JP2024507199A - 免疫療法を選択するための遺伝子マーカー - Google Patents

Abstract

本開示は、診断方法及び予後予測方法、免疫療法のための組成物、当該組成物を改善する方法、並びにそれを使用した免疫療法（例えば、Ｔ細胞、非Ｔ細胞、ＴＣＲベースの治療法、ＣＡＲベースの治療法、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）、及び／又は免疫チェックポイント遮断薬）に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／１５１，７１０号、２０２１年６月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１９６，６２０号、２０２１年６月１５に出願された米国仮特許出願第６３／２１０，９６２号、２０２１年６月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／２１５，８３８号、２０２１年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２２７，７３３号、２０２１年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２５０，６３４号、及び２０２１年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６３／２７４，３４２号の優先権を主張し、これらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、診断方法及び予後予測方法、免疫療法のための組成物、当該組成物を改善する方法、並びにそれを使用した免疫療法に関する。

ヒトがんは、本質的に、遺伝子変換又はエピジェネティクス変換を起こして、異常ながん細胞になった正常細胞から構成される。これにより、がん細胞は、正常細胞により発現されるものとは異なるタンパク質（限定されるものではないが、抗原が含まれる）を発現し始める。これらの異常な腫瘍抗原は、がん細胞を特異的に標的とし、これを死滅させるために、身体の自然免疫系により使用され得る。しかしながら、がん細胞は様々なメカニズムを用いて、Ｔ及びＢリンパ球などの免疫細胞が正常にがん細胞を標的とするのを阻止する。

ヒトＴ細胞治療法は、患者のがん細胞を標的とし、これを死滅させるように濃縮又は改変されたヒトＴ細胞に基づく。特定のがん細胞を標的とし、これを死滅させるＴ細胞の能力を増加させるために、Ｔ細胞を特定の標的がん細胞に指向する構築物を発現するようにＴ細胞を遺伝子操作する方法が開発されてきた。例えば、特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）及びＴ細胞受容体（T Cell Receptor、ＴＣＲ）は、Ｔ細胞が当該特定の腫瘍抗原を発現するがん細胞を標的とし、死滅させることを可能にする。しかしながら、ＣＡＲ－Ｔ細胞の十分な活性の主要な障害は、免疫抑制性モジュレーターから構成される不利な腫瘍微小環境である。

ＣＡＲ陽性Ｔ細胞、ＴＣＲ陽性Ｔ細胞、及び他の細胞ベースの免疫療法の特性、患者の免疫学的状態、並びに腫瘍微小環境がどのくらい臨床転帰と相関するかを理解する必要性が存在する。

本開示は、その用途が以下の実施形態、特許請求の範囲、説明、及び図に記載される詳細に限定されないことを理解されたい。本開示は、他の実施形態が可能であり、多数の他の方法で実施又は実行されることが可能である。

本明細書において、概してがん若しくは腫瘍であるか、又はそれを含む疾患又は状態、例えば、白血病又はリンパ腫を有する対象の治療のための、細胞（例えば、遺伝子操作されたＴ細胞）及び／又はその組成物の方法及び使用を含む免疫療法（例えば、Ｔ細胞、非Ｔ細胞、ＴＣＲベースの治療法、ＣＡＲベースの治療法、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（bispecific T-cell engager、ＢｉＴＥ）、及び／又は免疫チェックポイント遮断薬）が提供される。いくつかの態様では、本方法及び使用は、いくつかの方法で治療された対象における、ある特定の代替方法と比較した、奏効の改善及び／又はより持続的な奏効若しくは有効性及び／又は毒性若しくは他の副作用のリスクの低減を提供又は達成する。いくつかの実施形態では、本方法は、特定の数又は相対数の遺伝子操作された細胞の投与、既定の比率の特定種類の細胞の投与、特定のリスクプロファイル、ステージ分類、及び／又は前治療歴を有する患者集団などの特定の患者集団の治療、追加の治療薬の投与、及び／又はそれらの組み合わせを含む。

また、細胞療法の投与後の特定のパラメータ、例えば、完全奏効（complete response、ＣＲ）若しくは部分奏効（partial response、ＰＲ）などの奏効が含まれる、治療転帰；又は毒性、例えば、神経毒性若しくはＣＲＳの発現などの安全性転帰などの転帰と相関し得る特異的なバイオマーカーの発現又は分析物を評価することを含む方法も提供される。また、パラメータ、例えば、患者及び腫瘍微小環境におけるバイオマーカーの発現又は分析物の評価に基づいて、奏効の可能性及び／又は毒性のリスクの可能性を評価する方法も提供される。

一実施形態では、本開示は、奏効後再発例及び非奏効例において、奏効持続例と比較して骨髄球関連遺伝子シグネチャが上方調節されることを提供する。一実施形態では、本開示は、治療前の腫瘍におけるより高いＡＲＧ２発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者が、より低いＡＲＧ２発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有することを提供する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＡＲＧ２を発現する奏効持続例を示す。一実施形態では、本開示は、治療前の腫瘍におけるより高いＴＲＥＭ２発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者が、より低いＴＲＥＭ２発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有することを提供する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＴＲＥＭ２を発現する奏効持続例を示す。一実施形態では、本開示は、治療前の腫瘍におけるより高いＩＬ８発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者が、より低いＩＬ８発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有することを提供する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＩＬ８を発現する奏効持続例を示す。一実施形態では、本開示は、治療前の腫瘍におけるより高いＩＬ１３発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者が、より低いＩＬ１３発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有することを提供する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＩＬ１３を発現する奏効持続例を示す。一実施形態では、本開示は、治療前の腫瘍におけるより高いＣＣＬ２０発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者が、より低いＣＣＬ２０発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有することを提供する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＣＣＬ２０を発現する奏効持続例を示す。一実施形態では、本開示は、持続的な奏効の患者は、より低発現のＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２を示すが、奏効後再発例及び非奏効例は、特により高いベースライン腫瘍量を有する患者において、より高発現のＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２を示すことを提供する。一実施形態では、本開示は、特により多いベースライン腫瘍量を有する患者において、ＣＡＲ－Ｔのピーク増殖が奏効持続と正に関連することを提供する。一実施形態では、本開示は、特により多いベースライン腫瘍量を有する患者において、Ｔ／骨髄指標の比率が奏効持続と正に関連することを提供する。一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ－Ｔのピーク増殖がＴ細胞指標及びＴ／骨髄比率と正に関連することを提供する。一実施形態では、本開示は、ベースライン腫瘍量に対してＣＡＲ－Ｔ細胞のピークレベルがＴ細胞指標及びＴ／骨髄比率と正に関連することを提供する。

以下は本開示の非限定的な実施形態である。

本開示の実施形態は、患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、当該患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、少なくとも部分的に骨髄性炎症の当該レベルから、当該患者が有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与されるべきかどうかを決定することと、当該決定する工程に基づいて、当該有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は当該有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与することと、を含む、方法に関する。かかる実施形態では、骨髄性炎症のレベルが基準値未満である場合、患者は、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、骨髄性炎症のレベルが基準値を超える場合、患者は、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与される。

患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することが、アルギナーゼ２（Arginase 2、ＲＧ２）、ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２（triggering receptor expressed on myeloid cell 2、ＴＲＥＭ２）、インターロイキン８（interleukin 8、ＩＬ８）、インターロイキン１３（ＩＬ１３）、補体Ｃ８γ鎖（Complement C8 Gamma Chain、Ｃ８Ｇ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２０（C-C Motif Chemokine Ligand 20、ＣＣＬ２０）、インターフェロンλ２（Interferon Lambda 2、ＩＦＮＬ２）、オンコスタチンＭ（Oncostatin M、ＯＳＭ）、インターロイキン１１受容体α（interleukin 11 receptor alpha、ＩＬ１１ＲＡ）、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド１１（C-C Motif Chemokine Ligand 11、ＣＣＬ１１）、黒色腫細胞接着分子（Melanoma Cell Adhesion Molecule、ＭＣＡＭ）、プロスタグランジンＤ２受容体２（Prostaglandin D2 Receptor 2、ＰＴＧＤＲ２）、及びＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド１６（C-C Motif Chemokine Ligand 16、ＣＣＬ１６）からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することを含み、骨髄性炎症のレベルが当該遺伝子発現レベルに関連する、上記の方法に関連した本開示の実施形態。本開示の実施形態は、患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することにより当該患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、少なくとも部分的に少なくとも１つの遺伝子の当該遺伝子発現レベルを当該測定することから、当該患者が有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与されるべきかどうかを決定することと、当該決定する工程に基づいて、当該有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は当該有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与することと、を含む、方法に関連する。かかる実施形態では、少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルが所定レベル未満である場合、患者は、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルが所定レベルを超える場合、患者は、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与される。

本開示の実施形態は、上記の方法に関連し、所定レベルは、代表的な腫瘍集団における少なくとも１つの遺伝子の発現レベル中央値である。

併用療法が、Ｔ細胞増殖を増強する薬剤及び腫瘍における骨髄系集団を低減する薬剤のうちの少なくとも１つを含む、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

少なくとも１つの薬剤が、抗ＣＤ４７アンタゴニスト、インターフェロン遺伝子刺激因子（stimulator of interferon gene、ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＡＲＧ１／２阻害剤、ＣＤ７３ｘＴＧＦβ ｍＡｂ、ＣＤ４０アゴニスト、ＦＬＴ３アゴニスト、ＣＳＦ／ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＰＤ－１阻害剤、免疫調節イミド薬、ＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体、腫瘍内のエピジェネティック地形を標的とする薬剤、若しくはＴ細胞共刺激アゴニスト、又はそれらの組み合わせを含む、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

患者における腫瘍量を決定することと、患者における腫瘍量の当該決定に基づいて、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与することと、を更に含む、上記の方法に関連した本開示の実施形態。かかる実施形態では、腫瘍量が腫瘍量参照値未満である場合、患者は、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、腫瘍量が腫瘍量参照値を超える場合、患者は、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与される。

腫瘍量参照値が、２５００ｍｍ^２を超えるベースライン腫瘍量（ＳＰＤ）、又は代表的な腫瘍集団の中央値を超える代謝腫瘍体積を含む、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

併用療法が、Ｔ細胞増殖を増強する薬剤及び腫瘍における骨髄系集団を低減する薬剤のうちの少なくとも１つを含む、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度を定量化することと、腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度を当該定量化することに基づいて、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与することと、を更に含む、上記の方法に関連した本開示の実施形態。かかる実施形態では、腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度が所定の骨髄性細胞密度レベル未満である場合、患者は、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度が所定の骨髄性細胞密度レベルを超える場合、患者は、有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与される。

ＣＤ１４＋細胞、ＣＤ６８＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ１６３＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ２０６＋細胞、ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋ＣＤ１４－ＬＯＸ－１＋細胞、又はＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５－ＣＤ１４＋Ｓ１００Ａ９＋ＣＤ６８－細胞のレベルを測定することを含む、腫瘍内骨髄性細胞密度が定量化される、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

基準値が代表的な腫瘍集団の中央値である、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

遺伝子操作されたリンパ球がキメラ抗原受容体Ｔ細胞である、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法が第一選択治療法又は第二選択療法として投与される、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

悪性腫瘍が、固形腫瘍、肉腫、がん腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin’s lymphoma、ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（primary mediastinal large B cell lymphoma、ＰＭＢＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma、ＳＭＺＬ）、慢性若しくは急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）（非Ｔ細胞性ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（「B-cell acute lymphoid leukemia、ＢＡＬＬ」）のうちの１つ以上、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（「T-cell acute lymphoid leukemia、ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（acute lymphoid leukemia、ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia、ＣＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、リンパ球増殖性悪性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、脊髄形成異常症及び骨髄異形成症候群、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性疾患、意義不明の単クローン性高γグロブリン血症（monoclonal gammapathy of undetermined significance、ＭＧＵＳ）、プラズマ細胞腫、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群、頭頸部がん、子宮頸がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、肝細胞がん、前立腺がん、乳がん、又はそれらの組み合わせである、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

免疫療法の臨床的有効性を予測する必要がある患者における免疫療法の臨床的有効性を予測する方法であって、ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することを含む、当該患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、少なくとも部分的に当該遺伝子発現レベルから、当該患者の当該免疫療法の臨床的有効性の可能性を決定することと、を含む、方法に関連した本開示の実施形態。かかる実施形態では、臨床的有効性の可能性は、遺伝子発現レベルと逆相関する。

腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率を測定することを更に含む、上記の方法に関連した本開示の実施形態。かかる実施形態では、臨床的有効性の可能性は、腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率と関連し、腫瘍における活性化Ｔ細胞指標対抑制性骨髄性細胞指標のより高い比率は、臨床的有効性の上昇した可能性を示す。

腫瘍におけるＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、及びＴＩＧＩＴのうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを測定することを含む、活性化Ｔ細胞指標が決定される、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

患者の腫瘍量を決定することを更に含む、上記の方法に関連した本開示の実施形態。かかる実施形態では、臨床的有効性の可能性は、患者の腫瘍量と関連し、腫瘍量参照値を超える腫瘍量は、臨床的有効性の低下した可能性を示し、腫瘍量参照値未満の腫瘍量は、臨床的有効性の増加した可能性を示し、当該腫瘍量参照値が２５００ｍｍ^２である。

完全奏効率、客観的奏効率、奏効持続率、奏効持続期間中央値、無増悪生存期間中央値、全生存期間中央値、又はそれらの任意の組み合わせを評価することを含む、臨床的有効性が評価される、上記の方法に関連した本開示の実施形態。

患者における抑制性腫瘍微小環境（tumor microenvironment、ＴＭＥ）を予測する方法であって、ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することを含む、当該患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、少なくとも部分的に当該遺伝子発現レベルから抑制性腫瘍微小環境のレベルを決定することと、を含む、方法に関連した本開示の実施形態。かかる実施形態では、抑制性腫瘍微小環境のレベルは、遺伝子発現レベルと関連し、より高い遺伝子発現レベルは、より高度な抑制性腫瘍微小環境を示す。

腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度を定量化することを更に含む、上記の方法に関連した本開示の実施形態。かかる実施形態では、抑制性腫瘍微小環境のレベルは、腫瘍内骨髄性細胞密度と関連し、より高い腫瘍内骨髄性細胞密度は、より高度な抑制性腫瘍微小環境を示す。

本開示の実施形態は、上記の方法に関連し、腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率を測定することを更に含み、抑制性腫瘍微小環境のレベルは、腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率と関連し、腫瘍における活性化Ｔ細胞指標対抑制性骨髄性細胞指標のより低い比率は、より高度な抑制性腫瘍微小環境を示す。

追加の非限定的な実施形態としては、以下が挙げられる。
１．がん患者の腫瘍における骨髄性細胞により誘発される抑制性腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を予測し、かつ／又は当該患者のがんを治療するための免疫療法の臨床的有効性を予測する方法であって、方法は、当該腫瘍の当該ＴＭＥにおける骨髄性炎症を定量化することを含み、
（ｉ）腫瘍の骨髄性炎症のレベルが高いほど、当該腫瘍微小環境がより抑制性であり、
（ｉｉ）腫瘍の骨髄性炎症のレベルが高いほど、当該免疫療法の臨床的有効性がより低い、方法。
２．上記腫瘍の骨髄性炎症レベルが、上記腫瘍におけるＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６のうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを測定することにより推定され、これらの遺伝子のうちの１つ以上の発現が高いほど、骨髄性炎症レベルが高い、実施形態１に記載の方法。
３．免疫療法でがんを治療する必要があるがん患者におけるがんを免疫療法で治療する方法であって、ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６のうちの１つ以上の遺伝子発現レベルにより測定される際、患者の腫瘍微小環境における骨髄性炎症のレベルが、
（ｉ）代表的な腫瘍集団の中央値未満であり、かつ／又は
（ｉｉ）各遺伝子の各々について、好ましくは、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇにより測定される際、０～２７（ＡＲＧ２）、０～１０（ＴＲＥＭ２）、０～４２（ＩＬ８）、０～９（ＩＬ１３）、０～１１（Ｃ８Ｇ）、０～１（ＣＣＬ２０）、０～１１（ＩＦＮＬ２）、０～８（ＯＳＭ）、０～７７（ＩＬ１１ＲＡ）、０～２７（ＣＣＬ１１）、５９～１３２（ＭＣＡＭ）、０～１（ＰＴＧＤＲ２）、及び０～１（ＣＣＬ１６）の値±標準偏差若しくは±２０％の範囲内である場合に、当該患者が治療に選択される、方法。
４．免疫療法を含む併用療法のために、腫瘍を有する患者をＴＭＥに関して層別化する方法であって、方法は、Ｔ細胞の増殖を増強する薬剤と組み合わせて免疫療法を投与することを含み、当該併用療法が当該Ｔ細胞の増殖を増強し、かつ／又は当該併用療法が当該ＴＭＥにおける抑制性骨髄系集団を低減し、当該患者が高い腫瘍量、低いＴ細胞マーカー対抑制性骨髄性細胞マーカー（T-cell to suppressive myeloid cell marker、Ｔ／Ｍ）比率、及び／若しくは高レベルのＴＭＥ骨髄性炎症を有する場合に、当該患者が併用療法に選択され、好ましくは、ＴＭＥ骨髄性炎症レベルが、当該腫瘍におけるＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６のうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを測定することにより推定され、任意により、薬剤がＣＡＲ－Ｔ注入前、ＣＡＲ－Ｔ増殖のピーク時（例えば、注入後の７～１４日目）、及び／又はＣＡＲ－Ｔ増殖のピーク後（例えば、１４～２８日目）に患者に投与される、方法。
５．当該薬剤が、抗ＣＤ４７アンタゴニスト（例えば、マグロリマブ）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＧＳＫ３７４５４１７）、ＡＲＧ１／２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００１１５８）、ＣＤ７３ｘＴＧＦβ ｍＡｂ（例えば、ＧＳ－１４２３）、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、セリクレルマブ）、ＦＬＴ３アゴニスト（例えば、ＧＳ３５８３）、ＣＳＦ／ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ペキシダルチニブ）、ＩＤＯ１阻害剤（例えば、エパカドスタット）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＧＳ９６２０）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ）、免疫調節イミド薬（例えば、レナリドマイド）、ＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体（例えば、エプコリタマブ）、及びＴ細胞共刺激アゴニスト（例えば、ウトリウマブ（ｕｔｏｌｉｕｍａｂ））から選択される、実施形態４に記載の方法。
６．高い腫瘍量を有する対象における腫瘍を治療する方法であって、当該対象における当該高い腫瘍量が、好ましいＴＭＥ免疫（例えば、より高いＴ／Ｍ比率及び／若しくはより弱いＴＭＥ骨髄性炎症）をもたらす１種以上の薬剤又は治療を投与することにより、かつ／又はＣＡＲ Ｔ細胞増殖を増強することにより低減される、方法。
７．ＴＭＥ免疫が免疫療法による治療に好ましいという点で好ましい、実施形態６に記載の方法。
８．ベースライン腫瘍量（ＳＰＤ）が２５００、３０００、３５００、若しくは４０００ｍｍ^２超、好ましくは、３０００ｍｍ^２超であり、かつ／又は代謝腫瘍体積が代表的な腫瘍集団の中央値を超える（例えば、１００ｍＬ超又は１５０ｍＬ超）場合に、対象が（ＳＰＤ及び／又は代謝腫瘍体積により評価される際）高い腫瘍量を有する、実施形態６又は７に記載の方法。
９．ＴＭＥが、薬剤の投与前の値と比較して、低減された抑制性骨髄性細胞活性（例えば、ＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２の低発現）及び増加したＴ細胞／骨髄性細胞比率（例えば、１～４）を示す場合、当該ＴＭＥ免疫が好ましい、実施形態６～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．ＴＭＥが低ＡＲＧ２発現及び／又は低ＴＲＥＭ２発現を示す場合、低減された抑制性骨髄性細胞活性が存在し、好ましくは、低発現が代表的な腫瘍集団の中央値未満を意味する、実施形態９に記載の方法。
１１．ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇにより測定される際、当該発現レベルが０～２７±標準偏差又は±２０％である場合、ＡＲＧ２及び／又はＴＲＥＭ２遺伝子発現が低い、実施形態９に記載の方法。
１２．薬剤が、腫瘍骨髄性抑制性活性を低減し、かつ／又は腫瘍内骨髄性細胞密度を低減する、実施形態６～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．腫瘍内骨髄性細胞密度が、腫瘍生検の免疫組織染色により、ＣＤ１４＋細胞、ＣＤ６８＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ１６３＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ２０６＋細胞、ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋ＣＤ１４－ＬＯＸ－１＋細胞、及び／又はＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５－ＣＤ１４＋Ｓ１００Ａ９＋ＣＤ６８－細胞を測定することにより定量化される、実施形態１２に記載の方法。
１４．薬剤が、抗ＣＤ４７アンタゴニスト（例えば、マグロリマブ）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＧＳＫ３７４５４１７）、ＡＲＧ１／２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００１１５８）、ＣＤ７３ｘＴＧＦβ ｍＡｂ（例えば、ＧＳ－１４２３）、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、セリクレルマブ）、ＦＬＴ３アゴニスト（例えば、ＧＳ３５８３）、ＣＳＦ／ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ペキシダルチニブ）、ＩＤＯ１阻害剤（例えば、エパカドスタット）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＧＳ９６２０）、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態６～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．薬剤又は治療が、低線量放射線、チェックポイント遮断薬によるＴ細胞活性の促進、Ｔ細胞アゴニスト（例えば、ペムブロリズマブ、レナリドマイド、エプコリタマブ、及びウトリウマブ（ｕｔｏｌｉｕｍａｂ））、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態６～１３のいずれか１つに記載の方法。
１６．薬剤又は治療が、免疫療法の前、免疫療法の間、及び／又は免疫療法の後に投与される、実施形態６～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．免疫療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法である、実施形態１６に記載の方法。
１８．ＣＡＲ Ｔ細胞増殖が、薬剤又は治療なしでの代表的なＣＡＲ Ｔ細胞増殖レベルと比較して増強される、実施形態１７に記載の方法。
１９．ＴＭＥにおける骨髄性炎症を定量化するための方法であって、腫瘍におけるＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６のうちの１つ以上の遺伝子発現を測定することを含み、これらの遺伝子のうち１つ以上の発現が高いほど、ＴＭＥにおける骨髄性炎症レベルが高い、方法。
２０．腫瘍の免疫療法の奏効／臨床的有効性を予測する必要がある対象における腫瘍の免疫療法の奏効／臨床的有効性を予測する方法であって、ＴＭＥにおけるＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６のうちの１つ以上の遺伝子発現を測定することを含み、これらの遺伝子のうちの１つ以上の発現が高いほど、臨床的有効性が低い、方法。
２１．高腫瘍量を有する患者における免疫療法の奏効／臨床的有効性を予測する方法であって、免疫療法前のＴＭＥにおける活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率であるＴ／Ｍ比率を測定することを含み、ＴＭＥにおける活性化Ｔ細胞指標対抑制性骨髄性細胞指標の比率が高いほど、奏効がより良好である、方法。
２２．Ｔ細胞活性化が、ＴＭＥにおけるＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、及びＴＩＧＩＴのうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを測定することにより測定され、好ましくは、活性化Ｔ細胞指標が、好ましくは、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇによるＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ遺伝子発現レベルの二乗平均平方根として推定される、実施形態２１に記載の方法。
２３．骨髄性細胞指標が、好ましくは、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇによるＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２遺伝子発現レベルの二乗平均平方根として推定される、実施形態２１又は２２に記載の方法。
２４．Ｔ／Ｍ比率が、Ｌｏｇ２（（Ｔ細胞指標＋１）／（骨髄性細胞指標＋１））として推定される、実施形態２２又は２３に記載の方法。
２５．ＴＭＥにおける活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率が低い場合、患者が免疫療法の前に骨髄コンディショニングを投与され、好ましくは、低い比率が代表的な腫瘍集団の中央値未満を意味する、実施形態２１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．ＴＭＥにおける低い活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞比率（Ｔ／Ｍ）が１～４の範囲内の比率である、実施形態２５に記載の方法。
２７．骨髄コンディショニングが抑制性骨髄性ＴＭＥの阻害を含む、実施形態２５又は２６に記載の方法。
２８．骨髄コンディショニングが、抗ＣＤ４７アンタゴニスト（例えば、マグロリマブ）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＧＳＫ３７４５４１７）、ＡＲＧ１／２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００１１５８）、ＣＤ７３ｘＴＧＦβ ｍＡｂ（例えば、ＧＳ－１４２３）、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、セリクレルマブ）、ＦＬＴ３アゴニスト（例えば、ＧＳ３５８３）、ＣＳＦ／ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ペキシダルチニブ）、ＩＤＯ１阻害剤（例えば、エパカドスタット）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＧＳ９６２０）、又はそれらの組み合わせの投与により達成される、実施形態２７に記載の方法。
２９．ベースライン腫瘍量（ＳＰＤ）が、任意により２０００～３７００ｍｍ^２である、代表的な腫瘍集団の中央値を超える場合、腫瘍量が高い、実施形態２１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．ＣＡＲ又はＴＣＲ Ｔ細胞増殖ピーク及び／又は腫瘍量に正規化されたＣＡＲ若しくはＴＣＲ Ｔ細胞増殖ピークを予測する方法であって、Ｔ／Ｍを測定することを含み、Ｔ／Ｍ比率が高いほど、腫瘍量に正規化されたＣＡＲ又はＴＣＲ Ｔ細胞増殖ピークが高い、方法。
３１．奏効／臨床的有効性が、完全奏効率、客観的奏効率、奏効持続率、奏効持続期間中央値、ＰＦＳ中央値、及び／又はＯＳ中央値により評価される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．免疫療法が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法、ＴＣＲ Ｔ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（tumor infiltrating lymphocyte、ＴＩＬ）細胞療法、及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の投与である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．免疫チェックポイント阻害剤が、Ｔ細胞表面の免疫チェックポイント受容体、例えば、細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（cytotoxic T lymphocyte antigen 4、ＣＴＬＡ－４）、リンパ球活性化遺伝子－３（lymphocyte activation gene-3、ＬＡＧ－３）、Ｔ細胞免疫グロブリンムチンドメイン３（T-cell immunoglobulin mucin domain 3、ＴＩＭ－３）、Ｂ－及びＴ－リンパ球アテニュエーター（B- and T-lymphocyte attenuator、ＢＴＬＡ）、Ｔ細胞免疫グロブリン、及びＴ細胞免疫受容体抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）ドメイン、並びにプログラム細胞死１（programmed cell death 1、ＰＤ－１／ＰＤＬ－１）を遮断する薬剤から選択される、実施形態３２に記載の方法。
３４．４１ＢＢ、ＯＸ４０、及び／又はＴＬＲのアゴニストを患者に投与することを含む、実施形態３３に記載の方法。
３５．薬剤、薬剤及び／又は治療の組み合わせが、免疫療法の前、免疫療法の間、及び／又は免疫療法の後に投与される、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．免疫療法が自家又は同種異系である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．免疫療法が標的抗原を認識するＣＡＲ Ｔ又はＴＣＲ Ｔ細胞療法である、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．標的抗原が、好ましくは、腫瘍関連表面抗原、例えば、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（alphafetoprotein、ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１２３、ＦＬＴ３、ＢＣＭＡ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲバリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（fibroblast associated protein、ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（insulin growth factor-1、ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ（prostase）、前立腺特異抗原（prostate specific antigen、ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（prostate-carcinoma tumor antigen-1、ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（extra domain A、ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（extra domain B、ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（Al domain of tenascin-C、ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（vascular endothelial growth factor receptor-2、ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、ＧＰＣ３（グリピカン３）、並びにこれらの抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される腫瘍抗原である、実施形態３７に記載の方法。
３９．がん／腫瘍が、固形腫瘍、肉腫、がん腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（非特異型）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、慢性若しくは急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞性ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）のうちの１つ以上、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、リンパ球増殖性悪性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、脊髄形成異常症及び骨髄異形成症候群、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性疾患（例えば、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無症候性骨髄腫））、意義不明の単クローン性高γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、プラズマ細胞腫（例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、及び多発性形質細胞腫）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群（クロウ・深瀬症候群、高月病及びＰＥＰ症候群としても公知）、頭頸部がん、子宮頸がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、肝細胞がん、前立腺がん、乳がん、又はそれらの組み合わせから選択される、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．がんが、（再発性又は治療抵抗性）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬ、又はマントル細胞リンパ腫である、実施形態３９に記載の方法。
４１．免疫療法が、アキシカブタゲンシロルユーセル、ブレクスカブタジェンアウトルーセル、チサゲンレクルユーセル、リソカブタゲンマラルユーセル、及びｂｂ２１２１から選択される、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。

奏効持続例と奏効後再発例及び非奏効例とを比較している、差次的に発現された遺伝子のボルケーノプロットを示す。倍率変化を各奏効持続群における中央値の比率により決定し、ｐ値をウィルコクソン検定により導出した。対数変換でのゼロを回避するために、小さな定数である１を中央値に足した。ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、Ｃ８Ｇ、及びＭＡＳＰ２が含まれる、奏効後再発例及び非奏効例群において最も差次的に発現された遺伝子は、骨髄性炎症に関連する。遺伝子カウント数は、発現値対パネルの全てのハウスキーピング遺伝子の幾何平均の比率を使用して正規化されている。ハウスキーピング遺伝子で正規化した遺伝子カウント数は、観察されたデータと同じカートリッジで分析されたパネルの標準物質を使用して更に正規化されている。 ＡＲＧ２遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線を示す。治療前の腫瘍試料におけるＡＲＧ２遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＡＲＧ２遺伝子カウント数を示す。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。 ＴＲＥＭ２遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線を示す。治療前の腫瘍試料におけるＴＲＥＭ２遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＴＲＥＭ２遺伝子カウント数を示す。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。 ＩＬ８遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線を示す。治療前の腫瘍試料におけるＩＬ８遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＩＬ８遺伝子カウント数を示す。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。 ＩＬ１３遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線を示す。治療前の腫瘍試料におけるＩＬ１３遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＩＬ１３遺伝子カウント数を示す。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。 ＣＣＬ２０遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線を示す。治療前の腫瘍試料におけるＣＣＬ２０遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＣＣＬ２０遺伝子カウント数を示す。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。 高い（ＳＰＤ^ｈｉ）（代表的な腫瘍集団の中央値レベルを越える）又は低い（ＳＰＤ^ｌｏｗ）（代表的な腫瘍集団の中央値レベル未満の）ベースライン腫瘍量を有する患者における、治療前のＴ細胞及び骨髄性細胞遺伝子シグネチャと奏効持続との関連性を示す。赤色の値は、発現の平均値を超える値の代表である一方で、青色の値は、対応する遺伝子発現の平均値未満の値の代表である。注入されたＣＤ８（ＮＣＤ８）の総数、注入されたナイーブ産物（ＮＮＶ）の総数、ＣＡＲ－Ｔ細胞のピークレベル及びベースライン腫瘍量に対するその値（ＣＡＲ－Ｔピーク／ＳＰＤ）が比較として含まれる。 高い（ＳＰＤ^ｈｉ）又は低い（ＳＰＤ^ｌｏｗ）ベースライン腫瘍量を有する患者における、奏効持続群毎のＣＡＲ－Ｔピークレベル（細胞／μＬ）間の関連性を示す。奏効持続例は緑色で示され、再発した患者はオレンジ色で示され、非奏効例は青色で示される。３つの群の比較のためにノンパラメトリックなクラスカル－ワリスの検定が実施される。 高い（ＳＰＤ^ｈｉ）又は低い（ＳＰＤ^ｌｏｗ）ベースライン腫瘍量を有する患者における、奏効持続群毎のＴ細胞対骨髄性炎症の比率を示す。選択された遺伝子を使用して、Ｔ細胞指標（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ）及び骨髄性炎症指標（ＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２）を導出した。奏効持続例は緑色で示され、再発した患者はオレンジ色で示され、非奏効例は青色で示される。３つの群の比較のためにノンパラメトリックなクラスカル－ワリスの検定が実施される。 ＣＡＲ－Ｔ細胞のピークレベルと、Ｔ細胞指標、骨髄性炎症指標、及びＴ細胞対骨髄性炎症の比率との関連性を示す。スピアマンの順位係数（Ｒ）及びｐ値を示す。 ベースライン腫瘍量に対するＣＡＲ－Ｔ細胞のピークレベルと、Ｔ細胞指標、骨髄性炎症指標、及びＴ細胞対骨髄性炎症の比率との関連性を示す。スピアマンの順位係数（Ｒ）及びｐ値を示す。 奏効持続と負に関連する遺伝子がＴＭＥ内の骨髄系集団と正に関連したことを示す。遺伝子発現分析及び多重免疫組織染色の両方について評価可能な試料がある、ＺＵＭＡ－１のコホート１～３からの１２人の患者のデータが含まれる。ヒートマップに示される遺伝子は、図１からの知見に基づいて選択された。具体的には、これらの遺伝子は、奏効持続例と比べて治療抵抗性を有する患者において上方調節されていた。セルの値は、示される共変量間のスピアマン順位相関値（Ｒ）を示す。陰影付けは、それぞれ共変量間の正の関連性及び負の関連性、ＡＲＧ２は、アルギナーゼ２、Ｃ８Ｇは、補体Ｃ８γ鎖、ＣＣＬは、ケモカインリガンド、ＦｏｘＰ３は、フォークヘッドボックスタンパク質Ｐ３、ＩＬは、インターロイキン、ＬＡＧ－３は、リンパ球活性化遺伝子３、ＬＯＸ－１は、レクチン型酸化低比重リポタンパク質受容体１、ｍａｘは、最大値、ｍｉｎは、最小値、Ｍ－ＭＤＳＣは、単球系骨髄由来抑制性細胞、ＰＤ－１は、プログラム細胞死タンパク質１、ＰＭＮ－ＭＤＳＣは、多形核骨髄由来抑制性細胞、Ｓ１００Ａ９は、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９、ＴＩＭ－３は、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有タンパク質３、ＴＭＥは、腫瘍微小環境、ＴＲＥＭ２は、ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２を示す。 抑制性骨髄性細胞遺伝子シグネチャが、がん精巣抗原の遺伝子発現と正に関連したことを示す。遺伝子発現分析について評価可能な試料がある、ＺＵＭＡ－１のコホート１～３からの３０人の患者のデータが含まれる。ヒートマップに示される遺伝子は、図１からの知見に基づいて選択された。具体的には、これらの遺伝子は、奏効持続例と比べて治療抵抗性を有する患者において上方調節されていた。セルの値は、示される共変量間のスピアマン順位相関値（Ｒ）を示す。陰影付けは、それぞれ共変量間の正の関連性及び負の関連性を示す。ＡＲＧ２は、アルギナーゼ２、ＢＴＫは、ブルトン型チロシンキナーゼ、Ｃ８Ｇは、補体Ｃ８γ鎖、ＣＣＬは、ケモカインリガンド、ＤＤＸ４３は、ＤＥＡＤボックスヘリカーゼ４３、ＩＬは、インターロイキン、ＩＲＦは、インターフェロン調節因子、ＩＴＫは、インターロイキン－２誘導性Ｔ細胞キナーゼ、ＭＡＧＥは、メラノーマ抗原遺伝子、ＭＡＰ２Ｋは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ、ＭＡＰ３Ｋは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ、ＭＡＰＫは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＭＡＰＫＡＰＫは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化プロテインキナーゼ、ｍａｘは、最大値、ｍｉｎは、最小値、ＰＲＡＭＥは、メラノーマ優先発現抗原、ＳＰＡ１７は、精子表面タンパク質Ｓｐ１７、ＳＴＡＴは、シグナル伝達性転写因子、ＳＹＫは、脾臓関連チロシンキナーゼ、ＴＲＥＭ２、ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２を示す。 ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１のコホート１＋２及びコホート４におけるプロトコールに明記されたＡＥ管理を示す。「あり」又は「なし」は、それぞれ、トシリズマブ又はコルチコステロイドが、投与されたか、又は投与されなかったかを示す。^＊併存症又は高齢の場合のみ。^†トシリズマブにより改善がない場合のみ、標準用量を使用する。^‡３日後に改善がない場合。ＡＥは、有害事象、ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＨＤは、高用量、ＮＥは、神経学的事象、Ｍｇｍｔは、管理を示す。 患者の内訳図を示す。この図は、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１のコホート４に登録された患者の内訳を要約する。合計５７人の患者が施設のプロトコールに従ってスクリーニングされた。１１例がスクリーニング不合格であった。^＊自殺（ｎ＝１）及び疾患の進行（ｎ＝１）に起因する。アキシカブタゲンシロルユーセル、アキシカブタゲンシロルユーセル。 ＯＲＲ及び奏効期間を示す。 ＯＲＲ及び奏効期間を示す。（１６Ａ）コホート４の患者のＯＲＲ並びにＳＤ及びＰＤの割合。以下の２人の患者において奏効を評価することができなかった：１人の患者は、最初の評価前に肺炎のため死亡し、１人の患者は、炎症の疑いでの陽電子放出断層撮影検査の結果が陽性であった。（１６Ｂ）奏効期間のカプランマイヤー曲線。ＣＲは、完全奏効、ＮＥは、推定不可、ＮＲは、未到達、ＯＲＲは、客観的奏効率、ＰＤは、病勢進行、ＰＲは、部分奏効、ＳＤは、病勢安定を示す。 コルチコステロイド使用による最良奏効を示す。この図は、ステロイドを投与されたか、又は投与されなかった患者の対応するＯＲＲ、ＣＲ、及び１２ヵ月での奏効持続のパーセンテージを示す。ＣＲは、完全奏効、ＯＲＲは、客観的奏効率を示す。 コホート４における無増悪生存期間を示す。 経時的なＣＡＲ Ｔ細胞増殖レベル及び主要な可溶性血清バイオマーカーレベルを示す。 経時的なＣＡＲ Ｔ細胞増殖レベル及び主要な可溶性血清バイオマーカーレベルを示す。（１９Ａ）経時的なＣＡＲ Ｔ細胞の血中濃度中央値（Ｑ１、Ｑ３）。（１９Ｂ）時間に対してプロットした血清中の主要な可溶性炎症バイオマーカーのレベル中央値（Ｑ１、Ｑ３）。ＢＬは、ベースライン、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＣＲＰは、Ｃ反応性タンパク質、ＧＭ－ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＦＮは、インターフェロン、ＩＬは、インターロイキンを示す。 ベースライン及び５日目時点での選択されたＣＳＦ分析並びに神経学的事象との関連性を示す。この図は、ベースライン（点）及び５日目（三角）時点でのコホート４からのＣＳＦ試料における炎症マーカーのレベルを神経学的事象の重症度毎に示す。神経学的事象のグレード（０～５）及び症例数を、それぞれ上行及び下行のテキストに示す。中間の線は中央値を示し、ボックスは四分位数間範囲を示す。ウィスカーは最小値及び最高値を示す。ＣＲＰは、Ｃ反応性タンパク質、ＣＳＦは、脳脊髄液、ＩＦＮは、インターフェロン、ＩＬは、インターロイキン、Ｒは、受容体を示す。 ベースライン及び５日目時点での選択された血清分析並びに神経学的事象との関連性を示す。この図は、ベースライン（点）及び５日目（三角）時点でのコホート４からの血清試料における炎症マーカーのレベルを神経学的事象の重症度毎に示す。神経学的事象のグレード（０～５）及び症例数を、それぞれ上行及び下行のテキストに示す。中間の線は中央値を示し、ボックスは四分位数間範囲を示す。ウィスカーは最小値及び最高値を示す。ＣＲＰは、Ｃ反応性タンパク質、ＩＦＮは、インターフェロン、ＩＬは、インターロイキン、Ｒは、受容体を示す。

本開示は、アフェレーシス材料及び遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の注入前特性（例えば、Ｔ細胞適合性）、並びに患者の免疫学的因子及び腫瘍量という治療前の特徴が、持続的な奏効、グレード３以上のサイトカイン放出症候群、及びグレード３以上の神経学的事象が含まれる、臨床的有効性及び毒性と関連し得るという発見に部分的に基づく。

定義
本開示がより容易に理解されるように、最初に特定の用語が以下で定義される。以下の用語及び他の用語の追加の定義は、本明細書全体に記載されている。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、複数形の指示物を含む。

本明細書で使用する場合、特に明記されるか、又は文脈から明らかでない限り、用語「又は」は包括的であると理解され、「又は」及び「及び」の両方を包含する。

本明細書において使用される用語「及び／又は」は、他のものの有無にかかわらず、２つの指定された特徴又は構成要素の各々の具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書において、「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される用語「及び／又は」は、Ａ及びＢ、Ａ又はＢ；Ａ（単独）；並びにＢ（単独）を包含することを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される用語「及び／又は」は、次の態様、Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）の各々を包含することを意図する。

本明細書で使用する場合、用語「例えば」及び「すなわち」は、単に一例として使用され、限定を意図するものではなく、本明細書で明示的に列挙される項目のみを指すと解釈されるべきではない。

「以上」、「少なくとも」、「超」などの用語、例えば、「少なくとも１つ」は、限定されるものではないが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、若しくは１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又は記載される値を超える値を包含するものと理解される。それらの間の任意のより大きな数又は分数も包含される。

逆に、用語「以下」は、明示される値未満の各値を包含する。例えば、「１００個以下のヌクレオチド」は、１００、９９、９８、９７、９６、９５、９４、９３、９２、９１、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、及び０個のヌクレオチドを包含する。それらの間の任意のより小さな数又は分数も包含される。

「複数」、「少なくとも２つ」、「２つ以上」、「少なくとも第２」などの用語は、限定されるものではないが、少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、若しくは１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又はそれ以上を包含するものと理解される。それらの間の任意のより大きな数又は分数も包含される。

本明細書全体を通して、「含む（comprising）」という語又は「含む（comprises）」若しくは「含む（comprising）」などの変化形は、明示された要素、整数、若しくは工程、又は要素、整数、若しくは工程の群を含むことを意味するが、任意の他の要素、整数、若しくは工程、又は要素、整数、若しくは工程の群を除外することを意味しないと理解される。態様が用語「含む」を用いて本明細書に記載されている場合は、「からなる」及び／又は「本質的にからなる」という言葉で記載された別様の類似した態様もまた提供されていると理解されよう。用語「からなる」は、特許請求の範囲において指定されていない任意の要素、工程、又は成分を除外する。Ｉｎ ｒｅ Ｇｒａｙ，５３ Ｆ．２ｄ ５２０，１１ ＵＳＰＱ ２５５（ＣＣＰＡ １９３１）；Ｅｘ ｐａｒｔｅ Ｄａｖｉｓ，８０ ＵＳＰＱ ４４８，４５０（Ｂｄ．Ａｐｐ．１９４８）（「からなる」は「通常それに結び付く不純物を除いて記載された材料以外の材料の包含に対して特許請求の範囲を閉ざす」と定義される）。用語「から本質的になる」は、請求項の範囲を、明記される材料又は工程及び「特許請求される本開示の基本的かつ新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさないもの」に限定する。

本明細書で使用する場合、特に明記されるか、又は文脈から明らかでない限り、用語「約」は、当業者によって決定される特定の値又は組成の許容可能な誤差範囲内にある値又は組成を指し、これは、当該値又は組成がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界にある程度依存する。例えば、「約」又は「およそ」は、当技術分野における慣習に従って１標準偏差又は２標準偏差以上の範囲内であることを意味し得る。「約」又は「およそ」は、最大１０％（すなわち、±１０％）の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、明示される値よりも１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、又は０．００１％大きいか、又は小さいと理解され得る。例えば、約５ｍｇは、４．５ｍｇ～５．５ｍｇの任意の量を包含し得る。更に、特に生物学的系又はプロセスに関して、この用語は、１桁違いの値まで又は値の５倍までを意味し得る。本開示において特定の値又は組成が提示される場合、特に明記しない限り、「約」又は「およそ」の意味は、その特定の値又は組成物の許容可能な誤差の範囲内であると想定されるべきである。

本明細書に記載されるように、いかなる濃度範囲、百分率範囲、比範囲、又は整数範囲も、特に明記しない限り、記載された範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合には、その分数（例えば、整数の１０分の１及び１００分の１）を含むと理解されるべきである。

本明細書において使用される単位、接頭辞、及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で認められた形態を使用して提示される。数値範囲は、その範囲を定義する数値を包括する。

特に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Ｊｕｏ，”Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，２ｎｄ ｅｄ．，（２００１），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；”Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，５ｔｈ ｅｄ．，（２０１３），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及び”Ｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｃａｍｍａｃｋ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，２ｎｄ ｅｄ，（２００６），Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓが、本開示において使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供している。

「投与する」は、当業者に公知の種々の方法及び送達系のいずれかを使用した、対象への薬剤の物理的導入を指す。本明細書に開示される製剤の例示的な投与経路としては、としては、例えば、注射又は注入による、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、皮下投与経路、腹腔内投与経路、脊髄投与経路、又は他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書に開示される組成物の例示的な投与経路としては、例えば、注射又は注入による、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、皮下投与経路、腹腔内投与経路、脊髄投与経路、又は他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書で使用する場合、語句「非経口投与」は、通常、注射による、経腸投与及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、リンパ腺内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内注射及び注入、並びにインビボエレクトロポレーションが挙げられる。いくつかの実施形態では、製剤は、非経静脈経路により、例えば、経口的に投与される。他の非経静脈経路としては、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経膣内、直腸、舌下、又は局所が挙げられる。また投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１つ以上の長期間にわたり実行されてもよい。一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、ＣＡＲ Ｔ細胞を含む「注入製品」により投与される。

用語「抗体」（antibody、Ａｂ）は、限定されるものではないが、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを包含する。一般に、抗体は、ジスルフィド結合により相互に連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、又はその抗原結合分子を含み得る。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変領域に更に細分され得、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と称されるより保存的な領域が間に置かれている。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順序で配置される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Ａｂの定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）が含まれる、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。

抗体として、例えば、モノクローナル抗体、組換えにより生成された抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（二重特異性抗体が含まれる）、ヒト抗体、改変抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、免疫グロブリン、合成抗体、２本の重鎖及び２本の軽鎖分子を含む四量体抗体、抗体軽鎖単量体、抗体重鎖単量体、抗体軽鎖二量体、抗体重鎖二量体、抗体軽鎖－抗体重鎖対、細胞内抗体、抗体融合物（場合により、本明細書において「抗体コンジュゲート」と称される）、ヘテロコンジュゲート抗体、単一ドメイン抗体、一価抗体、一本鎖抗体又は単鎖Ｆｖ（single-chain Fv、ｓｃＦｖ）、ラクダ化抗体、アフィボディ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗－抗Ｉｄ抗体が含まれる）、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（場合により、本明細書において「抗体ミメティック」と称される）、及び上記のいずれかの抗原結合断片が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。

「抗原結合分子」、「抗原結合部分」、又は「抗体断片」は、当該分子が由来する抗体の抗原結合部分（例えば、ＣＤＲ）を含む任意の分子を指す。抗原結合分子は、抗原相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。抗体断片の例としては、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ｄＡｂ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ抗体、及び抗原結合分子から形成される多重特異的抗体が挙げられる。ペプチボディ（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）は、好適な抗原結合分子の別の例である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、腫瘍細胞上の抗原に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、過剰増殖性疾患に関与する細胞上の抗原又はウイルス抗原若しくは細菌抗原に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、ＣＤ１９に結合する。更なる実施形態では、抗原結合分子は、抗原に特異的に結合する抗体断片であり、その相補性決定領域（ＣＤＲ）のうちの１つ以上を含む。更なる実施形態では、抗原結合分子は、一本鎖可変断片（single chain variable fragment、ｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、アビマーを含むか、又はアビマーからなる。

「抗原」は、免疫応答を誘発するか、又は抗体若しくは抗原結合分子により結合されることができる任意の分子を指す。免疫応答は、抗体産生若しくは特定の免疫担当細胞の活性化のいずれか、又はその両方を伴い得る。当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドが含まれる、任意の高分子が抗原として機能し得ることを容易に理解するであろう。抗原は、内因的に、すなわちゲノムＤＮＡにより発現され得るか、又は組換えにより発現され得る。抗原は、がん細胞などのある特定の組織に特異的であり得るか、又は広く発現され得る。更に、より大きな分子の断片が抗原として作用し得る。いくつかの実施形態では、抗原は、腫瘍抗原である。

用語「中和する」は、リガンドに結合し、そのリガンドの生物学的効果を防止又は低減する抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそれらの断片を指す。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそれらの断片は、リガンド上の結合部位を直接遮断するか、又はそうでなければ間接的手段（リガンド内の構造変化又はエネルギー変化など）によりリガンドの結合する能力を変化させる。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそれらの断片は、それが結合しているタンパク質が生物学的機能を実行するのを妨げる。

用語「自家」は、後に再導入されるのと同じ個体に由来する任意の材料を指す。例えば、本明細書に記載される遺伝子操作自家細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））の方法は、患者からのリンパ球の採取を含み、次いで、このリンパ球は、例えば、ＣＡＲ構築物を発現するように操作され、次いで、同じ患者に投与される。

用語「同種異系」は、１つの個体に由来し、次いで、同じ種の別の個体に導入される任意の材料、例えば、同種異系Ｔ細胞移植を指す。

一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、「アキシカブタゲンシロルユーセル治療」を含む。「アキシカブタゲンシロルユーセル治療」は、２×１０６個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの標的用量で静脈内投与される、抗ＣＤ１９ ＣＡＲを形質導入した自家Ｔ細胞の単回注入からなる。１００ｋｇ超の体重である対象では、最大固定用量の２×１０８個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞が投与され得る。抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＤ１９に対する特異性を有し、ＣＤ２８及びＣＤ３ζ（ＣＤ３ゼータ）分子由来のシグナル伝達ドメインからなる直列に配置された細胞内シグナル伝達部分に連結された細胞外単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を発現するように遺伝子操作された自家ヒトＴ細胞である。抗ＣＤ１９ ＣＡＲベクター構築物は、設計され、最適化され、米国国立癌研究所の外科部門で最初に試験された（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＮＣＩ、ＩＮＤ １３８７１）（Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００９；３２（７）：６８９－７０２；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１６（１９）：３８７５－８６）。ｓｃＦｖは、抗ＣＤ１９モノクローナル抗体ＦＭＣ６３の可変領域に由来する（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１９９７；３４（１６－１７）：１１５７－６５）。ＣＤ２８共刺激分子の一部は、マウスモデルにより、これが抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の抗腫瘍効果及び持続性に重要であることが示唆されるため、追加される（Ｋｏｗｏｌｉｋ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６；６６（２２）：１０９９５－１００４）。ＣＤ３ζ鎖のシグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞活性化のために使用される。これらの断片は、マウス幹細胞ウイルスベースのベクター（ＭＳＧＶ１）にクローニングされ、自家Ｔ細胞を遺伝子操作するために利用された。ＣＡＲ構築物は、レトロウイルスベクター形質導入によりＴ細胞のゲノムに挿入される。要約すると、末梢血単核細胞（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）が白血球アフェレーシス及びフィコール分離により取得される。末梢血単核細胞は、組換えインターロイキン２（interleukin 2、ＩＬ－２）の存在下で抗ＣＤ３抗体と培養することにより活性化される。刺激された細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ遺伝子を含むレトロウイルスベクターで形質導入され、投与に十分な遺伝子操作されたＴ細胞を生じさせるために培養下で増殖される。アキシカブタゲンシロルユーセルは、対象特異的な製品である。

用語「形質導入」及び「形質導入された」は、外来ＤＮＡがウイルスベクターにより細胞に導入されるプロセスを指す（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ，” Ｂｏｓｔｏｎ：Ｊｏｎｅｓ ＆ Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌ．（１９９８）を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタイン・バーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス関連ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。

「がん」は、体内の異常細胞のコントロール不能な増殖を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。制御されない細胞分裂及び増殖は、隣接組織に侵入し、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分に転移する可能性もある悪性腫瘍の形成をもたらす。「がん」又は「がん組織」は、腫瘍を包含し得る。本出願において、がんという用語は、悪性腫瘍と同義である。本明細書において開示される方法により治療され得るがんの例としては、限定されるものではないが、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び他の白血球悪性腫瘍が含まれる免疫系のがんが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される方法は、例えば、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部又は頸部のがん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、［他の固形腫瘍を追加する］、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、慢性又は急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞性ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓又は尿管のがん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポシ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものが含まれる環境誘発性のがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び上記がんの組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを低減するために使用され得る。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、ＮＨＬである。特定のがんは化学療法若しくは放射線療法に応答性であり得るか、又は特定のがんは治療抵抗性であり得る。治療抵抗性のがんは、外科的介入に適していないがんを指し、当該がんが最初から化学療法若しくは放射線療法に非応答性であるか、又は当該がんが時間の経過と共に非応答性になるかのいずれかである。

本明細書で使用する場合、「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全生存期間又は無増悪生存期間の増加、平均余命の延長、又は腫瘍に関連する様々な生理学的症状の改善として表れ得る生物学的効果を指す。抗腫瘍効果はまた、腫瘍の発生の予防、例えば、ワクチンを指し得る。

