JP2021046453A - 細胞免疫療法のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ンソン キャンサー リサーチ センターを指定し、国籍カナダ国のスタンリー アール
. リデルと国籍ドイツ国のミヒャエル フデツェクを米国のみ出願人として指定した名
義で、PCT国際特許出願として2012年3月23日に出願され、2011年3月23
日に出願された米国特許出願第61/466,552号に対する優先権を主張する。米国
特許出願第61/466,552号の開示は、その全体が本明細書に参考として援用され
る。
本発明は、生物医学の分野、具体的には、がん治療に有用な方法に関する。特に、本発
明の実施形態は、細胞免疫療法を行うための方法および組成物に関する。
本発明は、米国保健福祉省国立衛生研究所からの助成金R01CA18029の形をと
る政府支援、および白血病リンパ腫協会(Leukemia and Lymphoma
Society)SCORE助成金でなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有す
る。
齧歯類における研究は、抗原特異的T細胞での養子免疫療法が、がんおよび感染症に有
効であることを実証しており、この様式がヒトにおいて治療活性を有するという証拠があ
る1−8。臨床適用について、所望の抗原特異性のT細胞を単離し、または感染細胞もし
くは形質転換細胞を標的とする受容体を発現するようにT細胞を操作し、その後、これら
の細胞を培養で増殖することが必要である9−14。T細胞クローンの移入は、それが特
異性および機能の制御を可能にし、かつインビボの持続、毒性、および効力の評価を容易
にするため、魅力的である。加えて、同種幹細胞移植の場合において、病原体または悪性
細胞を標的とするドナー由来のT細胞クローンのレシピエントへの投与により、非選択性
ドナーT細胞の注入で生じる移植片対宿主疾患を回避することができる3、4、15。し
かしながら、培養T細胞、特にクローン化CD8+ T細胞の効力は、養子移入後に持続
できないことにより制限される場合が多いことが、臨床研究から明らかである16、17
。
細胞、および長命の、抗原を経験したメモリーT細胞(TM)を含有する。TMは、表現
型、ホーミング性質、および機能の点で異なる、セントラルメモリー細胞(TCM)およ
びエフェクターメモリー細胞(TEM)のサブセットへさらに分類することができる18
。CD8+ TCMは、細胞表面にCD62LおよびCCR7を発現し、それらは、リン
パ節への遊走を促進し、抗原に再曝露された場合には、急速に増殖する。CD8+ TE
Mは、細胞表面CD62Lを欠き、末梢組織へ優先的に遊走し、即時エフェクター機能を
示す19。抗原刺激に応答して、CD8+ TCMおよびTEMのどちらも、高レベルの
グランザイムおよびパーフォリンを発現するが、短命である細胞溶解性エフェクターT細
胞(TE)へ分化する20。したがって、臨床免疫療法治験におけるT細胞の低い生存率
は、単に、インビトロ培養中の、死ぬように運命づけられているTEへのそれらの分化に
起因するにすぎない可能性がある17、21、22。インビボでの養子移入されたT細胞
の生存の増強をもたらす細胞集団および方法を同定する必要性がある。
一態様において、本発明は、腫瘍特異的、サブセット特異的な、遺伝子改変されたCD
4+ T細胞を養子移入することによるなどの細胞免疫療法により媒介される免疫応答を
与え、および/または強化する方法および組成物であって、前記CD4+ T細胞が、C
D8+ T細胞の抗腫瘍反応性を維持し、かつ腫瘍特異的増殖を増加させ、および/もし
くは最大にする能力を与え、ならびに/または強化する、方法および組成物に関する。
答をもたらす遺伝子改変された細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物、ならびに優勢Th1表
現型を示し、加えて、他のサイトカインを産生し、直接的腫瘍認識を誘発し、および遺伝
子改変された細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物の細胞免疫応答を媒介する能力を強化する
遺伝子改変されたヘルパーTリンパ球細胞調製物を被験体に投与することにより、細胞免
疫療法を実施する方法であって、前記細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、疾患または障
害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、および共刺激ドメインなどのT細
胞受容体または他の受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有す
るCD8+ T細胞を含み、前記ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関
連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝
達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T細胞を含む、方法を提供する。
上記方法の様々な改変が可能である。例えば、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞
を改変するキメラ抗原受容体は、同じ、または異なり得る。代替の実施形態において、T
細胞は、組換えT細胞受容体(TCR)で改変することができる。TCRは、任意の抗原
、病原体、または腫瘍に特異的であり得る。メラノーマ(例えば、MART1、gp10
0)、白血病(例えば、WT1、マイナー組織適合抗原)、乳がん(例えば、her2、
NY−BR1)における多くの腫瘍抗原についてのTCRがある。
細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物、ならびに優勢Th1表現型を示し、加えて、他のサイ
トカインを産生し、直接的腫瘍認識を誘発し、および遺伝子改変された細胞傷害性Tリン
パ球細胞調製物の細胞免疫応答を媒介する能力を強化する遺伝子改変されたヘルパーTリ
ンパ球細胞調製物を有する養子細胞免疫療法組成物であって、前記細胞傷害性Tリンパ球
細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的な細胞外可変ドメイン抗体、およ
び共刺激ドメインなどのT細胞受容体または他の受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを
含むキメラ抗原受容体を有するCD8+ T細胞を含み、前記ヘルパーTリンパ球細胞調
製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細
胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T細
胞を有する、養子細胞免疫療法組成物を提供する。
変型腫瘍特異的CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物、およびCD45RO陰性、C
D62L陽性、CD4陽性T細胞に由来する抗原反応性キメラ抗原受容体改変型ナイーブ
CD4+ Tヘルパー細胞、および薬学的に許容され得る担体を有する養子細胞免疫療法
組成物であって、前記細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗
原に特異的な細胞外単鎖抗体およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキ
メラ抗原受容体を有するCD8+ T細胞を含む、養子細胞免疫療法組成物を提供する。
を誘発する抗原特異的CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物を、Th1サイトカイン
応答を誘発し、病原体に対するCD8+免疫応答を強化する抗原反応性キメラ抗原受容体
改変型CD4+ Tヘルパー細胞と共に有する養子細胞免疫療法組成物であって、前記ヘ
ルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可
変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体
を有するCD4+ T細胞を有する、養子細胞免疫療法組成物を提供する。
8+免疫応答を強化する抗原反応性キメラ抗原受容体改変型CD4+ Tヘルパー細胞を
含む養子細胞免疫療法組成物であって、前記ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患また
は障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内
シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T細胞を含む、養子細
胞免疫療法組成物を提供する。
異的CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物、および抗原反応性キメラ抗原受容体を得
るステップであって、前記改変型細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に
関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル
伝達モジュールを含むキメラ抗原受容体を有するCD8+ T細胞を含む、ステップ、な
らびにTh1サイトカイン応答を誘発する改変型ナイーブCD4+ Tヘルパー細胞を得
るステップであって、前記改変型ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関
連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝
達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+細胞を含む、ステップにより、養子
免疫療法組成物を製造する方法を提供する。
CD4+ Tヘルパー細胞を得るステップであって、前記改変型ヘルパーTリンパ球細胞
調製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT
細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T
細胞を含む、ステップ、ならびに前記改変型ナイーブCD4+ Tヘルパー細胞を、疾患
または障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体また
は他の受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有する抗原特異的
セントラルメモリーCD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物と組み合わせるステップに
より、養子免疫療法組成物を製造する方法を提供する。
されたヘルパーTリンパ球細胞調製物を被験体に投与することにより、細胞免疫療法を実
施する方法であって、前記改変型ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関
連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝
達モジュールを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T細胞を含む、方法を提供する
。
においてさらに記載される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
a)直接的腫瘍認識を誘発し、かつ病原体に対するCD8+免疫応答を強化する抗原反応
性キメラ抗原受容体改変型CD4+ Tヘルパー細胞であって、ヘルパーTリンパ球細胞
調製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT
細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T
細胞を含む、抗原反応性キメラ抗原受容体改変型CD4+ Tヘルパー細胞、ならびに
b)生理学的に許容され得る賦形剤
を含む、養子細胞免疫療法組成物。
(項目2)
c)疾患または障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受
容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有するCD8+ T細胞を
含む、遺伝子改変されたCD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物
をさらに含む、項目1に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目3)
c)患者由来のCD8+ T細胞を含む、細胞免疫応答を誘発する抗原特異的CD8+細
胞傷害性Tリンパ球細胞調製物
をさらに含む、項目1に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目4)
前記抗原反応性キメラ抗原受容体改変型CD4+ Tヘルパー細胞が、CD45RO陰性
、CD62L陽性、CD4陽性のT細胞由来である、項目1〜3のいずれか一項に記載の
養子細胞免疫療法組成物。
(項目5)
前記CD4+ Tヘルパーリンパ球細胞が、ナイーブCD4+ T細胞、セントラルメモ
リーCD4+ T細胞、エフェクターメモリーCD4+ T細胞、またはバルクCD4+
T細胞からなる群から選択される、項目1〜4のいずれか一項に記載の養子細胞免疫療
法組成物。
(項目6)
前記CD4+ヘルパーリンパ球細胞がナイーブCD4+ T細胞であり、該ナイーブCD
4+ T細胞が、CD45RO−、CD45RA+、CD62L+、CD4+ T細胞を
含む、項目5に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目7)
前記CD8+ T細胞傷害性リンパ球細胞が、ナイーブCD8+ T細胞、セントラルメ
モリーCD8+ T細胞、エフェクターメモリーCD8+ T細胞、またはバルクCD8
+ T細胞からなる群から選択される、項目1〜6のいずれか一項に記載の養子細胞免疫
療法組成物。
(項目8)
前記CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞がセントラルメモリーT細胞であり、該セントラ
ルメモリーT細胞が、CD45RO+、CD62L+、CD8+ T細胞を含む、項目7
に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目9)
前記CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞がセントラルメモリーT細胞であり、かつ該CD
4+ヘルパーTリンパ球細胞がナイーブCD4+ T細胞である、項目1〜8のいずれか
一項に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目10)
