JP2017019804A - ペプチド模倣大環状分子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】安定に架橋されているヒトのp53の一部からなるペプチドであり、架橋ペプチドは修飾されたアミノ酸を少なくとも2つ含み、p53のHDM2への結合及びp53のHDMXへの結合に重要だと考えられているp53の一部のα−ヘリックス二次構造を安定化できる分子内架橋を形成した、p53ペプチド模倣大環状分子。
【選択図】なし
Description
[0001]本出願は、2010年8月13日出願の米国仮特許出願第61/373,701号、2010年8月13日出願の同第61/373,638号、及び2010年8月16日に出願の同第61/374,163号の優先権を主張し、その全体は参照によりここで本明細書に組み込まれる。
ばp53ペプチド模倣大環状分子は、HDM2(例えば、ジェンバンク(登録商標)受託番号228952、GI:228952)及び/又はHDMX(HDM4とも呼ばれる。ジェンバンク(登録商標)受託番号88702791、GI:88702791)と結合する。
式中、
A、C、D、及びEはそれぞれ独立して、天然又は非天然のアミノ酸であり、かつ、末端D及びEは独立してキャッピング基を含んでいてもよく;
Bは、天然若しくは非天然のアミノ酸、アミノ酸類似体、
R1及びR2は独立して、非置換又はハロ−で置換されている、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R3は、R5で置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり;
Lは式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり;
L1及びL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、又は[−R4−K−R4−]nであり、それぞれはR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、又はCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R7は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール若しくはヘテロシクロアリール、又はD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール若しくはヘテロシクロアリール、又はE残基を有する環状構造の一部であり;
v及びwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
x、y及びzは独立して0〜10の整数であり;並びに
nは1〜5の整数である。
A、C、D、及びEはそれぞれ独立して天然又は非天然のアミノ酸であり、かつ、末端D及びEは独立してキャッピング基を含んでいてもよく;
Bは天然若しくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
R1及びR2は独立して、非置換又はハロ−で置換された、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、又はE残基を有する環状構造の一部であり;
R3は、R5で置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり;
L1及びL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、又は[−R4−K−R4−]nであり、それぞれはR5で置換されていてもよく;R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、又はCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R7は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり、
v及びwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
x、y及びzは独立して0〜10の整数であり;並びに
nは1〜5の整数である。
を含む癌の治療法を提供する。また、本発明のペプチド模倣大環状分子を対象に投与する工程を含むp53又はHDM2若しくはHDMXの活性の調節方法、又はそのようなペプチド模倣大環状分子を対象に投与する工程を含む対象中のp53及びHDM2及び/又はHDMXタンパク質の相互作用を拮抗する方法を提供する。
[0010]本明細書で言及した全ての出版物、特許及び特許出願は、あたかも個々の出版物、特許又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれて示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
[0012]
[0021]本明細書で使用する場合、「ペプチド模倣大環状分子」又は「架橋ポリペプチド」という用語は、同じ分子の中に、複数のペプチド結合で連結された複数のアミノ酸残基と、第一の天然に存在する又は天然に存在しないアミノ酸残基(又は類似体)と第二の天然に存在する又は天然に存在しないアミノ酸残基(又は類似体)との間に大環状分子を形成する少なくとも1つの大環状分子形成リンカーを含む化合物を指す。ペプチド模倣大環状分子は、大環状分子形成リンカーが第一のアミノ酸残基(又は類似体)のα炭素を第二のアミノ酸残基(又は類似体)のα炭素に連結している態様を含む。ペプチド模倣大環状分子は、1つ以上のアミノ酸残基及び/又はアミノ酸類似体残基との間に1つ以上の非ペプチド結合を含んでいてもよく、かつ、大環状分子を形成するアミノ酸残基(又はアミノ酸類似体残基)に加え、1つ以上の天然に存在しないアミノ酸残基又はアミノ酸類似体残基を含んでいてもよい。ペプチド模倣大環状分子に関連して「対応する架橋されていないポリペプチド」について言及する場合、これは大環状分子と同じ長さで、大環状分子に対応する野生型配列に等価な天然のアミノ酸を含むポリペプチドに関すると理解される。
アミノ末端のキャッピング基としては、修飾されていないアミン(すなわち−NH2)又は置換基を有するアミンが挙げられる。例えばアミノ末端は、N−末端にカルボキサドを生じさせるためにアシル基で置換される場合がある。様々な置換基としては、C1−C6カルボニル、C7−C30カルボニルを含む置換されたアシル基やペグ化カルバミン酸が挙げられるがこれらには限定されない。代表的なN−末端に対するキャッピング基には、
[0030]大環状分子又は大環状分子形成リンカーと関連して本明細書で使用する場合、「メンバー」という用語は、大環状分子を形成する又は大環状分子を形成することができる原子を指し、かつ、置換基又は側鎖の原子を除外する。水素置換基若しくはフルオロ置換基又はメチル側鎖は大環状分子の形成に関与しないため、類推から、シクロデカン、1,2−ジフルオロ−デカン及び1,3−ジメチルシクロデカンは全て10員環の大環状分子と見なされる。
重結合を指す。
[0032]「アミノ酸側鎖」という用語は、アミノ酸の中のα−炭素に結合している部分を指す。例えば、アラニンのアミノ酸側鎖はメチルであり、フェニルアラニンのアミノ酸側鎖はフェニルメチルであり、システインのアミノ酸側鎖はチオメチルであり、アスパラギン酸のアミノ酸側鎖はカルボキシメチルであり、チロシンのアミノ酸側鎖は4−ヒドロキシフェニルメチルであるなどである。他の天然に存在しないアミノ酸側鎖、例えば自然に生じるもの(例えばアミノ酸代謝物)又は合成されるもの(例えば、α,α二置換アミノ酸)もまた含まれる。
[0037]「アルキル」という用語は、表示されている数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。例えばC1−C10は、その基がその中に1〜10個(両端を含む)の炭素原子を有することを示す。いかなる数も明示されていない場合、「アルキル」とは、その中に1〜20個(両端を含む)の炭素原子を有する鎖(直鎖または分枝鎖)である。
[0039]「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を1つ以上もつ、直鎖
または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、示された数の炭素原子を含有する。例えばC2−C10は、その基がその中に2〜10個(両端を含む)の炭素原子を有することを示す。「低級アルケニル」という用語はC2−C6アルケニル鎖を指す。いかなる数も明示されていない場合、「アルケニル」とは、その中に2〜20個(両端を含む)の炭素原子を有する鎖(直鎖または分枝鎖)である。
H2)CH2CH3、−C(CH3)2CH2C(O)NH2、-CH2−CH2-NH−C(O)−CH3、-CH2−CH2-NH−C(O)−CH3−CH3、及び-CH2−
CH2-NH−C(O)−CH=CH2が挙げられるがこれらには限定されない。
どが挙げられる。
[0059]「生物学的活性」という用語は、本発明の大環状分子の構造特性と機能特性を包含する。生物学的活性は例えば、構造的安定性、α−らせん性、標的に対する親和性、タンパク質分解に対する抵抗性、細胞透過性、細胞内安定性、インビボでの安定性、又はその任意の組合せである。
[0062]本発明で使用するのに適したp53ペプチドの非限定的な例の一覧を以下に示す。下表(表1〜3)に示される配列は示される順に配列番号1〜37に各々対応する。
ペプチド模倣大環状分子
[0063]いくつかの態様において本発明のペプチド模倣大環状分子は式(I)
式中、
A、C、D、及びEはそれぞれ独立して、天然又は非天然のアミノ酸であり、かつ、末端D及びEは独立して、キャッピング基を含んでいてもよく;
Bは天然又は非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
R1及びR2は独立して、非置換又はハロ−で置換されている、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり
R3は、R5で置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり;
Lは式-L1-L2-の大環状分子形成リンカーであり;