本明細書で使用する場合、「サイトカイン」は、特定の抗原との接触に応答してある細胞により放出される非抗体タンパク質を指し、ここで、当該サイトカインは、別の細胞と相互作用して当該別の細胞における応答を媒介する。本明細書で使用する場合、「サイトカイン」は、ある細胞集団により放出される、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用するタンパク質を指すことを意図する。サイトカインは、細胞により内因的に発現され得、又は対象に投与され得る。サイトカインは、免疫応答を伝播させるために、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びマスト細胞が含まれる、免疫細胞により放出され得る。サイトカインは、レシピエント細胞における様々な応答を誘発し得る。サイトカインとしては、恒常性サイトカイン、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター、及び急性期タンパク質が挙げられ得る。例えば、インターロイキン（ＩＬ）７及びＩＬ－１５が含まれる、恒常性サイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは、炎症応答を促進し得る。恒常性サイトカインの例としては、限定されるものではないが、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、及びインターフェロン（ＩＦＮ）γが挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例としては、限定されるものではないが、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７ａ、腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor、ＴＮＦ）－α、ＴＮＦ－β、線維芽細胞成長因子（fibroblast growth factor、ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor、ＧＭ－ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（soluble intercellular adhesion molecule 1、ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（soluble vascular adhesion molecule 1、ｓＶＣＡＭ－１）、血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor、ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及び胎盤増殖因子（placental growth factor、ＰＬＧＦ）が挙げられる。エフェクターの例としては、限定されるものではないが、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（soluble Fas ligand、ｓＦａｓＬ）、及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例としては、限定されるものではないが、Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein、ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（serum amyloid A、ＳＡＡ）が挙げられる。

「ケモカイン」は、細胞の走化性又は指向性運動を媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例としては、限定されるものではないが、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、エオタキシン、エオタキシン－３、マクロファージ由来ケモカイン（macrophage-derived chemokine、ＭＤＣ又はＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（monocyte chemotactic protein 1、ＭＣＰ－１又はＣＣＬ２）、ＭＣＰ－４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（macrophage inflammatory protein 1α、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１ａ）、ＭＩＰ－１β（ＭＩＰ－１ｂ）、γ誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）、及び胸腺及び活性化制御ケモカイン（thymus and activation regulated chemokine、ＴＡＲＣ又はＣＣＬ１７）が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「キメラ受容体」は、特定の分子を認識することができる、表面に発現される遺伝子操作された分子を指す。特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び遺伝子操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞が特定の腫瘍抗原を発現するがん細胞を標的とし、これを死滅させることを可能にする。一実施形態では、Ｔ細胞治療は、（ｉ）抗原結合分子、（ｉｉ）共刺激ドメイン、及び（ｉｉｉ）活性化ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように操作されたＴ細胞に基づく。共刺激ドメインは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含み得、ここで、当該細胞外ドメインは、短縮され得るヒンジドメインを含む。

治療薬、例えば、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞、低分子、本明細書に記載される「薬剤」の「治療上有効量」、「有効用量」、「有効量」、又は「治療上有効な投与量」は、単独で又は別の治療薬と組み合わせて使用される場合に、疾患の発症から対象を保護するか、あるいは疾患症状の重症度の減少により証明される疾患の退縮、疾患の無症状期間の頻度及び期間の増加、又は疾患の苦痛に起因する機能障害若しくは身体障害の予防を促進する任意の量である。かかる用語は互換的に使用され得る。疾患の退縮を促進する治療薬の能力は、当業者に公知の種々の方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、又はインビトロアッセイで薬剤の活性を分析することにより評価され得る。治療上有効量及び投与計画は、公知のインビトロ又はインビボ（例えば、動物モデル）系での試験により経験的に決定され得る。

用語「組み合わせ」は、１つの単位剤形での固定された組み合わせ、又は本開示の化合物及び併用相手（例えば、「治療薬」又は「薬剤」とも称される、後述される別の薬物）が独立して同時に、若しくは時間間隔内で別々に投与され得る併用投与のいずれかを指し、ここで特に、これらの時間間隔は、併用相手が協同効果、例えば、相乗効果を示すことを可能にする。個々の成分は、キットに包装され得るか、又は別々に包装され得る。成分のうちの一方又は両方（例えば、粉末又は液体）は、投与前に再構成され得るか、又は所望の用量に希釈される。本明細書において利用される場合、用語「共投与」又は「併用投与」などは、選択された併用相手の投与する必要がある単一の対象（例えば、患者）への投与を含むことを意図し、薬剤が必ずしも同じ投与経路により、又は同時に投与されるわけではない治療計画を包含することを意図する。

用語「製品」又は「注入製品」は、本明細書において互換的に使用され、投与する必要がある対象に投与されるＴ細胞組成物を指す。代表例として、ＣＡＲ Ｔ細胞療法では、Ｔ細胞組成物が注入製品として投与される。

本明細書で使用する場合、用語「リンパ球」は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、又はＢ細胞を包含する。ＮＫ細胞は、先天的免疫系の主要構成要素である細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞を拒絶する。これはアポトーシス又はプログラム細胞死のプロセスにより作用する。それらは、細胞を死滅させるために活性化を必要としないため、「ナチュラルキラー」と名付けられている。Ｔ細胞は、細胞媒介性免疫（抗体が関与しない）において主な役割を果たす。Ｔ細胞は、そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）により他のリンパ球型と区別される。免疫系の専門器官である胸腺は、主にＴ細胞の成熟化を担う。６種類のＴ細胞、すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔキラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はキラーＴ細胞としても公知）、メモリーＴ細胞（（ｉ）ステムメモリーＴＳＣＭ細胞は、ナイーブ細胞と同様に、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋、及びＩＬ－７Ｒα＋であるが、大量のＣＤ９５、ＩＬ－２Ｒβ、ＣＸＣＲ３、及びＬＦＡ－１も発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的特性を示す；（ｉｉ）セントラルメモリーＴＣＭ細胞は、Ｌ－セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＬ－２を分泌するが、ＩＦＮγ又はＩＬ－４を分泌せず、しかしながら、（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴＥＭ細胞は、Ｌ－セレクチン又はＣＣＲ７を発現しないが、ＩＦＮγ及びＩＬ－４のようなエフェクターサイトカインを産生する）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞、又はＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、及びガンマデルタＴ細胞が存在する。一方、Ｂ細胞は、体液性免疫（抗体の関与を伴う）において主要な役割を果たす。Ｂ細胞は、抗体及び抗原を産生し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を果たし、抗原相互作用による活性化後にメモリーＢ細胞に変わる。哺乳動物では、未成熟Ｂ細胞は骨髄で形成され、その名称はここに由来する。

本開示の文脈において、「ＴＮ」、「Ｔナイーブ様」、及びＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋という用語は、実際には、正規のナイーブＴ細胞というより幹細胞様メモリー細胞に近い細胞を指す。したがって、実施例及び特許請求の範囲における全てのＴ_Ｎへの言及は、それらのＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋細胞としての特徴付けによってのみ実験的に選択された細胞を指し、そのように解釈されなければならない。本開示の文脈におけるそれらのより望ましい名称は、幹細胞様メモリー細胞であるが、それらはＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋細胞と称される。幹細胞様メモリー細胞への更なる特徴付けは、例えば、Ａｒｉｈａｒａ Ｙ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ ＣＡ，Ａｒｍａｎｄ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．２０１９；７（１）：Ｐ２１０に記載される方法を使用してなされ得る。

用語「遺伝子操作された」又は「操作された」は、限定されるものではないが、コード領域若しくは非コード領域若しくはその一部を除去すること、又はコード領域若しくはその一部を挿入することが含まれる、細胞のゲノムを改変する方法を指す。いくつかの実施形態では、改変されている細胞は、患者又はドナーのいずれかから取得され得るリンパ球、例えば、Ｔ細胞である。細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）などの外来性構築物を発現するように改変され得、外来性構築物は細胞のゲノムに組み込まれる。

「免疫応答」は、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞、及び好中球）及びこれらの細胞又は肝臓のいずれかにより産生される可溶性巨大分子（Ａｂ、サイトカイン、及び補体が含まれる）の作用であって、侵入病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、がん細胞若しくは他の異常細胞、又は自己免疫若しくは病理学的炎症の場合には正常なヒト細胞若しくは組織の、選択的標的化、結合、損傷、破壊、及び／又は脊椎動物の身体からの除去をもたらす当該作用を指す。

用語「免疫療法」は、免疫応答を誘導、増強、抑制、又は別様に修飾することを含む方法による、疾患に罹患しているか、又は疾患に罹患するか、若しくは疾患を再発するリスクがある対象の治療を指す。免疫療法の例としては、限定されるものではないが、Ｔ細胞療法が挙げられる。Ｔ細胞療法としては、養子Ｔ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自家細胞療法、遺伝子操作自家細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））、及び同種異系Ｔ細胞移植が挙げられ得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示されるコンディショニング方法が任意の移植Ｔ細胞療法の有効性を増強することを理解するであろう。Ｔ細胞療法の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１５４２２８号及び同第２００２／０００６４０９号、米国特許第７，７４１，４６５号、米国特許第６，３１９，４９４号、米国特許第５，７２８，３８８号、並びに国際公開第２００８／０８１０３５号に記載されている。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療製品は、注入により投与される。

免疫療法のＴ細胞は、当該技術分野において公知の任意の供給源に由来し得る。例えば、造血幹細胞集団からインビトロでＴ細胞に分化され得るか、又はＴ細胞が対象から取得され得る。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から取得され得る。加えて、Ｔ細胞は、当該技術分野において利用可能な１種以上のＴ細胞株に由来し得る。またＴ細胞は、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の多くの技術を使用して、対象から採取された血液単位から取得されてもよい。Ｔ細胞療法のためのＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

養子細胞移入としても公知の用語「遺伝子操作自家細胞療法」又は「ｅＡＣＴ（商標）」は、患者自身のＴ細胞が採取され、その後に、１種以上の特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面上に発現される１種以上の抗原を認識し、これを標的とするように遺伝子改変されるプロセスである。Ｔ細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作され得る。ＣＡＲ陽性（＋）Ｔ細胞は、少なくとも１つの共刺激ドメイン及び少なくとも１つの活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部分に連結された、特定の腫瘍抗原に対する特異性を有する細胞外一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を発現するように操作されている。ＣＡＲ ｓｃＦｖは、例えば、全ての正常Ｂ細胞が含まれるＢ細胞系列の細胞、並びに限定されるものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）・非特異型、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、並びに濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、ＣＬＬ、及び非Ｔ細胞ＡＬＬから発生したＤＬＢＣＬが含まれるＢ細胞悪性腫瘍により発現される膜貫通タンパク質であるＣＤ１９を標的化するように設計され得る。例示的なＣＡＲ Ｔ細胞療法及び構築物は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号、同第２０１４／０２２７２３７号、同第２０１４／００９９３０９号、及び同第２０１４／００５０７０８号に記載されており、これらの参考文献は参照によりその全体が組み込まれる。

本明細書で使用する場合、「患者」又は「対象」は、がん（例えば、リンパ腫又は白血病）に罹患している任意のヒトを包含する。用語「対象」及び「患者」は、本明細書において互換的に使用される。

本明細書で使用する場合、用語「インビトロ細胞」は、エクスビボで培養される任意の細胞を指す。特に、インビトロ細胞は、Ｔ細胞を含み得る。用語「インビボ」は患者内を意味する。

用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」は、互換的に使用され、ペプチド結合により共有結合したアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有し、タンパク質又はペプチドの配列を構成し得るアミノ酸の最大数に制限は設けられていない。ポリペプチドとしては、ペプチド結合により互いに連結された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質が挙げられる。本明細書で使用する場合、この用語は、例えば、当該技術分野において一般的にペプチド、オリゴペプチド、及びオリゴマーとも称される短い鎖と、当該技術分野において一般にタンパク質と称され、多数の種類が存在するより長い鎖との両方を指す。「ポリペプチド」としては、例えば、とりわけ、生物学的に活性な断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドのバリアント、修飾されたポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が挙げられる。ポリペプチドとしては、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「刺激」は、刺激分子とその同族リガンドとの結合により誘発される一次応答を指し、ここで、当該結合はシグナル伝達事象を媒介する。「刺激分子」は、Ｔ細胞上の分子、例えば、抗原提示細胞上に存在する同族刺激リガンドと特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体である。「刺激リガンド」は、抗原提示細胞（例えば、ＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞など）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激分子と特異的に結合し、これにより、限定されるものではないが、活性化、免疫応答の開始、増殖などが含まれる、Ｔ細胞による一次応答を媒介し得るリガンドである。刺激リガンドとしては、限定されるものではないが、抗ＣＤ３抗体、ペプチドが負荷されたＭＨＣクラスＩ分子、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体、及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「共刺激シグナル」は、ＴＣＲ／ＣＤ３ライゲーションなどの一次シグナルと組み合わせて、Ｔ細胞応答、例えば、限定されるものではないが、増殖及び／又は主要な分子の上方調節若しくは下方調節を引き起こすシグナルを指す。

本明細書で使用する場合、「共刺激リガンド」は、Ｔ細胞上の同族共刺激分子に特異的に結合する抗原提示細胞上の分子を包含する。共刺激リガンドの結合は、限定されるものではないが、増殖、活性化、分化などが含まれる、Ｔ細胞応答を媒介するシグナルをもたらす。共刺激リガンドは、刺激分子によりもたらされる一次シグナルに加えて、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体と、ペプチドが負荷された主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子との結合により、シグナルを誘発する。共刺激リガンドとしては、限定されるものではないが、３／ＴＲ６、４－１ＢＢリガンド、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニスト又は抗体、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ－Ｇ）、ＩＬＴ４、免疫グロブリン様転写物（ＩＬＴ）３、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、Ｂ７－Ｈ３と特異的に結合するリガンド、リンホトキシンβ受容体、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ｂ（ＭＩＣＢ）、ＯＸ４０リガンド、ＰＤ－Ｌ２、又はプログラム細胞死（ＰＤ）Ｌ１が挙げられ得る。ある特定の実施形態では、共刺激リガンドとしては、限定されるものではないが、Ｔ細胞に存在する共刺激分子、例えば、限定されるものではないが、４－１ＢＢ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＩＣＯＳ、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ナチュラルキラー細胞受容体Ｃ（ＮＫＧ２Ｃ）、ＯＸ４０、ＰＤ－１、又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４又はＬＩＧＨＴ）と特異的に結合する抗体が挙げられる。

「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合し、これにより、Ｔ細胞による共刺激応答、例えば、限定されるものではないが、増殖を媒介するＴ細胞上の同族結合パートナーである。共刺激分子としては、限定されるものではないが、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＣＤ１６、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３（α；β；δ；ε；γ；ζ）、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８０、ＣＤ８３リガンド、ＣＤ８４、ＣＤ８６、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ９、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃγ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ、Ｉｇα（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢｌ、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ－１、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ；Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、ＴＮＦＲ２、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又はそれらの断片、切断型、若しくは組み合わせが挙げられる。

用語「低減する」及び「減少させる」は、本明細書において互換的に使用され、元のもの未満になる任意の変化を意味する。「低減する」及び「減少させる」は相対的な語句であり、前後の測定値間の比較を必要とする。「低減する」及び「減少させる」は、完全な枯渇を包含する。同様に、用語「増加させる」は、元の値より高くなる任意の変化を意味する。「増加させる」、「より高い」、「より低い」は相対的な語句であり、前後の測定値間の比較及び／又は参照標準間の比較を必要とする。いくつかの実施形態では、基準値は、患者の一般集団であり得る一般集団から取得される。いくつかの実施形態では、基準値は、一般患者集団の四分位分析から出される。

対象の「治療」又は「治療する」は、症状、合併症、若しくは状態、又は疾患に関連する生化学的徴候の発症、進行、進展、重症度、又は再発を後退させるか、軽減するか、改善するか、阻害するか、遅延するか、又は予防することを目的として、対象に対して実行される任意の種類の介入若しくはプロセス、又は対象への活性薬剤の投与を指す。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療する」は、部分寛解を包含する。別の実施形態では、「治療」又は「治療する」は、完全寛解を包含する。いくつかの実施形態では、治療は、予防であり得、この場合、治療は状態の任意の症状が観察される前に施される。本明細書で使用する場合、用語「予防」は、疾患又は病態の防止又はそれらに対する保護治療を意味する。症状、疾患、又は病態の予防としては、例えば、参照レベル（例えば、治療を施されない同様の対象における症状（複数可））と比較した、当該疾患又は病態の１つ以上の症状の低減（例えば、緩和）が挙げられ得る。予防としては、例えば、参照レベル（例えば、治療を施されない同様の対象における症状（複数可）の発症）と比較して、疾患又は病態の１つ以上の症状の発症を遅延させることも挙げられ得る。実施形態において、疾患は、本明細書に記載される疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、病的状態は、ＣＲＳ又は神経毒性である。いくつかの実施形態では、改善又は治療成功の指標としては、毒性評価尺度（例えば、ＣＲＳ又は神経毒性評価尺度）に関して該当するスコアを示さなかったという判定、例えば、３未満のスコア、又は本明細書において述べる評価尺度でのグレード若しくは重症度の変化、例えば、４のスコアから３のスコアへの変化、又は４のスコアから２、１、若しくは０のスコアへの変化が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「骨髄性細胞」は、顆粒球、単球、マクロファージ、及び樹状細胞が挙げられる白血球の亜群である。

一実施形態では、用語「高」及び「低」は、代表的な腫瘍集団の中央値を「超えること」及びそれ「未満であること」を意味する。いくつかの実施形態では（例えば、遺伝子発現分析のためにＮａｎｏＳｔｒｉｎｇを使用する文脈において）、中央値は以下の通りであり得る。

本明細書で使用する場合、用語「四分位数」は、データの値及びそれらの観測値の全集合との差に基づく観測値の４つの既定の間隔への分割を表現する統計用語である。

本明細書で使用する場合、用語「試験０日目」は、対象が最初にＣＡＲ Ｔ細胞注入を受けた日と定義される。試験０日目の前日は、試験－１日目となる。登録後かつ試験－１日目より前のいずれの日も連続的であり、負整数値である。

本明細書で使用する場合、用語「持続的な奏効」は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の少なくとも経過観察１年目に奏効持続であった対象を指す。一実施形態では、「奏効期間」は、最初の客観的奏効から疾患の進行又は疾患再発による死亡までの時間と定義される。

本明細書で使用する場合、用語「再発」は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を達成し、その後に疾患の進行を経験した対象を指す。

本明細書で使用する場合、用語「無効」は、安定疾患（ＳＤ）及び進行（ＰＤ）の対象が含まれる、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後にＣＲ又はＰＲを経験したことがなかった対象を指す。

本明細書で使用する場合、用語「客観的奏効」は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、又は無効を指す。これは、ＩＷＧ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－８６）の改訂版に従って評価され得る。

本明細書で使用する場合、用語「完全奏効」は、放射性イメージング及び臨床検査値評価により検出不可能になる疾患の完全な回復を指す。所与の時点でがんの兆候がない。

本明細書で使用する場合、用語「部分奏効」は、完全な回復を伴わない腫瘍の３０％超の減少を指す。

本明細書で使用する場合、「客観的奏効率」（objective response rate、ＯＲＲ）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ） ２００７基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－８６）に従って決定される。

本明細書で使用する場合、「無増悪生存期間（progression-free survival、ＰＦＳ）」は、Ｔ細胞注入の日付から疾患の進行又は何らかの原因による死亡の日付までの時間と定義され得る。進行は、ＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５（５）：５７９－８６）により定義される奏効の治験担当医師による評価に従って定義される。

用語「全生存期間（overall survival、ＯＳ）」は、Ｔ細胞注入の日付から何らかの原因による死亡の日付までの時間と定義され得る。

本明細書で使用する場合、末梢血中ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖及び持続性は、ＣＡＲのｓｃＦｖ部分（例えば、ＣＤ１９結合ドメインの重鎖）及びそのヒンジ／ＣＤ２８膜貫通ドメインに対するＣＡＲ特異的プライマーを使用してｑＰＣＲ分析によりモニタリングされ得る。あるいは、これは、ＣＡＲ細胞／血液単位容量を計数することにより測定され得る。

本明細書で使用する場合、ＣＡＲ Ｔ細胞のための採血のスケジュールは、ＣＡＲ Ｔ細胞注入前、７日目、２週目（１４日目）、４週目（２８日目）、３ヶ月目（９０日目）、６ヶ月目（１８０日目）、１２ヶ月目（３６０日目）、及び２４ヶ月目（７２０日目）であり得る。

本明細書で使用する場合、「ＣＡＲ Ｔ細胞のピーク」は、０日目後に達成された血清中のＣＡＲ＋ＰＢＭＣ／μＬの最大絶対数と定義される。

本明細書で使用する場合、「ＣＡＲ Ｔ細胞のピーク到達時間」は、０日目からＣＡＲ Ｔ細胞のピークが達成される日までの日数と定義される。

本明細書で使用する場合、「０日目から２８日目までのＣＡＲ Ｔ細胞のレベルの曲線下面積（Area Under Curve、ＡＵＣ）」は、０日目から２８日目までの予定来院に対するＣＡＲ Ｔ細胞のレベルのプロットにおける曲線下面積と定義される。このＡＵＣは、長期間の間のＣＡＲ Ｔ細胞の総レベルである。

本明細書で使用する場合、サイトカインのための採血のスケジュールは、コンディショニング化学療法（－５日目）の前日又はその日、０日目、１日目、３日目、５日目、７日目、入院するのであれば入院中の１日おき、２週目（１４日目）、及び４週目（２８日目）である。

本明細書で使用する場合、サイトカインの「ベースライン」は、コンディショニング化学療法前に測定される最後の値と定義される。

本明細書で使用する場合、Ｘ日目でのベースラインからの倍率変化は、

として定義される。

本明細書で使用する場合、「ベースライン後のサイトカインのピーク」は、ベースライン（－５日目）後から２８日目までに達成される血清中サイトカインの最大レベルと定義される。

本明細書で使用する場合、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の「サイトカインのピーク到達時間」は、０日目からサイトカインのピークが達成される日までの日数と定義される。

本明細書で使用する場合、－５日目から２８日目までの「サイトカインレベルの曲線下面積（ＡＵＣ）」は、－５日目から２８日目までの予定来院に対するサイトカインレベルのプロットにおける曲線下面積として定義される。このＡＵＣは、長期間の間のサイトカインの総レベルである。サイトカイン及びＣＡＲ＋Ｔ細胞がある特定の別個の時点で測定されると仮定して、台形公式がＡＵＣを推定するために使用され得る。

本明細書で使用する場合、緊急の対処を要する有害事象（ＴＥＡＥ）は、コンディショニング化学療法の初回投与時又はその後に発症する有害事象（adverse event、ＡＥ）と定義される。有害事象は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）２２．０版を用いてコード化され得、米国国立癌研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準（Common Terminology Criteria for Adverse Events、ＣＴＣＡＥ） ４．０３版を使用してグレード分けされ得る。サイトカイン放出症候群（Cytokine Release Syndrome、ＣＲＳ）事象は、Ｌｅｅら（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，２０１４ Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（２）：１８８－９５）に従って症候群のレベルにグレード分けされ得る。個々のＣＲＳ症状は、ＣＴＣＡＥ ４．０３に従ってグレード分けされ得る。神経学的事象は、例えば、Ｔｏｐｐ，ＭＳ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１５；１６（１）：５７－６６に記載されるように、ＣＡＲ Ｔ免疫療法に関連する公知の神経毒性に基づいた検索戦略を用いて同定され得る。

本開示の様々な態様は、以下のサブセクションで更に詳細に説明される。

腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の特徴付け
いくつかの実施形態では、本開示は、免疫療法による治療前に遺伝子発現プロファイリング及び／又は腫瘍内Ｔ細胞密度及び／又はＴＭＥ骨髄性細胞密度／骨髄性炎症状態の測定を使用して腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を特徴付けるための方法を提供する。一実施形態では、これらの測定値は、腫瘍量（tumor burden、ＴＢ）に正規化される。一実施形態では、免疫療法は、とりわけ、キメラ受容体療法（例えば、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）；アキシカブタゲンシロルユーセル（アキシカブタゲンシロルユーセル）、ＴＥＣＡＲＴＵＳ（商標）（ブレクスカブタジェンアウトルーセル／ＫＴＥ－Ｘ１９）、ＫＹＭＲＩＡＨ（商標）（チサゲンレクルユーセル）など）、ＴＣＲ、ＴＩＬ、免疫チェックポイント阻害剤による治療から選択される。一実施形態では、免疫療法製品は、自家又は同種異系ＣＡＲ Ｔ細胞を含む。一実施形態では、免疫療法は、Ｔ細胞受容体改変Ｔ細胞を含む。一実施形態では、免疫療法は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。一実施形態では、免疫療法製品は、人工多能性幹細胞（Induced Pluripotent Stem Cell、ｉＰＳＣ）を含む。本明細書に記載されるように、キメラ受容体療法（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル（アキシカブタゲンシロルユーセル））の臨床転帰と関連する、事前に決められた遺伝子セット（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｓｉｇｎ（登録商標）２１、汎がん）及び免疫スコア（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｓｉｇｎ（登録商標）２１）、腫瘍内Ｔ細胞密度測定値若しくは指標（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ（登録商標））、ＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又はＴＭＥ骨髄性炎症を利用するＴＭＥ特徴が、全ての免疫療法（例えば、Ｔ細胞、非Ｔ細胞、ＴＣＲベースの治療法、ＣＡＲベースの治療法、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）、及び／又は免疫チェックポイント遮断薬）の臨床転帰を予測するために使用され得る。

患者の腫瘍生検は、遺伝子発現プロファイリング（例えば、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（商標）を使用したデジタル遺伝子発現）及び免疫組織染色（immunohistochemistry、ＩＨＣ）を使用して腫瘍微小環境を解析するための出発材料として使用され得る。いくつかの実施形態では、患者の生検は、キメラ受容体療法（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル（アキシカブタゲンシロルユーセル））又は他の免疫療法による治療の前に採取される。いくつかの実施形態では、生検は、コンディショニング療法の開始直前に採取される。

バイオインフォマティクス及び／又はデータサイエンスベースの方法が、ＴＭＥを特徴付けるための免疫スコア又は複数の免疫スコアを生成するために使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫スコアは、Ｔ細胞の細胞傷害性、Ｔ細胞分化、Ｔ細胞誘引、Ｔ細胞接着が含まれる適応免疫に関する情報、並びに免疫の方向付け、血管新生抑制、免疫共抑制、及びがん幹細胞が含まれる免疫抑制に関する情報を提供する、免疫関連遺伝子の測定値である。バイオインフォマティクスによる方法は、Ｔ細胞（エフェクターＴ細胞、Ｔｈ１）特異的遺伝子、インターフェロン経路関連遺伝子、ケモカイン、及び免疫チェックポイントも含み得る。

発現プロファイリングアッセイ（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｓｉｇｎ（登録商標） Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈアッセイは、ｎＣｏｕｎｔｅｒ（登録商標） ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ）を利用する）は、複数の免疫遺伝子の遺伝子発現レベルを多重化形式で測定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、高／低免疫スコア（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｓｉｇｎ（登録商標）２１スコア）カットオフ値は、試料間で観察されたスコアの第２５百分位数と定義され得る。いくつかの実施形態では、高スコアは、腫瘍奏効に潜在的に関連する免疫関連遺伝子の発現を示す。

いくつかの実施形態では、免疫スコアは、腫瘍内Ｔ細胞密度の測定値である。腫瘍内Ｔ細胞密度は、例えば、腫瘍微小環境内のＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞を検出及び定量化することにより決定され得る。例えば、腫瘍生検は、薄切され、Ｔ細胞マーカー、例えば、ＣＤ３及び／又はＣＤ８について染色又は標識され、Ｔ細胞の相対又は絶対存在量が病理学者により定量化され得るか、又は専用のデジタルパソロジーソフトウェアを使用して決定され得る。いくつかの実施形態では、高／低免疫スコア（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ（登録商標））は、腫瘍内Ｔ細胞密度に基づいて割り当てられる。高／低免疫スコア閾値は、例えば、試料間で観察される中央値スコアと定義され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍内Ｔ細胞密度は、フローサイトメトリー及び／又はタンパク質ベースのアッセイ、例えば、ウェスタンブロット法及びＥＬＩＳＡを使用して決定される。

ＴＭＥ骨髄性細胞密度及びＴＭＥ骨髄性炎症レベル、発現、並びに腫瘍浸潤性Ｔリンパ球の分析及びスコア化は、ＴＭＥ特徴と奏効との間の関連性を調べるために使用され得る。いくつかの実施形態では、客観的奏効（ＯＲ）は、ＩＷＧの悪性リンパ腫効果判定規準 （Ｃｈｅｓｏｎ，２００７）の改訂版に従って決定され、ＩＷＧの悪性リンパ腫効果判定規準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３２，ｎｏ．２７（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１４） ３０５９－３０６７）により決定される。いくつかの実施形態では、奏効期間が評価される。いくつかの実施形態では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、Ｌｕｇａｎｏ分類の効果判定基準に従って治験担当医師の評価により評価される。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、以前に記載されたように（Ｌｏｃｋｅ ＦＬ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；２０（１）：３１－４２；Ｎｅｅｌａｐｕ ＳＳ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７（２６）：２５３１－２５４４；Ｌｏｃｋｅ ＦＬ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；２５（１）：２８５－２９５）、ＴａｑＭａｎベースの定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して定量化される。血中のＣＡＲ陽性細胞の頻度を報告するために、マイクロリットル当たりのＣＡＲ Ｔ細胞がＣＡＲ遺伝子発現を末梢血単核細胞におけるアクチン発現で正規化することにより算出され、続いて、絶対リンパ球数で正規化される（Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ＪＮ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５（１６）：１８０３－１８１３）。血液μＬ当たりで測定されるＣＡＲ Ｔの最大レベルにより定義されるＣＡＲ Ｔピーク増殖が解析に使用される。

一実施形態では、遺伝子発現分析は、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇにより実行される。一実施形態では、凍結又は固定された生検からのＲＮＡ抽出が、それぞれＱＩＡＧＥＮ ＲＮｅａｓｙキット及びＱＩＡＧＥＮ ＦＦＰＥ ＲＮｅａｓｙ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎキットを使用して実行される。ＲＮＡ抽出前にマクロダイセクションによりスライドガラスからの正常組織の除去をガイドするために、Ｈ＆Ｅ染色を実行した病理学者による注釈が使用され、その後に組織の脱パラフィン及び溶解が行われる。抽出後、ＲＮＡの定量化がＮａｎｏｄｒｏｐを用いて実行され、品質確認がＡｇｉｌｅｎｔバイオアナライザーを用いて実行される。１つのＲＮＡ ＱＣ試料が抽出物の陽性対照として実験１回毎に含まれる。ＲＮＡ発現プロファイリングは、３つのＮａｎｏＳｔｒｉｎｇデータセットを使用して実行される。

一実施形態では、結果は、統計解析に供される。一実施形態では、転写物発現のボルケーノプロット、ヒートマップは、Ｓｐｏｔｆｉｒｅ ７．１２．０（ＴＩＢＣＯ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して生成される。カプランマイヤー生存曲線（全生存期間及び無増悪生存期間）、ボックスプロット、及び回帰曲線は、Ｒ Ｓｔｕｄｉｏ ３．４．１を使用してプロットされる。一実施形態では、
いくつかの実施形態では、本開示は、治療（例えば、プレコンディショニング）前の腫瘍微小環境及びＴ細胞療法投与後（例えば、２週間後、４週間後）に起こる変化を分析することによる、免疫療法（例えば、Ｔ細胞療法）の臨床的有効性の予測手段を提供する。

一態様では、本開示は、抑制性骨髄性関連活性（すなわち、治療、例えば、免疫療法の効果を低減するか、又は効果を損なう；治療に対する反応を低減する骨髄性細胞活性）に関連した治療前のＴＭＥ免疫特徴、とりわけＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、及びＩＬ－８遺伝子発現（ただし、それらだけではない）が、ＣＤ１９発現の記録された消失なしに無効であったか、又は再発した患者において上昇していたことを提示する。一態様では、本開示は、治療前生検におけるＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２レベルがＣＤ８^＋Ｔ細胞密度と負の関連を示したことを提供する。一態様では、持続的な奏効を達成した高ＴＢ患者は、ＴＭＥにおける治療前の低いＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２レベルを有し、再発した高ＴＢ患者と比較してアキシカブタゲンシロルユーセル後にＣＡＲ Ｔ細胞増殖が増強された。一態様では、治療前生検におけるＴ細胞マーカー対抑制性骨髄性細胞マーカーの高い比率（Ｔ／Ｍ比率）は、ＣＡＲ Ｔ細胞増殖（ピーク及びＴＢで正規化したピーク）及び高ＴＢ患者における持続的な奏効と正の関連を示した。

したがって、一実施形態では、本開示は、がん患者の腫瘍のＴＭＥにおける骨髄性炎症を定量化することにより、がん患者における骨髄性細胞により誘発される抑制性腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を予測する方法及び／又は患者のがんを治療するための免疫療法の臨床的有効性を提供する。一実施形態では、腫瘍の骨髄性炎症レベルが高いほど、がん患者のＴＭＥがより治療抑制性である。一実施形態では、腫瘍の骨髄性炎症のレベルが高いほど、免疫療法の臨床的有効性がより低い。一実施形態では、免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＴＣＲ－Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、チェックポイント阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、ＴＭＥ骨髄性炎症レベルは、腫瘍におけるＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６のうちの１つ以上の遺伝子発現を測定することにより推定される。一実施形態では、ＴＭＥにおけるこれらの遺伝子のうちの１つ以上の発現が高いほど、ＴＭＥにおける骨髄性炎症レベルがより高い。一実施形態では、臨床的有効性は、完全奏効率、客観的奏効率、奏効持続率、奏効持続期間中央値、ＰＦＳ中央値、及び／又はＯＳ中央値により評価される。

別の実施形態では、本開示は、免疫療法（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル）により、好ましいＴＭＥ免疫（治療効果を得るのに、例えば、免疫療法の効果を得るのに好ましいという点で好ましい）を有する患者における高ＴＢが、ＣＡＲ Ｔ細胞の活発な増殖を伴って克服され得ることを提供する。一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞の活発な増殖は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療一般集団におけるＣＡＲ Ｔ細胞増殖の中央値レベルを含み、ここで中央値は、０～１０、１０～２０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、６０～７０、７０～８０、８０～９０、９０～１００、好ましくは、４０～５０である。したがって、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の文脈における高ＴＢを克服するための実行可能な戦略を提供する。一実施形態では、好ましいＴＭＥ免疫は、減少した抑制性骨髄性細胞活性（ＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２の低発現）及び増加したＴ／Ｍ比率を特徴とする。一実施形態では、本開示は、がんを治療する必要があるがん患者におけるがんを免疫療法（例えば、ＣＡＲ又はＴＣＲ－Ｔ）で治療する方法であって、ＴＭＥ骨髄性炎症のレベルが、参照レベル超／参照レベルの範囲内である場合に、当該患者が治療に選択される、方法を提供する。一実施形態では、列挙される遺伝子をＴＭＥ骨髄性炎症の代用物として使用して、ＴＭＥ骨髄性炎症のレベルが以下である場合に、患者が治療に選択される：ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇの単位法により測定される際、０～２７（ＡＲＧ２）、０～１０（ＴＲＥＭ２）、０～４２（ＩＬ８）、０～９（ＩＬ１３）、０～１１（Ｃ８Ｇ）、０（ＣＣＬ２０）、０～１１（ＩＦＮＬ２）、０～８（ＯＳＭ）、０～７７（ＩＬ１１ＲＡ）、０～２７（ＣＣＬ１１）、５９～１３２（ＭＣＡＭ）、０（ＰＴＧＤＲ２）、及び／又は０（ＣＣＬ１６）。範囲及び四分位数分布の表を以下に示す。一実施形態では、ＡＲＧ２：０～２７、２７～４０、４０～７５、７５～１２０、好ましくは、０～２７；ＴＲＥＭ２：０～１０、１０～３５、３５～１００、１００～５００、好ましくは、０～１０；ＩＬ８：０～４０、４０～１００、１００～２００、２００～３０００、好ましくは、０～４０；ＩＬ１３：０～１０、１０～４０、４０～９０、９０～４００、好ましくは、０～１０；ＣＣＬ２０：０～４４、４４～１００、１００～５００、好ましくは、０～４４である。

一実施形態では、増加したＴ／Ｍ比率は、－０．５～０．０２、０．０２～１、１～４、４～８、８～１５を超える比率、好ましくは、１～４を超える比率である。一実施形態では、Ｔ細胞指標は、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇによる選択された遺伝子（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ）の二乗平均平方根として推定される。他の実施形態では、他の同等の方法が当業者により使用され得る。いくつかの実施形態では、骨髄性細胞指標は、選択された遺伝子（ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２）の二乗平均平方根として推定される。他の実施形態では、他の同等の方法が当業者により使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ／Ｍ比率は、Ｌｏｇ２（（Ｔ細胞指標＋１）／（骨髄性細胞指標＋１））として推定される。他の実施形態では、他の同等の方法が当業者により使用され得る。

一実施形態では、本開示は、腫瘍を（ＴＭＥと共に）有する、免疫療法（例えば、ＣＡＲ又はＴＣＲ－Ｔ）及び別の薬剤を含む併用療法の患者を層別化する方法であって、ＣＡＲ－Ｔ注入の前に、ＣＡＲ－Ｔ増殖のピーク時に、かつ／又はＣＡＲ－Ｔピーク増殖後に、免疫療法（例えば、ＣＡＲ又はＴＣＲ－Ｔ）を薬剤と組み合わせて当該患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ増殖のピークは、注入後の７～１４日目である。一実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ増殖のピークは、注入後の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、又は２０日目である。一実施形態では、ＣＡＲ－Ｔピーク増殖後の期間は、注入後の１４日目～２８日目の期間である。一実施形態では、ＣＡＲ－Ｔピーク増殖後の期間は、１日目～５日目、５日目～１０日目、１０日目～１５日目、１５日目～２０日目、２０日目～２５日目；ピーク増殖後の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、２５日目、３０日目、３５日目、４０日目、４５日目、５０日目、任意の日目である。一実施形態では、併用療法は、Ｔ細胞の増殖を増強する。一実施形態では、上記併用療法は、ペムブロリズマブ、レナリドマイド、エプコリタマブ、及びウトリウマブ（ｕｔｏｌｉｕｍａｂ）による治療を含む。一実施形態では、併用療法は、ＴＭＥの抑制性骨髄系集団を低減する。一実施形態では、上記療法は、マグロリマブ（抗ＣＤ４７アンタゴニスト）、ＧＳＫ３７４５４１７（ＳＴＩＮＧアゴニスト）、ＩＮＣＢ００１１５８（ＡＲＧ１／２阻害剤）、ＧＳ－１４２３（ＣＤ７３ｘＴＧＦβｍＡｂ）、セリクレルマブ（ＣＤ４０アゴニスト）、ＧＳ３５８３（ＦＬＴ３アゴニスト）、ペキシダルチニブ（ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、エパカドスタット（ＩＤＯ１阻害剤）、ＧＳ９６２０（ＴＬＲアゴニスト）を含む。

一実施形態では、本開示は、高腫瘍量を有する対象における腫瘍を治療する方法を提供し、当該対象における高腫瘍量は、好ましいＴＭＥ免疫をもたらす１種以上の薬剤を投与することにより、かつ／又はＣＡＲ Ｔ細胞増殖を増強することにより低減される。一実施形態では、ベースライン腫瘍量（最大垂直直径、ＳＰＤ）が３０００ｍｍ^２超である場合、対象は高腫瘍量を有する。一実施形態では、高腫瘍量は、１００～２０００、２０００～３０００、３０００～６０００、６０００～４００００、好ましくは、２０００～３０００ｍｍ^２超のベースライン腫瘍量である。一実施形態では、ＴＭＥが減少した抑制性骨髄性細胞活性及び／又は増加したＴ細胞／骨髄性細胞比率を示す場合、ＴＭＥ免疫は好ましい。一実施形態では、増加したＴ／Ｍ比率は、１～４、１、２、３、又は４である。一実施形態では、増加したＴ／Ｍは、１～４の比率である。一実施形態では、増加したＴ／Ｍは、２～５、３～６、７～１０、１１～１４、１５～１８、又は１９～２０の比率である。一実施形態では、増加したＴ／Ｍは、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００超の比率である。一実施形態では、減少した骨髄性細胞活性は、低ＡＲＧ２及び／又は低ＴＲＥＭ２遺伝子発現である。一実施形態では、ＡＲＧ２及び／又はＴＲＥＭ２遺伝子低発現は、遺伝子発現レベルが、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ（実施例を参照のこと）により測定される際、０～２７の範囲内であるか、又は他の遺伝子発現測定方法により測定される際、同等の値である場合である。一実施形態では、レベルは、それらが当業者により評価される際、代表的な腫瘍集団におけるとりわけレベルの第１四分位数に入る場合、低い。一実施形態では、薬剤は、免疫組織染色によりＣＤ１４＋細胞、ＣＤ６８＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ１６３＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ２０６＋細胞、ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋ＣＤ１４－ＬＯＸ－１＋細胞、及び／又はＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５－ＣＤ１４＋Ｓ１００Ａ９＋ＣＤ６８－細胞を測定することにより評価される際、腫瘍内骨髄性抑制活性を低減し、かつ／又は腫瘍内骨髄性細胞密度を低減する。一実施形態では、薬剤は、抗ＣＤ４７アンタゴニスト、ＣＳＦ／ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、アルギナーゼ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、及びＴＧＦβ阻害剤から選択される。一実施形態では、薬剤は、マグロリマブ（抗ＣＤ４７アンタゴニスト）、ＧＳＫ３７４５４１７（ＳＴＩＮＧアゴニスト）、ＩＮＣＢ００１１５８（ＡＲＧ１／２阻害剤）、ＧＳ－１４２３（ＣＤ７３ｘＴＧＦβ ｍＡｂ）、セリクレルマブ（ＣＤ４０アゴニスト）、ＧＳ３５８３（ＦＬＴ３アゴニスト）、ペキシダルチニブ（ＣＳＦ１Ｒ阻害剤）、エパカドスタット（ＩＤＯ１阻害剤）、及び／又はＧＳ９６２０（ＴＬＲアゴニスト）から選択される。

一実施形態では、薬剤は、以下から選択される：
（ｉ）レンジルマブ；ナミルマブ（ＡＭＧ２０３）；ＧＳＫ３１９６１６５／ＭＯＲ１０３／オチリマブ（ＧＳＫ／ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）；ＫＢ００２及びＫＢ００３（ＫａｌｏＢｉｏｓ）；ＭＴ２０３（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ及びＮｙｃｏｍｅｄ）；ＭＯＲＡｂ－０２２／ジムシルマブ（Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）；又はそれらのいずれかのバイオシミラー；Ｅ２１Ｒ；及び低分子から選択されるＧＭ－ＣＳＦ阻害剤；（ｉｉ）ＲＧ７１５５、ＰＤ－０３６０３２４、ＭＣＳ１１０／ラクノツズマブ、又はそれらのいずれかのバイオシミラー版；及び低分子から選択されるＣＳＦ１阻害剤；及び／又は（ｉｉｉ）ＧＭ－ＣＳＦＲ阻害剤、並びにマブリリムマブ（以前はＣＡＭ－３００１；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）；カビラリズマブ（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＬＹ３０２２８５５（ＩＭＣ－ＣＳ４）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても公知のエマクツズマブ；ＦＰＡ００８（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ／ＢＭＳ）；ＡＭＧ８２０（Ａｍｇｅｎ）；ＡＲＲＹ－３８２（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；ＭＣＳ１１０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ＥＬＢ０４１／ＡＦＳ９８／ＴＧ３００３（ＥｌｓａＬｙｓ Ｂｉｏ、Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＳＮＤＸ－６３５２（Ｓｙｎｄａｘ）；それらのいずれかのバイオシミラー版；及び低分子から選択されるＣＳＦ１Ｒ阻害剤。

一実施形態では、免疫療法は、低線量放射線、免疫チェックポイント遮断薬によるＴ細胞活性の促進、及び／又はＴ細胞アゴニストと組み合わされる。一実施形態では、Ｔ細胞アゴニストは、ペムブロリズマブ、レナリドマイド、エプコリタマブ、及びウトリウマブ（ｕｔｏｌｉｕｍａｂ）から選択される。一実施形態では、組み合わせ薬剤は、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、セミプリマブ （Ｌｉｂｔａｙｏ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）；抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）；及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ））から選択される。

一実施形態では、本開示は、ＴＭＥ骨髄性炎症を定量化するための方法であって、腫瘍におけるＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６のうちの１つ以上の遺伝子発現を測定することを含む、方法を提供する。一実施形態では、これらの遺伝子のうちの１つ以上の発現が高いほど、ＴＭＥ骨髄性炎症レベルが高い。

一実施形態では、本開示は、腫瘍の免疫療法（例えば、ＣＡＲ又はＴＣＲ－Ｔ）の臨床的有効性を予測する必要がある対象における腫瘍の免疫療法の臨床的有効性を予測する方法であって、ＴＭＥにおけるＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６のうちの１つ以上の遺伝子発現を測定することを含み、これらの遺伝子のうちの１つ以上の発現が高いほど、臨床的有効性が低い、方法を提供する。一実施形態では、臨床的有効性は、ＰＦＳ及び／又はＯＳ、奏効持続率、完全奏効率、及び／又は客観的奏効率により測定される。一実施形態では、Ｔ／Ｍ比率は、高腫瘍量の対象と低腫瘍量の対象を、奏効持続率に対するＴ／Ｍ比率の影響に基づいて区別するために使用され得る。

一実施形態では、本開示は、腫瘍量の多い患者における免疫療法（例えば、ＣＡＲ又はＴＣＲ－Ｔ）の奏効を予測する方法であって、ＴＭＥにおける活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率を測定することを含む、方法を提供する。一実施形態では、ＴＭＥにおける活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率が高いほど、奏効がより良好である。一実施形態では、Ｔ細胞活性化は、ＴＭＥにおけるＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、及びＴＩＧＩＴのうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを測定することにより測定される。一実施形態では、ＴＭＥにおける抑制性骨髄性細胞のレベルは、Ｔ細胞指標対骨髄性細胞指標（選択された遺伝子の二乗平均平方根）の比率を測定し、ｌｏｇ２変換することにより測定される。一実施形態では、抑制性骨髄性細胞のレベルは、ＴＭＥにおけるＡＲＧ２及び／又はＴＲＥＭ２の遺伝子発現レベルを測定することにより測定される。一実施形態では、本開示は、がん患者を治療に選択する方法であって、ＴＭＥにおける活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率が低い場合に、患者が免疫療法前に骨髄コンディショニングを施される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、骨髄コンディショニングは、抑制性骨髄性ＴＭＥの阻害を含む。一実施形態では、骨髄コンディショニング療法は、特定の骨髄遺伝子（例えば、ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＣＤ１６３、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１）及び共刺激遺伝子／経路（例えば、ＴＬＲ、ＣＤ４０、ＳＴＩＮＧ）を標的とする薬剤、例えば、マグロリマブ（抗ＣＤ４７アンタゴニスト）、ＧＳＫ３７４５４１７（ＳＴＩＮＧアゴニスト）、ＩＮＣＢ００１１５８（ＡＲＧ１／２阻害剤）、ＧＳ－１４２３（ＣＤ７３ｘＴＧＦβ ｍＡｂ）、セリクレルマブ（ＣＤ４０アゴニスト）、ＧＳ３５８３（ＦＬＴ３アゴニスト）、ペキシダルチニブ（ＣＳＦ１Ｒ阻害剤）、エパカドスタット（ＩＤＯ１阻害剤）、及び／又はＧＳ９６２０（ＴＬＲアゴニスト）から選択される。他の有用なＣＳＦ／ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、上述されている。いくつかの実施形態では、多量の腫瘍量（最大垂直直径、ＳＰＤ）は、３０００～４００００ｍｍ^２の範囲内の腫瘍量である。いくつかの実施形態では、－０．５～４の範囲内の活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の低いＴ／Ｍ比率は、－０．５～４の範囲内の比率である。一実施形態では、増加したＴ／Ｍ比率は、１～４超である。一実施形態では、増加したＴ／Ｍは、２～５、３～６、７～１０、１１～１４、１５～１８、又は１９～２０の比率である。一実施形態では、増加したＴ／Ｍは、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００超の比率である。一実施形態では、奏効は、客観的奏効率、完全奏効率、奏効持続率、奏効持続期間中央値、ＰＦＳ中央値、又はＯＳ中央値である。

一実施形態では、前述の実施形態における低い、高い、増加した、減少したという用語、及び他の相対的な語句は、同じ種類の腫瘍の代表的な群における一般分布との相対である。一実施形態では、この用語は、以下の表の四分位数、中央値、平均値、最小値、最大値、及び範囲値の分布との相対である。

一実施形態では、ＴＭＥにおけるＴ／Ｍ比率、骨髄性シグネチャ、ベースライン腫瘍量（ＳＰＤ）、及びバイオマーカー遺伝子発現は、以下の通りの分布を有する。

Ｑ１は、２５％百分位数点でのデータポイントを指す。４つの四分位数間範囲を求めるために、５つの値が使用され得る（最小値、Ｑ１、中央値、Ｑ３、最大値）。最小値～Ｑ１：第１四分位；Ｑ１～中央値：第２四分位；中央値～Ｑ３、第３四分位；Ｑ３～最大値：最後の四分位。

本開示は、活性化Ｔ細胞シグネチャ対抑制性骨髄性細胞シグネチャの比率が、奏効と正の関連を示し、ＣＡＲ－Ｔ細胞増殖ピーク／腫瘍量との正の関連も示すことを提供する。したがって、本開示は、Ｔ／Ｍを測定することを含む、ＣＡＲ－Ｔ細胞増殖ピーク／腫瘍量を推定する方法を提供する。より低い活性化Ｔ細胞／骨髄性細胞比率を有する患者は、免疫療法による治療前の骨髄コンディショニング（特定の骨髄遺伝子、例えばＡｒｇ２を標的とすることによる抑制性骨髄性ＴＭＥの阻害）の恩恵を受け得る。

一実施形態では、これらの方法は、免疫療法がＣＡＲ－Ｔ細胞療法である免疫療法において適用される。一実施形態では、免疫療法は、ＴＣＲ－Ｔ細胞、ｉＰＳＣ、腫瘍浸潤リンパ球、及びチェックポイント阻害剤から選択される。一実施形態では、免疫療法は、自家免疫療法である。一実施形態では、免疫療法は、同種異系である。標的腫瘍抗原の例は、本明細書の他箇所で列挙される。本開示の方法により治療され得るがんの例も本明細書の他箇所で示される。

本開示の方法は、組み合わせでの、又は逐次的に使用される追加の治療法がある特定の腫瘍微小環境特徴を有する対象においてより効果的であるかどうかに関する情報を与えるための補助検査においても使用され得る。いくつかの実施形態では、追加の治療は、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１５）、刺激抗体（例えば、抗４１ＢＢ、ＯＸ－４０）、チェックポイント遮断薬（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１）、又は自然免疫刺激因子（例えば、ＴＬＲ、ＳＴＩＮＧアゴニスト）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の治療は、Ｔ細胞動員ケモカイン（例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ１７、及びそれらの組み合わせ）及び／又はＴ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、追加の治療法又は複数の治療法が全身又は腫瘍内に投与される。

本開示の一態様は、悪性腫瘍を治療する方法であって、外来性ＴＣＲを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞又はＴ細胞の投与（例えば、少なくとも１回の注入）前に、悪性腫瘍の１つ以上の部位（複数可）（すなわち、腫瘍微小環境）での免疫関連遺伝子発現及び／又はＴ細胞密度を測定することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、当該測定は、化学療法コンディショニング及び遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）の投与前に実行される。

いくつかの実施形態では、当該測定は、免疫関連遺伝子発現、例えば、ＩｍｍｕｎｏＳｉｇｎ（登録商標）２１又はＩｍｍｕｎｏｓｉｇｎ（登録商標）１５のスコアに基づいて複合免疫スコアを決定することを含む。いくつかの実施形態では、当該測定は、ＣＤ３＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞が含まれる、Ｔ細胞の腫瘍内密度、例えば、Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ（登録商標）に基づいて免疫スコアを決定することを含む。いくつかの実施形態では、当該測定は、対象の免疫スコア（複数可）の所定の閾値との比較に基づいて相対的スコア、例えば、高又は低を決定し、割り当てることを更に含む。いくつかの実施形態では、かかる所定の閾値は、遺伝子操作されたＴ細胞による悪性腫瘍の治療に関する予後的価値を有すると決定されるか、又は決定された。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、当該測定（複数可）に基づく治療最適化の工程を更に含む。例えば、いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）の投与の用量及び／又はスケジュールは、ＴＭＥにおける骨髄性活性／炎症及びＴ／Ｍ比率に基づいて最適化される。一実施形態では、好ましいＴＭＥ免疫は、減少した抑制性骨髄性細胞活性（ＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２の低発現）及び増加したＴ／Ｍ比率を特徴とする。代表的実施形態では、より高レベルの抑制性骨髄性活性及び／又は減少したＴ／Ｍ比率を有する対象は、より低レベルの抑制性骨髄性活性及び／又は増加したＴ／Ｍ比率を有する対象と比べてより高用量のＣＡＲ－Ｔ細胞を投与される。いくつかの実施形態では、より高レベルの抑制性骨髄性活性及び／又は減少したＴ／Ｍ比率を有する対象は、より低レベルの抑制性骨髄性活性及び／又は増加したＴ／Ｍ比率を有する対象と比べて約２５％多い用量又は約５０％多い用量又は１００％多い用量を投与される。追加及び他の例示的実施形態では、より高レベルの抑制性骨髄性活性及び／又は減少したＴ／Ｍ比率を有する対象を有する対象は、１回以上の追加のＣＡＲ－Ｔ細胞注入を受ける。いくつかの実施形態では、より高レベルの抑制性骨髄性活性及び／又は減少したＴ／Ｍ比率を有する対象は、免疫療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）の初回用量を投与され、治療奏効が評価され、不完全奏効が観察される場合、抑制性骨髄性活性のレベル及び／又はＴ／Ｍ比率の追加の測定が実施される。いくつかの実施形態では、最初の投与後に対象がより高レベルの抑制性骨髄性活性及び／又は減少したＴ／Ｍ比率を依然として有する場合、免疫療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）の追加投与が実行される。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、より高レベルの抑制性骨髄性活性及び／又は減少したＴ／Ｍ比率を有する対象がそれらのＴＭＥをＣＡＲ－Ｔ投与前に改善する目的で治療される「治療前」工程を追加的又は代替的に含む。例えば、いくつかの実施形態では、より高レベルの抑制性骨髄性活性及び／又は減少したＴ／Ｍ比率を有する対象は、１種以上の免疫賦活薬、例えば、サイトカイン、ケモカイン、免疫アゴニスト、又は免疫チェックポイント阻害剤を投与される。いくつかの実施形態では、抑制性骨髄性活性及び／又はＴ／Ｍ比率の追加の測定は、治療前に実行される。