前記疾患または障害が、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、メラノーマ、またはウイルスによる
感染症である、項目1〜9のいずれか一項に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目11)
前記疾患または障害に関連した抗原が、腫瘍関連細胞表面抗原である、項目1〜10のい
ずれか一項に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目12)
前記疾患または障害に関連した抗原が、オーファンチロシンキナーゼ受容体ROR1、t
EGFR、Her2、L1−CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CE
A、およびB型肝炎表面抗原からなる群から選択される、項目1〜10のいずれか一項に
記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目13)
前記キメラ抗原受容体が、単鎖抗体由来キメラ抗原受容体を含む、項目1〜12のいずれ
か一項に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目14)
前記キメラ抗原受容体のT細胞受容体の細胞内シグナル伝達モジュールが、膜貫通ドメイ
ン、CD28シグナル伝達ドメイン、およびCD3細胞内シグナル伝達ドメイン、または
T細胞共刺激分子の他のドメインを含む、項目1〜13のいずれか一項に記載の養子細胞
免疫療法組成物。
(項目15)
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3細胞内ドメインに連結したCD28膜貫通シ
グナル伝達ドメインを含む、項目14に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目16)
前記CD8+細胞傷害性T細胞の細胞内シグナル伝達ドメインが、前記CD4+ヘルパー
T細胞の細胞内シグナル伝達ドメインと同じである、項目1〜15のいずれか一項に記載
の養子細胞免疫療法組成物。
(項目17)
前記CD8+細胞傷害性T細胞の細胞内シグナル伝達ドメインが、前記CD4+ヘルパー
T細胞の細胞内シグナル伝達ドメインと異なる、項目1〜15のいずれか一項に記載の養
子細胞免疫療法組成物。
(項目18)
前記CD8+ T細胞および前記CD4+ T細胞がどちらも、病原体特異的細胞表面抗
原を特異的に結合する抗体重鎖ドメインで遺伝子改変されている、項目2〜17のいずれ
か一項に記載の養子細胞免疫療法組成物。
(項目19)
前記疾患または障害に関連した病原体特異的細胞表面抗原が、HIV抗原、HCV抗原、
HBV抗原、CMV抗原、および寄生虫抗原からなる群から選択される、項目18に記載
の養子細胞免疫療法組成物。
(項目20)
がんの処置における項目1〜19のいずれか一項に記載の養子免疫療法組成物の使用。
(項目21)
前記がんが、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、またはメラノーマから選択される、項目20に
記載の使用。
(項目22)
感染疾患の処置における項目1〜19のいずれか一項に記載の養子免疫療法組成物の使用
。
(項目23)
前記感染疾患がウイルス感染症である、項目22に記載の養子免疫療法組成物の使用。
(項目24)
前記ウイルス感染症が、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、およびフラビウイルスによ
る感染症から選択される、項目23に記載の養子免疫療法組成物の使用。
(項目25)
前記ウイルス感染症が肝炎ウイルスによる感染症である、項目24に記載の養子免疫療法
組成物の使用。
(項目26)
Th1サイトカイン応答を誘発する改変型ナイーブCD4+ Tヘルパー細胞を得るステ
ップであって、改変型ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、前記疾患または障害に関連した
抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメ
ラ抗原受容体を有するCD4陽性細胞を含む、ステップを含む、項目1〜19のいずれか
一項に記載の養子免疫療法組成物を製造する方法。
(項目27)
細胞免疫応答を誘発するキメラ抗原受容体改変型腫瘍特異的CD8+細胞傷害性Tリンパ
球細胞調製物、および抗原反応性キメラ抗原受容体を得るステップであって、前記改変型
細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、前記疾患または障害に関連した抗原に特異的な細胞
外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達モジュールを含むキメラ
抗原受容体を有するCD8+細胞を含む、ステップをさらに含む、項目26に記載の方法
。
(項目28)
項目1〜19のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患または障害
を有する被験体において細胞免疫療法を実施する方法。
(項目29)
以下のステップを含む、疾患または障害を有する被験体において細胞免疫療法を実施する
方法:
該疾患または障害に関連した抗原の存在について該被験体の生体試料を分析するステップ
、および項目1〜19のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップであって、前記
キメラ抗原受容体が該抗原に特異的に結合する、ステップ。
(項目30)
以下のステップを含む、疾患または障害を有する被験体において細胞免疫療法を実施する
方法:
遺伝子改変されたヘルパーTリンパ球細胞調製物を該被験体に投与するステップであって
、改変型ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、該疾患または障害に関連した抗原に特異的な
細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達モジュールを含むキ
メラ抗原受容体を有するCD4+ T細胞を含む、ステップ。
(項目31)
遺伝子改変された細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物を前記被験体に投与するステップであ
って、改変型細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、前記疾患または障害に関連した抗原に
特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達モジュール
を含むキメラ抗原受容体を有するCD8+ T細胞を含む、ステップをさらに含む、項目
30に記載の方法。
(項目32)
前記疾患または障害に関連した抗原が腫瘍関連細胞表面抗原である、項目26〜31のい
ずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記疾患または障害に関連した抗原が、オーファンチロシンキナーゼ受容体ROR1、t
EGFR、Her2、L1−CAM、CD19、およびCD20からなる群から選択され
る、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記疾患または障害に関連した抗原が、HIV抗原、HCV抗原、HBV抗原、CMV抗
原、および寄生虫抗原からなる群からの病原体特異的細胞表面抗原である、項目26〜3
1のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記CD8+ T細胞および前記CD4+ T細胞がどちらも、病原体特異的細胞表面抗
原を特異的に結合する抗体重鎖ドメインで遺伝子改変されている、項目34に記載の方法
。
(項目36)
Th1表現型を有する前記キメラ抗原受容体改変型CD4+ Tヘルパーリンパ球細胞調
製物が、腫瘍細胞の存在下で、増殖応答の増加を誘発し、持続を伝達し、または抗腫瘍反
応性応答を増加させる、項目26〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記CD4+ Tヘルパーリンパ球細胞が、ナイーブCD4+ T細胞、セントラルメモ
リーCD4+ T細胞、エフェクターメモリーCD4+ T細胞、またはバルクCD4+
T細胞からなる群から選択される、項目26〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記CD4+ Tヘルパーリンパ球細胞がナイーブCD4+ Tである、項目37に記載
の方法。
ヒトを含む、任意の哺乳類、好ましくは霊長類の種由来であってもよい。いくつかの実施
形態において、T細胞は、レシピエント被験体と同種異系(同じ種であるが、異なるドナ
ー由来)であり、いくつかの実施形態において、T細胞は、自己性(ドナーとレシピエン
トが同じである)であり、いくつかの実施形態において、T細胞は同系(ドナーとレシピ
エントは異なるが、一卵性双生児である)である。
を発現するTリンパ球(すなわち、CD8+ T細胞)を指す。いくつかの実施形態にお
いて、そのような細胞は、好ましくは、抗原を経験している「メモリー」T細胞(TM細
胞)である。
その表面上にCD62LおよびCD45ROを発現し、かつナイーブ細胞と比較して、C
D45RAを発現せず、またはCD45RAの発現が少ない、抗原を経験したCTLを指
す。実施形態において、セントラルメモリー細胞は、CD62L、CCR7、CD28、
CD127、CD45RO、およびCD95の発現について陽性であり、CD54RAの
発現がナイーブ細胞と比較して少ない。
、その表面上に、セントラルメモリー細胞と比較して、CD62Lを発現せず、またはC
D62Lの発現が少なく、かつナイーブ細胞と比較して、CD45RAを発現せず、また
はCD45RAの発現が少ない、抗原を経験したCTLを指す。実施形態において、エフ
ェクターメモリー細胞は、ナイーブ細胞またはセントラルメモリー細胞と比較して、CD
62L、CCR7、CD28、CD45RAの発現について陰性であり、CD127につ
いて陽性である。
発現し、かつセントラルメモリー細胞と比較して、CD45RO−を発現せず、またはC
D45ROの発現が少ない、抗原を経験していないTリンパ球を指す。いくつかの実施形
態において、ナイーブCD8+ Tリンパ球は、CD62L、CCR7、CD28、CD
3、CD127、およびCD45RAを含む、ナイーブT細胞の表現型マーカーの発現に
より特徴づけられる。
細胞と比較して、CD62L、CCR7、CD28を発現せず、またはそれらの発現が少
なく、かつグランザイムBおよびパーフォリンについて陽性である、抗原を経験した細胞
傷害性Tリンパ球細胞を指す。
」および「枯渇した」は、結果として、「濃縮された」型の数の増加、および「枯渇した
」細胞の数の減少を生じる工程または段階に細胞の混合物を供することを指す。したがっ
て、濃縮工程に供される最初の細胞集団の供給源に依存して、混合物または組成物は、(
数またはカウントにおいて)60、70、80、90、95、または99パーセント、ま
たはそれ以上の「濃縮された」細胞、および(数またはカウントにおいて)40、30、
20、10、5、または1パーセント、またはそれ未満の「枯渇した」細胞を含み得る。
2号に記載されている。
抗体の細胞外可変ドメイン、および共刺激ドメインなどのT細胞受容体または他の受容体
の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を指す。
インビトロ培養中のCD4+ Tリンパ球は、インビトロおよびインビボで、腫瘍特異
的CD8+ T細胞の増殖、持続、および抗腫瘍反応性を有意に増加させる。いくつかの
実施形態において、ナイーブCD4+ T細胞は、セントラルメモリーCD4+ T細胞
およびエフェクターメモリーCD4+ T細胞、またはバルクCD4+ T細胞由来のC
D4+ T細胞と比較して、より優れたヘルパー活性をもたらす固有プログラミングを有
する。
体ROR1またはCD19分子に特異的な単鎖抗体由来キメラ抗原受容体(CAR)で改
変される。ROR1は、慢性リンパ性白血病(CLL)およびマントル細胞リンパ腫(M
CL)において一律に発現しており、抗ROR1モノクローナル抗体(mAb)由来のR
OR1特異的CARは、CD8+細胞傷害性T細胞(CTL)内に発現する場合、悪性B
細胞の特異的認識を与えるが、成熟した正常B細胞の認識を与えない。バルクCD4+
T細胞ならびにフロー選別精製されたナイーブCD4+ T細胞、セントラルメモリーC
D4+ T細胞、およびエフェクターメモリーCD4+ T細胞由来のROR1−CAR
T細胞は、健康なドナーおよびCLL患者のどちらの末梢血からも得られる。CD4+
CAR T細胞は、初代CLL、MCL系Jeko−1、およびROR1をトランスフ
ェクションされたK562細胞を含むROR1+腫瘍に対して特異的であるが、弱い細胞
溶解活性を有していた。マルチプレックスサイトカイン分析は、Th1サイトカインの高
レベル産生を検出し、CD8+ CAR CTLと比較して、IFNγ、TNFa、およ
び特にIL−2のレベルが有意に高い。CFSE染色は、ROR1陽性腫瘍細胞での刺激
後、劇的により高い増殖を示し、増殖するように誘導された細胞のパーセンテージ、およ
び増殖サブセットが起こした細胞分裂の回数の両方が、CD8+ CAR CTLと比較
して、有意に高い。健康なドナーおよびCLL患者のどちらから得られたCD4+ T細
胞も、ROR1特異的CARでの遺伝子改変後、抗腫瘍反応性を獲得する。さらに、外因
性サイトカインの非存在下で増殖する能力、および高レベルのTh1サイトカインを産生
する能力により、CD4+ CAR T細胞は、CARを通しての刺激後に典型的なヘル
パー機能を発揮するということが実証され、直接的抗腫瘍効果を与えることに加えて、腫
瘍特異的CD8+ CTLを強化するために利用し得ることが示唆される。
およびエフェクターメモリーサブセット由来のROR1−CAR T細胞のサイトカイン
プロファイルおよび増殖能力が得られる。ナイーブCD45RA+ CD45RO− C
D62L+サブセット由来のCD4+ CAR T細胞は、ROR1+腫瘍細胞に応答し
て、最も高いレベルのTh1サイトカイン、特にIL−2を産生し、増殖する。実際、共
培養実験において、CAR形質導入されたCD4+ T細胞の添加は、CD8+ CAR
CTLの腫瘍特異的増殖の有意な増加をもたらすが、形質導入されていないCD4+
T細胞はもたらさない。いくつかの実施形態において、セントラルメモリーサブセットお
よびエフェクターメモリーサブセットまたはバルクCD4+ T細胞よりむしろナイーブ
サブセット由来のCAR改変型CD4+ T細胞が、CD8+ CAR CTLの増殖の
増強をもたらす。
する固有のプログラミングを有し、それゆえに免疫療法のためのCD8+ T細胞の好ま
しいサブセットである。実施形態において、選別精製されたCD8+セントラルメモリー
T細胞由来のROR1−CARまたはCD19 CAR改変型CTLおよびCD4+ナイ
ーブCAR改変型T細胞は、CD8+ T細胞サブセットの増殖の増強をもたらす。実施
形態において、腫瘍特異的CD4+ T細胞は、インビトロおよびインビボで、抗腫瘍反
応性を発揮し、かつ腫瘍特異的CD8+ T細胞を援助する。特定の実施形態において、