L1及びL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、又は[−R4−K−R4−]nで、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、又はCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R7は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリール、又はD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリール、又はE残基を有する環状構造の一部であり;
v及びwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
x、y及びzは独立して0〜10の整数であり;並びに
nは1〜5の整数である。
[0065]一例では、R1及びR2の少なくとも1つは、非置換又はハロ−で置換されているアルキルである。別の例では、R1及びR2は両方とも独立して、非置換又はハロ−で置換されているアルキルである。いくつかの態様では、R1及びR2の少なくとも1つはメチルである。他の態様では、R1及びR2はメチルである。
[0068]他の態様では、第一のCαから第二のCαまでとされる大環状分子形成リンカーLの長さは、所望されるペプチドの二次構造(ペプチド模倣大環状分子の第一のCαから第二のCαまでの間の残基を含むが必ずしもこれらには限定されない残基によって形成されるα−ヘリックスなど)を安定させるために選択される。
式中、R1及びR2はそれぞれ独立して、非置換又はハロ−で置換されている、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
[0071]他の態様において式(I)のペプチド模倣大環状分子は、以下に示す式のいずれかの化合物であり、
状分子形成リンカーは、ペプチド模倣大環状分子中に含まれているα−ヘリックスモチーフを安定化している。従って、いくつかの態様では、第一のCαから第二のCαまでの大環状分子形成リンカーLの長さは、α−ヘリックスの安定性を高めるために選択される。いくつかの態様において大環状分子形成リンカーは、α−ヘリックスの1回転から5回転にわたっている。いくつかの態様において大環状分子形成リンカーは、α−ヘリックスのおよそ1回転、2回転、3回転、4回転、又は5回転にわたっている。いくつかの態様では、大環状分子形成リンカーの長さは、α−ヘリックスの1回転当たりおよそ5Å〜9Åであるか又はα−ヘリックスの1回転当たりおよそ6Å〜8Åである。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ1回転にわたっている場合、その長さは、およそ5つの炭素−炭素結合〜13の炭素−炭素結合、およそ7つの炭素−炭素結合〜11の炭素−炭素結合、又はおよそ9つの炭素−炭素結合と等しい。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ2回転にわたっている場合、その長さは、およそ8つの炭素−炭素結合〜16の炭素−炭素結合、およそ10の炭素−炭素結合〜14の炭素−炭素結合、又はおよそ12の炭素−炭素結合と等しい。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ3回転にわたっている場合、その長さは、およそ14の炭素−炭素結合〜22の炭素−炭素結合、およそ16の炭素−炭素結合〜20の炭素−炭素結合、又はおよそ18の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ4回転にわたっている場合、その長さはおよそ20の炭素−炭素結合〜28の炭素−炭素結合、およそ22の炭素−炭素結合〜26の炭素−炭素結合、又はおよそ24の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ5回転にわたっている場合、その長さは、およそ26の炭素−炭素結合〜34の炭素−炭素結合、およそ28の炭素−炭素結合〜32の炭素−炭素結合、又はおよそ30の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ1回転にわたっている場合、その結合は、およそ4〜12個の原子、およそ6〜10個の原子、又はおよそ8個の原子を含む。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ2回転にわたっている場合、その結合は、およそ7〜15個の原子、およそ9〜13個の原子、又はおよそ11個の原子を含む。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ3回転にわたっている場合、その結合は、およそ13〜21個の原子、およそ15〜19個の原子、又はおよそ17個の原子を含む。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ4回転にわたっている場合、その結合は、およそ19〜27個の原子、およそ21〜25個の原子、又はおよそ23個の原子を含む。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ5回転にわたっている場合、その結合は、およそ25〜33個の原子、およそ27〜31個の原子、又はおよそ29個の原子を含む。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ1回転にわたっている場合、得られる大環状分子は、およそ17〜25員環の、およそ19〜23員環の、又はおよそ21員環の環を形成する。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ2回転にわたっている場合、得られる大環状分子は、およそ29〜37員環の、およそ31〜35員環の、又はおよそ33員環の環を形成する。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ3回転にわたっている場合、得られる大環状分子は、およそ44〜52員環の、およそ46〜50員環の、又はおよそ48員環の環を形成する。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ4回転にわたっている場合、得られる大環状分子は、およそ59〜67員環の、およそ61〜65員環の、又はおよそ63員環の環を形成する。大環状分子形成リンカーがα−ヘリックスのおよそ5回転にわたっている場合、得られる大環状分子は、およそ74〜82員環の、およそ76〜80員環の、又はおよそ78員環の環を形成する。
式中、
A、C、D、及びEはそれぞれ独立して、天然又は非天然のアミノ酸であり、かつ、末端D及びEは独立してキャッピング基を含んでいてもよく;
Bは天然若しくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
R1及びR2は独立して、非置換又はハロ−で置換された−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル、又はE残基を有する環状構造の一部であり;
R3は、R5で置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり;
Lは式−L1−L2-の大環状分子形成リンカーであり;
L1及びL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、又は[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、又はCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R7は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり;
v及びwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
x、y及びzは独立して0〜10の整数であり;並びに
nは1〜5の整数である。
[0079]一例では、R1及びR2の少なくとも1つは、非置換又はハロ置換されているアルキルである。別の例では、R1及びR2は両方とも独立して、非置換又はハロ置換されているアルキルである。いくつかの態様では、R1及びR2の少なくとも1つはメチルである。他の態様では、R1及びR2はメチルである。
[0082]他の態様では、第一のCαから第二のCαまでと判断される大環状分子形成リンカーLの長さは、所望されるペプチドの二次構造(ペプチド模倣大環状分子の第一のCαから第二のCαまでの間の残基を含むが必ずしもこれらには限定されない残基によって形成されるα−ヘリックスなど)を安定させるために選択される。
[0084]本発明のペプチド模倣大環状分子は、当該分野で公知の様々な方法のいずれかによって調製することができる。例えば、表1、2、3、又は4の中の「X」で示される残基はどれも、同じ分子内の第二の残基と架橋を形成することができる残基か、或いはそのような残基の前駆体で置換することができる。
第7,192,713号及びPCT出願の国際公開第2008/121767号に記載されている。引用した文献中に開示されているα,α−二置換アミノ酸とアミノ酸前駆体をペプチド模倣大環状分子前駆体ポリペプチドの合成に使用してもよい。例えば、「S5−オレフィンアミノ酸」は(S)−α−(2’−ペンテニル)アラニンであり、「R8オレフィンアミノ酸」は(R)−α−(2’−オクテニル)アラニンである。そのようなアミノ酸を前駆体ポリペプチドに組み込むと末端のオレフィンがメタセシス触媒と反応し、ペプチド模倣大環状分子の形成を引き起こす。様々な態様では、以下のアミノ酸、
[0086]他の態様では、本発明ペプチド模倣大環状分子は式IV又はIVaの分子である。そのような大環状分子の調製方法は、例えば、米国特許第7,202,332号に記載されている。
[0088]本発明のペプチド模倣大環状分子の特性を、例えば以下に記載した方法により、試験した。いくつかの態様では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、本明細書に記載の置換基を含まない、対応するポリペプチドと比較して、生物学的特性の向上が認められる。
