KR20200028447A - 피브로넥틴 iii형 도메인에 대한 항원 결합 영역 및 이의 사용 방법 - Google Patents
피브로넥틴 iii형 도메인에 대한 항원 결합 영역 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
피브로넥틴 III형(FN3) 도메인 항체, FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩할 수 있는 폴리뉴클레오티드, FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편을 발현하는 세포, 및 관련 벡터 및 검출가능하게 표지된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인 표적화 키메라 항원 수용체(CAR)를 조작하는데 사용될 수있다. FN3 도메인 항체, CAR 및 조작된 면역 세포의 제조 방법, 및 조작된 면역 세포의 사용 방법은 암을 비롯한 질환을 치료하는데 적용가능하다.
Description
서열 목록
본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2018년 6월 29일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 JBI5032WOPCTSL.txt이며, 크기가 88,120 바이트이다.
기술분야
본 발명은 피브로넥틴 III형 도메인(FN3 도메인)과 특이적으로 결합하는 항체, 및 상술한 항체의 생산 및 사용 방법에 관한 것이다.
피브로넥틴 기반 스캐폴드는 관심있는 임의의 화합물에 결합하도록 진화할 수 있는 단백질 패밀리이다. 일반적으로 피브로넥틴 III형(FN3)또는 FN3-유사 도메인으로부터 유래된 스캐폴드를 사용하는 이들 단백질은 천연 또는 개변 항체(즉, 다클론, 단클론 또는 단일쇄 항체)에 특징적인 패턴으로 기능하며, 또한 구조적 이점을 갖는다. 구체적으로, 이들 항체 모방체의 구조는 통상 항체에서의 구조 및 기능의 손실을 일으키는 조건 하에서도 최적 폴딩, 안정성 및 용해성을 위해 설계되었다. 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질의 일례는 센티린(Centyrin)™ (문헌[Jacobs et al., Protein Engineering, Design, and Selection, 25:107-117, 2012]; US2010/0216708)이다.
피브로넥틴 III형(Fn3) 도메인은 N 말단에서 C 말단의 순서로, 베타 또는 베타-유사 가닥, A; 루프, AB; 베타 또는 베타-유사 가닥, B; 루프, BC; 베타 또는 베타-유사 가닥 C; 루프 CD; 베타 또는 베타-유사 가닥 D; 루프 DE; 베타 또는 베타-유사 가닥, E; 루프, EF; 베타 또는 베타-유사 가닥 F; 루프 FG; 및 베타 또는 베타-유사 가닥 G를 포함한다. 임의의 또는 모든 루프 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG가 표적 결합에 관여할 수 있다. BC, DE 및 FG 루프는 면역글로불린으로부터의 상보성 결정 영역(CDR)과 구조적 및 기능적으로 유사하다.
작은 크기, 다이설파이드 결합의 결여, 높은 안정성, 및 원핵생물 숙주에서 발현되는 능력을 고려하면, FN3 도메인은 생물의약품의 관심을 얻게 되었다. FN3 도메인은 약물/독소에 용이하게 접합될 수 있고, 조직에 효율적으로 침투하며, 키메라 항원 수용체(CAR)를 비롯한 다중특이성 결합제 및 융합 단백질로 용이하게 포맷팅된다.
다용도성에도 불구하고, 검출, 분석 또는 생물의약품 용도를 위해 FN3 도메인과 특이적으로 결합하는 항체는 현재 이용가능하지 않다.
본 발명은 피브로넥틴 III형(FN3) 도메인의 비무작위화 영역(non-randomized region)에 결합하는 항체 및 항원 결합 단편을 포함한다. 또한, 제공된 FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편을 인코딩할 수 있는 관련 폴리뉴클레오티드, 제공된 항체 및 항원 결합 단편을 발현하는 세포뿐만 아니라, 관련 벡터 및 검출가능하게 표지된 FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편도 기재된다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 실시예 3에 나타낸 조건 하에서 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 FN3 도메인의 무작위화 영역에 선택적으로 결합하지 않는다.
게다가, 제공된 FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편의 사용 방법이 기재된다. 기재된 FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편은 FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 기재된 FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편은 FN3 도메인을 포함하는 T 세포 발현 CAR을 활성화시키는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 및 항원 결합 단편을 포함한다. 이러한 FN3 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인을 포함하는 T 세포 발현 CAR을 활성화시킨다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편은 루프 영역에서 변형된 FN3 도메인에 결합한다. 표 1은 본 명세서에 기재된 FN3 도메인 특이적 항체의 CDR 서열을 제공한다.
[표 1]
일부 실시 형태에서는, FN3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 기재된 아미노산 서열 중 어느 하나의 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하는 중쇄 및 표 1에 기재된 아미노산 서열 중 어느 하나의 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하는 경쇄를 포함한다. 본 발명의 FN3 도메인 항체는 서열 번호 14의 중쇄 가변 영역 서열을 포함할 수 있으며, 서열 번호 15의 경쇄 가변 영역 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 FN3 도메인 항체는 서열 번호 74의 중쇄 가변 영역 서열을 포함할 수 있으며, 서열 번호 75의 경쇄 가변 영역 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 FN3 도메인 항체는 서열 번호 78의 중쇄 가변 영역 서열을 포함할 수 있으며, 서열 번호 79의 경쇄 가변 영역 서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 FN3 도메인 항체는 상이한 이펙터 기능들을 달성하도록 Fc 서열이 변형되어 있는 변형된 버전을 포함한, IgG 아이소타입 중 어느 하나와 조합된 CDR 및 가변 도메인의 기재된 특징을 갖는 항체를 포함한다.
기재된 FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편 이외에도, FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편을 인코딩할 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열이 또한 제공된다. 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 또한 제공되며, 마찬가지로 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편을 발현하는 세포도 본 명세서에 제공된다. 개시된 벡터를 발현할 수 있는 세포가 또한 기재된다. 이러한 세포는 포유류 세포(예컨대, 293F 세포, CHO 세포), 곤충 세포(예컨대, Sf9 세포), 효모 세포, 식물 세포 또는 세균 세포(예컨대, 대장균)일 수 있다. FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편의 생산 방법이 또한 제공된다.
본 발명은 또한,
(a) FN3 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 scFv를 갖는 세포외 도메인;
(b) 막관통 도메인; 및
(c) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함하는 본 발명의 CAR을 포함한다.
CAR은 세포외 도메인과 막관통 도메인을 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, CAR 단리된 폴리펩티드는,
(a) 본 발명의 FN3 도메인, 예컨대 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나와 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나의 아미노산 서열을 갖는 FN3 도메인을 포함하는 세포외 도메인;
(b) 서열 번호 24와 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 힌지 영역;
(c) 서열 번호 25와 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 막관통 도메인; 및
(d) 서열 번호 26과 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 공동자극 도메인, 및 서열 번호 27과 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
본 발명은 또한,
(a) FN3 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 scFv를 갖는 세포외 도메인;
(b) 막관통 도메인; 및
(c) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 본 발명의 CAR을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
CAR은 세포외 도메인과 막관통 도메인을 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, CAR을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드는,
(a) 본 발명의 FN3 도메인, 예컨대 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나와 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나의 아미노산 서열을 갖는 FN3 도메인을 포함하는 세포외 도메인;
(b) 서열 번호 24와 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 힌지 영역;
(c) 서열 번호 25와 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 막관통 도메인; 및
(d) 서열 번호 26과 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 공동자극 도메인, 및 서열 번호 27과 90% 이상 동일한, 바람직하게는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 CAR, 본 발명의 CAR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 및 본 발명의 CAR을 인코딩하는 벡터 또는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 본 발명은 또한, CAR을 생성하는 조건 하에서 CAR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 CAR을 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명의 CAR의 제조 방법에 관한 것이다. CAR은 숙주 세포 또는 숙주 세포로부터의 단리된 세포막과 회합될 수 있다.
다른 일반적인 태양에 따라, 본 발명은 본 발명의 CAR을 포함하는 조작된 면역 세포에 관한 것이다. 바람직하게는, 조작된 면역 세포는 T 세포 수용체 녹아웃(knockout) 면역 세포이다. 바람직하게는, 조작된 면역 세포는 HLA I/B2-마이크로글로불린 녹아웃 면역 세포이다. 임의로, HLA I/B2-마이크로글로불린 녹아웃 면역 세포는 추가로 숙주 환자로부터의 동종이계 면역 반응이 없는 HLA II 녹아웃 면역 세포이다. 조작된 면역 세포는 FN3 도메인과는 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인을 갖는 제2 CAR을 포함할 수 있다. 조작된 면역 세포는 또한, 하나 이상의 항암 화학요법에 대해 내성을 나타낼 수 있다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 조작된 면역 세포를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 B 세포 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상의 B 세포 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시 형태에서, B 세포 관련 질환은 다발성 골수종이다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 면역 세포를 제공하는 단계 및 본 발명의 CAR을 인코딩하는 폴리펩티드를 세포에 도입하는 단계를 포함하는, 본 발명의 면역 세포의 조작 방법에 관한 것이다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 조작된 면역 세포를 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
개시된 FN3 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트가 본 발명의 범주 내에 있다. 기재된 키트는 본 명세서에 제공된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편을 사용하는 방법, 또는 당업자에게 알려진 다른 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 기재된 키트는 본 명세서에 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편 및 생체 샘플에서 FN3 도메인의 존재를 검출하는데 사용하기 위한 시약, 및 임의로, 미사용 시의 FN3 도메인 항체 또는 단편, FN3 도메인 항체 또는 단편의 사용설명서, 고체 지지체에 부착된 FN3 도메인 항체 또는 단편, 및/또는 검출가능하게 표지된 형태의 FN3 도메인 항체 또는 단편을 담기 위한 용기를 포함할 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 고정화 FN3 도메인 또는 음성 대조군 단백질에 결합하는 재조합 AS7B90 및 AS7B91의 시험, 및 각각의 원래의 토끼 하이브리도마 유래 항체 CEN25-105-5와의 비교를 나타낸다. 도 1a는 표적 특이성이 없는 텐콘(tencon)25에 대한 결합 데이터를 나타낸다. 도 1b는 인간 cMET에 특이적인 FN3 도메인인 A3에 대한 결합 데이터를 나타낸다. 도 1c는 알부민 결합 도메인을 갖는 인간 EGFR에 특이적인 FN3 도메인인 83v2-ABD에 대한 결합 데이터를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2m은 AS7B91이 T 세포의 표면에서 발현되는 모든 CARTyrin을 검출할 수 있었음을 나타낸다.
도 3은 표지된 텐콘 25를 사용하여 1차 T 세포의 표면 상에서의 AS7B91 scFv CAR 발현의 검출을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4c는 BCMA 발현 표적 세포에 반응하여 AS7B91 scFv CAR-BCMA 특이적 FN3 도메인 탈과립을 나타낸다. 도 4a는 H929(BCMA 고발현 세포)을 나타낸다. 도 4b는 ARH77(BCMA 저발현 세포)을 나타낸다. 도 4c는 K562(BCMA 음성 세포)를 나타낸다. 상이한 FN3 도메인을 AS7B91 scFv CAR T 세포와 함께 50 nM의 농도로 인큐베이션하고, 세척한 다음에, 1:1 비로 표적 세포에 첨가하였다. BAR-T 변이체 1= AS7B91 scFv L-H CAR; BAR-T 변이체 2= AS7B91 scFv H-L CAR.
도 5는 BCMA 발현 표적 세포의 AS7B91 scFv CAR-BCMA 사멸을 나타낸다. H929, BCMA 고발현 세포; ARH77, BCMA 저발현 세포; K562, BCMA 음성 세포. 상이한 FN3 도메인을 AS7B91 scFv CAR T 세포와 함께 25 nM의 농도로 인큐베이션하고, 세척한 다음에, 1:1 비로 표적 세포에 첨가하였다. BAR-T 변이체 1= AS7B91 scFv L-H CAR; BAR-T 변이체 2= AS7B91 scFv H-L CAR.
도 6은 표지된 텐콘-25의 T 세포 상에서의 AS7B16 scFv CAR 구축물에의 결합을 나타낸다. L2H, AS7B16 경쇄-중쇄 배향. H2L, AS7B16 중쇄-경쇄 배향.
도 7은 표지된 EGFR 83v2의 T 세포 상에서의 AS7B16 scFv CAR 구축물에의 결합을 나타낸다. L2H, AS7B16 경쇄-중쇄 배향. H2L, AS7B16 중쇄-경쇄 배향.
도 8은 표지된 텐콘-25의 T 세포 상에서의 AS7B82 scFv CAR 구축물에의 결합을 나타낸다. L2H, AS7B82 경쇄-중쇄 배향. H2L, AS7B16 중쇄-경쇄 배향.
도 9는 표지된 EGFR 83v2의 T 세포 상에서의 AS7B82 scFv CAR 구축물에의 결합을 나타낸다. L2H, AS7B16 경쇄-중쇄 배향. H2L, AS7B16 중쇄-경쇄 배향.
도 10은 FcgR 발현 세포주의 생성. 인간 FcgR(CD16a, CD32 및 CD64)을 인코딩하는 정제된 렌티바이러스 발현 플라스미드를 렌티-팩(Lenti-Pac) HIV 발현 패키징 시스템을 사용하여 293T 세포의 트랜스펙션을 위해 패키징하였다.
도 11a 내지 도 11b. 환상 시트룰린화 펩티드의 텐콘25 센티린에의 접합을 소르타제 화학 반응을 통해 1:5 비(센티린 대 펩티드)로 행하였다. 접합체를 Ni 세파로스(Sepharose) 컬럼(GE) 상에서 수동으로 정제하여, 유리 소르타제 및 펩티드를 제거하였다. 정제 후에, 접합체를 PBS로 완충 교환시켜, 농축시켰다. 접합체를 (a) 질량 분석(LC-MS) 및 (b) 사이즈 배제 크로마토그래피(슈퍼덱스(superdex) 75)로 QC하여, 멸균 여과하였다.
도 12. 센티린-CCP1-펩티드 접합체에 대한 항시트룰린화 항체 결합의 검출. FcgR 발현 HEK293 세포를 인간 항시트룰린화 피브리노겐 항체 또는 인간 IgG1 아이소타입 대조군 200 ㎍/mL와 함께 인큐베이션하였다. 결합을 유세포 분석에 의해 평가하였다.
도 13. 항시트룰린화 mAb 결합 FcR 발현 세포의 AS7B91 scFv CAR-T 세포 매개 사멸.
도 14a 내지 도 14c. BAR-T 플랫폼 확장을 위한 다수의 자가면역 질환에서의 잠재적 펩티드/항체 결합의 평가. a) 중증 근무력증(MG), b) 다발성 경화증(MS) 및 c) 전신성 홍반성 루푸스(SLE)에 특이적인 펩티드를 각각, 항-AChR, 항-MOG 또는 항 dsDNA 항체에 결합하는 능력에 대해 시험하였다. 도 14a는 출현 순으로 각각, 서열 번호 85 내지 87을 개시한다. 도 14b는 출현 순으로 각각, 서열 번호 88 내지 90을 개시한다. 도 14c는 출현 순으로 각각, 서열 번호 91 내지 93을 개시한다.
도 2a 내지 도 2m은 AS7B91이 T 세포의 표면에서 발현되는 모든 CARTyrin을 검출할 수 있었음을 나타낸다.
