JP2016503770A - 官能基化されたエキセンディン−４誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、エキセンディン−４誘導体及び例えば、糖尿病及び肥満を含む代謝症候群の障害の処置、さらには過剰な食物摂取の減少におけるそれらの医学的使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体、及び場合によりグルカゴン受容体（ＧＣＧ）を活性化するエキセンディン−４ペプチドアナログ、並びに例えば糖尿病及び肥満を含む代謝症候群の障害の処置、さらには過剰な食物摂取の減少におけるそれらの医学的使用に関する。
発明の背景
エキセンディン−４は、アメリカドクトカゲ（Ｇｉｌａ ｍｏｎｓｔｅｒ）（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）の唾液腺により産生される３９アミノ酸のペプチドである（非特許文献１）。エキセンディン−４は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体の活性化因子であるが、ＧＩＰ受容体の非常に低い活性化しか示さず、そしてグルカゴン受容体を活性化しない（表１を参照のこと）。
Figure 2016503770
エキセンディン−４は、観察される血糖調節（ｇｌｕｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）作用の多くをＧＬＰ−１と共有する。臨床及び非臨床試験は、インスリン合成及び分泌におけるグルコース依存性増強、グルカゴン分泌のグルコース依存性抑制、胃内容排出の遅延、食物摂取及び体重の減少、並びにベータ細胞質量及びベータ細胞機能のマーカーの増加を含むいくつかの有益な抗糖尿病特性を有するということを示した（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。
これらの効果は、糖尿病だけでなく、肥満に罹患した患者にも有益である。肥満を有する患者は、糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管及び筋骨格疾患になるより高い危険性を有する。
ＧＬＰ−１及びＧＩＰと比較して、エキセンディン−４は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）による切断に対してより抵抗性であり、よりインビボでのより長い半減期及び作用持続期間をもたらす（非特許文献５；非特許文献６）。
エキセンディン−４はまた、ＧＬＰ−１、グルカゴン又はオキシントモジュリンと比較した場合に、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）による分解に対してかなりより安定であることが示された（非特許文献７）。
それにもかかわらず、エキセンディン−４は、位置１４におけるメチオニン酸化（非特許文献８）の上に、位置２８におけるアスパラギンの脱アミド及び異性化（特許文献１）に起因して化学的に不安定である。
エキセンディン−４のアミノ酸配列を配列番号１として示す：
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2
ＧＬＰ−１（７−３６）−アミドのアミノ酸配列を配列番号２として示す：
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ2
リラグルチドは、とりわけ他の修飾の中でも、脂肪酸が位置２０においてリジンに連結されて長期の作用持続期間をもたらす、市販の化学修飾ＧＬＰ−１アナログである（非特許文献９；非特許文献１０）。
リラグルチドのアミノ酸配列を配列番号３として示す：
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−）ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲＧ−ＯＨ
ＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド）は、食物摂取後に腸管Ｋ細胞から放出される４２アミノ酸ペプチドである。ＧＩＰ及びＧＬＰ−１は、インクレチン効果の主な原因である２つの腸管内分泌細胞由来ホルモンであり、経口グルコース負荷に対するインスリン応答の７０％超を占める（非特許文献１１）。
ＧＩＰのアミノ酸配列を配列番号４として示す：
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ−ＯＨ
グルカゴンは、循環グルコースが低い場合に血流中に放出される２９アミノ酸ペプチドである。グルカゴンのアミノ酸配列を配列番号５に示す：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ−ＯＨ
血中グルコースレベルが正常より低下する低血糖の間、グルカゴンは肝臓にグリコーゲンを分解してグルコースを放出するようシグナル伝達し、正常レベルに達するまで血中グルコースレベルの増加を引き起こす。低血糖は、糖尿病に起因する高血糖（上昇した血中グルコースレベル）を有する、インスリンで処置された患者の一般的な副作用である。従って、グルコース調節におけるグルカゴンの最も主要な役割は、インスリン作用に対抗して血中グルコースレベルを維持することである。