[0089]α−ヘリックスドメインをもつポリペプチドの二次構造は、溶液中では、ランダムコイル構造とα−ヘリックス構造との間の動的平衡に達し、これはしばしば、「らせん性の百分率(percent helicity)」と表される。従って、例えば、α−ヘリックスドメインが溶液中で主にランダムコイルである場合、α−ヘリックス含量は通常、25%未満である。一方、最適化したリンカーを含むペプチド模倣大環状分子のα−らせん性は例えば、対応する架橋されていないポリペプチドのα−らせん性よりも少なくとも2倍高い。いくつかの態様では、本発明の大環状分子のα−らせん性は50%を上回る。本発明のペプチド模倣大環状分子のらせん性を試験する場合には、その化合物を水溶液に溶解する(例えば、pH7の50mMリン酸カリウム溶液又は蒸留水に、25〜50μMの濃度で溶解する)。円二色性(CD)スペクトルを分光偏光計(例えば、Jasco J-710)を用
い、標準的な測定指標(例えば温度、20℃;測定波長、190〜260nm;データ取り込み間隔、0.5nm;走査速度、20nm/秒;蓄積、10;応答時間、1秒;バンド幅、1nm;光路長、0.1cm)によって得る。平均残基モル楕円率(例えば[Φ]222obs)をモデルらせん状デカペプチドについて報告されている値(Yang et al. (1986)、 Methods Enzymol. 130:208))で除算することによって、各ペプチドのα−ヘリックス含量を算出する。
[0090]α−ヘリックスなどの二次構造を含む本発明のペプチド模倣大環状分子は例えば、対応する架橋されていないポリペプチドよりも高い融解温度を示す。通常、本発明のペプチド模倣大環状分子は60℃を上回るTmを示し、これは水溶液中でもその構造の安定性が高いことを表している。大環状分子の形成が融解温度に及ぼす影響を試験するために、ペプチド模倣大環状分子又は修飾していないペプチドを蒸留水に溶解し(例えば最終濃度が50μMになるように)、温度を変えながら(例えば4〜95℃)、分光偏光計(例えば、Jasco J-710)を使用して、標準的な指標(例えば測定波長222nm;デ
ータ取り込み間隔、0.5nm;走査速度、20nm/秒;蓄積、10;応答時間、1秒;バンド幅、1nm;温度上昇率:1℃/分;光路長、0.1cm)で楕円率の変化を測
定することによってTmを決定する。
[0091]ペプチド骨格のアミド結合はプロテアーゼによる加水分解の影響を受けやすいため、ペプチド化合物はインビボでは速やかに分解される。しかしながら、ペプチドヘリックスは通常、アミド骨格を覆うように形成されるため、アミド骨格をタンパク分解による切断から保護することができる。対応する架橋されていないポリペプチドとの分解速度の差を比較するために、本発明のペプチド模倣大環状分子をインビトロでのトリプシンによるタンパク質分解試験に用いてもよい。例えば、ペプチド模倣大環状分子と対応する架橋されていないポリペプチドをトリプシンアガロースと共にインキュベートし、遠心分離することによって反応を様々な時点で停止させ、その後、余剰の基質を定量するためにHPLCに注入して、紫外線吸収を280nmで測定する。簡単に説明すると、ペプチド模倣大環状分子及びペプチド模倣前駆体(5mcg)をトリプシンアガロース(Pierce)(S/E〜125)と共に0、10、20、90、及び180分間インキュベートする。卓上型遠心分離器を使用して高速で遠心分離することによって反応を停止させ、単離される上清中に残った基質を、HPLCを使用して280nmのピークを検出することによって定量する。タンパク質分解反応は一次速度則を示し、ln[S]を時間に対してプロットすることにより(k=−1×勾配)、速度定数Kを決定する。
[0092]最適化したリンカーを有するペプチド模倣大環状分子は例えば、対応する架橋されていないポリペプチドの半減期よりも少なくとも2倍長いエクスビボでの半減期を有し、かつ、そのエクスビボでの半減期は12時間以上である。エクスビボでの血清安定性を調査するには、様々な試験を用いることができる。例えば、ペプチド模倣大環状分子と対応する架橋されていないポリペプチド(2mcg)をマウス、ラット及び/又はヒトの新鮮な血清(2mL)と共に、37℃で0、1、2、4、8、及び24時間インキュベートする。完全な化合物のレベルを決定するためには、以下の手順を用いることができる。血清100μlを2mlの遠心管に移し、50%のギ酸を10μLとアセトニトリル500μLを加え、その後14,000RPMで10分間、4±2℃で遠心分離することによって、試料を抽出する。次に上清を新しい2mlの管に移し、Turbovapを使用して、N2<10psi、37℃で蒸発させる。100μLのアセトニトリル:水(50:50)で試料を再構成し、LC−MS/MS解析にかける。
[0093]ペプチド模倣大環状分子及びペプチド模倣前駆体の受容タンパク質への結合と親和性を試験するためには例えば、蛍光偏光試験(FPA)を用いる。FPA技術は偏光と蛍光トレーサーを使用して、分子の配向と移動度を測定する。偏光で励起された場合、見かけの分子量が大きい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば、大きいタンパク質に結合しているFITC標識ペプチド)は、その回転速度がより小さい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)よりも遅いために、より高レベルの偏光蛍光を発する。
ィエゴ、CA)を使用した非線形回帰解析により決定することができる。本発明のペプチド模倣大環状分子は例えば、対応する架橋されていないポリペプチドと同様の或いはより低いKdを示す。
[0095]ペプチドと受容タンパク質間の相互作用を拮抗する化合物の結合及び親和性を試験するには例えば、ペプチド模倣前駆体配列由来の蛍光標識したペプチド模倣大環状分子を用いた蛍光偏光試験(FPA)を行う。FPA技術は、偏光と蛍光トレーサーを使用して、分子の配向と移動度を測定する。偏光で励起されると、見かけの分子量が大きい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば大きいタンパク質に結合しているFITC標識ペプチド)は、その回転がより小さい分子に結合している蛍光トレーサー(例えば溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)よりも遅いため、より高レベルの偏光蛍光を発する。競合的な結合FPA実験によって、蛍光標識したペプチド模倣大環状分子と受容タンパク質間の相互作用を拮抗する化合物を検出することができる。
い。
タンパク質−リガンド結合に関する、親和性選択−質量分析による試験
[0098]試験化合物のタンパク質に対する結合と親和性を試験するには、例えば、親和性選択−質量分析が用いられる。タンパク質とリガンドの結合実験は、用いた実験系全体にわたる対照実験の概要について説明している以下の代表的な手順に従い、1μMのペプチド模倣大環状分子に5μMのhMDM2加えて行う。DMSOに溶解したペプチド模倣大環状分子の貯蔵液(40μM)のうちの1μL分割量を19μLのPBS(リン酸緩衝生理食塩水:50mM、pH7.5、150mMのNaClを含むリン酸塩緩衝液)に溶解する。得られた溶液をピペットの操作により混合し、10000gで10分間遠心分離して不純物を除去する。得られた上清のうちの4μL分割量に、hMDM2のPBS溶液(10μM)を4μL加える。従って8.0μLの各実験試料は、40pmol(1.5μg)のタンパク質(濃度5.0μMのPBS溶液として)と1μMのペプチド模倣大環状分子、及び2.5%のDMSOを含む。このようにして、各濃度点について調製した2つの同じ試料を室温で60分間インキュベートし、4℃まで氷冷し、その後、5.0μLをサイズ排除クロマトグラフィー−LC−MS解析に用いる。標的タンパク質、タンパク質-リガンド複合体、及び結合していない化合物を含む試料をSECカラムに注入す
る。複合体はSECカラム内で、高速でのSEC工程により、結合していない成分から分離される。UV検出器を用いてSECカラムからの溶出液を監視し、早期に溶出されるタンパク質画分(SECカラムの空隙容積中に溶出される)が、カラム上に保持される未結合成分から十分分離されていることを確認する。タンパク質及びタンパク質−リガンド複合体を含むピークは最初のUV検出器から溶出されると試料用ループに進入し、ここでSEC段階の流路から切り離され、バルブ機構を介してLC−MSに直接移動する。ESI−MSによってペプチド模倣大環状分子の(M+3H)3+イオンは予測されるm/zとして観測され、これによってタンパク質−リガンド複合体の検出が確認される。
[0099]試験化合物のタンパク質に対する結合及び親和性を試験するためには、例えば、タンパク質−リガンドKd滴定実験を行う。タンパク質−リガンドKd滴定実験は以下のように実施する。DMSOで連続希釈した(5、2.5、...、0.098mM
)、滴定剤であるペプチド模倣大環状分子の貯蔵液のうちの2μL分割量を準備し、38μLのPBSに溶解する。ピペット操作により、得られた溶液を混合し、10000gで10分間遠心分離することによって不純物を除去する。得られた上清のうちの4.0μL分割量にhMDM2のPBS溶液(10μM)を4.0μL加える。従って、8.0μLの各実験試料は40pmol(1.5μg)のタンパク質(濃度5.0μMのPBS溶液)、様々な濃度(125、62.5、...、0.24μM)の滴定剤ペプチド、及び2.5%のDMSOを含む。このようにして、各濃度点につき2つ重複して調製した試料を室温で30分間インキュベートし、その後4℃まで氷冷し、次いでそのうちの2.0μLをSEC−LC−MS解析に用いた。ESI−MSによって(M+H)1+、(M+2H)2+、(M+3H)3+、及び/又は(M+Na)1+イオンを観測し、抽出されたイオンのクロマトグラムを定量する。その後結合親和性Kdを算出するために、「A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.(タンパク質−リガンドの結合親和性のランク付け及び化合物混合物中で直接結合する部位に競合するアロステリックの決定に関する一般手法)」 Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503;また、「ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions(ALIS:タンパク質−リガンド相互作用の発見と解析
のための親和性選択−質量分析システム)」D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef.