いくつかの実施形態では、免疫療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ治療）に基づく完全奏効に関する抑制性骨髄性活性及び／又はＴ／Ｍ比率の予後的価値が、治療選択肢を評価する場合に考慮される。例えば、いくつかの実施形態では、より高い抑制性骨髄性活性及び／又は減少したＴ／Ｍ比率を有する対象は、より低い抑制性骨髄性活性及び／又はより高いＴ／Ｍ比率を有する対象と比べてより早期の治療法としてＣＡＲ－Ｔ投与を受ける。

一実施形態では、本開示は、免疫療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療）に対する一次抵抗性を減少させる方法であって、免疫療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療）に対する一次抵抗性を減少させる必要がある腫瘍を有する対象に、免疫療法の前に骨髄コンディショニングを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、骨髄コンディショニングは、抑制性骨髄性ＴＭＥの阻害を含む。一実施形態では、骨髄コンディショニング療法は、特定の骨髄遺伝子（例えば、ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＣＤ１６３、ＭＲＣ１、ＭＳＲ１）及び共刺激遺伝子／経路（例えば、ＴＬＲ、ＣＤ４０、ＳＴＩＮＧ）を標的とする薬剤、例えば、マグロリマブ（抗ＣＤ４７アンタゴニスト）、ＧＳＫ３７４５４１７（ＳＴＩＮＧアゴニスト）、ＩＮＣＢ００１１５８（ＡＲＧ１／２阻害剤）、ＧＳ－１４２３（ＣＤ７３ｘＴＧＦβ ｍＡｂ）、セリクレルマブ（ＣＤ４０アゴニスト）、ＧＳ３５８３（ＦＬＴ３アゴニスト）、ペキシダルチニブ（ＣＳＦ１Ｒ阻害剤）、エパカドスタット（ＩＤＯ１阻害剤）、及び／又はＧＳ９６２０（ＴＬＲアゴニスト）から選択される。他の有用なＣＳＦ／ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、上述されている。一実施形態では、対象は、高腫瘍量を有する。

一実施形態では、本開示は、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）に対する一次抵抗性を減少させる方法であって、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）に対する一次抵抗性を減少させる必要がある腫瘍を有する対象に、腫瘍のメチル化状態（例えば、ＤＮＡ脱メチル化阻害剤（ＤＤＭＴｉ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン（デシタビン）、並びに５－アザシチジン又は他のシトシン類似体）及び／又は腫瘍のアセチル化状態（例えば、ＨＤＡＣ阻害剤）を調節する薬剤を、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与前、投与の間、又は投与後に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）に対する一次抵抗性を減少させる方法であって、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）に対する一次抵抗性を減少させる必要がある腫瘍を有する対象に、チェックポイント遮断薬、例えば、Ｔ細胞表面上の免疫チェックポイント受容体、例えば、細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、Ｔ細胞免疫グロブリンムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、Ｂ－及びＴ－リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びＴ細胞免疫受容体抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）ドメイン、及びプログラム細胞死１（ＰＤ－１／ＰＤＬ－１）を遮断する薬剤を、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与前、投与の間、又は投与後に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）から選択される。一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療に対する一次抵抗性を減少させる方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞治療に対する一次抵抗性を減少させる必要がある腫瘍を有する対象に４１ＢＢ、ＯＸ４０、及び／又はＴＬＲのアゴニストを、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与前、投与の間、又は投与後に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）に対する一次抵抗性を減少させるか、又は克服する方法であって、γ鎖受容体サイトカインを構成的プロモーター又は誘導性プロモーター下で共発現させることによりＣＡＲ Ｔ細胞を改善することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、腫瘍微小環境をより好ましい免疫寛容状態に調節するための橋渡し療法の最適化により、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）を改善する方法を提供する。一実施形態では、最適化は、免疫調節イミド薬（Immunomodulatory imide drug、ＩＭＩＤ）／セレブロンモジュレーター（例えば、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド、及びアプレミラスト）による橋渡し療法を投与することを含む。一実施形態では、最適化は、局所放射線照射による橋渡し療法を投与することを含む。

一実施形態では、本開示は、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）の投与前に腫瘍量を減少させるための橋渡し療法の最適化により、免疫療法（例えばＣＡＲ Ｔ細胞治療）を改善する方法を提供する。一実施形態では、最適化は、Ｒ－ＣＨＯＰ、ベンダムスチン、アルキル化剤、及び／又は白金ベースの薬剤による橋渡し療法を投与することを含む。他の例示的な橋渡し療法は、本出願の他箇所に記載されている。

一実施形態では、本開示は、腫瘍微小環境をより好ましい免疫寛容状態（例えば、ＴＭＥにおけるより少ない骨髄性炎症）に調節するためのコンディショニング治療の最適化により、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）を改善する方法を提供する。一実施形態では、最適化は、シクロホスファミド／フルダラビンによるコンディショニングに局所放射線照射を追加することを含む。一実施形態では、最適化は、コンディショニング薬剤として白金ベースの薬剤を投与することを含む。

一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞活性を有効にするために免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）投与と同時又はその後に生体応答調節因子を同時投与することにより、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）を改善する方法を提供する。一実施形態では、本方法は、γ鎖サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、及びＩＬ－２１）の投与を含む。一実施形態では、本方法は、チェックポイント遮断薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４）の投与を含む。

一実施形態では、本開示は、低いＴ／Ｍ比率、高腫瘍量、高いＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベルが含まれる、有害な腫瘍微小環境を克服するようにＴ細胞を再プログラム化することにより、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療）を改善する方法を提供する。一実施形態では、Ｔ細胞は、γ鎖受容体サイトカインを発現するように遺伝子操作される。一実施形態では、γ鎖受容体サイトカインは、構成的プロモーター又は誘導性プロモーター下で発現される。

一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞が有害な腫瘍微小環境を克服するのを促進するようにＴ細胞製造を最適化することにより、ＣＡＲ Ｔ細胞治療を改善する方法を提供し、有害であり得る腫瘍微小環境の特徴は、低いＴ／Ｍ比率、高腫瘍量、高いＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベルを含む。一実施形態では、有害であり得るＴＭＥの特徴は、低いＴ／Ｍ比率（－０．５～４の範囲内）、高腫瘍量（３０００～４００００ｍｍ^２の範囲内）、高い骨髄性細胞密度（１０００～４０００個細胞／ｍｍ^２の範囲内）、及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベル（２７～２０００の範囲内）を含む。一実施形態では、本方法は、γ鎖受容体サイトカインを発現するようにＣＡＲ Ｔ細胞を遺伝子操作することを含む。一実施形態では、γ鎖受容体サイトカインは、構成的プロモーター又は誘導性プロモーター下で発現される。一実施形態では、本方法は、ＩＬ－１５などのγ鎖サイトカインの存在下でＴ細胞を増殖させることを含む。

一実施形態では、本開示は、患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、
（ａ）当該患者からの腫瘍生検を分析して、腫瘍微小環境を特徴付けること；及び
（ｂ）当該患者に１種以上のキメラ受容体を含む有効用量のＴ細胞を投与することであって、当該有効用量が、腫瘍微小環境の特徴を使用して決定され、腫瘍微小環境の当該特徴が、Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又はＴＭＥ骨髄性炎症レベル、例えば、低いＴ／Ｍ比率（－０．５～４の範囲内）、高腫瘍量（３０００～４００００ｍｍ^２の範囲内）、高い骨髄性細胞密度（１０００～４０００個細胞／ｍｍ^２の範囲内）、及び／又は高い骨髄性炎症レベル（２７～２０００の範囲内）を含む、当該投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、腫瘍微小環境は、遺伝子発現プロファイリング、腫瘍内Ｔ細胞密度の測定、又はそれらの組み合わせを使用して特徴付けられる。

一実施形態では、遺伝子発現プロファイリングは、特定の遺伝子パネル（本明細書においてバイオマーカーとして使用される）及び／又はＴ細胞の特定のサブセットの発現レベルを決定することを含み、これらの多くが本開示のこのセクション及び実施例において例示される。

一実施形態では、本開示は、患者がキメラ受容体治療に奏効を示すかどうかを決定する方法であって、
（ａ）Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又はＴＭＥ骨髄性炎症レベル、例えば、低いＴ／Ｍ比率（－０．５～４の範囲内）、高腫瘍量（３０００～４００００ｍｍ^２の範囲内）、高いＴＭＥ骨髄性細胞密度（１０００～４０００個細胞／ｍｍ^２の範囲内）、及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベル（２７～２０００の範囲内）を反映する遺伝子発現プロファイル又はＴ細胞プロファイルを使用して、当該患者からの（治療前及び／又は治療前後の）腫瘍生検を分析して、腫瘍微小環境を特徴付けること；
（ｂ）当該遺伝子発現プロファイルに基づいて免疫スコアを決定すること；並びに
（ｃ）当該免疫スコアに基づいて当該患者がキメラ受容体治療に効果を示すかどうかを決定することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、患者がキメラ受容体治療に効果を示すかどうかを決定する方法であって、
（ａ）治療前及び治療後に当該患者から腫瘍生検を採取すること；
（ｂ）当該腫瘍生検を分析して、腫瘍微小環境を特徴付けること；並びに
（ｃ）腫瘍微小環境の特徴に基づいて、当該患者がキメラ受容体治療に効果を示すかどうかを決定することであって、腫瘍微小環境の当該特徴が、Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又はＴＭＥ骨髄性炎症レベル、例えば、低いＴ／Ｍ比率（－０．５～４の範囲内）、高腫瘍量（３０００～４００００ｍｍ^２の範囲内）、高いＴＭＥ骨髄性細胞密度（１０００～４０００個細胞／ｍｍ^２の範囲内）、及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベル（２７～２０００の範囲内）を含む、当該決定することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、
（ａ）キメラ受容体治療の前に当該患者からの腫瘍生検を分析して、腫瘍微小環境を特徴付けること；
（ｂ）腫瘍微小環境の特徴に基づいて、当該患者がキメラ受容体治療に効果を示すかどうかを決定すること；並びに
（ｃ）当該患者に１種以上のキメラ受容体を含む有効用量のＴ細胞を投与することであって、当該有効用量が、腫瘍微小環境の特徴を使用して決定され、腫瘍微小環境の当該特徴が、Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベル、例えば、低いＴ／Ｍ比率（－０．５～４の範囲内）、高腫瘍量（３０００～４００００ｍｍ^２の範囲内）、高いＴＭＥ骨髄性細胞密度（１０００～４０００個細胞／ｍｍ^２の範囲内）、及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベル（２７～２０００の範囲内）を含む、当該投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、腫瘍微小環境の特徴は、実施例及び本開示のこのセクションにおいて分析及び記載される特徴のいずれかである。

Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又は高ＴＭＥ骨髄性炎症レベルに基づいて調整される治療方法と治療前特性の測定との組み合わせ
アフェレーシス細胞及び遺伝子操作された細胞（Ｔ細胞特性）の治療前特性、並びに患者試料から測定される患者の免疫学的因子は、奏効及び毒性が含まれる、臨床転帰の確率を評価するために使用され得る。臨床転帰と関連する特性は、腫瘍関連パラメータ（例えば、腫瘍量、低酸素／細胞死マーカーとしての血清ＬＤＨ、腫瘍量及び骨髄性細胞活性と関連する炎症マーカー）、Ｔ細胞特性（例えば、Ｔ細胞適合性、機能、特にＴ１に関連するＩＦＮγ産生、及び注入されたＣＤ８ Ｔ細胞の総数）、及び早期の時点での血中のＣＡＲ Ｔ細胞レベルピークにより測定されるＣＡＲ Ｔ細胞生着であり得る。

Ｔ細胞特性及び患者の治療前特性から推定される情報は、悪性腫瘍（例えば、がん）を治療するのに好適な治療上有効量を決定、改良、又は調整するために使用され得る。更に、一部のＴ細胞特性及び患者の治療前特性は、遺伝子操作キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）免疫療法による治療後に患者が有害事象（例えば、神経毒性（ＮＴ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））を発現するかどうか決定するために使用され得る。結果として、効果的な有害事象管理戦略（例えば、１つ以上の特性の測定されたレベルに基づいた毒性予防のためのトシリズマブ、コルチコステロイド治療、又は抗発作薬の投与）が決定され得る。

いくつかの実施形態では、治療前特性は、１種以上のキメラ抗原受容体を含む遺伝子操作されたＴ細胞の特性である。いくつかの実施形態では、治療前特性は、Ｔ細胞形質導入率、主要なＴ細胞表現型、ＣＡＲ Ｔ細胞及びＴ細胞サブセットの数、ＣＡＲ Ｔ細胞の適合性、Ｔ細胞機能性、Ｔ細胞多機能性、分化したＣＡＲ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の数である。

いくつかの実施形態では、治療前特性は、患者から得られた試料（例えば、脳脊髄液（cerebrospinal fluid、ＣＳＦ）、血液、血清、又は組織生検）から測定される。いくつかの実施形態では、１つ以上治療前特性は、腫瘍量、ＩＬ－６のレベル、又はＬＤＨのレベルである。

Ｔ細胞表現型
本明細書に記載されるように、出発材料（アフェレーシス）を製造する際のＴ細胞表現型は、Ｔ細胞適合性（ＤＴ）と関連し得る。Ｔｎ様細胞及びＴｃｍ細胞（ＣＣＲ７＋細胞）の％合計は、ＤＴと逆相関する。Ｔｅｍ（ＣＣＲ７－ＣＤ４５ＲＡ－）細胞の％は、ＤＴと直接的に関連する。したがって、いくつかの実施形態では、治療前特性は、Ｔｎ様細胞及びＴｃｍ細胞の％である。いくつかの実施形態では、Ｔｎ様細胞及びＴｃｍ細胞の％は、ＣＣＲ７＋細胞の百分率により決定される。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ７＋細胞の百分率は、フローサイトメトリーにより測定される。

いくつかの実施形態では、治療前特性は、Ｔｅｍ（ＣＣＲ７－ＣＤ４５ＲＡ－）細胞の％である。いくつかの実施形態では、Ｔｅｍ細胞の％は、ＣＣＲ７－ＣＤ４５ＲＡ－細胞の百分率により決定される。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ７－ＣＤ４５ＲＡ－細胞の百分率は、フローサイトメトリーにより測定される。

本明細書に記載されるように、製造上の倍増時間及び製品Ｔ細胞適合性は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療への登録前の患者のＴ細胞分化状態と直接的に関連する。したがって、本開示は、製造された製品のＴ細胞適合性を予測する方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の前に患者のＴ細胞（例えば、アフェレーシス産物）の分化状態を決定すること、及び製造の間に分化状態に基づいてＴ細胞適合性を予測することを含む、方法を提供する。

本明細書に記載されるように、アフェレーシス産物におけるＣＤ３＋Ｔ細胞全体又はＣＤ４及びＣＤ８サブセット内のエフェクター記憶Ｔ細胞の比率が高いほど、製造上の倍増時間が長くなる。しかし、本明細書に記載されるように、出発材料におけるＴ細胞表現型が幼若であるほど、製品Ｔ細胞適合性は良好である。本明細書に記載されるように、Ｔ_Ｎ細胞の免疫適格サブセットとなる、主要な共刺激分子を発現するＣＤ２７＋ＣＤ２８＋Ｔ_Ｎ細胞は、製品倍増時間と正の関連を示す。本明細書に記載されるように、最終製品表現型と比較した、アフェレーシス産物におけるＣＤ３、ＣＤ４、及びＣＤ８亜集団における分化マーカーにより定義されるＴ細胞サブセットの比率が含まれる、全ての主要な表現型群にわたる直接的な関連が存在する。本明細書に記載されるように、アフェレーシス材料における、おそらく制御性Ｔ細胞を表すＣＤ２５^ｈｉＣＤ４発現を有するＴ細胞の比率は、製品におけるＣＤ８ Ｔ細胞生産量と負の相関を示す。本明細書に記載されるように、ＣＡＲ Ｔ細胞治療後の腫瘍量は、最終製品の分化表現型と正の関連を示す。

本明細書に記載されるように、腫瘍量で正規化した注入されたＣＤ８＋Ｔ細胞の数は、持続的な奏効及び腫瘍量に対するＣＡＲ Ｔ細胞の増殖と関連する。より具体的には、注入されたＣＤ８ Ｔ細胞の数／治療前腫瘍量の四分位解析は、上位４分の１における５８％に対する下位４分の１における１６％の持続的な奏効率を示した。

本明細書に記載されるように、注入された分化したＴ細胞の数、主にＣＤ８＋Ｔ_Ｎ細胞集団は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法による持続的な臨床的有効性に対する良い影響を及ぼす。本明細書に記載されるように、より高い腫瘍量を有する患者において完全な腫瘍消失を達成し、持続的な奏効を確立するために、より多数のＣＤ８＋Ｔ細胞の製品が必要とされる。本明細書に記載されるように、高い腫瘍量を有する患者において、持続的な奏効は、効果を示し、次いで、再発した患者と比較して顕著により多数の注入されたＣＤ８ Ｔ細胞と関連する。本明細書に記載されるように、腫瘍量で正規化した注入されたＴＮ細胞の数は、持続的な奏効と正に関連する。本明細書に記載されるように、ＣＤ４：ＣＤ８比率は、持続的な奏効と正に関連する。本明細書に記載されるように、治療前の腫瘍量で正規化した製品中のＣＤ８ Ｔ細胞の総数は、持続的な奏効と正に関連する。ＣＤ８ Ｔ細胞の中では、Ｔ_Ｎ細胞の数が最も顕著に持続的な奏効と関連する。一実施形態（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル）では、ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋細胞として同定されるＴ_Ｎ細胞は、実際には幹細胞様メモリー細胞であり、正規のナイーブＴ細胞ではない。本開示は、いくつかの更なる関連を提供し、これらは、これらの関連のうちの１つ以上に基づいたＣＡＲ Ｔ細胞注入製品の改善方法、有効用量の決定、及び／又は持続的な奏効の予測のうちの１つ以上に使用され得る。表１を参照のこと。

表１：製品の表現型と奏効持続又はＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベルとの間の関連性。ｐ値は、持続的な奏効に対するロジスティック回帰を使用して、及びＣＡＲ Ｔ細胞レベルに対するスピアマン相関により算出された。

^aLog2変換における分析物を示す。^＋実施例でT_Nと称される細胞は、単にCCR7+CD45RA+T細胞として同定され、幹細胞様メモリー細胞として更に特徴付けられた。

したがって、本開示は、患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞療法の持続的な臨床的有効性（例えば、持続的な奏効）を改善する方法であって、有効用量のＣＡＲ Ｔ細胞治療を調製し、かつ／又は患者に投与することを含み、当該有効用量が、Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベル、並びに注入製品中の分化したＴ細胞の数及び／又はＣＤ４：ＣＤ８比率の組み合わせに基づいて決定される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、分化したＴ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、好ましくはＴ_Ｎ細胞である。一実施形態（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル）では、Ｔ_Ｎと称される細胞は、ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞として同定され、幹細胞様メモリー細胞として更に特徴付けられた。

別の実施形態では、本開示は、患者がどのくらい治療の効果を示すかを決定する方法であって、（ａ）Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベル、並びに注入製品中の分化したＴ細胞の数を特徴付けて、１つ以上の値を得ること、並びに（ｂ）当該１つ以上の値に基づいて当該患者がどのくらい効果を示すかを決定することを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベル、並びに、を測定すると共に、患者（例えば、アフェレーシス材料）から採取されたＴ細胞群におけるＴ細胞表現型を測定することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、特定のＴ細胞型の測定された百分率に基づいて患者がキメラ抗原受容体治療の効果を示すかどうかを決定することを更に含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞表現型は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように細胞を遺伝子操作する前に測定される（例えば、アフェレーシス材料）。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞表現型は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように細胞を遺伝子操作した後に測定される（例えば、ＣＡＲを含む遺伝子操作されたＴ細胞）。

本明細書に記載されるように、注入製品バッグ中のＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋細胞の数は、アキシカブタゲンシロルユーセル治療の（「急速な」）効果（約２週間）と正に関連する。したがって、Ｔ細胞製品中のこれらの細胞の百分率又は総数は、Ｔ細胞療法の効果を改善するために操作され得る。

本明細書に記載されるように、注入製品バッグ中のＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞の頻度が高いほど、製品Ｔ細胞の適合性が高い。本明細書に記載されるように、注入製品バッグ中のＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞の頻度が高いほど、製品倍増時間がより少ない。したがって、Ｔ細胞製品中のこれらの細胞の百分率又は総数は、ＤＴを減少させ、Ｔ細胞療法の奏効を改善するために操作され得る。

本明細書に記載されるように、アキシカブタゲンシロルユーセルの注入製品バッグ中の大多数のＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞は、正規のナイーブＴ細胞ではなく、幹細胞様メモリー細胞であった。本明細書に記載されるように、末梢血由来のＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞は、インビトロで幹細胞様メモリー細胞に分化し得る。

本明細書に記載されるように、ＤＴと最も関連するＴ細胞亜集団は、ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ２７＋ＣＤ２８＋Ｔ細胞であった。したがって、Ｔ細胞製品中のこれらの細胞の百分率又は総数は、ＤＴを減少させ、Ｔ細胞療法の効果を改善するために操作され得る。

本明細書に記載されるように、ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞は、Ｔ細胞療法の文脈における抗腫瘍活性の促進要因である。したがって、Ｔ細胞製品中のこれらの細胞の百分率又は総数は、Ｔ細胞療法の効果を改善するために操作され得る。

本明細書に記載されるように、治療前の腫瘍量で正規化した分化したＴ細胞の総数は、ＣＡＲ Ｔ細胞の製品Ｔ細胞の数と比べて臨床的有効性とより良く関連を示す。したがって、Ｔ細胞製品中のこれらの細胞の百分率又は総数は、Ｔ細胞療法の奏効を改善するために操作され得る。

Ｔ１機能
遺伝子操作されたＴ細胞は、それらの免疫機能特徴によって特徴付けられ得る。本開示の方法は、エキソビボでのサイトカイン産生レベルと組み合わせて、Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又はＴＭＥ骨髄性炎症レベルを測定することを提供する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＦＮγ、ＴＮＦａ、ＩＬ－１２、ＭＩＰ１β、ＭＩＰ１α、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、及びＩＬ－１３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能は、Ｔｈ１サイトカインのレベルにより測定される。

いくつかの実施形態では、Ｔｈ１サイトカインは、ＩＦＮγ、ＴＮＦａ、及びＩＬ－１２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能は、ＩＦＮγ産生のレベルにより測定される。いくつかの実施形態では、過剰なＴ細胞ＩＦＮγ（治療前特性）及び治療後のＴ１活性は、患者が有害事象（例えば、神経毒性）を発現するかどうかを決定するために使用され得る特性である。いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞により産生されるＩＦＮγのレベルは、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与前に共培養により測定される。

いくつかの実施形態では、共培養においてより少ないＩＦＮγを示す遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞は、良い臨床的有効性転帰及びグレード３＋の神経毒性の低減をもたらす。一態様では、本開示は、患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む遺伝子操作されたＴ細胞の集団により産生されたＩＦＮγのレベルを測定することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、参照レベルと比較したＩＦＮγの測定されたレベルに基づいて、患者がキメラ抗原受容体治療の奏効を示すかどうかを決定することを更に含む。いくつかの実施形態では、参照レベルは、約１ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、又は約８ｎｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態では、過剰なＩＦＮγ産生を示す遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞は、グレード３＋の神経毒性の急激な増加率及び客観的奏効率の減少を示す。一態様では、本開示は、患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む遺伝子操作されたＴ細胞の集団により産生されたＩＦＮγのレベルを測定することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、参照レベルと比較したＩＦＮγの測定されたレベルに基づいて、キメラ抗原受容体治療に対して患者が有害事象を発現するかどうかを決定することを更に含む。いくつかの実施形態では、参照レベルは、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、又は約８ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、又は約１１ｎｇ／ｍＬ超である。

本明細書に記載されるように、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の早期の血清中ＩＦＮγの上昇及びグレード３＋の毒性の割合には直接的な関連が存在する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の血清中のＩＦＮγ上昇（１日目／０日目の倍率変化）が測定される。いくつかの実施形態では、約２５を超える血清ＩＦＮγの１日目／０日目の倍率変化は、グレード３＋の神経毒性をもたらす。いくつかの実施形態では、約３０、約３５、約４０、約４５、又は約５０を超える血清ＩＦＮγの１日目／０日目の倍率変化は、グレード３＋の神経毒性をもたらす。

ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の早期の血清中ＩＦＮγの上昇に関連するＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）の上昇及びグレード３＋の毒性の割合には直接的な関連が存在する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の血清中のＩＦＮγに関連するＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）の上昇（１日目／０日目の倍率変化）が測定される。いくつかの実施形態では、血清ＩＦＮγに関連するＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）の約２．５を超える１日目／０日目の倍率変化は、グレード３＋の神経毒性をもたらす。いくつかの実施形態では、血清ＩＦＮγに関連するＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）の約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、又は約５．０を超える１日目／０日目の倍率変化は、グレード３＋の神経毒性をもたらす。

本明細書に記載されるように、治療前の製品Ｔ細胞のＩＦＮγ産生は、注入バッグ中のより分化したＴ細胞に関連付けられ、重度の神経毒性と正の関連を示し、より低い程度で有効性の減少と正の関連を示す。したがって、一実施形態では、本開示は、神経毒性を予測する方法であって、治療前の製品Ｔ細胞のＩＦＮγ産生レベルを測定すること、及びそのレベルに基づいて神経毒性を予測することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本方法は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の有効性及び／又は毒性を改善するために、治療前の製品Ｔ細胞のＩＦＮγ産生レベルを調節することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、有効用量のＣＡＲ Ｔ細胞治療を投与することを更に含み、当該有効用量は、製品Ｔ細胞のＩＦＮγ産生レベルに基づいて決定される。

全身性炎症性状態は、上昇した血清フェリチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ６、ＩＬ８、ＣＣＬ２、及び減少した血清アルブミンと関連しており、全身性骨髄活性化状態を示す。骨髄由来抑制性細胞は、腫瘍内のＩＬ８及びＣＣＬ２により誘導されることが公知であり、骨髄からのＩＬ６により動員される。

本明細書に記載されるように、低いＴ／Ｍ比率、高腫瘍量、高いＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又は高いＴＭＥ骨髄性炎症レベルと、コンディショニング前に（ベースライン時に）測定された血清中の炎症促進性マーカー及び骨髄活性化マーカー（例えば、ＩＬ６、フェリチン、ＣＣＬ２）との組み合わせは、インビボでのＣＡＲ Ｔ細胞増殖の減少及び持続的な奏効率の減少と相関する。したがって、一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療後の持続的な奏効率を増加させる方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与前に患者の血清及び／又はＴＭＥにおける炎症促進性マーカー及び骨髄活性化マーカーのベースラインレベルを減少させることを含む、方法を提供する。本開示は、患者がＣＡＲ Ｔ細胞治療に対して持続的な奏効を示すか否かを決定する方法であって、Ｔ／Ｍ比率、腫瘍量、ＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又はＴＭＥ骨髄性炎症レベルと、炎症促進性マーカー及び骨髄活性化マーカーのベースラインレベルとの組み合わせを測定すること、並びにそれらのレベルに基づいて決定することを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効用量のＣＡＲ Ｔ細胞治療を投与することを更に含み、当該有効用量は、炎症促進性マーカー及び骨髄活性化マーカーのベースラインレベルに基づいて決定される。本明細書に記載されるように、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の持続する全身性炎症は、ＣＡＲ Ｔ細胞による腫瘍の完全な除去の失敗と関連する。

本明細書に記載されるように、炎症促進性マーカーのコンディショニング前に（ベースライン時に）測定された治療前のレベルは、互いに正に関連し、ヘモグロビン及び血小板レベルと負に関連した。本明細書に記載されるように、治療前の腫瘍量は、ベースライン血清ＬＤＨ、フェリチン、及びＩＬ６と相関するが、ＣＣＬ２と相関しない。本明細書に記載されるように、治療前のフェリチン及びＬＤＨは、治療前の腫瘍量で正規化したＣＡＲ Ｔ細胞増殖（ＣＡＲ Ｔ細胞ピーク増殖／腫瘍量）と負に関連する。本明細書に記載されるように、治療前の腫瘍量及び全身性炎症は、持続的な奏効率と負に関連する。この効果は、治療前の腫瘍量に対するＣＡＲ－Ｔ細胞増殖の減少により媒介され得る。したがって、一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療後の持続的な奏効率を増加させる方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与前に患者における全身性炎症を減少させることを含む、方法を提供する。本開示は、患者がＣＡＲ Ｔ細胞治療に対して持続的な奏効を示すか否かを決定する方法であって、治療前の腫瘍量及び炎症を測定して、それらのレベルを取得すること、並びにそれらのレベルに基づいて決定することを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効用量のＣＡＲ Ｔ細胞治療を投与することを更に含み、当該有効用量は、それらのレベルに基づいて算出される。

本明細書に記載されるように、ＬＤＨの上昇は、持続的な奏効の減少と関連する。したがって、本開示は、患者がＣＡＲ Ｔ細胞治療に対して持続的な奏効を示すか否かを決定する方法であって、ＬＤＨのベースラインレベルを測定すること、及びそのレベルに基づいて決定することを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効用量のＣＡＲ Ｔ細胞治療を投与することを更に含み、当該有効用量は、ＬＤＨのベースラインレベルに基づいて決定される。

本明細書に記載されるように、ベースラインＩＬ６の上昇は、奏効率及び持続的な奏効率の減少と関連する。したがって、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療後の奏効及び持続的な奏効を増強する方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与前にＩＬ６のベースラインレベルを低下させることを含む、方法を提供する。本開示は、患者がＣＡＲ Ｔ細胞治療に対して持続的な奏効を示すか否かを決定する方法であって、ＩＬ６のベースラインレベルを測定すること、及びそのレベルに基づいて決定することを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効用量のＣＡＲ Ｔ細胞治療を投与することを更に含み、当該有効用量は、ＩＬ６のベースラインレベルに基づいて決定される。一実施形態では、ベースラインＩＬ６活性化又はレベルは、トシリズマブのような薬剤（又は別の抗ＩＬ６／ＩＬ６Ｒ薬剤／アンタゴニスト）により減少する。

本明細書に記載されるように、注入後の最初の２８日以内のフェリチンの高いピークレベル及び累積レベルは、インビボでのより弱いＣＡＲ Ｔ細胞増殖及びより低い持続的な奏効率と関連する。したがって、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療後の奏効及び持続的な奏効を増強する方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞治療投与後の最初の２８日間にフェリチンの高いピークレベル及び累積レベルを減少させることを含む、方法を提供する。本開示は、患者がＣＡＲ Ｔ細胞治療に対して持続的な奏効を示すか否かを決定する方法であって、注入後の最初の２８日以内のフェリチンの高いピークレベル及び累積レベルを測定すること、及びそれらのレベルに基づいて決定することを含む、方法も提供する。

本明細書に記載されるように、最初の２８日間にわたるフェリチンレベルと、腫瘍量で正規化したＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベルとの間に関連性が存在する。本明細書に記載されるように、持続的な奏効を示す患者と比較して、再発するか、又は奏効を示さない患者においてＣＡＲ Ｔ細胞注入後のほとんどの時点でより高レベルの血清フェリチンが観察される。したがって、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療に対して患者が再発するか、又は奏効を示さないか否かを決定する方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の時点での血清フェリチンのレベルを測定すること、及び（例えば、基準値と比較した）そのレベルに基づいて決定することを含む、方法も提供する。

本明細書に記載されるように、治療前又は治療後の増加した炎症促進性骨髄関連サイトカイン（ＩＬ６、フェリチン、ＣＣＬ２）及びＬＤＨは、グレード３以上のＮＥ又はＣＲＳと正の関連を示す。したがって、本開示は、グレード３以上のＮＥ及び／又はＣＲＳを減少させる方法であって、１種以上の炎症促進性骨髄関連サイトカイン（例えば、ＩＬ６、フェリチン、ＣＣＬ２）及び／又はＬＤＨの治療前及び／又は治療後のレベルを減少させることを含む、方法を提供する。本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与後に患者が３以上のＮＥ又はＣＲＳを示すか否かを決定する方法であって、炎症促進性骨髄関連サイトカイン（ＩＬ６、フェリチン、ＣＣＬ２）及び／又はＬＤＨのベースラインレベルを測定すること、及びそれらのレベルに基づいて決定することを含む、方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効用量のＣＡＲ Ｔ細胞治療を投与することを更に含み、当該有効用量は、炎症促進性骨髄関連サイトカイン（ＩＬ６、フェリチン、ＣＣＬ２）及びＬＤＨのベースラインレベルに基づいて決定される。

本明細書に記載されるように、治療後の早期に測定されたＩＦＮγ、ＣＸＣＬ１０、及びＩＬ１５の血清レベルは、神経毒性と正に関連するが、持続的な奏効率とは関連しない。したがって、本開示は、神経毒性を減少させる方法であって、ＩＦＮγ、ＣＸＣＬ１０、及び／又はＩＬ１５の治療後早期の血清レベルを減少させることを含む、方法を提供する。本明細書に記載されるように、０日目のＩＬ１５血清レベルは、製品の共培養時のＩＦＮγよりも１日目のＩＦＮγ血清レベルと顕著な関連性を示す。

本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与後に患者が神経毒性を示すか否か決定する方法であって、治療後の早期に測定されたＩＦＮγ、ＣＸＣＬ１０、及びＩＬ１５の血清レベルを測定すること、及びそれらのレベルに基づいて決定することを含む、方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効用量の神経毒性を減少させる薬剤を投与することを更に含み、当該有効用量は、ＩＦＮγ、ＣＸＣＬ１０、及びＩＬ１５のベースラインレベルに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、レベルは、治療後の０日目及び／又は１日目に測定される。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＩＦＮγ、ＣＸＣＬ１０、及びＩＬ１５、及び／又は他のサイトカインのレベル又は活性を減少させる薬剤から選択される。

腫瘍関連パラメータ（例えば、腫瘍量、低酸素／細胞死マーカーとしての血清ＬＤＨ、腫瘍量及び骨髄性細胞活性と関連する炎症マーカー）は、臨床転帰と関連し得る。一態様では、本開示は、患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、Ｔ／Ｍ比率、ＴＭＥ骨髄性細胞密度、及び／又はＴＭＥ骨髄性炎症レベルを測定することと組み合わせて、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与前の患者における腫瘍量を測定することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、参照レベルと比較した腫瘍量のレベルに基づいて患者がＣＡＲ Ｔ細胞治療の効果を示すかどうかを決定することを更に含む。いくつかの実施形態では、参照レベルは、約１，０００ｍｍ^２、約２，０００ｍｍ^２、約３，０００ｍｍ^２、約４，０００ｍｍ^２未満である。

本明細書に記載されるように、腫瘍量が高いほど、ＯＲを達成した対象において治療後の１年以内に再発する確率が高く、グレード３＋の神経毒性の確率が高い。いくつかの実施形態では、治療前の腫瘍量が約４，０００ｍｍ^２、約５，０００ｍｍ^２、約６，０００ｍｍ^２、約７，０００ｍｍ^２、又は約８，０００ｍｍ^２超である場合、腫瘍量は、奏効を示した患者の再発確率を評価するために使用され得る。

本明細書に記載されるように、ＣＡＲ Ｔ細胞療法前の低腫瘍量は、持続的な奏効の正の予測因子である。本明細書に記載されるように、腫瘍量の最高四分位において、持続的な奏効を達成した患者は、再発したか、又は奏効を示さなかった患者と比較して３倍を超える高いＣＡＲ Ｔ細胞増殖ピークを有した。本明細書に記載されるように、同等のＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベルでは、より高い腫瘍量の患者は、より低い腫瘍量を有していた患者と比較してより低い持続的な奏効率を示す。本明細書に記載されるように、持続的奏効例は、非奏効例又は治療後の１年以内に再発した奏効例と比較してより高いＣＡＲ Ｔ細胞ピーク／腫瘍量の比率を有していた。本明細書に記載されるように、完全奏効例は、部分奏効例又は非奏効例と比較してより高いＣＡＲ Ｔ細胞ピーク／腫瘍量の比率を有していた。したがって、本開示は、患者が非奏効例になるか否か、持続的な奏効を示すか否か、又はＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与後の１年以内に再発する否かを決定する方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞ピーク／腫瘍量の比率を測定すること、及びそのレベルに基づいて決定することを含む、方法も提供する。本明細書に記載されるように、客観的奏効率及び持続的な奏効率は、ＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベルの増加と相関する。本明細書に記載されるように、ＣＡＲ Ｔ細胞ピーク／腫瘍量の比率が下位４分の１以内の患者は、上位４分の１の患者（５０％超）と比べてより低い持続的な奏効率（１２％）を示す。本明細書に記載されるように、ＣＤ２８共刺激ドメインを含有する抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で治療された治療抵抗性大細胞型リンパ腫における持続的な奏効は、腫瘍量に見合う早期のＣＡＲ Ｔ細胞増殖による恩恵を受ける。

本明細書に記載されるように、腫瘍量は、重度の神経毒性と正に関連し、割合は第１四分位から第３四分位まで増加するが、最高四分位では減少する。このことは、概して、全集団におけるＣＡＲ Ｔ細胞増殖と腫瘍量との間の関連性を反映する。

本明細書に記載されるように、治療前の腫瘍量又は体重で正規化されているＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベルは、有効性と強く関連し、後者はグレード３以上のＮＥと関連する。したがって、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与後に患者が持続的な奏効を示すか否か決定する方法であって、治療前の腫瘍量又は体重で正規化したＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベルを測定すること、及びそれらのレベルに基づいて決定することを含む、方法も提供する。また本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療の投与後に患者がグレード３以上のＮＥを示すか否かを決定する方法であって、治療前の腫瘍体重で正規化したＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベルを測定すること、及びそれらのレベルに基づいて決定することを含む、方法も提供する。

本明細書に記載されるように、治療前の腫瘍量に見合い、製品Ｔ細胞固有の適合性、分化したＴ細胞サブセットの用量、及び宿主の全身性炎症による影響を受けるインビボでのＣＡＲ Ｔ細胞増殖は、持続的な奏効の決定因子であった。したがって、これらのパラメータは、持続的な奏効のバイオマーカーとして使用され得、Ｔ細胞療法の効果を改善するために実験に基づいて操作され得る。

本明細書に記載されるように、製品Ｔ細胞の最適以下の適合性は、一次治療抵抗性に関連する主要な因子であり、腫瘍量と比べて限られた数のＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋又はＣＤ８ Ｔ細胞は、持続的な奏効達成の失敗と関連していた。したがって、これらのパラメータは、持続的な奏効のバイオマーカーとして使用され得、Ｔ細胞療法の効果を改善するために実験に基づいて操作され得る。

本明細書に記載されるように、高腫瘍量、（ＣＡＲ Ｔ細胞注入前後の骨髄活性化マーカーに反映される）顕著炎症性状態、及び過剰な１型サイトカインは、持続的有効性と負に関連し、重度の毒性と正に関連した。したがって、これらのパラメータは、持続的な奏効のバイオマーカーとして使用され得、Ｔ細胞療法の効果を改善するために実験に基づいて操作され得る。

臨床転帰
いくつかの実施形態では、臨床転帰は、完全奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、持続的な奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、完全奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、奏効ではない。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、部分奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、客観的奏効である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、生存である。いくつかの実施形態では、臨床転帰は、再発である。

いくつかの実施形態では、客観的奏効（ＯＲ）は、ＩＷＧの悪性リンパ腫効果判定規準 （Ｃｈｅｓｏｎ，２００７）の改訂版に従って決定され、ＩＷＧの悪性リンパ腫効果判定規準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３２，ｎｏ．２７（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１４） ３０５９－３０６７）により決定される。奏効の期間が評価される。無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、Ｌｕｇａｎｏ分類の効果判定基準に従って治験担当医師の評価により評価される。

いくつかの実施形態では、奏効、ＣＡＲ Ｔ細胞の血中レベル、又は免疫関連因子は、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与の約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、又は約７日後での経過観察により決定される。いくつかの実施形態では、奏効、ＣＡＲ Ｔ細胞の血中レベル、又は免疫関連因子は、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与の約１週間、約２週間、約３週間、又は約４週間後での経過観察により決定される。いくつかの実施形態では、奏効、ＣＡＲ Ｔ細胞の血中レベル、及び／又は免疫関連因子は、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与の約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、約１２ヵ月、約１３ヵ月、約１４ヵ月、約１５ヵ月、約１６ヵ月、約１７ヵ月、約１８ヵ月、約１９ヵ月、約２０ヵ月、約２１ヵ月、約２２ヵ月、約２３ヵ月、又は約２４ヵ月後での経過観察により決定される。いくつかの実施形態では、奏効、ＣＡＲ Ｔ細胞の血中レベル、及び／又は免疫関連因子は、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与の約１年、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約４年、又は約５年後での経過観察により決定される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、臨床効果を対象に提供し得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の患者が臨床効果を達成する。いくつかの実施形態では、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、及びその間の任意の列挙されていない％の患者が臨床効果を達成する。いくつかの実施形態では、奏効率は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、９．５％、１０．５％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、２５ ５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、若しくは１００％、又は他の列挙されていない百分率、及び１％～１００％の範囲である。いくつかの実施形態では、奏効率は、０％～１０％、１０％～２０％、２０％～３０％、３０％～４０％、４０％～５０％、５０％～６０％、６０％～７０％、７０％～８０％、８０％～９０％、又は９０％～１００％である。いくつかの実施形態では、奏効率は、０％～１％、１％～１．５％、１．５％～２％、２％～３％、３％～４％、４％～５％、５％～６％、６％～７％、７％～８％、８％～９％、９％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０～２５％、２５％～３０％、３５～４０％、その他９５％～１００％までの様々な範囲などである。

一実施形態では、免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞免疫療法である。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの遺伝子操作された受容体は、当該技術分野において公知の技術に従って、Ｔ細胞及び他のリンパ球が含まれる、免疫細胞に挿入され得、免疫細胞で発現し得る。ＣＡＲにより、単一の受容体は、特異的抗原を認識すること、及びその抗原に結合した場合に、その抗原を有する細胞を攻撃し、破壊するように免疫細胞を活性化することの両方を行うようにプログラム化され得る。これらの抗原が腫瘍細胞に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし得、死滅させ得る。キメラ抗原受容体には、それらの効力を増強するための共刺激（シグナル伝達）ドメインが組み込まれ得る。米国特許第７，７４１，４６５号及び同６，３１９，４９４号、並びにＫｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．及びＦｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（前出）、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９：６９６－７０６（２０１２）；Ｋａｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３：９５（２０１１）；Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：７２５－３３（２０１１）、及びＧｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５６：５９－８３（２０１６）を参照のこと。

いくつかの実施形態では、短縮型ヒンジドメイン（「ＴＨＤ」）を含む共刺激ドメインは、免疫グロブリンファミリーのメンバーの一部又は全て、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、又はそれらの断片を更に含む。

いくつかの実施形態では、ＴＨＤは、ヒト完全ヒンジドメイン（「ＣＨＤ」）に由来する。他の実施形態では、ＴＨＤは、げっ歯類、マウス、又は霊長類（例えば、非ヒト霊長類）の共刺激タンパク質のＣＨＤに由来する。いくつかの実施形態では、ＴＨＤは、共刺激タンパク質のキメラＣＨＤに由来する。

本開示のＣＡＲの共刺激ドメインは、膜貫通ドメイン及び／又は細胞内シグナル伝達ドメインを更に含むことができる。膜貫通ドメインは、ＣＡＲの細胞外ドメインに融合され得る。共刺激ドメインは、ＣＡＲの細胞内ドメインに同様に融合され得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＲにおけるドメインのうちの１つと自然界において結合している膜貫通ドメインが使用される。場合によっては、膜貫通ドメインは、かかるドメインと同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインとの結合を回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限にするように選択されるか、又はアミノ酸置換により改変される。膜貫通ドメインは、天然の供給源又は合成の供給源のいずれかに由来し得る。天然の供給源である場合、ドメインは、任意の膜結合タンパク質又は膜貫通タンパク質に由来し得る。本開示において特に有用である膜貫通領域は、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３ζ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃγ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇα（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－２Ｒγ、ＩＬ－７Ｒα、誘導性Ｔ細胞補助刺激分子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢｌ、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１；ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ；Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又はそれらの断片、切断型、若しくは組み合わせに由来し得る（すなわち、それを含む）。

任意により、短いリンカーが、ＣＡＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインのうちのいずれか又はいくつかの間の結合を形成し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、グリシン－グリシン－グリシン－グリシン－セリンのリピート（配列番号２、（Ｇ４Ｓ）ｎ）又はＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号１）に由来し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、３～２０アミノ酸を含み、ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号１）と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一なアミノ酸配列を含む。

本明細書に記載されるリンカーは、ペプチドタグとして使用され得る。リンカーペプチド配列は、１つ以上の関心対象のタンパク質を連結するのに適した任意の長さのものであり得、好ましくは、それが連結するペプチドのうちの一方又は両方の適切なフォールディング及び／又は機能及び／又は活性を可能にするように、十分に柔軟になるように設計されている。したがって、リンカーペプチドは、１０アミノ酸以下、１１アミノ酸以下、１２アミノ酸以下、１３アミノ酸以下、１４アミノ酸以下、１５アミノ酸以下、１６アミノ酸以下、１７アミノ酸以下、１８アミノ酸以下、１９アミノ酸以下、又は２０アミノ酸以下の長さを有し得る。いくつかの実施形態では、リンカーペプチドは、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０アミノ酸の長さである。いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも７アミノ酸かつ２０アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１９アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１８アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１７アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１６アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１５アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１４アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１３アミノ酸以下、少なくとも７アミノ酸かつ１２アミノ酸以下、又は少なくとも７アミノ酸かつ１１アミノ酸以下を含む。ある特定の実施形態では、リンカーは、１５～１７アミノ酸を含み、特定の実施形態では、１６アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０～２０アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１４～１９アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５～１７アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５～１６アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１６アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０アミノ酸を含む。

いくつかの実施形態では、スペーサードメインが使用される。いくつかの実施形態では、スペーサードメインは、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、４－１ＢＢ、又は本明細書に記載される他の分子に由来する。いくつかの実施形態では、低分子の添加により発現を制御するために、スペーサードメインは、化学誘導性二量体化因子を含み得る。いくつかの実施形態では、スペーサーは、使用されない。

本開示の遺伝子操作されたＴ細胞の細胞内（シグナル伝達）ドメインは、活性化ドメインへのシグナル伝達をもたらし得、次いで、これは免疫細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも１つを活性化する。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性、又はサイトカインの分泌が含まれるヘルパー活性であり得る。

ある特定の実施形態では、好適な細胞内シグナル伝達ドメインとしては、限定されるものではないが、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃγ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇα（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－２Ｒγ、ＩＬ－７Ｒα、誘導性Ｔ細胞補助刺激分子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢｌ、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、Ｌｙ１０８）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１；ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又はそれらの断片、切断型、若しくは組み合わせが挙げられる（すなわち、好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、それを含む）。

抗原結合分子
好適なＣＡＲ及びＴＣＲは、その標的化抗原と相互作用する抗原結合分子を組み込むことにより（細胞表面抗原などの）抗原に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、その抗体断片、例えば、１種以上の単鎖抗体断片（「ｓｃＦｖ」）である。ｓｃＦｖは、互いに連結された抗体重鎖及び軽鎖の可変領域を有する単鎖抗体断片である。米国特許第７，７４１，４６５号及び同６，３１９，４９４号、並びにＥｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９７） ４５：１３１－１３６を参照のこと。ｓｃＦｖは、標的抗原と特異的に相互作用する親抗体の能力を保持する。ｓｃＦｖは、それらが他のＣＡＲ構成要素と共に単鎖の一部として発現されるように遺伝子操作され得るため、キメラ抗原受容体に有用である（同上）。Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅ １８８，Ｎｏ．４，１９９８（６１９－６２６）；Ｆｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９８，１６１：２７９１－２７９７も参照のこと。抗原結合分子は、それが関心対象の抗原を認識し、それに結合することができるように、通常、ＣＡＲ又はＴＣＲの細胞外部分に含まれることが理解されよう。関心対象の２種以上の標的に対する特異性を有する二重特異性及び多重特異性のＣＡＲ及びＴＣＲが本開示の範囲内であることが意図される。

いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、（短縮型）ヒンジドメイン及び標的抗原に特異的に結合する抗原結合分子を含むＣＡＲ又はＴＣＲをコードする。いくつかの実施形態では、標的抗原は、腫瘍抗原である。いくつかの実施形態では、抗原は、腫瘍関連表面抗原、例えば、５Ｔ４、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＢＣＭＡ、Ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＡ－１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＬＬ－１、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＭＶ特異的抗原、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＣＴＬＡ－４、ＤＬＬ３、ジシアロガングリオシドＧＤ２、管上皮ムチン、ＥＢＶ特異的抗原、ＥＧＦＲバリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＬＦ２Ｍ、エンドグリン、エフリンＢ２、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、上皮腫瘍抗原、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、線維芽細胞関連タンパク質（ｆａｐ）、ＦＬＴ３、葉酸結合タンパク質、ＧＤ２、ＧＤ３、神経膠腫関連抗原、スフィンゴ糖脂質、ｇｐ３６、ＨＢＶ特異的抗原、ＨＣＶ特異的抗原、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＰＶ特異的抗原、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＩＧＦＩ受容体、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ－１１Ｒα、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、インフルエンザウイルス特異的抗原；ＣＤ３８、インスリン増殖因子－１（ＩＧＦ１）、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ鎖、ＬＡＧＡ－１ａ、λ鎖、ラッサウイルス特異的抗原、レクチン反応性ＡＦＰ、系列特異的抗原又は組織特異抗原、例えば、ＣＤ３、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、Ｍ－ＣＳＦ、黒色腫関連抗原、メソテリン、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＭＵＣ－１、変異型ｈｓｐ７０－２、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、好中球エラスターゼ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｎｋｐ３０、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ＰＡＰ、プロスターゼ（prostase）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、前立腺特異抗原タンパク質、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ－１、ＲＯＲ１、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、表面接着分子、サバイビン及びテロメラーゼ、ＴＡＧ－７２、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）及びエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）並びにテネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴｎＣ Ａ１）、チログロブリン、腫瘍間質抗原、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、ウイルス特異的表面抗原、例えば、ＨＩＶ特異的抗原（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０）、並びにこれらの表面抗原の任意の誘導体又はバリアントから選択される。

一実施形態では、免疫療法は、Ｔ細胞療法である。一実施形態では、細胞は、対象由来である。一実施形態では、細胞は、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）である。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、腫瘍から取得され得るか、又はインビトロで分化され得る。加えて、Ｔ細胞は、当該技術分野において利用可能な１種以上のＴ細胞株に由来し得る。またＴ細胞は、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の多くの技術を使用して、対象から採取された血液単位から取得されてもよい。いくつかの実施形態では、アフェレーシスにより採取された細胞は、血漿分画を除去するために洗浄され、その後の処理のために適切な緩衝液又は培地中に入れられる。いくつかの実施形態では、細胞は、ＰＢＳで洗浄される。理解されるように、例えば、半自動フロースルー遠心分離機、例えば、Ｃｏｂｅ（商標） ２９９１細胞処理装置、Ｂａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅ（商標）などを使用することによる洗浄工程が使用され得る。いくつかの実施形態では、洗浄された細胞は、１種以上の生体適合性緩衝液、又は緩衝液を含有若しくは非含有の他の生理食塩水中に再懸濁される。いくつかの実施形態では、アフェレーシスの試料の望ましくない成分が除去される。Ｔ細胞療法のためにＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、赤血球を溶解し、例えば、ＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配中での遠心分離を使用することにより単球を枯渇させることにより、ＰＢＭＣから単離される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ２８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、及びＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞などのＴ細胞の特定の亜集団は、当該技術分野において公知のポジティブ又はネガティブセレクション技術により更に単離される。例えば、ネガティブセレクションによるＴ細胞集団の濃縮は、ネガティブセレクションされる細胞に固有の表面マーカーに対して指向された抗体の組み合わせを用いて達成され得る。いくつかの実施形態では、ネガティブセレクションされる細胞に存在する細胞表面マーカーに対して指向されたモノクローナル抗体カクテルを使用するネガティブ磁気免疫付着又はフローサイトメトリーによる細胞選別及び／又は細胞選択が使用され得る。例えば、ネガティブセレクションによりＣＤ４＋細胞を濃縮するためのモノクローナル抗体カクテルは、通常、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ２０、及びＨＬＡ－ＤＲに対する抗体を含む。いくつかの実施形態では、フローサイトメトリー及び細胞選別は、本開示で使用される関心対象の細胞集団を単離するために使用される。

いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣは、本明細書に記載される方法を使用する免疫細胞の遺伝子改変（ＣＡＲなど）に直接使用される。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣの単離後にＴリンパ球が更に単離され、細胞傷害性及びヘルパーＴリンパ球の両方が、遺伝子改変及び／又は増殖の前又は後のいずれかで、ナイーブ、メモリー、及びエフェクターＴ細胞亜集団に選別される。

いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、ナイーブ、セントラルメモリー、及びエフェクター細胞に、これらの種類のＣＤ８＋細胞の各々に関連する細胞表面抗原を同定することにより更に選別される。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現としては、ＣＣＲ７、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７の発現、並びにグランザイムＢについて陰性が挙げられる。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＯ＋、かつＣＤ６２Ｌ＋のＴ細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７について陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンについて陽性である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、亜集団に更に選別される。例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することにより、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞に選別され得る。

いくつかの実施形態では、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞は、公知の方法を使用した単離後に遺伝子改変されるか、又は免疫細胞は、遺伝子改変される前にインビトロで活性化され、増やされる（又は前駆細胞の場合は分化される）。別の実施形態では、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞は、本明細書に記載されるキメラ抗原受容体で遺伝子改変され（例えば、ＣＡＲをコードする１種以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターで形質導入される）、次いで、インビトロで活性化され、及び／又は増やされる。Ｔ細胞を活性化し、増やすための方法は当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第６，９０５，８７４号、同第６，８６７，０４１号、及び同第６，７９７，５１４号、並びに国際公開第２０１２／０７９０００号に記載されており、それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。一般に、かかる方法は、ＩＬ－２などの適切なサイトカインを含有する培養培地中で、ＰＢＭＣ又は単離されたＴ細胞を、通常、ビーズ又は他の表面に結合した刺激薬及び共刺激薬、例えば、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体と接触させることを含む。同じビーズに結合した抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体は、「代替」抗原提示細胞（ＡＰＣ）として機能する。１つの例は、ヒトＴ細胞の生理学的活性化のためのＣＤ３／ＣＤ２８活性化因子／刺激因子システムであるＤｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）システムである。他の実施形態では、Ｔ細胞は、米国特許第６，０４０，１７７号及び同第５，８２７，６４２号並びに国際公開第２０１２／１２９５１４号（それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法などの方法を使用して、フィーダー細胞並びに適切な抗体及びサイトカインを用いて活性化され、増殖するように刺激される。

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ドナー対象から取得される。いくつかの実施形態では、ドナー対象は、がん又は腫瘍に罹患しているヒト患者である。いくつかの実施形態では、ドナー対象は、がん又は腫瘍に罹患していないヒト患者である。

いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたＴ細胞を含む組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び／又は補助剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤を含む。「薬学的に許容される担体」は、対象に対して無毒性である、医薬製剤中の活性成分以外の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、限定されるものではないが、緩衝液、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が挙げられる。

いくつかの実施形態では、組成物は、非経口送達、吸入、又は経口などの消化管を介した送達用に選択される。かかる薬学的に許容され得る組成物の調製は、当業者の能力の範囲内である。いくつかの実施形態では、生理的ｐＨ又はわずかにより低いｐＨ、典型的には約５～約８のｐＨ範囲内に組成物を維持するために、緩衝液が使用される。いくつかの実施形態では、非経口投与が意図される場合、組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中の、本明細書に記載される組成物を追加の治療薬と共に又は追加の治療薬なしで含む、発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の形態である。いくつかの実施形態では、非経口注射用ビヒクルは、滅菌蒸留水であり、その滅菌蒸留水中に本明細書に記載される組成物が少なくとも１種の追加の治療薬と共に又はそれなしで無菌の等張溶液として製剤化され、適切に保存される。いくつかの実施形態では、調製は、目的の分子と、製品の制御放出又は持続放出を提供するポリマー化合物（例えば、ポリ乳酸又はポリグリコール酸）、ビーズ、又はリポソームとの製剤化を含み、次いで、当該製品は、蓄積注射により送達される。いくつかの実施形態では、移植可能な薬剤送達デバイスを使用して、目的の分子が導入され得る。

いくつかの実施形態では、がんを治療する必要がある対象におけるがんを治療する方法は、Ｔ細胞療法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴ細胞療法は、遺伝子操作自家細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））である。この実施形態によれば、本方法は、患者から血液細胞を採取することを含み得る。単離された血液細胞（例えば、Ｔ細胞）は、次いで、本明細書において開示されるＣＡＲを発現するように遺伝子操作され得る。特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、患者の腫瘍又はがんを治療する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、腫瘍又はがんのサイズを低減する。

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞療法に使用するためのドナーＴ細胞は、（例えば、自家Ｔ細胞療法のために）患者から取得される。他の実施形態では、Ｔ細胞療法に使用するためのドナーＴ細胞は、患者ではない対象から取得される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、遺伝子操作自家Ｔ細胞（ｅＡＣＴ（商標））、同種異系Ｔ細胞、異種Ｔ細胞、又はそれらの任意の組み合わせである。

いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたＴ細胞は、治療上有効量で投与される。例えば、遺伝子操作されたＴ細胞の治療上有効量は、少なくとも約１０^４個細胞、少なくとも約１０^５個細胞、少なくとも約１０^６個細胞、少なくとも約１０^７個細胞、少なくとも約１０^８個細胞、少なくとも約１０^９個、又は少なくとも約１０^１０個であり得る。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約１０^４個細胞、約１０^５個細胞、約１０^６個細胞、約１０^７個細胞、又は約１０^８個細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約２×１０^６個細胞／ｋｇ、約３×１０^６個細胞／ｋｇ、約４×１０^６個細胞／ｋｇ、約５×１０^６個細胞／ｋｇ、約６×１０^６個細胞／ｋｇ、約７×１０^６個細胞／ｋｇ、約８×１０^６個細胞／ｋｇ、約９×１０^６個細胞／ｋｇ、約１×１０^７個細胞／ｋｇ、約２×１０^７個細胞／ｋｇ、約３×１０^７個細胞／ｋｇ、約４×１０^７個細胞／ｋｇ、約５×１０^７個細胞／ｋｇ、約６×１０^７個細胞／ｋｇ、約７×１０^７個細胞／ｋｇ、約８×１０^７個細胞／ｋｇ、又は約９×１０^７個細胞／ｋｇである。

いくつかの実施形態では、遺伝子操作された生存Ｔ細胞の治療上有効量は、ｋｇ体重当たり約１×１０^６個及び約２×１０^６個の遺伝子操作された生存Ｔ細胞から、約１×１０^８個の遺伝子操作された生存Ｔ細胞の最大用量までの間である。

いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたＴ細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲＴ Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞は、アキシカブタゲンシロルユーセルの製品であるＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）アキシカブタゲンシロルユーセル（アキシカブタゲンシロルユーセル）、ＴＥＣＡＲＴＵＳ（商標）（ブレクスカブタジェンアウトルーセル／ＫＴＥ－Ｘ１９）、ＫＹＭＲＩＡＨ（商標）（チサゲンレクルユーセル）などである。いくつかの実施形態では、製品は、商用規格を満たさない（規格外製品、ＯＯＳ）。いくつかの実施形態では、ＯＯＳ製品は、商業的規格を満たすアキシカブタゲンシロルユーセルの製品と比べてより少数のより未分化なＣＣＲ７＋Ｔ_Ｎ及びＴ_ＣＭ、並びにより高い比率のより分化したＣＣＲ７－Ｔ_ＥＭ＋Ｔ_ＥＦＦ細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＯＯＳ製品は、投与後に市販の製品より低いＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベル中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、ＯＯＳ製品は、管理可能な安全性プロファイル及び意義のある臨床効果を依然として示した。

本明細書において開示される方法は、対象におけるがんを治療するために、腫瘍のサイズを低減するために、腫瘍細胞を死滅させるために、腫瘍細胞増殖を予防するために、腫瘍の成長を予防するために、患者から腫瘍を除去するために、腫瘍の再発を予防するために、腫瘍転移を予防するために、患者における寛解を誘発するために、又はそれらの任意の組み合わせのために使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、完全奏効を誘発する。他の実施形態では、本方法は、部分奏効を誘発する。

治療され得るがんとしては、血管新生していない腫瘍、まだ実質的に血管新生していない腫瘍、又は血管新生している腫瘍が挙げられる。がんとしては、固形又は非固形腫瘍も挙げられ得る。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血球のがんである。他の実施形態では、がんは、形質細胞のがんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬが含まれる）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ））、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性若しくは急性肉芽腫症、慢性若しくは急性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、毛様細胞性白血病、赤血球貧食症候群（マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ））、ホジキン病、大細胞肉芽腫、白血球粘着不全症、リンパ球増殖性悪性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、意義不明の単クローン性高γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が含まれるがこれに限定されない骨髄疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、形質細胞増殖性疾患（例えば、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無症候性骨髄腫））、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、プラズマ細胞腫（例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、及び多発性形質細胞腫）、ＰＯＥＭＳ症候群（クロウ・深瀬症候群；高月病；ＰＥＰ症候群）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣ）、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、Ｔ細胞リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、又はそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、がんは、骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病である。

いくつかの実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、再発性／治療抵抗性ＮＨＬである。いくつかの実施形態では、がんは、マントル細胞リンパ腫である。

いくつかの実施形態では、がんは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）及び辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）が含まれる、進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体とアルキル化剤との組み合わせが含まれる、２種類以上の前治療後に再発性／治療抵抗性疾患を発症した。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与されたことがあってもよい。いくつかの実施形態では、患者は、自家幹細胞移植を（も）受けたことがあってもよい。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞製造のためにＴ細胞を取得するために、白血球アフェレーシスを受け、続いて、－５日目、－４日目、及び－３日目に投与される５００ｍｇ／ｍ^２／日のシクロホスファミド及び３０ｍｇ／ｍ^２／日のフルダラビンによるコンディショニング化学療法を受け、０日目に、患者は、２×１０^６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの標的用量でＣＡＲ Ｔ細胞療法（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル）の単回静脈内注入を受け得る。いくつかの実施形態では、追加の注入は、その後の期間に提供され得る。いくつかの実施形態では、患者が最初の投与の３ヶ月後の評価で効果を示した後に進行を示す場合、患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療（例えば、アキシカブタゲンシロルユーセル）による再治療を受け得る。いくつかの実施形態では、患者は、橋渡し療法を受け得る。橋渡し療法の例は、実施例が含む本明細書の他箇所で掲示される。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＲＳを経験する。いくつかの実施形態では、ＣＲＳは、実施例を含む本出願に記載されるプロトコールのいずれかを使用して管理される。いくつかの実施形態では、ＣＲＳは、トシリズマブ、コルチコステロイド、及び／又は昇圧剤により管理される。

いくつかの実施形態では、がんは、再発性／治療抵抗性低悪性度非ホジキンリンパ腫であり、治療する必要がある対象を治療する方法は、再治療として治療上有効量のＣＡＲ Ｔ細胞当該対象に投与することを含み、ここで、当該対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞による最初の治療を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞による最初の治療は、第一選択治療又は第二選択療法として投与されていてもよく、ここで、任意により、リンパ腫は、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）であり、任意により、過去の前治療は、アルキル化剤と組み合わせた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含んでいた。いくつかの実施形態では、コンディショニング療法は、－５日目、－４日目、及び－３日目のフルダラビン ３０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ及びシクロホスファミド ５００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、０日目の２×１０^６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの単回ＩＶ注入を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０^４個細胞、少なくとも約１０^５個細胞、少なくとも約１０^６個細胞、少なくとも約１０^７個細胞、少なくとも約１０^８個細胞、少なくとも約１０^９個、又は少なくとも約１０^１０個のＣＡＲ Ｔ細胞が投与される。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約１０^４個細胞、約１０^５個細胞、約１０^６個細胞、約１０^７個細胞、又は約１０^８個細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約２×１０^６個細胞／ｋｇ、約３×１０^６個細胞／ｋｇ、約４×１０^６個細胞／ｋｇ、約５×１０^６個細胞／ｋｇ、約６×１０^６個細胞／ｋｇ、約７×１０^６個細胞／ｋｇ、約８×１０^６個細胞／ｋｇ、約９×１０^６個細胞／ｋｇ、約１×１０^７個細胞／ｋｇ、約２×１０^７個細胞／ｋｇ、約３×１０^７個細胞／ｋｇ、約４×１０^７個細胞／ｋｇ、約５×１０^７個細胞／ｋｇ、約６×１０^７個細胞／ｋｇ、約７×１０^７個細胞／ｋｇ、約８×１０^７個細胞／ｋｇ、又は約９×１０^７個細胞／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、アキシカブタゲンシロルユーセルＣＡＲ Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、再治療適格基準は、３ヶ月目の疾患評価でのＣＲ又はＰＲの奏効とその後の進行；局所的再検討による進行後生検におけるＣＤ１９消失の証拠がないこと；及び／又はＣＡＲ Ｔ細胞による最初の治療によってグレード４のＣＲＳ若しくは神経学的事象若しくは生命を脅かす毒性を示さないことを含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５臨床試験（ＮＣＴ０３１０５３３６）が後に続く治療方法である。

いくつかの実施形態では、がんはＮＨＬであり、免疫療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ又はＴＣＲ Ｔ細胞治療）が第一選択治療として投与される。いくつかの実施形態では、がんは、ＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＬＢＣＬは、ＭＹＣ及びＢＣＬ２転座及び／又はＢＣＬ６転座を伴う高リスク／高悪性度ＬＢＣＬ又は登録前の任意の時点で３以上のＩＰＩスコアを示すＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、第一選択治療は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体及びアントラサイクリンを含むレジメンと組み合わせたＣＡＲ Ｔ細胞治療を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療が最初に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体／アントラサイクリンを含むレジメンが最初に投与される。いくつかの実施形態では、治療は、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも１ヵ月、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、１年未満の間隔をあけて投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、白血球アフェレーシス後に投与され、コンディショニング化学療法を開始する前に完了する橋渡し療法を更に含む。いくつかの実施形態では、追加の組み入れ基準は、１８歳以上の年齢及び０～１のＥＣＯＧ ＰＳを含む。いくつかの実施形態では、コンディショニング療法は、－５日目、－４日目、及び－３日目のフルダラビン ３０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ及びシクロホスファミド ５００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを含む。他の例示的な有益なプレコンディショニング治療レジメンは、米国特許仮出願第６２／２６２，１４３号及び同６２／１６７，７５０号並びに米国特許第９，８５５，２９８号及び同１０，３２２，１４６号に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらは、例えば、Ｔ細胞療法を必要とする患者をコンディショニングする方法であって、指定された有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ^２／日～２０００ｍｇ／ｍ^２／日）及び指定された用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ^２／日～９００ｍｇ／ｍ^２／日）を当該患者に投与すること、を含む、方法を記載している。そのような投与レジメンは、患者に治療上有効量の遺伝子操作されたＴ細胞を投与する前に、患者に約５００ｍｇ／ｍ^２／日のシクロホスファミド、及び約６０ｍｇ／ｍ^２／日のフルダラビンを３日間毎日投与することを含む、患者を治療することを含む。別の実施形態は、Ｔ細胞投与前の－４日目、－３日目、及び－２日目の、その期間の間の１日当たり５００ｍｇ／体表面積ｍ^２のシクロホスファミドの用量及び１日当たり３０ｍｇ／体表面積ｍ^２のフルダラビンの用量での血清シクロホスファミド及びフルダラビンを含む。別の実施形態は、Ｔ細胞投与前の－２日目のシクロホスファミド、並びに－４日目、－３日目、及び－２日目のフルダラビンを、その期間の間の１日当たり９００ｍｇ／体表面積ｍ^２のシクロホスファミドの用量及び２５ｍｇ／体表面積ｍ^２のフルダラビンの用量で含む。別の実施形態では、コンディショニングは、Ｔ細胞投与前の－５日目、－４日目、及び－３日目の、その期間の間の１日当たり５００ｍｇ／体表面積ｍ^２のシクロホスファミドの用量及び１日当たり３０ｍｇ／体表面積ｍ^２のフルダラビンの用量でのシクロホスファミド及びフルダラビンを含む。他のプレコンディショニングの実施形態は、３日間の１日当たり２００～３００ｍｇ／ｍ^２体表面積のシクロホスファミド及び１日当たり２０～５０ｍｇ／ｍ^２体表面積の用量のフルダラビンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、０日目の２×１０^６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの単回ＩＶ注入を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０^４個細胞、少なくとも約１０^５個細胞、少なくとも約１０^６個細胞、少なくとも約１０^７個細胞、少なくとも約１０^８個細胞、少なくとも約１０^９個、又は少なくとも約１０^１０個のＣＡＲ Ｔ細胞が投与される。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約１０^４個細胞、約１０^５個細胞、約１０^６個細胞、約１０^７個細胞、又は約１０^８個細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の治療上有効量は、約２×１０^６個細胞／ｋｇ、約３×１０^６個細胞／ｋｇ、約４×１０^６個細胞／ｋｇ、約５×１０^６個細胞／ｋｇ、約６×１０^６個細胞／ｋｇ、約７×１０^６個細胞／ｋｇ、約８×１０^６個細胞／ｋｇ、約９×１０^６個細胞／ｋｇ、約１×１０^７個細胞／ｋｇ、約２×１０^７個細胞／ｋｇ、約３×１０^７個細胞／ｋｇ、約４×１０^７個細胞／ｋｇ、約５×１０^７個細胞／ｋｇ、約６×１０^７個細胞／ｋｇ、約７×１０^７個細胞／ｋｇ、約８×１０^７個細胞／ｋｇ、又は約９×１０^７個細胞／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、アキシカブタゲンシロルユーセル又はＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、ＴＥＣＡＲＴＵＳ（商標）（ブレクスカブタジェンアウトルーセル／ＫＴＥ－Ｘ１９）又はＫＹＭＲＩＡＨ（商標）（チサゲンレクルユーセル）などを含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、当該技術分野における十分に記載されているＺＵＭＡ－１～ＺＵＭＡ－１９、ＫＩＴＥ－５８５、ＫＩＴＥ－２２２、ＫＩＴＥ－０３７、ＫＩＴＥ－３６３、ＫＩＴＥ－４３９、又はＫＩＴＥ－７１８臨床試験のいずれかにおいて使用される方法である。

別の実施形態では、本開示は、がんを治療する必要がある対象におけるがんを治療する方法であって、前治療の数が１～２、３、４、又は５以上である当該対象に治療上有効量のＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、がんを治療する必要がある対象におけるがんを治療する方法であって、前治療の数が１～２である当該対象に治療上有効量のＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療を投与することを含む、方法を提供する。がんは、上記に列挙されたがんのいずれかであり得る。ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療は、上記に列挙されたＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療は、第一選択治療として使用される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療は、第二選択治療として使用される。

一実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療は、上記のＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療のいずれかである。一実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療は、アキシカブタゲンシロルユーセル治療を含む。実施形態では、がんは、治療抵抗性ＤＬＢＣＬ・非特異型（ＡＢＣ／ＧＣＢ）、ＭＹＣ及びＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６再構成を伴うか、又は伴わないＨＧＢＬ、ＦＬから発生したＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ・下肢型、及び／又はエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬである。一実施形態では、アキシカブタゲンシロルユーセル治療に選択される対象は、治療抵抗性ＤＬＢＣＬ・非特異型（ＡＢＣ／ＧＣＢ）、ＭＹＣ及びＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６再構成を伴うか、又は伴わないＨＧＢＬ、ＦＬから発生したＤＬＢＣＬ、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ・下肢型、及び／又はエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、アキシカブタゲンシロルユーセル治療は、第二選択治療として使用され、ここで、第一選択治療法は、ＣＨＯＰ、すなわち、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、アキシカブタゲンシロルユーセル治療は、第二選択治療として使用され、ここで、第一選択治療法は、Ｒ－ＣＨＯＰ（ＣＨＯＰに加えてリツキシマブ）である。

実施形態では、第一選択の化学免疫療法後の再発性又は治療抵抗性疾患を有する患者が第二選択のアキシカブタゲンシロルユーセル治療に選択される。実施形態では、治療抵抗性の疾患は、第一選択療法に対して完全寛解しない；第一選択の治療に不耐性である個体は除外される；第一選択の治療に対する最良奏効としての進行（ＰＤ）；少なくとも４クールの第一選択療法（例えば、４クールのＲ－ＣＨＯＰ）後の最良奏効としての病勢安定（ＳＤ）；少なくとも６クール後の最良奏効としての部分奏効（ＰＲ）及び治療の１２ヵ月以内の生検により証明された残存病変又は疾患の進行；及び／又は第一選択の治療に対する完全寛解に続く、第一選択療法の１２ヵ月以内の生検により証明された再発として定義される疾患の再発として定義される。いくつかの実施形態では、第一選択療法は、Ｒ－ＧＤＰ（１日目（又は８日目）の３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブ、１日目及び８日目の１ｇ／ｍ２のゲムシタビン、１～４日目の４０ｍｇのデキサメタゾン、１日目の７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチン（又はカルボプラチン ＡＵＣ＝５））、Ｒ－ＩＣＥ（化学療法前の３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブ、２日目のメスナと併用した５ｇ／ｍ２のイホスファミドの２４時間持続静注、２日目のカルボプラチン ＡＵＣ＝５、最大用量８００ｍｇ、１～３日目の１００ｍｇ／ｍ２／日のエトポシド）、又はＲ－ＥＳＨＡＰ（１日目の３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブ、１～４日目の４０ｍｇ／ｍ２／日のエトポシド静注、１～４又は５日目の５００ｍｇ／日のメチルプレドニゾロン静注、１～４日目の２５ｍｇ／ｍ２／日のシスプラチン持続静注、５日目の２ｇ／ｍ２のシタラビン）を含む。

いくつかの実施形態では、第二選択のアキシカブタゲンシロルユーセル治療に選択される患者は、－５日目、－４日目、及び－３日目のフルダラビン ３０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ及びシクロホスファミド ５００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを含むコンディショニング療法を提供される。いくつかの実施形態では、アキシカブタゲンシロルユーセル治療は、第二選択治療として使用され、ここで、第一選択治療法の実施形態である、本明細書において開示されるＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物は、（Ｔ細胞投与前、Ｔ細胞投与後、及び／又はＴ細胞投与と同時の）任意の数の化学療法薬と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、形質導入された（又はそうでなければ遺伝子操作された）細胞（例えば、ＣＡＲ）、及び化学療法薬は、それぞれ、対象の疾患又は状態を治療するのに有効な量で投与される。化学療法薬の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドパ（meturedopa）、及びウレドパ（uredopa）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンが含まれる、エチレンイミン及びメチルアメルアミン（methylamelamine）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロフォスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナリン剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デホファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ポリサッカリドＫ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸誘導体、例えば、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）；ＯＮＴＡＫ（商標）（デニロイキンジフチトクス）；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）が含まれる、抗エストロゲン剤；並びに抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体と共に投与され得る。必要に応じて、限定されるものではないが、ＣＨＯＰ、すなわち、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びプレドニゾン、Ｒ－ＣＨＯＰ（ＣＨＯＰに加えてリツキシマブ）、並びにＧ－ＣＨＯＰ（ＣＨＯＰに加えてオビヌツズマブ）が含まれる、化学療法薬の組み合わせも投与される。

いくつかの実施形態では、化学療法薬は、同時に又は遺伝子操作された細胞の投与後の１週間以内に投与される。他の実施形態では、化学療法薬は、遺伝子操作された細胞又は核酸の投与後、１～４週間、又は１週間～１ヶ月、１週間～２ヶ月間、１週間～３ヶ月間、１週間～６ヶ月間、１週間～９ヶ月間、又は１週間～１２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、細胞又は核酸を投与する少なくとも１ヶ月前に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、２種以上の化学療法薬を投与することを更に含む。

種々の追加の治療薬は、本明細書に記載される組成物と共に（Ｔ細胞投与前、Ｔ細胞投与後、及び／又はＴ細胞投与と同時に）使用され得る。例えば、潜在的に有用な追加の治療薬としては、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、及びアテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、並びにＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブが挙げられる。

本明細書において開示される組成物及び方法と組み合わせて（Ｔ細胞投与前、Ｔ細胞投与前後、及び／又はＴ細胞投与と同時に）使用するのに適している追加の治療薬としては、限定されるものではないが、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、カツマクソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トセラニブ、レストールチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エヌトレクチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ボスチニブ、レストールチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アディポチド、デニロイキンジフチトクス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、エベロリムス及びテムシロリムス、ヘッジホッグ阻害剤、例えば、ソニデジブ及びビスモデギブ、ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＣＤＫ阻害剤（パルボシクリブ）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤に加えて、抗胸腺細胞グロブリン、レンジルマブ、及びマブリリムマブが挙げられる。

一実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ阻害剤は、レンジルマブ；ナミルマブ（ＡＭＧ２０３）；ＧＳＫ３１９６１６５／ＭＯＲ１０３／オチリマブ（ＧＳＫ／ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）；ＫＢ００２及びＫＢ００３（ＫａｌｏＢｉｏｓ）；ＭＴ２０３（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ及びＮｙｃｏｍｅｄ）；ＭＯＲＡｂ－０２２／ジムシルマブ（Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）；又はそれらのいずれかのバイオシミラー；Ｅ２１Ｒ；及び低分子から選択される。一実施形態では、ＣＳＦ１阻害剤は、ＲＧ７１５５、ＰＤ－０３６０３２４、ＭＣＳ１１０／ラクノツズマブ、又はそれらのいずれかのバイオシミラー版；及び低分子から選択される。一実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦＲ阻害剤及びＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、マブリリムマブ（以前はＣＡＭ－３００１；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）；カビラリズマブ（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＬＹ３０２２８５５（ＩＭＣ－ＣＳ４）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても公知のエマクツズマブ；ＦＰＡ００８（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ／ＢＭＳ）；ＡＭＧ８２０（Ａｍｇｅｎ）；ＡＲＲＹ－３８２（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；ＭＣＳ１１０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ＥＬＢ０４１／ＡＦＳ９８／ＴＧ３００３（ＥｌｓａＬｙｓ Ｂｉｏ、Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＳＮＤＸ－６３５２（Ｓｙｎｄａｘ）；それらのいずれかのバイオシミラー版；及び低分子から選択される。

いくつかの実施形態では、薬剤は、注射、例えば、静脈内若しくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下（subconjectval）注射、結膜下（subconjuntival）注射、テノン下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、又は後側強膜近傍送達により投与される。いくつかの実施形態では、それらは、非経口投与、肺内投与、及び鼻腔内投与、局所治療が望ましい場合は、病巣内投与により投与される。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療は、コンディショニングと本明細書において開示される組成物との間の治療、又は白血球アフェレーシス後に投与され、コンディショニング化学療法を開始する前に完了する治療である治療を更に含む。いくつかの実施形態では、橋渡し療法は、ＣＨＯＰ、Ｇ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロン）、コルチコステロイド、ベンダムスチン、白金化合物、アントラサイクリン、及び／又はホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、デュベリシブ、イデラリシブ、ベネトクラクス、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ、ＰＸ－８６６、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ピララリシブ（ＸＬ－１４７）、ＧＮＥ－３１７、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＩＮＫ１１１７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、及びタセリシブ（ＧＤＣ－００３２）から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ペリホシン、ＭＫ－２２０６である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダホロリムスから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤は、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５、及びＧＤＣ－０９８０から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、デュベリシブ、イデラリシブ、ベネトクラクス、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ、ＰＸ－８６６、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ピララリシブ（ＸＬ－１４７）、ＧＮＥ－３１７、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＩＮＫ１１１７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＡＺＤ８１８６、ＳＡＲ２６０３０１、及びタセリシブ（ＧＤＣ－００３２）から選択される。

いくつかの実施形態では、橋渡し療法は、アカラブルチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、コパンリシブ塩酸塩、ネララビン、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、カルムスチン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ザヌブルチニブ、カルムスチン、クロラムブシル、コパンリシブ塩酸塩、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、塩酸ドキソルビシン、デュベリシブ、プララトレキサート、オビヌツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、組換えインターフェロンα－２ｂ、ロミデプシン、レナリドミド、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、モガムリズマブ－ｋｐｃ、プレリキサホル、ネララビン、オビヌツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ペムブロリズマブ、プレリキサホル、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、モガムリズマブ－ｋｐｃ、プレドニゾン、リツキシマブ、ヒアルロニダーゼ、ロミデプシン、ボルテゾミブ、ベネトクラクス、硫酸ビンブラスチン、ボリノスタット、ザヌブルチニブ、ＣＨＯＰ、ＣＯＰＰ、ＣＶＰ、ＥＰＯＣＨ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、ＨＹＰＥＲ－ＣＶＡＤ、ＩＣＥ、Ｒ－ＩＣＥ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、及びそれらの組み合わせを含む。

いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、腫瘍量を低減する目的で使用される減量療法と共に投与される。一実施形態では、減量療法は、白血球アフェレーシスの後かつコンディショニング化学療法の投与又は細胞注入の前に投与されるべきである。減量療法の例は以下の通りである。

略語：ＡＵＣ、曲線下面積
^ａその他の減量治療選択肢が使用され得、メディカルモニターと共に協議される。現地の基準に従って、水分補給、制吐剤、メスナ、増殖因子支持薬、及び腫瘍崩壊予防による支持療法が使用され得る。１クール超が許可される。
^ｂ腫瘍測定を可能にするために、少なくとも１つの標的病変を放射線照射野外に残す。

いくつかの実施形態では、免疫療法（例えば、遺伝子操作されたＣＡＲ Ｔ細胞）を含む組成物は、（Ｔ細胞投与前、Ｔ細胞投与後、及び／又はＴ細胞投与と同時の）抗炎症剤と共に投与される。抗炎症剤又は抗炎症薬としては、限定されるものではないが、ステロイド及び糖質コルチコイド（ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンが含まれる）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンが含まれる、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド、並びにミコフェノレートが挙げられる。例示的なＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Ｃｏｘ－２阻害剤、及びシアリレートが挙げられる。例示的な鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、オキシコドン、プロポルキシフェン塩酸塩のトラマドールが挙げられる。例示的なグルココルチコイドとしては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答調節剤としては、細胞表面マーカーに対する分子（例えば、ＣＤ４、ＣＤ５など）、サイトカイン阻害剤、例えば、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））及びインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答調節剤としては、モノクローナル抗体並びに分子の組換え形態が挙げられる。例示的なＤＭＡＲＤとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、Ｇｏｌｄ（経口（オーラノフィン）及び筋肉内）及びミノサイクリンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、（Ｔ細胞投与前、Ｔ細胞投与後、又はＴ細胞投与と同時の）サイトカインと共に投与される。サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、及び伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインには、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ－メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば、卵胞刺激ホルモン（follicle stimulating hormone、ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone、ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（luteinizing hormone、ＬＨ）；肝成長因子（ＨＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；プロラクチン；胎盤ラクトゲン；ムレラン阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（thrombopoietin、ＴＰＯ）；神経成長因子（ＮＧＦ）、例えば、ＮＧＦ－ベータ；血小板増殖因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦ－α及びＴＧＦ－β；インスリン様成長因子－Ｉ及び成長因子－ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標））；骨誘導因子；インターフェロン、例えば、インターフェロン－アルファ、ベータ、及び－ガンマ；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）；顆粒球・マクロファージＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；及び顆粒球ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２；ＩＬ－１５、腫瘍壊死因子、例えば、ＴＮＦ－アルファ又はＴＮＦ－ベータ；及びＬＩＦ及びキットリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が含まれる。本明細書で使用される場合、サイトカインという用語には、天然源又は組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。

いくつかの実施形態では、細胞の投与及び追加の治療薬の投与は、同じ日に実行されるか、３６時間以下の間隔、２４時間以下の間隔、１２時間以下の間隔、６時間以下の間隔、４時間以下の間隔、２時間以下の間隔、又は１時間以下の間隔、又は３０分以下の間隔で実行される。いくつかの実施形態では、細胞の投与及び追加の治療薬の投与は、０時間若しくは約０時間～４８時間若しくは約４８時間の間、０時間若しくは約０時間～３６時間若しくは約３６時間の間、０時間若しくは約０時間～２４時間若しくは約２４時間の間、０時間若しくは約０時間～１２時間若しくは約１２時間の間、０時間若しくは約０時間～６時間若しくは約６時間の間、０時間若しくは約０時間～２時間若しくは約２時間の間、０時間若しくは約０時間～１時間若しくは約１時間の間、０時間若しくは約０時間～３０分若しくは約３０分の間、３０分若しくは約３０分～４８時間若しくは約４８時間の間、３０分若しくは約３０分～３６時間若しくは約３６時間の間、３０分若しくは約３０分～２４時間若しくは約２４時間の間、３０分若しくは約３０分～１２時間若しくは約１２時間の間、３０分若しくは約３０分～６時間若しくは約６時間の間、３０分若しくは約３０分～４時間若しくは約４時間の間、３０分若しくは約３０分～２時間若しくは約２時間の間、３０分若しくは約３０分～１時間若しくは約１時間の間、１時間若しくは約１時間～４８時間若しくは約４８時間の間、１時間若しくは約１時間～３６時間若しくは約３６時間の間、１時間若しくは約１時間～２４時間若しくは約２４時間の間、１時間若しくは約１時間～１２時間若しくは約１２時間の間、１時間若しくは約１時間～６時間若しくは約６時間の間、１時間若しくは約１時間～４時間若しくは約４時間の間、１時間若しくは約１時間～２時間若しくは約２時間の間、２時間若しくは約２時間～４８時間若しくは約４８時間の間、２時間若しくは約２時間～３６時間若しくは約３６時間の間、２時間若しくは約２時間～２４時間若しくは約２４時間の間、２時間若しくは約２時間～１２時間若しくは約１２時間の間、２時間若しくは約２時間～６時間若しくは約６時間の間、２時間若しくは約２時間～４時間若しくは約４時間の間、４時間若しくは約４時間～４８時間若しくは約４８時間の間、４時間若しくは約４時間～３６時間若しくは約３６時間の間、４時間若しくは約４時間～２４時間若しくは約２４時間の間、４時間若しくは約４時間～１２時間若しくは約１２時間の間、４時間若しくは約４時間～６時間若しくは約６時間の間、６時間若しくは約６時間～４８時間若しくは約４８時間の間、６時間若しくは約６時間～３６時間若しくは約３６時間の間、６時間若しくは約６時間～２４時間若しくは約２４時間の間、６時間若しくは約６時間～１２時間若しくは約１２時間の間、１２時間若しくは約１２時間～４８時間若しくは約４８時間の間、１２時間若しくは約１２時間～３６時間若しくは約３６時間の間、１２時間若しくは約１２時間～２４時間若しくは約２４時間の間、２４時間若しくは約２４時間～４８時間若しくは約４８時間の間、２４時間若しくは約２４時間～３６時間若しくは約３６時間の間、又は３６時間若しくは約３６時間～４８時間若しくは約４８時間の間に実行される。いくつかの実施形態では、細胞及び追加の治療薬は、同時に投与される。

いくつかの実施形態では、薬剤は、３０ｍｇ又は約３０ｍｇ～５０００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～１０００ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、又は５００ｍｇ～１０００ｍｇの投与量で投与される。

いくつかの実施形態では、薬剤は、０．５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの態様では、薬剤は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上の投与量で投与される。

いくつかの実施形態では、キメラ受容体Ｔ細胞免疫療法の投与は、認定医療機関で行われる。

いくつかの実施形態では、本明細書において開示される方法は、ＣＲＳ及び神経毒性並びにＣＡＲ Ｔ細胞治療に対する他の有害反応の徴候及び症状について、注入後に認定医療機関で少なくとも７日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、神経毒性の症状は、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び不安から選択される。いくつかの実施形態では、有害反応の症状は、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房細動及び心室性頻脈が含まれる）、心停止、心不全、腎不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、眩暈、失語症、せん妄、不眠、不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、注入後少なくとも４週間、認定医療施設の近くに留まるように指示される。

いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の特性のレベルに基づいて有害反応の発症を予防するか、又は有害反応の重症度を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞療法は、サイトカイン放出症候群及び神経毒性を含む、有害事象を予防する、発症を遅延する、症状を低減する、治療する、１つ以上の薬剤と共に投与される。一実施形態では、薬剤は上記で説明されている。他の実施形態では、薬剤は以下に記載される。いくつかの実施形態では、薬剤は、細胞の投与前、その後、又は同時に、本明細書の他の場所で説明される方法及び用量のうちの１つによって投与される。一実施形態では、薬剤は、疾患になりやすい傾向を有し得るが、まだ疾患であると診断されていない対象に投与される。

この点において、開示される方法は、毒性予防のために、「予防有効量」のトシリズマブ、コルチコステロイド療法、及び／又は抗けいれん薬の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤、レンジルマブ、マブリリムマブ、サイトカイン、及び／又は抗炎症剤を投与することを含む。薬理学的及び／又は生理学的効果は、予防的であってよく、すなわち、効果は、疾患又はその症状を完全に又は部分的に予防する。「予防有効量」は、必要な投与量及び期間で所望の予防結果（例えば、有害反応の発症の予防）を達成するための有効量を指し得る。

いくつかの実施形態では、方法は、あらゆる対象における有害反応の管理を含む。いくつかの実施形態では、有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重篤な感染症、血球減少症、及び低γグロブリン血症からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、有害反応の徴候及び症状は、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房細動及び心室頻脈を含む）、心停止、心不全、腎機能不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球増加症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血を含む。

いくつかの実施形態では、患者は、本出願に記載されるバイオマーカーのうちの１つ以上に基づいて特定及び選択される。いくつかの実施形態では、患者は、臨床症状（例えば、毒性症状の存在及びグレード）によって単に特定及び選択されている。

いくつかの実施形態では、方法は、キメラ受容体治療におけるＣＲＳを予防、又はその重症度を低減することを含む。いくつかの実施形態では、操作されたＣＡＲ Ｔ細胞は、患者への投与後に不活化される。

いくつかの実施形態では、方法は、臨床症状に基づいてＣＲＳを特定することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、発熱、低酸素症、及び低血圧症の他の原因を評価し、治療することを含む。グレード２以上のＣＲＳ（例えば、輸液に反応しない低血圧、又は補充酸素供給を必要とする低酸素症）を経る患者は、連続心臓テレメトリー及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。いくつかの実施形態では、重度のＣＲＳを経ている患者について、心機能を評価するために心エコー図を実行することを検討する。重度又は生命を脅かすＣＲＳの場合、集中治療の支持療法が検討され得る。

いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも７日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、注入後４週間、ＣＲＳの徴候又は症状について患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候又は症状が発生した場合にはいつでも、直ちに病院で診察を受けるように患者に勧告することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＲＳの最初の徴候における適応として、支持療法、トシリズマブ、若しくはトシリズマブ及びコルチコステロイドによる治療を開始することを含む。

いくつかの実施形態では、方法は、神経毒性の徴候及び症状について患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、神経学的症状の他の原因を排除することを含む。グレード２以上の神経毒性を経る患者は、連続心臓テレメトリー及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。重度又は生命を脅かす神経毒性の場合、集中治療の支持療法を提供する。いくつかの実施形態では、神経毒性の症状は、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び不安から選択される。

いくつかの実施形態では、細胞治療は、有害事象の１つ以上の症状を治療するか、又は予防する（予防的である）１つ以上の薬剤の投与（例えば、ステロイド）又は治療（例えば、減量）の前、最中／同時、及び／又は後に投与される。「予防有効量」は、必要な投与量及び期間で所望の予防結果を達成するための有効量を指す。一実施形態では、予防有効量は、疾患に先立ち、又は早期の段階で対象において使用される。一実施形態では、予防有効量は、治療有効量未満であろう。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書の中で記載されるマーカーのうちの１つ以上の発現に基づいて有害事象の管理に選択される。一実施形態では、有害事象の治療又は予防は、細胞療法を受ける、受けている、又は受けたことがある任意の患者に投与される。

いくつかの実施形態では、有害事象を管理する方法は、神経毒性の徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも７日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、注入後４週間、神経毒性及び／又はＣＲＳの徴候又は症状について患者をモニタリングすることを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、ステロイド及び抗ＩＬ６／抗ＩＬ－６Ｒ抗体によって、ＣＡＲ Ｔ細胞治療を受ける対象において有害事象を管理する２つの方法を提供する。一実施形態では、本開示は、コホート４における早期ステロイド介入がコホート１＋２において観察されるのと比べてより低い割合の重度のＣＲＳ及び神経学的事象と関連することを提示する。一実施形態では、本開示は、コホート４におけるステロイドの早期使用により、累積コルチゾン等価用量の中央値が、コホート１＋２におけるそれの約１５％になったことを提示し、このことは、早期のステロイド使用がステロイドの総曝露量の低減を可能にし得ることを示唆する。従って、一実施形態では、本開示は、全てのグレード１以上の神経学的事象について３日後に改善が見られない場合、グレード１のＣＲＳの全症例の管理のためにコルチコステロイド療法が開始される、有害事象の管理方法を提供する。一実施形態では、本開示は、全てのグレード≧２の神経学的事象について３日後に改善が見られない場合、グレード１のＣＲＳの全ての症例の管理のためにトシリズマブが開始される。一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞投与後の有害事象管理を受けた患者における総ステロイド曝露量を減少させる方法を提供し、この方法は、全てのグレード≧１の神経学的事象について３日後に改善が見られない場合、グレード１のＣＲＳの全ての症例の管理のためのコルチコステロイド療法の開始、及び／又は、全てのグレード≧２の神経学的事象について３日後に改善が見られない場合、グレード１のＣＲＳの全ての症例に対するトシリズマブの開始を含む。一実施形態では、コルチコステロイド及びトシリズマブは、プロトコールＡ～Ｃに例示されるレジメンから選択されるレジメンで投与される。一実施形態では、本開示は、早期のステロイドの使用が、重度感染のリスクの増加、ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖の減少、又は腫瘍応答の減少に関連しないことを提供する。

一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞がん治療におけるレベチラセタム予防の安全性を支持する。一実施形態では、がんは、ＮＨＬである。一実施形態では、がんはＲ／Ｒ ＬＢＣＬであり、患者はアキシカブタゲンシロルユーセルを投与される。したがって、一実施形態では、本開示は、予防用量の抗けいれん薬を患者に投与することを含む、ＣＡＲ Ｔ細胞で治療された患者における有害事象を管理する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞治療（前治療後）の０日目から開始し、また、予防的レベチラセタムの中止後に神経学的事象が発生する場合、グレード≧２の神経毒性の発症時に、レベチラセタム（例えば、７５０ｍｇ経口又は静脈内、１日２回）を投与される。一実施形態では、患者が何らかのグレード≧２の神経毒性を経験しない場合、臨床的に示されるようにレベチラセタムを減らし、中止する。一実施形態では、レベチラセタム予防は、任意の他の有害事象管理プロトコールと組み合わされる。

一実施形態では、本開示は、コホート４の有害事象管理プロトコールの対象となる患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞レベルがコホート１＋２のＣＡＲ Ｔ細胞レベルと同等であったことを提示する。一実施形態では、本開示は、ＣＡＲ関連炎症性事象に関連する主要な炎症性サイトカイン（例えば、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、及びＧＭ－ＣＳＦ）のレベル数値がコホート４においてコホート１＋２より低いことを提示する。従って、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞レベルに影響を及ぼすことなくＣＡＲ Ｔ細胞治療関連炎症性事象を低減する方法であって、コホート４の有害事象管理プロトコールを患者に対して実行することを含む、方法を提供する。本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後の免疫細胞によるサイトカイン産生を低減する方法であって、コホート４の有害事象管理プロトコールを患者に対して実行することを含む、方法も提供する。一実施形態では、この効果は、ＣＡＲ Ｔ細胞増殖及び奏効率に影響を及ぼすことなく達成される。一実施形態では、患者は、Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬに罹患している。一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞治療である。一実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞治療は、アキシカブタゲンシロルユーセルを含む。

一実施形態では、本開示は、有害事象管理のためのアキシカブタゲンシロルユーセル後のトシリズマブの早期使用又は予防使用が、グレード３以上のサイトカイン放出症候群を減少させたが、グレード３以上の神経学的事象を増加させたことを提示する。従って、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法における有害事象管理のための方法を提供する。一実施形態では、患者は、０日目から開始してレベチラセタムを投与される（７５０ｍｇを１日２回、経口又は静脈内投与）。グレード２以上の神経学的事象の発症時に、レベチラセタムの用量は、１０００ｍｇを１日２回に増加される。患者がなんらのグレード２以上の神経学的事象も示さなかった場合、レベチラセタムは、臨床的必要性に応じて漸減され、中止される。患者は、２日目にトシリズマブも（８ｍｇ／ｋｇ ＩＶを１時間かけて［８００ｍｇを超えないように］）投与される。更なるトシリズマブ（±コルチコステロイド）は、共存症を有する患者若しくは高齢の患者におけるグレード２のＣＲＳの発症時、又はそうでなければグレード３以上のＣＲＳの場合に推奨され得る。グレード２以上の神経学的事象を示す患者に対してトシリズマブが開始され、併存症を有する患者若しくは高齢の患者に対して、又はトシリズマブの使用にもかかわらず症状が悪化しているグレード３以上の神経学的事象が発現している場合に、コルチコステロイドが追加される。

一実施形態では、本開示は、ステロイドの予防的使用により、アキシカブタゲンシロルユーセル投与後の早期のステロイド使用と同程度まで重度のＣＲＳ及びＮＥの割合が低減されるようであることを提示する。従って、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法における有害事象管理のための方法であって、患者が０日目（アキシカブタゲンシロルユーセル注入前）、１日目、及び２日目に１０ｍｇのデキサメタゾンを経口投与される、方法を提供する。グレード１のＮＥの発生時に、及び３日間の支持療法後に改善が観察されない場合のグレード１のＣＲＳに対してステロイドも投与される。２４時間の支持療法後に改善が観察されない場合のグレード１以上のＣＲＳに対してトシリズマブも投与される。

一実施形態では、本開示は、ＧＭ－ＣＳＦを中和し、かつ／又は枯渇させる抗体によるＣＡＲ Ｔ細胞療法の有害事象管理により、治療された患者における治療に関連するＣＲＳ及び／又はＮＥが予防又は低減されることを提示する。一実施形態では、抗体は、レンジルマブである。

いくつかの実施形態では、有害事象は、ＩＬ－６又はＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）のアンタゴニスト又は阻害剤である薬剤／複数の薬剤の投与により管理される。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＩＬ－６活性を中和する抗体、例えば、ＩＬ－６又はＩＬ－６Ｒに結合する抗体又は抗原結合断片である。例えば、いくつかの実施形態では、薬剤は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体であるトシリズマブ（アトリズマブ）又はサリルマブであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、米国特許第８，５６２，９９１号に記載される抗ＩＬ－６Ｒ抗体である。いくつかの例では、ＩＬ－６を標的化する薬剤は、抗ＴＬ－６抗体、例えば、シルツキシマブ、エルシリモマブ、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ（ＣＮＴＯ １３６）、ＣＰＳＩ－２６３４、ＡＲＧＸ １０９、ＦＥ３０１、ＦＭ１０１、又はオロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、薬剤は、リガンド－受容体相互作用を阻害することによりＩＬ－６活性を中和し得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト又は阻害剤は、ＩＬ－６ムテイン、例えば、米国特許第５５９１８２７号に記載されるものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒのアンタゴニスト又は阻害剤である薬剤は、低分子、タンパク質若しくはペプチド、又は核酸である。

いくつかの実施形態では、有害反応及びそれらの症状を管理するために使用され得る他の薬剤としては、サイトカイン受容体又はサイトカインのアンタゴニスト又は阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、サイトカイン又は受容体は、ＩＬ－１０、ＴＬ－６、ＴＬ－６受容体、ＩＦＮｙ、ＩＦＮＧＲ、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５、ＭＣＰ－１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＭＩＰ１３、ＣＣＲ５、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、例えば、ＴＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５）、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２）受容体（ＣＣＲ２又はＣＣＲ４）、ＴＧＦβ受容体（ＴＧＦβＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ）、ＩＦＮγ受容体（ＩＦＮＧＲ）、ＭＩＰ１Ｐ受容体（例えば、ＣＣＲ５）、ＴＮＦα受容体（例えば、ＴＮＦＲ１）、ＩＬ－１受容体（ＩＬ１－Ｒａ／ＩＬ－１ＲＰ）、又はＩＬ－１０受容体（ＩＬ－１０Ｒ）、ＩＬ－１、及びＩＬ－１Ｒα／ＩＬ－１βである。いくつかの実施形態では、薬剤は、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ（ＣＮＴＯ １３６）、ＣＰＳＩ－２６３４、ＡＲＧＸ １０９、ＦＥ３０１、又はＦＭ１０１を含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、サイトカインのアンタゴニスト又は阻害剤、例えば、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）、インターロイキン６（ＴＬ－６）、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）、ＩＬ－２、ＭＩＰ１３（ＣＣＬ４）、ＴＮＦα、ＩＬ－１、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）、又は単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）である。いくつかの実施形態では、薬剤は、サイトカイン受容体を標的とする（例えば、阻害するか、又はそのアンタゴニストである）もの、例えば、ＴＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５）、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２）受容体（ＣＣＲ２又はＣＣＲ４）、ＴＧＦβ受容体（ＴＧＦβＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ）、ＩＦＮγ受容体（ＩＦＮＧＲ）、ＭＩＰ１Ｐ受容体（例えば、ＣＣＲ５）、ＴＮＦα受容体（例えば、ＴＮＦＲ１）、ＩＬ－１受容体（ＩＬ１－Ｒａ／ＩＬ－１ＲＰ）、又はＩＬ－１０受容体（ＩＬ－１０Ｒ）、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、薬剤は、細胞の投与前、投与後、又は投与と同時に、本明細書の他箇所に記載される方法及び用量のうちの１つにより投与される。

いくつかの実施形態では、薬剤は、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ若しくは約１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ若しくは約２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ若しくは約２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ若しくは約２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ若しくは約６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ（それぞれ両端を含む）の投与量で投与され、あるいは薬剤は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ若しくは少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ若しくは約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ若しくは少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ若しくは約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ若しくは少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ若しくは約６ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも８ｍｇ／ｋｇ若しくは少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ若しくは約８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、静脈内注入により投与される。一実施形態では、薬剤は、トシリズマブである。いくつかの実施形態では、薬剤（複数可）、例えば、特にトシリズマブは、細胞の投与前、投与後、又は投与と同時に、本明細書の他箇所に記載される方法及び用量のうちの１つにより投与される。

いくつかの実施形態では、本方法は、臨床症状に基づいてＣＲＳを特定することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、発熱、低酸素症、及び低血圧の他の原因を評価し、治療することを含む。ＣＲＳが観察されるか、又は疑われる場合、プロトコールＡの推奨事項に従って管理されてもよく、またこれは、ＣＳＦ／ＣＳＦＲ１系の中和又は低減が含まれる、本開示の他の治療と組み合わせて使用されてもよい。グレード２以上のＣＲＳ（例えば、輸液が効果を示さない低血圧、又は酸素補給を必要とする低酸素症）を示す患者は、継続的な心電図遠隔測定及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。いくつかの実施形態では、重度のＣＲＳを示す患者には、心機能を評価するために心エコー図を実行することを検討する。重度又は生命を脅かすＣＲＳの場合、集中治療による支持療法が検討され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法において、トシリズマブの代わりに、トシリズマブのバイオシミラー又は等価物が使用され得る。他の実施形態では、トシリズマブの代わりに別の抗ＩＬ６Ｒが使用され得る。

いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のプロトコール（プロトコールＡ）に従って管理される。

（ａ）Ｌｅｅ ＤＷら（２０１４）．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｂｌｏｏｄ．２０１４ Ｊｕｌ １０；１２４（２）：１８８－１９５。
（ｂ）神経毒性の管理についてはプロトコールＢを参照のこと。
（ｃ）詳細については、ＡＣＥＭＴＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）処方情報、ｈｔｔｐｓ： ／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｐｄｆ／ａｃｔｅｍｒａ＿ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ．ｐｄｆ（最終アクセス日：２０１７年１０月１８日）を参照のこと。最初の米国の承認は２０１０年に示されている。

いくつかの実施形態では、方法は、神経毒性の徴候及び症状について患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、神経学的症状の他の原因を排除することを含む。グレード２以上の神経毒性を経る患者は、連続心臓テレメトリー及びパルスオキシメトリーでモニタリングする必要がある。重度又は生命を脅かす神経毒性の場合、集中治療の支持療法を提供する。あらゆるグレード２以上の神経毒性の発作予防のための非鎮静型抗発作薬（例えば、レベチラセタム）を検討する。以下の治療は、ＣＳＦ／ＣＳＦＲ１軸の中和又は低減などの本開示の他の治療と組み合わせて使用することができる。

いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のプロトコール（プロトコールＢ）に従って管理される。

コルチコステロイドを用いた更なる安全性管理方法

グレード１におけるコルチコステロイド及び／又はトシリズマブの投与は予防的であると考えることができる。支持療法は、全てのＣＲＳ及びＮＥ重症度グレードの全てのプロトコールで提供され得る。

ＣＲＳ、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドに関連する有害事象を管理するためのプロトコールの一実施形態では、以下のように投与される：グレード１のＣＲＳ：トシリズマブなし；コルチコステロイドなし；グレード２のＣＲＳ：トシリズマブ（併存症又は高齢の場合のみ）；及び／又はコルチコステロイド（併存症又は高齢の場合のみ）；グレード３のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード４のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド。ＣＲＳに関連する有害事象を管理するためのプロトコールの別の実施形態では、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドが以下のように投与される：グレード１のＣＲＳ：トシリズマブ（３日後に改善がない場合）；及び／又はコルチコステロイド（３日後に改善がない場合）；グレード２のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード３のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード４のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド、高用量。