Ｈｏｌｓｔ（非特許文献１２）及びＭｅｉｅｒ（非特許文献１３）は、ＧＬＰ−１、リラグルチド及びエキセンディン−４のようなＧＬＰ−１受容体アゴニストが、空腹時及び食後のグルコース（ＦＰＧ及びＰＰＧ）を減少させることによりＴ２ＤＭを有する患者における血糖管理を改善するということを記載する。ＧＬＰ−１受容体に結合して活性化するペプチドは、特許出願特許文献２、特許文献３及び特許文献４（これらの内容は本明細書に参照により加入される）に記載される。
１つの製剤中のＧＬＰ−１及びＧＩＰの作用を組みわせることによるＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体の二重活性化は、市販のＧＬＰ−１アゴニストのリラグルチドと比較して、Ｔ２ＤＭ及び肥満を有するマウスにおいて血中グルコースレベルの有意に良好な減少、増加したインスリン分泌及び減少した体重を伴う治療原理をもたらすということが記載されてきた（例えば、非特許文献１４）。天然のＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ヒトにおいて同時注入（ｃｏ−ｉｎｆｕｓｉｏｎ）後にＧＬＰ−１単独と比較して優位に増加したインスリン分泌作用を伴い相加様式で相互作用するということが証明された（非特許文献１５）。
ＧＬＰ−１受容体、ＧＩＰ受容体及びグルカゴン受容体に対するアゴニズムを組み合わせるハイブリッド分子を設計することは、市販のＧＬＰ−１アゴニストのリラグルチドと比較して、血中グルコースレベルの有意に良好な減少、増加したインスリン分泌及び減量に対するなおより顕著な有意な効果を達成する治療可能性を提供する（例えば、非特許文献１６）
WO 2004/035623 WO1998008871 WO2008081418 WO2008023050
Eng J．et al.，J．Biol．Chem.，267:7402-05,1992 Gentilella R et al.，Diabetes Obes Metab.，11:544-56，2009 Norris SL et al.，Diabet Med.，26:837-46，2009 Bunck MC et al.，Diabetes Care.，34:2041-7，2011 Eng J.，Diabetes，45 (Suppl 2):152A (abstract 554)，1996 Deacon CF，Horm Metab Res，36: 761-5，2004 Druce MR et al.，Endocrinology，150(4)，1712-1721，2009 Hargrove DM et al.，Regul．Pept.，141: 113-9，2007 Drucker DJ et al，Nature Drug Disc．Rev．9，267-268，2010 Buse，JB et al.，Lancet，374:39-47，2009 Baggio LL，Drucker DJ．Biology of incretins: GLP-1 and GIP．Gastroenterology 2007;132: 2131−2157 Holst，J．J．Physiol．Rev．2007，87，1409 Meier，J．J．Nat．Rev．Endocrinol．2012，8，728 VA Gault et al.，Clin Sci (Lond)，121，107-117，2011 MA Nauck et al.，J．Clin．Endocrinol．Metab.，76，912-917，1993 VA Gault et al.，Clin Sci (Lond)，121，107-117，2011
本発明の化合物は、ＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体並びに場合によりグルカゴン受容体においてアゴニスト活性を示し、かつとりわけ、好ましくは以下の改変を有するエキセンディン−４誘導体である：位置１におけるＴｙｒ及び位置１２におけるＩｌｅ。
驚くべきことに、位置１のＴｙｒ及び位置１２のＩｌｅによる選択的ＧＬＰ−１Ｒアゴニストエキセンディン−４の改変が、ＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体における高い二重活性を有するペプチドを生じるということが見出された。、ＧＬＰ−１自体のような他のＧＬＰ−１アゴニストにおける同じ改変は、表２に示されるように、ＧＩＰ受容体において高い活性を生じないので、この観察は驚くべきものである。
Figure 2016503770
ＧＩＰ及びＧＬＰ−１受容体の両方並びに場合によりグルカゴン受容体に結合して活性化し、血糖管理を改善し、体重増加を抑制し、かつ食物摂取を減少させるペプチドが、特許出願ＷＯ２０１１／１１９６５７ Ａ１、ＷＯ２０１２／１３８９４１ Ａ１、ＷＯ２０１０／０１１４３９ Ａ２、ＷＯ２０１０／１４８０８９ Ａ１、ＷＯ２０１１／０９４３３７ Ａ１、ＷＯ２０１２／０８８１１６ Ａ２（これらの内容は参照により本明細書に加入される）に記載される。これらの出願は、ＧＬＰ−１受容体、ＧＩＰ受容体及び場合によりグルカゴン受容体の混合アゴニストが、天然ＧＩＰ又はグルカゴン配列のアナログとして設計され得るということを開示する。