In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K, Hofner G: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (シリーズ編集者): Methods and Principles in Medicinal Chemistryに記載されている式に当てはめる。
[0100]試験化合物がタンパク質に競合的に結合する能力を決定するためには例えば、親和性選択質量分析試験を行う。3種類の化合物それぞれの原液(400μM)のうちの2μL分割量を14μLのDMSOと混合することにより、1成分当たり40μMのリガンド混合物を調製する。次にこの1成分当たり40μMの混合物のうちの1μL分割量を、DMSOで連続希釈した(10、5、2.5、...、0.078mM)滴定剤ペプチド模倣大環状分子の貯蔵溶液のうちの1μL分割量と混合する。これらの2μLの試料を38μLのPBSに溶解する。ピペット操作を繰り返すことで得られた溶液を混合し、10000gで10分間遠心分離することによって不純物を除去した。得られた上清のうちの4.0μL分割量にhMDM2タンパク質のPBS溶液(10μM)を4.0μL加えた。従って、8.0μLの各実験試料は、40pmol(1.5μg)のタンパク質(PBS中で5.0μMの濃度)に加えて、0.5μMのリガンド、2.5%のDMSO、及び様々な濃度(125、62.5、...、0.98μM)の滴定剤ペプチド模倣大環状分子を含む。このようにして各濃度点について調製した2つの重複した試料を室温で60分間インキュベートし、4℃まで氷冷し、その後2.0μLをSEC−LC−MS解析に用いた。これらの詳細と他の方法は、「A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures. (タンパク質−リガンドの結合親和性のランク付け及び化合
物混合物中で直接結合する部位に競合するアロステリックの決定に関する一般手法)」Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503に、また「ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions(ALIS:タンパク質−リガンド相互作用の発見と解析のための親和性選択−質量分析システム)」D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wanner K, Hofner G: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (シリーズ編集者): Methods and Principles in Medicinal Chemistryに記
載されている。
[0101]ペプチド又はペプチド模倣大環状分子のそれらの天然の受容体への結合を、無傷細胞中で免疫沈降実験によって測定することができる。例えば、無傷細胞を蛍光標識した(FITC標識)化合物と共に、血清を加えずに4時間インキュベートし、その後血清を加えて、4〜18時間インキュベートする。その後細胞を沈降させ、溶解緩衝液(50mMのTris[pH7.6]、150mMのNaCl、1%のCHAPS及びプロテアーゼ阻害剤混合液)中で10分間、4℃でインキュベートする。抽出物を14,000rpmで15分間遠心分離し、上清を回収し、10μlのヤギ抗FITC抗体と共に2時間、回転させながら4℃でインキュベートし、その後プロテインA/Gセファロース(50μlの50%ビーズスラリー)と共にさらに2時間、4℃でインキュベートする。短時間遠心分離した後、沈殿物を高濃度の塩(例えば、150、300、500mM)を含む溶解緩衝液で洗浄する。次いでビーズを150mMのNaCl予め平衡化し、SDS含有試料緩衝液に加え、その後沸騰させる。遠心分離した後、上清を任意に4%〜12%の勾配Bis−Trisゲルで電気泳動し、Immobilon−P膜に移す。ブロッキング後ブロットを、FITCを検出する抗体や、ペプチド模倣大環状分子に結合しているタンパク質を検出する1種以上の抗体とも共にインキュベートしてもよい。
[0102]ペプチド模倣大環状分子は例えば、対応する架橋されていない大環状分子よりも細胞透過性が高い。最適化したリンカーを有するペプチド模倣大環状分子は例えば、対応する架橋されていない大環状分子よりも少なくとも2倍高い細胞透過性を有し、用いられたペプチド模倣大環状分子の20%以上が4時間後には細胞を透過していることがしばしば観察される。ペプチド模倣大環状分子と対応する架橋されていない大環状分子の細胞透過性を測定するためには、無傷細胞を蛍光標識したペプチド模倣大環状分子又は対応する架橋されていない大環状分子(10μM)と共に4時間、血清を含まない培地中、37℃でインキュベートし、培地で2回洗浄し、その後トリプシン(0.25%)と共に10分間、37℃でインキュベートする。細胞を再度洗浄し、PBSで再懸濁する。細胞の蛍光を例えば、FACSCaliburフローサイトメーター又はCellomics’ KineticScan(登録商標)HCSリーダーのいずれかを用いて分析する。
[0103]特定のペプチド模倣大環状分子の有効性は、例えば、ヒト細胞集団又はマウス細胞集団由来の様々な腫瘍形成性の細胞株や非腫瘍形成性の細胞株及び初代細胞を使用した、細胞を用いた致死試験で決定される。細胞の生存率を例えば、ペプチド模倣大環状分子(0.5〜50μM)と共にインキュベートする間、24〜96時間にわたって監視し、細胞がEC50<10μMで致死となるペプチド模倣大環状分子を同定する。細胞の生存率を測定する複数の標準的な試験が市販されており、ペプチド模倣大環状分子の有効性を評価するために用いることができる。さらに、ペプチド模倣大環状分子がアポトーシス機構を活性化することによって細胞を殺すのかどうかを評価するために、アネキシンV及びカスパーゼ活性化を測定する試験を用いることができる。例えば、細胞の生存率を細胞内ATP濃度の関数として決定するCell Titer-glo試験が用いられる。
[0104]ペプチド模倣大環状分子のインビボでの安定性を調べるために、化合物を例えば、マウス及び/又はラットに、静脈、腹腔内、経口又は吸入経路によって0.1〜50mg/kgの範囲の濃度で投与し、注入後0分、5分、15分、30分、1時間、4時間、8時間及び24時間目に血液検体を採取する。その後25μLの新鮮な血清中に含まれる完全な化合物のレベルをLC−MS/MSによって上述したように測定する。
[0105]本発明のペプチド模倣大環状分子のインビボでの抗腫瘍形成活性を決定するために、化合物を例えば、単独で(腹腔内、静脈、経口、吸入若しくは鼻腔内経路によって)又は最適用量以下の関連する化学療法(例えば、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、エトポシド)と併用して投与する一例では、ルシフェラーゼを安定に発現する5×106個のRS4;11細胞(急性リンパ芽球性白血病患者の骨髄から樹立した)を、全身照射してから3時間後のNOD−SCIDマウスの尾静脈内に注入する。処置しないまま放置した場合、この形態の白血病は、このモデルにでは3週間以内に死に至る病気である。この白血病は例えば、マウスにD−ルシフェリン(60mg/kg)を注入し、麻酔をかけた動物を画像化する(例えば、Xenogen In Vivo Imaging System、Caliper Life
Sciences、ホプキントン、MA)ことによって容易に監視される。全身の生物発光は、
光子束の積分(光子/秒)としてLiving Imageソフトウェア(Caliper Life Sciences、
ホプキントン、MA)によって定量される。単独で、或いは最適用量以下の関連する化学療法と併用して、ペプチド模倣大環状分子を例えば、白血病マウス(注入の10日後/実験の1日目、生物発光が14〜16の範囲)に尾静脈又は腹腔内経路で、0.1mg/kg〜50mg/kgの範囲の用量で7〜21日間投与する。必要なら、実験中1日おきにマウスを画像化し、実験期間中、毎日生存を監視する。実験が終了したマウスは随意、実験終了の時点で解剖する。別の動物モデルとしては、ルシフェラーゼを安定に発現するヒト濾胞性リンパ腫由来の細胞株DoHH2の、NOD−SCIDマウスへの移植がある。これらのインビボ試験では必要に応じて、予備的な薬物動態データ、薬力学データおよび毒性データを作成する。
[0106]本発明のペプチド模倣大環状分子のヒトの治療への適合性を決定するためには、臨床試験を実施する。例えば、癌と診断されかつ、治療を必要とする患者を選択し、治療群と1つ以上の対照群とに分ける。治療群には本発明のペプチド模倣大環状分子を投与し対照群には偽薬又は既知の抗がん薬を投与する。従って、患者群間で生存率及び生活の質(QOL)などの項目についての比較を行うことにより、本発明のペプチド模倣大環状分子の治療の安全性及び効果を評価することができる。この例では、ペプチド模倣大環状分子の治療を受けた患者群は、偽薬の投与を受けた患者群と比較して、高い長期生存率を示す。
[0107]本発明のペプチド模倣大環状分子はまた、薬学上許容可能な誘導体又はそのプロドラッグを含む。「薬学上許容可能な誘導体」とは、受容者へ投与すると本発明の化合物を提供することができる(直接又は間接的に)、本発明の化合物の任意の薬学上許容可能な塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ又は他の誘導体を意味する。特に好ましい薬学上許容可能な誘導体は、哺乳類に投与した場合に本発明の化合物の生物学的利用能を高めるもの(例えば、経口投与した化合物の血中への吸収を高めることによって)、又は親種と比較して、活性化合物の生体組織の一部(例えば脳又はリンパ系)への送達を増加させるものである。いくつかの薬学上許容可能な誘導体としては、水溶解度又は胃腸粘膜を透過する能動輸送を向上させる化学基が挙げられる。
[0116]一側面において本発明は、新規のペプチド模倣大環状分子を提供し、これは、このペプチド模倣大環状分子が模倣しているタンパク質又はペプチドの天然のリガンドに結合する薬剤を同定するための、競合的結合試験に有用である。例えば、p53/HDMXの系では、p53に基づく標識されたペプチド模倣大環状分子をHDMXに競合的に結合する小分子と共にHDMX結合試験で使用することができる。競合結合試験では、p53/HDMX系に特異的な薬剤の候補を、インビトロで迅速に評価及び検出することができる。このような結合試験は、本発明で開示したペプチド模倣大環状分子のいずれか及びそれらの結合パートナーを用いて実施してもよい。