ＮＥ、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドに関連する有害事象を管理するためのプロトコールの一実施形態では、以下のように投与される：グレード１のＮＥ：トシリズマブなし；コルチコステロイドなし；

グレード２のＮＥ：トシリズマブなし；コルチコステロイドなし；グレード３のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド（トシリズマブに対する改善がない場合のみ、標準用量）；グレード４のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド。

ＮＥ、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドに関連する有害事象を管理するためのプロトコールの別の実施形態では、以下のように投与される：グレードの１ＮＥ：トシリズマブなし；及び／又はコルチコステロイド；グレード２のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード３のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド、高用量；グレード４のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド、高用量。

一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード２以上のＣＲＳで開始され、トシリズマブは、グレード２以上のＣＲＳで開始される。一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード１以上のＣＲＳで開始され、トシリズマブは、グレード１以上のＣＲＳで開始される。一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード３以上のＮＥで開始され、トシリズマブは、グレード３以上のＣＲＳで開始される。一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード１以上のＣＲＳで開始され、トシリズマブは、グレード２以上のＣＲＳで開始される。いくつかの実施形態では、２日目に投与されるトシリズマブの予防的使用は、グレード３以上のＣＲＳの割合を減少させ得る。

一実施形態では、有害事象の治療のためのプロトコールは、以下の通りのプロトコールＣを含む。

^ａ治験担当医師の裁量で症状の改善時に漸減される治療法；^ｂ８００ｍｇを超えないこと；ＡＥは、有害事象、ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＩＶは、静脈内、Ｎ／Ａは、該当せず、ＮＥは、神経学的事象を示す。

この使用には、任意のコルチコステロイドが適切であり得る。一実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、これら２つを組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドとしては、合成及び非合成グルココルチコイドが挙げられる。例示的なグルココルチコイドとしては、アルクロメタゾン、アルギン酸塩、ベクロメタゾン（例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート）、ベタメタゾン（例えば、ベタメタゾン１７吉草酸エステル、ベタメタゾンナトリウムアセテート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾン吉草酸エステル）、ブデソニド、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸クロベタゾール）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、クロコルトロンピバレート）、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン及びヒドロコルチゾン（例えば、酢酸ヒドロコルチゾン）、コルチバゾール、デフラザコール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン（例えば、リン酸デキサメタゾン２１、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム）、ジフロラゾン（例えば、ジフロラゾンジアセテート）、ジフルコルトラロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フラザコール、フルクロニド、フルドロコルチゾン（例えば、酢酸フルドロコルチゾン）、フルメタゾン（例えば、フルメタゾンピバレート）、フルニソリド、フルオシノロン（例えば、フルオシノロンアセトニド）、フルオシノニド、フルコルチン、フルトロロン、フルオロメトロン（例えば、酢酸フルオロメトロン）、フルペロロン（例えば、酢酸フルペロン）、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタソル、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン（例えば、ヒドロコルチゾン２１－ブチレート、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロコルチゾンヘミコハク酸、ヒドロコルチゾンプロブテート、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン（メチルプレドニゾロンアセポネート、酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン）、パラメタゾン（例えば、酢酸パラメタゾン）、プレドニカルベート、プレドニゾロン（例えば、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン２１－ヘミコハク酸塩、プレドニゾロン酢酸塩；プレドニゾロンファルネシル酸塩、プレドニゾロンヘミコハク酸塩、プレドニゾロン－２１（ベータ－Ｄ－グルクロニド）、プレドニゾロンメタスルホ安息香酸、プレドニゾロンステアリン酸塩、プレドニゾロンテブト酸エステル、プレドニゾロンテトラヒドロフタレート）、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムシノロンアセトニド２１パルミテート、トリアムシノロンジアセテート）、が挙げられるが、これらに限定されない。これらの糖質コルチコイド及びその塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１６ｔｈ ｅｄ．１９８０）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（２０１３）並びに任意の他の版に詳細に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、及びプレドニゾンの中から選択される。一実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。他の実施形態では、ステロイドは、ミネラルコルチコイドである。任意の他のステロイドが、本明細書中に提供される方法で使用され得る。

１つ以上のコルチコステロイドは、有害事象の重症度／グレード（例えば、ＣＲＳ及びＮＥ）に適合し得る任意の用量及び投与頻度で投与され得る。表１及び表２は、それぞれＣＲＳ及びＮＥを管理するための投与レジメンの例を提供する。別の実施形態では、コルチコステロイドの投与は、デキサメタゾン１０ｍｇの、１日当たり１～４回の経口又はＩＶ投与を含む。「高用量」コルチコステロイドと呼ばれることもある別の実施形態は、メチルプレドニゾン１ｇ／日を単独で、又はデキサメタゾンと組み合わせてＩＶ投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のコルチコステロイドは、１日当たり１～２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

コルチコステロイドは、ＣＲＳ又は神経毒性などの有害事象に関連する１つ以上の症状を改善するのに有効な任意の量で投与され得る。コルチコステロイド、例えば、糖質コルチコイドは、例えば、７０ｋｇの成人ヒト対象に対して、１用量当たり、０．１～１００ｍｇ若しくは約０．１～１００ｍｇ、０．１～８０ｍｇ、０．１～６０ｍｇ、０．１～４０ｍｇ、０．１～３０ｍｇ、０．１～２０ｍｇ、０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～５ｍｇ、０．２～４０ｍｇ、０．２～３０ｍｇ、０．２～２０ｍｇ、０．２～１５ｍｇ、０．２～１０ｍｇ、０．２～５ｍｇ、０．４～４０ｍｇ、０．４～３０ｍｇ、０．４～２０ｍｇ、０．４～１５ｍｇ、０．４～１０ｍｇ、０．４～５ｍｇ、０．４～４ｍｇ、１～２０ｍｇ、１～１５ｍｇ、又は１～１０ｍｇの量で投与され得る。典型的には、グルココルチコイドなどのコルチコステロイドは、平均的成人のヒト対象に対して、１用量当たり、約０．４～２０ｍｇの量、例えば、約、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、又は２０ｍｇの量で投与される。

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、典型的には体重が約７０ｋｇ～７５ｋｇの平均的な成人対象に対して、例えば、０．００１若しくは約０．００１ｍｇ／（対象の）ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０３５ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０６５ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０８５ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．０９５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．８５ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．０５ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．１５ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．３５ｍｇ／ｋｇ、又は１．４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。

一般に、投与されるコルチコステロイド投与の用量は、異なるコルチコステロイド間に効力の差が存在するため、特定のコルチコステロイドに依存する。典型的には、薬物は効力が異なるため、同等の効果を得るための用量が異なる場合があることが理解される。様々なグルココルチコイド及び投与経路に関する効力の点での当量は周知である。当量のステロイド用量（非時間治療的に）に関する情報は、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＢＮＦ）３７， Ｍａｒｃｈ １９９９に見出され得る。

いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のプロトコールにより管理される：患者は、Ｔ細胞療法の投与の０日目から開始してレベチラセタムを投与される（７５０ｍｇを１日２回経口又は静脈内投与）；グレード２以上の神経学的事象の発症時に、レベチラセタム用量は１０００ｍｇを１日２回に増加される；患者がなんらのグレード２以上の神経学的事象も示さなかった場合、レベチラセタムは、臨床的必要性に応じて漸減され、中止される；患者は、２日目にトシリズマブも（８ｍｇ／ｋｇ ＩＶを１時間かけて［８００ｍｇを超えないように］）投与される；更なるトシリズマブ（±コルチコステロイド）は、併存疾患を有する患者若しくは高齢の患者におけるグレード２のＣＲＳの発症時、又はそうでなければグレード３以上のＣＲＳの場合に推奨され得る；グレード２以上の神経学的事象を示す患者に対してトシリズマブが開始され、併存疾患を有する患者若しくは高齢の患者に対して、又はトシリズマブの使用にもかかわらず症状が悪化しているグレード３以上の神経学的事象が発現している場合に、コルチコステロイドが追加される。いくつかの実施形態では、レベチラセタムは、予防のために、及びレベチラセタム予防投与の中止後に神経学的事象が発生する場合、グレード２以上の神経毒性の発症時に投与され、及び／又は患者がなんらのグレード２以上の神経毒性も示さない場合、レベチラセタムは、漸減され、中止される。

いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のプロトコールにより管理される：患者は、０日目（Ｔ細胞療法の注入前）、１日目、及び２日目に１０ｍｇのデキサメタゾンを経口投与される；グレード１のＮＥの発生時に、及び３日間の支持療法後に改善が観察されない場合のグレード１のＣＲＳに対してステロイドも投与される；２４時間の支持療法後に改善が観察されない場合のグレード１以上のＣＲＳに対してトシリズマブも投与される。

いくつかの実施形態では、（例えば、ＣＤ１９に対して指向された）ＣＡＲ Ｔ細胞又は他の遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。ある種の実施形態では、（例えば、ＣＤ１９に対して指向された）ＣＡＲ Ｔ細胞又は他の遺伝子改変同種異系Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、二次性悪性腫瘍について生涯にわたってモニタリングすることを含む。

本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示した場合と同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本開示に対する先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。参照により組み込まれる参考文献で提供される定義又は用語のいずれかが、本明細書において提供される用語及び説明と異なる場合には、本用語及び定義が支配する。

本開示は、以下の実施例により更に説明され、これは更なる限定と解釈されるべきではない。本出願を通して引用される全ての参考文献の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

本出願により提供される本開示は、上記の方法に加えて種々の方法において、又は上記の方法の組み合わせとして使用され得る。以下は、本出願において提供される本開示から派生し得る例示的な方法をまとめたものである。

一実施形態では、本開示は、改善された臨床的有効性及び／又は減少した毒性を有する免疫療法製品を製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫療法製品は、血液細胞を含む。いくつかの実施形態では、対象から採取された血液細胞は、例えば、血漿分画を除去し、その後の処理工程のために当該細胞を適切な緩衝液又は培地中に入れるために洗浄される。いくつかの実施形態では、細胞は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。いくつかの実施形態では、洗浄溶液は、カルシウム及び／又はマグネシウム及び／又は多数若しくは全ての二価カチオンを欠く。いくつかの実施形態では、洗浄工程は、半自動「フロースルー」遠心分離機（例えば、Ｃｏｂｅ ２９９１細胞処理装置、Ｂａｘｔｅｒ）を製造者の使用説明書に従って使用して達成される。いくつかの実施形態では、洗浄工程は、製造者の使用説明書に従ってタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）により達成される。いくつかの実施形態では、細胞は、洗浄後に、例えば、Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋を含有しないＰＢＳなどの種々の生体適合性の緩衝剤中に再懸濁される。ある特定の実施形態では、血液細胞試料の成分が除去され、細胞が培養培地中に直接再懸濁される。

いくつかの実施形態では、本方法は、密度に基づく細胞分離法、例えば、赤血球の溶解及びパーコール又はフィコール密度勾配法による遠心分離による末梢血からの白血球の調製を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、白血球アフェレーシスを含む。

いくつかの実施形態では、選択工程の少なくとも一部は、細胞の選択試薬とのインキュベーションを含む。例えば、選択法の一部として、選択試薬又は複数の選択試薬とのインキュベーションは、１種以上の特異的な分子、例えば、表面マーカー、例えば、表面タンパク質、細胞内マーカー、又は核酸の細胞内又は細胞上での発現又は存在に基づく１つ以上の異なる細胞種の選択のための１種以上の選択試薬を使用して実行され得る。いくつかの実施形態では、かかるマーカーに基づいた分離のための選択試薬又は複数の選択試薬を使用した任意の公知の方法が使用され得る。いくつかの実施形態では、選択試薬又は複数の選択試薬は、親和性又は免疫親和性に基づく分離である分離をもたらす。例えば、いくつかの実施形態における選択は、典型的には細胞表面マーカーである１種以上のマーカーの細胞による発現又は発現レベルに基づく細胞及び細胞集団の分離のための試薬とのインキュベーション、例えば、かかるマーカーに特異的に結合する抗体又は結合パートナーとのインキュベーション、通常これに続く、洗浄工程及び抗体又は結合パートナーに結合した細胞の、抗体又は結合パートナーに結合しなかった細胞からの分離を含む。

かかるプロセスのいくつかの実施形態では、ある容量の細胞が、ある量の所望の親和性に基づく選択試薬と混合される。免疫親和性に基づく選択は、分離される細胞と細胞上のマーカーに特異的に結合する分子、例えば、固体表面、例えば、粒子上の抗体又は他の結合パートナーとの間の好ましいエネルギー的相互作用をもたらす任意のシステム又は方法を使用して実行され得る。いくつかの実施形態では、方法は、細胞のマーカーに特異的な選択薬剤（例えば、抗体）でコーティングされているビーズ、例えば、磁気ビーズなどの粒子を使用して実行される。粒子（例えば、ビーズ）は、チューブ又はバッグなどの容器内で振盪又は混合しながら、エネルギー的に好ましい相互作用を促進するのに役立つ一定の細胞密度対粒子（例えば、ビーズ）比率で細胞とインキュベート又は混合され得る。他の場合には、本方法は、選択の全体又は一部が、例えば、遠心回転下のチャンバーの内部空洞で実行される細胞の選択を含む。いくつかの実施形態では、免疫親和性に基づく選択試薬などの選択試薬との細胞のインキュベーションがチャンバー内で実行される。

いくつかの実施形態では、かかる選択工程又はその一部（例えば、抗体でコーティングされた粒子、例えば、磁気ビーズとのインキュベーション）をチャンバーの空洞で実施することにより、使用者は、ある特定のパラメータ、例えば、様々な溶液の容量、処理中の溶液の添加及びそのタイミングを制御することができ、このことが他の利用可能な方法と比較して利点を提供し得る。例えば、インキュベーションの間の空洞内の液体容量を減少させることができることにより、選択に使用される粒子（例えば、ビーズ試薬）の濃度を増加させることができ、これにより、空洞内の細胞の総数に影響を及ぼすことなく溶液の化学ポテンシャルを増加させることができる。このことが、結果として、処理される細胞と選択に使用される粒子との間の二つ一組の相互作用を増強し得る。

いくつかの実施形態では、チャンバー内でインキュベーション工程を実行することは、例えば、チャンバーが本明細書に記載されるシステム、回路、及び制御部に付随する場合、ユーザがインキュベーションの間の所望の時点（複数可）で溶液の撹拌を達成することを可能にし、このこともまた相互作用を改善し得る。

いくつかの実施形態では、細胞の選択試薬とのインキュベーションを含む、選択工程の少なくとも一部は、チャンバーで実行される。かかるプロセスのいくつかの実施形態では、ある容量の細胞が、同じ数の細胞及び／又は同じ容量の細胞の選択のために同様の選択をチューブ又は容器内で製造者の使用説明書に従って実行する場合に通常用いられるよりはるかに少ない量の所望の親和性に基づく選択試薬と混合される。いくつかの実施形態では、同じ数の細胞及び／又は同じ容量の細胞のチューブ又は容器ベースのインキュベーションでの製造者の使用説明書に従った細胞の選択に用いられるのと同じ選択試薬（複数可）の量の５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、又は８０％以下である量の選択試薬又は複数の選択試薬が用いられる。

いくつかの実施形態では、細胞の選択、例えば、免疫親和性に基づく選択のために、細胞は、チャンバー内の組成物であって、濃縮及び／又は除去することが望ましい細胞上の表面マーカーに特異的に結合するが、組成物中の他の細胞上の表面マーカーに特異的に結合しない分子、例えば、足場、例えば、ポリマー又は表面、例えば、ビーズ、例えば、磁気ビーズに任意に結合している抗体などの選択試薬、例えば、ＣＤ４及びＣＤ８に特異的なモノクローナル抗体に結合された磁気ビーズと共に選択緩衝液も含有する、当該組成物中でインキュベートされる。いくつかの実施形態では、記載されように、選択試薬は、選択が振盪又は回転させながらチューブで実行される場合に、同じ数の細胞又は同じ容量の細胞のほぼ同じ又は同程度の選択効率を達成するために通常使用されるか、又は必要とされる選択試薬の量と比較して実質的により少ない量（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％以下の量）でチャンバーの空洞内の細胞に添加される。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、例えば、１０ｍＬ～２００ｍＬ、例えば、少なくとも１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、若しくは２００ｍＬ又は少なくとも約１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、若しくは２００ｍＬの試薬のインキュベーションでの標的容量を達成するための、細胞及び選択試薬への選択緩衝液の添加と共に実行される。いくつかの実施形態では、選択緩衝液及び選択試薬は、細胞への添加前に予め混合される。いくつかの実施形態では、選択緩衝液及び選択試薬は、細胞に別々に添加される。いくつかの実施形態では、選択のためのインキュベーションは、定期的な穏やかな混合条件下で実施され、これは、エネルギー的に好ましい相互作用を促進するのに役に立ち得、これにより、高い選択効率を達成すると共に全体としてより少ない選択試薬の使用を可能にし得る。

いくつかの実施形態では、選択試薬とのインキュベーションの総継続時間は、約５分～６時間、例えば、３０分～３時間、例えば、少なくとも約３０分、６０分、１２０分、若しくは１８０分、又は少なくとも約３０分、６０分、１２０分、若しくは１８０分である。

いくつかの実施形態では、通常、インキュベーションは、混合条件下で、例えば、一般的に比較的に弱い力又は低い速度、例えば、細胞をペレット化するために使用される速度より低い速度、例えば、６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ又は約６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ、又は約６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ、又は少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ）での回転、例えば、８０ｇ～１００ｇ又は約８０ｇ～１００ｇ（例えば、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ、又は約８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ、又は少なくとも８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ）の試料又はチャンバー若しくは他の容器の内壁でのＲＣＦでの遠心の存在下で実行される。いくつかの態様では、遠心は、かかる低速での遠心時間に続く休止時間の繰り返し、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０秒間の遠心及び／又は休止、例えば、約１又は２秒間の遠心に続く約５、６、７、又は８秒間の休止を使用して実行される。

いくつかの実施形態では、かかるプロセスは、チャンバーに不可欠な完全に密閉された系内で実行される。いくつかの実施形態では、このプロセスは（及びいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の工程、例えば、アフェレーシス試料などの細胞を含有する試料を洗浄する直前の洗浄工程も）、自動化プログラムを使用して単一の密閉された系で洗浄及び結合工程を完了するように、適切な時点で細胞、試薬、及び他の成分がチャンバー内に注入され、及びチャンバーから押し出され、遠心分離が達成されるような自動化された方法で実施される。

いくつかの実施形態では、細胞並びに選択試薬及び／又は複数の選択試薬のインキュベーション及び／又は混合後、インキュベートされた細胞は、特定の試薬又は複数の試薬の存在又は不存在に基づいて細胞を選択するための分離に供される。いくつかの実施形態では、分離は、細胞と選択試薬とのインキュベーションが実行されたのと同じ閉鎖系内で実行される。いくつかの実施形態では、選択試薬とのインキュベーション後、選択試薬が結合した細胞が含まれる、インキュベートされた細胞は、細胞の免疫親和性に基づく分離のための系に移される。いくつかの実施形態では、免疫親和性に基づく分離のための系は、磁気分離カラムであるか、又はそれを含む。

いくつかの実施形態では、単離方法は、１種以上の特異的な分子、例えば、表面マーカー、例えば、表面タンパク質、細胞内マーカー、又は核酸の細胞における発現又は存在に基づく異なる細胞種の分離を含む。いくつかの実施形態では、かかるマーカーに基づく分離のための任意の公知の方法が使用され得る。いくつかの実施形態では、分離は、親和性又は免疫親和性に基づく分離である。例えば、いくつかの実施形態では、単離は、典型的には細胞表面マーカーである１種以上のマーカーの細胞による発現又は発現レベルに基づく細胞及び細胞集団の分離、例えば、かかるマーカーに特異的に結合する抗体又は結合パートナーとのインキュベーション、通常これに続く、洗浄工程及び抗体又は結合パートナーに結合した細胞の、抗体又は結合パートナーに結合しなかった細胞からの分離を含む。

かかる分離工程は、試薬に結合した細胞が更なる使用のために確保されるポジティブセレクション、及び／又は抗体若しくは結合パートナーに結合しなかった細胞が確保されるネガティブセレクションに基づいていてもよい。いくつかの例では、両方の画分が更なる使用のために確保される。

いくつかの実施形態では、分離が目的の集団以外の細胞により発現されるマーカーに基づいて最も良好に実行されるように、不均一集団内の細胞種を特異的に同定する抗体が利用できないネガティブセレクションが特に有用であり得る。

分離は、特定の細胞集団又は特定のマーカーを発現する細胞の１００％濃縮又は除去をもたらす必要はない。例えば、特定の種類の細胞、例えば、マーカーを発現する細胞のポジティブセレクション又は濃縮とは、かかる細胞の数又は百分率を増加させることを指すが、マーカーを発現しない細胞の完全な非存在をもたらす必要はない。同様に、特定の種類の細胞、例えば、マーカーを発現する細胞のネガティブセレクション、除去、又は枯渇とは、かかる細胞の数又は百分率を減少させることを指すが、全てのかかる細胞の完全な除去をもたらす必要はない。

いくつかの例では、１つの工程によりポジティブ又はネガティブセレクションされた画分が別の分離工程、例えば、その後のポジティブ又はネガティブセレクションに供される複数ラウンドの分離工程が実行される。いくつかの例では、例えば、細胞と各々がネガティブセレクションの標的とされるマーカーに特異的な複数の抗体又は結合パートナーとをインキュベートすることにより、単一の分離工程により複数のマーカーを同時に発現する細胞が除去され得る。同様に、細胞と様々な細胞種で発現される複数の抗体又は結合パートナーとをインキュベートすることにより、複数の細胞種が同時にポジティブセレクションされ得る。

例えば、いくつかの実施形態では、Ｔ細胞の特定の亜集団、例えば、１種以上の表面マーカーについて陽性であるか、又は高レベルのそれを発現する細胞、例えば、ＣＤ２８＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＣＲ７＋、ＣＤ２７＋、ＣＤ１２７＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、及び／又はＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞が、ポジティブ又はネガティブセレクション技術により単離される。例えば、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８コンジュゲート磁気ビーズ（例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標） Ｍ－４５０ ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｄｅｒ）を使用してＣＤ３＋、ＣＤ２８＋Ｔ細胞がポジティブセレクションされ得る。いくつかの実施形態では、細胞集団は、ナイーブ表現型（ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７＋）を有するＴ細胞が濃縮される。

いくつかの実施形態では、単離は、ポジティブセレクションによる特定の細胞集団の濃縮、又はネガティブセレクションによる特定の細胞集団の枯渇により実行される。いくつかの実施形態では、ポジティブ又はネガティブセレクションは、ポジティブ又はネガティブセレクションされる細胞上にそれぞれ、発現されるか、又は相対的により高レベル（マーカー高）で発現される（マーカー＋）１種以上の表面マーカーに特に結合する１種以上の抗体又は他の結合作用物質と細胞をインキュベートすることにより達成される。

特定の実施形態では、生体試料、例えば、ＰＢＭＣ又は他の白血球の試料は、ネガティブ及びポジティブ画分の両方が確保されるＣＤ４＋Ｔ細胞の選択に供される。ある特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ネガティブ画分から選択される。いくつかの実施形態では、生体試料は、ネガティブ及びポジティブ画分の両方が確保されるＣＤ８＋Ｔ細胞の選択に供される。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ネガティブ画分から確保される。

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、非Ｔ細胞、例えば、Ｂ細胞、単球、又は他の白血球上に発現されるマーカー、例えば、ＣＤ１４のネガティブセレクションにより、ＰＢＭＣ試料から分離される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋選択工程は、ＣＤ４＋ヘルパー及びＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞を分離するために使用される。かかるＣＤ４＋及びＣＤ８＋集団は、１種以上のナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、及び／又はエフェクターＴ細胞亜集団上で発現されるか、又は相対的により高度に発現されるマーカーについてのポジティブ又はネガティブセレクションにより亜集団に更に選別され得る。

いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、例えば、各亜集団に関連する表面抗原に基づくポジティブ又はネガティブセレクションにより、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、エフェクターメモリー細胞、及び／又はセントラルメモリー幹細胞が更に濃縮されるか、又はそれらが更に除去される。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ（ＴＣＭ）細胞の濃縮は、有効性を増加させるために、例えば、投与後の長期生存、増殖、及び／又は生着を改善するために、実行され、いくつかの実施形態では、有効性は、かかる亜集団において特に強い。いくつかの実施形態では、ＴｃＭが濃縮されたＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ４＋Ｔ細胞を組み合わせることにより、有効性が更に増強される。いくつかの実施形態では、ナイーブ表現型（ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７＋）を有するＴ細胞の濃縮により有効性が増強される。

実施形態では、メモリーＴ細胞は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋サブセット及びＣＤ６２Ｌサブセットの両方に存在する。ＰＢＭＣは、例えば、抗ＣＤ８及び抗ＣＤ６２Ｌ抗体を使用して、ＣＤ６２Ｌ ＣＤ８＋及び／又はＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ８＋画分が濃縮され得るか、又はそれらが除去され得る。

いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ（ＴＣＭ）細胞の濃縮は、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、及び／又はＣＤ１２７の陽性又は表面高発現に基づき、いくつかの実施形態では、これは、ＣＤ４５ＲＡ及び／又はグランザイムＢを発現するか、又は高度に発現する細胞のネガティブセレクションに基づく。いくつかの実施形態では、ＴＣＭ細胞が濃縮されたＣＤ８＋集団の単離は、ＣＤ４、ＣＤ１４、ＣＤ４５ＲＡを発現する細胞の枯渇、及びＣＤ６２Ｌを発現する細胞のポジティブセレクション又は濃縮により実行される。一実施形態では、セントラルメモリーＴ（ＴＣＭ）細胞の濃縮は、ＣＤ４発現に基づいて選択された細胞のネガティブ画分から出発して実行され、これは、ＣＤ１４及びＣＤ４５ＲＡの発現に基づくネガティブセレクション、及びＣＤ６２Ｌに基づくポジティブセレクションに供される。いくつかの実施形態では、かかる選択は同時に実行され、他の実施形態では、いずれかの順序で逐次的に実行される。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞集団又は亜集団を調製する際に使用されたのと同じ、ＣＤ４発現に基づく選択工程が、ＣＤ４＋細胞集団又は亜集団を生成するためにも使用され、その結果、ＣＤ４に基づく分離からのポジティブ及びネガティブ画分の両方が確保され、任意により、１つ以上の更なるポジティブ又はネガティブセレクション工程の後に、本方法のその後の工程で使用される。

特定の例では、ＰＢＭＣの試料又は他の白血球試料が、ネガティブ及びポジティブ画分の両方が確保されるＣＤ４＋細胞の選択に供される。次いで、ネガティブ画分は、ＣＤ１４及びＣＤ４５ＲＡ又はＣＤ１９の発現に基づくネガティブセレクション、並びにセントラルメモリーＴ細胞に特徴的なマーカー、例えば、ＣＤ６２Ｌ又はＣＣＲ７に基づくポジティブセレクションに供され、ここで、当該ポジティブ及びネガティブセレクションは、いずれかの順序で実行される。

ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することにより、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞に選別される。ＣＤ４＋リンパ球は、標準的方法により取得され得る。いくつかの実施形態では、ナイーブＣＤ４＋Ｔリンパ球は、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２Ｌ＋かつＣＤ４５ＲＯ＋である。いくつかの実施形態では、エフェクターＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２ＬかつＣＤ４５ＲＯである。いくつかの実施形態では、ナイーブ表現型を有するＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７＋である。

一つの例では、ネガティブセレクションによりＣＤ４＋細胞を濃縮するためのモノクローナル抗体カクテルは、通常、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ、及びＣＤ８に対する抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体又は結合パートナーは、ポジティブ及び／又はネガティブセレクションでの細胞の分離を可能にするために、磁気ビーズ又は常磁性ビーズなどの固体支持体又は固体マトリックスに結合している。例えば、いくつかの実施形態では、細胞及び細胞集団は、免疫磁気（又は親和性磁気）分離技術を使用して分離又は単離される。

いくつかの実施形態では、分離されるべき細胞の試料又は組成物は、小型の磁化可能材料又は磁気応答性材料、例えば、磁気応答性粒子又は微小粒子、例えば、常磁性ビーズ（例えば、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ又はＭＡＣＳビーズなど）と共にインキュベートされる。磁気応答性材料、例えば、粒子は、通常、結合パートナー、例えば、分子、例えば、分離することが所望される、例えば、ネガティブ又はポジティブセレクションすることが所望される細胞、複数の細胞、又は細胞集団に存在する表面マーカーに特異的に結合する抗体に直接又は間接的に結合される。

いくつかの実施形態では、磁気粒子又はビーズは、抗体又は他の結合パートナーなどの特異的に結合するメンバーに結合した磁気応答性材料を含む。磁気分離方法に使用される多数の周知の磁気応答性材料が存在する。

インキュベーションは、通常、磁気粒子又はビーズに結合している、抗体若しくは結合パートナー、又はかかる抗体若しくは結合パートナーに特異的に結合する二次抗体若しくは他の試薬などの分子が、細胞表面分子（試料内の細胞上に存在する場合）に特異的に結合する条件下で実行される。

いくつかの実施形態では、試料が磁界中に置かれ、磁気応答性粒子又は磁化可能粒子が結合した細胞が、磁石に引き寄せられ、非標識の細胞から分離される。ポジティブセレクションでは、磁石に引き寄せられる細胞が確保され、ネガティブセレクションでは、引き寄せられない細胞（非標識の細胞）が確保される。いくつかの実施形態では、ポジティブ及びネガティブセレクションの組み合わせは、同じ選択工程の間に実行され、ここで、ポジティブ画分及びネガティブ画分が確保され、更に処理されるか、又は更なる分離工程に供される。

いくつかの実施形態では、磁気応答性粒子は、一次抗体若しくは他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素、又はストレプトアビジンでコーティングされる。ある特定の実施形態では、磁気粒子は、１種以上のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングにより細胞に結合される。ある特定の実施形態では、ビーズではなく細胞が、一次抗体又は結合パートナーで標識され、次いで、細胞型に特異的な二次抗体又は他の結合パートナー（例えば、ストレプトアビジン）でコーティングされた磁気粒子が添加される。ある特定の実施形態では、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気粒子が、ビオチン化された一次抗体又は二次抗体と共に使用される。

いくつかの実施形態では、磁気応答性粒子は、その後にインキュベート、培養、及び／又は操作されるべき細胞に結合したままにされ、いくつかの実施形態では、粒子は、患者への投与のために細胞に結合したままにされる。いくつかの実施形態では、磁化可能粒子又は磁気応答性粒子は、細胞から除去される。細胞から磁化可能粒子を除去するための方法は、公知であり、例えば、競合非標識抗体、及び切断可能なリンカーとコンジュゲートされた磁化可能粒子又は抗体の使用が挙げられる。いくつかの実施形態では、磁化可能粒子は、生分解性である。

いくつかの実施形態では、親和性に基づく選択は、磁気活性化セルソーター（ＭＡＣＳ）（Miltenyi Biotech,Auburn，ＣＡ）によるものである。磁気活性化セルソーター（ＭＡＣＳ）システムは、磁化粒子を結合させた細胞の高純度選択が可能である。ある特定の実施形態では、ＭＡＣＳは、外部磁界の適用後に非標的種及び標的種が順次溶出される方式で動作する。すなわち、磁化粒子に結合した細胞は、所定位置に保持され、結合していない種が溶出される。次いで、この最初の溶出工程が完了した後、磁界内に捕捉され、溶出が阻止されていた種が、それらが溶出及び回収され得るようないくつかの様式で遊離される。ある特定の実施形態では、非標的細胞が標識され、不均一な細胞集団から枯渇される。

いくつかの実施形態では、単離又は分離は、本方法の単離、細胞調製、分離、処理、インキュベーション、培養、及び／又は製剤工程のうちの１つ以上を実行するシステム、デバイス、又は装置を使用して実行される。いくつかの実施形態では、このシステムは、例えば、誤り、使用者による取り扱い、及び／又は汚染を最小限にするために、これらの工程の各々を閉鎖環境又は無菌環境の実行するために使用される。一つの例では、システムは、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／０７２００３号又は米国特許出願公開第２０１１０００３３８０（Ａ１）号に記載されているようなシステムである。

いくつかの実施形態では、システム又は装置は、単離、処理、操作、及び製剤化工程のうちの１つ以上、例えば、全てを、統合型若しくは自己完結型システムで、及び／又は自動化された若しくはプログラム可能な様式で実行する。いくつかの実施形態では、システム又は装置は、システム又は装置と通信しているコンピュータ及び／又はコンピュータプログラムを含み、これは、処理、単離、操作、及び製剤化工程の種々の実施形態をユーザがプログラムすること、制御すること、その結果を評価すること、及び／又は調整することを可能にする。

いくつかの実施形態では、分離及び／又は他の工程は、閉鎖された無菌のシステム内で臨床規模レベルでの細胞の自動分離のために、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳシステム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して実行される。構成要素としては、組み込み型マイクロコンピュータ、磁気分離ユニット、蠕動ポンプ、及び様々なピンチバルブが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、組み込み型マイクロコンピュータは、機器の全ての構成要素を制御し、反復手順を標準化されたシーケンスで実行するようシステムに指示する。いくつかの実施形態では、磁気分離ユニットは、可動永久磁石及び選択カラム用のホルダーを含む。蠕動ポンプは、チューブセット内の流速を制御し、ピンチバルブと共に、システムを通した緩衝液の制御流れ及び細胞の継続的懸濁を確実にする。

いくつかの実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳシステムは、無菌の非発熱性溶液中に供給される、抗体にカップリングされた磁化可能粒子を使用する。いくつかの実施形態では、細胞の磁気粒子での標識後に、細胞が洗浄され、過剰の粒子が除去される。次いで、細胞調製物のバッグがチューブセットに接続され、次に、チューブセットが、緩衝液を含むバッグ及び細胞収集バッグに接続される。チューブセットは、プレカラム及び分離カラムが含まれる、組み立て済みの無菌チューブからなり、単回使用のみを目的とする。分離プログラムの開始後、システムは、細胞試料を分離カラム上に自動的にアプライする。標識された細胞は、カラム内に保持され、一方で非標識の細胞は、一連の洗浄工程により除去される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される細胞集団は、非標識であり、カラム内に保持されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される細胞集団は、標識されており、カラム内に保持される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される細胞集団は、磁界の除去後にカラムから溶出され、細胞収集バッグ内に収集される。

いくつかの実施形態では、分離及び／又は他の工程は、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して実行される。いくつかの実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステムは、遠心分離による細胞の自動洗浄及び分画を可能にする細胞処理ユニットを備えている。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステムは、供給源の細胞産物の肉眼的な層を識別することにより最適な細胞分画エンドポイントを判定する搭載カメラ及び画像認識ソフトウェアも含み得る。例えば、末梢血は、赤血球、白血球、及び血漿層に自動的に分離される。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステムは、例えば、細胞分化及び増殖、抗原負荷、並びに長期細胞培養などの細胞培養プロトコールを遂行する組み込み型細胞培養チャンバーも含み得る。投入口は、培地の無菌除去及び補充を可能にし得、細胞は、組み込み型顕微鏡を使用してモニタリングされ得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される細胞集団は、複数の細胞表面マーカーについて染色された細胞が流体流れで運ばれるフローサイトメトリーにより収集及び濃縮（又は枯渇）される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される細胞集団は、分取スケール（ＦＡＣＳ）での選別により収集及び濃縮（又は枯渇）される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される細胞集団は、ＦＡＣＳベースの検出システムと組み合わせた微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）チップの使用により収集及び濃縮（又は枯渇）される（例えば、ＷＯ２０１０／０３３１４０、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．（２０１０） Ｌａｂ Ｃｈｉｐ １０，１５６７－１５７３；及びＧｏｄｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００８） Ｊ Ｂｉｏｐｈｏｔｏｎ．ｌ（５）：３５５－３７６を参照のこと）。いずれの場合でも、細胞は複数のマーカーで標識され得、このことは、明確に定義されたＴ細胞サブセットの高純度での単離を可能にする。

いくつかの実施形態では、抗体又は結合パートナーは、ポジティブ及び／又はネガティブセレクションでの分離を容易にするために、１種以上の検出可能なマーカーで標識される。例えば、分離は、蛍光標識抗体への結合に基づき得る。いくつかの例では、１種以上の細胞表面マーカーに特異的な抗体又は他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、例えば、分取スケール（ＦＡＣＳ）が含まれる蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）及び／又は例えば、フローサイトメトリー検出システムと組み合わせた微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）チップにより流体流れ中で実施される。かかる方法は、複数のマーカーに基づく同時のポジティブ及びネガティブセレクションを可能にする。

いくつかの実施形態では、調製方法は、単離、インキュベーション、及び／又は操作の前又は後のいずれかで細胞を凍結、例えば、凍結保存するための工程を含む。いくつかの実施形態では、凍結及びその後の解凍工程により、細胞集団中の顆粒球及びある程度の単球が除去される。いくつかの実施形態では、細胞は、例えば、血漿及び血小板を除去するための洗浄工程の後に、凍結溶液中に懸濁される。いくつかの実施形態では、種々の公知の凍結溶液及びパラメータのいずれかが使用され得る。１つの例は、２０％のＤＭＳＯ及び８％のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するＰＢＳ又は他の好適な細胞凍結媒体を使用することを含む。次いで、これは、ＤＭＳＯ及びＨＳＡの最終濃度がそれぞれ１０％及び４％となるように、媒体中に１：１で希釈される。次いで、細胞は分速１°で－８０℃まで凍結され、液体窒素貯蔵タンクの気相中で保存される。

いくつかの実施形態では、単離及び／又は選択は、濃縮されたＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の１つ以上のインプット組成物をもたらす。いくつかの実施形態では、２つ以上の別個のインプット組成物が、単一の生体試料から単離、選択、濃縮、又は取得される。いくつかの実施形態では、別個のインプット組成物が、同じ対象から収集、採取、及び／又は取得された別個の生体試料から単離、選択、濃縮、及び／又は取得される。

ある特定の実施形態では、１つ以上のインプット組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、又は１００％若しくは約１００％のＣＤ３＋Ｔ細胞を含む濃縮されたＴ細胞の組成物であるか、又はそれを含む。一実施形態では、濃縮されたＴ細胞のインプット組成物は、ＣＤ３＋Ｔ細胞から本質的になる。

ある特定の実施形態では、１つ以上のインプット組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、又は１００％若しくは約１００％のＣＤ４＋Ｔ細胞を含む濃縮されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物であるか、又はそれを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞のインプット組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み、及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞を含有せず、及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞を含まないか、若しくは実質的に含まない。いくつかの実施形態では、濃縮されたＴ細胞の組成物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞から本質的になる。

ある特定の実施形態では、１つ以上の組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、又は１００％若しくは約１００％のＣＤ８＋Ｔ細胞であるか、又はそれを含むＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物であるか、又はそれを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、又は０．０１％未満のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有し、かつ／又はＣＤ４＋Ｔ細胞を含有せず、かつ／又はＣＤ４＋Ｔ細胞を含まないか、若しくは実質的に含まない。いくつかの実施形態では、濃縮されたＴ細胞の組成物は、ＣＤ８＋Ｔ細胞から本質的になる。

いくつかの実施形態では、細胞は、遺伝子操作の前に、又は遺伝子操作に付随してインキュベート及び／又は培養される。インキュベーション工程は、培養、栽培、刺激、活性化、及び／又は増殖を含み得る。インキュベーション及び／又は操作は、培養容器、例えば、ユニット、チャンバー、ウェル、カラム、チューブ、チューブセット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、又は培養若しくは細胞を培養するための他の容器内で実行され得る。いくつかの実施形態では、組成物又は細胞は、刺激条件又は刺激剤の存在下でインキュベートされる。かかる条件としては、集団内の細胞の増殖、増大、活性化、及び／又は生存を誘発するように設計された条件、抗原曝露を模倣するように設計された条件、及び／又は遺伝子操作、例えば、組換え抗原受容体の導入のために細胞を下準備するように設計された条件が挙げられる。条件は、特定の培地、温度、酸素含量、二酸化炭素含量、時間、薬剤、例えば、栄養分、アミノ酸、抗生物質、イオン、及び／又は刺激因子、例えば、サイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、及び細胞を活性化するように設計された任意の他の薬剤のうちの１つ以上を含み得る。

いくつかの実施形態では、刺激条件又は刺激剤は、１種以上の薬剤、例えば、ＴＣＲ複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを刺激又は活性化することができるリガンドを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、Ｔ細胞におけるＴＣＲ／ＣＤ３細胞内シグナル伝達カスケードを活性化するか、又は惹起する。かかる薬剤としては、ＴＣＲに特異的な抗体、例えば、抗ＣＤ３などの抗体が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、刺激条件は、１種以上の薬剤、例えば、共刺激受容体を刺激することができるリガンド、例えば、抗ＣＤ２８を含む。いくつかの実施形態では、かかる薬剤及び／又はリガンドは、ビーズなどの固体支持体に結合していてもよく、及び／又は１種以上のサイトカインであってもよい。任意に、増殖方法は、抗ＣＤ３及び／又は抗ＣＤ２８抗体を培養培地に（例えば、少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬの濃度で）添加する工程を更に含み得る。いくつかの実施形態では、刺激剤は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び／又はＩＬ－７を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２濃度は、少なくとも約１０単位／ｍＬである。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、Ｒｉｄｄｅｌｌらに属する米国特許第６，０４０，１７７号、Ｋｌｅｂａｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．（２０１２） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３５（９）：６５１－ ６６０、Ｔｅｒａｋｕｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１２） Ｂｌｏｏｄ．１：７２－８２、及び／又はＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１２） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３５（９）：６８９－７０１に記載されるものなどの技術に従って実行される。

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、非分裂性末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）などのフィーダー細胞を培養開始組成物に添加し（例えば、その結果、得られる細胞集団は、増殖される最初の集団における各Ｔリンパ球に対して少なくとも約５、１０、２０、又は４０個以上のＰＢＭＣフィーダー細胞を含有する）、培養物を（例えば、Ｔ細胞の数を増大させるのに十分な時間）インキュベートすることにより増殖される。いくつかの実施形態では、非分裂性フィーダー細胞は、ガンマ線照射ＰＢＭＣフィーダー細胞を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣは、細胞分裂を阻止するために約３０００～３６００ｒａｄの範囲のガンマ線を照射される。いくつかの実施形態では、フィーダー細胞は、Ｔ細胞集団の添加前に培養培地に添加される。

いくつかの実施形態では、刺激条件は、ヒトＴリンパ球の増殖に好適な温度、例えば、少なくとも摂氏約２５度、一般に少なくとも約３０度、一般に摂氏３７度又は摂氏約３７度を含む。任意により、インキュベーションは、非分裂性ＥＢＶ形質転換リンパ芽球様細胞（ＬＣＬ）をフィーダー細胞として添加することを更に含み得る。ＬＣＬは、約６０００～１０，０００ｒａｄの範囲のガンマ線を照射され得る。いくつかの実施形態では、ＬＣＬフィーダー細胞は、任意の好適な量、例えば、少なくとも約１０：１のＬＣＬフィーダー細胞対最初のＴリンパ球の比率で提供される。

実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞、例えば、抗原特異的ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞は、ナイーブ又は抗原特異的Ｔリンパ球を抗原で刺激することにより取得される。例えば、サイトメガロウイルス抗原に対する抗原特異的Ｔ細胞株又はクローンは、感染した対象からＴ細胞を単離し、同じ抗原を用いて細胞をインビトロで刺激することにより生成され得る。

いくつかの実施形態では、１種以上の刺激条件又は刺激薬剤の存在下でのインキュベーションの少なくとも一部は、例えば、国際公開ＷＯ２０１６／０７３６０２に記載される、例えば、遠心回転下の遠心チャンバーの内部空洞で実行される。いくつかの実施形態では、遠心チャンバー内で実行されるインキュベーションの少なくとも一部は、刺激及び／又は活性化を誘発するための試薬又は複数の試薬と混合することを含む。いくつかの実施形態では、選択された細胞などの細胞は、遠心チャンバー内にて刺激条件下で、又は刺激薬剤と混合される。かかるプロセスのいくつかの実施形態では、ある容量の細胞が、細胞培養プレート又は他の系で同様の刺激を実行する場合に通常用いられるよりはるかに少ない量の１種以上の刺激条件又は刺激薬と混合される。

いくつかの実施形態では、刺激薬は、選択が混合を行わずに、チャンバー、例えば、チューブ又はバッグ内で定期的に振盪又は回転させながら実行される場合に、同じ数の細胞又は同じ容量の細胞のほぼ同じ又は同程度の選択効率を達成するために通常使用されるか、又は必要とされる刺激薬の量と比較して実質的により少ない量（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％以下の量）でチャンバーの空洞内の細胞に添加される。いくつかの実施形態では、インキュベーションは、例えば、１０ｍＬ～２００ｍＬ、例えば、少なくとも１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、若しくは２００ｍＬ又は少なくとも約１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、若しくは２００ｍＬの試薬のインキュベーションでの標的容量を達成するための、細胞及び刺激薬へのインキュベーション緩衝液の添加と共に実行される。いくつかの実施形態では、インキュベーション緩衝液及び刺激薬は、細胞への添加前に予め混合される。いくつかの実施形態では、インキュベーション緩衝液及び刺激薬は、細胞に別々に添加される。いくつかの実施形態では、刺激のためのインキュベーションは、定期的な穏やかな混合条件下で実施され、これは、エネルギー的に好ましい相互作用を促進するのに役に立ち得、これにより、細胞の刺激及び活性化を達成すると共に全体としてより少ない刺激薬の使用を可能にし得る。

いくつかの実施形態では、通常、インキュベーションは、混合条件下で、例えば、一般的に比較的に弱い力又は低い速度、例えば、細胞をペレット化するために使用される速度より低い速度、例えば、６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ又は約６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ、又は約６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ、又は少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、若しくは１５００ｒｐｍ、若しくは１７００ｒｐｍ）での回転、例えば、８０ｇ～１００ｇ又は約８０ｇ～１００ｇ（例えば、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ、又は約８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ、又は少なくとも８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、若しくは１００ｇ）の試料又はチャンバー若しくは他の容器の内壁でのＲＣＦでの遠心の存在下で実行される。いくつかの態様では、遠心は、かかる低速での遠心時間に続く休止時間の繰り返し、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０秒間の遠心及び／又は休止、例えば、約１又は２秒間の遠心に続く約５、６、７、又は８秒間の休止を使用して実行される。

いくつかの実施形態では、例えば、刺激薬とのインキュベーションの総継続時間は、１時間～９６時間、１時間～７２時間、１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、若しくは１２時間～２４時間、又は約１時間～約９６時間、約１時間～約７２時間、約１時間～約４８時間、約４時間～約３６時間、約８時間～約３０時間、若しくは約１２時間～約２４時間、例えば、少なくとも６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、若しくは７２時間、又は少なくとも約６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、若しくは７２時間である。いくつかの実施形態では、更なるインキュベーションは、１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、若しくは１２時間～２４時間、又は約１時間～約４８時間、約４時間～約３６時間、約８時間～約３０時間、若しくは約１２時間～約２４時間（両端を含む）である。

いくつかの実施形態では、刺激条件は、濃縮されたＴ細胞の組成物を、１種以上のサイトカインと共に、及び／又は１種以上のサイトカインの存在下でインキュベート、培養、及び／又は栽培することを含む。特定の実施形態では、１種以上のサイトカインは、組換えサイトカインである。いくつかの実施形態では、１種以上のサイトカインは、ヒト組換えサイトカインである。ある特定の実施形態では、１種以上のサイトカインは、Ｔ細胞により発現され、及び／又はＴ細胞に内在する受容体に結合し、かつ／又はそれに結合することができる。特定の実施形態では、１種以上のサイトカインは、サイトカインの４αヘリックスバンドルファミリーのメンバーであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、サイトカインの４αヘリックスバンドルファミリーのメンバーは、としては、限定されるものではないが、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－９（ＩＬ－９）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、刺激は、例えば、形質導入前の、細胞の活性化及び／又は増殖をもたらす。

いくつかの実施形態では、提供される方法、用途、製造物品、又は組成物に関連して使用される遺伝子操作された細胞、例えば、Ｔ細胞は、組換え受容体、例えば、本明細書に記載されるＣＡＲ又はＴＣＲを発現するように遺伝子操作された細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、組換え受容体及び／又は他の分子をコードする核酸配列の導入、送達、又は転移により遺伝子操作される。

いくつかの実施形態では、遺伝子操作された細胞を作製するための方法は、組換え受容体（例えば、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチドの、例えば、刺激又は活性化された細胞などの細胞への導入を含む。特定の実施形態では、組換えタンパク質は、組換え受容体、例えば、記載される任意のものである。組換えタンパク質、例えば、組換え受容体をコードする核酸分子の細胞への導入は、多数の公知のベクターのいずれかを使用して実行され得る。かかるベクターとしては、レンチウイルス及びγレトロウイルス系が含まれる、ウイルス系及び非ウイルス系、並びにトランスポゾンベースの系、例えば、ＰｉｇｇｙＢａｃ又はＳｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙベースの遺伝子導入系が挙げられる。例示的な方法としては、ウイルス導入、例えば、レトロウイルス又はレンチウイルス導入、トランスポゾン、及びエレクトロポレーションによるものが含まれる、受容体をコードする核酸の導入のためのものが挙げられる。いくつかの実施形態では、遺伝子操作は、濃縮されたＴ細胞の１つ以上の遺伝子操作された組成物をもたらす。

ある種の実施形態では、刺激されたＴ細胞の１つ以上の組成物は、濃縮されたＴ細胞の２つの別個の刺激された組成物であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、濃縮されたＴ細胞の２つの別個の組成物、例えば、同じ生体試料から選択、単離、及び／又は濃縮された、濃縮されたＴ細胞の２つの別個の組成物は、別々に遺伝子操作される。ある特定の実施形態では、２つの別個の組成物は、濃縮されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物を含む。いくつかの実施形態では、２つの別個の組成物は、濃縮されたＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物を含む。いくつかの実施形態では、濃縮されたＣＤ４＋Ｔ細胞及び濃縮されたＣＤ８＋Ｔ細胞の２つの別個の組成物は、別々に遺伝子操作される。いくつかの実施形態では、同一の組成物がＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞について濃縮され、これらが同時に遺伝子操作される。

一実施形態では、Ｔリンパ球の試料は、対象由来のＰＢＭＣの白血球アフェレーシスにより調製される。一実施形態では、白血球アフェレーシス試料は、ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋細胞のポジティブセレクションによるＴリンパ球濃縮に更に供される。一実施形態では、リンパ球は、ＣＡＲ又は外来性ＴＣＲを含むように更に遺伝子操作される。ＣＡＲ及びＴＣＲの例、並びにリンパ球を遺伝子操作する方法は、本開示の他箇所に記載されている。一実施形態では、本方法は、Ｔ細胞注入製品を製造するために、遺伝子操作されたリンパ球をＩＬ－２の存在下で増やすことを含む。一実施形態では、遺伝子操作されたリンパ球は、ＩＬ－２の存在下で約２～７日間増やされる。

対象が最初に効果を示し、その後に再発する状況下では、対象は、コンディショニング化学療法及びアキシカブタゲンシロルユーセルの２回目のクールに適格となり得る。再治療は、例えば、以下の条件下で投与され得る：対象がＰＲ又はＣＲを示す；対象の疾患がその後に進行する；ＣＤ１９の腫瘍発現が疾患の進行後及び再治療前の生検により局所的に確認される；過去のアキシカブタゲンシロルユーセル使用を除いて対象が元の試験適格基準を満たし続けている。以下の適格性を確認するために、臨床的に必要ならば、治験担当医師の判断でスクリーニング評価が繰り返されなければならない；対象がリンパ腫の治療のために、その後の治療法を受けていない；脱毛を除くコンディショニング化学療法（フルダラビン及びシクロホスファミド）に関連する毒性が再治療前にグレード１以下に回復しているか、又はベースラインに復している；及び対象が既知の中和抗体を有さない（例外：非中和抗体を示す場合、対象は元の試験適格基準を満たすならば再治療を受けてもよい）。

実施例１
ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１は、再発性／治療抵抗性ＮＨＬ患者がアキシカブタゲンシロルユーセルで治療された臨床試験である。アキシカブタゲンシロルユーセルは、採取され、ＣＤ２８及びＣＤ３ζの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにレトロウイルス形質導入によりエキソビボで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、ＣＤ１９に対して指向された遺伝子改変自家Ｔ細胞免疫療法である。患者は、推奨される前治療を受けたにもかかわらず治療抵抗性疾患のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、又は形質転換濾胞性リンパ腫に罹患していたと考えられる。患者は、低用量シクロホスファミド及びフルダラビンのコンディショニングレジメンを投与された後に、体重のキログラム当たり２×１０^６個の標的用量の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与された（Ｎｅｅｌａｐｕ，ＳＳ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７７（２６）：２５３１－４４）。

ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１の患者からバイオマーカーデータを、奏効と、治療の有効性及び毒性、並びに製品適合性と示差的に関連するパラメータとの関連についての拡張した統計解析計画に従って解析した。いくつかの相関が明らかにされた。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１（ＮＣＴ０２３４８２１６）における患者由来の利用可能な試料を分析した。安全性及び有効性成績は以前に報告された（Ｎｅｅｌａｐｕ，ＳＳ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｎ Ｅｎｇｌ ＪＭｅｄ ２０１７；３７７（２６）：２５３１－４４、Ｌｏｃｋｅ ＦＬ ｅｔ ａｌ．２０１９；Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９ Ｊａｎ；２０（１）：３１－４２．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ１４７０－２０４５（１８）３０８６４－７．Ｅｐｕｂ ２０１８ Ｄｅｃ ２）。持続的奏効は、データカットオフ時点で奏効が持続していた患者を指す。再発は、ＣＲ又はＰＲを達成し、その後に疾患の進行を経験した患者を指す。最良奏効として病勢安定又は病勢進行を達成した患者は、奏効のカテゴリーに含まれない。

ＬＢＣＬの従来の予後因子はピボタルＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１試験（Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ．２０１７）において転帰と関連しなかったが、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の適合性及び組成（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞）、治療前腫瘍量の減少、活性化ＣＤ８＋ＰＤ－１＋ＬＡＧ－３＋／－ＴＩＭ－３ Ｔ細胞の存在を伴う腫瘍微小環境（ＴＭＥ）免疫のような他の特性は、有効性と関連していた（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖａｎｃｅｓ，２０２０ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８２／ｂｌｏｏｄａｄｖａｎｃｅｓ．２０２０００２３９４、及びＧａｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＣＯ，２０２０ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｃｏｐｕｂｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１２００／ＪＣＯ．２０２０．３８．１５＿ｓｕｐｐｌ．３０２２）。更に、より高いベースライン腫瘍量（ＳＰＤ≧３７２１ｍｍ２）を有する患者における腫瘍免疫状況（tumor immune contexture、ＴＩＣ）（例えば、免疫細胞の密度、組成、及び機能）を調べ、低いベースライン腫瘍量（ＳＰＤ＜３７２１ｍｍ２）を有する患者と比較することにより、特により大きな腫瘍を有し、治療が著しくより困難な患者において奏効持続期間に影響を及ぼす治療前ＴＩＣにおける骨髄性炎症とＣＡＲ－Ｔ増殖との間の関連が明らかにされた。

治療前ＴＩＣの解析を、以前に記載されたように多重免疫組織染色（ｎ＝１８）及び遺伝子発現分析（Ｎ＝３０）により実行した（Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｊｕｌｙ １ ２０１８ （７８） （１３ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ） ＬＢ－０１６；ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３８－７４４５．ＡＭ２０１８－ＬＢ－０１６、Ｇａｌｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０２０（３８）（１５＿ｓｕｐｐｌ），３０２２－３０２２ ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０２０．３８．１５＿ｓｕｐｐｌ．３０２２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３８，ｎｏ．１５＿ｓｕｐｐｌ（Ｍａｙ ２０，２０２０） ３０２２－３０２２）。活性化Ｔ細胞及び抑制性骨髄性シグネチャを更に調べるために、Ｔ細胞（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ）及び骨髄性細胞（ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２）について選択された遺伝子の二乗平均平方根を用いて指標を導出した。活性化Ｔ細胞指標と抑制性骨髄性細胞指標との比率を、Ｌｏｇ２（（Ｔ細胞指標＋１）／（骨髄性細胞指標＋１））により決定した。

抑制性骨髄性関連活性に関連する治療前のＴＭＥ免疫特徴、とりわけＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、及びＩＬ－８遺伝子発現は、ＣＤ１９発現の記録された消失なしに無効であったか、又は再発した患者において上昇していた。治療前生検におけるＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２レベルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度と負の関連を示した。持続的奏効を達成した高腫瘍量の患者は、ＴＭＥにおける治療前の低いＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２レベルを有し、再発した高腫瘍量の患者と比較してアキシカブタゲンシロルユーセル後にＣＡＲ Ｔ細胞増殖が増強された。治療前生検におけるＴ細胞マーカー対抑制性骨髄性細胞マーカーの高い比率（Ｔ／Ｍ比率）は、ＣＡＲ Ｔ細胞増殖（ピーク及び腫瘍量で正規化したピーク）及び高腫瘍量の患者における持続的奏効と正の関連を示した。

アキシカブタゲンシロルユーセルにより、好ましい免疫ＴＩＣを有する患者における高腫瘍量が、ＣＡＲ Ｔ細胞の活発な増殖を伴って克服され得る。好ましいＴＭＥ免疫は、減少した抑制性骨髄性細胞活性（ＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２の低発現）及び増加したＴ／Ｍ比率を特徴とする。これらのデータは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の文脈における高ＴＢを克服するための実行可能な取り得る戦略を示唆する。

骨髄球関連遺伝子シグネチャは、奏効後再発例及び非奏効例において、奏効持続例と比較して上方調節されている。図１。奏効持続例と奏効後再発例及び非奏効例とを比較している、差次的に発現された遺伝子のボルケーノプロット。倍率変化を各奏効持続群における中央値の比率により決定し、ｐ値をウィルコクソン検定により導出した。対数変換でのゼロを回避するために、小さな定数である１を中央値に足した。ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、Ｃ８Ｇ、及びＭＡＳＰ２が含まれる、奏効後再発例及び非奏効例群において最も差次的に発現された遺伝子は、ＴＭＥ骨髄性炎症に関連する。遺伝子カウント数は、発現値対パネルの全てのハウスキーピング遺伝子の幾何平均の比率を使用して正規化されている。ハウスキーピング遺伝子で正規化した遺伝子カウント数は、観察されたデータと同じカートリッジで分析されたパネルの標準物質を使用して更に正規化されている。

治療前の腫瘍におけるより高いＡＲＧ２発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者は、より低いＡＲＧ２発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＡＲＧ２を発現する奏効持続例を示す。図２。ＡＲＧ２遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線。治療前の腫瘍試料におけるＡＲＧ２遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＡＲＧ２遺伝子カウント数を示す。奏効持続例は緑色で示され、再発した患者はオレンジ色で示され、非奏効例は青色で示され、一方で、奏効後再発例と非奏効例（その他）は黄色で示される。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。

治療前の腫瘍におけるより高いＴＲＥＭ２発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者は、より低いＴＲＥＭ２発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＴＲＥＭ２ｉｎを発現する奏効持続例を示す。図３。ＴＲＥＭ２遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線。治療前の腫瘍試料におけるＴＲＥＭ２遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＴＲＥＭ２遺伝子カウント数を示す。奏効持続例は緑色で示され、再発した患者はオレンジ色で示され、非奏効例は青色で示され、一方で、奏効後再発例と非奏効例（その他）は黄色で示される。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。

治療前の腫瘍におけるより高いＩＬ８発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者は、より低いＩＬ８発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＩＬ８を発現する奏効持続例を示す。図４。ＩＬ８遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線。治療前の腫瘍試料におけるＩＬ８遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＩＬ８遺伝子カウント数を示す。奏効持続例は緑色で示され、再発した患者はオレンジ色で示され、非奏効例は青色で示され、一方で、奏効後再発例と非奏効例（その他）は黄色で示される。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。

治療前の腫瘍におけるより高いＩＬ１３発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者は、より低いＩＬ１３発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＩＬ１３を発現する奏効持続例を示す。図５。ＩＬ１３遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線。治療前の腫瘍試料におけるＩＬ１３遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＩＬ１３遺伝子カウント数を示す。奏効持続例は緑色で示され、再発した患者はオレンジ色で示され、非奏効例は青色で示され、一方で、奏効後再発例と非奏効例（その他）は黄色で示される。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。

治療前の腫瘍におけるより高いＣＣＬ２０発現（３０人の患者の中央値により決定される）を有する患者は、より低いＣＣＬ２０発現を有する患者と比べてより不良な全生存期間及び無増悪生存期間を有する。ボックスプロットは、治療前の腫瘍において、奏効後再発例及び／又は非奏効例と比べてより低レベルのＣＣＬ２０を発現する奏効持続例を示す。図６。ＣＣＬ２０遺伝子カウント数により分類されたＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１における対象の全生存期間及び無増悪生存期間曲線。治療前の腫瘍試料におけるＣＣＬ２０遺伝子カウント数の中央値をカットオフ値に選択することによる全生存期間及び無増悪生存期間のカプランマイヤー曲線を、ログランク検定により決定された有意性と共に示す。ボックスプロットは、奏効持続群によるＣＣＬ２０遺伝子カウント数を示す。奏効持続例は緑色で示され、再発した患者はオレンジ色で示され、非奏効例は青色で示され、一方で、奏効後再発例と非奏効例（その他）は黄色で示される。２つの群又は３つの群の比較のために、それぞれノンパラメトリックなウィルコクソン検定及びクラスカル－ワリスの検定が実施される。

持続的な奏効の患者は、より低発現のＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２を示すが、奏効後再発例及び非奏効例は、特により高いベースライン腫瘍量を有する患者において、より高発現のＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２を示す。図７。高い（ＳＰＤｈｉ）又は低い（ＳＰＤｌｏｗ）ベースライン腫瘍量を有する患者における、治療前のＴ細胞及び骨髄性細胞遺伝子シグネチャと奏効持続との関連性。赤色の値は、発現の平均値を超える値の代表である一方で、青色の値は、対応する遺伝子発現の平均値未満の値の代表である。注入されたＣＤ８（ＮＣＤ８）の総数、注入されたナイーブ産物（ＮＮＶ）の総数、ＣＡＲ－Ｔ細胞のピークレベル及びベースライン腫瘍量に対するその値（ＣＡＲ－Ｔピーク／ＳＰＤ）が比較として含まれる。

ＣＡＲ－Ｔのピーク増殖は、特にベースライン高腫瘍量を有する患者において、奏効持続と正に関連する。図８。高い（ＳＰＤｈｉ）又は低い（ＳＰＤｌｏｗ）ベースライン腫瘍量を有する患者における、奏効持続群毎のＣＡＲ－Ｔピークレベル（細胞／μＬ）間の関連性。奏効持続例は緑色で示され、再発した患者はオレンジ色で示され、非奏効例は青色で示される。３つの群の比較のためにノンパラメトリックなクラスカル－ワリスの検定が実施される。

Ｔ／骨髄指標の比率は、特にベースライン高腫瘍量を有する患者において、奏効持続と正に関連する。図９。高い（ＳＰＤｈｉ）又は低い（ＳＰＤｌｏｗ）ベースライン腫瘍量を有する患者における、奏効持続群毎のＴ細胞対ＴＭＥ骨髄性炎症の比率。選択された遺伝子を使用して、Ｔ細胞指標（ＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ）及びＴＭＥ骨髄性炎症指標（ＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２）を導出した。奏効持続例は緑色で示され、再発した患者はオレンジ色で示され、非奏効例は青色で示される。３つの群の比較のためにノンパラメトリックなクラスカル－ワリスの検定が実施される。

ＣＡＲ－Ｔのピーク増殖は、Ｔ細胞指標及びＴ／骨髄比率と正に関連する。図１０。ＣＡＲ－Ｔ細胞のピークレベルと、Ｔ細胞指標、ＴＭＥ骨髄性炎症指標、及びＴ細胞対ＴＭＥ骨髄性炎症の比率との関連性。スピアマンの順位係数（Ｒ）及びｐ値を示す。

ベースライン腫瘍量に対するＣＡＲ－Ｔ細胞のピークレベルは、Ｔ細胞指標及びＴ／骨髄比率と正に関連する。図１１。ベースライン腫瘍量に対するＣＡＲ－Ｔ細胞のピークレベルと、Ｔ細胞指標、ＴＭＥ骨髄性炎症指標、及びＴ細胞対ＴＭＥ骨髄性炎症の比率との関連性。スピアマンの順位係数（Ｒ）及びｐ値を示す。

実施例２
この実施例は実施例１の続きであり、データは、同じ患者集団から、かつ同じ方法により取得された。目的は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ－１のＬＢＣＬ患者、特により高い腫瘍量及びより低い奏効持続率を有する患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞性能に影響を及ぼし得る治療前の腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の特徴を系統的に解析することであった。この事後解析では、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ－１のフェーズ１及びフェーズ２のコホート１～３の患者からの評価可能な試料を解析した。従って、ｎ値は分析の種類により異なる。コホート１及び２はピボタルコホートである（Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；２０：３１－４２、Ｎｅｅｌａｐｕ ＳＳ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７：２５３１－２５４４）。ＺＵＭＡ－１に追加されたいくつかの探索的安全性管理コホートの１つであるコホート３により、ＣＡＲ Ｔ細胞治療に関連する毒性を最小限にするための抗けいれん薬のレベチラセタム及び抗インターロイキン－６受容体抗体であるトシリズマブの予防的使用を評価された（Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１７；１３０（ｓｕｐｐｌ，ａｂｓｔｒ）：１５４７）。フェーズ１及びフェーズ２のコホート１及び２の患者は、２年以上経過観察された（中央値：２７．１ヵ月）。コホート３の患者は、６ヵ月以上経過観察された（中央値：９．８ヵ月）。治療前のＴＭＥ免疫を、以前に記載されたように多重免疫組織染色及び遺伝子発現プロファイリング（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ）により解析した。（Ｇａｌｏｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０２０；３８（ｓｕｐｐｌ，ａｂｓｔｒ）：３０２２、Ｒｏｓｓｉ ＪＭ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８；７８（ｓｕｐｐｌ，ａｂｓｔｒ）：ＬＢ－０１６）。ベースライン腫瘍量（ＳＰＤによる）を以前に記載されたように評価した（Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．２０２０；４：４８９８－４９１１）。上記の共変量と臨床転帰との相関解析を、スピアマン順位相関検定又はウィルコクソン検定又はクラスカル－ワリスの検定により実行した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ－１のフェーズ１及びフェーズ２のコホート１＋２の（ＳＰＤによる）腫瘍量中央値を、高腫瘍量（３７２１ｍｍ２超）対低腫瘍量（３７２１ｍｍ２以下）のカットオフ値として使用した。効果の定義は、データカットオフ時点での奏効に従い、以下の通りであった：奏効持続例／持続的奏効例は、完全又は部分奏効を達成し、奏効が続いた患者であった；非奏効例は、最良奏効として病勢安定又は病勢進行を示した患者であった；奏効後再発例は、完全又は部分奏効を達成し、その後に疾患の進行を示した患者であった。

Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇにより生成された図１から得られた骨髄性シグネチャ（実施例１を参照のこと）は、多重ＩＨＣを利用して生成されたデータを使用して示された主要なＴＭＥ免疫細胞サブセットとの関連を示した。図１２。奏効持続と負に関連する遺伝子（例えば、ＡＲＧ２、ＩＬ１３、ＩＬ８、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、及びＴＲＥＭ２）がＴＭＥ内の骨髄性細胞集団と正に関連したことを示す。逆に、再発した患者及び非奏効例において最も差次的に発現された遺伝子は、ＴＭＥ内の骨髄性細胞（顆粒球、好中球、及びＭ－ＭＤＳＣ）との正の関連性及びＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞；ＦｏｘＰ３＋ＣＤ９＋Ｔ細胞）との負の関連性を示した。図１２。抑制性骨髄性細胞遺伝子シグネチャが、がん精巣抗原（cancer testis antigen、ＣＴＡ）と正に関連することも示した。図１３。ＣＴＡ遺伝子が最良奏効と負に関連することが以前に示されたことを示す（Ｒｏｓｓｉ ＪＭ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８；７８（ｓｕｐｐｌ，ａｂｓｔｒ）：ＬＢ－０１６）。好ましいＴＭＥ免疫は、抑制性骨髄性細胞遺伝子発現シグネチャと比較してより顕著なＴ細胞遺伝子発現シグネチャを含んでいた。腫瘍量に見合う相対的により強いＣＡＲ Ｔ細胞増殖を示した、治療前ＴＭＥにおける低いＡＲＧ２及びＴＲＥＭ２遺伝子発現を有する患者は、持続的奏効を達成した。これらのデータは、調節不全状態の骨髄性関連ＴＭＥを克服すると同時に高度に機能的なＣＡＲ Ｔ細胞製品を利用することにより、高腫瘍量の患者における持続的臨床効果が最大化されることを示唆する。アキシカブタゲンシロルユーセルにより、好ましいＴＭＥ免疫及びＣＡＲ Ｔ細胞の強い増殖を示す患者における治療前の高腫瘍量が克服され得る。

実施例３
抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）自家Ｔ細胞療法であるアキシカブタゲンシロルユーセルは、２種以上の過去の全身療法後の再発性／治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬ）の治療に対して承認されている（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲンシロルユーセル）［製品概要］．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ：Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ ＥＵ Ｂ．Ｖ．；２０１８；ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲンシロルユーセル）［添付文書］．Ｓａｎｔａ Ｍｏｎｉｃａ，ＣＡ：Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ；２０１７）。アキシカブタゲンシロルユーセルに関連する毒性を低減するために、いくつかの探索的安全性管理コホートを、治療抵抗性ＬＢＣＬにおけるアキシカブタゲンシロルユーセルのピボタルフェーズ１／２試験であるＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１（ＮＣＴ０２３４８２１６）に追加した。コホート４により、早期のコルチコステロイド及びトシリズマブ使用によるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象（neurologic event、ＮＥ）の割合及び重症度を評価した。主要エンドポイントは、ＣＲＳ及びＮＥの発生率及び重症度であった。患者は、コンディショニング療法後に２×１０^６個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された。４１人の患者がアキシカブタゲンシロルユーセルを投与された。任意のグレードのＣＲＳ及びＮＥの発生率は、それぞれ９３％及び６１％であった（グレード３以上：２％及び１７％）。グレード４又は５のＣＲＳ又はＮＥはなかった。早期の投薬にもかかわらず、コルチコステロイド療法を必要とした患者における累積コルチゾン等価コルチコステロイド用量は、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１のピボタルコホートにおいて報告されたものより低かった。１４．８ヵ月の経過観察期間中央値では、客観的奏効率及び完全奏効率は、それぞれ７３％及び５１％であり、治療された患者の５１％で奏効が持続していた。コルチコステロイド及び／又はトシリズマブの早期のかつ適度な使用は、アキシカブタゲンシロルユーセルを投与されたＲ／Ｒ ＬＢＣＬの患者におけるグレード３以上のＣＲＳ及びＮＥの発生率を低減する可能性がある。

ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１は、米国、ヨーロッパ、カナダ、及びイスラエルで実施されているＲ／Ｒ ＬＢＣＬにおけるアキシカブタゲンシロルユーセルの単一群多施設共同承認申請用試験である。コホート４の治療は、コホート１＋２について記載されたものと同様であった。（Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７（２６）：２５３１－４４）。コホート４の主な違いは、ＣＲＳ及びＮＥを管理するためのレベチラセタム予防投与の使用並びに早期のコルチコステロイド及びトシリズマブ介入であった（図１４）。

コホート４における適格患者は、２種類以上の全身療法後にＲ／Ｒ ＬＢＣＬを有していたか、又は第一選択療法に対して治療抵抗性（すなわち、６ヵ月以内の病勢安定期間を伴う４クール以上の第一選択療法に対して病勢進行（ＰＤ）又は病勢安定の最良奏効）であった。前治療は、（腫瘍がＣＤ２０－陰性でない限り）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体及びアントラサイクリンを含む化学療法を含んでいなければならない。患者は、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータスを有することが求められた。追加の組み入れ基準は、１，０００個細胞／μＬ超の絶対好中球数、１００個細胞／μＬ超の絶対リンパ球数、７５，０００個細胞／μＬ超の血小板数、十分な臓器機能、中枢神経系障害がないこと、及び活動性の感染症がないことであった。

コホート４患者は、－５日目～－３日目にシクロホスファミド（５００ｍｇ／ｍ２／日）及びフルダラビン（３０ｍｇ／ｍ２／日）のコンディショニングレジメン、並びに０日目に１用量のアキシカブタゲンシロルユーセル（標的用量：２×１０６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ）を投与された。コンディショニング化学療法開始前の橋渡し療法（表３）が、治験担当医師の裁量に従って許可された（例えば、スクリーニング又はベースライン時の巨大病変又は急速病勢進行）。

ＨＤＭＰは、高用量メチルプレドニゾロン、ＩＶは、静脈内、ＰＥＴ－ＣＴは、陽電子放出断層撮影－コンピュータ断層撮影、ＰＯは、経口を示す。
^＊ベースラインＰＥＴ－ＣＴを橋渡し療法後に新たに実行した。
^†橋渡し療法のレジメンは、治験担当医師の裁量で選択されてもよい。

患者は、０日目から開始して、かつレベチラセタム予防投与の中止後にＮＥが発生する場合、グレード２以上の神経毒性の発症時に、レベチラセタムを投与された（７５０ｍｇを１日２回、経口又は静脈内投与）。患者がなんらのグレード２以上の神経毒性も示さなかった場合、レベチラセタムは、臨床的必要性に応じて漸減され、中止された。コルチコステロイド療法は、３日後に改善がない場合の全てのグレード１のＣＲＳを管理するために、かつ全てのグレード１以上のＮＥに対して開始された（図１４；表４）。トシリズマブは、３日後に改善がない場合のグレード１のＣＲＳ、グレード２以上のＣＲＳ、及びグレード２以上のＮＥで開始された（表４）。

ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＩＶは、静脈内、Ｎ／Ａは、該当せず、ＮＥは、神経学的事象を示す。
^＊治験担当医師の裁量で症状の改善時に漸減される治療。
^†８００ｍｇを超えないこと。

正式の仮説は検証せず、全てのエンドポイントを記述的に解析した。コホート４の主要エンドポイントは、ＣＲＳ及びＮＥの発生率及び重症度であった。ＣＲＳを改変されたＬｅｅらの基準（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４（２）：１８８－９５）に従ってグレード分けし、ＮＥを有害事象共通用語規準 ４．０３版（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ．Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ） Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０３．２０１０）に従ってグレード分けした。主要な安全性に関連する副次エンドポイントには、他の有害事象の発生率及び安全性の臨床検査値の臨床的に問題となる変化が含まれた。主要な有効性に関連する副次エンドポイントには、治験担当医師の評価によるＯＲＲ、奏効期間、ＰＦＳ、ＯＳ、血液中の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レベル、及び血清中のサイトカインレベルが含まれた。

修正された治療意図集団には、登録され、１×１０^６個の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇのアキシカブタゲンシロルユーセル投与により治療された患者が含まれた。この解析対象集団を、全ての客観的奏効解析及び客観的奏効に基づくエンドポイントに使用した。安全性解析対象集団には、任意の用量のアキシカブタゲンシロルユーセルで治療された全ての患者が含まれた。コホート４における腫瘍量は、橋渡し療法の後かつコンディショニング化学療法の前に測定した。累積コルチコステロイド用量は、最初の入院期間中の全身性コルチゾン等価用量への変換により算出した。

薬物動態学的分析を、血中の遺伝子で標識されたＣＡＲ Ｔ細胞を計数するバリデートされたポリメラーゼ連鎖反応を使用して実行した（Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７（２６）：２５３１－４４、Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１５；３３（６）：５４０－９）。血清は、サイトカインが含まれる可溶性マーカーの定量化のために、複数時点で採取した。脳脊髄液（ＣＳＦ）は、適格性確認後、コンディショニング化学療法前、アキシカブタゲンシロルユーセル注入後の５日目（±３日）、及び４週目の来院時（±３日）に採取した。血清及びＣＳＦ中の最大４６種の可溶性マーカーを、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ若しくはＬｕｍｉｎｅｘのマルチプレックスアッセイキット、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅのＳｉｍｐｌｅ Ｐｌｅｘ、又はＲ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓのＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）酵素結合抗体免疫吸着アッセイキットを使用して測定した。製品細胞をフローサイトメトリーにより特徴付け、ＣＤ１９を発現する標的細胞と共培養し、続いて、酵素結合抗体免疫吸着アッセイ又はＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙを行った。

探索的ＰＳＭ（（Propensity score matching）解析（傾向スコアマッチング解析）（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋｓ．１９８３；７０（１）：４１－５５、Ａｕｓｔｉｎ，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｂｅｈａｖ Ｒｅｓ．２０１１；４６（３）：３９９－４２４）を実行して、以下のベースライン特徴の調整後のコホート１＋２（経過観察期間中央値：１５．４ヵ月）に対するコホート４の患者での結果の記述的比較を可能にした：年齢、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス、腫瘍量、国際予後指標スコア、前治療の化学療法の数、白金による前治療、病期、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（lactate dehydrogenase、ＬＤＨ）レベル（Supplemental Methods）。コホート４と一致したコホート１＋２との間の±０．２以内の標準化平均差（Ａｕｓｔｉｎ，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．２００８；２７（１２）：２０３７－４９、Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒ Ｓｔａｔｉｓｔ Ｓｏｃ Ａ．２００８；１７１：４８１－５０２）を基準として使用して、ＰＳＭ後の共変量のバランスを評価した。ＰＳＭ解析は、観測データを使用する場合に群間に存在し得る測定されたか、又は測定されていないベースライン特徴の潜在的交絡効果を最小限にすることにより２群間の比較のバイアスを低減する統計手法である（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋｓ．１９８３；７０（１）：４１－５５、Ａｕｓｔｉｎ，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｂｅｈａｖ Ｒｅｓ．２０１１；４６（３）：３９９－４２４）。この手法を使用することにより、無作為化試験をしない場合でも、２つの異なる群間での治療の転帰に対する効果が推定され得る（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋｓ．１９８３；７０（１）：４１－５５、Ａｕｓｔｉｎ，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｂｅｈａｖ Ｒｅｓ．２０１１；４６（３）：３９９－４２４）。ここでは、事後傾向スコアマッチング解析を実行して、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１のコホート４及びピボタルコホート１＋２を記述的に比較した。マッチング前後の共変量のバランスを、標準化平均差（ＳＭＤ）、又は標準偏差で除算した２群間の平均値の算出した差により評価した（Ａｕｓｔｉｎ，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．２００８；２７（１２）：２０３７－４９、Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒ Ｓｔａｔｉｓｔ Ｓｏｃ Ａ．２００８；１７１：４８１－５０２）。この統計手法は、傾向スコアマッチング解析で最も広く使用されている診断指標であり、改善されたバランス以外の因子（例えば、一致した部分群の標本サイズ）による影響を受けない（Ａｕｓｔｉｎ，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．２００８；２７（１２）：２０３７－４９、Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒ Ｓｔａｔｉｓｔ Ｓｏｃ Ａ．２００８；１７１：４８１－５０２）。この理由のために、傾向スコアマッチングによる比較の妥当性は、マッチング後のＳＭＤによる共変量のバランス診断により確立される。

コホート４の登録は２０１８年２月に開始した。コホート４において４６人の患者が登録され、白血球アフェレーシスされ、４１人の患者が、最小標的用量のアキシカブタゲンシロルユーセルを投与された。後者の群には、修正した治療意図集団及び安全性解析対象集団の両方が含まれた（図１５）。患者の６８パーセント（ｎ＝２８／４１）がアキシカブタゲンシロルユーセルを投与される前に橋渡し療法を受け、１７人の評価可能な患者における腫瘍量減少中央値は１０％であった。２０１９年１１月６日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値は、１４．８ヵ月であった（範囲：８．９～１９．９ヵ月）。治療された患者における年齢の中央値は、６１歳であった（範囲：１９～７７；表５）。

ＡＳＣＴ：自家幹細胞移植；ＤＬＢＣＬ：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＥＣＯＧ、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ；ＨＧＢＣＬ：高悪性度Ｂ細胞リンパ腫；ＩＰＩは、国際予後指標を意味し、ＬＤＨ：乳酸デヒドロゲナーゼ；ＰＤは、進行性疾患を意味し、ＰＭＢＣＬ：縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫；ＳＣＴ：幹細胞移植；ＳＰＤ：直径の積の和；ＴＦＬ：形質転換濾胞性リンパ腫。
^＊保管試料での及び試験中の治療前腫瘍生検確認率は、中央での診断の確認で５９％（２４／４１）であった。更に２人の対象が、中央検査機関に送られた生検材料中の腫瘍組織が存在しなかったことに起因して確定診断を欠いていた。
^†ＡＳＣＴ後の再発を示さなかった患者。
^‡コンディショニング化学療法前の最後の観察時点；橋渡し療法を受けた患者では、橋渡し療法の前又は後で測定されてもよい。

最もよく見られた疾患サブタイプは、びまん性ＬＢＣＬ（６３％）であった。ほとんどの患者（７１％）がＩＩＩ又はＩＶの病期を有し、６３％が３種以上の前治療を受けており、３７％が直近の化学療法に対して病勢進行の最良奏効を示した。製品特性は、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１において以前に報告されたものとほとんど同等であった（表６）。

ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＩＦＮは、インターフェロン、ｍａｘは、最大値、ｍｉｎは、最小値を示す。

アキシカブタゲンシロルユーセルを投与された全ての患者がＡＥを示し、９８％が少なくとも１つのグレード３以上の事象を示し、最も高頻度にみられたグレード３以上の事象は、好中球減少症（３９％）、好中球数減少（２９％）、貧血（２４％）、及び発熱（２４％；表７）であった。任意のグレードの感染症は、２５人（６１％）の患者において報告され、最悪グレード３、４、及び５は、それぞれ８（２０％）、１（２％）、及び１人（２％）の患者で発生した。

ＴＥＡＥは、緊急の対処を要する有害事象を意味する。^＊１５％以上の患者で発生したＴＥＡＥｓであり、１０％超の患者で発生した全てのグレード３以上の事象を含む。

ＡＥに起因する死亡が２件あり、両方がコンディショニング化学療法（１３日目の肺炎）又は化学療法による前治療（３５４日目の急性骨髄性白血病；白血球アフェレーシス時に存在した基礎疾患の骨髄異形成症候群から形質転換したことがレトロスペクティブ解析により示された）に関連すると報告された。３０日目又はその後に存在したグレード３以上の血球減少が３９％の患者において報告された（表８）。

ＣＲＳの総発生率は９３％であり、グレード３のＣＲＳは２％の患者で発生し（表９）、ＣＲＳに関しては、グレード４のＣＲＳ事象又は死亡はなかった。最もよく見られたグレード３以上のＣＲＳの症状は、発熱（２４％）、低血圧（８％）、及び低酸素症（５％）であった。ＣＲＳの発症までの期間の中央値は２日であり、期間中央値は６．５日であり、全てのＣＲＳ事象はデータカットオフまで消退した。ＮＥは６１％の患者で発生し、グレード３以上のＮＥの発生率は１７％であった（表９）。

ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＮＥは、神経学的事象、ＴＥＡＥは、緊急の対処を要する有害事象を示す。

コホート４において最もよく見られたグレード３以上のＮＥは、傾眠（７％）、錯乱状態（７％）、及び脳症（５％）であった。グレード４又は５のＮＥはなかった。注目すべきことに、グレード３以上のＮＥは橋渡し療法を受けた患者に限定された。ＮＥの発症までの期間の中央値は６日であり、期間中央値は８日であった。３人の患者がデータカットオフ時点で継続中のＮＥを有していた（表１０）。

アキシカブタゲンシロルユーセルは、アキシカブタゲンシロルユーセル、Ｎ／Ａは、該当せずを示す。
^＊神経学的事象は、１３日目の肺炎に起因する死亡時に継続していた。
^†神経学的事象は、６日目の疾患の進行に起因する死亡時に継続していた。

橋渡し療法は、コホート４においてグレード３以上のＣＲＳ（橋渡し療法あり：１／２８［４％］；橋渡し療法なし：０／１３［０％］）又はＮＥ（橋渡し療法あり：７／２８［２５％］；橋渡し療法なし：０／１３［０％］）の発生率の低減に寄与しなかった。合計７３％の患者がコホート４においてコルチコステロイドを投与された。コルチコステロイドを投与された患者において、累積コルチゾン等価コルチコステロイド用量は、９３９ｍｇであり、４３％が５回以上投与された（表１１）。トシリズマブを７６％の患者に投与した。

ｍａｘは、最大値、ｍｉｎは、最小値を示す。
^＊コルチコステロイド使用は、アキシカブタゲンシロルユーセルの初回投与の開始日又はそれ以後であるが、退院日より前又は退院日には開始されるそれらの投与を含む。
^†注入日～退院日の累積全身性コルチゾン等価用量。

コホート４における治験担当医師評価による客観的奏効率（ＯＲＲ）は７３％であり、５１％のＣＲ率であった（図１６）。この試験は橋渡し療法の効果を評価するように設計されていないが、コホート４の橋渡し療法を受けた患者及び受けなかった患者において同等のＯＲＲが観察されたが（それぞれ７１％対７７％）、ＣＲ率は橋渡し療法を受けた患者において数値的により低かった（４６％対６２％）。ＫＭ推定による１２カ月間の奏効率は７１％であり、治療された患者の５１％でデータカットオフ日の時点で効果が続いていた。効果は、コルチコステロイド使用による影響を受けないようであった（図１７）。コホート４におけるＰＦＳ中央値（図１８）もＯＳ中央値も最短１年の経過観察では未到達であった（ＰＦＳ：９５％ＣＩ、３．０ヵ月～推定不可；ＯＳ：９５％ＣＩ、１５．８ヵ月～推定不可）。１２カ月でのＰＦＳ及びＯＳ率のＫＭ推定は、それぞれ５７％及び６８％であった。

コホート４のＣＡＲ Ｔ細胞増殖ピーク中央値は、５２．９個細胞／μＬ血液であり、アキシカブタゲンシロルユーセル注入後の１４日以内に観察された（図１９Ａ）。ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１５、ＧＭ－ＣＳＦ、及びフェリチンが含まれる、ＣＲＳ及び／又はＮＥと関連する主要な炎症性血清バイオマーカーの治療後レベル中央値は、アキシカブタゲンシロルユーセル注入後の第１週目の間にピークに達した（図１９Ｂ；表１２）。

ＡＵＣ_０～２８は、０～２８日目の曲線下面積、ＣＣＬは、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド、ＣＲＰは、Ｃ反応性タンパク質、ＣＸＣＬは、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド、ＧＭ－ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＣＡＭは、細胞間接着分子、ＩＦＮは、インターフェロン、ＩＬは、インターロイキン、ｍａｘは、最大値、ＭＣＰは、単球走化性タンパク質、ＭＤＣは、マクロファージ由来ケモカイン、ｍｉｎは、最小値、ＭＩＰは、マクロファージ炎症性タンパク質、Ｎ／Ａは、該当せず、ＰＤ－Ｌ１は、プログラム死リガンド１、Ｒは、受容体、ＲＡは、受容体アンタゴニスト、ＳＡＡは、血清アミロイドＡ、ＳＦＡＳＬは、血清可溶性Ｆａｓリガンド、ＴＡＲＣは、胸腺及び活性化制御ケモカイン、ＴＮＦは、腫瘍壊死因子、ＶＣＡＭは、血管細胞接着分子を示す。
^＊Ｎは、それが群全体のそれと異なる場合、セルに明記されている。
^†特に明記しない限り、指定された単位。

評価可能な試料を有し、グレード３以上のＮＥを示したコホート４患者は、コホート４全体での低い及び同等のベースラインレベルにもかかわらず、グレード０～１のＮＥを示した患者が有していたレベルと比べて、数値的により高い注入後（５日目）のＩＦＮ－γ、ＩＬ－１５、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－６、及びＩＬ－８の脳脊髄液中レベルを有していた（図２０）。同様のパターンが血清バイオマーカーについて観察された（図２１）。

コホート４において観察されたグレード３以上のＣＲＳ及びグレード３以上のＮＥの発生率（それぞれ２％及び１７％）は、コホート１＋２（それぞれ１２％及び２９％）におけるよりも数値的に低かった^３。コホート４がコホート１＋２との統計学的比較用にデザインされていなかったため、探索的ＰＳＭ解析を使用して、主要なベースライン特徴に関してこれらのコホートを一致させた。ＰＳＭ後で、ベースライン疾患特徴及び製品特性は、コホート４の患者とコホート１＋２の患者との間で概して同程度であったが、より少数のコホート４患者が１のベースラインＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有していた（４９％対６８％；表１３）。

ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＥＣＯＧは、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ、ＩＰＩは、国際予後指標、ＬＤＨは、乳酸デヒドロゲナーゼ、Ｑは、四分位数、ＳＰＤは、直径の積の和を示す。
^＊コンディショニング療法前に測定された。橋渡し療法を受けたコホート４では、ベースライン腫瘍量は、橋渡し療法後であるが、コンディショニング療法前には測定された。
^†製品特性パラメータは傾向スコアマッチングに使用しなかった。マッチング前及びマッチング後のサブグループにおける製品特性パラメータをこの表に記述的に示す。

注目すべきことに、ＰＳＭ前にコホート１＋２の患者とコホート４の患者との間で観察されたグレード３以上のＣＲＳ及びＮＥの差は、マッチング後も維持された。ＰＳＭ後のＣＲ率はコホート１＋２に対してコホート４において数値的により低かったが、奏効持続率は同等のままだった。臨床転帰は、ＰＳＭの前後のコホート１＋２に対するコホート４におけるＣＡＲ関連炎症性事象と関連する主要な炎症性可溶性バイオマーカー（例えば、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－８、Ｃ反応性タンパク質、フェリチン、ＧＭ－ＣＳＦ）のより低いレベル^３、１０、及び概して同等のＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベルにより裏付けられた。ＣＲＳ又はＮＥを管理するために必要とされた累積コルチゾン等価コルチコステロイド用量の中央値は、一致したコホート１＋２（６８８６ｍｇ；表１４）と比べてコホート４（９３９ｍｇ）においてより低いままであった。

ＡＵＣ_０～２８は、０日目から２８日目までの曲線下面積、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、
ＣＲＰは、Ｃ反応性タンパク質、ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＧＭ－ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＦＮは、インターフェロン、ＩＬは、インターロイキン、ＭＣＰ－１は、単球走化性タンパク質－１、ＮＥは、神経学的事象、Ｑは、四分位数を示す。
^＊コルチコステロイド使用は、アキシカブタゲンシロルユーセルの開始日又はそれ以後であるが、退院日より前には開始されるそれらの投与を含む。

ＣＡＲ Ｔ細胞療法におけるＡＥ管理は、持続的な臨床効果を損なうことなくこの治療法の安全性プロファイルを改善するために継続的な努力がなされている展開分野である。このために、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１のコホート４患者は、ピボタルコホート１＋２より早期にコルチコステロイド及び／又はトシリズマブによる介入を受けた（Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７（２６）：２５３１－４４、Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，Ｇｈｏｂａｄｉ Ａ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＣＡ，Ｍｉｋｌｏｓ ＤＢ，Ｌｅｋａｋｉｓ ＬＪ，Ｏｌｕｗｏｌｅ ＯＯ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；２０（１）：３１－４２）。コホート１＋２（１２％及び２９％）と比べて、数値的により低い割合のグレード３以上のＣＲＳ及びＮＥがコホート４（それぞれ２％及び１７％）において観察された。このことは、コルチコステロイド及び／又はトシリズマブによる早期の介入が、Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬの患者におけるアキシカブタゲンシロルユーセルの安全性プロファイルを変化させることができる可能性があることを示唆する。コルチコステロイドで治療された患者において、累積コルチゾン等価用量中央値は、コホート１＋２において報告された６３８８ｍｇに対して、コホート４において９３９ｍｇであった。このことは、早期のコルチコステロイド使用が累積コルチコステロイド用量を増加させないことを示唆する。更に、この修正された安全性管理レジメンは、１年での奏効持続率に悪い影響を及ぼさないようであった（コホート４：５１％；コホート１＋２：４２％）。

コホート４をピボタルコホート１＋２と比較する場合、ベースライン特徴及びコホートサイズの差を考慮しなければならない。コホート４患者は、ベースライン時点でより低レベルの炎症性血清バイオマーカー（例えば、フェリチン又はＬＤＨ）を示し、より低い割合の患者が直近の治療法に対して病勢進行を示した（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；２０（１）：３１－４２、Ｔｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１９；１３４（Ｓｕｐｐｌ １）：２４３－）。コホート４は、より低い腫瘍量も示し、これは、より低い割合のＮＥ及び有効性の増加との関連を以前に示した（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．２０２０；４（１９）：４８９８－９１１、Ｄｅａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．２０２０；４（１４）：３２６８－７６）。これらの制限を克服し、無作為化試験をしない場合でのバイアスを低減するために、ＰＳＭ（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋｓ．１９８３；７０（１）：４１－５５、Ａｕｓｔｉｎ，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｂｅｈａｖ Ｒｅｓ．２０１１；４６（３）：３９９－４２４）をコホート１＋２及びコホート４に適用した。この統計的方法は、コホート間のベースライン疾患特性における潜在的な不均衡を調整し、これにより、より平衡のとれた、かつロバストな比較を提供する（Ａｕｓｔｉｎ，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．２００８；２７（１２）：２０３７－４９、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１９；７（１）：１６）。治療前の特徴において軽微な差がマッチング後に残存したが、ＰＳＭ前にコホート４の患者とコホート１＋２の患者との間で観察された毒性転帰における上述の差は、マッチング後に維持された。このことは、より早期のコルチコステロイド及び／又はトシリズマブの利点を支持する。またＰＳＭは、ＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベルに対してもほとんど影響を及ぼさず、１年での奏効持続率は同等のままであった。

本実施例に示される結果は、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１（コホート１＋２）の主要な解析と一貫しており、このことは、コルチコステロイド使用のＯＲＲに対する実質的な影響がないことを示唆した（コルチコステロイド：７８％［５８～９１％］；コルチコステロイドなし（８４％［７３～９１％］）。実際のデータのレトロスペクティブ解析は、Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬにおけるアキシカブタゲンシロルユーセル後のコルチコステロイド使用の臨床転帰に対する影響に関する様々な結果をもたらしている（Ｓｔｒａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０２１、Ｎａｓｔｏｕｐｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０２０：［印刷前にオンラインで公開］）。しかしながら、これら２つの試験のうちのより大規模な試験（Ｎ＝２９８）において、多変量解析により、コルチコステロイドで治療された患者対コルチコステロイドなしで治療された患者においてＰＦＳ、ＣＲ率、又はＯＳの有意差がないことが実証された（Ｎａｓｔｏｕｐｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０２０：［印刷前にオンラインで公開］）。これらの試験のレトロスペクティブな性質、及びコルチコステロイドを必要とする患者対コルチコステロイドを必要としない患者におけるベースライン特徴（例えば、腫瘍量）の潜在的な不均衡を考慮すると、それらの臨床的適用性は不明であることに注目することが重要である（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．２０２０；４（１９）：４８９８－９１１、Ｄｅａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．２０２０；４（１４）：３２６８－７６、Ｇａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８；３６（１５＿ｓｕｐｐｌ）：７５６７－、Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１８；１３２：ａｂｓｔｒａｃｔ ９２）。Ｂ細胞型急性リンパ芽球性白血病における他のＣＡＲ Ｔ細胞製品の試験は、コルチコステロイド使用の影響を評価するようにデザインされていなかったが、公開された解析は、コルチコステロイド使用のＣＡＲ Ｔ細胞増殖又は腫瘍応答に対する実質的な影響がないことを示している（Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１９；１３４（２４）：２１４９－５８、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０２０；１０（２）：１５）。

実施例４
再発性又は治療抵抗性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する成人患者における第二選択療法としての現在の標準治療（白金ベースのサルベージ併用化学療法レジメンに続いて、サルベージ化学療法に対して効果を示す患者における高用量療法及び自家幹細胞移植）に対するアキシカブタゲンシロルユーセルの安全性及び有効性を評価するための、非盲検グローバル多施設共同フェーズ３試験を実施した。この試験では、３５９人の患者が、アキシカブタゲンシロルユーセルの単回注入又は現在の標準治療の第二選択療法を投与されるように無作為化された（１：１）。主要エンドポイントは、無作為化からＬｕｇａｎｏ分類（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－６８を参照のこと）に従った疾患の進行、新たなリンパ腫の治療開始、又は何らかの原因による死亡のうちの最も早い日付までの時間と定義された無事象生存期間（ＥＦＳ）であった。主要な副次エンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）及び全生存期間（ＯＳ）を含む。他の副次エンドポイントには、修正された無事象生存期間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び奏効期間（ＤＯＲ）が含まれる。試験に登録された患者は、２２～８１歳の範囲であり、６５歳を超える患者は３０％であった。この実施例に記載される試験により、再発性又は治療抵抗性ＬＢＣＬの成人患者における、第二選択の標準治療（ＳＯＣ）と比較したアキシカブタゲンシロルユーセル細胞療法の１回の注入が評価された。試験ＳＯＣ群は、以下の２工程のプロセスであった：最初の再発後に免疫化学療法が再導入され、患者が効果を示し、かつ更なる治療に耐えられ得る場合に、高用量化学療法＋幹細胞移植に移る。
主要な組み入れ基準：
１．ＷＨＯ ２０１６により定義された以下の種類が含まれる、組織学的に証明された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２０１６ Ｍａｙ １９；１２７（２０）：２３７５－９０．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０１－６４３５６９．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｍａｒ １５．Ｒｅｖｉｅｗ．を参照のこと）
ＤＬＢＣＬ・非特異型（ＡＢＣ／ＧＣＢ）
ＭＹＣ及びＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６再構成を伴うか、又は伴わないＨＧＢＬ
ＦＬから発生したＤＬＢＣＬ
Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、
原発性皮膚ＤＬＢＣＬ・下肢型、
エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ
２．第一選択の化学免疫療法後の再発性又は治療抵抗性疾患
第一選択療法に対して完全寛解を示さない疾患と定義される治療抵抗性疾患（第一選択の治療に不耐性である個体は除外される）。

第一選択の治療に対する最良奏効としての進行（ＰＤ）
少なくとも４クールの第一選択療法（例えば、４クールのＲ－ＣＨＯＰ）後の最良奏効としての病勢安定（ＳＤ）
少なくとも６クール後の最良奏効としての部分奏効（ＰＲ）及び治療の１２ヵ月以内の生検により証明された残存病変又は疾患の進行
第一選択の治療に対する完全寛解に続く、第一選択療法の１２ヵ月以内の生検により証明された再発として定義される再発性疾患
３．個体は、少なくとも以下を含む適切な第一選択療法を受けていなければならない：
腫瘍がＣＤ２０陰性であると治験担当医師が判断していない限り、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、及び
アントラサイクリンを含む化学療法
４．リンパ腫による中枢神経系関与の既知の既往歴又は疑いなし
５．０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス
６．以下によって証明される十分な骨髄機能：
１０００個／ｕＬ以上の絶対好中球数（ＡＮＣ）
７５，０００個／ｕＬ以上の血小板
１００個／ｕＬ以上の絶対リンパ球数
７．以下によって証明される十分な腎機能、肝機能、心臓機能及び肺機能：
６０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス（コッククロフト・ゴールト式）
正常値上限（ＵＬＮ）の２．５倍以下の血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＡＳＴ）
１．５ｍｇ／ｄｌ以下の総ビリルビン
５０％以上の心駆出率、心エコー図（ＥＣＨＯ）により決定して心膜液の証拠がないこと、かつ臨床的に問題となる心電図（ＥＣＧ）所見がないこと
臨床的に問題となる胸水がないこと
室内気で９２％超のベースライン酸素飽和度
主要な除外基準は以下の通りであった：
１．少なくとも３年間無病でない場合を除き、黒色腫以外の皮膚がん又は上皮内がん（例えば、子宮頸部、膀胱、乳房）以外の悪性腫瘍の病歴
２．ＤＬＢＣＬに対して２種類以上の治療を受けていること
３．自家又は同種異系幹細胞移植歴
４．コントロール不能であるか、又は管理のために抗菌剤の静脈内投与を必要とする真菌性感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症、他の感染症の現病歴。
５．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢｓＡｇ陽性）若しくはＣ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ陽性）感染症の既往歴。Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の治療歴がある場合、ウイルス量が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び／又は核酸検査によって検出不可能でなければならない。
６．検出可能な脳脊髄液中の悪性細胞若しくは既知の脳転移を有する個体、又は脳脊髄液中の悪性細胞若しくは脳転移の病歴を有する個体。
７．非悪性中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の病歴又は現病歴、例えば、発作疾患、脳血管虚血／出血、認知症、小脳疾患、又はＣＮＳ障害を伴う任意の自己免疫疾患
８．任意の留置ライン又はドレインの存在。専用の中心静脈カテーテル、例えば、Ｐｏｒｔ－ａ－Ｃａｔｈ又はヒックマンカテーテルは許容される。
９．登録の１２ヵ月以内の心筋梗塞の病歴、心臓血管形成術又は心臓ステント術の既往、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会によるクラスＩＩ以上のうっ血性心不全、又は他の臨床的に問題となる心臓病の病歴
１０．登録の６ヵ月以内の症候性の深在静脈血栓症又は肺動脈塞栓症の病歴
１１．最近２年間以内の全身性免疫抑制剤及び／又は全身性疾患修飾剤を必要とする自己免疫疾患の病歴
１２．抗ＣＤ１９若しくはＣＡＲ－Ｔ治療歴又は以前に無作為化された過去があること
試験の主要な解析は、第二選択の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）におけるアキシカブタゲンシロルユーセルの標準治療（ＳＯＣ）と比較した優位性を示した。本試験では、無事象生存期間の主要エンドポイント（event free survival、ＥＦＳ；ハザード比０．３９８、ｐ＜ ０．０００１）、及び客観的奏効率（ＯＲＲ）の主要な副次エンドポイントが達成された。全生存期間（ＯＳ）の中間解析は、アキシカブタゲンシロルユーセルの方が優れているという傾向を示したが、データは未完成であり、更なる解析及び／又は試験が必要であり得る。

試験の安全性成績は、３次治療条件におけるＬＢＣＬの治療でのアキシカブタゲンシロルユーセルの既知の安全性プロファイルと一貫していた。６パーセントの患者がグレード３以上のＣＲＳを示し、２１％がグレード３以上の神経学的事象を示した。新たな安全上の懸念は、この２次治療条件において特定されなかった。

実施例５
この実施例は実施例４に関連し、その詳細である。再発性又は治療抵抗性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する成人患者における第二選択療法としての現在の標準治療（ＳＯＣ）（白金ベースのサルベージ併用化学療法レジメンに続いて、サルベージ化学療法に対して効果を示す患者における高用量療法及び自家幹細胞移植）に対するアキシカブタゲンシロルユーセルの安全性及び有効性を評価するための、非盲検グローバル多施設共同フェーズ３試験を実施した。一般的なレジメンには、リツキシマブ＋ゲムシタビン、デキサメタゾン及びシスプラチン／カルボプラチン（Ｒ－ＧＤＰ）、リツキシマブ＋デキサメタゾン、高用量シタラビン及びシスプラチン（Ｒ－ＤＨＡＰ）、リツキシマブ＋イホスファミド、カルボプラチン及びエトポシド（Ｒ－ＩＣＥ）、並びにリツキシマブ＋エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン（Ｒ－ＥＳＨＡＰ）が含まれた。優位性を実証している単一のサルベージレジメンはないため（Ｃｒｕｍｐ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２：３４９０－６、Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；３０：４４６２－９）、患者のＳＯＣレジメンを選択する際に、施設の希望及び毒性プロファイルが考慮された。ＳＯＣの一般的なレジメンの提案された投与を表１５に示す。

２４ｈ－ＣＩは、２４時間持続静注、ＡＵＣは、曲線下面積、ＣＩは、持続静注、ＩＶは、静脈内、Ｒ－ＧＤＰは、リツキシマブ＋ゲムシタビン、デキサメタゾン、及びシスプラチン／カルボプラチン、Ｒ－ＤＨＡＰは、リツキシマブ＋デキサメタゾン、高用量シタラビン、及びシスプラチン、Ｒ－ＩＣＥは、リツキシマブ＋イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド、Ｒ－ＥＳＨＡＰは、リツキシマブ＋エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチンを示す。