本発明の化合物は、位置１０にロイシン及び位置１３にグルタミンを含むエキセンディン−４ペプチドアナログである。Ｋｒｓｔｅｎａｎｓｋｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，３８３３−３８３９，１９８６）は、その受容体相互作用及びアデニル酸シクラーゼの活性に関してグルカゴンの残基１０〜１３の重要性を示す。本発明のエキセンディン−４ペプチドアナログにおいて、基本的な残基のいくつかはグルカゴンの残基と異なる。特に、残基Ｔｙｒ１０及びＴｙｒ１３は、位置１０においてロイシンで、かつ位置１３においてグルタミン、非芳香族極性アミノ酸で置き換えられている。この置換えは、特に位置２３におけるイソロイシン及び位置２４におけるグルタミンと組み合わせて、溶液中の溶解度又は凝集挙動のような潜在的に改善された生物物理的特性を有するキセンディン−４誘導体をもたらす。エキセンディン−４アナログの位置１３における芳香族アミノ酸の極性アミノ酸との非保存的置換は、驚くべきことに、ＧＩＰ受容体及び場合によりグルカゴン受容体に対して高い活性を有するペプチドを生じる。
さらに、本発明の化合物は、位置１４に脂肪酸アシル化残基を有するエキセンディン−４誘導体である。位置１４におけるこの脂肪酸官能基化は、改善された薬物動態プロフィールをもたらす。驚くべきことに、位置１４における脂肪酸官能基化はまた、例えば、実施例９、表８に示される、有意に高いＧＩＰＲ活性を有するペプチドをもたらす。
発明の要旨
ＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体並びに場合によりグルカゴン受容体を強く活性化するエキセンディン−４アナログが本明細書において提供される。これらのエキセンディン−４アナログにおいて、他の置換の中でも、位置１４におけるメチオニンは、側鎖に−ＮＨ2基を有し、これが親油性側鎖（例えば、場合によりリンカーと組み合わされた脂肪酸）でさらに置換されたアミノ酸で置き換えられる。
本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2 （Ｉ）
［式中、Ｚは式（ＩＩ）
Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｇｌｎ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ４０
（ＩＩ）
を有するペプチド部分であり、
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２は、Ｉｌｅ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４は、−ＮＨ2基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ5又はＲ5、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は、５０個まで又は１００個までの炭素原子、並びに場合により、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／又はＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ及びＴｙｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｐｉｐ、（Ｓ）ＭｅＬｙｓ、（Ｒ）ＭｅＬｙｓ、（Ｓ）ＭｅＯｒｎ及び（Ｒ）ＭｅＯｒｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ及びＴｙｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ及びＳｅｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は、存在しないか、又は−ＮＨ2基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ5又はＲ5、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で場合により官能基化されており、ここでＲ5は、５０個まで又は１００個までの炭素原子並びに場合により、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／又はＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
Ｒ1はＮＨ2を表し、
Ｒ2はＯＨ又はＮＨ2を表す］
を有するペプチド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激することができるという観察により決定されるとおり、ＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体アゴニスト並びに場合によりグルカゴン受容体アゴニストである。アゴニストの細胞アッセイにおけるインビトロ効力決定は、方法に記載されるように、最大応答の５０％活性化を引き起こす濃度（ＥＣ５０）を決定することにより定量化される。
従って、特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2 （Ｉ）
［式中、Ｚは、式（ＩＩ）
Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｇｌｎ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ４０
（ＩＩ）
を有するペプチド部分であり、