ナイーブサブセット由来の腫瘍特異的CD4+ T細胞が利用される。
TCR)で改変することができる。TCRは、任意の抗原、病原体、または腫瘍(メラノ
ーマ(例えば、MART1、gp100)、白血病(例えば、WT1、マイナー組織適合
抗原)、乳がん(例えば、her2、NY−BR1)における多くの腫瘍抗原についての
TCRがある)に特異的であり得る。
組成物
本開示は、遺伝子改変された細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物の細胞免疫応答を媒介す
る能力を強化する、遺伝子改変されたヘルパーTリンパ球細胞調製物を含む養子細胞免疫
療法組成物であって、前記ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した
抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体または他の受容体の細胞内
シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T細胞を含む、養子細
胞免疫療法組成物を提供する。
メラ抗原受容体改変型腫瘍特異的CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物をさらに含み
、前記細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的な細
胞外単鎖抗体およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体
を有するCD8+ T細胞を含む。
2L陽性、CD4陽性のT細胞由来の抗原反応性キメラ抗原受容体改変型ナイーブCD4
+ Tヘルパー細胞、および薬学的に許容され得る担体と組み合わせて、細胞免疫応答を
誘発するキメラ抗原受容体改変型腫瘍特異的CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物を
含み、前記細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的
な細胞外単鎖抗体およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受
容体を有するCD8+ T細胞を含む。
る抗原特異的CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物を、CD8+免疫応答を強化する
抗原反応性キメラ抗原受容体改変型ナイーブCD4+ Tヘルパー細胞と組み合わせて含
み、前記ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的な細
胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ
抗原受容体を有するCD4+ T細胞を含む。
抗原反応性キメラ抗原受容体改変型ナイーブCD4+ Tヘルパー細胞を含み、前記ヘル
パーTリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変
ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を
有するCD4+ T細胞を含む。
、セントラルメモリーCD4+ T細胞、エフェクターメモリーCD4+ T細胞、また
はバルクCD4+ T細胞からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、C
D4+ヘルパーリンパ球細胞は、ナイーブCD4+ T細胞であり、前記ナイーブCD4
+ T細胞は、CD45RO−、CD45RA+、CD62L+、CD4+ T細胞を含
む。実施形態において、CD8+ T細胞傷害性リンパ球細胞は、ナイーブCD8+ T
細胞、セントラルメモリーCD8+ T細胞、エフェクターメモリーCD8+ T細胞、
またはバルクCD8+ T細胞からなる群から選択される。いくつかの実施形態において
、CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞は、セントラルメモリーT細胞であり、前記セント
ラルメモリーT細胞は、CD45RO+、CD62L+、CD8+ T細胞を含む。さら
に他の実施形態において、CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞は、セントラルメモリーT
細胞であり、CD4+ヘルパーTリンパ球細胞は、ナイーブCD4+ T細胞である。
CRは、任意の抗原、病原体、または腫瘍に特異的であり得る。メラノーマ(例えば、M
ART1、gp100)、白血病(例えば、WT1、マイナー組織適合抗原)、乳がん(
例えば、her2、NY−BR1)における多くの腫瘍抗原についてのTCRがある。
本明細書に記載された組成物は、抗原反応性CD4+ Tリンパ球およびCD8+ T
リンパ球を提供する。
疫磁気選択などの抗体への親和結合などの公知の技術により濃縮し、または枯渇させるこ
とができる。濃縮および/または枯渇ステップ後、所望のTリンパ球のインビトロ増殖は
、公知の技術(Riddellらの米国特許第6,040,177号に記載されたものが
挙げられるが、それらに限定されない)または当業者に明らかであろうそれらのバリエー
ションに従って実行することができる。
へ加え、その後、その培地へ非分裂末梢血単核球(PBMC)などのフィーダー細胞を加
え(例えば、生じる細胞集団が、増殖されるべき最初の集団における1個のTリンパ球に
対して少なくとも約5個、10個、20個、または40個、またはそれ以上のPBMCフ
ィーダー細胞を含有するように)、その培養物を(例えば、T細胞の数を増加させるのに
十分な時間)インキュベートすることにより増殖させてもよい。非分裂フィーダー細胞は
、γ線照射されたPBMCフィーダー細胞を含むことができる。いくつかの実施形態にお
いて、PBMCは、約3000〜3600ラドの範囲でのγ線で照射される。T細胞およ
びフィーダー細胞の培地への添加の順番は、必要に応じて逆にすることができる。培養物
は、典型的には、Tリンパ球の成長に適している温度などの条件下でインキュベートする
ことができる。ヒトTリンパ球の成長について、例えば、温度は、一般的には、少なくと
も摂氏約25度、好ましくは少なくとも約30度、より好ましくは約37度であろう。
る細胞傷害性Tリンパ球(CTL)およびヘルパーTリンパ球が挙げられる。
球様細胞(LCL)を加えるステップをさらに含んでもよい。LCLは、約6000〜1
0000ラドの範囲でのγ線で照射することができる。LCLフィーダー細胞は、少なく
とも約10:1のLCLフィーダー細胞対最初のTリンパ球の比など任意の適切な量で供
給されてもよい。
g/mlの濃度で)培地へ加えるステップをさらに含んでもよい。任意で、増殖方法は、
IL−2および/またはIL−15を培地へ加えるステップをさらに含んでもよい(例え
ば、IL−2の濃度は少なくとも約10ユニット/mlである)。
(exoansion)の前または後のいずれかで、ナイーブT細胞亜集団、メモリーT
細胞亜集団、およびエフェクターT細胞亜集団へ選別することができる。
において、CD8+細胞は、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、およびエフェクタ
ー細胞へ、CD8+細胞のそれらの型のそれぞれに関連している細胞表面抗原を同定する
ことにより、さらに選別される。実施形態において、メモリーT細胞は、CD8+末梢血
リンパ球のCD62L+サブセットとCD62L−サブセットの両方に存在する。PBM
Cは、抗CD8抗体および抗CD62L抗体での染色後、CD62L− CD8+画分お
よびCD62L+ CD8+画分へ選別される。いくつかの実施形態において、セントラ
ルメモリーTCMの表現型マーカーの発現は、CD45RO、CD62L、CCR7、C
D28、CD3、およびCD127を含み、グランザイムBについて陰性である。いくつ
かの実施形態において、セントラルメモリーT細胞は、CD45RO+、CD62L+、
CD8+ T細胞である。いくつかの実施形態において、エフェクターTEは、CD62
L、CCR7、CD28、およびCD127について陰性であり、グランザイムBおよび
パーフォリンについて陽性である。いくつかの実施形態において、ナイーブCD8+ T
リンパ球は、CD62L、CCR7、CD28、CD3、CD127、およびCD45R
Aを含むナイーブT細胞の表現型マーカーの発現により特徴づけられる。
面マーカーに対する特異的な抗体およびアイソタイプ適合対照抗体での染色を用いるフロ
ーサイトメトリーにより決定することができる。マーカーについて陰性の細胞集団は、ア
イソタイプ対照を上回る特異的抗体での細胞集団の有意な染色の欠如を指し、陽性は、ア
イソタイプ対照を上回る細胞集団の均一な染色を指す。いくつかの実施形態において、マ
ーカーのうちの1つの発現の減少は、参照細胞集団と比較して、細胞の平均蛍光強度にお
ける1 log10の消失、および/または少なくとも細胞の20%、細胞の25%、細
胞の30%、細胞の35%、細胞の40%、細胞の45%、細胞の50%、細胞の55%
、細胞の60%、細胞の65%、細胞の70%、細胞の75%、細胞の80%、細胞の8
5%、細胞の90%、細胞の95%、および細胞の100%、および20%〜100%の
間の任意の%の、そのマーカーを示す細胞のパーセンテージの減少を指す。いくつかの実
施形態において、マーカーのうちの1つについて陽性の細胞集団は、参照細胞集団と比較
して、少なくとも細胞の50%、細胞の55%、細胞の60%、細胞の65%、細胞の7
0%、細胞の75%、細胞の80%、細胞の85%、細胞の90%、細胞の95%、およ
び細胞の100%、および50%〜100%の間の任意の%の、そのマーカーを示す細胞
のパーセンテージを指す。
ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、およびエフェクター細胞へ選別される。CD4
+リンパ球は、標準方法によって得ることができる。いくつかの実施形態において、ナイ
ーブCD4+ Tリンパ球は、CD45RO−、CD45RA+、CD62L+、CD4
+ T細胞である。いくつかの実施形態において、セントラルメモリーCD4+細胞は、
CD62L陽性であり、かつCD45RO陽性である。いくつかの実施形態において、エ
フェクターCD4+細胞は、CD62LおよびCD45ROが陰性である。
ンパ球を抗原で刺激することにより得ることができる。例えば、抗原特異的T細胞クロー
ンは、サイトメガロウイルス抗原に対して、感染した被験体からT細胞を単離し、インビ
トロでその細胞を同じ抗原で刺激することによって、産生することができる。ナイーブT
細胞もまた用いられてもよい。腫瘍細胞、がん細胞、または感染病原体由来の抗原のいく
つでも利用できる。そのような抗原の例としては、HIV抗原、HCV抗原、HBV抗原
、CMV抗原、寄生虫抗原、ならびにオーファンチロシンキナーゼ受容体ROR1、tE
GFR、Her2、L1−CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、および
CEAなどの腫瘍抗原が挙げられる。いくつかの実施形態において、養子細胞免疫療法組
成物は、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、メラノーマ、またはウイルスによる感染症を含む疾
患または障害の処置において有用である。
いくつかの実施形態において、本開示に従って免疫療法に用いられるT細胞へ機能性遺
伝子を導入することが望ましい場合がある。例えば、導入される遺伝子(複数可)は、移
入されたT細胞の生存能および/もしくは機能を促進することにより治療の効力を向上さ
せ得る;またはそれらは、インビボ生存または遊走の選択および/もしくは評価を可能に
する遺伝子マーカーを提供し得る;またはそれらは、例えば、Lupton S.D.ら
、Mol. and Cell Biol.、11:6(1991)およびRiddel
lら、Human Gene Therapy 3:319−338(1992)に記載
されているように、インビボでのネガティブ選択に対する、その細胞の感受性を高くする
ことにより、免疫療法の安全性を向上させる機能を組込み得る;優性ポジティブ選択マー
カーをネガティブ選択マーカーと融合することに由来する二機能性選択可能融合遺伝子の
使用について記載する、Luptonらによる国際出願番号PCT/US91/0844
2号および国際出願番号PCT/US94/05601号の公報もまた参照されたい。こ
れは、公知の技術(例えば、Riddellらの米国特許第6,040,177号、14
〜17欄参照)、または本開示に基づいて当業者に明らかであろうそれらのバリエーショ
ン従って行うことができる。
実施形態において、CARは、T細胞活性化および細胞傷害性を媒介するTCR CD3
+鎖に連結した、モノクローナル抗体(mAb)の可変重(VH)鎖および可変軽(VL
)鎖に由来する単鎖抗体フラグメント(scFv)を含む。共刺激シグナルもまた、CD
28または4−1BBの共刺激ドメインをCD3+鎖に融合することにより、CARを通
して提供することができる。CARは、HLAとは無関係に細胞表面分子に特異的であり
、したがって、腫瘍細胞上でのHLA拘束性および低レベルのHLA発現を含む、TCR
認識の制限を克服するものである。
り、任意の細胞表面マーカーに対する特異性をもつCARを構築することができる。抗原
結合分子を、1つまたは複数の細胞シグナル伝達モジュールに連結させることができる。
実施形態において、細胞シグナル伝達モジュールとしては、CD3膜貫通ドメイン、CD
3細胞内シグナル伝達ドメイン、およびCD28膜貫通ドメインが挙げられる。実施形態
において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3細胞内ドメインに連結した、CD28
膜貫通シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態において、CARはまた、tE
GFRなどの形質導入マーカーも含むことができる。
4+ヘルパーT細胞の細胞内シグナル伝達ドメインと同じである。他の実施形態において
、CD8+細胞傷害性T細胞の細胞内シグナル伝達ドメインは、CD4+ヘルパーT細胞
の細胞内シグナル伝達ドメインと異なる。
病原体特異的細胞表面抗原を特異的に結合する抗体重鎖ドメインで遺伝子改変されている
。実施形態において、CARは、病原体、腫瘍、またはがん細胞に関連した細胞表面発現
抗原に特異的である。いくつかの実施形態において、CARは、HIV抗原、HCV抗原
、HBV抗原、CMV抗原、寄生虫抗原、ならびにオーファンチロシンキナーゼ受容体R
OR1、tEGFR、Her2、L1−CAM、CD19、CD20、CD22、メソテ
リン、およびCEAなどの腫瘍抗原に特異的である。CARを作製するための方法は、本
明細書に記載されており、またFormanによる第6,410,319号、ならびにJ
ensenらによる国際公開公報WO2002/077029号、7,446,191号
、2010/065818号、2010/025177号、2007/059298号、
および第7,514,537号にも見出すことができ、またBerger C.ら、J.