도 3은 표지된 텐콘 25를 사용하여 1차 T 세포의 표면 상에서의 AS7B91 scFv CAR 발현의 검출을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4c는 BCMA 발현 표적 세포에 반응하여 AS7B91 scFv CAR-BCMA 특이적 FN3 도메인 탈과립을 나타낸다. 도 4a는 H929(BCMA 고발현 세포)을 나타낸다. 도 4b는 ARH77(BCMA 저발현 세포)을 나타낸다. 도 4c는 K562(BCMA 음성 세포)를 나타낸다. 상이한 FN3 도메인을 AS7B91 scFv CAR T 세포와 함께 50 nM의 농도로 인큐베이션하고, 세척한 다음에, 1:1 비로 표적 세포에 첨가하였다. BAR-T 변이체 1= AS7B91 scFv L-H CAR; BAR-T 변이체 2= AS7B91 scFv H-L CAR.
도 5는 BCMA 발현 표적 세포의 AS7B91 scFv CAR-BCMA 사멸을 나타낸다. H929, BCMA 고발현 세포; ARH77, BCMA 저발현 세포; K562, BCMA 음성 세포. 상이한 FN3 도메인을 AS7B91 scFv CAR T 세포와 함께 25 nM의 농도로 인큐베이션하고, 세척한 다음에, 1:1 비로 표적 세포에 첨가하였다. BAR-T 변이체 1= AS7B91 scFv L-H CAR; BAR-T 변이체 2= AS7B91 scFv H-L CAR.
도 6은 표지된 텐콘-25의 T 세포 상에서의 AS7B16 scFv CAR 구축물에의 결합을 나타낸다. L2H, AS7B16 경쇄-중쇄 배향. H2L, AS7B16 중쇄-경쇄 배향.
도 7은 표지된 EGFR 83v2의 T 세포 상에서의 AS7B16 scFv CAR 구축물에의 결합을 나타낸다. L2H, AS7B16 경쇄-중쇄 배향. H2L, AS7B16 중쇄-경쇄 배향.
도 8은 표지된 텐콘-25의 T 세포 상에서의 AS7B82 scFv CAR 구축물에의 결합을 나타낸다. L2H, AS7B82 경쇄-중쇄 배향. H2L, AS7B16 중쇄-경쇄 배향.
도 9는 표지된 EGFR 83v2의 T 세포 상에서의 AS7B82 scFv CAR 구축물에의 결합을 나타낸다. L2H, AS7B16 경쇄-중쇄 배향. H2L, AS7B16 중쇄-경쇄 배향.
도 10은 FcgR 발현 세포주의 생성. 인간 FcgR(CD16a, CD32 및 CD64)을 인코딩하는 정제된 렌티바이러스 발현 플라스미드를 렌티-팩(Lenti-Pac) HIV 발현 패키징 시스템을 사용하여 293T 세포의 트랜스펙션을 위해 패키징하였다.
도 11a 내지 도 11b. 환상 시트룰린화 펩티드의 텐콘25 센티린에의 접합을 소르타제 화학 반응을 통해 1:5 비(센티린 대 펩티드)로 행하였다. 접합체를 Ni 세파로스(Sepharose) 컬럼(GE) 상에서 수동으로 정제하여, 유리 소르타제 및 펩티드를 제거하였다. 정제 후에, 접합체를 PBS로 완충 교환시켜, 농축시켰다. 접합체를 (a) 질량 분석(LC-MS) 및 (b) 사이즈 배제 크로마토그래피(슈퍼덱스(superdex) 75)로 QC하여, 멸균 여과하였다.
도 12. 센티린-CCP1-펩티드 접합체에 대한 항시트룰린화 항체 결합의 검출. FcgR 발현 HEK293 세포를 인간 항시트룰린화 피브리노겐 항체 또는 인간 IgG1 아이소타입 대조군 200 ㎍/mL와 함께 인큐베이션하였다. 결합을 유세포 분석에 의해 평가하였다.
도 13. 항시트룰린화 mAb 결합 FcR 발현 세포의 AS7B91 scFv CAR-T 세포 매개 사멸.
도 14a 내지 도 14c. BAR-T 플랫폼 확장을 위한 다수의 자가면역 질환에서의 잠재적 펩티드/항체 결합의 평가. a) 중증 근무력증(MG), b) 다발성 경화증(MS) 및 c) 전신성 홍반성 루푸스(SLE)에 특이적인 펩티드를 각각, 항-AChR, 항-MOG 또는 항 dsDNA 항체에 결합하는 능력에 대해 시험하였다. 도 14a는 출현 순으로 각각, 서열 번호 85 내지 87을 개시한다. 도 14b는 출현 순으로 각각, 서열 번호 88 내지 90을 개시한다. 도 14c는 출현 순으로 각각, 서열 번호 91 내지 93을 개시한다.
정의
다양한 간행물, 논문 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행위, 재료, 디바이스, 물품 등에 대한 논의는 본 발명의 맥락을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 ("a", "an" 및 "the")은 그 내용이 명확하게 달리 지시하지 않으면 복수형 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포(a cell)"에 대한 언급은 2개 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
측정가능한 값, 예컨대 양, 시간적 지속기간 등을 지칭할 때 본 명세서에 사용되는 용어 "약"은 지정된 값으로부터 최대 ±10%의 변동을 포함함을 의미하는데, 이러한 변동은 개시된 방법을 수행하기에 적절하기 때문이다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 어떠한 경우에도 용어 "약"에 의해 수식된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 하기의 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 근사치로, 이는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변동될 수 있다. 적어도, 그리고 균등론의 적용을 청구범위의 범위로 한정하고자 하는 시도에서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도, 보고된 유효 숫자의 개수를 고려하여 통상적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범주를 나타내는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 구체적인 실시예에 기재된 수치들은 가능한 한 정확하게 기록하였다. 그러나, 임의의 수치는 그들 각자의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 반드시 유래하는 소정의 오차를 본질적으로 포함한다.
"단리된"은 생물학적 성분(예컨대, 핵산, 펩티드 또는 단백질)이, 그러한 성분이 천연 발생하는 유기체의 다른 생물학적 성분들, 즉 다른 염색체 및 염색체외 DNA 및 RNA, 및 단백질로부터 실질적으로 분리되거나, 따로 생성되거나, 또는 따로 정제되었음을 의미한다. 따라서, "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 표준 정제 방법에 의해 정제된 핵산 및 단백질을 포함한다. "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 조성물의 일부일 수 있고, 그러한 조성물이 핵산, 펩티드, 또는 단백질의 천연 환경의 일부가 아닌 경우 여전히 단리될 수 있다. 이 용어는 또한 숙주 세포에서의 재조합 발현에 의해 제조된 핵산, 펩티드 및 단백질뿐만 아니라 화학적으로 합성된 핵산도 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "단리된" 항체 또는 항원 결합 단편은 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체 또는 항원 결합 단편이 실질적으로 없는 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭하고자 한다(예를 들어, FN3 도메인에 특이적으로 결합되는 단리된 항체에는 FN3 도메인에 특이적이지 않은 항체가 실질적으로 없다).
본 명세서에 사용되는 용어 "피브로넥틴 III형 도메인" 또는 "FN3 도메인"은, 피브로넥틴, 테나신, 세포내 세포골격 단백질, 사이토카인 수용체 및 원핵생물 효소를 포함하는 단백질에서 자주 나타나는 도메인(문헌[Bork and Doolittle, PNAS USA 89:8990-8994, 1992]; 문헌[Meinke et al., J Bacteriol 175:1910-1918, 1993]; 문헌[Watanabe et al., J Biol Chem 265:15659-15665, 1990]), 또는 그의 유도체를 지칭한다. 예시적인 FN3 도메인은 인간 테나신 C에 존재하는 15개의 상이한 FN3 도메인, 인간 피브로넥틴(FN)에 존재하는 15개의 상이한 FN3 도메인, 및 예를 들어 US8278419호의 비천연 합성 FN3 도메인이다. 개별적인 FN3 도메인은 도메인 번호 및 단백질 명칭(예를 들어, 테나신의 제3 FN3 도메인(TN3), 또는 피브로넥틴의 제10 FN3 도메인(FN10))에 의해 지칭된다.
달리 명시되지 않는 한, "항체"는 다양한 단량체형, 다량체형 및 키메라형을 비롯한 면역 글로불린의 모든 아이소타입(IgG, IgA, IgE, IgM, IgD 및 IgY)을 지칭한다. 구체적으로, 용어 "항체"에는 다중클론 항체, 단일클론 항체(mAb) 및 항체-유사 폴리펩티드, 예컨대 키메라 항체 및 인간화 항체가 포함된다.
"항원 결합 단편"은 특정 항원에 대해 결합 친화성을 나타낼 수 있는 임의의 단백질성 구조(proteinaceous structure)이다. 항원 결합 단편에는 임의의 알려진 기법, 예컨대 효소적 절단, 펩티드 합성 및 재조합 기술에 의해 제공된 것들이 포함된다. 일부 항원 결합 단편은 모 항체 분자의 항원 결합 특이성을 보유하는 손상되지 않은(intact) 항체의 일부분으로 구성된다. 예를 들어, 항원 결합 단편은 특정 항원과 결합하는 것으로 알려진 항체의 적어도 하나의 가변 영역(중쇄 또는 경쇄 가변 영역) 또는 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 적절한 항원 결합 단편의 예에는, 제한 없이, 다이아바디(diabody) 및 단일쇄 분자뿐만 아니라 Fab, F(ab')2, Fc, Fabc 및 Fv 분자, 단일쇄(Sc) 항체, 개별 항체 경쇄, 개별 항체 중쇄, 항체 쇄 또는 CDR과 다른 단백질 사이의 키메라 융합체, 단백질 스캐폴드, 중쇄 단량체 또는 이량체, 경쇄 단량체 또는 이량체, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄로 이루어진 이량체, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편, 또는 국제 특허 공개 WO2007059782호에 기재된 1가 항체, 힌지 영역에서 다이설파이드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편, 기본적으로 VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 기본적으로 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, dAb 단편(문헌[Ward et al., Nature 341, 544-546(1989)]), 이는 기본적으로 VH 도메인으로 이루어지고 도메인 항체로도 불림(문헌[Holt et al; Trends Biotechnol. 2003 Nov.; 21(11):484-90]); 낙타과의 동물 또는 나노바디(문헌[Revets et al; Expert Opin Biol Ther. 2005 Jan.; 5(1):111-24]); 단리된 상보성 결정 영역(CDR) 등이 포함된다. 모든 항체 아이소타입이 항원 결합 단편을 생성하는 데 사용될 수 있다. 추가적으로, 항원 결합 단편은 주어진 관심 항원에 대해 친화성을 부여하는 배향으로 폴리펩티드 세그먼트를 성공적으로 도입할 수 있는 비항체 단백질성 프레임워크, 예컨대 단백질 스캐폴드를 포함할 수 있다. 항원 결합 단편은 재조합 기술에 의해 생성되거나 손상되지 않은 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 어구 "항체 또는 이의 항원 결합 단편"은 주어진 항원 결합 단편이 이 어구에 언급된 항체의 하나 이상의 아미노산 세그먼트를 포함함을 나타내기 위해 사용될 수 있다.
용어 "CDR" 및 이의 복수 "CDRs"는 3개가 경쇄 가변 영역(CDRL1, CDRL2 및 CDRL3)의 결합 특성을 구성하고, 3개가 중쇄 가변 영역(CDRH1, CDRH2 및 CDRH3)의 결합 특성을 구성하는 상보성 결정 영역(CDR)을 말한다. CDR은 항체 분자의 기능 활성에 기여하며, 스캐폴딩 또는 프레임워크 영역을 포함하는 아미노산 서열에 의해 분리된다. 정확한 정의의 CDR 경계 및 길이는 다양한 분류 및 넘버링 시스템에 따른다. 따라서, CDR은 IMGT, 카밧, 초티아 또는 임의의 다른 경계 정의로 지칭될 수 있다. 상이한 경계에도 불구하고, 이들 시스템 각각은 가변 서열 내에서 소위 "초가변 영역"을 구성하는 부분에서 어느 정도 중첩된다. 따라서, 이들 시스템에 따른 CDR 정의는 인접한 프레임워크 영역에 대하여 길이 및 경계 영역이 상이할 수 있다. 예를 들어, 각각 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함되는, 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. NIH Publication No. 91-3242 (1991)]; 문헌[Chothia et al., "Canonical Structures For the Hypervariable Regions of Immunoglobulins," J. Mol. Biol. 196:901 (1987)]; 및 문헌[MacCallum et al., "Antibody-Antigen Interactions: Contact Analysis and Binding Site Topography," J. Mol. Biol. 262:732 (1996)]을 참조한다.
전형적으로, CDR은 표준 구조(canonical structure)로서 분류될 수 있는 루프 구조를 형성한다. 용어 "표준 구조"는 항원 결합(CDR) 루프에 의해 채택되는 주쇄 형태를 지칭한다. 비교 구조 연구로부터, 6개의 항원 결합 루프 중 5개가 이용가능한 형태의 제한된 레퍼토리만을 갖는 것으로 밝혀졌다. 각각의 표준 구조는 폴리펩티드 골격의 비틀림각으로 특징지어질 수 있다. 따라서, 항체들 사이의 상응하는 루프는 루프의 대부분의 영역에서 높은 아미노산 서열 변화에도 불구하고, 매우 유사한 3차원 구조를 가질 수 있다(각각 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함되는, 문헌[Chothia et al., "Canonical Structures For the Hypervariable Regions of Immunoglobulins," J. Mol. Biol. 196:901 (1987)]; 문헌[Chothia et al., "Conformations of Immunoglobulin Hypervariable Regions," I 342:877 (1989)]; 문헌[Martin and Thornton, "Structural Families in Loops of Homologous Proteins: Automatic Classification, Modelling and Application to Antibodies," J. Mol. Biol. 263:800 (1996)]). 또한, 채택된 루프 구조와 이를 둘러싸는 아미노산 서열 사이에는 관계가 있다. 특정 표준 클래스의 형태는 루프의 길이와, 루프 내 뿐만 아니라 보존된 프레임워크(즉, 루프 외부) 내의 주요 위치에 존재하는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. 따라서, 특정 표준 클래스에 대한 할당은 이러한 주요 아미노산 잔기의 존재에 기초하여 이루어질 수 있다.
항체 또는 항체 단편과 관련하여 사용될 때, "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 이들의 파생어는, 혼합된 분자 집단을 함유하는 샘플 중의 다른 분자에 우선적으로 결합하지 않고서, 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자의 단편에 의해 인코딩된 도메인을 통한 관심 단백질의 하나 이상의 에피토프에 대한 결합을 나타낸다. 전형적으로, 항체는 표면 플라즈몬 공명 검정 또는 세포 결합 검정에 의해 측정될 때 약 1x10-8 M 미만의 Kd로 동종 항원에 결합한다. 바람직한 실시 형태에서, 결합 특이성은 바이오층 간섭법(biolayer interferometry)을 사용하여 측정된다. "[항원] 특이적" 항체와 같은 어구는 언급된 항체가 언급된 항원에 특이적으로 결합함을 나타내고자 한다.