、転移性組織又は悪性転換した細胞、組織、若しくは器官を含むものと見なされる。転移性腫瘍は複数の型の原発性腫瘍から生じる可能性があり、このような原発性腫瘍には、乳房、肺、肝臓、結腸及び卵巣由来の腫瘍が含まれるがこれらには限定されない。「病的過剰増殖性」細胞は、悪性腫瘍成長によって特徴付けられる疾患状態で発生する。非病的な過剰増殖性細胞の例には、創傷回復に関連した細胞の増殖がある。細胞増殖性障害及び/又は分化性障害の例としては、癌、例えば、癌腫、肉腫、又は転移性障害が挙げられる。いくつかの態様では、ペプチド模倣大環状分子は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、そのような癌の転移などを制御するための新規治療薬である。
[0126]肺の細胞増殖性障害及び/又は分化性障害の例としては、これらには限定されないが、気管支原性癌(腫瘍随伴症候群、細気管支肺胞癌、気管支カルチノイドを含む神経内分泌腫瘍、混合型腫瘍、及び転移性腫瘍など)、胸膜の病気(炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸、及び、孤立性線維性腫瘍(胸膜線維腫)や悪性中皮腫を含む胸膜腫瘍など)が挙げられる。
よびカルチノイド腫瘍が挙げられる。
が含まれる。骨髄異形成症候群やいくつかの形態の再生不良性貧血のような血球の生産障害は、骨髄中でのアポトーシス細胞死の増加に関連している。これらの障害は、アポトーシスを促進する遺伝子の活性化、間質細胞若しくは造血性生存因子の後天性欠乏、又は毒素及び免疫応答介在因子の直接の作用に起因する可能性がある。細胞死関連の2種類の一般的な障害としては心筋梗塞と脳卒中がある。どちらの障害においても、急激な血流減少の事象によって生じる虚血の中心部の細胞が、壊死の結果と同様に急速に死ぬと考えられている。しかしながら、虚血中心部の外側では、細胞はより長期間にわたって死に、形態学的にはアポトーシスによって死ぬように見える。他の或いはさらなる態様では、本発明の抗アポトーシスペプチド模倣大環状分子は、そのような望ましくない細胞死に関連する障害全ての治療に用いられる。
炎症性疾患が挙げられる。
δ1.70 (s, Boc, 9H); 7.35 (dd, 1H); 8.21 (m, 3H); 10.07 (s, 1H)。
Boc)-OH, 6:M+H 計算値 575.19, M+H 実測値 575.37; 1H NMR (CDCl3) 1.59 (s, 9H, Boc); 1.68 (s, 3H, Me); 3.48 (bs, 2H, CH2); 4.22 (m, 1H, CH); 4.39 (bs, 2H, CH2); 5.47 (s, 1H, NH); 7.10 (m, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.12 (bs, 1H)。
3.00 (m, 1H, CHα); 3.22 (m, 2H, CH2); 3.45 及び 4.25 (AB system, 2H, CH2(ヘ゛
ンシ゛ル), J= 12.8Hz); 4.27 (m, 1H, CHα); 6.65 (d, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.07 (m, 2H); 7.14 (m, 2H); 7.28 (m, 3H); 7.35-7.39 (m, 2H); 7.52 (m, 2H); 7.96 (d, 2H); 8.28 (m, 2H)。
NH); 7.18 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.39 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.14
(bs, 1H)。
[0145]これまでに記載されているように、かつ、以下に記載するように、ペプチド模倣大環状分子を合成・精製・分析した(Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122:5891-5892 (2000); Schafmeister & Verdine, J. Am. Chem. Soc. 122:5891 (2005); Walensky et al., Science 305:1466-1470 (2004);及び米国特許第7,192,713
号)。ペプチド模倣大環状分子は、天然に存在する2種以上のアミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることで設計した。置換は、i及びi+4位、並びにi及びi+7位に行った。ペプチドの合成は、手動或いは自動ペプチド合成機(Applied Biosystems、モデル433A)のいずれかにより、固相条件で、リンクアミドAM樹脂(Novabiochem)及
びFmoc主鎖保護基化学反応を用いて行った。天然のFmoc−保護アミノ酸(Novabiochem)を結合させるため、10当量のアミノ酸及び、モル比が1:1:2の結合試薬で
あるHBTU/HOBt(Novabiochem)/DIEAを使用した。非天然のアミノ酸(4
当量)は、モル比が1:1:2のHATU(Applied Biosystems)/HOBt/DIEA
で結合させた。合成ペプチドのN−末端はアセチル化し、C−末端はアミド化した。
アミノ酸解析(Applied Biosystems、モデル420A)により、純粋な生成物の化学組成を確認した。
酸である。「2ff」で表されているアミノ酸は、2−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。「3ff」で表されているアミノ酸は、3−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。「St」で表されているアミノ酸は、2本のペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸であり、各側鎖は、示されている別のアミノ酸と架橋されている。「St//」で表されているアミノ酸は、架橋されていない、2本のペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「%St」で表されているアミノ酸は、2本のペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸であり、各側鎖は完全飽和した炭化水素架橋剤によって、示されている別のアミノ酸に架橋されている。
3、173にそれぞれ対応)と表されている化合物は以下の構造を有する。
[0151]p53−His6(配列番号796)タンパク質(30nM/ウェル)を、Immulon96ウェルプレート中、室温で一晩コーティングする。実験当日、自動ELISAプレート洗浄機を使い、1×PBS−ツイーン20(0.05%)でプレートを洗浄し、ELISA Micro well Blockingで30分間、室温でブロッキングし、その後、プ
レートを1×PBS−ツイーン20(0.05%)で洗浄して過剰のブロッキング剤を洗い流す。ペプチドを10mMのDMSO貯蔵液から滅菌水で500μMの作業溶液に希釈し、DMSOの濃度が全ての試料で0.5%に一定になるように、さらに希釈する。所望の濃度の2倍の濃度の50μl容量のペプチドをウェルに加え、その後、希釈したGST−HDM2又はGST−HMDXタンパク質を加える(最終濃度:10nM)。試料を室温で2時間インキュベートし、プレートをPBS−ツイーン20(0.05%)で洗浄し、その後、HRP−安定化緩衝液で0.5μg/mlに希釈したHRP−結合抗GST抗体[Hypromatrix, INC]を100μl加える。検出抗体と共に30分間インキュベートした後、プレートを洗浄し、1ウェル当たり100μlのTMB−E基質溶液を加えて最長30分間インキュベートする。1MのHCLで反応を停止させ、マイクロプレートリーダーで450nmの吸収を測定する。Graph Pad PRISMソフトウェアでデータを解析する。
[0152]試験前日、SJSA1を96ウェルプレートに、1ウェル当たり5000個細胞/100μlの密度で播種する。試験当日、細胞をOpti−MEM培地で一回洗浄し、90μLのOpti−MEM培地を細胞に加える。ペプチドを10mMのDMSO貯蔵液から滅菌水で500μMの作業溶液になるように希釈し、DMSOの濃度が全ての試料で0.5%に一定になるようにさらに希釈する。ペプチドの最終濃度(μM)の範囲は50、25、12.5、6.25、3.1、1.56、0.8及び0μMであり、1ウェル当たりの最終容量は100μLである。最終的に最も高いDMSO濃度は0.5%であり、これを陰性対照として用いる。陽性対照としては、Cayman Chemicalsの細胞を用いた試験(−)−ニュートリン−3(10mM)を使用する。ニュートリンをペプチドと同じ希釈手順で希釈し、所望の濃度の10倍濃度の希釈液10μlを、所望の最終濃度にな
るように適切なウェルに加える。その後細胞をペプチドと共に、37℃で20〜24時間、5%CO2の湿潤条件でインキュベートする。インキュベート期間の後、細胞の生存率を、PromegaのCell Titer-Glo試薬を使用し、製造業者の説明に従って測定する。
[0153]試験前日、SJSA1細胞を6−ウェルプレートに1ウェル当たり80万個細胞/2mlの密度で播種する。試験当日、細胞をOpti−MEM培地で1回洗浄し、1350μLのOpti−MEM培地を細胞に加える。ペプチドを10mMのDMSO貯蔵液から滅菌水で500μMの作業溶液になるように希釈し、DMSOの濃度が全ての試料で0.5%に一定になるように、さらに希釈する。最終的に最も高いDMSO濃度は0.5%であり、これを陰性対照として用いる。陽性対照としては、Cayman Chemicalsの細胞を用いた試験(−)−ニュートリン−3(10mM)を使用する。ニュートリンをペプチドと同じ希釈手順で希釈し、所望の濃度の10倍濃度の希釈液150μlを、所望の最終濃度になるように適切なウェルに加える。その後細胞をペプチドと共に、37℃で18〜20時間、5%CO2の湿潤条件でインキュベートする。インキュベート期間の後、細胞を回収し、1×PBS(Ca++/Mg++を含まない)で洗浄し、その後1×細胞溶解緩衝液(Cell Signaling technologiesの10×緩衝液を1×に希釈し、プロテアー
ゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を加えたもの)中、氷上で30分間かけて細胞を溶解させる。溶解物を微量遠心管に入れ、13000rpm、40℃で8分間遠心分離する。不純物が除去された上清を回収し、−80℃でその後使用するまで保存する。溶解物の総タンパク質含量をThermofisherのBCAタンパク質検出キットとBSA基準物質を用いて測定する。総タンパク質のうちの25μgをp21検出ELISA試験に使用する。ELISAプレートについては、各条件を3回重複して準備する。ELISA試験の手順は、製造業者の説明に従う。各ウェル当たり、25μgの総タンパク質を用い、各ウェルを3回重複して準備する。Graph Pad PRISMソフトウェアを用いてデータを解析する。