Clinical Investigation、118:1 294−308(200
8)により記載されており、それらは参照により本明細書に組み入れられている。
+ Tリンパ球のそれぞれへ導入することができる。実施形態において、これらの集団の
それぞれにおけるCARは、同じ抗原に特異的に結合する抗原結合分子を有する。細胞シ
グナル伝達モジュールは異なり得る。実施形態において、CD4 Tリンパ球またはCD
8 Tリンパ球のそれぞれは、形質導入前に、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、
エフェクターメモリー細胞、またはエフェクター細胞へ選別することができる。代替の実
施形態において、CD4 Tリンパ球またはCD8 Tリンパ球のそれぞれは、形質導入
前に、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、エフェクターメモリー細胞、またはエフ
ェクター細胞へ選別することができる。
CRは、任意の抗原、病原体、または腫瘍に特異的であり得る。メラノーマ(例えば、M
ART1、gp100)、白血病(例えば、WT1、マイナー組織適合抗原)、乳がん(
例えば、her2、NY−BR1)における多くの腫瘍抗原についてのTCRがある。
いる。これは、現在のところ、本発明のTリンパ球の形質導入への好ましいアプローチを
示す。このように用いられているウイルスベクターとしては、シミアンウイルス40、ア
デノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルスベクター、およびレトロ
ウイルス由来のウイルスベクターが挙げられる。したがって、遺伝子移入および発現方法
は、多数あるが、本質的に、哺乳類細胞において遺伝子材料を導入し、かつ発現するよう
に機能する。上記技術のいくつかは、造血細胞またはリンパ球系細胞を形質導入するため
に用いられており、そのような技術としては、リン酸カルシウム法、プロトプラスト融合
、エレクトロポレーション、および組換えアデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス
ベクター、およびレトロウイルスベクターでの感染が挙げられる。初代Tリンパ球は、エ
レクトロポレーションおよびレトロウイルス感染により形質導入することに成功している
。
供する。さらに、レトロウイルス組込みは、管理された様式で起こり、細胞あたり1個、
または数個の、新しい遺伝情報のコピーの安定的な組込みをもたらす。
にとって毒性であり得ると考えられる。それゆえに、インビボでのネガティブ選択に対す
る、本発明のT細胞の感受性を高くする、遺伝子断片を含むことは、本発明の範囲内であ
る。「ネガティブ選択」とは、注入された細胞が、個体のインビボ状態における変化の結
果として除去され得ることを意味する。ネガティブ選択表現型は、投与される作用物質、
例えば、化合物に対する感受性を与える遺伝子の挿入に起因してもよい。ネガティブ選択
遺伝子は、当技術分野において知られており、とりわけ、以下が挙げられる:ガンシクロ
ビル感受性を与える、単純ヘルペスウイルスI型チミジンキナーゼ(HSV−I TK)
遺伝子(Wiglerら、Cell 11:223、1977);細胞ヒポキサンチンホ
スホリボシルトランスフェラーゼ(phosphribosyltransferase
)(HPRT)遺伝子、細胞アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(APRT)遺
伝子、細菌シトシンデアミナーゼ(Mullenら、Proc.Natl.Acad.S
ci.USA.89:33(1992))。
にするポジティブマーカーをT細胞内に含めることは有用であり得る。ポジティブ選択マ
ーカーは、宿主細胞へ導入されたとき、その遺伝子を有する細胞のポジティブ選択を可能
にする優性表現型を発現する遺伝子であってもよい。この型の遺伝子は当技術分野におい
て知られており、とりわけ、ハイグロマイシンBに対する耐性を与える、ハイグロマイシ
ンBホスホトランスフェラーゼ遺伝子(hph)、抗生物質G418に対する耐性をコー
ドするTn5由来のアミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ遺伝子(neoまたはa
ph)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)遺伝子、アデノシンデアミナーゼ遺伝子
(ADA)、および多剤耐性(MDR)遺伝子が挙げられる。
選択エレメントの消失がまた必ず、ポジティブ選択マーカーの消失を伴うように連結され
る。さらにより好ましくは、ポジティブ選択マーカーおよびネガティブ選択マーカーは、
一方の消失が、義務的に、他方の消失をもたらすように、融合される。発現産物として、
上記の望ましいポジティブ選択特性とネガティブ選択特性の両方を与えるポリペプチドを
生じる融合ポリヌクレオチドの例は、ハイグロマイシンホスホトランスフェラーゼ・チミ
ジンキナーゼ融合遺伝子(HyTK)である。この遺伝子の発現は、インビトロでのポジ
ティブ選択のためのハイグロマイシンB耐性、およびインビボでのネガティブ選択のため
のガンシクロビル感受性を与えるポリペプチドを生じる。Lupton S.D.ら、M
ol. and Cell.Biology 11:3374−3378、1991参照
。加えて、好ましい実施形態において、キメラ受容体をコードする本発明のポリヌクレオ
チドは、その融合遺伝子、具体的には、インビトロでのポジティブ選択のためのハイグロ
マイシンB耐性、およびインビボでのネガティブ選択のためのガンシクロビル感受性を与
える融合遺伝子を含有するレトロウイルスベクター、例えば、前記Lupton S.D
.ら(1991)に記載されたHyTKレトロウイルスベクター内にある。優性ポジティ
ブ選択マーカーをネガティブ選択マーカーと融合することに由来する二機能性選択可能融
合遺伝子の使用について記載する、S.D.Luptonによる国際出願番号PCT/U
S91/08442号および国際出願番号PCT/US94/05601号の公報もまた
参照されたい。
択される遺伝子由来であり、好ましいネガティブ選択マーカーは、シトシンデアミナーゼ
、HSV−I TK、VZV TK、HPRT、APRT、およびgptからなる群から
選択される遺伝子由来である。特に好ましいマーカーは、ポジティブ選択マーカーがhp
hまたはneo由来であり、かつネガティブ選択マーカーがシトシンデアミナーゼまたは
TK遺伝子由来である、二機能性選択可能融合遺伝子である。
方法を用いることができる。例えば、レトロウイルス形質導入は、以下のように実行する
ことができる:本明細書に記載されているようにREMを用いる刺激後1日目に、細胞に
、20〜30ユニット/mlのIL−2を供給する;3日目、培地の半分を、標準方法に
従って調製されたレトロウイルス上清と交換し、その後、培養液に、5ug/mlのポリ
ブレンおよび20〜30ユニット/mlのIL−2を追加する;4日目、細胞を洗浄し、
20〜30ユニット/mlのIL−2を追加した新鮮な培地中にそれらを入れる;5日目
、レトロウイルスへの曝露を繰り返す;6日目、30ユニット/mlのIL−2を追加し
た、(例えば、レトロウイルスベクター内に与えられた抗生物質耐性遺伝子に対応する抗
生物質を含有する)選択培地中に細胞を入れる;13日目、Ficoll Hypaqu
e密度勾配分離を用いて死細胞から生細胞を分離し、その後、生細胞をサブクローニング
する。
ができる。実施形態において、その後、これらの細胞は、上記のようなナイーブ細胞、セ
ントラルメモリー細胞、およびエフェクター細胞の亜集団へ、それらの細胞集団のそれぞ
れに固有の細胞表面抗原について選別することにより、さらに選別される。加えて、CD
4+細胞集団またはCD8+細胞集団は、それらのサイトカインプロファイルまたは増殖
活性によって選択されてもよい。例えば、抗原で刺激された場合、疑似形質導入された細
胞または形質導入されたCD8+細胞と比較して、IL−2、IL−4、IL−10、T
NFα、およびIFNγなどのサイトカインの産生の増強を生じるCD4+ Tリンパ球
を選択することができる。他の実施形態において、IL−2および/またはTNFαの産
生の増強を生じるナイーブCD4+ T細胞が選択される。同様に、疑似形質導入された
CD8+細胞と比較して、IFNγ産生の増強を生じるCD8+細胞が選択される。
れる。例えば、抗原で刺激された場合、疑似形質導入された細胞またはCD8+の形質導
入された細胞と比較して、活発に増殖するCD4+細胞が選択される。
細胞およびCD8+細胞が選択される。実施形態において、CD4+細胞は、CD8+細
胞と比較して、細胞傷害性が弱いことが予想される。
ことを企図する。一実施形態において、CAR形質導入されたCD4+細胞の組み合わせ
は、そのCARと同じ抗原特異性のCD8+抗原反応性細胞と組み合わせることができる
。他の実施形態において、CAR形質導入されたCD8+細胞は、抗原反応性CD4+細
胞と組み合わされる。さらに別の実施形態において、CAR改変型CD4+細胞およびC
AR改変型CD8+細胞が組み合わされる。
イーブ細胞集団、セントラルメモリー細胞集団、およびエフェクター細胞集団などの亜集
団へさらに分離することができることを企図する。本明細書に記載されているように、い
くつかの実施形態において、ナイーブCD4+細胞は、CD45RO−、CD45RA+
、CD62L+、CD4+ T細胞である。いくつかの実施形態において、セントラルメ
モリーCD4+細胞は、CD62L陽性かつCD45RO陽性である。いくつかの実施形
態において、エフェクターCD4+細胞は、CD62L陰性かつCD45RO陽性である
。これらの集団のそれぞれは、独立して、CARで改変されてもよい。
梢血リンパ球のCD62L+サブセットとCD62L−サブセットの両方に存在する。P
BMCは、抗CD8抗体および抗CD62L抗体での染色後、CD62L− CD8+画
分およびCD62L+ CD8+画分へ選別される。いくつかの実施形態において、セン
トラルメモリーTCMの表現型マーカーの発現は、CD62L、CCR7、CD28、C
D3、およびCD127を含み、グランザイムBについて陰性である。いくつかの実施形
態において、セントラルメモリーT細胞は、CD45RO+、CD62L+、CD8+
T細胞である。いくつかの実施形態において、エフェクターTEは、CD62L、CCR
7、CD28、およびCD127について陰性であり、グランザイムBおよびパーフォリ
ンについて陽性である。いくつかの実施形態において、ナイーブCD8+ Tリンパ球は
、CD8+、CD62L+、CD45RO+、CCR7+、CD28+、CD127+、
およびCD45RO+により特徴づけられる。これらの集団のそれぞれは、独立して、C
ARで改変されてもよい。
できる。特定の実施形態において、改変型ナイーブCD4+細胞は、改変型セントラルメ
モリーCD8+ T細胞と組み合わされて、腫瘍細胞などの抗原を有する細胞への相乗的
細胞傷害性効果をもたらす。
本開示は、養子免疫療法組成物を作製する方法、および疾患もしくは障害を有する被験
体において細胞免疫療法を実施するためのこれらの組成物の使用またはそれらを用いる方
法を提供する。
細胞を得るステップであって、前記改変型ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患または
障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメ
インを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T細胞を含む、ステップを含む。
って、前記改変型細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原に
特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを
含むキメラ抗原受容体を有するCD8+細胞を含む、ステップをさらに含む。
って、前記改変型細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原に
特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを
含むキメラ抗原受容体を有するCD8+ T細胞を含む、ステップを含み、かつ前記改変
型CD8+細胞傷害性T細胞を抗原特異的CD4+ヘルパー細胞リンパ球細胞調製物と組
み合わせるステップをさらに含む。
び実施例に記載されている。抗原特異的Tリンパ球は、その疾患もしくは障害を有する患
者から得ることができ、または抗原の存在下でのTリンパ球のインビトロ刺激によって調
製することができる。CD4+ Tリンパ球およびCD8+ Tリンパ球の亜集団はまた
、本明細書に記載されているように、単離し、製造方法において組み合わせることができ
る。
む、疾患または障害を有する被験体において細胞免疫療法を実施する方法を提供する。他
の実施形態において、方法は、細胞免疫応答をもたらす遺伝子改変された細胞傷害性Tリ
ンパ球細胞調製物、ならびに直接的腫瘍認識を誘発し、かつ前記の遺伝子改変された細胞