"폴리뉴클레오티드" - 동의어로 "핵산 분자", "뉴클레오티드" 또는 "핵산"으로 지칭됨 - 는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭하며, 이는 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있다. "폴리뉴클레오티드"는, 제한 없이, 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 RNA, 단일-가닥, 또는 더 전형적으로는 이중-가닥 또는 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물일 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하는 혼성(hybrid) 분자를 포함한다. 게다가, "폴리뉴클레오티드"는 RNA 또는 DNA 또는 RNA 및 DNA 둘 모두를 포함하는 삼중-가닥 영역을 지칭한다. 용어 폴리뉴클레오티드는 또한 하나 이상의 변형된 염기를 함유하는 DNA 또는 RNA, 및 안정성 또는 다른 이유로 골격이 변형된 DNA 또는 RNA를 포함한다. "변형된" 염기는, 예를 들어 트리틸화(tritylated) 염기 및 통상이 아닌 염기, 예컨대 이노신을 포함한다. DNA 및 RNA에 대해 다양한 변형이 실행될 수 있으며; 따라서, "폴리뉴클레오티드"는 천연에서 전형적으로 발견되는 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 화학적으로, 효소적으로, 또는 대사적으로 변형된 형태뿐만 아니라, 바이러스 및 세포에 특징적인 DNA 및 RNA의 화학적 형태도 포함한다. "폴리뉴클레오티드"는, 종종 올리고뉴클레오티드로 지칭되는 비교적 짧은 핵산 쇄를 또한 포함한다.
"벡터"는 레플리콘, 예컨대 플라스미드, 파지, 코스미드, 또는 바이러스이며, 이것 내에 다른 핵산 절편이 작동가능하게 삽입되어 절편의 복제 또는 발현을 일으키도록 할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "숙주 세포"는 임의의 유형의 세포, 예를 들어 초대 세포, 배양 세포 또는 세포주 유래 세포일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 용어 "숙주 세포"는 핵산 분자로 트랜스펙션된 세포 및 이러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭한다. 이러한 세포의 자손은 예를 들어, 후속 세대에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향 또는 숙주 세포 게놈으로의 핵산 분자의 통합으로 인해 핵산 분자로 트랜스펙션된 모세포와 동일하지 않을 수 있다. 용어 "발현" 및 "생성"은 본 명세서에서 동의어로 사용되고, 유전자 산물의 생합성을 지칭한다. 이들 용어는 RNA로의 유전자의 전사를 포함한다. 이들 용어는 또한 하나 이상의 폴리펩티드로의 RNA의 번역을 포함하고, 모든 천연 발생 전사 후 및 번역 후 변형을 추가로 포함한다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 발현 또는 생성은 세포의 세포질 내에서 행해지거나, 또는 세포외 환경, 예컨대 세포 배양의 성장 배지 내로 행해질 수 있다. "실질적으로 동일한"이라는 의미는 그 용어가 사용되는 문맥에 따라 상이할 수 있다. 중쇄 및 경쇄, 그리고 그들을 인코딩하는 유전자 중에서 존재할 가능성이 높은 천연 서열 변이로 인해, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 유전자 또는 아미노산 서열 내에는 이들의 고유 결합 특성(예를 들어, 특이성 및 친화도)에 대해 거의 또는 전혀 영향을 주지 않는 약간의 변이 레벨이 발견될 것으로 예측된다. 그러한 예측은 유전자 코드의 축퇴성뿐만 아니라, 보존적 아미노산 서열 변이의 진화적 성공에도 부분적으로 기인되는데, 이들은 인코딩된 단백질의 성질을 크게 변경시키지 않는다. 따라서, 핵산 서열과 관련하여, "실질적으로 동일한"은 2개 이상의 서열들 사이의 적어도 65% 동일성을 의미한다. 바람직하게는, 이 용어는 2개 이상의 서열들 사이의 적어도 70% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 75% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 80% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 85% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 90% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 91% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 92% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 93% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 94% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 95% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 96% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 97% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 98% 동일성, 그리고 더 바람직하게는 적어도 99% 또는 그 이상의 동일성을 지칭한다. 두 서열 사이의 % 동일성은 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수(즉, % 상동성 = 동일한 위치의 수/위치의 총수 × 100)이며, 이는 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 하는 갭(gap)의 수 및 각 갭의 길이를 고려한다. 예를 들어, PAM120 가중치 잔기 표(weight residue table), 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된, 문헌[E. Meyers and W. Miller, Comput. Appl. Biosci 4, 11-17 (1988)])의 알고리즘을 사용하여 두 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 % 동일성을 측정할 수 있다. 게다가, 2개의 아미노산 서열들 사이의 % 동일성은 문헌[Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48, 444-453 (1970)]의 알고리즘을 사용하여 측정될 수 있다.
단백질 기능에 대해 실질적인 영향을 주지 않고서 단백질의 아미노산 서열 내에서 일어날 수 있는 변이의 정도는 핵산 서열의 변이의 정도보다 훨씬 더 낮은데, 동일한 축퇴성 원리가 아미노산 서열에는 적용되지 않기 때문이다. 따라서, 항체 또는 항원 결합 단편과 관련하여, "실질적으로 동일한"은 기재된 항체 또는 항원 결합 단편과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 항체 또는 항원 결합 단편을 의미한다. 다른 실시 형태는, 프레임워크, 스캐폴드, 또는 본 명세서에 기재된 FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편과 유의한 동일성을 공유하지 않지만, 본 명세서에 기재된 그러한 서열과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 결합을 제공하는 데 필요한 하나 이상의 CDR 또는 다른 서열을 포함하는 다른 비결합 영역을 갖는 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "키메라 항원 수용체"(CAR)는 적어도, 항원 또는 표적에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 T 세포 수용체 활성화 신호전달 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 지칭한다. 표적 세포의 표면 상의 표적 항원과 CAR의 세포외 도메인의 결합은 CAR의 클러스터링(clustering)을 유발하고, CAR 함유 세포에 활성화 자극을 전달한다. CAR은 면역 이펙터 세포의 특이성의 방향을 전환시키고, 증식, 사이토카인 생성, 식작용, 및/또는 주요 조직적합성(MHC)에 비의존적으로 표적 항원-발현 세포의 세포사를 매개할 수 있는 분자의 생성을 유도한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "세포외 항원 결합 도메인", "세포외 도메인", 또는 "세포외 리간드 결합 도메인"은 세포막의 외부에 위치하고 항원, 표적, 또는 리간드에 결합할 수 있는 CAR의 일부를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "힌지 영역"은 CAR 단백질의 2개의 인접한 도메인, 예를 들어 세포외 도메인 및 막관통 도메인을 연결하는 CAR의 일부를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "막관통 도메인"은 세포막을 가로질러 연장되고 CAR을 세포막에 고정시키는 CAR의 부분을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "세포내 T 세포 수용체 활성화 신호전달 도메인", "세포질 신호전달 도메인", 또는 "세포내 신호전달 도메인"은 세포막의 내부에 위치하고 이펙터 신호를 전달할 수 있는 CAR의 일부를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자극 분자"는 T 세포 신호전달 경로의 적어도 일부 태양에 대한 자극 방식으로 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 1차 활성화를 조절하는 1차 세포질 신호전달 서열(들)을 제공하는 T 세포에 의해 발현되는 분자를 지칭한다. 자극 분자는 2개의 별개 부류의 세포질 신호전달 서열, 항원-의존성 1차 활성화를 개시하는 것들("1차 신호전달 도메인"으로 지칭됨), 및 항원-독립적 방식으로 작용하여 부수적인 공동자극 신호를 제공하는 것들("공동자극 신호전달 도메인"으로 지칭됨)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "발현"은 유전자 산물의 생합성을 지칭한다. 이 용어는 RNA로의 유전자의 전사를 포함한다. 이 용어는 또한, 하나 이상의 폴리펩티드로의 RNA의 번역을 포함하고, 모든 천연 발생 전사 후 및 번역후 변형을 추가로 포함한다. 발현된 FN3 도메인 또는 CAR은 숙주 세포의 세포질 내에 있거나, 세포 배양물의 성장 배지와 같은 세포외 환경 내로, 또는 세포막에 고정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "면역세포" 또는 "면역 이펙터 세포"는 면역 반응, 예를 들어 면역 이펙터 반응의 촉진에 관여하는 세포를 지칭한다. 면역 세포의 예는 T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포, 비만 세포, 및 골수-유래 식세포를 포함한다. 특정 실시 형태에 따라, 조작된 면역 세포는 T 세포이며, 그들은 본 발명의 CAR을 발현하도록 조작되기 때문에 CAR-T 세포로 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조작된 면역 세포"는 세포의 전체 유전 물질에 DNA 또는 RNA 형태의 추가의 유전 물질을 첨가함으로써 유전자 변형된, 면역 이펙터 세포로도 지칭되는 면역 세포를 지칭한다. 본 명세서의 실시 형태에 따라, 조작된 면역 세포는 본 발명에 따른 FN3 도메인 표적화 CAR을 발현하도록 유전자 변형되었다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "담체"는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 베시클, 미소구체, 리포좀 캡슐화, 또는 약제학적 제제에 사용하기 위한 당업계에 잘 알려진 다른 물질을 지칭한다. 담체, 부형제, 또는 희석제의 특성은 특정 응용을 위한 투여 경로에 좌우될 것임이 이해될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명에 따른 조성물의 유효성 또는 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 비독성 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류를 지칭한다. 특정 실시 형태에 따라, 대상은 비영장류(예를 들어, 낙타, 당나귀, 얼룩말, 소, 돼지, 말, 염소, 양, 고양이, 개, 래트, 토끼, 기니 피그, 또는 마우스) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이, 침팬지, 또는 인간)를 포함하는 포유류이다. 특정 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 대상에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 성분 또는 성분의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 언급된 목적에 관하여 경험적으로 그리고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 모두 암 또는 자가면역과 관련된 하나 이상의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선 또는 역전을 지칭하고자 하는 것이며, 이는 반드시 대상에서 식별가능하지는 않지만, 대상에서 식별가능할 수 있다. 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 또한, 퇴행을 야기하거나, 진행을 예방하거나, 적어도 질환, 장애 또는 병태의 진행을 둔화시키는 것을 지칭할 수 있다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환, 장애, 또는 병태, 예컨대 종양, 또는 더욱 바람직하게는 암과 관련된, 완화, 발생 또는 발병의 예방, 또는 하나 이상의 증상의 지속 기간의 감소를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환, 장애 또는 병태의 재발의 예방을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상의 생존율의 증가를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 대상에서 질환, 장애 또는 병태의 제거를 지칭한다.
FN3 도메인 라이브러리
텐콘은 인간 테나신-C로부터의 15개의 FN3 도메인의 공통 서열로부터 설계된 비천연 발생 FN3 도메인이다(문헌[Jacobs et al., Protein Engineering, Design, and Selection, 25:107-117, 2012]; US2010/0216708호). 텐콘의 결정 구조는 FN3 도메인들에 특징적인 바와 같은 7개의 베타-가닥을 연결하는 6개의 표면-노출된 루프를 나타내며, 베타-가닥은 A, B, C, D, E, F, 및 G로 지칭되고, 루프는 AB, BC, CD, DE, EF, 및 FG 루프로 지칭된다(문헌[Bork and Doolittle, PNAS USA 89:8990-8992, 1992]; US6673901호). 이들 루프, 또는 각각의 루프 내의 선택된 잔기들은 특정 항원에 결합하는 신규 분자들을 선택하기 위해 사용할 수 있는 FN3 도메인의 라이브러리를 구축하기 위하여 무작위화될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같이, FN3 도메인의 "비무작위화" 영역은 모든 FN3 도메인들 사이에서 보존되는 FN3 도메인 내의 영역을 지칭한다. 표 2는 텐콘(서열 번호 33) 내의 각각의 루프 및 베타-가닥의 위치 및 서열을 나타낸다.
[표 2]
따라서, 텐콘 서열에 기초하여 설계된 라이브러리는 루프 또는 가닥 중 하나 이상에서 무작위화된 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 텐콘에 기초한 라이브러리는 AB 루프, BC 루프, CD 루프, DE 루프, EF 루프, 및 FG 루프 중 하나 이상에서 무작위화된 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 텐콘 BC 루프는 7개 아미노산의 길이이며, 따라서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아미노산이 텐콘 서열에 기초한 라이브러리에서 무작위화되어 BC 루프에서 다양화될 수 있다. 텐콘 CD 루프는 6개 아미노산의 길이이며, 따라서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 아미노산이 텐콘 서열에 기초한 라이브러리에서 무작위화되어 CD 루프에서 다양화될 수 있다. 텐콘 EF 루프는 5개 아미노산의 길이이며, 따라서 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산이 텐콘 서열에 기초한 라이브러리에서 무작위화되어 EF 루프에서 다양화될 수 있다. 텐콘 FG 루프는 7개 아미노산의 길이이며, 따라서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아미노산이 텐콘 서열에 기초한 라이브러리에서 무작위화되어 FG 루프에서 다양화될 수 있다. 루프에서의 잔기의 삽입 및/또는 결실에 의해 텐콘 라이브러리 내의 루프에서 추가의 다양성이 달성될 수 있다. 예를 들어, BC, CD, EF, 및/또는 FG 루프는 1 내지 22개의 아미노산 만큼 연장되거나, 또는 1 내지 3개의 아미노산 만큼 감소될 수 있다. 텐콘 내의 FG 루프는 7개의 아미노산 길이인 반면에, 항체 중쇄 내의 상응하는 루프는 4 내지 28개 잔기의 범위이다. 최대 다양성을 제공하기 위하여, FG 루프는 서열에 있어서뿐만 아니라 4 내지 28개 잔기의 항체 CDR3 길이 범위에 상응하도록 길이에 있어서도 다양화될 수 있다. 예를 들어, FG 루프는 추가의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 만큼 루프를 연장함으로써 길이에 있어서 추가로 다양화될 수 있다.
텐콘 서열에 기초하여 설계된 라이브러리는 또한, FN3 도메인의 일측 상에 형성되고 2개 이상의 베타 가닥 및 하나 이상의 루프를 포함하는 무작위화된 대체 표면을 가질 수 있다. 하나의 그러한 대체 표면은 C 및 F 베타-가닥과 CD 및 FG 루프 내의 아미노산들에 의해 형성된다(C-CD-F-FG 표면). 텐콘 대체 C-CD-F-FG 표면에 기초한 라이브러리 설계가 US2013/0226834호에 기재되어 있다. 텐콘 서열에 기초하여 설계된 라이브러리는 또한, 텐콘 변이체, 예컨대 잔기 위치 11, 17, 46, 및/또는 86(잔기 넘버링은 서열 번호 33에 상응함)에서 치환을 갖는, 개선된 열 안정성을 나타내는 텐콘 변이체에 기초하여 설계된 라이브러리를 포함한다. 예시적인 텐콘 변이체가 US2011/0274623호에 기재되어 있으며, 서열 번호 33의 텐콘에 비교할 때 치환 E11R, L17A, N46V, 및 E86I를 갖는 텐콘27(서열 번호 34)을 포함한다.