この試験は、世界中の７７箇所で実施された。適格患者は、１８歳以上であり、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体及びアントラサイクリンを含むレジメンが含まれる、第一選択の化学免疫療法の１２ヵ月以内にＲ／Ｒとなり、ＨＤＴ－ＡＳＣＴに進む予定であった、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ２０１６の分類基準（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２７：２３７５－９０．）に従って組織学的に確認されたＬＢＣＬに罹患していた。治療抵抗性疾患は、第一選択療法に対してＣＲを示さない疾患と定義された。再発性疾患は、ＣＲに続く、第一選択療法の１２ヵ月以内の生検により証明された疾患再発と定義された。治験担当医師により試験への組み入れに適格であるとみなされた任意の患者について登録が開始された。
追加の組み入れ基準：
・Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ２０１６（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２７：２３７５－９０．）により定義された以下の種類が含まれる、組織学的に証明された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
○びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（非特異型）（活性化Ｂ細胞様［ＡＢＣ］／胚中心Ｂ細胞様［ＧＣＢ］が含まれる）
○ＭＹＣがん原遺伝子（ＢＨＬＨ転写因子、ＭＹＣ）及びＢＣＬ２（アポトーシス調節因子）及び／又は（ＢＣＬ６転写リプレッサー）再構成を伴うか、又は伴わない高悪性度Ｂ細胞リンパ腫
○濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬ
○Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
○慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ
○原発性皮膚ＤＬＢＣＬ・下肢型
○エプスタイン・バーウイルス陽性ＤＬＢＣＬ
・第一選択の化学免疫療法後の再発性又は治療抵抗性疾患
○第一選択療法に対して完全寛解を示さない疾患と定義される治療抵抗性疾患；第一選択の治療に不耐性である患者は除外される
□第一選択の治療に対する最良奏効としての進行（ＰＤ）
□少なくとも４クールの第一選択療法（例えば、４クールのシクロホスファミド／ドキソルビシン／プレドニゾン／リツキシマブ／ビンクリスチン）後の最良奏効としての病勢安定（ＳＤ）
□少なくとも６クール後の最良奏効としての部分奏効（ＰＲ）及び治療の１２ヵ月以内の生検により証明された残存病変又は疾患の進行
○第一選択の治療に対する完全寛解に続く、第一選択療法の１２ヵ月以内の生検により証明された疾患再発として定義される再発性疾患
・患者は、少なくとも以下を含む適切な第一選択療法を受けていなければならない：
○腫瘍がＣＤ２０陰性であると治験担当医師が判断していない限り、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、及び
○アントラサイクリンを含む化学療法
・第二選択療法に奏効を示す場合、自家幹細胞レスキューを伴う高用量療法（ＨＤＴ－ＡＳＣＴ）へ進む予定であった患者
・患者は、Ｘ線検査で確認された疾患を有していなければならない
・リンパ腫による中枢神経系障害（ＣＮＳ）の既往歴又は疑いがないこと
・患者が同意した時点で任意の全身性がん治療による前治療から少なくとも２週間又は５半減期のうちのより短い期間が経過していなければならない
・インフォームドコンセント時点で年齢が１８歳以上であること
・０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス
・以下のように定義される十分な骨髄、腎臓、肝臓、肺、及び心臓機能：
○１０００個／ｕＬ以上の絶対好中球数
○７５，０００個／ｕＬ以上の血小板数
○１００個／ｕＬ以上の絶対リンパ球数
○６０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス（コッククロフト・ゴールト式により推定）
○正常値上限の２．５倍以下の血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
○ジルベール症候群の患者を除き、１．５ｍｇ／ｄｌ以下の総ビリルビン
○５０％以上の心駆出率、心エコー図により決定して心膜液の証拠がないこと、かつ臨床的に問題となる心電図所見がないこと
○臨床的に問題となる胸水がないこと
○室内気で９２％超のベースライン酸素飽和度
・妊娠可能な女性は、血清又は尿妊娠検査が陰性でなければならない（断種手術を受けた女性又は閉経後から少なくとも２年間経過している女性は妊娠可能であるとみなされない）
追加の除外基準：
・少なくとも３年間無病でない場合を除き、黒色腫以外の皮膚がん又は上皮内がん（例えば、子宮頸部、膀胱、乳房）以外の悪性腫瘍の病歴
・慢性リンパ球性白血病のリヒター形質転換又は縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の病歴
・自家又は同種異系幹細胞移植歴
・ＤＬＢＣＬに対して２種類以上の治療を受けていること
・ＣＤ１９標的治療による前治療
・アキシカブタゲンシロルユーセル（アキシカブタゲンシロルユーセル）又は標準治療（ＳＯＣ）の初回投与前の６週間又は薬物の５半減期のうちのより短い期間内の全身性免疫刺激薬（限定されるものではないが、インターフェロン及びＩＬ－２が含まれる）による治療
・キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）による前治療若しくは他の遺伝子改変Ｔ細胞による前治療又は以前に無作為化されたことがあること
・アミノグリコシドに起因する重度の即時型過敏反応の病歴
・コントロール不能であるか、又は管理のために抗菌剤の静脈内（ＩＶ）投与を必要とする真菌性感染症、細菌性感染症、ウイルス性感染症、他の感染症の現病歴。積極的治療に効果を示す場合、単純性尿路感染症及び単純性細菌性咽頭炎は、許容される。
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢｓＡｇ陽性）若しくはＣ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ陽性）感染症の既往歴。Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の治療歴がある場合、ウイルス量が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び／又は核酸検査によって検出不可能でなければならない
・活動性結核
・任意の留置ライン又は留置ドレイン（例えば、経皮腎瘻チューブ、留置フォーリーカテーテル、胆管ドレイン、又は胸膜／腹膜／心膜カテーテル）が存在すること。専用の中心静脈カテーテル、例えば、Ｐｏｒｔ－ａ－Ｃａｔｈ又はヒックマンカテーテルは許容される。
・検出可能な脳脊髄液中の悪性細胞若しくは既知の脳転移を有する個体、又は脳脊髄液中の悪性細胞若しくは脳転移の病歴を有する患者
・非悪性（ＣＮＳ）疾患の病歴又は現病歴、例えば、発作疾患、脳血管虚血／出血、認知症、小脳疾患、又はＣＮＳ障害を伴う任意の自己免疫疾患
・心房リンパ腫病変又は心室リンパ腫病変を有する患者
・登録の１２ヵ月以内の心筋梗塞の病歴、心臓血管形成術又は心臓ステント術の既往、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会によるクラスＩＩ以上のうっ血性心不全、又は他の臨床的に問題となる心臓病の病歴
・腫瘍塊による影響、例えば、腸閉塞又は血管圧迫に起因して緊急治療が必要な患者
・最近２年間以内の全身性免疫抑制剤及び／又は全身性疾患修飾剤を必要とする自己免疫疾患の病歴
・特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、特発性間質性肺炎の病歴、又はスクリーニング時の胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによる活動性間質性肺炎の証拠。照射野内の放射線性肺炎（線維症）の病歴は、許容される。
・登録の６ヵ月以内の症候性の深在静脈血栓症又は肺動脈塞栓症の病歴
・試験治療の安全性又は有効性の評価に支障を来す可能性がある任意の医学的状態
・トシリズマブ又はこの試験で使用される薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏反応の病歴
・試験治療開始前の６週間以内に弱毒化生ワクチンにより治療されたか、又は試験期間中にこのようなワクチンの必要性が予想される患者
・化学療法が胎児又は乳児上に危険な影響を及ぼす可能性があるため、妊娠又は授乳していた妊娠可能な女性。同意の時点からアキシカブタゲンシロルユーセル又はＳＯＣ化学療法の最終投与後の少なくとも６ヵ月まで避妊法を実行する意思がないいずれかの性別の患者
・治験担当医師の判断で、追跡調査来院を含むプロトコールに必要な全ての試験来院若しくは試験手順を完了しそうになかったか、又は参加のための試験要件を遵守しそうになかった患者

元のプロトコールに従って、第一選択療法に対するＣＲに続く、生検により証明された疾患再発という疾患の再発の時間枠は、第一選択療法開始の１２ヵ月以内であった。これは第一選択療法の１２ヵ月以内に拡大された。元のプロトコールに従って、無作為化に際して、第一選択療法開始の６ヵ月以内の再発及び第一選択療法開始の６ヵ月超かつ１２ヵ月以内の再発に層別化した。これは第一選択療法の６ヵ月以内の再発及び第一選択療法の６ヵ月超かつ１２ヵ月以内の再発に拡大された。無作為化に際して、第一選択療法の効果（１次治療抵抗性、対第一選択療法の６ヵ月以内の再発、対第一選択療法の６ヵ月超かつ１２ヵ月以内の再発）及びスクリーニング時に評価される２次治療年齢調整ＩＰＩ（ｓＡＡＩＰＩ；０～１対２～３）により層別化した。患者は、無作為化の約５以内に白血球アフェレーシス（アキシカブタゲンシロルユーセルコホート）又はＳＯＣ治療（ＳＯＣコホート）のいずれかを開始した。

スクリーニング後、患者を、アキシカブタゲンシロルユーセル又は治験担当医師により選択されたＳＯＣ化学療法に１：１で無作為化し、第一選択療法の効果及びスクリーニング時に評価される２次治療年齢調整ＩＰＩ（ｓＡＡＩＰＩ）により層別化した。アキシカブタゲンシロルユーセル患者は、白血球アフェレーシスに続いて、コンディショニング化学療法を受けた。０日目に、患者は、アキシカブタゲンシロルユーセルの単回注入を投与された。橋渡し療法は、治験担当医師の判断に従ってコルチコステロイドのみに限定された。ＳＯＣ患者は、治験実施施設により提供される２～３クールのプロトコールに既定された、治験担当医師により選択される白金ベースの化学免疫療法レジメンを受けた。ＣＲ又は部分奏効（ＰＲ）を達成した患者は、ＨＤＴ－ＡＳＣＴに進んだ。群間クロスオーバーの計画はなかったが、ＳＯＣが無効な患者は、細胞免疫療法のオフプロトコールを受容けることができた（治療切り替え）。毒性の管理は、Ｎｅｅｌａｐｕ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７：２５３１－２５４４のものに従った。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、修正したＬｅｅの基準に従ってグレード分けした（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１４；２０１４；１８８－９５．）。有害事象（ＡＥ）並びにＣＲＳ及び神経学的事象の症状は、米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準 ４．０３版に従ってグレード分けした。

主要エンドポイントは、盲検下中央判定による無事象生存期間（ＥＦＳ；無作為化からＬｕｇａｎｏ分類（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２：３０５９－６８）に従った疾患の進行、新たなリンパ腫の治療開始、又は何らかの原因による死亡のうちの最も早い日付までの時間）であった。主要な副次エンドポイントは、ＯＲＲ及びＯＳであった。副次エンドポイントには、治験担当医師評価によるＥＦＳ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及びＡＥの発生率が含まれた。

疾患評価は、Ｌｕｇａｎｏ分類の奏効判定基準に従って行われた（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２：３０５９－６８．）。スクリーニング時の頭蓋底から大腿の中央までのフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）及び頭蓋底から小転子（ＰＥＴ－ＣＴ）までの診断品質の造影コンピュータ断層撮影（ＣＴ）に加えて他の全ての疾患部位の適切なイメージングが、適格性を確認するために、及び無作為化前の２８日以内にベースラインを設定するために必要とされた。患者は、５０日目の評価期間（無作為化の当日から算出される）以内に、治療後に予定された最初のＰＥＴ－ＣＴによる腫瘍評価を受けた。疾患評価は、無作為化から５０、１００、及び１５０日目に実施した。ＰＥＴ－ＣＴは、９ヶ月目まで、又はリンパ腫治療の変更若しくは疾患の進行までのいずれか早い方まで継続した。患者の疾患が９ヶ月目まで進行しない場合、疾患評価を、完全奏効が疑われた場合、ＣＴスキャンにより、及びＰＲが疑われた場合、ＰＥＴ－ＣＴにより行った。疾患の進行を示唆する症状を示した患者は、症状の時点で進行について評価した。ＰＥＴ－ＣＴは、疾患の進行が疑われた任意の時点で実行されることがあった。両方とも利用可能であった時点では、ＦＤＧ－ＰＥＴ評価がＣＴ評価よりも優先された。ある時点でＣＴのみが利用可能であった場合、評価は、前の時点でのＰＥＴ－ＣＴ評価による影響を受けることがあった。治験担当医師の評価に加えて、ＰＥＴ－ＣＴスキャンが、治療コホートに対して盲検化された独立中央審査担当者に提出され、審査された。患者の骨髄病変は、無作為化前のＰＥＴ－ＣＴ又は骨髄生検及び骨髄吸引液により確認した。

有効性解析には、治療意図の原則に基づいて全ての無作為化された患者が含まれた。安全性解析には、オンプロトコールのアキシカブタゲンシロルユーセル又はＳＯＣを１回以上投与された全ての無作為化された患者が含まれた。患者を、受けたプロトコール治療毎に解析した。カプランマイヤー推定値を、ｔｉｍｅ ｔｏ ｅｖｅｎｔ型のエンドポイントについて得た。両側９５％ＣＩ及び推定ハザード比（ＨＲ）は、無作為化層別因子により層別化したコックス比例ハザードモデルにより算出した。層別ログランクＰ値を、ｔｉｍｅ ｔｏ ｅｖｅｎｔ型のエンドポイントについて算出した。層別コクラン・マンテル・ヘンツェル検定をＯＲＲについて実行した。

スクリーニングされた４３７人の患者のうち、３５９人がアキシカブタゲンシロルユーセル（Ｎ＝１８０）又はＳＯＣ（Ｎ＝１７９）に無作為化された。無作為化からデータカットオフまでの追跡期間中央値時間は、２４．９ヵ月であった。全体として、年齢の中央値は５９歳であり、３０％が６５歳以上であり、７４％の患者が１次治療抵抗性疾患を有しており、４６％が高いｓＡＡＩＰＩ（２～３）を有しており、治験担当医師による評価に従って１９％がＨＧＢＬ（ダブル／トリプルヒットヒットリンパ腫が含まれる）に罹患していた（表１６）。ベースライン特徴は、２つの治療コホート間で均衡していた。

^＊アキシカブタゲンシロルユーセルコホート、ＳＯＣコホート、及び患者集団全体における、治験担当医師により評価された分子亜群（ｎ［％］）は、それぞれ、胚中心Ｂ細胞様が９６（５３％）、８４（４７％）、及び１８０（５０％）；非胚中心Ｂ細胞同類様が４７（２６％）、５４（３０％）、及び１０１（２８％）；並びに検査しなかった患者が３７（２１％）、４１（２３％）、及び７８（２２％）であった。^†中央検査機関によるＤＬＢＣＬの記述には、不十分な試料量又は試料種類に起因する不完全な評価の症例が含まれ、これらのＤＬＢＣＬサブタイプへの更なる分類は不可能であった。Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ２０１６（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２７：２３７５－９０．）の定義に従ったＤＬＢＣＬ・ＮＯＳも含まれる。‡ＣＤ１９染色は試験への参加に必要とされなかった。^§腫瘍量は、Ｃｈｅｓｏｎの基準（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５：５７９－５８６．）に従って標的病変の直径の積の和により測定され、中央検査機関により評価された。アキシカブタゲンシロルユーセルコホート、ＳＯＣコホート、及び患者集団全体における、それぞれ、１８０、１７９、及び３５９人の患者からのデータを示す。１Ｌは、第一選択、ＢＣＬは、Ｂ細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＥＣＯＧ ＰＳは、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス、ＨＧＢＬは、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、ＩＨＣは、免疫組織染色、ＬＢＣＬは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＮＯＳは、非特異型、ｓＡＡＩＰＩは、２次治療年齢調整国際予後指標、ＳＯＣは、標準治療を示す。

アキシカブタゲンシロルユーセル患者のうち、１７８／１８０人（９９％）が白血球アフェレーシスを受け、１７０／１８０人（９４％）がアキシカブタゲンシロルユーセルを投与され、６０／１８０人（３３％）の患者がコルチコステロイドによる橋渡し療法を受けた。アキシカブタゲンシロルユーセルは、白血球アフェレーシスを受けた全ての患者について成功裡に製造された。白血球アフェレーシスから製品リリース（製品が品質試験を通過し、治験担当医師が利用可能となった時）までの時間の中央値は、１３日（範囲：１０～２４）であった。ＳＯＣ患者のうち、１６８／１７９人（９４％）が白金ベースのＳＯＣ化学療法を受け、６４／１７９人（３６％）がＨＤＴ－ＡＳＣＴを投与された（ＡＳＣＴをオフプロトコールで投与された２人の患者を含む；表１７）。

^＊中央検査機関によるＤＬＢＣＬの記述には、不十分な試料量又は試料種類に起因する不完全な評価の症例が含まれ、これらのＤＬＢＣＬサブタイプへの更なる分類は不可能であった。Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ２０１６（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２７：２３７５－９０．）の定義に従ったＤＬＢＣＬ・ＮＯＳも含まれる。^†ＣＤ１９染色は試験への参加に必要とされなかった。
１Ｌは、第一選択、ＡＳＣＴは、自家幹細胞移植、ＤＬＢＣＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＥＣＯＧ ＰＳは、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス、ＨＧＢＬは、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、ＩＨＣは、免疫組織染色、ＬＢＣＬは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＮＯＳは、非特異型、ｓＡＡＩＰＩは、２次治療年齢調整国際予後指標、ＳＯＣは、標準治療を示す。

ＥＦＳの主要エンドポイントは達成された。このことは、アキシカブタゲンシロルユーセルによる治療がＳＯＣより優れていたことを実証する（ＨＲ：０．３９８；９５％ＣＩ：０．３０８～０．５１４；Ｐ＜ ．０００１）。盲検下中央判定によるＥＦＳ中央値は、ＳＯＣコホートに対してアキシカブタゲンシロルユーセルにおいて顕著により長かった（それぞれ、８．３ヵ月［９５％ＣＩ：４．５～１５．８］対２．０ヵ月［９５％ＣＩ：１．６～２．８］）。２４ヵ月の推定ＥＦＳ率は、アキシカブタゲンシロルユーセル対ＳＯＣコホートで、それぞれ、４０．５％（９５％ＣＩ：３３．２～４７．７）対１６．３％（９５％ＣＩ：１１．１～２２．２）であった（表１８）。ＳＯＣと比べたアキシカブタゲンシロルユーセルによるＥＦＳの改善は、全ての主要な患者サブグループ間で一貫していた（表１９）。治験担当医師評価によるＥＦＳは、盲検下中央判定によるＥＦＳと同程度であった。

無事象生存期間は盲検下中央判定により評価された。
ＳＯＣは、標準治療を示す。

ＯＲＲは、ＳＯＣ患者と比べてアキシカブタゲンシロルユーセルにおいて有意により高く（それぞれ８３％対５０％；オッズ比：５．３１［９５％ＣＩ：３．１～８．９；Ｐ＜ ．０００１］）、３２％に対して６５％のＣＲ率であった。ＯＳの中間解析では、ＳＯＣ（中央値、３５．１ヵ月［ＨＲ：０．７３０；Ｐ＝．０２７０］）と比べてアキシカブタゲンシロルユーセル（中央値に到達していない［ＮＲ］）の方が優れていた。後に細胞免疫療法を受けたＳＯＣ患者の割合は、５６％であった（ＨＲ：０．６９５；９５％ＣＩ：０．４６１～１．０４９）。ＳＯＣコホートにおけるその後の細胞免疫療法への治療切り替えの交絡効果に対処するために実施された、事前に計画されたＯＳの感度分析は、ＯＳの統計学的有意差を実証し、アキシカブタゲンシロルユーセルの方が優れており、ランク保存構造失敗時間（ＲＰＳＦＴ）モデルを使用した層別ＨＲは０．５８０であった（９５％ＣＩ：０．４１６～０．８０９；記述的ログランクＰ値＝．０００６）。バリデートされた一般的に用いられるＲＰＳＦＴモデルは、無作為化を維持し（Ｄａｎｎｅｒ ａｎｄ Ｓａｒｋａｒ．ＰｈａｒｍａＳＵＧ．２０１８；ＥＰ－０４．）、これにより、ＳＯＣ患者が後に細胞免疫療法を受けなかった場合の治療効果の差を明らかにする。

ＰＦＳ中央値は、ＳＯＣ患者と比べてアキシカブタゲンシロルユーセルにおいてより長かった（１４．７ヵ月［９５％ＣＩ：５．４～ＮＥ］対３．７ヵ月［９５％ＣＩ：２．９～５．３］；ＨＲ：０．４９０；Ｐ＜ ．０００１）。２４ヵ月での推定ＰＦＳ率は、アキシカブタゲンシロルユーセルコホートにおいて４５．７％（９５％ＣＩ：３８．１～５３．０）及びＳＯＣコホートにおいて２７．４％（９５％ＣＩ：２０．０～３５．３）であった。奏効期間（ＤＯＲ）中央値は、ＳＯＣよりアキシカブタゲンシロルユーセルの方が数値的優れていたが、統計的有意差に達しなかった（２６．９ヵ月［９５％ＣＩ：１３．６～ＮＥ］対８．９ヵ月［９５％ＣＩ：５．７～ＮＥ］；ＨＲ：０．７６９；Ｐ＝．０６９５）。

アキシカブタゲンシロルユーセル治療に関連するリスクのために、患者が以下の状態のいずれかを示した場合、注入を延期し、適切な評価な実行した：
・前治療の化学療法によるものが含まれる、未回復の重篤な有害反応（特に肺障害、心臓障害、又は低血圧）
・コントロール不能な活動性の感染症
・活動性の移植片対宿主病

抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の管理は、生命を脅かす状態を予防すると共に抗腫瘍効果の利点を維持することを目的とした。患者は、ＣＲＳの徴候及び症状についてモニタリングされた。ＣＲＳの診断は、全身性炎症反応の別の原因、特に感染症を除外することが必要とされた。グレード２以上のＣＲＳを経験した患者は、継続的な心電図遠隔測定及びパルスオキシメトリーでモニタリングした。重度のＣＲＳを示した患者には、心機能を評価するために心エコー検査を検討した。重度の又は生命を脅かすＣＲＳでは、集中治療による支持療法を検討した。表２０は、アキシカブタゲンシロルユーセルによる治療に関連するＣＲＳの推奨される管理の概略を示す。

ＢＩＤは、１日２回、ＩＶは、静脈内、ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＦｉＯ２は、当たっている酸素の画分、ＳＯＣは、標準治療を示す。^＊Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ ２０１４の修正版（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４：１８８－９５．）。

患者を神経学的事象の徴候及び症状について注意深くモニタリングした。グレード２以上の神経学的事象を示した患者は、脳画像撮影、腰椎穿刺（開口圧力の評価を伴う）、定期的な神経学的検査を受け、継続的な心電図遠隔測定及びパルスオキシメトリーでモニタリングした。重度であるか、又は生命を脅かす可能性がある神経学的事象については集中治療への移行を検討した。グレード２以上の神経学的事象については禁忌がなければ発作予防のために非鎮静性抗発作薬（例えば、レベチラセタム）を検討した。レベチラセタムの減量は、神経学的事象がグレード１以下になった場合にのみ行った。重度の症例では気道確保のために気管内挿管が必要とされることがあった。いくつかの例では、複数の抗てんかん薬が発作をコントロールするために必要とされることがあった。鎮静特性を有する薬物は、必要とされない限り避けた。白質脳症の症例は、臨床症状に基づいて管理され、モニタリングのために磁気共鳴画像検査による経過観察が推奨された。表２１は、アキシカブタゲンシロルユーセルによる治療に関連する神経学的事象の推奨される管理の概略を示す。

ＡＤＬは、日常生活動作、ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＣＴＣＡＥは、有害事象共通用語規準、ＥＥＧは、脳電図、ＭＲＩは、磁気共鳴画像検査、ＮＡは、該当せず、ＳＯＣは、標準治療を示す。^＊又は当量のデキサメタゾンを投与（１ｍｇ／ｋｇ）。^†デキサメタゾンの等価用量は１８８ｍｇ／日である。

進行性の神経症状を示す患者においては、いずれのグレードの神経学的事象でも脳浮腫を考慮した。診断は一連の神経学的検査を含んでいた。脳浮腫疑いの処置のガイドラインは、表２２に含まれる。

ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群を示す。注釈：情報は、Ｒａｂｉｎｓｔｅｉｎ，２００６による脳浮腫の治療に関する概説に基づく。（Ｒａｂｉｎｓｔｅｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ．２００６；１２：５９－７３．）

持続性血球減少症を含む血球減少は、感染源の徹底的な評価及び施設の診療ガイドラインに従った広域抗生物質の予防投与により管理した。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）は、公開されたガイドラインに従って投与した。発熱は、対症療法及び解熱薬で治療した。正常血液量は、臨床的必要性に応じて、かつ施設の診療ガイドラインに従って等張輸液（例えば、クリスタロイド）の追加することにより維持した。アキシカブタゲンシロルユーセル投与後の３０日を越える持続性血球減少は、骨髄生検を含む臨床検査を必要とすることがあった。患者は、貧血及び血小板減少症に対して、必要に応じて血小板及び赤血球濃厚液を投与された。

患者は感染症の徴候及び症状についてモニタリングされ、感染症の疑い又は確認された感染症に対する抗生物質による治療が推奨された。患者は、全米総合癌ネットワークのガイドライン又は標準的な施設の診療ガイドラインに従ってニューモシスティス肺炎、ヘルペスウイルス、及び真菌感染症の感染予防を受けた。発熱は、アセトアミノフェン及び緩和処置により治療し、コルチコステロイドは避けた。好中球減少症及び発熱のあった患者は広域抗生物質を投与され、持続輸液がほとんどの高熱患者で開始された。Ｇ－ＣＳＦは、公開されたガイドライン（例えば、米国感染症学会）に従って投与した。低ガンマグロブリン血症をもたらすＢ細胞無形成を示した患者は、施設の診療ガイドラインに従って免疫グロブリンを静脈内投与された。Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、及びＨＩＶのスクリーニングを、製造のための細胞の採取前に臨床ガイドラインに従って実行した。

全ての患者が１つ以上の任意のグレードのＡＥを示した。グレード３以上のＡＥは、アキシカブタゲンシロルユーセル及びＳＯＣ療法を投与された患者のそれぞれ９１％（１５５／１７０）及び８３％（１４０／１６８）で発生した。最も多く報告されたグレード３以上のＡＥは、好中球減少症であった（６９％のアキシカブタゲンシロルユーセル；４１％のＳＯＣ；表２３）。任意のグレードの重篤なＡＥは、アキシカブタゲンシロルユーセル及びＳＯＣコホートの患者のそれぞれ５０％及び４６％で発生した（表２４）。任意のグレードの感染症は４１％及び３０％の患者で発生し、グレード３以上の感染症は１４％及び１１％で発生した。

ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＳＯＣは、標準治療を示す。
^＊アキシカブタゲンシロルユーセル又はＳＯＣコホートのいずれかにおける２０％以上の患者で発生した任意のグレードの任意の有害事象、並びにアキシカブタゲンシロルユーセルコホートにおける１５％以上の患者又はＳＯＣコホートにおける３％以上の患者で発生した任意のグレードのＣＲＳ及び神経学的事象が含まれる。ＣＲＳは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１４；１２４：１８８－９５．）に従ってグレード分けした。神経学的事象は、医薬品規制用語集の基本語の事前に決められた探索リストに従って、抗ＣＤ１９免疫療法に関連する公知の神経毒性に基づいて特定し、特にブリナツモマブの承認申請用試験に基づく方法を使用して特定した。（Ｔｏｐｐ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１５；１６：５７－６６．）。神経学的事象及びＣＲＳの症状を含む全ての有害事象の重症度は、米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準 ４．０３版を使用してグレード分けした。^†ＳＯＣコホートにおいて報告された他の基本語（２人以下の患者）には、傾眠、興奮、感覚減退、嗜眠、意識レベルの低下、認知障害、記憶障害、精神緩慢、味覚障害、幻覚、眼振、頭部不快感、及び神経痛が含まれた。

アキシカブタゲンシロルユーセルは、アキシカブタゲンシロルユーセル、ＳＯＣは、標準治療を示す。

血球減少の頻度を表２２に要約する。治療開始から３０日目又はその後に存在したグレード３以上の持続性血球減少症は、アキシカブタゲンシロルユーセル及びＳＯＣコホートにおけるそれぞれ４９（２９％）及び１０１（６０％）人の患者で発生した（表２５）。複製可能なレトロウイルス又はアキシカブタゲンシロルユーセルによる治療に関連する二次性悪性腫瘍の症例は報告されなかった。

^＊０日目は、患者がアキシカブタゲンシロルユーセルの注入を受けた日又はサルベージ化学免疫療法の初回投与の日と定義される。
^†血小板減少症は、ＳＭＱの造血障害による血小板減少症（狭義）により特定した。
^‡好中球減少症は、好中球減少症、好中球数減少、及び発熱性好中球減少症のＭｅｄＤＲＡ基本語を使用して特定した。
^§貧血は、ＳＭＱの造血障害による赤血球減少症（広義）を使用して特定した。
１人の患者における同じ有害事象の複数事例は、各患者に対して最悪グレードで１回と計数した。有害事象は、ＭｅｄＤＲＡ ２３．１版を使用してコーディングし、有害事象共通用語規準 ４．０３版に従ってグレード分けした。
アキシカブタゲンシロルユーセルは、アキシカブタゲンシロルユーセル、ＭｅｄＤＲＡは、医薬品規制用語集、ＳＭＱは、ＭｅｄＤＲＡ標準検索式、ＳＯＣは、標準治療を示す。

アキシカブタゲンシロルユーセル及びＳＯＣコホートにおいて、それぞれ６４（３８％）及び７８（４６％）人の患者が死亡した。それらのうち、４７（２８％）及び６４人（３８％）の患者が病勢進行により死亡した。グレード５のＡＥは、アキシカブタゲンシロルユーセルコホートにおける７人（４％）の患者（これらのうち、１人のみがアキシカブタゲンシロルユーセルに関連した：Ｂ型肝炎再活性化）、及びＳＯＣコホートにおける２人（１％）の患者（これらの両方がＳＯＣに関連した：心停止及び急性呼吸促迫症候群；表２６）で発生した。

^＊アキシカブタゲンシロルユーセルに関連するグレード５の有害事象；^†ＨＤＴに関連するグレード５の有害事象。
グレード５の有害事象は、プロトコールに明記された有害事象報告期間の間に発生したものである。
ＨＤＴは、高用量療法、ＳＯＣは、標準治療を示す。

ＣＲＳは、アキシカブタゲンシロルユーセル患者の９２％（１５７／１７０）で発生した（表２２）。グレード３以上のＣＲＳは、６％（１１／１７０）の患者で発生した。グレード５のＣＲＳ事象は発生しなかった。トシリズマブ、コルチコステロイド、及び昇圧剤は、ＣＲＳ管理のためにそれぞれ、６５％、２４％、及び６％の患者に投与された。累積トシリズマブ使用量中央値は、適応症に関係なく、１３９６ｍｇ（範囲：４３０～７２００）であった。ほとんどの患者が４回以下のトシリズマブを投与された（１０２／１７０；６０％）。ＣＲＳ発症までの時間の中央値は、注入後の３日間（範囲：１～１０）であり、ＣＲＳの期間中央値は７日間（範囲：２～４３）であった。ＣＲＳの状況での全ての事象は回復した。

神経学的事象は、アキシカブタゲンシロルユーセル及びＳＯＣコホートにおける患者のそれぞれ６０％（１０２／１７０）及び２０％（３３／１６８）で発生した。グレード３以上の神経学的事象は、それぞれ２１％（３６／１７０）及び１％（１／１６８）の患者で発生した。グレード５の神経学的事象は発生しなかった。アキシカブタゲンシロルユーセルコホートにおける、コルチコステロイドは、神経学的事象の管理のために３２％の患者で使用された。神経学的事象発症までの時間の中央値は、アキシカブタゲンシロルユーセル及びＳＯＣコホートにおいて、それぞれ５日間（範囲：１～１３３）及び１０日間（範囲：１～１４６）であった。神経学的事象の期間中央値は、アキシカブタゲンシロルユーセル及びＳＯＣコホートにおいて、それぞれ１４日間（範囲：１～８１７）及び２６日間（範囲：１～５８８）であった。データカットオフ時点で、２人の患者で神経学的事象が継続していた（グレード２の感覚異常及びグレード１の記憶障害を示した１人のアキシカブタゲンシロルユーセル患者；グレード１の感覚異常を示した１人のＳＯＣ患者）。

アキシカブタゲンシロルユーセル注入後のＣＡＲ Ｔ細胞ピークレベル到達時間中央値は、８日間（範囲：２～２３３；表２７）であった。ＣＡＲ Ｔ細胞レベルピーク中央値は、２５．８４個細胞／μＬ（範囲：０．０４～１１７３）であった、１２／３０人（４０％）の評価可能な患者において２４ヵ月までＣＡＲ Ｔ細胞が検出可能なままであった。治療後から最初の２８日以内のＣＡＲ Ｔ細胞ピーク及び曲線下面積は、Ｌｏｃｋｅ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；２５：２８５－２９５と一致して、客観的奏効と相関した（図示せず）。抗アキシカブタゲンシロルユーセル抗体の発生は認められなかった。

アキシカブタゲンシロルユーセルは、アキシカブタゲンシロルユーセル、ＡＵＣ_０－２８は、０～２８日の曲線下面積、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体を示す。
^＊８日目は、アキシカブタゲンシロルユーセル注入日の７日後に等しい（アキシカブタゲンシロルユーセル注入日はピーク到達時間を算出する目的で１日目である）。

血液中の測定された抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞について要約統計量が提示された。末梢血単核細胞中のＣＡＲ Ｔ細胞の存在、増殖、及び持続性は、以前に報告されたように測定した（Ｌｏｃｋｅ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；２５：２８５－２９５．）。要約すると、血液由来の凍結保存された末梢血単核細胞を定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）により分析して、経時的な抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞レベルのレベルを評価した。ｑＰＣＲ値を個細胞／ｕＬ血液に変換した。評価可能な試料がある患者における注入後のピーク、ピーク到達時間、０日目から２８日目までの曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_０～２８）、及び２４ヵ月までの抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞の持続性を本明細書に提示する。

潜在的な免疫原性を、最初にマウスモノクローナル抗体ＦＭＣ６３（アキシカブタゲンシロルユーセルの抗ＣＤ１９ ＣＡＲの製造に使用される単鎖可変領域断片［ｓｃＦｖ］の親抗体）に対する反応性が、従来のサンドイッチベースの酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定して陽性である抗体の生成により確認した。陽性の試料は、最初のスクリーニングアッセイ（ＥＬＩＳＡ）で観察されたシグナルが抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞表面に発現された正しく折り畳まれたｓｃＦｖへの抗体結合によるものであったかどうか決定するための、検証のための細胞に基づくフローサイトメトリーアッセイによる更なる検査を受けた。

本試験におけるＯＳ成績は未完成であるが、中間解析は、アキシカブタゲンシロルユーセルの方が優れているという傾向があった。ＳＯＣコホートに進んだ患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法をオフプロトコールで受けることができた。このことは、従来の治療意図に基づく解析により治療切り替え後のＯＳに対する治療効果が過小評価され得るため、生存率の差を減弱する可能性があった（Ｄａｎｎｅｒ ａｎｄ Ｓａｒｋａｒ．ＰｈａｒｍａＳＵＧ．２０１８；ＥＰ－０４）。無作為化に基づくＲＰＳＦＴモデルを使用して、ＳＯＣ患者における後の細胞免疫療法による延命効果について調整した後（Ｄａｎｎｅｒ ａｎｄ Ｓａｒｋａｒ．ＰｈａｒｍａＳＵＧ．２０１８；ＥＰ－０４）、アキシカブタゲンシロルユーセルは、ＳＯＣと比べてＯＳの統計的に有意な改善を実証した。

この試験におけるアキシカブタゲンシロルユーセルの安全性プロファイルは、管理可能なものであり、治療抵抗性ＬＢＣＬでの以前の試験と一貫していた（Ｎｅｅｌａｐｕ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７：２５３１－２５４４、Ｌｏｃｋｅ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１７；１３０：２８２６－２８２６．）。予想されるように、グレード３以上のＡＥは、ＣＲＳ及び神経学的事象を除いて、アキシカブタゲンシロルユーセル及びＳＯＣコホートの患者間で数値的に同程度であった（それぞれ９１％及び８３％）。この試験においてグレード５のＣＲＳ又は神経学的事象は特になかったが、グレード３以上のＣＲＳ及び神経学的事象は、概して、３次治療において報告されるものと一貫していた（Ｎｅｅｌａｐｕ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７：２５３１－２５４４．）。

重要なことに、ＳＯＣ患者と比較してほぼ３倍の数のアキシカブタゲンシロルユーセル患者が根治治療を受けた。アキシカブタゲンシロルユーセルに無作為化されたほとんど全ての患者がアキシカブタゲンシロルユーセルを注入されたが（Ｎｅｅｌａｐｕ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７：２５３１－２５４４．）、ＳＯＣコホートにおける少数の患者のみが後ろ向き研究と一貫してプロトコールに既定されたＨＤＴ－ＡＳＣＴを受けた（３６％）（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２８：４１８４－９０、ｖａｎ Ｉｍｈｏｆｆ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５：５４４－５５１、Ｃｒｕｍｐ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２：３４９０－６．）。どの患者がサルベージ療法の効果を示すかが事前にわからないことを考慮して、かつ大多数の患者がＨＤＴ－ＡＳＣＴ根治治療に決して至らないため、現行のＳＯＣ治療による成績は最適以下である。

この試験では、橋渡し治療は、コルチコステロイド、例えば、スクリーニング時の高疾患負荷の患者について治験担当医師の判断で、２０～４０ｍｇの用量又は当量のデキサメタゾンの経口又は静脈内投与のいずれかによる１～４日間毎日投与に限定され、白血球アフェレーシス後に投与され、アキシカブタゲンシロルユーセルの５日以上前に完了した。コルチコステロイドの選択及び投与は、年齢／併存症に応じて、又は臨床判断に従って調整した。このことが緊急治療を必要とする患者の登録を限定した可能性があるが、７４％の患者が一次治療抵抗性であった。単独で４０～５０％の奏効率をもたらし得る化学療法（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２８：４１８４－９０、ｖａｎ Ｉｍｈｏｆｆ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５：５４４－５５１、Ｃｒｕｍｐ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２：３４９０－６．）による橋渡し治療の使用を禁止することにより、アキシカブタゲンシロルユーセルコホートにおける結果が混同されることが確実に防がれた。しかしながら、場合によっては、化学療法による橋渡し治療が直ちに開始されなければならない。患者がサルベージ化学免疫療法を受け、その効果を示した場合、この試験におけるＳＯＣと比べたアキシカブタゲンシロルユーセルによる転帰の改善には当てはまらない可能性がある。このことは、ＤＯＲが数値的に異なるが、統計的に有意ではなかったという事実により示唆される。サルベージ化学療法により奏効が達成されるならば、ＨＤＴ－ＡＳＣＴに進む患者は、サルベージ療法なしにアキシカブタゲンシロルユーセルに直接進んだ患者と同程度の恩恵を受けると予想され得る。しかしながら、化学療法感受性は治療開始前では分からないため、第二選択のアキシカブタゲンシロルユーセルの使用により最終的に移植を受けない患者における追加の化学療法が回避され得、根治治療までの時間が短縮され得、より多数の前治療によるＣＡＲ Ｔ細胞適合性に対する潜在的な影響が回避され得る（Ｎｅｅｌａｐｕ，ｅｔ ａｌ．ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ．２０２０．）。

ＬＢＣＬの大多数の患者がリツキシマブ治療後の導入後１２ヵ月未満で再発するが（Ｖａｎｎａｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１９；１８７：４７８－４８７、Ｈａｍａｄａｎｉ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１４；２０：１７２９－１７３６．）。導入後１２ヵ月超で再発が発生したＬＢＣＬの患者は登録されなかった。しかしながら、４０．５％のアキシカブタゲンシロルユーセルによる２年ＥＦＳは、リツキシマブによる前治療後にＣＯＲＡＬ試験でＳＯＣを受けた、診断から１２ヵ月超で再発した疾患（概して、第二選択の奏効のより高い確率と関連する）を有する患者のそれと比べて優れている（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２８：４１８４－９０．）。それ故に、第一選択療法の１２ヵ月超で再発する患者も第一選択療法後の再発のタイミングに関係なく、治療選択肢としてのアキシカブタゲンシロルユーセルから恩恵を受け得る。

実施例６
この研究は、治療抵抗性ＬＢＣＬの患者におけるアキシカブタゲンシロルユーセルの同じＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１ フェーズ１／２承認申請用試験から結果が得られたため、前の実施例に関連する。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１コホート１＋２（Ｃ１＋２；Ｎ＝１０１）では、グレード（ｇｒ）３以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象（ＮＥ）の割合は、６ヵ月後の主要な解析でそれぞれ１３％及び２８％であり、ＯＲＲは８２％であった（５４％のＣＲ；Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ．２０１７）。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１安全性管理コホート６（Ｃ６）は、予防的かつ早期のコルチコステロイド及び／又はトシリズマブがＣＲＳ及びＮＥの発生率及び重症度を低減することができたかどうかを評価した。Ｃ６での８．９ヵ月（Ｎ＝４０）の追跡期間中央値では、Ｇｒ３以上のＣＲＳはなく、Ｇｒ３以上のＮＥの割合は低く（１３％）、奏効率は高かった（Ｏｌｕｗｏｌｅ ｅｔ ａｌ．ＢＪＨ．２０２１）。ここでは、Ｃ６対Ｃ１＋２の患者における転帰を比較するための傾向スコアマッチング（ＰＳＭ）解析により補助された、１年後の更新されたＣ６の解析の結果を示す。適格患者は、白血球アフェレーシス後に任意の橋渡し治療を受けることができた。患者は、アキシカブタゲンシロルユーセルの単回注入前に３日間のコンディショニング化学療法を受けた。患者は、ＡＥの管理のために、０日目（アキシカブタゲンシロルユーセルの前）、１日目、及び２日目に１０ｍｇのデキサメタゾンを１日１回経口投与され、早期のコルチコステロイド及び／又はトシリズマブを投与された。主要エンドポイントは、ＣＲＳ及びＮＥの発生率及び重症度であった。他のエンドポイントには、有効性成績及びバイオマーカー分析が含まれた。Ｃ６及びＣ１＋２における患者の結果を正確に比較するために、主要なベースライン疾患特性（腫瘍量、ＩＰＩスコア、前治療の化学療法の数、病期、及びＬＤＨレベル）の調整後に探索的ＰＳＭ解析を実行した。

２０２０年１２月１６日の時点で、経過観察期間中央値は１４．９ヵ月であった。累積コルチゾン等価コルチコステロイド用量中央値は、予防（Ｎ＝４０）を含めて１２５２ｍｇ及び予防を除いて２５０４ｍｇ（ｎ＝２５；１５人の患者がＡＥ管理のためにコルチコステロイドを投与されなかった）であった。Ｇｒ３以上のＡＥは全４０人の治療された患者において報告され、好中球減少症（４５％）、好中球数減少（３３％）、及び白血球数減少（２３％）が最もよく見られた。Ｇｒ３以上のＣＲＳは発生しなかった。Ｇｒ３以上のＮＥは１５％の患者において報告された。ＣＲＳ及びＮＥ発症までの時間の中央値は、それぞれアキシカブタゲンシロルユーセル注入の５日及び６日後であった。任意のグレードの感染症は、５０％の患者で発生した（Ｇｒ３以上は２０％）。６ヵ月後の解析以降、ＣＲＳの新たな症例は観察されなかった。アキシカブタゲンシロルユーセルに関連する４つのＮＥが２人の患者で新たに発生した（患者１：Ｇｒ２の精神状態の変化及び発作のような現象；患者２：Ｇｒ１の認知症［９３日目に発生したが、遅れて報告された］及びＧｒ５の中毒性脳症）。Ｇｒ２の肺炎及びＧｒ１の気管支炎の２つの感染症が新たに観察され、後者はアキシカブタゲンシロルユーセルに関連した。病勢進行により１件の死亡が発生した。治験担当医師評価によるＯＲＲは、９５％（８０％のＣＲ）であった。ＤＯＲ、ＰＦＳ、及びＯＳ中央値には到達しなかった。１２ヵ月のＤＯＲ、ＰＦＳ、及びＯＳ率のカプランマイヤー推定値は、それぞれ６０％、６３％、及び８２％であった。データカットオフ時点で５３％の患者で奏効が持続していた。ＣＡＲ Ｔ細胞レベルピーク中央値は、１２ヵ月時点で奏効持続及び再発の患者（それぞれ６４個細胞／μＬ［ｎ＝２１］及び６６個細胞／μＬ［ｎ＝１５］）において同等に高く、非奏効例において顕著に低かった（１８個細胞／μＬ［ｎ＝２］）。

ＰＳＭ解析において全部で３２人の患者がそれぞれＣ６及びマッチしたＣ１＋２において特定された。Ｇｒ３以上のＣＲＳのより低い発生率及び発症までの時間のより高い中央値が、Ｃ１＋２（１３％及び６日）と比べてＣ６（それぞれ０％及び該当なし）において観察された。Ｇｒ３以上のＮＥの発生率及び発症までの時間の中央値は、Ｃ１＋２におけるそれぞれ２２％及び７日に対して、Ｃ６において１９％及び１２日であった。ＯＲＲは、Ｃ６及びマッチしたＣ１＋２の両方において９４％であった（それぞれ７５％及び７８％のＣＲ率）。それぞれ４７％及び５９％の患者で奏効が持続していた。ＣＡＲ Ｔ細胞レベルピーク中央値は、Ｃ６及びＣ１＋２においてそれぞれ６５及び４３個細胞／μＬであった。ＣＡＲ Ｔ細胞治療に関連するＡＥに関連する炎症バイオマーカー（ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、及びフェリチン）の血清レベルは、Ｃ１＋２と比べてＣ６においてより低かった。予防を含む累積コルチコステロイド用量中央値は、Ｃ６（ｎ＝３２）において１２５２ｍｇ及びＣ１＋２（ｎ＝６）において７４１８ｍｇであった。

１年以内の経過観察では、予防的及び早期のコルチコステロイド及び／又はトシリズマブ介入は、管理可能な安全性プロファイル、新たな安全性シグナルがないこと、及び高い持続的奏効率を実証し続け、これらはＰＳＭ解析により裏付けられた。Ｃ１＋２におけるより少数の患者がマッチング後にコルチコステロイドを投与されたが、累積コルチコステロイド用量中央値は、Ｃ１＋２と比べてＣ６において４分の１であった。

実施例７
前述の実施例に記載されているように、自家抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法であるアキシカブタゲンシロルユーセルは、２種以上の全身療法による前治療を受けた再発性／治療抵抗性ＬＢＣＬの患者の治療に対して承認されている。治療抵抗性ＬＢＣＬの患者におけるアキシカブタゲンシロルユーセルを評価する多施設共同単一群フェーズ１／２試験であるＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１（ＮＣＴ０２３４８２１６）の２年後の解析では、５８％のＣＲ率を含めてＯＲＲは８３％であり、２７．１ヵ月の経過観察期間中央値で３９％の患者で奏効が持続していた（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９）。無事象生存期間（ＥＦＳ）は、血液悪性腫瘍におけるＯＳのロバストな代替エンドポイントであることが判明しつつある。最近の体系的解析により、免疫化学療法後のびまん性ＬＢＣＬを有する患者におけるＥＦＳとＯＳとの間に直線的な相関関係が実証された（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０２０）。ここでは、ＯＳのＥＦＳとの関連の評価を含む、４年の経過観察後のＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１による生存に関する更新された所見が掲示される。適格患者は、治療抵抗性ＬＢＣＬ（びまん性ＬＢＣＬ、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫）に罹患していた。登録時の白血球アフェレーシス後に、患者は、低用量コンディショニング化学療法（フルダラビン及びシクロホスファミド）を受け、続いて、２×１０６個の標的用量の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与された（Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７）。主要エンドポイントはＯＲＲであり、最初の効果判定は注入の４週間後に行われた。追加のエンドポイントには、安全性評価及び探索的評価が含まれた。１２及び２４ヵ月時点でのＥＦＳによるＯＳの探索的解析を実行した。ＥＦＳは、アキシカブタゲンシロルユーセル注入から疾患の進行、新たなリンパ腫の治療開始（幹細胞移植を除く）、又は何らかの原因による死亡までの時間と定義された。ＯＳ成績とＥＦＳ成績との比較をカプランマイヤー推定値により解析した。

２年後の解析以降（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９）、新たな重篤な有害事象はなかったこと、アキシカブタゲンシロルユーセルに関連する二次性悪性腫瘍はなかったこと、及び複製可能なレトロウイルスの症例は確認されなかったことを含め、新たな安全性シグナルは報告されなかった。２６人の患者がその後の抗がん療法を受け、次の治療までの時間の中央値は８．７ヵ月（範囲：０．３～５３．８）であった。アキシカブタゲンシロルユーセルにより寛解が導入された２人の患者は、同種異系幹細胞移植を受けた。全体として、６６人の患者が、主に病勢進行（４７％；ｎ＝５２）に起因して、続いて、他の理由（７％；ｎ＝８）、有害事象（５％；ｎ＝５）、及びアキシカブタゲンシロルユーセルと関連しない二次性悪性腫瘍（１％；ｎ＝１）に起因して死亡した（５９％）。

実施例８
ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５は、Ｒ／Ｒ ｉＮＨＬ（ＦＬ及び辺縁帯リンパ腫［ＭＺＬ］が含まれる）の患者におけるアキシカブタゲンシロルユーセルを評価するフェーズ２多施設共同単一群試験である。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５（Ｎ＝１０４）の主要な解析では、ＯＲＲは９２％（７６％のＣＲ率）であり、ＣＡＲ Ｔ細胞レベルピーク中央値は、再発した患者におけるものと比べて、１２ヵ月後で奏効が持続していたＦＬ患者において数値的により高かった（Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＡＳＨ ２０２０．Ａｂｓｔｒａｃｔ ７００）。ここでは、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５による更新された臨床転帰及び薬理学的成績を提示する。２種類以上の治療（抗ＣＤ２０ ｍＡｂ＋アルキル化剤を含む）後のＦＬ又はＭＺＬかつＲ／Ｒ疾患を有する適格な成人は、白血球アフェレーシス及びコンディショニング化学療法、続いて、アキシカブタゲンシロルユーセルの２×１０^６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇでの単回注入を受けた。主要エンドポイントは、Ｌｕｇａｎｏ分類（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４）に従って中央評価されたＯＲＲであった。有効性解析の更新は、８０人以上の連続的に治療されたＦＬ患者が注入後に２年以上経過観察され、かつ注入後に４週間以上経過観察されたＭＺＬ患者が含まれた場合に行われた。

２０２１年３月３１日時点で、１４９人のｉＮＨＬ患者（１２４人のＦＬ；２５人のＭＺＬ）がアキシカブタゲンシロルユーセルで治療された。それらのうち、１１０人の患者（８６人のＦＬ；２４人のＭＺＬ）が有効性解析に適格であり、経過観察期間中央値は２９．７ヵ月（範囲：７．４～４４．３）であった。ＯＲＲは主要な解析と一貫しており（Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＡＳＨ ２０２０．Ａｂｓｔｒａｃｔ ７００）、ＦＬの患者で９４％のＯＲＲ（７９％のＣＲ率）であり、ＭＺＬの患者で８３％のＯＲＲ（６３％のＣＲ率）であった。データカットオフ時点で、有効性解析に適格なＦＬ患者の５７％及びＭＺＬ患者の５０％で奏効が持続していた。ＣＲを達成した患者のうち、ＦＬでの６８％及びＭＺＬでの７３％で奏効が持続していた。ＤＯＲ中央値は、ＦＬの患者で３８．６ヵ月であり、ＭＺＬの患者では到達しなかった。ＦＬ患者のうち、最初の化学免疫療法後の２年未満で進行した患者（ＰＯＤ２４；ｎ＝６２）は、３８．６ヵ月のＤＯＲ中央値を有していたが、ＰＯＤ２４を示していない患者（ｎ＝３７）はＤＯＲ中央値には到達しなかった。無増悪生存期間中央値は、ＦＬにおいて３９．６ヵ月及びＭＺＬにおいて１７．３ヵ月であった。次の治療までの時間の中央値は、ＦＬにおいて３９．６ヵ月であり、ＭＺＬでは到達しなかった。いずれの疾患の種類でもＯＳ中央値には到達せず、２４ヵ月時点でのＯＳ推定値は、それぞれＦＬにおいて８１％及びＭＺＬにおいて７０％であった。全ての治療されたｉＮＨＬ患者において多くみられたグレード３以上のＡＥは、以前の報告と一貫していた：好中球減少症（３３％）、好中球数減少（２８％）、及び貧血（２５％）。注入後の３０日目以降に存在したグレード３以上の血球減少症が３４％のｉＮＨＬ患者において報告された（３３％のＦＬ；３６％のＭＺＬ）。以前の報告と一貫して、グレード３以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象（ＮＥ）は、それぞれ、７％のｉＮＨＬ患者（６％のＦＬ；８％のＭＺＬ）及び１９％の患者（１５％のＦＬ；３６％のＭＺＬ）で発生した。任意のグレードのほとんどのＣＲＳ症例（１２０／１２１）及びＮＥ（８２／８７）がデータカットオフまでに回復した。評価可能な試料を有していたＦＬ患者のうち、７６％（６５／８６）が、注入の１２ヵ月後まで検出可能なＣＡＲ遺伝子で標識される低レベルの細胞を有しており、５３％（２３／４３）が、注入の２４ヵ月後に検出可能な細胞を有していた。評価可能なＭＺＬ患者のうち、６７％（８／１２）が、注入の１２ヵ月後に検出可能なＣＡＲ遺伝子で標識される細胞を有しており、６０％（３／５）が、注入の２４ヵ月後に検出可能な細胞を有していた。Ｂ細胞は、評価可能なＦＬ患者（４９／８３）のうちの５９％及びＭＺＬ患者（５／７）のうちの７１％において、注入の１２ヵ月後まで検出可能であった。

ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－５におけるほぼ３０ヵ月の経過観察期間中央値で、アキシカブタゲンシロルユーセルは、ｉＮＨＬを有する患者における大きなかつ長期間持続するベネフィットを実証した。ＦＬでは、高い奏効率は持続性につながり、ＤＯＲ中央値は３８．６ヵ月となり、データカットオフ時点で５７％において奏効が継続していた。ＭＺＬでは、有効性成績は、より長期間の経過観察により改善するように思われ、ＤＯＲ及びＯＳ中央値にはまだ到達しなかった。