傷害性Tリンパ球細胞調製物の細胞免疫応答を媒介する能力を強化する遺伝子改変された
ヘルパーTリンパ球細胞調製物を被験体に投与するステップであって、前記細胞傷害性T
リンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイ
ン、およびT細胞受容体または他の受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗
原受容体を有するCD8+ T細胞を含み、前記ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患
または障害に関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細
胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T細胞を含む、ス
テップを含む。
る方法は、遺伝子改変されたヘルパーTリンパ球細胞調製物を被験体に投与するステップ
であって、前記改変型ヘルパーTリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に関連した抗原
に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル伝達モジュー
ルを含むキメラ抗原受容体を有するCD4+ T細胞を含む、ステップを含む。実施形態
において、方法は、遺伝子改変された細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物を被験体に投与す
るステップであって、前記改変型細胞傷害性Tリンパ球細胞調製物が、疾患または障害に
関連した抗原に特異的な細胞外抗体可変ドメイン、およびT細胞受容体の細胞内シグナル
伝達モジュールを含むキメラ抗原受容体を有するCD8陽性細胞を含む、ステップをさら
に含む。
であって、その疾患または障害に関連した抗原の存在について被験体の生体試料を分析す
るステップ、および本明細書に記載された養子免疫療法組成物を投与するステップを含み
、前記キメラ抗原受容体が前記抗原に特異的に結合する、方法を記載する。
抗原への特異的結合を提供する構成要素を有するCARが作製される。実施形態において
、キメラ抗原受容体のT細胞受容体の細胞内シグナル伝達モジュールは、膜貫通ドメイン
、CD28シグナル伝達ドメイン、およびCD3細胞内シグナル伝達ドメイン、またはT
細胞共刺激分子の他のドメインを含む。いくつかの実施形態において、細胞内シグナル伝
達分子は、CD3細胞内ドメイン、CD28ドメイン、CD3細胞内ドメインに連結した
CD28膜貫通シグナル伝達ドメイン、またはT細胞共刺激分子の他のドメインを含む。
CRは、任意の抗原、病原体、または腫瘍に特異的であり得る。メラノーマ(例えば、M
ART1、gp100)、白血病(例えば、WT1、マイナー組織適合抗原)、乳がん(
例えば、her2、NY−BR1)における多くの腫瘍抗原についてのTCRがある。
+ T細胞、セントラルメモリーCD4+ T細胞、エフェクターメモリーCD4+ T
細胞、またはバルクCD4+ T細胞からなる群から選択される。特定の実施形態におい
て、CD4+ヘルパーリンパ球細胞は、ナイーブCD4+ T細胞であり、前記ナイーブ
CD4+ T細胞は、CD45RO−、CD45RA+、CD62L+、CD4+ T細
胞を含む。さらに他の実施形態において、CD8+ T細胞傷害性リンパ球細胞は、ナイ
ーブCD8+ T細胞、セントラルメモリーCD8+ T細胞、エフェクターメモリーC
D8+ T細胞、またはバルクCD8+ T細胞からなる群から選択される。特定の実施
形態において、CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞は、セントラルメモリーT細胞であり
、前記セントラルメモリーT細胞は、CD45RO+、CD62L+、CD8+ T細胞
を含む。特定の実施形態において、CD8+細胞傷害性Tリンパ球細胞は、セントラルメ
モリーT細胞であり、CD4+ヘルパーTリンパ球細胞は、ナイーブCD4+ T細胞で
ある。
は腫瘍特異的細胞表面抗原を特異的に結合する抗体重鎖ドメインを含むCARで遺伝子改
変される。他の実施形態において、CD8細胞傷害性T細胞の細胞内シグナル伝達ドメイ
ンは、CD4ヘルパーT細胞の細胞内シグナル伝達ドメインと同じである。さらに他の実
施形態において、CD8細胞傷害性T細胞の細胞内シグナル伝達ドメインは、CD4ヘル
パーT細胞の細胞内シグナル伝達ドメインと異なる。
的として、サルおよび類人猿などの他の霊長類の被験体である。被験体は男性(雄)また
は女性(雌)であり得、乳幼児、若年、青年、成人、および老人の被験体を含む、任意の
適切な年齢であり得る。
は他の病原体による感染症の処置において有用である。病原体による感染症としては、H
IV疾患、HCV疾患、HBV疾患、CMV疾患、および寄生虫症が挙げられる。いくつ
かの実施形態において、疾患または障害に関連した抗原は、オーファンチロシンキナーゼ
受容体ROR1、tEGFR、Her2、L1−CAM、CD19、CD20、CD22
、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原からなる群から選択される。
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、皮膚がん(メラノーマを含む)、骨がん、および脳がん
などを含むがんに苦しめられている被験体が挙げられる。いくつかの実施形態において、
メラノーマ、乳がん、扁平上皮癌腫、結腸がん、白血病、骨髄腫、前立腺がんなどの腫瘍
関連抗原は知られている(これらの実施形態において、メモリーT細胞を、単離すること
ができ、またはT細胞受容体遺伝子を導入することにより操作することができる)。他の
実施形態において、腫瘍関連タンパク質は、操作された免疫受容体を発現する遺伝子改変
されたT細胞で標的化することができる。例としては、B細胞リンパ腫、乳がん、前立腺
がん、および白血病が挙げられるが、それらに限定されない。
ウイルス感染症、細菌感染症、および原虫感染症などを含む、感染疾患に苦しめられてい
る被験体、またはそれを発症するリスクがある被験体が挙げられる。処置することができ
る被験体としては、限定されないが、移植患者等における、サイトメガロウイルス(CM
V)感染症、エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染症、アデノウイルス感染症、B
Kポリオーマウイルス感染症を含む、ウイルス感染症に苦しめられている免疫不全患者が
挙げられる。
であろうそれらのバリエーションに従って、養子免疫療法のための方法および組成物にお
いて利用することができる。例えば、Gruenbergらの米国特許出願公開第200
3/0170238号を参照;Rosenbergの米国特許第4,690,915号も
参照。
洗浄および濃縮することにより、投与に適した媒体およびコンテナシステム(「薬学的に
許容され得る」担体)において処置有効量で、製剤化される。適切な注入媒体は、任意の
等張性媒体製剤、典型的には、生理食塩水、Normosol R(Abbott)、ま
たはPlasma−Lyte A(Baxter)であり得るが、5%ブドウ糖水溶液ま
たは乳酸リンゲル液もまた、利用することができる。注入媒体には、ヒト血清アルブミン
を追加することができる。
トラルメモリーT細胞サブセットおよび1個のCD4+ヘルパーT細胞サブセット)であ
り、またはより典型的には、102個より多い細胞で、かつ106個まで、108個また
は109個を含む個数までの細胞であり、1010個より多い細胞であり得る。細胞の数
は、組成物の最終的な用途に依存するであろうし、それに含まれる細胞の型も同様であろ
う。例えば、特定の抗原に特異的である細胞が望まれる場合には、その集団は、70%よ
り多い、一般的には、80%、85%、および90〜95%より多いそのような細胞を含
有するであろう。本明細書に提供される使用については、細胞は、一般的に、1リットル
以下の体積であり、500ml以下、さらに250ml以下または100ml以下であり
得る。したがって、所望の細胞の密度は、典型的には、106個の細胞/mlより高く、
一般的には、107個の細胞/mlより高く、一般的には108個の細胞/mlまたはそ
れ以上である。累積的に、109個、1010個、または1011個の細胞に等しく、ま
たはそれを超える、臨床的に意義のある数の免疫細胞を、複数回に分わけて注入すること
ができる。
れてもよい。「免疫」とは、病原体または腫瘍へリンパ球応答が向けられて、その病原体
の感染または腫瘍に対する応答に関連した1つまたは複数の身体症状が軽減することを意
味する。投与される細胞の量は、通常、病原体に対する免疫を有する正常な個体に存在す
る範囲内である。したがって、細胞は、通常、注入によって投与され、各注入が2個の細
胞から、少なくとも106個〜1010個の細胞/m2までの範囲内、好ましくは少なく
とも107〜109個の細胞/m2の範囲内である。クローンは、単回注入により、また
はある時間の範囲にわたっての複数回注入により、投与されてもよい。しかしながら、個
体によって、応答性が異なることが予想されるため、注入される細胞の型および量、加え
て、注入の回数、および複数回注入が与えられる時間範囲は、担当医によって決定され、
定期検査によって決定することができる。十分なレベルの(細胞傷害性Tリンパ球および
/またはヘルパーTリンパ球を含む)Tリンパ球の産生は、本明細書で例示されているよ
うに、本発明の迅速な増殖方法を用いて容易に達成できる。例えば、Riddellらの
米国特許第6,040,177号、17欄を参照。
実施例1 − T細胞形質導入およびCAR発現の分析
ROR1特異的CARは、ヒトCD8+ T細胞内に発現することができ、ROR1+
B細胞腫瘍の特異的認識を与えるが、成熟した正常B細胞の認識を与えない。本発明者
らは、健康なドナーまたはCLL患者由来のT細胞内に発現した場合、初代B−CLLお
よびマントル細胞リンパ腫の特異的認識を与える、ROR1特異的キメラ抗原受容体を構
築した。
細胞系
エプスタイン・バーウイルスで形質転換されたB細胞(EBV−LCL)を記載されて
いるように作製した(25)。腫瘍細胞系Jeko−1およびBALL−1は、Oliv
er Press博士およびJerald Radich博士(Fred Hutchi
nson Cancer Research Center)によって提供された。全て
の細胞系を、RPMI、10%ウシ胎仔血清、0.8mM L−グルタミン、および1%
ペニシリン−ストレプトマイシン(LCL培地)中に維持した。K562細胞を、Ame
rican Type Culture Collectionから入手した。
ROR1遺伝子のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅のために、全RNAをB−CL
L細胞から取得し(RNeasyPlusKit;QIAGEN)、M−MLV逆転写酵
素(Invitrogen)でcDNAへ逆転写した。PCRを、特異的プライマー(R
OR1−F:5−XhoIAGAGGAGGAATGCACCGGCC−3およびROR
1−R:5−XhoI−CACAGAAGGTACTTGTTGCGATGT−3)で、
Herculase−II DNAポリメラーゼ(Stratagene)を用いて実行
した。PCR産物をMIGR−1レトロウイルスベクターへクローニングし(23)、配
列を検証した。Effecteneトランスフェクション試薬(QIAGEN)を用いて
、Platinum−A細胞(Cell Biolabs)にMIGR−1/ROR1を
トランスフェクションし、ROR1コード化レトロウイルスを作製した。K562細胞を
、32℃において、2500rpmで60分間の遠心分離によりレトロウイルスによって
形質導入し、増殖し、ROR1陽性サブセットを選別精製した。
B−CLL、正常な休止および活性化B細胞、ならびにEBV−LCLの第1鎖cDN
Aを、前の段落で記載されているように、調製した。正常組織(ヒト組織パネルI/II
、血液画分)由来の第1鎖cDNAをClontechから入手した。ROR1 mRN
Aの発現を、二連で分析し、GAPDHに対して標準化した。増幅を、ABI Pris
m 7900(Applied Biosystems)において、25μL Powe
r SYBR Green PCR Master Mix(Applied Bios
ystems)、2.5ngのcDNA、ならびに以下の300nMの遺伝子特異的フォ
ワードプライマーおよびリバースプライマーからなる50μLの反応物中で実施した:
ROR1−F 5−AGCGTGCGATTCAAAGGATT−3、
ROR1−R 5−GACTGGTGCCGACGATGACT−3、
GAPDH−F 5−GAAGGTGAAGGTCGGAGTC−3、
およびGAPDH−R 5−GAAGATGGTGATGGGATTTC−3。
systems)を用いて決定し、遺伝子発現のレベルを、比較Ct法を用いて計算した
(2−(ΔΔCt))。
CD20−CARコード化レンチウイルスベクター(CD20R−epHIV7)およ