텐콘 라이브러리 및 다른 FN3 서열 기반 라이브러리는, 선택된 잔기 위치에서 무작위 또는 정의된 세트의 아미노산들을 사용하여 무작위화될 수 있다. 예를 들어, 20개의 천연 발생 아미노산 모두를 인코딩하는 NNK 코돈을 사용하여 무작위 치환을 갖는 라이브러리 내의 변이체를 생성할 수 있다. 다른 다양화 스킴(scheme)에서는, DVK 코돈을 사용하여 아미노산 Ala, Trp, Tyr, Lys, Thr, Asn, Lys, Ser, Arg, Asp, Glu, Gly, 및 Cys를 인코딩할 수 있다. 대안적으로, NNS 코돈을 사용하여 20개의 아미노산 잔기 모두를 발생시키면서 동시에 정지 코돈의 빈도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, Slonomics® 기술(http:_//www_sloning_com)을 사용하여, 다양화하고자 하는 위치에 편향된 아미노산 분포를 가진 FN3 도메인의 라이브러리를 합성할 수 있다. 이 기술은, 수천 개의 유전자 합성 과정에 충분한 보편적 구성 요소(building block)로서 작용하는 사전제조된 이중 가닥 트리플렛(pre-made double stranded triplet)들의 라이브러리를 사용한다. 트리플렛 라이브러리는 임의의 원하는 DNA 분자를 구성하는 데 필요한 모든 가능한 서열 조합을 나타낸다. 코돈 표기는 잘 알려진 IUB 코드에 따른다.
FN3 도메인 항체 및 항원 결합 단편
FN3 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 항원 결합 단편이 본 명세서에 기재된다. 항체 분자의 일반적 구조는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항원 결합 도메인, 및 보체 결합(complement fixation) 및 항체 수용체에 대한 결합을 포함한 다양한 기능을 제공하는 Fc 도메인을 포함한다.
기재된 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 모든 아이소타입, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 및 4쇄 면역글로불린 구조의 합성 다량체를 포함한다. 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 또한 암탉 또는 칠면조 혈청 및 암탉 또는 칠면조 난황에서 일반적으로 발견되는 IgY 아이소타입을 포함한다.
FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 재조합 수단에 의해 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 항원 결합 단편은 마우스, 래트, 염소, 말, 돼지, 소, 닭, 토끼, 낙타과의 동물, 당나귀, 인간, 또는 이들의 키메라 버전일 수 있다. 인간에 대한 투여에 사용하기 위하여, 비인간 유래 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 환자에게 투여 시 더 적은 항원성을 나타내도록 유전자 변형되거나 구조 변화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 키메라 항체 또는 항원 결합 단편이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "키메라"는 인간 이외의 포유동물, 설치류 또는 파충류의 항체 아미노산 서열로부터 유래되는 적어도 하나의 가변 도메인의 적어도 일부분을 가지면서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 나머지 부분은 인간으로부터 유래되는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 인간화 항체이다. 인간화 항체는 인간 이외의 면역글로불린으로부터 유래되는 최소한의 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이들의 단편(예컨대, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원 결합 하위서열)일 수 있다. 대부분, 인간화 항체는, 수용자의 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화도, 및 능력(capacity)을 갖는 비인간 종(공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 그리고 전형적으로는 2개의, 실질적으로 모든 가변 도메인을 포함할 것이며, 이때 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 인간 이외의 면역글로불린의 것들에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역(Fc), 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것의 적어도 일부분을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 다양한 형태로 존재할 수 있지만, 표 1에 나타낸 항체 CDR들 중 하나 이상을 포함할 것이다.
FN3 도메인과 특이적으로 결합하는 단리된 항체 및 항원 결합 단편이 본 명세서에 기재된다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 토끼로부터 유래된다. 본 명세서에 예시된 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편이 토끼로부터 유래되지만, 예시된 항체 또는 항원 결합 단편은 키메라화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 표 1에 기재된 항체들 중 어느 하나의 CDR1, CDR2, 및 CDR3를 포함하는 중쇄 및 표 1에 기재된 항체들 중 어느 하나의 CDR1, CDR2, 및 CDR3를 포함하는 경쇄를 포함하는 FN3 도메인 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다.
일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 1을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 4를 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 7을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 9를 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 11을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 13을 포함하는 경쇄 CDR3를 포함한다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 비토끼(non-rabbit) 프레임워크 서열을 포함할 수 있다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 결합할 수 있고, FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있으며, FN3 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 14와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 15와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 경쇄를 포함한다. 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 2를 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 5를 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 8을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 10을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 12를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 13을 포함하는 경쇄 CDR3를 포함한다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 비토끼 프레임워크 서열을 포함할 수 있다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 결합할 수 있고, FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있으며, FN3 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 14와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 15와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 경쇄를 포함한다. 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 3을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호 6을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호 8을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호 10을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호 12를 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 13을 포함하는 경쇄 CDR3를 포함한다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 비토끼 프레임워크 서열을 포함할 수 있다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 결합할 수 있고, FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있으며, FN3 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 14와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 15와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 경쇄를 포함한다. 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함한다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 비마우스 프레임워크 서열을 포함할 수 있다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 결합할 수 있고, FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있으며, FN3 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 74와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 75와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 경쇄를 포함한다. 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함한다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 비마우스 프레임워크 서열을 포함할 수 있다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 결합할 수 있고, FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있으며, FN3 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 74와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 75와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 경쇄를 포함한다. 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함한다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 비마우스 프레임워크 서열을 포함할 수 있다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 결합할 수 있고, FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있으며, FN3 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 74와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 75와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 경쇄를 포함한다. 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함한다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 비마우스 프레임워크 서열을 포함할 수 있다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 결합할 수 있고, FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있으며, FN3 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 78과 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 79와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 경쇄를 포함한다. 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함한다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 비마우스 프레임워크 서열을 포함할 수 있다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 결합할 수 있고, FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있으며, FN3 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 78과 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 79와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 경쇄를 포함한다. 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함한다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 비마우스 프레임워크 서열을 포함할 수 있다. 이러한 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 FN3 도메인의 비무작위화 영역에 결합할 수 있고, FN3 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 T 세포 표면 발현을 검출할 수 있으며, FN3 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 78과 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 79와 실질적으로 동일하거나 동일한 가변 경쇄를 포함한다. 기재된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 항원 결합 단편을 포함하는 CAR을 생성하는데 사용될 수 있다.
또한 FN3 도메인과 특이적으롤 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 개시된다. 본 명세서에 제공된 가변 도메인 절편을 인코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드는 동일하거나 상이한 벡터 상에 포함되어 항체 또는 항원 결합 단편을 생성할 수 있다.
재조합 항원 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 일부 실시 형태에서, 기재된 폴리뉴클레오티드(및 이것이 인코딩하는 펩티드)는 리더(leader) 서열을 포함한다. 당업계에 알려진 임의의 리더 서열이 사용될 수 있다. 리더 서열은 제한 부위 또는 번역 개시 부위를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 기재된 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편의 생물학적 특성(예를 들어, 결합 친화성 또는 면역 이펙터 활성)을 보유하는 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 결실, 또는 부가를 갖는 변이체를 포함한다. 이들 변이체는 하기를 포함할 수 있다: (a) 하나 이상의 아미노산 잔기가 보존적 또는 비보존적 아미노산으로 치환된 변이체, (b) 하나 이상의 아미노산이 폴리펩티드에 부가되거나 그로부터 결실된 변이체, (c) 하나 이상의 아미노산이 치환기를 포함하는 변이체, 및 (d) 폴리펩티드가, 그 폴리펩티드에 유용한 특성을 부여할 수 있는 다른 펩티드 또는 폴리펩티드, 예컨대 융합 파트너, 단백질 태그 또는 다른 화학적 모이어티, 예컨대 항체에 대한 에피토프, 폴리히스티딘 서열, 비오틴 모이어티(moiety) 등과 융합된 변이체. 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은, 하나의 종으로부터의 아미노산 잔기가, 보존 또는 비보존된 위치에서, 다른 종에서의 상응하는 잔기 대신 치환된 변이체를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 비보존된 위치에서의 아미노산 잔기가 보존적 또는 비보존적 잔기로 치환된다. 유전자적(결실, 돌연변이 등), 화학적, 및 효소적 기법을 포함한 이들 변이체를 얻기 위한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 기재된 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 몇몇 항체 아이소타입, 예컨대 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE를 구현할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체 아이소타입은 IgG이다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편 특이성은 CDR의 아미노산 서열, 및 배열에 의해 주로 결정된다. 따라서, 하나의 아이소타입의 CDR은 항원 특이성을 변경시키지 않고서 다른 아이소타입으로 전달될 수 있다. 대안적으로, 하이브리도마가 항원 특이성을 변경시키지 않고서 하나의 항체 아이소타입 생산에서 다른 항체 아이소타입으로 전환(아이소타입 전환)하도록 하는 기술이 확립되었다. 따라서, 그러한 항체 아이소타입은 기재된 항체 또는 항원 결합 단편의 범주 내에 있다.
기재된 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편의 친화도는 당업계에 알려진 다양한 방법, 예컨대 표면 플라즈몬 공명 또는 ELISA 기반 방법에 의해 측정될 수 있다. SPR에 의해 친화도를 측정하기 위한 검정은 비아코어(BIAcore) 3000 기기를 사용하여 수행되는 검정을 포함하는데, 여기서 검정은 실온에서(예를 들어, 25℃ 또는 그 부근에서) 수행되며, FN3 도메인에 결합할 수 있는 항체를 항-Fc 항체(예를 들어, 염소 항-인간 IgG Fc 특이적 항체, Jackson ImmunoResearch laboratories 제품 번호 109-005-098)에 의해 비아코어 센서 칩 상에 약 75 RU의 수준까지 포획한 후, 40 μl/min의 유량으로 회합 및 해리 데이터의 수집을 행한다.
FN3 도메인의 검출 방법
생물학적 샘플을 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시킴으로써, 상기 샘플에서 FN3 도메인을 검출하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 샘플은 소변, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 복수, 순환 세포, 순환 종양 세포, 조직과 회합되지 않은 세포(즉, 유리 세포), 조직(예를 들어, 외과적으로 절제된 종양 조직, 생검 - 미세 바늘 흡인물을 포함함), 조직 프레파라트 등으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 기재된 방법은 생물학적 샘플을 본 명세서에 기재된 FN3 도메인 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 임의의 것과 접촉시킴으로써 상기 샘플에서 FN3 도메인을 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 샘플은 본 명세서에 기재된 하나 초과의 FN3 도메인 특이적 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉될 수 있다. 예를 들어, 샘플은 제1 FN3 도메인 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉되고, 이어서 제2 FN3 도메인 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉될 수 있으며, 여기서 제1 항체 또는 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 항원 결합 단편은 동일한 항체 또는 항원 결합 단편이 아니다. 일부 실시 형태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 샘플과 접촉시키기 전에 표면, 예컨대 멀티웰 플레이트, 칩, 또는 유사한 기재에 부착될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 샘플과 접촉시키기 전에 어떠한 것에도 전혀 고정 또는 부착되지 않을 수 있다.
기재된 FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 검출가능하게 표지될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 표지된 항체 및 항원 결합 단편이 본 명세서에 기재된 방법을 통해 FN3 도메인의 검출을 촉진시킬 수 있다. 많은 그러한 표지가 당업자에게 용이하게 알려져 있다. 예를 들어, 적절한 표지는 방사선 표지, 형광 표지, 에피토프 태그, 비오틴, 발색단 표지, ECL 표지, 또는 효소를 포함하지만 이로 한정되는 것으로 여겨져서는 안된다. 더 구체적으로는, 기재된 표지는 루테늄, 111In-DOTA, 111In-다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA), 서양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제 및 베타-갈락토시다제, 폴리-히스티딘(HIS 태그), 아크리딘 염료, 시아닌 염료, 플루오론 염료, 옥사진 염료, 페난트리딘 염료, 로다민 염료, 알렉사플루오르(Alexafluor)® 염료 등을 포함한다.
기재된 FN3 도메인 특이적 항체 및 항원 결합 단편은 생물학적 샘플에서 FN3 도메인을 검출하기 위한 다양한 검정에 사용될 수 있다. 일부 적합한 검정은 웨스턴 블롯(Western blot) 분석, 방사면역검정, 표면 플라즈몬 공명, 면역형광측정(immunofluorimetry), 면역침강, 평형 투석, 면역확산, 전기화학발광(ECL) 면역검정, 면역조직화학, 형광 활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISA 검정을 포함하지만 이로 한정되는 것으로 여겨져서는 안 된다.
FN3 도메인을 검출하기 위한 키트
생물학적 샘플에서 FN3 도메인을 검출하기 위한 키트가 본 명세서에 제공된다. 이러한 키트는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 FN3 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 키트의 사용설명서를 포함한다.
제공된 FN3 도메인 항체 또는 항원 결합 단편은 용액 상태로 있을 수 있거나; 동결건조될 수 있거나; 기재, 캐리어 또는 플레이트에 부착될 수 있거나; 검출가능하게 표지될 수 있다.
기재된 키트는 또한 본 명세서에 기재된 방법을 수행하기에 유용한 추가 성분을 포함할 수 있다. 예로서, 키트는 대상으로부터 샘플을 획득하기 위한 수단, 대조군 샘플 또는 참조 샘플, 예를 들어 느리게 진행되는 암을 갖는 대상 및/또는 암을 갖지 않는 대상으로부터의 샘플, 하나 이상의 샘플 구획, 및/또는 본 발명의 방법의 수행 및 조직 특이적 대조물 또는 표준물을 설명한 교육용 자료를 포함할 수 있다.
FN3 도메인의 수준을 측정하는 수단은 예를 들어, FN3 도메인의 수준을 측정하기 위한 분석에서 사용되는 완충액 또는 다른 시약을 추가로 포함할 수 있다. 사용설명서는, 예를 들어, 검정을 수행하기 위한 인쇄된 사용설명서 및/또는 FN3 도메인의 발현 수준을 평가하기 위한 사용설명서일 수 있다.
기재된 키트는 또한 대상으로부터 샘플을 분리하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이러한 수단은 대상으로부터 체액 또는 조직을 획득하기 위해 사용될 수 있는 시약 또는 장비 중 하나 이상의 아이템을 포함할 수 있다. 대상으로부터 샘플을 획득하기 위한 수단은 또한 혈액 샘플로부터 혈액 성분, 예컨대 혈청을 분리하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 인간 대상에서의 사용을 위해 설계된다.
FN3 도메인 표적화 키메라 항원 수용체(CAR)
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 FN3 도메인 특이적 scFv를 포함하는 FN3 도메인 표적화 CAR에 관한 것이다.
일 태양에서 본 발명은,
a. FN3 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 scFv를 갖는 세포외 도메인;
b. 막관통 도메인; 및
c. 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 초기 CAR에서 세포외 도메인 앞에는 N-말단의 신호 펩티드가 있다. 임의의 적절한 신호 펩티드가 본 발명에 사용될 수 있다. 신호 펩티드는 천연, 합성, 반합성, 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따라, CAR의 세포외 도메인은 FN3 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 기재된 것들을 포함하나 이로 한정되지 않는, 본 발명의 실시 형태에 따른 FN3 도메인과 특이적으로 결합하는 임의의 scFv가 CAR의 세포외 도메인에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따라, CAR은 세포외 도메인과 막관통 도메인을 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함할 수 있다. 힌지 영역은 세포외 도메인을 조작된 면역 세포의 표면으로부터 멀리 이동시켜 적절한 세포/세포 접촉, 표적 또는 항원에 대한 결합, 및 활성화를 가능하게 하는 기능을 한다(문헌[Patel et al., Gene Therapy, 1999; 6: 412-419]). 임의의 적합한 힌지 영역이 본 발명의 CAR에 사용될 수 있다. 그것은 천연, 합성, 반합성, 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시 형태에 따라, CAR의 힌지 영역은 6x GS 펩티드(서열 번호 84), 또는 그의 단편, 또는 CD8 단백질로부터의 힌지 영역, 또는 그의 유도체이다. 특정 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 번호 24와 90% 이상 동일한 아미노산 서열, 바람직하게는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는다.