[0154]Thermo Scientific* BioImage p53-Hdm2再分布試験で、薬剤化合
物又は他の刺激に応答して起こる、GFP−タグ化p53とHdm2とのタンパク質相互作用、及びGFP−タグ化p53の細胞転移を監視する。ヒトp53(1−312)を安定して発現する組換えCHO−hIR細胞を、増強緑色蛍光タンパク質(EGFP)とPDE4A4−Hdm2(1−124)、すなわちPDE4A4とHdm2(1−124)の融合タンパク質のC末端に融合させる。これによって、実験条件がp53とHdm2の相互作用に及ぼす影響を測定するための常時使用可能な試験系が提供される。画像化及び解析はHCSプラットフォームで行う。
間、5%CO2の湿潤条件でインキュベートする。インキュベート期間の後、培地をそっと吸引し、1ウェル当たり150μlの固定溶液を加え、20分間、室温で固定する。固定した細胞を1ウェルにつき各回200μlのPBSで4回洗浄する。4回目の洗浄の終わりに、1μMのヘキスト染色液を100μl加える。プレートを密閉して少なくとも30分間、暗所でインキュベートし、PBSで洗浄して過剰な染色液を除去し、その後それぞれのウェルにPBSを加える。プレートは4℃で3日間保存可能である。Cellomics Arrayscan装置にヘキスト及びGFP用の10×対物レンズとXF−100フィルターのセ
ットを取り付け、分子転移モジュールを使用してp53/HDM2の転移を画像化する。平均のCircRINGAveIntenRatio(核と細胞質の平均蛍光強度の比率、(平均として))を
指標として出力した。画像解析に許容できる1ウェル当たりの最低細胞数を500個と設定した。
[0156]試験は、以下の一般的な手順に従って実施した。
1.hDM2(自家、41kD)をFP緩衝液(高塩緩衝液−200mMのNacl、5mMのCHAPS、pH7.5)で希釈し、10μMの作業溶液を準備する。
2.96ウェルの黒色HEマイクロプレート(Molecular Devices)のA1ウェル及びB
1ウェルに10μMのタンパク質貯蔵液を30μl加える。
3.A2〜A12、B2〜B12、C1〜C12、及びD1〜D12のカラムを30μlのFP緩衝液で満たす。
4.希釈の最終点でタンパク質濃度が0〜9nMになるまで、タンパク質の貯蔵液をA1
、B1からA2、B2へ、A2、B2からA3、B3へと2回或いは3回連続希釈する。5.1mM(100%DMSO溶液)のFAMで標識した直鎖ペプチドをDMSOで100μM(1:10希釈)に希釈する。その後、水で100μMから10μM(1:10希釈)に希釈し、次いでFP緩衝液で10μMから40nM(1:250希釈)に希釈する。これが作業溶液となり(1:4希釈)、ウェル中での濃度は10nMである。FAMで標識したペプチドの希釈液は使用するまで暗所で保管する。
6.10nMのFAM標識ペプチド10μlを各ウェルに加え、インキュベートし、その後様々な時点で測定する。5−FAM−BaLTFEHYWAQLTS−NH2 (配列番号795)のKdは約13.38nMである。
[0157]この試験は以下の一般的な手順に従って実施した。
1.hDM2(自家、41kD)をFP緩衝液(高塩緩衝液−200mMのNacl、5mMのCHAPS、pH7.5)で希釈し、84nM(2×)の作業溶液を準備する。
2.96ウェルの黒色HEマイクロプレート(Molecular Devices)の各ウェルに84n
M(2×)のタンパク質貯蔵液を20μl加える。
3.1mM(100%DMSO溶液)のFAMで標識した直鎖ペプチドをDMSOで100μM(1:10希釈)に希釈する。その後、100μMから10μM(1:10希釈)に水で希釈し、次いで10μMから40nM(1:250希釈)にFP緩衝液で希釈する。これが作業溶液となり(1:4希釈)、ウェル中での濃度は10nMである。FAMで標識したペプチドの希釈液は使用するまで暗所で保管する。
4.FP緩衝液を用い、非標識ペプチドを入れたプレートを作成する。1μM(最終濃度)のペプチドを出発点として、以下の希釈手順に従って5回の連続希釈を行い、6点の希釈液を準備する。
10mM(100%DMSO溶液)をDMSOで5mM(1:2希釈)に希釈する。次いでH2Oで5mMから500μMに希釈(1:10希釈)し、その後FP緩衝液で500μMから20μMに希釈する(1:25希釈)。4μM(4×)から5段階の連続希釈を行い、6点とする。
5.非標識ペプチドの連続希釈液10μlを、20μlのタンパク質(84nM)で満た
したそれぞれのウェルに移す。
6.10nM(4×)のFAM標識ペプチド10μlをそれぞれのウェルに加え、3時間インキュベートし、その後測定する。
実施例7及び8の結果を、図7A〜DにHDM2のデータとして示す。
[0158]試験は、以下の一般的な手順に従って実施した。
1.hDMX(自家、40kD)をFP緩衝液(高塩緩衝液−200mMのNacl、5mMのCHAPS、pH7.5)で希釈し、10μMの作業溶液を準備する。
2.96ウェルの黒色HEマイクロプレート(Molecular Devices)のA1ウェル及びB
1ウェルに10μMのタンパク質貯蔵液を30μl加える。
3.A2〜A12、B2〜B12、C1〜C12、及びD1〜D12のカラムを30μlのFP緩衝液で満たす。
4.希釈の最終点でタンパク質濃度が0〜9nMになるまで、タンパク質の貯蔵液をA1、B1からA2、B2;A2、B2からA3、B3;へと2回或いは3回連続希釈する。5.1mM(100%DMSO溶液)のFAMで標識した直鎖ペプチドをDMSOで100μM(1:10希釈)に希釈する。その後、水で100μMから10μM(1:10希釈)に希釈し、次いでFP緩衝液で10μMから40nM(1:250希釈)に希釈する。これが作業溶液となり(1:4希釈)、ウェル中での濃度は10nMである。FAMで標識したペプチドの希釈液は使用するまで暗所で保管する。
6.10nMのFAM標識ペプチド10μlを各ウェルに加え、インキュベートし、その後様々な時点で測定する。
5−FAM−BaLTFEHYWAQLTS−NH2 (配列番号795)のKdはおよそ51nMである。
[0159]試験は、以下の一般的な手順に従って実施した。
1.hDMX(自家、40kD)をFP緩衝液(高塩緩衝液−200mMのNacl、5mMのCHAPS、pH7.5)で希釈し、300nM(2×)の作業溶液を準備する。2.96ウェルの黒色HEマイクロプレート(Molecular Devices)の各ウェルに300
nM(2×)のタンパク質貯蔵液を20μl加える。
3.1mM(100%DMSO溶液)のFAMで標識した直鎖ペプチドをDMSOで100μM(1:10希釈)に希釈する。その後、水で100μMから10μM(1:10希釈)に希釈し、次いでFP緩衝液で10μMから40nM(1:250希釈)に希釈する。これが作業溶液となり(1:4希釈)、ウェル中での濃度は10nMである。FAMで標識したペプチドの希釈液は使用するまで暗所で保管する。
4.FP緩衝液を用い、非標識ペプチドを入れたプレートを作成する。5μM(最終濃度)のペプチドを出発点として、以下の希釈手順に従って5回の連続希釈を行い、6点の希釈液を準備する。
5.10mM(100%DMSO溶液)をDMSOで5mM(1:2希釈)に希釈する。次いでH2Oで5mMから500μMに希釈(1:10希釈)し、次いでFP緩衝液で500μMから20μMに希釈する(1:25希釈)。20μM(4×)から連続希釈を5回行い、6点とする。
6.非標識ペプチドの連続希釈液10μlを、20μlのタンパク質(300nM)で満たしたそれぞれのウェルに移す。
7.10nM(4×)のFAM標識ペプチド10μlをそれぞれのウェルに加え、3時間インキュベートし、その後測定する。
図7A〜DのHDMXのデータに、実施例9及び10の結果を示す。
[0160]試験は、以下の一般的な手順に従って実施した。
細胞のプレーティング:試験前日に、トリプシン処理し、計数した細胞を、予め決めされた密度で96ウェルプレートに播種する。使用する細胞株はそれぞれ、以下の密度で播種する。
・SJSA−1:7500個細胞/ウェル
・RKO:5000個細胞/ウェル
・RKO−E6:5000個細胞/ウェル
・HCT−116:5000個細胞/ウェル
・SW−480:2000個細胞/ウェル
・MCF−7:5000個細胞/ウェル
[0161]試験当日、室温で、培地を11%のFBSを含む新しい培地(試験培地)と交換する。1ウェル当たり180μLの試験培地を加える。対照のウェルには細胞を入れずに培地を200μl加える。
・DMSOに溶解したペプチドの10mM貯蔵液を準備する。DMSOを希釈剤として用い、1:3の希釈手順で貯蔵液を連続希釈して10、3.3、1.1、0.33、0.11、0.03、0.01mMの溶液を得る。DMSOで連続希釈したペプチドを滅菌水で33.3倍に希釈する。これにより、10×の範囲の作業溶液が得られる。対照のウェル用に、DMSO/滅菌水(3%DMSO)の混合液も準備する。
・従って、作業溶液の濃度(μM)範囲は、300、100、30、10、3、1、0.3及び0μMとなる。希釈の各工程では、多チャンネルを使用して十分に混合する。
・H列を対照とする。H1〜H3には20μlの試験培地を加える。H4〜H9には20μlの3%のDMSO−水(媒体)を加える。H10〜H12は細胞の入っていない培地のみの対照とする。
・陽性対照:HDM2小分子阻害剤である、ニュートリン−3a(10mM)を陽性対照として使用する。ニュートリンはペプチドと同じ希釈手順で希釈した。
・所望の濃度の10倍濃度の希釈液20μlを、ウェル中での全容積が200μlの最終濃度の溶液になるように適切なウェルに加える(300μMのペプチド20μl+細胞の入った培地180μl=最終濃度が30μMで1ウェル当たりの容積が200μl)。ピペットを使って、数回ゆっくりと混合する。従って使用される最終濃度の範囲は、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03及び0μMとなる(強力なペプチドについてはさらに希釈したものも含める)。
・対照としては、ペプチドは含まないが、ペプチドを含むウェルと同じ濃度のDMSOを含むウェル、及び細胞を含まないウェルを準備する。
・72時間、37℃で、5%CO2の湿潤条件でインキュベートする。
・細胞の生存率をプロメガ社のMTT試薬で決定する。SJSA−1、RKO、RKO−E6、HCT−116細胞の生存率は3日目に、MCF−7細胞の生存率は5日目に、及びSW−480生存率を6日目に決定する。設定したインキュベート時間の終わりに、プレートを室温に戻す。各ウェルから試験培地80μlを除去する。各ウェルに15μlの融解したMTT試薬を加える。
・プレートを2時間、37℃で、5%CO2の湿潤条件でインキュベートし、100μlの可溶化試薬を製造業者による手順に従って加える。撹拌しながら、1時間、室温でインキュベートし、その後、Synergy Biotekマルチプレートリーダーで570nMの吸収を測定する。