実施例９
第一選択（１Ｌ）の化学免疫療法（ＣＩＴ）後の再発性／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する患者で治癒を目指す場合の標準治療（ＳＯＣ）による治療（Ｔｘ）は、第二選択（２Ｌ）のＣＩＴが効果を示す場合、自家幹細胞レスキューを伴う高用量療法（ＨＤＴ－ＡＳＣＴ）である。しかしながら、多数の患者で２Ｌ ＣＩＴが無効であるか、若しくはそれに対する忍容性がないか、又はＨＤＴ－ＡＳＣＴの対象とされないため、転帰は依然として不良である。アキシカブタゲンシロルユーセルは、２種以上の全身療法による前治療後のＲ／Ｒ ＬＢＣＬに対して承認されている。ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、より早期の選択治療で患者に恩恵をもたらし得るため、２Ｌ Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬを有する患者におけるアキシカブタゲンシロルユーセル対ＳＯＣのグローバル無作為化フェーズ３試験を実施した。主要な解析（ＰＡ）の結果をここに報告する。適格患者は、ＬＢＣＬ、０～１のＥＣＯＧ ＰＳ、適切な１Ｌ ＣＩＴ（抗ＣＤ２０モノクローナル抗体及びアントラサイクリンが含まれる）の１２ヵ月以内のＲ／Ｒ疾患を有する１８歳以上であり、ＨＤＴ－ＡＳＣＴに進む予定であった。患者をアキシカブタゲンシロルユーセル又はＳＯＣに１：１で無作為化し、１Ｌ治療の効果及び２Ｌ年齢調整ＩＰＩ（ｓＡＡＩＰＩ）により層別化した。アキシカブタゲンシロルユーセル群では、コンディショニング（３日間；５００ｍｇ／ｍ^２／日のシクロホスファミド及び３０ｍｇ／ｍ^２／日のフルダラビン）後に２×１０^６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの単回注入を受けた。任意指定の橋渡し治療は、コルチコステロイド（ＣＩＴは許可されなかった）に限定された。ＳＯＣアーム群では、患者は、２～３クールの治験担当医師が選択した、プロトコールに既定された白金ベースのＣＩＴレジメンを投与され、部分奏効又はＣＲを示した患者はＨＤＴ－ＡＳＣＴに進んだ。Ｌｕｇａｎｏ分類に従ったＰＥＴ－ＣＴによる疾患評価を、無作為化からの指定された時点で行った。群間クロスオーバー試験の計画はなかったが、ＳＯＣが無効な患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法をオフプロトコールで受けることができた。アキシカブタゲンシロルユーセルは、ＳＯＣに対して無事象生存期間（ＥＦＳ：疾患の進行、何らかの原因による死亡、又は新たなリンパ腫の治療のうちの最も早い日付までの時間）の５０％の改善をもたらすという仮説を立てた。ＰＡはイベント主導型であり、主要エンドポイントは盲検下中央判定によるＥＦＳであった。階層的に検定された主要な副次エンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）及び全生存期間（ＯＳ；中間解析）であり、安全性も副次エンドポイントであった。

２０２１／３／１８の時点で、全世界で３５９人の患者が登録された。患者の年齢の中央値は、５９歳（範囲：２１～８１；６５歳以上は３０％）であった。全体として、７４％の患者が１次治療抵抗性疾患を有しており、４６％が高いｓＡＡＩＰＩ（２～３）を有していた。アキシカブタゲンシロルユーセルに無作為化された１８０人の患者のうち、１７０人（９４％）が注入された。ＳＯＣに無作為化された１７９人の患者のうち、１６８人（９４％）が２Ｌ ＣＩＴを開始し、９０人（５０％）が効果を示し、６４人（３６％）がＨＤＴ－ＡＳＣＴに到達した。２４．９ヵ月の経過観察期間中央値で、ＥＦＳ中央値は、ＳＯＣと比べてアキシカブタゲンシロルユーセルで有意により長く（それぞれ２ヵ月［９５％ＣＩ：１．６～２．８］に対して８．３ヵ月［９５％ＣＩ：４．５～１５．８］；ＨＲ：０．３９８；Ｐ＜．０００１）、２４ヵ月のＥＦＳ率のカプランマイヤー推定値は、アキシカブタゲンシロルユーセルで有意により高かった（４１％対１６％）。無作為化された患者のうち、ＯＲＲ及びＣＲ率は、ＳＯＣと比べてアキシカブタゲンシロルユーセルでより高かった（ＯＲＲ：５０％に対して８３％、オッズ比：５．３１［９５％ＣＩ：３．１～８．９；Ｐ＜．０００１］；ＣＲ：３２％に対して６５％）。事前に計画された中間解析として本実施例で評価されたＯＳ中央値は、ＳＯＣと比べてアキシカブタゲンシロルユーセルの方が優れていたが、統計的有意差を達成しなかった（それぞれ３５．１ヵ月に対して未到達；ＨＲ：０．７３０；Ｐ＝．０２７）。ＳＯＣ患者では、１００人（５６％）が、その後の治療として、商業的に入手可能なＣＡＲ Ｔ細胞療法又は評価対象のＣＡＲ Ｔ細胞療法をオフプロトコールで受けた。グレード３以上の治療下で発現した有害事象が１５５人（９１％）及び１４０人（８３％）患者において発生し、治療に関連する死亡は、アキシカブタゲンシロルユーセル及びＳＯＣ群におけるそれぞれ１人及び２人の患者で発生した。アキシカブタゲンシロルユーセルで治療された患者において、グレード３以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、１１人（６％）の患者（発症までの時間の中央値：３日；期間中央値：７日）で発生し、グレード３以上の神経学的事象（ＮＥ）は、３６人（２１％）の患者（発症までの時間の中央値：７日；期間中央値：８．５日）で発生した。グレード５のＣＲＳ又はＮＥは発生しなかった。ＣＡＲ Ｔ細胞レベルピーク中央値は、２５．８個細胞／μＬであり、ピーク到達時間中央値は、注入の８日後であった。

実施例１０
高リスクＬＢＣＬは、第一選択の抗ＣＤ２０ ｍＡｂを含むレジメン後の予後予測不良と関連し、このことは、新規治療法の必要性を強調する。アキシカブタゲンシロルユーセルは、２種類以上の全身療法後の再発性／治療抵抗性（Ｒ／Ｒ）ＬＢＣＬの治療に対して承認されている。本実施例では、２種類以上の全身療法後の高リスクＲ／Ｒ ＬＢＣＬを有する患者における第一選択療法の一部としてのアキシカブタゲンシロルユーセルのフェーズ２多施設共同単一群試験の主要な解析を報告する。適格な成人は、２クールの抗ＣＤ２０ ｍＡｂ及びアントラサイクリンを含むレジメン後に、組織学的検査により確定された高リスクＬＢＣＬ（治験担当医師に従ったダブル又はトリプルヒット状態［ＭＹＣ及びＢＣＬ２転座及び／又はＢＣＬ６転座］）又は３以上のＩＰＩスコアを有していたことに加えて、Ｌｕｇａｎｏ分類に従った中間ＰＥＴ検査が陽性（４／５のＤｅａｕｖｉｌｌｅスコア［ＤＳ］）であった。患者は、白血球アフェレーシスされ、コンディショニング化学療法（シクロホスファミド及びフルダラビン）、続いて、アキシカブタゲンシロルユーセルの２×１０^６個のＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇでの単回注入を受けた。治験担当医師の判断に従って、コンディショニング前に非化学療法による橋渡し治療を投与することができた。主要エンドポイントは、治験担当医師評価によるＬｕｇａｎｏ分類に従った完全奏効（ＣＲ）率であった。副次エンドポイントには、客観的奏効率（ＯＲＲ；ＣＲ＋部分奏効）、奏効期間（ＤＯＲ）、無事象生存期間（ＥＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、有害事象（ＡＥ）の発生率、並びに血中ＣＡＲ Ｔ細胞及び血清中サイトカインのレベルが含まれた。主要な解析は、全ての治療された患者が６ヵ月以上経過観察された後に行われた。

２０２１年５月１７日の時点で、４２人の患者が登録され、４０人がアキシカブタゲンシロルユーセルで治療された。年齢の中央値は６１歳（範囲：２３～８６）であった。患者の６８％が男性であり、６３％が１のＥＣＯＧを有し、９５％がＩＩＩ／ＩＶの病期を有し、４８％／５３％が４／５のＤＳを有していた。２５％が中央評価に従ってダブル又はトリプルヒット状態を有し、７８％が３以上のＩＰＩスコアを有していた。合計３７人の患者が、中央で確認されたダブル若しくはトリプルヒットの組織型又は３以上のＩＰＩスコアを有しており、奏効の評価が可能であり、経過観察期間中央値（範囲：６．０～２６．７）は１５．９ヵ月であった。ＣＲ率は７８％（ｎ＝２９；９５％ＣＩ：６２～９０）であり、８９％が客観的奏効を示し、初回奏効までの時間の中央値は１ヵ月であった。全４０人の治療された患者のうち、９０％が客観的奏効（８０％のＣＲ率）を示した。データカットオフ時点で、効果の評価が可能な患者のうちの７３％で奏効が持続していた。ＤＯＲ、ＥＦＳ、及びＰＦＳの中央値には到達しなかった。１２カ月の推定値は、それぞれ８１％、７３％、及び７５％であった。１２ヵ月のＯＳ推定値は９１％であった。全４０人の治療された患者が任意のグレードのＡＥを示し、８５％の患者がグレード３以上のＡＥを示し、血球減少症（６８％）が最もよく見られた。グレード３以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象（ＮＥ）は、それぞれ３人の患者（８％）及び９人の患者（２３％）で発生した。ＣＲＳ及びＮＥの発症までの時間の中央値は、それぞれ４日（範囲：１～１０）及び９日（範囲：２～４４）であり、期間中央値は６日及び７日であった。任意のグレードの全てのＣＲＳ及びほとんどのＮＥ（２８／２９）がデータカットオフまでに回復した（１件のグレード１の振戦が継続中）。３９／４０件のＣＲＳ事象が注入の１４日後までに回復し、１９／２９件のＮＥが注入の２１日後までに回復した。トシリズマブは、ＣＲＳ又はＮＥの管理のために、それぞれ６３％及び３％の患者に投与された。コルチコステロイドは、ＣＲＳ及びＮＥの管理のために、３５％及び３３％の患者に投与された。１件のグレード５事象のＣＯＶＩＤ－１９が発生した（３５０日目）。全ての治療された患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞レベルピーク中央値は、３６個細胞／μＬ（範囲：７～５６０）であり、ＡＵＣ_０～２８による増殖の中央値は、４９５個細胞／μＬ×日（範囲：７４～４２８８）であった。ＣＡＲ Ｔ細胞レベルは、注入後８日の中央値（範囲：８～３７）でピークに達した。以前にＣＡＲ Ｔ細胞のより強い増殖と関連していた、アキシカブタゲンシロルユーセル製品におけるより高頻度のＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ細胞（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．２０２０）が、Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬにおけるＣＬＩＮＩＣＡＬ ＴＲＩＡＬ－１試験（Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７）。

主要な解析では、アキシカブタゲンシロルユーセルは、大きなアンメットニーズをかかえている集団である高リスクＬＢＣＬの患者において、高い割合の急速かつ完全な奏効を示した。１５．９ヵ月の経過観察期間中央値では、ＤＯＲ、ＥＦＳ、及びＰＦＳの中央値にはまだ到達せず、データカットオフ時点で７０％超の患者で奏効が続いていたため、効果は持続的であった。より早期の選択治療でのアキシカブタゲンシロルユーセルでは、新たな安全性シグナルは報告されなかった。

実施例１１
この実施例は実施例１０に関連し、実施例１０を拡張するものである。２０１９年２月６日から２０２０年１０月２２日の間に、合計４２人の患者が登録され、白血球アフェレーシスを受けた（表２８）。４２人の患者全員に対してアキシカブタゲンシロルユーセルを製造し、４０人に投与した。１人の患者は、治療を受けるように求められた際に治療を受けず、１人の患者は、別の原発性悪性腫瘍が発見されたため、治療前に研究から離脱した。白血球アフェレーシスからアキシカブタゲンシロルユーセル製品を治療施設に送達するまでの時間の中央値は、１８日（範囲は１４～３２日、表２９参照）であった。一次分析のデータカットオフの日付は、２０２１年５月１７日であった。一次有効性分析に含まれる患者間において、経過観察期間の中央値（Ｎ＝３７）は、１５．９ヶ月（範囲は６．０～２６．７ヶ月）であり、アキシカブタゲンシロルユーセルで治療された全患者間において、経過観察期間の中央値（Ｎ＝４０）は、１７．４ヶ月（範囲は、６．０～２６．７ヶ月）であった。

^＊データは、ＣＡＲ＋Ｔ細胞集団ではなく、注入されたＴ細胞の総数に基づいて報告される。アキシカブタゲンシロルユーセルは、アキシカブタゲンシロルユーセル、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＣＣＲ７は、Ｃ－Ｃケモカイン受容体タイプ７を示す。

アキシカブタゲンシロルユーセルで治療された４０人の患者において、年齢中央値は６１歳であった（範囲は２３～８６歳、表３０を参照）。患者には、びまん性ＬＢＣＬ（ＤＬＢＣＬ）を有する患者２３人（５８％）、ダブルヒット又はトリプルヒットリンパ腫を有する患者１２人（３０％）、他に特定されない高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を有する患者２人（５％）、及びその他の疾患に分類される疾患を有する患者３人（８％）が含まれていた（表３０参照）。患者の大部分（９５％）は、ステージＩＩＩ又はＩＶの疾患を有し、７８％の患者は、３以上のＩＰＩスコアを有していた（表３０を参照）。全ての患者は、１回の先行する全身療法を２サイクル、最も一般的にはＲ－ＣＨＯＰ（４８％）又はＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ（４５％）を受けた。先行する治療における最後の投与から、白血球アフェレーシスまでの時間の中央値は、１ヶ月であった。全ての患者は、高リスクとみなされたが、その根拠は、ダブルヒット状態若しくはトリプルヒット状態であること、かつ／又は彼らが最初の診断と登録との間のいずれかの時点で３以上のＩＰＩスコアを有していたということであった。また全ての患者は、それぞれの地域でのＰＥＴ２検査で陽性であったが、そのドーヴィル（Deauville）ＰＥＴスコアは、４（４８％）又は５（５３％）であった。７人の患者は、白血球アフェレーシス後かつコンディショニング化学療法の前に、非化学療法の橋渡し療法を受けた。５人の患者は、中枢神経系（ＣＮＳ）予防を受けた。

^ａ他の疾患タイプには、非ＧＣＢサブタイプ、胚中心ＤＬＢＣＬ、及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫が含まれた。^ｂ４人の患者は、診断時に２以上のＥＣＯＧを有し、登録前に１以下のＥＣＯＧに変更された。^ｃ初期診断時又は初期診断と登録との間の任意の時点で測定されたＩＰＩ。^ｄベースライン時の骨髄評価は、コンディショニング化学療法の初回投与時又はその前に行った生検又はＰＥＴ／ＣＴに基づく最後の評価である。^ｅ３人の患者がＲ－ＣＨＯＰ及びＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒの両方を受けた。Ｒ－ＣＨＯＰもＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒも受けなかった６人の患者のうち、２人はＥＰＯＣＨ－Ｒを受け、１人はＥＰＯＣＨを受け、１人はＥＰＯＣＨ－Ｒ及び髄腔内化学治療を受け、１人はＲ－ｍｉｎｉ－ＣＨＯＰを受け、１人はＣＯＤＯＸ－Ｍを受けた。なお、ＣＯＤＯＸ－Ｍは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、高用量メトトレキサートを意味し、ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒは、用量調整されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びリツキシマブ、ＤＬＢＣＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＥＣＯＧは、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ、ＥＰＯＣＨは、エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びドキソルビシン、ＥＰＯＣＨ－Ｒは、エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びリツキシマブ、ＦＩＳＨは、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法、ＧＣＢは、胚中心Ｂ細胞、ＨＧＢＬ－ＮＯＳは、他に特定されない高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、ＩＰＩは、国際予後指標、ＮＥは、評価不能、ＰＤは、進行性疾患、ＰＲは、部分奏効、Ｒ－ＣＨＯＰは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、Ｒ－ｍｉｎｉ－ＣＨＯＰは、リツキシマブ、並びに低用量シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、ＳＤは、病態の安定を意味する。

プロトコールにより、一次有効性分析には、中央検査室によって確認された疾患タイプ（ダブルヒット又はトリプルヒットリンパ腫）又は３以上のＩＰＩスコアを有する患者であって、体重１ｋｇあたり１×１０^６個以上のＣＡＲ Ｔ細胞を受けた患者が含まれた。一次有効性分析に含まれた３７人の患者の、完全奏効率は７８％（９５％のＣＩ、範囲は６２～９０％）であった。最初の完全奏効まで要した時間の中央値は３０日（範囲は２７～２０７日）であった。客観的奏効率は８９％（９５％のＣＩ、範囲は７５～９７％）であり、最初の客観的奏効まで要した時間の中央値は２９日（範囲は２７～２０７日）であった。データカットオフ日の時点で、２５人の患者（完全奏効者の８６％に相当し、一次有効性分析対象の患者の６８％に相当）は、完全奏効状態が継続中であり、２７人の患者（客観的奏効者の８２％に相当し、一次有効性分析対象の患者の７３％に相当）は、客観的奏効状態が継続中であった。

主要な下位集団での完全奏効率及び客観的奏効率は、一般に、全患者集団全体のそれらと一致した。ダブルヒット又はトリプルヒットリンパ腫を有し、３以上のＩＰＩスコアを有する４人の患者全員が、完全奏効を達成した。また６５歳以上の患者１３人全員が、客観的奏効を達成した。ダブルヒット又はトリプルヒットリンパ腫を有し、かつ２以下のＩＰＩスコアを有する６人の患者についての完全奏効率は、サンプルサイズは小さかったが、全集団のものと比べて低かった（全集団が７８％に対して５０％であった）。

データカットオフ時の経過観察期間の中央値は１５．９ヶ月であり、奏効期間、無増悪生存期間、及び無再発生存期間の中央値にはまだ達していなかった。１２ヶ月時点での、奏効期間、無増悪生存期間、及び無再発生存期間の推定率は、それぞれ８１％、７５％、及び７３％であった。１２ヶ月時点での、全生存期間の推定率は９１％であった。一次有効性分析の対象となった３７人の患者のうち、３２人（８６％）は、データカットオフの時点でまだ生存していた。有効性の結果は、アキシカブタゲンシロルユーセルで治療された全ての患者の間で類似していた（Ｎ＝４０、表３１を参照）。

５人の患者は、データカットオフ時点で、アキシカブタゲンシロルユーセルに関して当初奏効した後に、病気の進行を経験した。そのうち１人の患者は、アキシカブタゲンシロルユーセルで再び治療され、部分奏効を達成し、２人の患者は、その後の治療法を受けたが、奏効せず、１人の患者は、アキシカブタゲンシロルユーセル再治療についてスクリーニングを受け、治療待ちであり、１人の患者は、データカットオフ日の時点でまだ生存しており、その後の治療法については不明である。ＣＮＳの再発を経験した患者はいなかった。１人の患者は、アキシカブタゲンシロルユーセルに対する最も良く奏効したものとして部分奏効を達成し、次いで、自家幹細胞移植を含むその後の治療法に進み、その療法後、その患者は完全奏効を達成した。３人の患者は、アキシカブタゲンシロルユーセルに対する最も良く奏効したものとして病態の安定を達成した。データカットオフの時点で、１人の患者は、その後の治療法を受けていなかったが、依然として生存しており、２人の患者は、その後の治療法を受けていたが、疾患の進行で死亡した。アキシカブタゲンシロルユーセルに対する最も良く奏効したものとして病気が進行してしまった１人の患者は、その後の治療法を受けることとなったが、疾患の進行で死亡した。

４０人の治療された患者全員は、何らかのグレードの少なくとも１つの有害事象を経験し、グレード３以上の有害事象を、３４人（８５％）の患者が経験した。何らかのグレードの最も一般的な緊急の対処を要する有害事象は、発熱（１００％）、頭痛（７０％）、及び好中球数の減少（５５％）であった。グレード３以上の最も一般的な、緊急の対処を要する有害事象は、好中球数の減少（５３％）、白血球減少症（４３％）、及び貧血症（３０％）であった（表３２を参照）。

^ａ有害事象は、アキシカブタゲンシロルユーセルの注入日又はその後に発症したものであって、ＭｅｄＤＲＡバージョン２３．１を使用してコード化され、ＣＴＣＡＥ ５．０に従ってグレード付けされたものを含む。^ｂ有害事象を示す表中の第１列は、４０人の治療患者のそれぞれが経験した最悪のグレードの事象を表示する。^ｃ１つのグレード５の事象が発生したが、それはＣＯＶＩＤ－１９であると報告された。

４０人の患者全員に、何らかのグレードのサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が発生した（表３）。ＣＲＳのほとんどの症例はグレード１又は２（９３％）であり、３例（８％）が、グレード３以上であったが、ＣＲＳで死亡した患者はいなかった。あらゆるグレードの最も一般的なＣＲＳの症状は、発熱（１００％）、低血圧症（３０％）、悪寒（２５％）、及び低酸素症（２３％）であった。アキシカブタゲンシロルユーセルを注入した後、ＣＲＳを発症するまでの時間の中央値は、４日であった（範囲は、１～１０日であった。表３３）。４０人の患者全員（１００％）が、データカットオフ時点までにＣＲＳを解消し、その事象持続期間の中央値は６日間であった。ＣＲＳは、２５人（６３％）の患者においてトシリズマブで、１４人（３５％）の患者においてステロイドで、及び１人（３％）の患者において昇圧剤で対処された。

^ａ有害事象は、アキシカブタゲンシロルユーセルの注入日又はその後に発症したものであって、ＭｅｄＤＲＡバージョン２３．１を使用してコード化されたものを含む。神経学的事象は、修正ブリナツモマブ登録研究を使用して同定した。サイトカイン放出症候群を、Ｌｅｅら^３１に従ってグレード付けした。神経学的事象及びサイトカイン放出症候群の症状を含む全ての有害事象の重症度を、ＣＴＣＡＥ ５．０に従ってグレード付けした。ＣＲＳは、サイトカイン放出症候群、ＴＥは、緊急の対処を要することを意味する。

２９人（７３％）の患者が、何らかのグレードの神経学的事象を経験し、９つ（２３％）の症例は、グレード３以上であった。神経学的事象によって死亡した患者はいなかった。何らかのグレードの最も一般的な神経事象は、錯乱状態（２８％）、脳症（２５％）、及び振戦（２５％）であった。グレード４の脳症という重篤な有害事象を、２人（５％）の患者が経験したが、両方の事象とも、データカットオフ時点までに完全に解決された。神経学的事象の発症までの時間の中央値は、９日間（範囲は、２～４４日間）であり、事象の持続した期間の中央値は、７日間であった。データカットオフの時点で、神経学的事象は、２８人の患者において解消されており、１人の患者で、グレード１の振戦という神経学的事象が継続中であった。神経学的事象は、１３人（３３％）の患者においてステロイドで対処され、１人（３％）の患者においてトシリズマブで対処された。また、神経学的事象に対処するために機械的換気を必要とする患者はおらず、神経毒性で死亡した患者もいなかった。

何らかのグレードの重篤な有害事象を、１８人（４５％）の患者が経験した（表３４を参照）。合計１３人（３３％）の患者が、何らかのグレードの感染症を経験した（表３５を参照）。これらの事象のうちの３つは、ＣＯＶＩＤ－１９感染症であり、それぞれ１例ずつのグレード２及びグレード５のＣＯＶＩＤ－１９感染症（いずれもＣＯＶＩＤ－１９に対するワクチン接種を受けたと報告されなかった患者であった）と、１例のグレード３のＣＯＶＩＤ－１９肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９に対して完全にワクチン接種された患者であった）を含んでいた。残りの１０例の感染症の有害事象は、グレード３（ｎ＝４）、グレード２（ｎ＝３）、又はグレード１（ｎ＝３）であり、グレード１のサイトメガロウイルス感染症の事象が含まれていた。合計４人（１０％）の患者が、有害事象として低γグロブリン血症を有していたが、その４つの事象全てが、グレード２であった。グレード３以上の血球減少症が、患者の６８％で観察された（ｎ＝２７）。８人の患者（２０％）が、３０日目以降に、グレード３以上の血球減少症を経験した。何らかのグレードの血球減少症の全事例は、継続期間の中央値が０．５ヶ月であり、データカットオフ時点までに解消された。アキシカブタゲンシロルユーセルに関連する腫瘍溶解症候群、増殖性レトロウイルス、又は二次性悪性腫瘍の症例は報告されなかった。

ＴＥＡＥは、アキシカブタゲンシロルユーセルを注入した日又はその後に発症した、全てのＡＥを含む。再治療期間中に発症したＡＥは、除外される。１人の患者で同じＡＥが複数回発生した場合には、その患者について最悪のグレードで１回だけカウントする。
基本語は、「何らかのグレード」における頻度数の降順にソートされている。ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡバージョン２３．１を使用してコード化され、ＣＴＣＡＥ ５．０に従ってグレード付けされ、ＡＥは、有害事象を意味し、ＣＴＣＡＥは、有害事象共通用語規準を意味し、ＭｅｄＤＲＡは、医薬品規制用語集を意味し、ＴＥＡＥは、緊急の対処を要する有害事象を意味する。

アキシカブタゲンシロルユーセルで治療された患者のうち、合計６人（１５％）の患者が死亡し、そのうちの４人（１０％）は、その後の治療法に進んだ後に病気の進行により死亡した。他の２人の死亡は、ＣＯＶＩＤ－１９（注入後３５０日目）及び敗血症性ショック（注入後２８７日目）によるものであった。ＣＯＶＩＤ－１９からの死亡のみが、有害事象として報告された。敗血症性ショックは、患者がその後の治療法に進んだ後に報告された。

ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖は、４０人の患者全員の末梢血において観察された。ピークＣＡＲ Ｔ細胞レベル中央値は、細胞３６．２７個／μＬであり、０日目から２８日目までのスケジュールされた来診に対する血液中のＣＡＲ Ｔ細胞数のプロットにおける曲線下面積（ＡＵＣ_０～２８）の中央値は、細胞４９５．３８個／μＬ×日数であった。血中の抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞レベルがピークに達するまでの時間の中央値は、８日間であった（範囲は、８～３７日、表Ｓ６）。薬物動態プロファイルは、ダブルヒット又はトリプルヒットリンパ腫を有しかつ３以上のＩＰＩスコアを有する患者を含む、異なる診断カテゴリーの患者にわたって類似していた（表３６）。注入の６ヶ月後の時点では、評価可能な試料を有する２１人の患者のうち１３人（６２％）は、血液中のＣＡＲ遺伝子標識細胞のレベルは、低いものの検出可能なレベルを維持していた。３人の患者は、おおよそ再発時点には、評価可能な試料を有し、そのうちの２人は、血液中に、検出可能なＣＡＲ遺伝子標識細胞を有していた。再発した更に２人の患者は、再発時には評価可能な試料を有していなかったが、しかし、彼らは、再発前に評価された最後の時点（８５日目及び１４５日目）で、血液中に検出可能なＣＡＲ遺伝子標識細胞を有していた。

全てのデータは、ＡＵＣ_０～２８が細胞の個数／μＬ^＊日数で測定され、ピークまでの時間が日数で測定されることを除いて、細胞の個数／μＬの単位を有する。
ＡＵＣ_０～２８は、０日目から２８日目までの予定された来診に対する、血液中のＣＡＲ Ｔ細胞の数のプロットにおけるＡＵＣとして定義される。ピークは、注入後に測定された血液中のＣＡＲ Ｔ細胞の最大の数として定義される。ピークまでの時間は、アキシカブタゲンシロルユーセルの注入から、血中のＣＡＲ Ｔ細胞の数が最大ベースライン後レベルに最初に達した日までの日数として定義される。ａ．３未満のＩＰＩスコアを有する非ダブルヒット／非トリプルヒットの２人の患者と、ダブルヒット／トリプルヒットステータス判定をしていない８人の患者とを含む、分析セットの全患者。ＡＵＣは、曲線下面積、ＣＡＲは、キメラ抗原受容体、ＩＰＩは、国際予後指標を示す。

ＣＡＲ Ｔ細胞数の中央値ピークレベル及びＡＵＣ０～２８の中央値ピークレベルは、再発した又は奏効しなかった患者ではより高い傾向にあったが、データカットオフ日の時点で、奏効が継続中であった患者と比べて有意には異ならなかった。存続するＣＡＲ Ｔ細胞数は、疾患が再発した患者又はアキシカブタゲンシロルユーセルが奏効しなかった患者と比較して、奏効が継続中の患者でも同様に減少した。また、ピーク又はＡＵＣ_０～２８と奏効との間には、特に傾向性は見られなかった。

二方向積和当たりの腫瘍量がベースライン腫瘍量中央値（２７７８ｍｍ^２）未満である患者は、２７７８ｍｍ^２を超えるベースライン腫瘍量を有する患者と比較して、ＣＡＲ Ｔ細胞数のピークレベルの中央値が低く、ＡＵＣ_０～２８が低く、ピークまでの平均時間が短かった（ただし、これらの差は統計的に有意ではなかった）。グレード３以上のＣＲＳを経験した患者（ｎ＝３）は、グレード２、グレード１のＣＲＳを経験したか又はＣＲＳを経験しなかった患者と比べて、４．０倍及び２．２倍の中央値比を有する、血液中のＣＡＲ Ｔ細胞数のピークレベルとＡＵＣ_０～２８のピークレベルとを有した。グレード３以上の神経学的事象を経験した患者は、グレード２、グレード１の神経学的事象を経験したか又は神経学的事象を経験しなかった患者と比べて、２．１倍及び２．３倍の中央値比を有する、血液中のＣＡＲ Ｔ細胞数のピークレベルとＡＵＣ０～２８のピークレベルとを有したが、２つの群の間の差は有意には異ならなかった。

ほとんどの血清サイトカインのピークまでの時間の中央値は、８日間以内であった。いくつかの血清分析物は、グレード２、グレード１のＣＲＳ若しくは神経学的事象を有したか又はＣＲＳ若しくは神経学的事象を有しなかった患者と比較して、グレード３以上のＣＲＳ又は神経学的事象を経験した患者においてより高くなった。グレード３以上の神経学的事象を経験しなかった患者と比較して、グレード３以上の神経学的事象を経験した患者で、ピークにおいて少なくとも２倍高かった血清分析物のうち、インターロイキン（ＩＬ）－５、ＭＩＰ－１α、ＩＦＮ－γ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor、ＧＭ－ＣＳＦ）、フェリチン、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、及びＰＤＬ１は、全て、有意に高い（Ｐは０．０５未満）と決定された。グレード３以上のＣＲＳを経験しなかった患者と比較して、グレード３以上のＣＲＳを経験した患者で少なくとも４倍高かった血清サイトカインピーク値を分析したが、グレード３以上のＣＲＳを経験した患者集団のサイズが小さい（ｎ＝３）ため、有意性については評価しなかった。グレード３以上のＣＲＳを経験した患者で、最も大きく高くなった血清サイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、及びＧＭ－ＣＳＦであった。

実施例１２
２Ｌ Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬにおける第３相無作為化臨床試験は、標準治療（standard of care、ＳＯＣ）のサルベージ化学療法及び自家移植を伴う高用量化学療法よりも、アキシカブタゲンシロルユーセルが、無再発生存期間（ＥＦＳ）において、優れていることを示した（ハザード比［ＨＲ］は、０．３９８であり、Ｐは、０００１未満である。Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ．２０２１）。本明細書には、ｐｒｅＴｘ腫瘍量（ＴＢ）、組織低酸素関連乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル、及び腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を含む、腫瘍特性の診査エンドポイントが開示される。

方法：ＴＢは、６個以下の参照病変の二方向積和（sum of product diameters、ＳＰＤ）の合計として計算した。血清ＬＤＨを評価した。両方の治療群におけるＰｒｅＴｘ腫瘍試料を、分子評価に使用した。腫瘍ＲＮＡの発現をＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ＩＯ ３６０（商標）パネルによって分析し、Ｔ細胞性関与に関連する免疫構造指標（Ｉｍｍｕｎｏｓｉｇｎ １５［ＩＳ１５］及び２１［ＩＳ２１］）を予め特定した。以前の臨床研究からの腫瘍ＲＮＡの発現データを、３Ｌ Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬを有する患者との比較のために使用した。ＣＤ１９タンパク質発現のＨスコアを、免疫組織化学的検査によって評価した。腫瘍関連分子サインと臨床転帰との間の関連性を評価した。記述統計量の計算を行った（Ｐは、０．０５未満であり、有意性を示す）。

結果：アキシカブタゲンシロルユーセルで治療した患者におけるＥＦＳは、ｐｒｅＴｘ ＴＢと関連しないか（ＨＲは、１．０１であり［９５％のＣＩ、０．８８～１．１６］、Ｐ＝０．８９である）、又はＬＤＨ（ＨＲは、０．９８［９５％のＣＩ、０．７４～１．２９］；Ｐ＝０．８６である）と関連しなかったが、より高いｐｒｅＴｘ ＴＢを有するＳＯＣ患者においてはより悪化し（ＨＲは、１．１７［９５％のＣＩ、１．０３～１．３２］；Ｐ＝０．０１である）、又はより高いＬＤＨを有する患者においてもより悪化した（ＨＲは、１．２９［９５％のＣＩ、１．０２～１．６３］、Ｐ＝０．０３である）。ＰｒｅＴｘ ＴＢは、奏効しなかった患者又は再発した患者と比較して、奏効継続中のＳＯＣ患者においてより低かった（Ｐ＝０．１６である）が、アキシカブタゲンシロルユーセルで治療した患者においては低くはなかった（Ｐ＝１である）。非ＧＣＢ細胞起源サブタイプは、ＳＯＣで治療した患者ではＥＦＳの予後不良因子であるが、アキシカブタゲンシロルユーセルで治療した患者ではそうではない。ＥＦＳは、ＳＯＣで治療した患者で非ＧＣＢの患者では、ＧＣＢの患者おいて有意に悪化した（ＨＲは、１．８２［９５％のＣＩ、１．１２～２．９６］、Ｐ＝０．０２である）。ＩＯ３６０分析は、Ｂ細胞系統抗原（ＣＤ１９、ＣＤ２０、及びＢＣＭＡ）及び腫瘍細胞によって高度に発現されるマーカー（ＣＤ４５ＲＡ、ＩＲＦ８、及びＢＴＬＡ）の遺伝子発現が、アキシカブタゲンシロルユーセルに対して、客観的かつ持続的な奏効と正に関連することを示した。アキシカブタゲンシロルユーセルは、ＣＤ１９の発現レベルにかかわらず、ＳＯＣよりも優れたままであったが、奏効が継続中である確率は、より高いＣＤ１９のＨスコアとともに増加した。ＰｒｅＴｘ ＴＭＥ ＩＳ１５スコア及びＩＳ２１スコアは、一般に、２Ｌで、３Ｌにおけるそれらのスコアよりも高かった。

結論：Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬを有する患者において、アキシカブタゲンシロルユーセルは、より高いＴＢ及びＬＤＨのように、主要な予後群にわたって、ＳＯＣよりも優れていた。アキシカブタゲンシロルユーセルは、顕著なＢ細胞の特徴を有する腫瘍において、奏効の継続性について最大の可能性を示したが、これらの特徴にかかわらずＳＯＣよりも優れていた。アキシカブタゲンシロルユーセルでのより早期の介入は、２Ｌ設定において、３Ｌ設定と比較して、高い免疫浸潤を有するＴＭＥによって更に支持されるが、これは、高いＴＢを有する患者における２Ｌアキシカブタゲンシロルユーセルに対するより深い奏効が、より好ましい免疫状況に起因し得るということを示唆している。

実施例１３
背景：Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬを有する高齢患者は、転帰不良、毒性増加、及び第二選択（２Ｌ）のＳＯＣ治療（Ｔｘ）に耐えられないというリスクがある。更に、２ＬのＳＯＣ Ｔｘは、健康に関連する生活の質の悪さと関連付けられることが多い。臨床研究において、本発明者らは、Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬを有する高齢患者における２Ｌ アキシカブタゲンシロルユーセル対ＳＯＣの、ＰＲ Ｏを含む転帰を評価した。

方法：６５歳以上の患者を、計画されたサブグループ分析において評価した。１Ｌ化学免疫療法（ＣＩＴ）後に、ＥＣＯＧ ＰＳ ０－１及び１２ヶ月以下のＲ／Ｒ ＬＢＣＬを有する患者を、アキシカブタゲンシロルユーセル又はＳＯＣ（２～３サイクルのプラチナベースのＣＩＴに、１：１で無作為化し、部分奏効又は完全奏効（ＣＲ）を有する患者は、ＨＤＴ－ＡＳＣＴに進んだ）。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０（Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅａｌｔｈ［ＧＨ］及びＰｈｙｓｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ［ＰＦ］）及びＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳを含むＰＲＯ機器を、ベースライン（ＢＬ；Ｔｘに先立つ）、５０日目（Ｄ５０）、１００日目（Ｄ１００）、１５０日目（Ｄ１５０）、及び９ヶ月目（Ｍ９）を含む時点に、その後は、３ヶ月毎～２４ヶ月毎、又は無再発生存期間（ＥＦＳ）の時間のうち、いずれか最初に起こった方に投与した。ＱｏＬ分析セットは、ＢＬ ＰＲＯを有し、Ｄ５０、Ｄ１００、又はＤ１５０の時点で、１以上の完了した測定値を有する全ての患者を含んだ。「臨床的に意味のある変化」を、各ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０スコアについて１０ポイント、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳスコアについて７ポイントと定義した。

結果：５１人及び５８人の高齢患者を、それぞれアキシカブタゲンシロルユーセル群とＳＯＣ群とに無作為化したが、年齢中央値（範囲）は、それぞれ７０歳（６５～８０歳）と６９歳（６５～８１歳）であった。ＢＬでは、ＳＯＣで治療した患者と比べて、アキシカブタゲンシロルユーセルで治療したより多くの患者が、２Ｌ年齢調整ＩＰＩ値２～３（５３％対３１％）及びより高いＬＤＨ（６１％対４１％）を含む、高リスクの特徴を有していた。ＥＦＳは、ＳＯＣで治療した患者と比べて、アキシカブタゲンシロルユーセルで治療した患者は優れており（ＨＲは、０．２７６であり、Ｐは、０．０００１未満である）、ＣＲ率もより高かった（７５％対３３％）。グレード３以上の緊急の治療（Ｔｘ）を要する有害事象（ＡＥ）は、アキシカブタゲンシロルユーセルで治療した患者及びＳＯＣで治療した患者のそれぞれ９４％及び８２％において発生し、グレード５の治療（Ｔｘ）関連ＡＥは、それぞれ０人及び１人の患者において発生した。４６人のアキシカブタゲンシロルユーセルで治療した患者及び４２人のＳＯＣで治療した患者を含むＱｏＬ分析セットにおいては、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０ ＧＨ（Ｐは、０．０００１未満）及びＰＦ（Ｐは、０．００１９である）及びＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳ（Ｐは、０．０００１）について、アキシカブタゲンシロルユーセルを支持する、Ｄ１００におけるＢＬからのスコアの平均変化において、統計的に有意かつ臨床的に意味のある差があった。３つのドメイン全てについて、スコアはまた、Ｄ１５０の時点において、ＳＯＣよりもアキシカブタゲンシロルユーセルを支持した（Ｐは、０．０５未満）。平均推定スコアは、アキシカブタゲンシロルユーセル群においてより早期に（Ｄ１５０までに）ＢＬスコアに数値的に戻ったか又はそれを超えたが、ＳＯＣ群においては、Ｍ１５までにＢＬスコアに等しくなるか又はそれを超えることはなかった。

結論：アキシカブタゲンシロルユーセルは、有意に改善されたＥＦＳ及び管理可能な安全プロファイルを伴って、６５歳以上の患者において２Ｌ ＳＯＣよりも優れているということが実証された。ＳＯＣと比較して、アキシカブタゲンシロルユーセルはまた、妥当性が検証された複数のＰＲＯ機器によって測定される、ＳＯＣの場合のＱｏＬを上回るＱｏＬの有意な改善を示し、Ｔｘ前のＱｏＬへのより早い回復が示唆された。アキシカブタゲンシロルユーセルでの、ＳＯＣよりも優れた臨床転帰及び患者の経験は、６５歳以上の患者に対して、２Ｌ Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬにおける治療法（Ｔｘ）の選択肢に関する情報提供するのに役立つはずである。

本出願で引用されている全ての刊行物、特許、特許出願、及び他の文書は、各個々の刊行物、特許、特許出願、又は他の文書が全ての目的のために参照により組み込まれることが個別に示されている場合と同じ程度に、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

様々な特定の実施形態／態様が例示及び説明されてきたが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることが理解されよう。

対象が最初に効果を示し、その後に再発する状況下では、対象は、コンディショニング化学療法及びアキシカブタゲンシロルユーセルの２回目のクールに適格となり得る。再治療は、例えば、以下の条件下で投与され得る：対象がＰＲ又はＣＲを示す；対象の疾患がその後に進行する；ＣＤ１９の腫瘍発現が疾患の進行後及び再治療前の生検により局所的に確認される；過去のアキシカブタゲンシロルユーセル使用を除いて対象が元の試験適格基準を満たし続けている。以下の適格性を確認するために、臨床的に必要ならば、治験担当医師の判断でスクリーニング評価が繰り返されなければならない；対象がリンパ腫の治療のために、その後の治療法を受けていない；脱毛を除くコンディショニング化学療法（フルダラビン及びシクロホスファミド）に関連する毒性が再治療前にグレード１以下に回復しているか、又はベースラインに復している；及び対象が既知の中和抗体を有さない（例外：非中和抗体を示す場合、対象は元の試験適格基準を満たすならば再治療を受けてもよい）。
[項１]
患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、
ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することを含む、前記患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、
少なくとも部分的に少なくとも１つの遺伝子の前記遺伝子発現レベルを前記測定することから、前記患者が有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与されるべきかどうかを決定することと、
前記決定する工程に基づいて、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与することと、を含み、
前記少なくとも１つの遺伝子の前記遺伝子発現レベルが所定レベル未満である場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、前記少なくとも１つの遺伝子の前記遺伝子発現レベルが前記所定レベルを超える場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与される、方法。
[項２]
前記併用療法は、Ｔ細胞増殖を増強する薬剤及び前記腫瘍における骨髄系集団を低減する薬剤のうちの少なくとも１つを含む、項１に記載の方法。
[項３]
前記少なくとも１つの薬剤は、抗ＣＤ４７アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＡＲＧ１／２阻害剤、ＣＤ７３ｘＴＧＦβ ｍＡｂ、ＣＤ４０アゴニスト、ＦＬＴ３アゴニスト、ＣＳＦ／ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＰＤ－１阻害剤、免疫調節イミド薬、ＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体、前記腫瘍内のエピジェネティック地形を標的とする薬剤、若しくはＴ細胞共刺激アゴニスト、又はそれらの組み合わせを含む、項２に記載の方法。
[項４]
前記患者における腫瘍量を決定することと、
前記患者における前記腫瘍量を前記決定することに基づいて、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与することと、を更に含み、
前記腫瘍量が腫瘍量参照値未満である場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、前記腫瘍量が前記腫瘍量参照値を超える場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与される、項１に記載の方法。
[項５]
前記腫瘍量参照値は、２５００ｍｍ ^２ を超えるベースライン腫瘍量（ＳＰＤ）、又は代表的な腫瘍集団の中央値を超える代謝腫瘍体積を含む、項４に記載の方法。
[項６]
前記併用療法は、Ｔ細胞増殖を増強する薬剤及び前記腫瘍における骨髄系集団を低減する薬剤のうちの少なくとも１つを含む、項４に記載の方法。
[項７]
前記腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度を定量化することと、
前記腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度を前記定量化することに基づいて、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与することと、を更に含み、
前記腫瘍における前記腫瘍内骨髄性細胞密度が所定の骨髄性細胞密度レベル未満である場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、前記腫瘍における前記腫瘍内骨髄性細胞密度が前記所定の骨髄性細胞密度レベルを超える場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与される、項１に記載の方法。
[項８]
ＣＤ１４＋細胞、ＣＤ６８＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ１６３＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ２０６＋細胞、ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋ＣＤ１４－ＬＯＸ－１＋細胞、又はＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５－ＣＤ１４＋Ｓ１００Ａ９＋ＣＤ６８－細胞のレベルを測定することを含む、前記腫瘍内骨髄性細胞密度が定量化される、項７に記載の方法。
[項９]
前記所定レベルは、代表的な腫瘍集団における前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベル中央値である、項１に記載の方法。
[項１０]
前記遺伝子操作されたリンパ球は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞である、項１に記載の方法。
[項１１]
前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法は、第一選択療法又は第二選択療法として投与される、項１に記載の方法。
[項１２]
前記悪性腫瘍は、固形腫瘍、肉腫、がん腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、慢性若しくは急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞性ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）のうちの１つ以上、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、リンパ球増殖性悪性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、脊髄形成異常症及び骨髄異形成症候群、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性疾患、意義不明の単クローン性高γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、プラズマ細胞腫、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群、頭頸部がん、子宮頸がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、肝細胞がん、前立腺がん、乳がん、又はそれらの組み合わせである、項１に記載の方法。
[項１３]
免疫療法の臨床的有効性を予測する必要がある患者における前記免疫療法の前記臨床的有効性を予測する方法であって、
ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することを含む、前記患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、
少なくとも部分的に前記遺伝子発現レベルから、前記患者における前記免疫療法の臨床的有効性の可能性を決定することと、を含み、
前記臨床的有効性の可能性は、前記遺伝子発現レベルと逆相関する、方法。
[項１４]
前記腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率を測定することを更に含み、前記臨床的有効性の可能性は、前記腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の前記比率と関連し、前記腫瘍における活性化Ｔ細胞指標対抑制性骨髄性細胞指標のより高い比率は、臨床的有効性の上昇した可能性を示す、項１３に記載の方法。
[項１５]
前記腫瘍におけるＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、及びＴＩＧＩＴのうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを測定することを含む、前記活性化Ｔ細胞指標が決定される、項１４に記載の方法。
[項１６]
前記患者の腫瘍量を決定することを更に含み、前記臨床的有効性の可能性は、前記患者の前記腫瘍量と関連し、腫瘍量参照値を超える腫瘍量は、臨床的有効性の低下した可能性を示し、腫瘍量参照値未満の腫瘍量は、臨床的有効性の増加した可能性を示し、前記腫瘍量参照値は、２５００ｍｍ ^２ である、項１３に記載の方法。
[項１７]
完全奏効率、客観的奏効率、奏効持続率、奏効持続期間中央値、無増悪生存期間中央値、全生存期間中央値、又はそれらの任意の組み合わせを評価することを含む、前記臨床的有効性が評価される、項１３に記載の方法。
[項１８]
患者における抑制性腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を予測する方法であって、
ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することを含む、前記患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、
少なくとも部分的に前記遺伝子発現レベルから前記抑制性腫瘍微小環境のレベルを決定することと、を含み、
前記抑制性腫瘍微小環境の前記レベルは、前記遺伝子発現レベルと関連し、より高い遺伝子発現レベルは、より高度な抑制性腫瘍微小環境を示す、方法。
[項１９]
前記腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度を定量化することを更に含み、前記抑制性腫瘍微小環境の前記レベルは、前記腫瘍内骨髄性細胞密度と関連し、より高い腫瘍内骨髄性細胞密度は、より高度な抑制性腫瘍微小環境を示す、項１８に記載の方法。
[項２０]
前記腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率を測定することを更に含み、前記抑制性腫瘍微小環境の前記レベルは、前記腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の前記比率と関連し、前記腫瘍における活性化Ｔ細胞指標対抑制性骨髄性細胞指標のより低い比率は、より高度な抑制性腫瘍微小環境を示す、項１８に記載の方法。

Claims (20)

1. 患者における悪性腫瘍を治療する方法であって、
   ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することを含む、前記患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、
   少なくとも部分的に少なくとも１つの遺伝子の前記遺伝子発現レベルを前記測定することから、前記患者が有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法を投与されるべきかどうかを決定することと、
   前記決定する工程に基づいて、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与することと、を含み、
   前記少なくとも１つの遺伝子の前記遺伝子発現レベルが所定レベル未満である場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、前記少なくとも１つの遺伝子の前記遺伝子発現レベルが前記所定レベルを超える場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与される、方法。
2. 前記併用療法は、Ｔ細胞増殖を増強する薬剤及び前記腫瘍における骨髄系集団を低減する薬剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記少なくとも１つの薬剤は、抗ＣＤ４７アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＡＲＧ１／２阻害剤、ＣＤ７３ｘＴＧＦβ ｍＡｂ、ＣＤ４０アゴニスト、ＦＬＴ３アゴニスト、ＣＳＦ／ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＰＤ－１阻害剤、免疫調節イミド薬、ＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体、前記腫瘍内のエピジェネティック地形を標的とする薬剤、若しくはＴ細胞共刺激アゴニスト、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記患者における腫瘍量を決定することと、
   前記患者における前記腫瘍量を前記決定することに基づいて、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与することと、を更に含み、
   前記腫瘍量が腫瘍量参照値未満である場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、前記腫瘍量が前記腫瘍量参照値を超える場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与される、請求項１に記載の方法。
5. 前記腫瘍量参照値は、２５００ｍｍ^２を超えるベースライン腫瘍量（ＳＰＤ）、又は代表的な腫瘍集団の中央値を超える代謝腫瘍体積を含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記併用療法は、Ｔ細胞増殖を増強する薬剤及び前記腫瘍における骨髄系集団を低減する薬剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項４に記載の方法。
7. 前記腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度を定量化することと、
   前記腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度を前記定量化することに基づいて、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与することと、を更に含み、
   前記腫瘍における前記腫瘍内骨髄性細胞密度が所定の骨髄性細胞密度レベル未満である場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球を投与され、前記腫瘍における前記腫瘍内骨髄性細胞密度が前記所定の骨髄性細胞密度レベルを超える場合、前記患者は、前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び前記併用療法を投与される、請求項１に記載の方法。
8. ＣＤ１４＋細胞、ＣＤ６８＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ１６３＋細胞、ＣＤ６８＋ＣＤ２０６＋細胞、ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋ＣＤ１４－ＬＯＸ－１＋細胞、又はＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５－ＣＤ１４＋Ｓ１００Ａ９＋ＣＤ６８－細胞のレベルを測定することを含む、前記腫瘍内骨髄性細胞密度が定量化される、請求項７に記載の方法。
9. 前記所定レベルは、代表的な腫瘍集団における前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベル中央値である、請求項１に記載の方法。
10. 前記遺伝子操作されたリンパ球は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞である、請求項１に記載の方法。
11. 前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球、又は前記有効用量の遺伝子操作されたリンパ球及び併用療法は、第一選択療法又は第二選択療法として投与される、請求項１に記載の方法。
12. 前記悪性腫瘍は、固形腫瘍、肉腫、がん腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、慢性若しくは急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞性ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）のうちの１つ以上、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、リンパ球増殖性悪性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、脊髄形成異常症及び骨髄異形成症候群、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性疾患、意義不明の単クローン性高γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、プラズマ細胞腫、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群、頭頸部がん、子宮頸がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、肝細胞がん、前立腺がん、乳がん、又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
13. 免疫療法の臨床的有効性を予測する必要がある患者における前記免疫療法の前記臨床的有効性を予測する方法であって、
    ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することを含む、前記患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、
    少なくとも部分的に前記遺伝子発現レベルから、前記患者における前記免疫療法の臨床的有効性の可能性を決定することと、を含み、
    前記臨床的有効性の可能性は、前記遺伝子発現レベルと逆相関する、方法。
14. 前記腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率を測定することを更に含み、前記臨床的有効性の可能性は、前記腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の前記比率と関連し、前記腫瘍における活性化Ｔ細胞指標対抑制性骨髄性細胞指標のより高い比率は、臨床的有効性の上昇した可能性を示す、請求項１３に記載の方法。
15. 前記腫瘍におけるＣＤ３Ｄ、ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４、及びＴＩＧＩＴのうちの１つ以上の遺伝子発現レベルを測定することを含む、前記活性化Ｔ細胞指標が決定される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記患者の腫瘍量を決定することを更に含み、前記臨床的有効性の可能性は、前記患者の前記腫瘍量と関連し、腫瘍量参照値を超える腫瘍量は、臨床的有効性の低下した可能性を示し、腫瘍量参照値未満の腫瘍量は、臨床的有効性の増加した可能性を示し、前記腫瘍量参照値は、２５００ｍｍ^２である、請求項１３に記載の方法。
17. 完全奏効率、客観的奏効率、奏効持続率、奏効持続期間中央値、無増悪生存期間中央値、全生存期間中央値、又はそれらの任意の組み合わせを評価することを含む、前記臨床的有効性が評価される、請求項１３に記載の方法。
18. 患者における抑制性腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を予測する方法であって、
    ＡＲＧ２、ＴＲＥＭ２、ＩＬ８、ＩＬ１３、Ｃ８Ｇ、ＣＣＬ２０、ＩＦＮＬ２、ＯＳＭ、ＩＬ１１ＲＡ、ＣＣＬ１１、ＭＣＡＭ、ＰＴＧＤＲ２、及びＣＣＬ１６からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の遺伝子発現レベルを測定することを含む、前記患者の腫瘍における骨髄性炎症のレベルを評価することと、
    少なくとも部分的に前記遺伝子発現レベルから前記抑制性腫瘍微小環境のレベルを決定することと、を含み、
    前記抑制性腫瘍微小環境の前記レベルは、前記遺伝子発現レベルと関連し、より高い遺伝子発現レベルは、より高度な抑制性腫瘍微小環境を示す、方法。
19. 前記腫瘍における腫瘍内骨髄性細胞密度を定量化することを更に含み、前記抑制性腫瘍微小環境の前記レベルは、前記腫瘍内骨髄性細胞密度と関連し、より高い腫瘍内骨髄性細胞密度は、より高度な抑制性腫瘍微小環境を示す、請求項１８に記載の方法。
20. 前記腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の比率を測定することを更に含み、前記抑制性腫瘍微小環境の前記レベルは、前記腫瘍における活性化Ｔ細胞対抑制性骨髄性細胞の前記比率と関連し、前記腫瘍における活性化Ｔ細胞指標対抑制性骨髄性細胞指標のより低い比率は、より高度な抑制性腫瘍微小環境を示す、請求項１８に記載の方法。

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