び緑色蛍光タンパク質(GFP)コード化レンチウイルスベクター(GFP−epHIV
7)は以前に記載された(24)。ROR1−CARを同じベクターにコードさせた。以
前の研究において、初代B−CLLおよびMCL腫瘍系上に発現するヒトROR1への特
異的結合を示すマウスmAb(クローン2A2)を作製し、クローニングし、特徴づけた
。mAb 2A2のVL鎖およびVH鎖を含有するscFvをコードするコドン最適化ヌ
クレオチド配列を合成し(GENEART)、NheIおよびRsrII制限部位を用い
てCD20R−epHIV7へクローニングし、CD20特異的scFvを置換した。E
ffectene(Qiagen)を用いて、レンチウイルスベクターならびにパッケー
ジングベクターpCHGP−2、pCMVRev2、およびpCMV−Gを同時トランス
フェクションされた293T細胞において、レンチウイルスを産生した。トランスフェク
ションから16時間後、培地を交換し、48時間後、レンチウイルスを収集した。
健康なドナーおよびB−CLL患者由来のPBMC、および選別精製されたCD8+C
D45RO+CD62L+セントラルメモリーT細胞(TCM)を、抗CD3 mAb(
30ng/mL)で活性化し(25)、活性化後2日目および3日目に、32℃、250
0rpmでの60分間の遠心分離により、1μg/mLポリブレン(Sigma−Ald
rich)および50IU/mL組換えヒトインターロイキン−2(IL−2)を追加し
たレンチウイルス上清において形質導入した。10%ヒト血清、2mM L−グルタミン
、および1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI(CTL培地)中、T
細胞を増殖させた(25)。増殖後、それぞれの形質導入されたT細胞系のアリコートを
、ビオチンコンジュゲート化抗EGFR(上皮成長因子受容体)mAb、ストレプトアビ
ジン−PE、および抗CD8 mAbで染色した。EGFR+CD8+ T細胞を選別精
製し、限界希釈(0.5細胞/ウェル)によってクローニングした(25)。ROR1−
CAR形質導入されたT細胞を、ビオチン化組換えFc−ROR1細胞外ドメイン融合タ
ンパク質およびストレプトアビジン−PEでの染色により同定した。記載されているよう
に(26)、組換えROR1タンパク質を、一過性にトランスフェクションされた293
F細胞(Invitrogen)において産生し、精製し、BiotinTagキット(
Sigma)を用いて、ビオチン化した。類似した様式で、GFP形質導入されたCD8
+ T細胞を、フローサイトメトリーによって同定し、選別精製し、クローニングした。
標的細胞を、51Cr(PerkinElmer)で一晩、標識し、洗浄し、1〜2×
103個の細胞/ウェルで、エフェクターT細胞と、様々なエフェクター対標的(E:T
)比において、三連でインキュベートした。4時間のインキュベーション後、γカウント
のために上清を回収し、比溶解を、標準式を用いて計算した(25)。
形質導入されたCD8+ T細胞を、ビオチン化抗EGFR mAbおよびストレプト
アビジンコンジュゲート化色素を用いて選別精製した。選別精製されたT細胞の表面上の
ROR1−CAR発現を、ROR1−CARのscFvに直接結合するビオチン化組換え
Fc−ROR1細胞外ドメイン誘導タンパク質で細胞を染色し、かつストレプトアビジン
コンジュゲート体で共染色することにより、評価した。Fc−ROR1タンパク質は、R
OR1−CARレンチウイルスベクターを形質導入されたCD8+ T細胞を特異的に染
色したが、GFPをコードする対照レンチウイルスベクターを形質導入されたCD8+
T細胞を染色しなかった(図1)。
)および対照GFP形質導入されたCD8+ T細胞クローン(n=4)を、限界希釈に
より樹立し、複数のラウンドのインビトロ増殖後、CARの安定的な表面発現を確認した
。形質導入されていないT細胞クローンまたはGFP形質導入T細胞クローンと比較して
、ROR1−CAR形質導入されたT細胞クローンの成長に明らかな差はなかった(デー
タ未呈示)。
スフェクションされた初代B−CLL細胞およびK562細胞を効率的に溶解したが、未
変性のROR1陰性K562細胞は溶解せず、ROR1の特異的認識を実証した(図2)
。
CAR改変型T細胞を用いる養子免疫療法は、B細胞悪性腫瘍についての臨床治験にお
いて検討中である。標的化されることになっている表面分子は、B細胞系譜特異的であり
、CD19(プロB細胞段階からプラズマ細胞までの正常B系譜細胞上に発現している)
、およびCD20(プレB細胞段階からメモリーB細胞までの正常B細胞上に発現してい
る)が挙げられる。したがって、これらの分子を標的化する効果的な治療の予測される結
果は、正常なB細胞およびB細胞前駆体の枯渇である。遺伝子発現プロファイリング研究
により、悪性B細胞により優先的にまたは独占的に発現するが、正常B細胞によっては発
現しない遺伝子が同定されており、ROR1は、2つの独立した分析においてCLLシグ
ネチャー遺伝子として出現した(27、28)。ROR1に対する特異的抗体は、CD1
54を発現するように改変された自己腫瘍細胞でのワクチン接種およびレナリドマイドで
の処置後のCLL患者において、正常組織への明らかな毒性なしに、発生し、この腫瘍抗
原が、免疫療法の適切な標的であり得ることを示唆した(29、30)。
悪性細胞を標的化する可能性を例証している。CD8+ ROR1−CAR T細胞は、
バルクPBMCか、または動物モデルにおいて、養子移入後長期間、持続する(31)選
別精製されたTCMのいずれかのレンチウイルス形質導入後の正常ドナーおよびCLL患
者のどちらの由来でもあり得る。ROR1−CAR形質導入されたT細胞は、初代B−C
LLを効率的に溶解したが、正常な休止または活性化B細胞を溶解しなかった。これらの
T細胞は、ROR1発現腫瘍細胞に応答して、TNF−α、IFNγ、およびIL−2を
含むエフェクターサイトカインを産生し、増殖する能力があった。
CD4+ ROR1−CAR T細胞は、健康なドナー/CLL患者のPBMCから作
製することができる。ROR1特異的CARは、ヒトCD4+ T細胞内に発現すること
ができ、ROR1+ B細胞腫瘍の特異的認識を与えるが、成熟した正常B細胞の認識を
与えない。
細胞系
エプスタイン・バーウイルスで形質転換されたB細胞(EBV−LCL)を記載されて
いるように作製した(25)。腫瘍細胞系Jeko−1およびBALL−1は、Oliv
er Press博士およびJerald Radich博士(Fred Hutchi
nson Cancer Research Center)によって提供された。全て
の細胞系を、RPMI、10%ウシ胎仔血清、0.8mM L−グルタミン、および1%
ペニシリン−ストレプトマイシン(LCL培地)中に維持した。K562細胞および29
3T細胞を、American Type Culture Collectionから
入手し、指示されているように培養した。
ROR1遺伝子のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅のために、全RNAをB−CL
L細胞から取得し(RNeasyPlusKit;QIAGEN)、M−MLV逆転写酵
素(Invitrogen)でcDNAへ逆転写した。PCRを特異的プライマー(RO
R1−F:5−XhoIAGAGGAGGAATGCACCGGCC−3およびROR1
−R:5−XhoI−CACAGAAGGTACTTGTTGCGATGT−3)で、H
erculase−II DNAポリメラーゼ(Stratagene)を用いて実行し
た。PCR産物をMIGR−1レトロウイルスベクターへクローニングし(23)、配列
を検証した。Effecteneトランスフェクション試薬(QIAGEN)を用いて、
Platinum−A細胞(Cell Biolabs)にMIGR−1/ROR1をト
ランスフェクションし、ROR1コード化レトロウイルスを作製した。K562細胞を、
32℃において、2500rpmで60分間の遠心分離によりレトロウイルスによって形
質導入し、増殖し、ROR1陽性サブセットを選別精製した。
CD20−CARコード化レンチウイルスベクター(CD20R−epHIV7)およ
び緑色蛍光タンパク質(GFP)コード化レンチウイルスベクター(GFP−epHIV
7)は以前に記載された(24)。ROR1−CARを同じベクターにコードさせた。以
前の研究において、初代B−CLLおよびMCL腫瘍系上に発現するヒトROR1への特
異的結合を示すマウスmAb(クローン2A2)を作製し、クローニングし、特徴づけた
。mAb 2A2のVL鎖およびVH鎖を含有するscFvをコードするコドン最適化ヌ
クレオチド配列を合成し(GENEART)、NheIおよびRsrII制限部位を用い
てCD20R−epHIV7へクローニングし、CD20特異的scFvを置換した。E
ffectene(Qiagen)を用いて、そのレンチウイルスベクターならびにパッ
ケージングベクターpCHGP−2、pCMVRev2、およびpCMV−Gを同時トラ
ンスフェクションされた293T細胞において、レンチウイルスを産生した。トランスフ
ェクションから16時間後、培地を交換し、48時間後、レンチウイルスを収集した。
CD4+ T細胞を健康なドナーのPBMCから単離し、抗CD3 mAb(30ng
/mL)で活性化し(25)、活性化後2日目および3日目に、32℃、2500rpm
での60分間の遠心分離により、1μg/mLポリブレン(Sigma−Aldrich
)および50IU/mL組換えヒトインターロイキン−2(IL−2)を追加したレンチ
ウイルス上清において形質導入した。10%ヒト血清、2mM L−グルタミン、および
1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI(CTL培地)中、T細胞を増
殖させた(25)。増殖後、それぞれの形質導入されたT細胞系のアリコートを、ビオチ
ンコンジュゲート化抗EGFR(上皮成長因子受容体)mAb、ストレプトアビジン−P
E、および抗CD4 mAbで染色した。EGFR+CD4+ T細胞を選別精製し、増
殖させた。ROR1−CAR形質導入されたT細胞を、ビオチン化組換えFc−ROR1
細胞外ドメイン融合タンパク質およびストレプトアビジン−PEでの染色により同定した
。記載されているように(26)、組換えROR1タンパク質を、一過性にトランスフェ
クションされた293細胞(Invitrogen)において産生し、精製し、Biot
inTagキット(Sigma)を用いて、ビオチン化した。類似した様式で、GFP形
質導入されたCD4+ T細胞を、フローサイトメトリーによって同定し、選別精製し、
クローニングした。
標的細胞を、51Cr(PerkinElmer)で一晩、標識し、洗浄し、1〜2×
103個の細胞/ウェルで、エフェクターT細胞と、様々なエフェクター対標的(E:T
)比において、三連でインキュベートした。4時間のインキュベーション後、γカウント
のために上清を回収し、比溶解を、標準式を用いて計算した(25)。サイトカイン分泌
の分析のために、標的細胞およびエフェクター細胞を、2:1のE/T比で、三連のウェ
ル中に蒔き、インターフェロン(INFγ)、腫瘍壊死因子(TNF−α)、およびIL
−2を、24時間のインキュベーション後取り出された上清において、マルチプレックス
サイトカインイムノアッセイ(Luminex)により測定した。
T細胞を、0.2μMカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE
;Invitrogen)で標識し、洗浄し、10U/mL組換えヒトIL−2を含有す
るCTL培地において2:1の比で刺激細胞と共に蒔いた。72時間のインキュベーショ
ン後、細胞を、抗CD4 mAbおよびヨウ化プロピジウム(PI)で標識して、分析か
ら死細胞を排除した。試料を、フローサイトメトリーによって分析し、生きているCD4
+ T細胞の細胞分裂をCFSE希釈によって評価した。
ROR1−CAR形質導入されたCD4+ T細胞およびROR1−CAR形質導入さ
れたCD8+細胞傷害性Tリンパ球を、CFSEで標識し、2:1、1:1、および1:
2の比で共培養した。その後、共培養物を、K562/ROR1細胞および対照K562
細胞で刺激し、細胞増殖を、5日間のインキュベーション後、CFSE色素希釈アッセイ
によって測定した。フロー分析のために、試料を、コンジュゲート化抗CD8 mAbお
よびコンジュゲート化抗CD4 mAbで染色し、CD8+サブセットとCD4+サブセ
ットを区別した。
健康なドナーおよびCLL患者のPBMCからのCD4+ ROR1−CAR T細胞
の作製
本発明者らは、ROR1、癌胎児性チロシンキナーゼ受容体が、CLLおよびMCL上
に一律に発現することを示し、CD8+ T細胞内に発現する場合、悪性B細胞の特異的
認識を与えるが、成熟した正常B細胞の認識を与えない抗ROR1 mAb由来のROR
1−CARを開発した(32)。ここで、本発明者らは、CD4+ ROR1−CAR
T細胞を作製して、直接的な腫瘍認識、およびCD8+ ROR1−CAR CTLを強
化するそれらの能力を分析した。CAR改変型CD4+ T細胞は、健康なドナー(n=