・GraphPad PRISM解析ツールにより、DMSO対照に対する細胞の生存率を解析する。
・インビトロジェン細胞用培地
ファルコン96ウェル、表面処理済細胞培養用プレート、透明(Nunc 353072)
・DMSO(シグマ、D2650)
・RPMI1640(インビトロジェン、72400)
・MTT(プロメガ、G4000)
[0165]装置:吸収を測定するためのマルチプレートリーダー(Synergy 2)
実施例11の結果を、図7A〜DにSJSA−1のEC50のデータとして示す。
[0166]試験は、以下の一般的な手順に従って実施した。
細胞のプレーティング:
・試験前日に、トリプシン処理し、計数したSJSA1細胞を、1ウェル当たり7500個細胞/100μlの密度で96ウェルプレートに播種する。
・試験当日、培地をRPMI−11%FBS(試験培地)と交換する。1ウェル当たり90μLの試験培地を加える。対照のウェルには細胞を入れずに培地を100μl加える。
・DMSOに溶解したペプチドの10mM貯蔵液を準備する。DMSOを希釈剤として用い、1:3の希釈手順で貯蔵液を連続希釈して10、3.3、1.1、0.33、0.11、0.03、0.01mMの溶液を得る。DMSOで連続希釈したペプチドを滅菌水で33.3倍に希釈する。これにより、10×の範囲の作業溶液が得られる。対照のウェル用に、DMSO/滅菌水(3%DMSO)の混合液も準備する。
・従って、作業溶液の濃度(μM)範囲は、300、100、30、10、3、1、0.3及び0μMとなる。希釈の各工程では、多チャンネルを使用して十分に混合する。
・H列を対照とする。H1〜H3には10μlの試験培地を加える。H4〜H9には10μlの3%のDMSO−水媒体を加える。H10〜H12は細胞の入っていない培地のみの対照とする。
・陽性対照:HDM2小分子阻害剤である、ニュートリン−3a(10mM)を陽性対照として使用する。ニュートリンはペプチドと同じ希釈手順で希釈した。
・所望の濃度の10倍濃度の希釈液10μlを、ウェル中での全容積が100μlの最終濃度の溶液になるように適切なウェルに加える(300μMのペプチド10μl+細胞の入った培地90μl=最終濃度が30μMで1ウェル当たりの容積が100μl)。従って使用される最終濃度の範囲は、30、10、3、1、0.3及び0μMとなる。
・対照としては、ペプチドは含まないが、ペプチドを含むウェルと同じ濃度のDMSOを含むウェル、及び細胞を含まないウェルを準備する。
・20時間インキュベートした後、培地を吸引し、細胞を1×PBS(Ca++/Mg++を含まない)で洗浄し、60μlの1×細胞溶解緩衝液(Cell Signaling technologies、10×緩衝液を1×に希釈し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を添加し
たもの)中、氷上で30分間溶解させる。
・プレートを5000rpm、4℃で8分間遠心分離し、不純物が除去された上清を回収し、−80℃でその後使用するまで保存する。
・溶解物の総タンパク質含量をThermofisherのBCAタンパク質検出キットとBSA基準物質を用いて測定する。通常、1ウェル当たりのタンパク質は約6〜7μgであると予測される。
・p21ELISAには、1ウェル当たり50μlの溶解物を使用する。
の説明の通りである。1ウェル当たり50μlの溶解物を用い、各ウェルを3回重複して準備する。
・細胞を用いた試験(−)−ニュートリン−3(10mM):Cayman Chemicals、カタログ番号600034
・OptiMEM、インビトロジェン、カタログ番号51985
・Cell Signaling溶解緩衝液(10×)、Cell signaling technology、カタログ番号9803
・プロテアーゼ阻害剤混合物錠剤(小)、Roche Chemicals、カタログ番号04693124001
・ホスファターゼ阻害剤混合物錠剤、Roche Chemicals、カタログ番号04906837001
・ヒトトータルp21 ELISAキット、R&D Systems、DYC1047-5
・STOP溶液(1MHCL)、Cell Signaling Technologies、カタログ番号7002
[0172]装置:微量遠心器(Eppendorf 5415D)及び吸収を測定するためのマルチ
プレートリーダー(Synergy 2)
実施例12の結果を、図7A〜Dにp21のデータとして示す。
[0173]試験は、以下の一般的な手順に従って実施した。
細胞のプレーティング:試験前日に、トリプシン処理し、計数したSJSA1細胞を、1ウェル当たり7500個細胞/100μlの密度で96ウェルプレートに播種する。試験当日、培地をRPMI−11%FBS(試験培地)と交換する。1ウェル当たり180μLの試験培地を加える。対照のウェルには細胞を入れずに培地を200μl加える。
・DMSOに溶解したペプチドの10mM貯蔵液を準備する。DMSOを希釈剤として用い、1:3の希釈手順で貯蔵液を連続希釈して10、3.3、1.1、0.33、0.11、0.03、0.01mMの溶液を得る。DMSOで連続希釈したペプチドを滅菌水で33.3倍に希釈する。これにより、10×の範囲の作業溶液が得られる。対照のウェル用に、DMSO/滅菌水(3%DMSO)の混合液も準備する。
・従って、作業溶液の濃度(μM)範囲は、300、100、30、10、3、1、0.3及び0μMとなる。希釈の各工程では、多チャンネルを使用して十分に混合する。20μlの10×作業溶液を適切なウェルに加える。
・H列を対照とする。H1〜H3には20μlの試験培地を加える。H4〜H9には20μlの3%のDMSO−水媒体を加える。H10〜H12は細胞の入っていない培地のみの対照とする。
・陽性対照:HDM2小分子阻害剤であるニュートリン−3a(10mM)を陽性対照として使用する。ニュートリンはペプチドと同じ希釈手順で希釈した。
・所望の濃度の10倍濃度の希釈液10μlを、ウェル中での全容積が100μlの最終濃度の溶液になるように適切なウェルに加える(300μMのペプチド10μl+細胞の入った培地90μl=最終濃度が30μMで1ウェル当たりの容積が100μl)。従って使用される最終濃度の範囲は、30、10、3、1、0.3及び0μMとなる。
・対照としては、ペプチドは含まないが、ペプチドを含むウェルと同じ濃度のDMSOを含むウェル、及び細胞を含まないウェルを準備する。
・48時間インキュベートした後、培地80μlを各ウェルから吸引し、1ウェル当たり100μlのカスパーゼ3/7Glo試験試薬(プロメガ、カスパーゼ3/7glo試験システム、G8092)を加える。緩やかに振とうさせながら、1時間、室温でインキュベー
トする。
・発光をSynergy Biotekマルチプレートリーダーで測定する。
・DMSOで処理した細胞に対するカスパーゼ3の活性化としてデータを解析する。
実施例13の結果を、図7A〜Dに、p21のデータとして示す。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]表1、2、3又は4のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列と、
少なくとも約60%同一のアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子。
[2]前記ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列が、表1、2、3又は4のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であり、かつ、該大環状分子がトリアゾール又はチオエーテルを含まない、[1]のペプチド模倣大環状分子。
[3]前記ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列が、表1、2、3又は4のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約80%同一である、[1]のペプチド模倣大環状分子。
[4]前記ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列が、表1、2、3又は4のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%同一である、[1]のペプチド模倣大環状分子。
[5]前記ペプチド模倣大環状分子のアミノ酸配列が、表1、2、3又は4のアミノ酸配列からなる群より選択される、[1]のペプチド模倣大環状分子。
[6]該ペプチド模倣大環状分子がヘリックスを含む、[1]のペプチド模倣大環状分子。
[7]該ペプチド模倣大環状分子がα−ヘリックスを含む、[1]のペプチド模倣大環状分子。
[8]該ペプチド模倣大環状分子がα,α−二置換アミノ酸を含む、[1]のペプチド模倣大環状分子。
[9]該ペプチド模倣大環状分子が少なくとも2つのアミノ酸のα位同士を連結する架橋剤を含む、[1]のペプチド模倣大環状分子。
[10]前記2つのアミノ酸の少なくとも1つがα,α−二置換アミノ酸である、[9]のペプチド模倣大環状分子。
[11][1]〜[10]のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子であって、該ペプチド模倣大環状分子は式
式中、
A、C、D、及びEはそれぞれ独立して、天然又は非天然のアミノ酸であり、かつ、D及びEは独立してキャッピング基を含んでいてもよく;
Bは、天然若しくは非天然のアミノ酸、アミノ酸類似体、
R1及びR2は独立して、非置換又はハロ置換されている、−H、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R3は、R5で置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり;
Lは式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり;
L1及びL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、又は[−R4−K−R4−]nであり、それぞれはR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、又はCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R7は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール若しくはヘテロシクロアリール、又はD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール若しくはヘテロシクロアリール、又はE残基を有する環状構造の一部であり;