임의의 적절한 막관통 도메인이 본 발명의 CAR에 사용될 수 있다. 막관통 도메인은 천연, 합성, 반합성, 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시 형태에 따라, 막관통 도메인은 CD8, CD28, CD4, CD2, GMCSFR 등과 같은 분자로부터의 막관통 도메인이다. 특정 실시 형태에서, 막관통 도메인은 서열 번호 25와 90% 이상 동일한 아미노산 서열, 바람직하게는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는다.
임의의 적절한 세포내 신호전달 도메인이 본 발명의 CAR에 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서는, 전체 세포내 신호전달 도메인이 사용된다. 다른 특정 실시 형태에서는, 이펙터 신호를 변환하는 신호전달 도메인의 절단된 부분이 사용된다. 본 발명의 실시 형태에 따라, 세포내 신호전달 도메인은, 증식, 활성화, 및/또는 분화를 포함하나 이로 한정되지 않는 CAR 함유 세포, 예를 들어 CAR-T 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 생성한다. 특정 실시 형태에서 신호는, 예를 들어, CAR-T 세포의 세포용해 활성, 헬퍼 활성, 및/또는 사이토카인 분비를 촉진한다. 다른 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 본 발명의 CAR에 사용되지 않으며, 본 발명의 FN3 도메인과 특이적으로 결합하는 scFv를 포함하는 CAR은 이펙터 세포를 표적 세포로 표적화하기 위해 FN3 도메인과 함께 사용된다.
일부 실시 형태에 따라, 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타, TCR 제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD16, CD22, CD27, CD28, CD30, CD79a, CD79b, CD134(TNFRSF4 또는 OX-40로도 알려짐), 4-1BB(CD137), CD278(ICOS로도 알려짐), FcεRI, DAP10, DAP12, ITAM 도메인, 또는 CD66d 등으로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.
특정 실시 형태에 따라, 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및 하나 이상의 공동자극 신호전달 도메인을 포함한다.
일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 인간 CD3제타로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 갖는 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 1차 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 27과 90% 이상 동일한 아미노산 서열, 바람직하게는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시 형태에 따라, 세포내 신호전달 도메인은 인간 4-1BB로부터 유래된 공동자극 세포내 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 특정 실시 형태에서, 공동자극 세포내 신호전달 도메인은 서열 번호 26과 90% 이상 동일한 아미노산 서열, 바람직하게는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 CAR을 발현하는 숙주 세포와 회합된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 CAR을 발현하는 숙주 세포의 단리된 세포막에 존재한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은 CAR을 발현하는 숙주 세포의 다른 성분으로부터 정제되거나 단리된다.
폴리뉴클레오티드, 벡터 및 숙주 세포
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 FN3 도메인 항체 또는 CAR을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 및 벡터, 및 벡터를 함유하는 재조합 세포에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 다양한 단백질 또는 폴리펩티드 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산은 화학적으로 또는 본 개시내용을 고려하여 당업계의 다른 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 코돈 사용은 세포에서의 발현을 개선하도록 선택될 수 있다. 그러한 코돈 사용은 선택된 세포 유형에 의존할 것이다. 대장균(E. coli) 및 다른 박테리아뿐만 아니라, 포유류 세포, 식물 세포, 효모 세포 및 곤충 세포에 대해 특수화된 코돈 사용 패턴이 개발되었다. 예를 들어, 문헌[Mayfield et al., PNAS USA. 2003 100(2):438-42]; 문헌[Sinclair et al. Protein Expr Purif. 2002 (1):96-105]; 문헌[Connell, Curr Opin Biotechnol. 2001 (5):446-9]; 문헌[Makrides et al. Microbiol Rev. 1996 60(3):512-38]; 및 문헌[Sharp et al. Yeast. 1991 7(7):657-78]을 참조한다.
핵산 조작을 위한 일반적인 기술은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2 ed., 1989], 또는 문헌[Ausubel et al., eds, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York], 및 주기적 업데이트에 또한 기재되어 있다. 단백질을 인코딩하는 DNA는 포유류, 바이러스, 또는 곤충 유전자로부터 유래된 적절한 전사 또는 번역 조절 요소에 작동가능하게 연결된다. 그러한 조절 요소는 전사 프로모터, 전사를 제어하기 위한 임의의 오퍼레이터 서열, 적절한 mRNA 리보솜 결합 부위를 인코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함한다. 통상적으로 복제 기원에 의해 부여되는, 숙주에서 복제하는 능력, 및 형질전환체의 인식을 용이하게 하기 위한 선택 유전자가 추가로 혼입된다. 적절한 조절 요소가 당업계에 잘 알려져 있다.
당업자는 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 단백질의 코딩 서열을 변화시킬 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 본 발명의 FN3 도메인 항체 또는 CAR을 인코딩하는 핵산 서열을 변경할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 FN3 도메인 항체 또는 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 플라스미드, 코스미드, 파지 벡터, 또는 바이러스 벡터와 같은, 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 벡터가 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 벡터는 프로모터 서열, 임의로 하나 이상의 다른 조절 서열에 작동가능하게 연결된 본 발명의 FN3 도메인 또는 CAR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 CAR을 인코딩하는 mRNA에 의한 본 발명의 CAR의 일시적인 발현에 관한 것이다. 일 태양에서, CAR을 인코딩하는 mRNA는 일시적 트랜스펙션의 형태로 면역 이펙터 세포 내로 도입되며, 여기서 통합되지 않은 도입유전자의 발현은 수시간, 수일간 또는 수주간 발현되고, 여기서 발현 기간은 게놈 내로 통합되거나 숙주 세포 내의 안정한 플라스미드 레플리콘 내에 함유되는 경우에 유전자의 발현을 위한 기간보다 더 짧다. 일 태양에서, mRNA는 PCR-생성 주형을 사용하는 시험관내 전사에 의해 생성된다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 FN3 도메인 항체 또는 CAR을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 숙주 세포는 본 발명의 핵산 분자로 안정하게 또는 일시적으로 트랜스펙션될 수 있다.
적절한 숙주 세포는 원핵생물, 효모, 포유류 세포, 또는 박테리아 세포를 포함한다. 적절한 박테리아는 그램 음성균 또는 그램 양성균, 예를 들어 대장균 또는 바실러스속(Bacillus spp.)을 포함한다. 바람직하게는 사카로마이세스(Saccharomyces) 속, 예컨대 사카로마이세스 세레비시아에(S. cerevisiae) 유래의 효모가 또한 폴리펩티드의 생성에 사용될 수 있다. 다양한 포유류 또는 곤충 세포 배양계가 또한 재조합 단백질을 발현시키기 위해 이용될 수 있다. 곤충 세포에서 이종 단백질을 생성하기 위한 바큘로바이러스계는 문헌[Luckow and Summers, Bio/Technology, 6:47, 1988]에 검토되어 있다. 일부 경우에는, 예컨대 글리코실화를 위해 척추동물 세포에서 단백질을 생성하기를 원할 것이며, 배양(조직 배양) 중의 척추동물 세포의 번식은 일상적인 절차가 되었다. 적절한 포유류 숙주 세포주의 예는 내피 세포, COS-7 원숭이 신장 세포, CV-1, L 세포, C127, 3T3, 중국 햄스터 난소(CHO), 인간 배아 신장 세포, HeLa, 293, 293T, 및 BHK 세포주를 포함한다.
본 발명의 숙주 세포는 조작된 FN3 도메인 표적화 면역 세포일 수 있으며, 이는 하기에 상세히 기재되어 있다.
단백질 생성
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 FN3 도메인 항체를 생성하는 조건 하에서 FN3 도메인 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계 및 FN3 도메인 항체를 세포 또는 세포 배양물로부터(예를 들어, 상청액으로부터) 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명의 FN3 도메인 항체의 제조 방법에 관한 것이다. 발현된 FN3 도메인 항체는 세포 또는 세포 배양물로부터 채취되고, 본 개시내용을 고려하여 당업계에 알려진 통상적인 기술에 따라 정제될 수 있다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 CAR을 생성하는 조건 하에서 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계 및 CAR을 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명의 CAR의 제조 방법에 관한 것이다. 발현된 CAR은 세포로부터 채취되고, 당업계에 알려진 통상적인 기술에 따라, 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같이 정제될 수 있다.
숙주 세포는 단백질 생성을 위한 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되고, 예를 들어 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나, 원하는 서열을 인코딩하는 유전자를 증폭하기 위해 필요에 따라 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양된다.
본 발명의 단백질을 생성하는데 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 햄(Ham) F10(시그마(Sigma)), 최소 필수 배지(MEM)(시그마), RPMI-1640(시그마), 및 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM)(시그마)와 같은 시판용 배지가 숙주 세포를 배양하기에 적합하다. 또한, 문헌[Ham et al, Meth. Enz. 58:44 (1979)]; 문헌[Barnes et al, Anal. Biochem. 102:255 (1980)]; US4767704; US4657866; US4927762; US4560655; US5122469; WO90/03430; WO87/00195 또는 USRE30985에 기재된 임의의 배지가 숙주 세포용 배지로서 사용될 수 있다. 이들 배지 중 임의의 것은 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자(예컨대 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 포스페이트), 완충제(예컨대 HEPES), 뉴클레오티드(예컨대, 아데노신 및 티미딘), 항생제(예컨대, 젠타마이신(GENTAMYCIN)™ 약물), 미량 원소(통상적으로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 등가의 에너지원으로 보충될 수 있다. 임의의 다른 필요한 보충물이 또한 당업자에게 알려진 적절한 농도로 포함될 수 있다. 온도, pH 등과 같은 배양 조건은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 것들이며, 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서에 개시된 단백질은 또한 시험관내에서 세포 번역계를 사용하여 생성될 수 있다. 그러한 목적을 위하여, 단백질을 인코딩하는 핵산은 시험관내 전사가 mRNA를 생성하는 것을 가능하게 하고, 이용되는 특정 무세포계에서의 mRNA의 무세포 번역을 가능하게 하도록 변형되어야 한다. 예시적인 진핵세포 비함유 번역계는, 예를 들어 포유류 세포 또는 효모 세포 비함유 번역계를 포함하며, 예시적인 원핵세포 비함유 번역계는, 예를 들어 박테리아 세포 비함유 번역계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 단백질은 또한 화학적 합성에 의해(예를 들어, 문헌[Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984, The Pierce Chemical Co., Rockford, IL]에 기재된 방법에 의해)생성될 수 있다. 단백질의 변형은 또한 화학적 합성에 의해 생성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 단백질은 단백질 화학 분야에 일반적으로 알려진 단백질에 대한 단리/정제 방법에 의해 정제될 수 있다. 비제한적인 예는 추출, 재결정, 염석(예를 들어, 황산암모늄 또는 황산나트륨을 이용함), 원심분리, 투석, 한외여과, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 순상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 겔 여과, 겔 투과 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 전기영동, 역류 분배, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 정제 후에, 단백질은 상이한 완충액으로 교환되고/되거나 여과 및 투석을 포함하나 이로 제한되지 않는 당업계에 알려진 임의의 다양한 방법에 의해 농축될 수 있다.
정제된 단백질은 순도가 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상이다.
조작된 FN3 도메인 표적화 CAR-T 세포, 그의 조성물 및 방법
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 FN3 도메인 표적화 CAR을 포함하는 조작된 FN3 도메인 표적화 면역 세포, 조작된 면역 세포의 제조 방법, 조작된 면역 세포를 포함하는 조성물, 및 다발성 골수종과 같은 질환을 치료하기 위한 조작된 면역 세포의 사용 방법에 관한 것이다.
일반적인 일 태양에서, 본 발명은 본 발명의 FN3 도메인 표적화 CAR을 포함하는 조작된 면역 세포에 관한 것이다.
일부 실시 형태에 따라, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 2013/176915호에 기재된 바와 같이 T 세포 수용체(TCR)의 하나 이상의 성분을 발현하는 하나 이상의 유전자를 불활성화함으로써 면역 세포를 덜 동종이계로 만들 수 있으며, 이는 HLA I/B2-마이크로글로불린(B2M) 단백질 발현을 인코딩하거나 조절하는 유전자의 불활성화와 조합될 수 있다. 따라서, 이식편 대 숙주 증후군 및 이식편 거부의 위험성이 유의적으로 감소된다. "TCR 녹아웃" 또는 "TCR-KO" 세포로 지칭되는 기능적 TCR이 결여된 T 세포를, 그것이 그의 표면 상에 임의의 기능적 TCR을 발현하지 않도록 조작하거나, 그것이 기능적 TCR을 포함하는 하나 이상의 서브유닛을 발현하지 않도록 조작하거나(예를 들어, 그것이 TCR 알파, TCR 베타, TCR 감마, TCR 델타, TCR 엡실론, 및/또는 TCR 제타를 발현하지 않도록(또는 감소된 발현을 나타내도록) 조작함), 그것이 그의 표면 상에 기능적 TCR을 거의 생성하지 않도록 조작할 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 TCR의 서브유닛 중 하나 이상의 돌연변이형 또는 절단형의 발현에 의해, T 세포는 실질적으로 손상된 TCR(즉, 숙주에서 유해한 면역 반응을 일으키지 않을 TCR)을 발현할 수 있다. 기능적 TCR 및/또는 B2M의 발현이 결여된 변형된 T 세포는 TCR 및/또는 B2M의 하나 이상의 서브유닛의 녹아웃 또는 녹다운(knock down)을 포함하는 임의의 적절한 수단에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, T 세포는 siRNA, shRNA, 클러스터링된 규칙적으로 이격된 짧은 회귀성 반복체(CRISPR), 전사 활성화제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 메가TAL, 메가뉴클레아제, 또는 징크 핑거 엔도뉴클레아제(ZFN)를 사용하는 TCR 및/또는 B2M의 녹다운을 포함할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 FN3 도메인 표적화 CAR을 포함하는 면역 이펙터 세포는 T 세포, NKT 세포 또는 NK 세포, 바람직하게는 인간 T 세포 또는 인간 NK 세포, 더욱 바람직하게는 TCR 녹아웃 세포, 가장 바람직하게는 인간 TCR 녹아웃 세포 및/또는 HLA I/B2M 녹아웃 세포이다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 FN3 도메인 표적화 CAR을 포함하는 면역 이펙터 세포는 조작된 T 세포주, 예컨대 TALL-104 T 세포주(즉, CD8 및 CD3를 발현하지만 CD16은 발현하지 않는 IL-2-의존성 인간 비-한정 세포독성 T 세포주)이다.
본 발명의 면역 이펙터 세포는 자가조직성(즉, "자기", 예를 들어, 자가생성) 또는 비자가조직성(즉, "비자기", 예를 들어, 동종이계, 동계, 이종발생)일 수 있다. 자가조직성은 추후에 그것이 재도입될 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다. 비자가조직성은 추후에 물질이 도입될 개체와 동일한 종의 상이한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 지칭한다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 FN3 도메인 표적화 CAR을 포함하는 조작된 FN3 도메인 표적화 면역 세포의 제조 방법에 관한 것이다. CAR을 인코딩하는 벡터는 면역 세포 내로 직접 형질도입될 수 있다. 대안적으로, CAR을 인코딩하는 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA를 면역 세포에 도입할 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 조작된 FN3 도메인 표적화 면역 세포의 제조 방법은, 본 발명의 실시 형태에 따라 면역 이펙터 세포가 하나 이상의 CAR(들)을 발현하도록 개체로부터 단리된 면역 이펙터 세포를 트랜스펙션하거나 형질도입하는 단계를 포함한다. 면역요법을 위한 면역 세포의 제조 방법은, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 국제 특허 출원 공개 제WO2014/130635호, 제WO2013/176916호, 및 제WO2013/176915호에 기재되어 있다. 조작된 면역 세포를 제조하기 위해 사용할 수 있는 개별 단계가, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 국제 특허 출원 공개 제WO2014/039523호, 제WO2014/184741호, 제WO2014/191128호, 제WO2014/184744호, 및 제WO2014/184143호에 개시되어 있다.