4)およびCLL患者(n=4)のバルク末梢CD4+ T細胞から、ROR1−CAR
コード化レンチウイルスベクターを用いて容易に作製することができた。このベクターに
おいて、本発明者らは、形質導入マーカーとして、および抗EGFR mAbを用いた導
入遺伝子発現T細胞の濃縮のための両方の役割を果たすように、ROR1−CARおよび
自己切断可能な2Aエレメントの下流に切断型EGFR(上皮成長因子受容体、tEGF
R)ドメインをコードさせた(図3)。本発明者らは、tEGFRマーカーを用いて、R
OR1−CARコード化レンチウイルスでの単回形質導入(MOI=3)後12日目にお
いてCAR改変型T細胞の頻度を決定し、同じ個体から得られたCD8+ CAR T細
胞系と比較して、CD4+ CAR T細胞系において、一貫してより高い形質導入効率
を見出した。CD4+ T細胞の表面上のROR1−CARの発現を確認するために、本
発明者らが、ROR1−CARのscFvに直接結合するビオチン化組換えFc−ROR
1細胞外ドメイン融合タンパク質を利用したところ、ROR1−CARレンチウイルスを
形質導入されたCD4+ T細胞を特異的に染色したが、形質導入されていない対照CD
4+ T細胞は染色しなかった(図3)。本発明者らは、tEGFRマーカーを用いて、
導入遺伝子を発現するCD4+ T細胞を濃縮し、抗CD3 mAbでの刺激によりCA
R陽性T細胞サブセットを増殖した。CD4+ CAR T細胞の3−logより多い増
殖を、14日間の刺激サイクルの終わりに達成することができ、それは、CD8+ CA
R CTLにおいて観察された増幅と等しい。増殖後、本発明者らは、CD4+ CAR
T細胞の細胞表面上のROR1−CARの安定的発現を確認し(データ未呈示)、RO
R1陽性腫瘍細胞の認識について分析した。
本発明者らは、ROR1陽性初代腫瘍細胞およびROR1陽性腫瘍細胞系に対するCD
4+ ROR1−CAR T細胞のエフェクター機能を分析した。本発明者らは、CD4
+ CAR T細胞の直接的細胞傷害性を与える能力を、クロム遊離アッセイ(CRA)
により分析し、標準の4時間のインキュベーションの終わりに、ROR1陽性標的細胞の
弱いが、特異的な溶解を検出した(図4)。本発明者らは、CRAを10時間まで延長し
、比溶解のさらなる増加を観察したが、CD4+ CAR T細胞の全体の細胞溶解活性
は、まだCD8+ ROR1−CAR CTLより低かった(図2、4)。健康なドナー
とCLL患者のどちらの由来のCD4+ ROR1−CAR T細胞も、IFN−γ E
LISAにより、初代CLL細胞、ROR1陽性腫瘍細胞系Jeko−1(MCL)およ
びBALL−1(B−ALL)、ならびにROR1遺伝子を安定的にトランスフェクショ
ンされたK562細胞(K562/ROR1)を特異的に認識したが、未変性のROR1
陰性K562細胞を認識せず、標的細胞の細胞表面上のROR1の特異的認識を実証した
(図5A)。マルチプレックスサイトカイン分析により、CD8+ CAR CTLと比
較して有意に高いレベルでのTNF−αおよびIL−2などの他のTh1サイトカインの
産生、ならびにIL−4、IL−10、およびIL−17の産生が明らかにされた(図5
B)。
増殖を、CFSE染色によって評価し、いかなる潜在的非特異的刺激も除去するために外
因性サイトカインの添加なしのストリンジェントな培養条件を用いた。CD4+ CAR
T細胞は、ROR1陽性腫瘍細胞に応答して、劇的かつ特異的な増殖を示した。増殖す
るように誘導されたT細胞のパーセンテージ、および増殖サブセットが行う細胞分裂の回
数のどちらも、CD8+ CAR T細胞と比較して、CD4+ CAR T細胞におい
ての方が有意に高かった(図6)。まとめると、本発明者らのデータは、健康なドナーお
よびCLL患者のどちらから得られたCD4+ T細胞も、ROR1特異的CARでの遺
伝子改変後、抗腫瘍反応性を獲得することを実証している。さらに、外因性サイトカイン
の非存在下で増殖する能力、および高レベルのTh1サイトカインを産生する能力により
、CD4+ CAR T細胞は、CARを通しての刺激後に典型的なヘルパー機能を発揮
し、直接的抗腫瘍効果を与えることに加えて、CD8+ CAR CTLを強化するため
にも利用され得ることが示唆される。
れていないCD4+ T細胞は援助しない CD4+ CAR T細胞が、CD8+ C
AR CTLを援助することができるかどうかを分析するために、本発明者らは、健康な
ドナーおよびCLL患者から樹立した、CAR形質導入されたポリクローナルのCD4+
T細胞系およびCD8+ T細胞系、ならびに対照の形質導入されていないポリクロー
ナルのCD4+ T細胞系およびCD8+
T細胞系での共培養実験を行った。援助の提供についての読み出しとして、本発明者ら
は、単独で培養されたCD8+ T細胞と比較して、CD4+ T細胞の存在下での腫瘍
特異的CD8+エフェクター機能の向上を定義した。本発明者らは、CAR形質導入され
たCD4+ T細胞かまたは形質導入されていない対照CD4+ T細胞のいずれかを、
CD8+ CAR CTLと、異なるCD4:CD8比(2:1、1:1、1:2)で組
み合わせ、それらをROR1陽性腫瘍細胞で刺激し、CFSE色素希釈により増殖を測定
した。本発明者らは、CAR形質導入されたCD4+ T細胞のCD8+ CAR CT
Lへの添加が、CD8+ CAR CTL単独と比較して、CD8+サブセットの特異的
増殖を有意に増加させるが、形質導入されていないCD4+ T細胞は有意には増加させ
ないことを見出した(図7)。増殖の増加は、少なくとも等量のCD4+ CAR T細
胞(2:1または1:1のCD4:CD8比)が共培養に加えられた場合、最も顕著であ
った。形質導入されていないCD4+ T細胞と形質導入されていないCD8+ T細胞
との組み合わせは、追加的な対照としての役割を果たし、CD8+サブセットにおいて非
特異的増殖を誘導しなかった(データ未呈示)。
遺伝子発現プロファイリング研究により、悪性B細胞により優先的にまたは独占的に発
現するが、正常B細胞によっては発現しない遺伝子が同定されており、ROR1は、2つ
の独立した分析においてCLLシグネチャー遺伝子として出現した(27、28)。本発
明者らの研究は、ROR1陽性悪性細胞を、ROR1−CARを発現する操作されたT細
胞で標的化する可能性を例証している。CD8+ ROR1−CAR T細胞およびCD
4+ ROR1−CAR T細胞は、バルクPBMCかまたは選別精製されたT細胞のい
ずれかのレンチウイルス形質導入後の正常ドナー由来であり得る。CD8+ ROR1−
CAR形質導入されたT細胞は、初代B−CLLを効率的に溶解したが、正常な休止また
は活性化B細胞を溶解しなかった。CD4+ ROR1−CAR形質導入されたT細胞は
、初代B−CLLを弱く溶解したが、正常な休止または活性化B細胞を溶解しなかった。
これらのT細胞は、TNF−α、IFNγ、IL−2、IL−4、およびIL−10を含
むエフェクターサイトカインを産生した。CAR形質導入されたCD4+ T細胞は、形
質導入されたCD8+細胞より有意に高い量のサイトカインを産生した。どちらの細胞型
も、ROR1発現腫瘍細胞に応答して増殖する能力があった。この場合もやはり、CD4
+ ROR1−CAR T細胞は、CD8+ ROR1−CAR CTLより2〜3倍多
く増殖した。これらの結果は、形質導入されたCD4+ヘルパーT細胞が、典型的なヘル
パー機能を発揮することを示しており、それらが、CD8+ CAR CTLを強化する
ために利用され得ることを示唆している。
ターメモリーサブセットに由来したCD4+ ROR1−CAR T細胞のエフェクター
機能
ナイーブサブセット、セントラルメモリーサブセット、およびエフェクターメモリーサ
ブセットから引き出され、その後、ROR1 CARで改変されたCD4 T細胞のエフ
ェクター機能を比較した。
ナイーブCD4細胞、セントラルメモリーCD4細胞、およびエフェクターメモリーC
D4細胞の選別精製
健康なドナーのPBMCから、触れられていないCD4+ T細胞を生じるネガティブ
磁気ビーズ選択(Miltenyi CD4単離キット)を用いて、CD4+ T細胞を
単離した。CD4+画分を、コンジュゲート化抗CD45RA mAb、抗CD45RO
mAb、および抗CD62L mAbで標識し、FACS Ariaフロー選別機(B
D Biosciences)を用いてフロー選別精製し、ナイーブCD4+ T細胞(
CD45RA+ CD45RO− CD62L+)、セントラルメモリーCD4+ T細
胞(CD45RA− CD45RO+ CD62L+)、およびエフェクターメモリーC
D4+ T細胞(CD45RA− CD45RO+ CD62L−)を、これらの定義さ
れたマーカーの発現に基づいて精製した。
T細胞を、0.2μMカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE
;Invitrogen)で標識し、洗浄し、10U/mL組換えヒトIL−2を含有す
るCTL培地において2:1の比で刺激細胞と共に蒔いた。72時間のインキュベーショ
ン後、細胞を、抗CD8 mAbまたは抗CD4 mAb、およびヨウ化プロピジウム(
PI)で標識して、分析から死細胞を排除した。試料を、フローサイトメトリーによって
分析し、生きているCD8+ T細胞およびCD4+ T細胞の細胞分裂をCFSE希釈
によって評価した。
サイトカイン分泌の分析のために、標的細胞およびエフェクター細胞を、2:1のE/
T比で、三連のウェル中に蒔き、インターフェロン(INFγ)、腫瘍壊死因子(TNF
−α)、およびIL−2を、24時間のインキュベーション後取り出された上清において
、マルチプレックスサイトカインイムノアッセイ(Luminex)により測定した。
本発明者らは、CD45RA、CD45RO、およびCD62Lの発現に基づいた3人
の健康なドナーの末梢血からCD4+ N T細胞、セントラルメモリーCD4+ T細
胞(CM)、およびエフェクターメモリーCD4+ T細胞(EM)をフロー選別精製し
(図8A)、ROR1−CARでの改変後のそれらのエフェクター機能を比較した。本発
明者らは、その3つのサブセットのそれぞれに由来するCAR T細胞系において同様に
高い形質導入効率を達成した。導入遺伝子を発現するT細胞の濃縮後の多パラメータフロ
ーサイトメトリーは、レンチウイルス形質導入後の活性化表現型と一致した、CD4+
N CAR T細胞系におけるCD45ROの発現およびCD45RAの消失を示した。
CD4+ N CAR T細胞系、CD4+ CM CAR T細胞系、およびCD4+
EM CAR T細胞系は、CD62Lの発現差異を保持しており、最初のフロー選別
精製が高純度で実行されたことが確認された。
CD4+ CAR T細胞の腫瘍認識、サイトカイン分泌、および増殖を分析し、バルク
CD4+ T細胞から生じたCAR T細胞系とそれらを比較した。本発明者らは、その
細胞系のそれぞれにおいて、IFN−γ ELISAによりROR1陽性腫瘍細胞の特異
的認識を観察した。マルチプレックスサイトカイン分析により、Nサブセット由来のCD
4+ CAR T細胞は、群を抜いて最も高いレベルのTh1サイトカイン、特にIL−
2を産生することが明らかにされ(図8C)、CFSE色素希釈により、それらが、RO
R1陽性腫瘍細胞での刺激に応答して最も活発に増殖することが示された(図8B)。
本発明者らの研究は、ROR1−CARを発現する操作されたT細胞でROR1陽性悪
性細胞を標的化する可能性を例証している。CD8+ ROR1−CAR T細胞および
CD4+ ROR1−CAR T細胞は、どちらも、バルクPBMCかまたは、定義され
たナイーブT細胞サブセットもしくはメモリーT細胞サブセットから選別精製されたT細
胞のいずれかのレンチウイルス形質導入後の正常ドナー由来であり得る。CD4+ナイー
ブT細胞、CD4+セントラルメモリーT細胞、およびCD4+エフェクターT細胞は、
TNFα、IFNγ、IL−2、IL−4、およびIL−10を含むエフェクターサイト
カインを産生した。ナイーブサブセット由来のCAR形質導入されたCD4+細胞は、C
ARを通してのシグナル伝達後、セントラルメモリー由来のCD4+ CAR T細胞お
よびエフェクターメモリー由来CD4+ CAR T細胞より有意に高い量のTNFαお
よびIL−2を産生した。全てのCD4細胞型は、ROR1/K562に応答して増殖す
る能力があったが、ナイーブサブセット由来のCAR形質導入されたCD4+細胞におい
て、増殖するように誘導されたT細胞のパーセンテージ、および増殖サブセットが起こし
た細胞分裂の回数は、有意に高かった。サイトカインプロファイルおよび増殖能力の両方
は、ナイーブCD4+ ROR1−CAR T細胞が、CD8+ ROR1−CAR C
TLを強化するのに最も良く適している可能性があることを示している。
ーである ナイーブの形質導入型CD4+ T細胞、セントラルメモリーの形質導入型C
D4+ T細胞、およびエフェクターの形質導入型CD4+ T細胞を、形質導入型CD
8+細胞傷害性Tリンパ球と共培養し、K562/ROR1細胞での刺激に応答した、そ
れらの細胞の増殖応答を測定した。
共培養
ナイーブ由来ROR1−CAR形質導入されたCD4+ T細胞、セントラルメモリー