v及びwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
x、y及びzは独立して0〜10の整数であり;並びに
nは1〜5の整数である。
[12]Lがチオエーテル又はトリアゾールを含まない、[11]のペプチド模倣大環状分子。
[13]該ペプチド模倣大環状分子が、該ペプチド模倣大環状分子内の第一のアミノ酸の主鎖のアミノ基と第二のアミノ酸を連結する架橋剤を含む、[1]のペプチド模倣大環状分子。
[14][13]のペプチド模倣大環状分子であって、該ペプチド模倣大環状分子は式(IV)又は(IVa)
式中、
A、C、D、及びEはそれぞれ独立して天然又は非天然のアミノ酸であり、かつ、D及びEは独立してキャッピング基を含んでいてもよく;
Bは天然若しくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
R1及びR2は独立して、非置換又はハロ置換されている、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、又はE残基を有する環状構造の一部であり;
R3は、R5で置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり;
L1及びL2は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、又は[−R4−K−R4−]nであり、それぞれはR5で置換されていてもよく;R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、又はCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R7は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり、
v及びwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
x、y及びzは独立して0〜10の整数であり;並びに
nは1〜5の整数である。
[15]L1及びL2は、単独でも或いは組み合わせても、チオエーテル又はトリアゾールを含まない、[14]のペプチド模倣大環状分子。
[16]L1及びL2が独立してアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンである、[11]のペプチド模倣大環状分子。
[17]L1及びL2が独立してC3−C10アルキレン又はアルケニレンである、[11]のペプチド模倣大環状分子。
[18]L1及びL2が独立してC3−C6アルキレン又はアルケニレンである、[11]のペプチド模倣大環状分子。
[19]R1及びR2がHである、[11]のペプチド模倣大環状分子。
[20]R1及びR2が独立してアルキルである、[11]のペプチド模倣大環状分子。
[21]R1及びR2がメチルである、[11]のペプチド模倣大環状分子。
[22][1]のペプチド模倣大環状分子を対象に投与する工程を含む、対象の癌の治療方法。
[23][1]のペプチド模倣大環状分子を対象に投与する工程を含む、対象中のp53及び/又はHDM2及び/又はHDMXの活性の調節方法。
[24][1]のペプチド模倣大環状分子を対象に投与する工程を含む、対象中のp53とHDM2及び/又はp53とHDMXタンパク質間の相互作用を拮抗する方法。
Claims (27)
- 配列番号289,290,374,375,624,642,689,699,702,703,704,及び714から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%同一であり、F、W、およびLが同じ位置に含まれるアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子。
- 配列番号289,290,374,375,624,642,689,699,702,703,704,及び714から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 配列番号289,290,374,375,624,642,689,699,702,703,704,及び714から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 配列番号289,290,374,375,624,642,689,699,702,703,704,及び714から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 該ペプチド模倣大環状分子がヘリックスを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。
- ヘリックスがα−ヘリックスである、請求項5に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 該ペプチド模倣大環状分子がα,α−二置換アミノ酸を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 該ペプチド模倣大環状分子が少なくとも2つのアミノ酸のα位同士を連結する架橋剤を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 前記2つのアミノ酸の少なくとも1つがα,α−二置換アミノ酸である、請求項8のペプチド模倣大環状分子。
- 配列番号289,290,374,375,624,642,689,699,702,703,704,及び714から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含むペプチド模倣大環状分子であって、ヘリックスを含む前記ペプチド模倣大環状分子。
- 配列番号289,290,374,375,624,642,689,699,702,703,704,及び714から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 配列番号289,290,374,375,624,642,689,699,702,703,704,及び714から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 配列番号289,290,374,375,624,642,689,699,702,703,704,及び714から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載のペプチド模倣大環状分子。
- ヘリックスがα−ヘリックスである、請求項10〜13のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 該ペプチド模倣大環状分子がα,α−二置換アミノ酸を含む、請求項10〜14のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 該ペプチド模倣大環状分子が少なくとも2つのアミノ酸のα位同士を連結する架橋剤を含む、請求項10〜15のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 前記2つのアミノ酸の少なくとも1つがα,α−二置換アミノ酸である、請求項16のペプチド模倣大環状分子。
- 該ペプチド模倣大環状分子が式
式中、
A、C、D、及びEはそれぞれ独立して、天然又は非天然のアミノ酸であり、かつ、D及びEは独立してキャッピング基を含んでいてもよく;
Bは、天然若しくは非天然のアミノ酸、アミノ酸類似体、又は
R1及びR2は独立して、非置換又はハロ置換されている、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R3は、R5で置換されていてもよい、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、又はヘテロシクロアリールであり;
Lは式−L1−L2−の大環状分子形成リンカーであり;
L1及びL2は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、又は[−R4−K−R4−]nであり、それぞれはR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、又はCONR3であり;
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R6はそれぞれ独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位元素又は治療薬であり;
R7は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール若しくはヘテロシクロアリール、又はD残基を有する環状構造の一部であり;
R8は、R5で置換されていてもよい、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール若しくはヘテロシクロアリール、又はE残基を有する環状構造の一部であり;
v及びwは独立して1〜1000の整数であり;
uは1〜10の整数であり;
x、y及びzは独立して0〜10の整数であり;並びに
nは1〜5の整数である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。 - Lがチオエーテル又はトリアゾールを含まない、請求項18に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 該ペプチド模倣大環状分子が、該ペプチド模倣大環状分子内の第一のアミノ酸の主鎖のアミノ基と第二のアミノ酸を連結する架橋剤を含む、請求項1または10に記載ペプチド模倣大環状分子。
- R1およびR2がHである、請求項18に記載のペプチド模倣大環状分子。
- R1およびR2が独立にアルキルである、請求項18に記載のペプチド模倣大環状分子。
- R1およびR2がメチルである、請求項18に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 対象の癌の治療に使用される、請求項1〜23のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 対象中のp53、HDM2、HDMX、又はその組み合わせの活性の調節に使用される、請求項1〜23のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 対象中のp53とHDM2、又はp53とHDMXタンパク質間の相互作用を拮抗するために使用される、請求項1〜23のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載のペプチド模倣大環状分子を含有する医薬組成物。
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