특정 실시 형태에서, T 세포와 같은 면역 이펙터 세포는 본 발명의 CAR로 유전자 변형된 후(예를 들어, CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로 형질도입됨), 시험관내에서 활성화되고 증식된다. 다양한 실시 형태에서, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 US6352694호, US6534055호, US6905680호, US6692964호, US5858358호, US6887466호, US6905681호, US7144575호, US7067318호, US7172869호, US7232566호, US7175843호, US5883223호, US6905874호, US6797514호, US6867041호, US2006/121005호에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여, CAR을 발현하도록 유전자 변형의 전후에 T 세포를 활성화하고 증식할 수 있다. T 세포는 시험관내 또는 생체내에서 증식될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 T 세포는 CD3/TCR 복합체 관련 신호를 자극하는 제제 및 T 세포의 표면 상의 공동자극 분자를 자극하는 리간드가 부착된 표면과의 접촉에 의해 증식될 수 있다. 비제한적인 예로서, T 세포 집단은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 예컨대 항-CD3 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 표면 상에 고정된 항-CD2 항체와의 접촉에 의해, 또는 칼슘 이오노포어와 함께 단백질 키나제 C 활성화제(예를 들어, 브리오스타틴)와의 접촉에 의해, 또는 CAR 그 자체의 활성화에 의해 자극될 수 있다. T 세포의 표면 상의 액세서리 분자의 공동자극을 위해, 액세서리 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포 집단은 T 세포의 증식을 자극하기에 적절한 조건 하에서 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉될 수 있다. T 세포 배양에 적절한 조건은, 예를 들어, 혈청(예를 들어, 소 태아 또는 인간 혈청), 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, 및/또는 IL-21, 인슐린, IFN-g, GM-CSF, TGFb, 및/또는 당업자에게 알려진 세포의 성장을 위한 임의의 다른 첨가제를 포함하는, 증식 및 생존율에 필요한 인자를 함유할 수 있는 적절한 배지(예를 들어, 최소 필수 배지 또는 RPMI 배지 1640 또는 X-vivo 5(Lonza))를 포함한다. 다른 실시 형태에서는, 본 명세서에 참고로 포함된 US6040177호, US5827642호, 및 제WO2012129514호에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여 영양 세포 및 적절한 항체 및 사이토카인으로 T 세포를 증식하도록 활성화하고 자극할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR-발현 세포는 동일한 표적 또는 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인을 갖는 제2 CAR을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 면역 세포는 2개의 상이한 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 CAR을 발현하거나, 면역 세포는 관심 질환과 관련된 2개의 상이한 표적, 즉, FN3 도메인 및 다른 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 FN3 도메인을 포함하는 CAR과 같은 이중특이성 수용체를 발현한다. 예를 들어, 다른 표적은 또한 암의 유형과 관련될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 2개의 CAR은 또한 상이한 세포내 신호전달 도메인을 가지며, 예를 들어, 제1 CAR은 공동자극 신호전달 도메인을 갖지만 1차 신호전달 도메인은 갖지 않고, 제2 CAR은 1차 신호전달 도메인을 갖지만 공동자극 신호전달 도메인은 갖지 않거나, 그 역 또한 성립한다. 4-1BB, CD28, CD27 ICOS, 또는 OX-40으로부터의 것과 같은 공동자극 신호전달 도메인을 하나의 CAR 상에 배치하고, CD3 제타로부터의 것과 같은 1차 신호전달 도메인을 다른 CAR 상에 배치함으로써, 예를 들어, 향상된 특이성을 위해 CAR 활성을 둘 모두의 표적이 발현되는 세포로 제한할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 CAR-발현 세포는 T 세포-기반 요법을 통제하고 종양외(off-tumor) 독성을 피하기 위한 자가-조절 안전 스위치로서 억제성 CAR을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 억제성 CAR은 정상 세포에서 발견되는 표적에 특이적으로 결합하지만 표적 암 세포에는 결합하지 않는 세포외 도메인을 포함할 수 있다. 억제성 CAR은 또한, 억제성 수용체 신호전달 도메인을 갖는 세포내 도메인, 예컨대 PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3(CD276), B7-H4(VTCN1), HVEM(TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, GAL9, 아데노신, 및 TGFR 베타를 포함하나 이로 제한되지 않는 억제성 분자의 세포내 도메인을 포함한다. FN3 도메인 표적화 CAR 및 억제성 CAR을 발현하는 세포는 정상 세포와 만날 때에는 억제되지만, 정상 세포 표적을 발현하지 않는 종양 세포와 만날 때에는 활성화된다.
일부 다른 실시 형태에서, 본 발명의 CAR 발현 세포는 CAR 발현 세포의 활성을 향상시키는 제제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제제는 숙주 세포에서 본 명세서에 기재된 것들과 같은 억제성 분자의 활성을 억제할 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 조작된 면역 CAR 발현 세포는 화학요법제 내성을 갖도록 추가로 유전자 조작된다. 이러한 화학요법제 내성은 조작된 면역 세포가 관심있는 FN3 도메인을 선택적으로 표적화하면서 약물의 존재 하에 생존하는 것을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시 형태에 따라, 하나 이상의 약물 내성 유전자를 발현하도록 CAR 발현 세포를 유전자 조작함으로써 CAR 발현 세포에 약물 내성을 부여할 수 있다. 본 발명의 약물 내성 유전자는 대사길항제, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 시스플라틴, 알킬화제, 안트라사이클린, 세포독성 항생제, 항-이뮤노필린, 그들의 유사체 또는 유도체 등에 대한 내성을 인코딩할 수 있다. 본 발명의 조작된 면역 CAR 발현 세포에 약물 내성을 부여하기 위해 사용할 수 있는 몇몇 약물 내성 유전자가 확인되었다. 예를 들어, 문헌[Takebe et al., Mol Ther. 2001 Jan;3(1):88-9]; 문헌[Sugimoto et al, J Gene Med. 2003 May;5(5):366-76]; 문헌[Zielske et al., J Clin Invest. 2003 Nov;112(10):1561-70]; 문헌[Nivens et al, Cancer Chemother Pharmacol. 2004 Feb;53(2):107-15]; 문헌[Bardenheuer et al., Leukemia. 2005 Dec;19(12):2281-8]; 문헌[Kushman et al., Carcinogenesis. 2007 Jan;28(1):207-14]을 참조한다. 세포에서 발현될 수 있는 약물 내성 유전자의 예는 다이하이드로폴레이트 환원효소(DHFR)의 돌연변이 또는 변형된 형태, 이오니신-5'-모노포스페이트 탈수소효소 II(IMPDH2)의 돌연변이 또는 변형된 형태, 다중약물 내성 단백질 1(MDR1), 칼시뉴린, 메틸구아닌 트랜스퍼라제(MGMT), 마이크로RNA-21, 항생제 내성 유전자 ble 및 mcrA 등을 포함한다. 특정 실시 형태에 따라, 예를 들어, 하나 이상의 벡터에 의해 인코딩된 도입유전자를 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 상기 약물 내성 유전자가 세포에서 발현될 수 있다.
항암 화학요법에 대한 내성은 또한, 예를 들어, 약물에 대한 세포의 감수성을 담당하는 유전자를 불활성화함으로써 부여될 수 있다. 세포에 약물 내성을 부여하도록 불활성화될 수 있는 유전자의 예는, 예를 들어, CD52, 글루코코르티코이드 수용체, CD3, 인간 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제(HPRT), 인간 데옥시시티딘 키나제(dCK)등을 포함한다. 항암 약물에 대한 세포의 감수성을 담당하는 유전자는, 예를 들어 siRNA, shRNA, CRISPR, TALEN, 또는 ZFN을 사용하여 유전자의 녹아웃 또는 녹다운을 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 불활성화될 수 있다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 조작된 FN3 도메인 표적화 면역 세포 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용을 고려하여, CAR-T 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체가 본 발명에 사용될 수 있다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태에 따라, 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 이를 필요로 하는 대상에서 면역 반응을 자극하고, 바람직하게는 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 가져오거나; 질환, 장애, 또는 병태의 진행을 예방하거나 둔화시키거나; 면역 질환, 장애, 또는 병태와 관련된 증상을 감소시키거나 완전히 완화한다.
특정 실시 형태에 따라, 치료될 질환, 장애, 또는 병태는 과다증식성 질환이다. 다른 특정 실시 형태에 따라, 치료될 질환, 장애, 또는 병태는 암 또는 종양, 또는 악성 과다증식성 질환, 바람직하게는 고형 종양, 혈액암, 방광암, 담도암, 뇌암, 유방암, 결장암, 식도암, 위장암, 신경교종, 두부암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 다발성 골수종, 경부암, 난소암, 흑색종, 췌장암, 신장암, 침샘암, 위암, 흉선상피암, 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다.
특정 실시 형태에 따라, FN3 도메인 표적화 면역 세포 조성물의 치료적 유효량은 이를 필요로 하는 대상에서 하기 효과 중 1, 2, 3, 또는 4개 이상을 달성하기에 충분하다: (i) 치료될 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 중증도를 감소시키거나 개선함; (ii) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 진행을 예방함; (iv) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 퇴행을 일으킴; (v) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 발생 또는 발병을 예방함; (vi) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 재발을 예방함; (vii) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상의 입원을 감소시킴; (viii) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상의 입원기간을 단축시킴; (ix) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상의 생존율을 증가시킴; (xi) 대상에서 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상을 억제하거나 감소시킴; 및/또는 (xii) 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상시키거나 개선함. 특정 실시 형태에서, 치료적 유효량은 하기 효과 중 1, 2, 3, 또는 4개 이상을 달성하기에 충분한 요법제의 양을 지칭한다: (i) 종양 용적을 감소시킴; (ii) 종양 세포의 수를 감소시킴; (iii) 전이의 수를 감소시킴; (iv) 평균여명을 증가시킴; (v) 종양 세포 증식을 감소시킴; (vi) 종양 세포 생존을 감소시킴; (vii) 암성 병태와 관련된 생리적 증상을 개선함; 및/또는 (viii) 종양의 발생을 예방함.
치료적 유효량 또는 투여량은 다양한 인자, 예컨대 치료될 질환, 장애 또는 병태, 투여 수단, 표적 부위, 대상의 생리학적 상태(예를 들어, 연령, 체중, 건강 상태를 포함함), 대상이 인간인지 또는 동물인지의 여부, 투여되는 다른 약물, 및 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 치료 투여량은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 최적으로 적정된다. 정확한 용량은 알려진 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다. 일반적으로, FN3 도메인 표적화 면역 세포는 약 105 내지 108개의 세포/㎏ 체중의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에 따라, 세포의 총 용량은 용량 분할(dose fractionation), 예를 들어 부분 용량의 1, 2, 또는 3회 이상의 별도 투여에 의해 대상에게 투여될 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 본 명세서에 기재된 조성물은 대상에 대한 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여에 적합하도록 제형화될 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 암의 치료에 사용되는 조성물은 화학요법, 림프구 고갈 요법(lympho-depleting therapy), 방사선 요법, 다른 면역항암제, 표적 요법, 암 백신, 또는 다른 항암제를 포함하나 이로 제한되지 않는 다른 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상에 대한 2가지 이상의 요법의 투여와 관련하여 용어 "병용하여"는 두 가지 이상의 요법의 사용을 지칭한다. 용어 "병용하여"의 사용은 요법이 대상에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 대상에게 제2 요법을 투여하기 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 제1 요법(예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물)이 투여될 수 있다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 FN3 도메인 결합 세포의 사멸을 표적화하도록 면역 세포의 방향 전환을 필요로 하는 대상에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 FN3 도메인 결합 세포의 사멸을 표적화하도록 면역 세포를 방향 전환시키는 방법에 관한 것이다.
다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 FN3 도메인 표적화 면역 세포를 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 본 발명의 FN3 도메인 표적화 면역 세포를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다.
실시 형태
1.
피브로넥틴 III형(FN3) 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
2.
a.
서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
b.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
c.
서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
d.
서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
e.
서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
f.
서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
g.
서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
h.
서열 번호 39의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
i.
서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, 실시 형태 1의 단리된 항체 또는 항원 결합 단편.
3.
a.
항체의 가변 중쇄는 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 가변 경쇄는 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함함;
b.
항체의 가변 중쇄는 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 가변 경쇄는 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함함; 또는
c.
항체의 가변 중쇄는 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 가변 경쇄는 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는, 실시 형태 1의 항체 또는 항원 결합 단편.
4.
a.
항체의 중쇄는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 경쇄는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함함;
b.
항체의 중쇄는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 경쇄는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함함;
c.
항체의 중쇄는 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 경쇄는 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함함; 또는
d.
항체의 중쇄는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 경쇄는 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는, 실시 형태 1의 항체 또는 항원 결합 단편.
5.
Fab 단편, Fab2 단편 또는 단일쇄 항체인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나의 항원 결합 단편.
6.
IgG인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나의 항체 또는 항원 결합 단편.
7.
실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나의 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
8.
실시 형태 7의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
9.
실시 형태 7의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포.
10.
실시 형태 8의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
11.
(a) FN3 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 scFv를 포함하는 세포외 도메인;
(b) 막관통 도메인; 및
(c) 세포내 신호전달 도메인을 포함하며,
임의로, 세포외 도메인과 막관통 도메인을 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
12.
CAR이,
(a) 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하는 세포외 도메인;
(b) 서열 번호 24와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 힌지 영역;
(c) 서열 번호 25와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 막관통 도메인; 및
(d) 서열 번호 26과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극 도메인 및 서열 번호 27과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는, 실시 형태 11의 단리된 폴리뉴클레오티드.
13.
(a) 세포외 도메인이 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나의 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 힌지 영역이 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하며;
(c) 막관통 도메인이 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하고;
(d) 세포내 신호전달 도메인이 서열 번호 26의 아미노산 서열 및 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는, 실시 형태 12의 단리된 폴리뉴클레오티드.
14.
실시 형태 11 내지 실시 형태 13 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
15.
실시 형태 11 내지 실시 형태 13 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포.
16.
실시 형태 14의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
17.
(a) FN3 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 scFv를 포함하는 세포외 도메인;
(b) 막관통 도메인; 및
(c) 세포내 신호전달 도메인을 포함하며,
임의로, 세포외 도메인과 막관통 도메인을 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR).
18.
(a) 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하는 세포외 도메인;
(b) 서열 번호 24와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 힌지 영역;
(c) 서열 번호 25와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 막관통 도메인; 및
(d) 서열 번호 26과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극 도메인 및 서열 번호 27과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는, 실시 형태 16의 CAR.
19.
(a) 세포외 도메인이 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나의 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 힌지 영역이 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하며;
(c) 막관통 도메인이 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하고;
(d) 세포내 신호전달 도메인이 서열 번호 26의 아미노산 서열 및 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는, 실시 형태 17의 CAR.