由来ROR1−CAR形質導入されたCD4+ T細胞、およびエフェクターメモリー由
来ROR1−CAR形質導入されたCD4+ T細胞、ならびにナイーブCD8+ T細
胞由来ROR1−CAR形質導入されたCD8+細胞傷害性Tリンパ球およびセントラル
メモリーCD8+ T細胞由来ROR1−CAR形質導入されたCD8+細胞傷害性Tリ
ンパ球を、CFSEで標識し、CD4+ CAR T細胞系およびCD8+ CAR T
細胞系を、1:1比で共培養した。その後、共培養物を、K562/ROR1細胞および
対照K562細胞で刺激し、細胞増殖を、5日間のインキュベーション後、CFSE色素
希釈アッセイによって測定した。フロー分析のために、試料を、コンジュゲート化抗CD
8 mAbおよびコンジュゲート化抗CD4 mAbで染色して、CD8+サブセットと
CD4+サブセットを区別した。
CD4+ナイーブCAR T細胞は、CD8+ CAR CTLのエフェクター機能を
強化する優れた能力を有する
本発明者らは、CD4+ N CAR T細胞の有利なサイトカインプロファイルおよ
び増殖ポテンシャルがまた、CD8+ CAR CTLへの最も強いヘルパー効果へと変
換されるかどうかを決定するために、CD4+ N CAR T細胞系、CD4+ CM
CAR T細胞系、およびCD4+ EM CAR T細胞系のヘルパー機能を比較し
た。以前の研究により、N CD8+ T細胞とCM CD8+ T細胞とEM CD8
+ T細胞の間に、養子免疫療法のためのそれらの潜在的有用性に影響する本質的相違が
あることが実証されている。本発明者らのグループは、最近、CM由来CD8+ T細胞
が、養子移入後、長期間持続することができるが、EM由来CD8+ T細胞はできない
ことを示しており、それゆえに、CM由来CD8+ T細胞は免疫療法のためのCD8+
T細胞の好ましいサブセットである(33、34)。他のグループは、CD8+ N
T細胞もまたT細胞治療に用いられる有利な形質を有する可能性があると示唆した(35
、36)。したがって、本発明者らは、CD8+ CAR T細胞サブセットおよびCD
4+ CAR T細胞サブセットの最適な組み合わせを決定するために、選別精製された
N T細胞およびCM T細胞からCD8+ CAR CTLを作製した。レンチウイル
ス形質導入、およびtEGFRマーカーを用いたCAR形質導入されたCD8+ T細胞
の濃縮後、本発明者らは、CD8+ N CAR CTLおよびCD8+ CM CAR
CTLの腫瘍反応性を確認し(データ未呈示)、前のように、CD4+ CAR T細
胞との共培養実験を行った。予測されたように、CD8+ N CAR CTLおよびC
D8+ CM CAR CTLのCD4+ N CAR T細胞との共培養は、CD4+
CM CAR T細胞もしくはCD4+ EM CAR T細胞との共培養、またはC
D8+ CAR CTL単独と比較して、有意に高いCD8+サブセットの腫瘍特異的増
殖をもたらした(図9)。全ての組み合わせのうち、ROR1陽性腫瘍細胞での刺激に応
答した、CD8+ CAR CTLの最大増殖は、CD4+ N CAR T細胞のCD
8+ CM CAR CTLとの共培養後に観察された(図9)。まとめると、本発明者
らのデータは、N CD4+ T細胞、CM CD4+ T細胞、およびEM CD4+
T細胞の間に、それらのサイトカインプロファイルおよび増殖ポテンシャルにおける本
質的相違があり、CD4+ N T細胞においてIL−2の産生がより高く、増殖がより
優勢であることを実証している。本発明者らのデータは、選別精製されたCM CD4+
T細胞、EM CD4+ T細胞、またはバルクCD4+ T細胞よりむしろ、選別精
製されたN CD4+ T細胞が、CD8+ CTLのエフェクター機能を強化するのに
最も良く適している可能性があることを示唆し、CM由来CD8+ T細胞が養子免疫療
法に用いられる有利な特徴を有するという、CD8+ T細胞における以前の研究を補完
している。
まとめると、これらのデータは、ROR1−CAR改変型CD4+ T細胞およびRO
R1−CAR改変型CD8+ T細胞の養子移入が、侵襲性全身性リンパ腫のインビボモ
デルにおいて強力な抗腫瘍応答を与えることを実証し、CD8+ CAR CTLの抗腫
瘍効力へのCD4+ CAR T細胞の有益かつ相乗的な効果についての証拠を提供して
いる。本発明者らのデータは、どのようにして、細胞固有の質の分析が、腫瘍特異的CD
8+ T細胞および腫瘍特異的CD4+ T細胞の両方を含有する細胞製造物の理論的な
設計に情報を与えて、がん免疫療法の結果を向上させることができるかを例証している。
1−ffLuc)
本発明者らは、侵襲性全身性マントル細胞リンパ腫のインビボモデルにおいて、ROR
1−CAR改変型CD8+ CTLの抗腫瘍効力への、CD4のヘルパー効果を調べた。
致死量以下で照射されたNOD/SCID/ガンマ−/−(NSG)マウスに、生物発
光画像法を用いて腫瘍量および腫瘍分布の評価を可能にするためにホタルルシフェラーゼ
で安定的にトランスフェクションされている5×105個のJeko−1細胞(Jeko
−1/ffLuc)を尾静脈注射によって生着させた。本発明者らは、これらの条件下で
、NSGマウスにおいて、急速進行性播種性リンパ腫の一貫した生着(生着率=100%
)および発症を確認した。腫瘍生着後、3匹のマウスの群は、CD8+ CAR CTL
(群1)、CD4+ CAR T細胞(群2)、CD8+ ROR1−CAR形質導入型
T細胞とCD4+ ROR1−CAR形質導入型T細胞の組み合わせ(群3)、形質導入
されていない対照T細胞(群4、5、6)のいずれかを尾静脈注射によって受け、または
処置を受けなかった(群7)。移入されたT細胞の総数は、全ての場合において10×1
06個であった。本発明者らは、養子移入から2日後、マウスから眼の血液を採取し、末
梢血におけるROR1−CAR形質導入型T細胞または形質導入されていないT細胞の存
在を確認した。
T細胞移入後6日目、本発明者らは、腫瘍量を評価するために生物発光画像法を実施し
た。CD8+ ROR1−CAR T細胞およびCD4+ ROR1−CAR T細胞の
組み合わせを受けたマウスにおいて、最も強い抗腫瘍効果が観察され、対照群と比較して
生物発光シグナルの>2 logの低下があった(図10)。本発明者らはまた、CD8
+ ROR1−CAR改変型T細胞かまたはCD4+ ROR1−CAR改変型T細胞の
いずれかを受けたマウスにおいて強い抗腫瘍効果を観察し、対照と比較して生物発光シグ
ナルの>1 logの低下があった(図10)。重要なことには、CD8+/CD4+
CAR T細胞組み合わせの投与後の腫瘍量の低下は、CD8+ CAR CTL群の腫
瘍量の低下とCD4+ CAR T細胞群の腫瘍量の低下を合わせたものより大きく、C
D4+ CAR T細胞およびCD8+ CAR CTLが相乗的に働いていたことを示
唆した。
まとめると、これらのデータは、ROR1−CAR改変型CD4+ T細胞およびRO
R1−CAR改変型CD8+ T細胞の養子移入が、侵襲性全身性リンパ腫のインビボモ
デルにおいて強力な抗腫瘍応答を与えることを実証し、CD8+ CAR CTLの抗腫
瘍効力へのCD4+ CAR T細胞の有益かつ相乗的な効果についての証拠を提供して
いる。本発明者らのデータは、どのようにして、細胞固有の質の分析が、腫瘍特異的CD
8+ T細胞および腫瘍特異的CD4+ T細胞の両方を含有する細胞製造物の理論的な
設計に情報を与えて、がん免疫療法の結果を向上させることができるかを例証している。
本発明者らは、インビトロでの共培養において、および侵襲性全身性マントル細胞リン
パ腫のインビボモデルにおいて、CD19改変型CD8+ CTLの抗腫瘍効力への、C
D4のヘルパー効果を調べた。
CD19 CAR T細胞を、米国特許出願公開第2008/0131415号(参照
により本明細書に組み入れられている)に記載されているように調製することができる。
CD19−CAR形質導入されたCD4+ T細胞およびCD19−CAR形質導入さ
れたCD8+細胞傷害性Tリンパ球を、CFSEで標識し、2:1、1:1、および1:
2の比で共培養した。その後、共培養物を、K562/ROR1細胞および対照K562
細胞で刺激し、細胞増殖を、5日間のインキュベーション後、CFSE色素希釈アッセイ
によって測定した。フロー分析のために、試料を、コンジュゲート化抗CD8 mAbお
よびコンジュゲート化抗CD4 mAbで染色し、CD8+サブセットとCD4+サブセ
ットを区別した。
致死量以下で照射されたNOD/SCID/ガンマ−/−(NSG)マウスに、生物発
光画像法を用いて腫瘍量および腫瘍分布の評価を可能にするためにホタルルシフェラーゼ
で安定的にトランスフェクションされている5×105個のJeko−1細胞(Jeko
−1/ffLuc)を尾静脈注射によって生着させた。本発明者らは、これらの条件下で
、NSGマウスにおいて、急速進行性播種性リンパ腫の一貫した生着(生着率=100%
)および発症を確認した。腫瘍生着後、3匹のマウスの群は、CD8+ CD19 CA
R CTL(群1)、CD4+ CD19 CAR T細胞(群2)、CD8+ CD1
9 CAR形質導入型T細胞とCD4+ CD19 CAR形質導入型T細胞の組み合わ
せ(群3)、形質導入されていない対照T細胞(群4、5、6)のいずれかを尾静脈注射
によって受け、または処置を受けなかった(群7)。移入されたT細胞の総数は、全ての
場合において10×106個であった。本発明者らは、養子移入から2日後、マウスから
眼の血液を採取した。
図10は、CD19+マントル細胞リンパ腫腫瘍系Jeko−1で刺激された、CD8
+ CD19−CAR CTLおよびCD4+ CD19−CAR T細胞系に関する共
培養実験におけるセントラルメモリー由来CD8+ CAR CTLの腫瘍特異的増殖を
強化する、ナイーブサブセット由来のCD4+ CAR T細胞系の優れた能力を示す。
しかし、セントラルメモリーサブセットまたはエフェクターメモリーサブセット由来のC
D4+ CAR T細胞系は、セントラルメモリー由来のCD8+ CAR CTLの腫
瘍特異的増殖を、はるかに低い程度で強化する。
、CD8+ CAR T細胞およびCD4+ CAR T細胞が非依存的に、直接的抗腫
瘍効力を与えることを示す。マウスは、CD19−CAR形質導入されたCD8+セント
ラルメモリー由来T細胞もしくは対照の偽形質導入されたCD8+セントラルメモリー由
来T細胞(A)、またはCD19−CAR形質導入されたCD4+ナイーブ由来T細胞も
しくは対照の偽形質導入されたCD4+ナイーブ由来T細胞(B)のいずれかを受けた。
ffLuc)における、CD4+ ROR1−CAR改変型T細胞の、CD8+ ROR
1−CAR CTLの抗腫瘍効力への強化および相乗効果を示す。全身性侵襲性マントル
細胞リンパ腫のマウス腫瘍モデル(NSG/Jeko−1)におけるROR1−CAR改
変型CD8+ T細胞およびROR1−CAR改変型CD4+ T細胞の抗腫瘍効力は、
いずれかの細胞集団単独と比較した場合、または形質導入されていない細胞と比較した場
合、増強されていた。
D19−CAR T細胞とCD4+ CD19−CAR T細胞の相乗作用を示す。腫瘍
接種後6日目に、生物発光画像法によりRaji腫瘍の生着が確認された(処置前)(処
置スキームはAに示されており、生物発光による腫瘍生着はBに示されている)。生物発
光画像法を用いた腫瘍量の分析により、CD8+ CD19−CAR T細胞で処置され
たマウスのコホート、およびCD8+ CD19−CAR T細胞とCD4+ CD19
−CAR T細胞の組み合わせ型製造物で処置されたマウスにおいてRaji腫瘍の完全
な根絶が示された(B、処置後の中央の黒色バーおよび灰色バー)。その後、マウスを、
Raji腫瘍細胞の2回目の接種で曝露させ、末梢血におけるCD4+ CAR T細胞
およびCD8+ CAR T細胞の頻度、ならびに腫瘍生着を分析した。CD8+ CA
R T細胞とCD4+ CAR T細胞の組み合わせ型製造物で処置されたマウスにおけ
る、腫瘍曝露後の有意により高いレベルのCD8+ CAR T細胞(Cの下方のパネル
)、およびRaji接種物の完全な拒絶(B、腫瘍曝露後の右の灰色バー)。対照的に、
CD8+ CD19−CAR CTL単独を受けたマウスにおいて、本発明者らは、腫瘍
曝露後にCAR T細胞の増加を検出せず(C)、Raji腫瘍細胞は生着することがで
きた(パネルB、腫瘍曝露後の右の黒色バー)。
まとめると、これらのデータは、別(CD19)のCAR構築物を細胞に形質導入する
こと、すなわち、CD19−CAR改変型CD4+ T細胞およびCD19−CAR改変
型CD8+ T細胞が、侵襲性全身性リンパ腫のインビボモデルにおいて強力な抗腫瘍応
答を与えることを実証し、CD8+ CAR CTLの抗腫瘍効力へのCD4+ CAR
T細胞の有益かつ相乗的な効果についての証拠を提供している。
ではない。本発明は、以下の特許請求の範囲、加えて、それに含まれ得る特許請求の範囲
の等価物により定義される。本明細書で言及された全ての引例および文献は、参照により
本明細書に組み入れられている。
Claims (1)
- 養子細胞免疫療法組成物、使用、または、方法。
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