실시예
하기의 실시예는 앞서의 개시내용을 보충하기 위해 그리고 본 명세서에 기재된 발명 요지에 대한 보다 나은 이해를 주기 위해 제공된다. 이들 실시예는 기재된 발명 요지를 한정하는 것으로 여겨져서는 안 된다. 본 명세서에 기재된 실시예 및 실시 형태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 그에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 명백할 것이고, 이는 본 발명의 진정한 범주 내에 포함되어야 하고 그로부터 벗어나지 않고서 이루어질 수 있음이 이해된다.
실시예 1: 항-FN3 도메인 항체를 생성하기 위한 토끼의 면역화
토끼 단클론 항체 생성을 텐콘25 항원(서열 번호 28)을 사용하여 수행하였다.
LPAPKNLVVSEVTEDSARLSWTAPDAAFDSFLIQYQESEKVGEAIVLTVPGSERSYDLTGLKPGTEYTVSIYGVKGGHRSNPLSAIFTT
동물: ID가 E4831 및 E4832인 3개월령의 뉴질랜드 백색 토끼 및 면역화를 수행하였다.
면역화 프로토콜:
토끼 당 5회 주사 및 2회 시험 출혈의 표준 프로토콜을 사용하여 토끼를 면역화시켰다. 각각의 주사 시점에서, 항원 분취액을 해동시키고, (초회 주사를 위해) 완전 프로인트 애쥬번트(Complete Freund's Adjuvant, CFA) 또는 후속 주사를 위해 불완전 프로인트 애쥬번트(incomplete Freund's Adjuvant, IFA)와 배합하였다. 주사 경로는 피하(SC)이었다. 면역화 세부 사항은 표 3에 요약되어 있다:
[표 3]
ELISA 역가 검사:
텐콘25에 대한 혈청 역가뿐만 아니라, 카운터 스크리닝 항원 텐콘28(서열 번호 29) 및 P114-83(서열 번호 30)를 에피토믹스, 인코포레이티드(Epitomics, Inc.) 표준 프로토콜로 시험 출혈 1 및 2를 사용하여 평가하였다. 결론적으로, 두 토끼 모두는 면역원에 대해 우수한 면역 반응을 보였으며, 비장절제술에 대한 표준 컷오프를 충족시켰다(1:64K 희석에서 O.D.> 0.3). 토끼 E4832를 비장절제술 및 단클론 융합을 위한 후보로서 선택하였다.
비장절제술:
IV 부스트를 토끼 E4832에 투여한 후에, 비장절제술을 수행하였다.
에피토믹스의 표준 절차에 따라, 비장을 전달하고 비장 세포를 단리하였다(표 3).
[표 4]
융합:
2억개의 림프구 세포를 1억개의 융합 파트너 세포와 융합시키고, 각각 20X 96-웰 플레이트에 플레이팅 하였다(표 4). 플레이트를 표준 조건 하에서 조직 배양 인큐베이터에서 유지하였다.
[표 5]
세포 성장을 융합 후 2 내지 3주에 검사하고, 성장된 웰의 수를 검사된 웰의 총수로 나눈 값을 사용하여 융합 효율을 계산하였다. 각 융합에 대해 최소 2개의 플레이트를 검사하였다.
스크리닝 과정을 하기에 요약한다:
실시예 2: 항-FN3 도메인 항체의 선택
생산:
클론 상청액은 모든 센티린에 결합하고 음성 대조군 단백질에 결합하지 않는 것으로 평가되었다. 이 평가로부터, 하나의 클론, CEN-25-105-5를 생산을 위해 선택하였다. 하이브리도마 세포를 배양하고, 무혈청 배지에 적응시켜, 1L 인테그라 플라스크에 접종시켰다. 채취 후에, 단백질 A 수지 및 QCed를 사용하여 항체를 정제하였다. 수득량은 CEN-25-105-5에 대해 20 mg이었다.
[표 6]
CEN-25-105-5의 VH 및 VL은 하기 표 7에 나타나 있다.
[표 7]
CEN-25-105-5에 대한 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 발현 및 특성화를 위해 래트 및 마우스 IgGK 발현 벡터에 클로닝하였다. CEN-25-105-5는 이제부터, 마우스 IgG2a 카파 항체로서 AS7B91, 래트 IgG1 카파 항체로서 AS7B90로 지칭된다. AS7B16 및 AS7B82를 또한 각각, 마우스 및 토끼 V 영역으로부터 생성하였다. 표 8 및 표 9는 AS7B16 및 AS7B82의 CDR의 서열 및 V 영역의 서열을 나타낸다. 모든 항체에 대한 중쇄 및 경쇄 서열은 하기 표 10에 나타나 있다.
[표 8]
[표 9]
[표 10]
실시예 3: 원래의 CEN-25-105-5 토끼 항체와 비교한 FN3 도메인에 대한 재조합 AS7B90 및 AS7B91의 결합
각각, CEN-25-105-5의 래트 및 마우스 키메라인 AS7B90 및 AS7B91의 상청액을 ELISA에 의해 재조합 FN3 도메인에 결합하는 그들의 능력에 대해 평가하였다. 3개의 플레이트를 인간 cMET에 특이적인 FN3 도메인 A3(서열 번호 31), 알부민 결합 도메인을 갖는 인간 EGFR에 특이적인 83v2-ABD(서열 번호 32), 특이성을 갖지 않는 텐콘25(서열 번호 28) 또는 음성 대조군 단백질의 용량-반응 곡선을 사용하여 모두 50 mM PBS 중의 50 μL/웰로 코팅하였다. 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 플레이트로부터 덤핑하고 200 μL/웰 수퍼블록(Superblock)을 첨가하여, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 블록하였다. 플레이트를 TBS-T로 3회 세척하였다. 상청액 및 CEN25-105-5를 수퍼블록에서 1 ㎍/ml로 제조하여 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 TBS-T로 3회 세척하였다. 2차 항체(HRP-염소 항-토끼, 래트 또는 마우스)를 수퍼블록에서 1:10,000으로 제조하고 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 TBS-T로 3회 세척하였다. 50 μL/웰 POD 시약(시그마-알드리치 제조업자의 설명서에 따라 제조하고, 사용 전 30분 이상 실온에서 암실에서 인큐베이션함)을 플레이트에 첨가하였다. 3 내지 5분간의 인큐베이션 후에, 광으로부터 보호한 M5를 사용하여 발광을 판독하였다. 결과를 로그/로그 변환, 이어서 4-파라미터 곡선 피트(four-parameter curve fit)를 사용하여 프리즘(도 1a 내지 도 1c)에 플롯하였다. 도 1a 내지 도 1c에 도시된 바와 같이, AS7B90 및 AS7B91 둘 다는 3개의 상이한 FN3 도메인에 특이성을 나타내었으며, 이는 이들 항 FN3 도메인 항체의 결합 에피토프가 FN3 도메인 특이성을 부여하는 가변 루프가 아니라, 그의 보존된 프레임워크 영역에 특이적임을 확인시켜 주었다. 음성 대조군 항체에 대한 비특이적 결합이 없었음에 주목해야 한다. 항체의 마우스 버전, AS7B91은 원래의 토끼 하이브리도마 항체와 더 유사한 결합 특성을 나타내는 것으로 보였다.
실시예 4: 1차 T 세포의 표면 상에서 발현되는 항-BCMA CARTyrin의 검출을 위한 AS7B91의 시험.
웰당 100 μl를 1x106 항-BCMA CARTyrin T 세포/ml로 플레이팅하였다. 웰을 PBS로 2회 세척하였다. eFluor 506 고정 생존력 염료를 LIVE-DEAD 샘플 염색을 위해 1:2000 최종 농도로 샘플에 첨가하여, 4℃에서 30분간 인큐베이션시켰다. 염색 반응물을 FACS 완충액으로 켄칭하고, 샘플을 FACS 완충액으로 2회 세척하였다. Fc 블록을 실온에서 10분간 첨가하였다(33 μl Fc/ml FACS). 100 μl의 1차 AS7B91, FACS 완충액 또는 아이소타입 대조군을 첨가하여, 얼음 상에서 20분간 인큐베이션하였다. 이어서, 샘플을 FACS 완충액으로 1회 세척하였다. 2차 항체를 첨가하여, 얼음 상에서 20분간 인큐베이션하였다(10 ㎍/ml의 최종 농도를 위해 1:50으로 사용된 항-마우스 IgG-AF647). 2차 항체 인큐베이션 후에, 웰을 FACS 완충액으로 1회, 이어서 PBS로 1회 세척하였다. 세척 후에, 샘플을 실온에서 10분간 2% PFA 중에 고정시켰다. 샘플을 세척하여, FACS 완충액에 재현탁시켰다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 재조합 AS7B91은 1차 T 세포의 표면 상에서 CARTyrin의 발현을 검출할 수 있었으며, 따라서 일반적인 CARTyrin 검출 시약으로서 사용될 수 있다. CARTyrin 발현 T 세포의 균질 집단에서, 세포의 표면 상의 CARTyrin의 수를 정량화하는데 AS7B91 항체를 사용할 수도 있다.
실시예 5: T 세포 발현 CARTyrin을 활성화시키기 위한 AS7B91의 용도
CARTyrin이 T 세포 신호전달 도메인에 부착되기 때문에, AS7B91 항체에 의한 이들 CARTyrin의 결합 및 클러스터링은 이들 신호전달 도메인의 활성화 및 이를 발현하는 T 세포의 활성화를 가져올 수도 있다. 이를 시험하기 위해, CARTyrin을 발현하는 1차 T 세포를 활성화를 유도하는 것으로 알려진 AS7B91 또는 항-CD3 항체와 함께 인큐베이션하였다. 간략하게, 12개의 상이한 BCMA RNA 발현 CARTyrin 클론을 ECM 830 구형파 전기천공 시스템(BTX)을 사용하여 정상 인간 혈액(정상 혈액 공여자 서비스(Normal Blood Donor Service)-TSRI)으로부터 유래된 1차 팬 T 세포에 전기천공하였다. 5x106개의 팬 T 세포에, 10 ㎍의 BCMA 표적화 CAR mRNA의 존재 또는 부재 하에서 제조업체의 프로토콜에 따라 단일 전기 펄스(500 V, 750 us)를 투여하였다. 다클론 항-FN3 도메인 Ab를 사용하여 24시간 후에 CAR의 표면 발현을 평가하였다. AS7B91 또는 항-CD3 항체를 둘 다 가용성 항-CD28 항체(2 ㎍/ml)의 존재 하에 5 ㎍/ml로 플레이팅하였다. 세포 및 상청액을 자극 후 2일째 및 6일째에 채취하였다. 세포를 T 세포 서브세트 마커(CD4, 8), 활성화 마커(CD25, 69, 71, 137, HLA-DR) 및 고정 생존력 염료에 대해 염색하였다. 세포 게이팅된 라이브 (FVD 음성) -> 이중 배제 -> CD4 또는 CD8 단일 양성 -> CD4 및 CD8을 개별적으로 활성화 마커 발현에 대해 평가하였다. LSR 전압을 항체 접합 비드 및 단일 색 대조군에 기초하여 설정하였다. 게이트를 FMO(Fluorescence Minus One) 및 아이소타입 대조군에 기초하여 설정하였다.
표 11에 나타낸 바와 같이, AS7B91 단클론 항-FN3 도메인 항체는 CD28(항-CD3/CD28 절차와 유사함)을 통한 공동자극의 존재 하에서 CARTyrin + 1차 팬 T 세포를 자극할 수 있다. 이러한 활성화는 CARTyrin 발현에 의존하며, 항-CD3에서 관찰된 것 만큼 강하거나 오래가지 못한다. 또한, AS7B91 및 항-CD28로 처리하면, 비자극 세포와 비교하여 세포수가 11배 증가한다. 요약하면, 항-FN3 도메인 항체는 CARTyrin을 발현하는 세포의 T 세포 증식 및 활성화를 유도할 수 있다.
[표 11]
실시예 6: scFv 키메라 항원 수용체 내로의 AS7B91의 조작:
AS7B91, AS7B16 및 AS7B82 항체의 CAR 구축물을 생성하기 위해, 가변 영역을 scFv에 구축하였다. AS7B91의 경우, scFv를 2가지 상이한 배향으로 생성하였다: HCv-LCv 또는 LCv-HCv.
AS7B91 H-L scFv (서열 번호 22)
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSTSVMGWVRQAPGKGLESIGFIYTNVNTYYASWAKGRFTISRTSTTVDLKITSPTTGDTATYFCARAVYAGAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQTPASVSGPVGGTVTIKCQASERIYSNLAWYQQKPGQPPKLLIYKASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTIRDLECADAATYSCQYTSYGSGYVGTFGGGTEVVVEG
AS7B91 L-H scFv (서열 번호 23)
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVSGPVGGTVTIKCQASERIYSNLAWYQQKPGQPPKLLIYKASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTIRDLECADAATYSCQYTSYGSGYVGTFGGGTEVVVEGGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSTSVMGWVRQAPGKGLESIGFIYTNVNTYYASWAKGRFTISRTSTTVDLKITSPTTGDTATYFCARAVYAGAMDLWGQGTLVTVSS
AS7B16 H-L scFv (서열 번호 66)
QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLNTSGTGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDDDKGYNPALKSRLTISKNTSSNLVFLKIASVDTADTATYYCVRIKGRMDYWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSNIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMNCKSSQSVLFGSKQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFILTISNVQAEDLAVYYCHQYLSLFTFGSGTKLEIK
AS7B16 L-H scFv (서열 번호 82)
NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMNCKSSQSVLFGSKQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFILTISNVQAEDLAVYYCHQYLSLFTFGSGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLNTSGTGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDDDKGYNPALKSRLTISKNTSSNLVFLKIASVDTADTATYYCVRIKGRMDYWGQGTSVTVSS
AS7B82 H-L scFv (서열 번호 67)
QEQQKESGGGLVKPGASLTLTCTASGIDFSSVAYMCWVRQAPGKGLEWIACIYAGSSSSIYYASWAKGRFTVSRTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGLFTSGSGYYIDMWGPGTLVTVSSGGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQTPSSVEVAVGGTVTIKCQASQSIGSNLAWYQQKPGQRPKLLIYGASNLAAGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDVECADAATYYCQRGYISSAVDFFVFGGGTEVVVKG
AS7B82 L-H scFv (서열 번호 83)
DVVMTQTPSSVEVAVGGTVTIKCQASQSIGSNLAWYQQKPGQRPKLLIYGASNLAAGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDVECADAATYYCQRGYISSAVDFFVFGGGTEVVVKGGGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQEQQKESGGGLVKPGASLTLTCTASGIDFSSVAYMCWVRQAPGKGLEWIACIYAGSSSSIYYASWAKGRFTVSRTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGLFTSGSGYYIDMWGPGTLVTVSS
상이한 scFv 서열의 아미노산 서열을 역번역하고(back-translated), 힌지 서열, TM 도메인 및 신호전달 도메인으로 조작하였다. 완성된 구축물을 시판용 mMESSAGE mMACHINE® T7 ULTRA 전사 키트를 사용하여 mRNA를 생성하기 위해 T7 시험관내 전사 벡터에 클로닝하였다. CAR 구축물의 성분에 대한 아미노산 서열은 표 12에 나타낸 바와 같았다:
[표 12]
실시예 7: AS7B91, AS7B16 및 AS7B82 CAR을 발현하는 조작된 면역 세포의 생성 및 분석
ECM 830 구형파 전기천공 시스템(Square Wave Electroporation System(BTX))을 사용하여 정상 인간 혈액(정상 혈액 공여자 서비스-TSRI)으로부터 유래된 팬 T 세포 내로 mRNA를 전기천공하였다. 5x106개의 팬 T 세포에, 10 ㎍의 AS7B91 CAR mRNA의 존재 또는 부재 하에서 제조업체의 프로토콜에 따라 단일 전기 펄스(500 V, 750 us)를 투여하였다. 다클론 항-FN3 도메인 Ab를 사용하여 24시간 후에 CAR의 표면 발현을 평가하였다. 그 결과는 도 3에 나타나 있다.
AS7B91 scFv CAR 세포의 기능성은 FN3 도메인에 결합하여, 표적 세포에 대한 FN3 도메인 결합에 반응하여 T 세포 사멸을 유도하는 이의 능력에 대해 시험하였다. 이것은 먼저, BCMAhi(H929 세포), BCMAlo(D0HH-2 세포), BCMAneg(EXPI293 세포) 표적 세포와 함께 BCMA 특이적 FN3 도메인을 사용한 탈과립 분석, 이어서 사멸 분석에서 측정하였다.
탈과립 분석(CD107a 동원)에서, T 세포를 BCMA 단백질을 발현하거나 발현하지 않는 1:1 또는 1:10의 양의 세포와 함께 96-웰 플레이트에서 인큐베이션하였다. 공배양물을 37℃에서 4시간 동안 1:1500 골지 스톱(Golgi Stop, BD) 및 1:1300 항-CD107a APC(Biolegend)를 함유하는 최종 부피의 OpTmizer "완전" 배지에서 유지시켰다. 4시간의 인큐베이션 기간 후에, 세포를 고정 생존력 염료(eBioscience의 eFluor 780) 및 플루오로크롬 접합된 항-CD8(PE 접합, Biologend)으로 염색하여, 유세포 분석에 의해 분석하였다. CD8+ 세포 중에서 CD107a 염색에 대한 평균 형광강도 신호(MFI)를 측정함으로써 탈과립 활성을 측정하였다. 탈과립 분석을 mRNA 트랜스펙션 24시간 후에 수행하였다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 항-BCMA 특이적 FN3 도메인의 첨가 시에, AS7B91 scFv CAR 발현 T 세포는 항-BCMA 및 AS7B91 특이적 방법으로 탈과립화되었다. 이들 데이터로부터, AS7B91 scFv CAR은 표적이 다른 세포의 표면 상에서 발현되는 표적 특이적 FN3 도메인에 결합하고 그에 반응하여 신호를 전달하는 능력으로 기능적임을 알 수 있다.
CFSE 표지된 BCMAhi(U-2932 세포), BCMAlo(D0HH-2 세포), BCMAneg (EXPI293 세포) 표적 세포와 함께 BCMA 특이적 FN3 도메인에 반응하여 AS7B91 scFv CAR-T 세포 사멸을 평가하였다. CAR-T/모의(mock) T 세포를 BCMA 특이적 FN3 도메인과 함께 37℃에서 1시간 동안 사전 인큐베이션한 후에, 0 내지 1 범위의 E:T 비로 BCMA 표적 세포와 함께 48시간 인큐베이션하였다. 실험 종료 시에, 사멸 세포를 CFSE-FL1, SYTOX-레드(red)-FL4로 표지하였다. 세포 사멸의 비율을 유세포 분석기(FACSCalibur)로 분석하여, 데이터를 플로우조(FlowJo) v 10으로 분석하였다. 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, BCMA 특이적 FN3 도메인의 첨가 시에, AS7B91 scFv CAR 발현 T 세포는 항-BCMA FN3 도메인 및 AS7B91 scFv CAR 특이적 방법으로 BCMA 발현 표적 세포를 사멸시켰다. 이들 데이터로부터, AS7B91 scFv CAR은 표적이 다른 세포의 표면 상에서 발현되는 표적 특이적 FN3 도메인에 결합하고 그에 반응하여 신호를 전달하는 능력으로 기능적임을 알 수 있다.
AS7B16 및 AS7B82의 경우, 유세포 분석을 사용하여 결합을 평가하였다. 간략하게, 전기천공 후 24시간에, 세포를 100x g로 10분간 원심분리하고, FACS 염색 완충액(BD Biosciences Catalog # 554657)으로 2회 세척하였다. 세포를 4℃에서 1시간 동안 50 nM의 최종 농도로 APC 표지된 항-텐콘-25 또는 AF647 표지된 항-EGFR 83v2 FN3 도메인과 함께 인큐베이션하였다. 표지된 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하여, 동일한 완충액 200 μL에 재현탁시켰다. BD LSRFortessa 유세포 분석기를 사용하여 데이터를 수집하여, 플로우조 소프트웨어를 사용하여 분석을 수행하였다. 데이터는 도 6 내지 도 9에 나타나 있다. 시험된 모든 CART, AS7B16, AS7B82 및 AS7B91은 시험된 FN3 도메인, 텐콘-T25 및 EGFR 83v2에 결합한다. CART의 결합은 다음과 같이 일어난다: AS7B91>AS7B82>AS7B16.
실시예 8: 환상 시트룰린화 펩티드에 접합된 FN3 도메인과 예비 복합체화된 AS7B91 scFv CAR-T에 의해 매개되는 항시트룰린화 단백질 항체 발현 세포의 시험관내 사멸
자가면역 질환은 자가항원에 대한 항체(자가항체)의 조절이상 생산을 특징으로 한다. 이들 자가항체는 단백질 및 핵산을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 분자에 대해 지향될 수 있다. 단백질의 경우에, 이러한 자가항체는 종종 번역 후 변형된 항원을 인식한다. 환상 시트룰린화 펩티드(CCP-1)에 접합된 센티린과 예비 복합체화된 AS7B91 scFv CAR-T 세포("BAR-T" 세포)에 의해 매개되는 항시트룰린화 단백질 항체(ACPA) 발현 세포의 시험관내 사멸이 하기에 나타나 있다. 이러한 조사결과는 자가항원이 BAR-T 세포와의 결합을 위해 텐콘25 센티린에 접합되어, 항원 특이적 자가반응성 B 세포의 표적 배제를 유도함을 시사한다.
FcgR 발현 세포주의 생성
인간 FcgR(CD16a, CD32 및 CD64)을 인코딩하는 정제된 렌티바이러스 발현 플라스미드를 렌티-팩(Lenti-Pac) HIV 발현 패키징 시스템(GeneCopoeia)을 사용하여 293T 세포의 트랜스펙션을 위해 패키징하였다. 트랜스펙션 후 72시간에, 렌티 함유 상청액을 채취하여, HEK293 세포를 형질도입하는데 사용하였다. 배지에 폴리브렌(최종 농도-8 ㎍/mL)을 보충하였다. 다음날, 폴리브렌 함유 배지를 10% 소태아 혈청이 보충된 RPMI 배지 1640으로 교체하였다. 형질도입 후 72시간에, 세포를 채취하여, FcgR 발현을 위해 염색하였다. 이어서 FcgR 발현에 기초하여 세포를 분류하였다(SH800S 세포 분류기-Sony Biotechnology). 고발현 세포를 배양하여, 추후 연구를 위한 표적 세포로 사용하였다.
환상 시트룰린화 펩티드의 텐콘25 센티린에의 접합
글리신 태그된(GGG-) 환상 시트룰린화 펩티드-1(CCP-1-Cit) 및 아르기닌 대조군 펩티드(CCP-1-Arg)를 펩티즈 인터내셔널(Peptides International)로부터 입수하였다. 소르타제-v5 태그된 텐콘25(텐콘25_sort_v5)를 TBS로 탈염시키고, 접합 전에 농축시켰다. 각각의 펩티드를 소르타제 화학반응을 통해 1:5 비(FN3 도메인 대 펩티드)로 접합시켰다. 접합체를 Ni 세파로스 컬럼(GE) 상에서 수동으로 정제하여, 유리 소르타제 및 펩티드를 제거하였다. 정제 후에, 접합체를 PBS로 완충 교환시켜, 농축시켰다. 접합체를 (a) 질량 분석(LC-MS) 및 (b) 사이즈 배제 크로마토그래피(슈퍼덱스 75)로 QC하여, 멸균 여과하였다.
센티린-CCP1-펩티드 접합체에 대한 항시트룰린화 항체 결합의 검출
FcgR 발현 HEK293 세포를 인간 항시트룰린화 피브리노겐 항체(클론 1F11-Modiquest) 또는 인간 IgG1 아이소타입 대조군(Abcam) 200 ㎍/mL와 함께 얼음 상에서 30분간 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척한 다음에, 센티린-CCP1-Cit 접합체(576 nM)와 함께 얼음 상에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척한 다음에, PE 표지된 항-센티린(AS7B91) 항체와 함께 얼음 상에서 30분간 인큐베이션하였다. 결합을 유세포 분석(BD FACSCanto II)에 의해 평가하여, BD FACSDiva 6.1.3 소프트웨어로 분석하였다.
항시트룰린화 mAb 결합 FcR 발현 세포의 AS7B91 scFv CAR-T 세포 매개 사멸
모의 전기천공된 T 세포(Mock) 또는 AS7B91 scFv CAR-T 세포("BAR-T")를 센티린 접합된 CCP1(cit-CCP)과 예비 복합체화하였다. CD16a 또는 CD64를 발현하는 HEK293 세포를 CTG(Cell Tracker Green) 염료(ThermoFisher)로 표지하고, 인간 IgG1 아이소타입 대조군 또는 항시트룰린화 피브리노겐 항체(항-CCP Ab)와 예비 복합체화하였다. 이어서, BAR-T 및 HEK293 세포를 약 18시간 동안 1:1 또는 5:1 비로 플레이팅하였다. 실험 종료 시에, 세포를 좀비 염료 바이올렛(Zombie Dye Violet, Biolegend)으로 염색하였다. 사멸 세포를 유세포 분석 (BD FACSCanto II)으로 평가한 CTG+/좀비+ 세포로 간주하였다. 데이터를 BD FACSDiva 6.1.3 및 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 5 소프트웨어로 분석하였다. 모의 T 세포 또는 아이소타입 대조군 항체와의 인큐베이션에 비해, 센티린-CCP-1-cit와 예비 복합체화된 BAR-T 세포와 함께 인큐베이션된 경우, 항시트룰린화 항체에 결합된 표적 세포의 세포 사멸의 2배 증가가 관찰되었다.
BAR-T 플랫폼 확장을 위한 다수의 자가면역 질환에서의 잠재적 펩티드/항체 결합의 평가
a) 중증 근무력증(MG), b) 다발성 경화증(MS) 및 c) 전신성 홍반성 루푸스(SLE)에 특이적인 펩티드를 각각, 항-AChR, 항-MOG 또는 항 dsDNA 항체에 결합하는 능력에 대해 시험하였다. 3개의 고친화성 결합 뉴트라비딘 플레이트를 10 ㎍/mL의 지시된 펩티드로 코팅하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척하고, 실온에서 2시간 동안 2X 분석 완충액 A(eBioscience)로 블로킹하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척하고, 100 ㎍/mL의 지시된 항체를 실온에서 1시간 동안 첨가하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척하고, 적절한 2차 항체를 실온에서 1시간 동안 첨가하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척하고, TMB 기질을 5 내지 8분간 첨가한 후에, 정지액(ThermoFisher)을 첨가하였다. 스펙트라맥스(SpectraMax)340PC 기기를 사용하여 흡광도를 판독하고, 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 결합 결과는 더욱 상세한 평가를 위해 각 질환의 징후에 대한 하나의 잠재적인 리드 펩티드/항체 조합을 확인하였다.
서열 목록의 간단한 설명
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65 70 75 80
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Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
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Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln
370 375 380
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
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Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
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Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
420 425 430
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50 55 60
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Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gln Gln Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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tcctcaagat cgccagtgtg gacactgcag atactgccac atattactgt gttcgaatca 300
aaggccggat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 350
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
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Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Gly Tyr Ile Ser Ser Ala
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tactacgcga gctgggcgaa aggccgattc accgtctcca gaacctcgtc taccacggtg 240
actctgcaaa tgaccagtct gacagccgcg gacacggcca cctatttctg tgcgagaggt 300
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gatgtcgtga tgacccagac tccatcctct gtggaggtag ctgtgggagg cacagtcacc 60
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gggcagcgtc ccaagctcct gatctatggt gcatccaatc tggccgctgg ggtcccatcg 180
cggttcagtg gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcga cgtggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacgg ggttatatta gcagtgctgt tgattttttt 300
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Gly Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu
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Lys Lys Gly Trp Lys His Trp Val Tyr
1 5
Claims (19)
- 피브로넥틴 III형(FN3) 도메인의 비무작위화 영역(non-randomized region)과 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서,
a. 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
b. 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
c. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
d. 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 41의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 44의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
e. 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
f. 서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 43의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 45의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 47의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
g. 서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 51의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 56의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;
h. 서열 번호 39의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 52의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는
i. 서열 번호 40의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열 번호 55의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 단리된 항체 또는 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서,
d. 상기 항체의 가변 중쇄는 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체의 가변 경쇄는 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함함;
e. 상기 항체의 가변 중쇄는 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체의 가변 경쇄는 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함함; 또는
f. 상기 항체의 가변 중쇄는 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체의 가변 경쇄는 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서,
e. 상기 항체의 중쇄는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체의 경쇄는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함함;
f. 상기 항체의 중쇄는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체의 경쇄는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함함;
g. 상기 항체의 중쇄는 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체의 경쇄는 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함함; 또는
h. 상기 항체의 중쇄는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체의 경쇄는 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Fab 단편, Fab2 단편 또는 단일쇄 항체인 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, IgG인 항체 또는 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제7항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제7항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포.
- 제8항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- (a) FN3 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 scFv를 포함하는 세포외 도메인;
(b) 막관통 도메인; 및
(c) 세포내 신호전달 도메인을 포함하며,
임의로, 세포외 도메인과 막관통 도메인을 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드. - 제11항에 있어서, 인코딩된 CAR은,
(a) 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하는 세포외 도메인;
(b) 서열 번호 24와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 힌지 영역;
(c) 서열 번호 25와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 막관통 도메인; 및
(d) 서열 번호 26과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극 도메인 및 서열 번호 27과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드. - 제12항에 있어서, 인코딩된 CAR은,
(a) 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 세포외 도메인;
(b) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 힌지 영역;
(c) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 막관통 도메인; 및
(d) 서열 번호 26의 아미노산 서열 및 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드. - 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포.
- 제14항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- (a) FN3 도메인의 비무작위화 영역과 특이적으로 결합하는 scFv를 포함하는 세포외 도메인;
(b) 막관통 도메인; 및
(c) 세포내 신호전달 도메인을 포함하며,
임의로, 세포외 도메인과 막관통 도메인을 연결하는 힌지 영역을 추가로 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR). - 제17항에 있어서,
(a) 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하는 세포외 도메인;
(b) 서열 번호 24와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 힌지 영역;
(c) 서열 번호 25와 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 막관통 도메인; 및
(d) 서열 번호 26과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 공동자극 도메인 및 서열 번호 27과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 1차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR. - 제18항에 있어서,
(a) 세포외 도메인이 서열 번호 68 내지 서열 번호 73 중 하나의 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 힌지 영역이 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하며;
(c) 막관통 도메인이 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하고;
(d) 세포내 신호전달 도메인이 서열 번호 26의 아미노산 서열 및 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 CAR.
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| E902 | Notification of reason for refusal |