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２は、Ｉｌｅ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４は、−ＮＨ2基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ5又はＲ5、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は、５０個まで又は１００個までの炭素原子、並びに場合により、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／又はＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であり、
Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ及びＴｙｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｐｉｐ、（Ｓ）ＭｅＬｙｓ、（Ｒ）ＭｅＬｙｓ、（Ｓ）ＭｅＯｒｎ及び（Ｒ）ＭｅＯｒｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ及びＴｙｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ及びＳｅｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は、存在しないか、又は−ＮＨ2基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ5又はＲ5、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で場合により官能基化されており、ここでＲ5は、５０個まで又は１００個までの炭素原子、並びに場合により、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／又はＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
Ｒ1はＮＨ2を表し、
Ｒ2はＯＨ又はＮＨ2を表す］
を有するペプチド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで該ペプチド化合物は、ＧＩＰ受容体において天然ＧＩＰの活性と比較して、少なくとも０．０４％、好ましくは少なくとも０．０８％、より好ましくは少なくとも０．２％の相対的活性を有する。
さらに、特に親油性残基でさらに置換されている位置１４におけるリジンを有するペプチド化合物は、ＧＬＰ−１受容体においてＧＬＰ−１（７−３６）の活性と比較して、少なくとも０．０７％、好ましくは少なくとも０．１％、より好ましくは少なくとも０．１４％、より好ましくは少なくとも０．３５％、そしてなおより好ましくは少なくとも０．４％の相対的活性を示す。
さらに、特に親油性残基でさらに置換された位置１４におけるリジンを有するペプチド化合物は、ＧＩＰ受容体において天然ＧＩＰの活性（ＥＣ50＝０．４ｐＭ）と比較して、少なくとも０．０４％（すなわち、ＥＣ50＜１０００ｐＭ）、より好ましくは０．０８％（すなわち、ＥＣ50＜５００ｐＭ）、そしてなおより好ましくは０．２％（すなわち、ＥＣ50＜２００ｐＭ）の相対的活性を示す。
場合により、いくつかの実施態様において、特に親油性残基でさらに置換された位置１４におけるリジンを有するペプチド化合物は、グルカゴン受容体において天然グルカゴンの活性と比較して、少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも０．２％、より好ましくは少なくとも．３％、より好ましくは少なくとも０．４％、そしてなおより好ましくは少なくとも０．５％の相対的活性を示す。
本明細書で使用される用語「活性」は、好ましくは、ヒトＧＬＰ−１受容体、ヒトＧＩＰ受容体及び場合によりヒトグルカゴン受容体を活性化する化合物の能力を指す。より好ましくは、本明細書で使用される用語「活性」は、細胞内ｃＡＭＰ形成を刺激する化合物の能力を指す。本明細書で使用される用語「相対的活性」は、別の受容体アゴニストと比較して、又は別の受容体と比較して、特定の比で受容体を活性化する化合物の能力を指すと理解される。（例えばｃＡＭＰレベルを測定することによる）アゴニストによる受容体の活性化は、例えば実施例において記載されるように、本明細書に記載されるように決定される。
一実施態様によれば、本発明の化合物は、ｈＧＬＰ−１受容体について、５００ｐＭ又はそれ以下、好ましく２００ｐＭ又はそれ以下；より好ましくは１５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは１００ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは９０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは８０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは７０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは６０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは４０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは３０ｐＭ又はそれ以下、そしより好ましくは２０ｐＭ又はそれ以下のＥＣ50を有する。
一実施態様によれば、本発明の化合物は、ｈＧＩＰ受容体について、５００ｐＭ又はそれ以下、好ましくは２００ｐＭ又はそれ以下；より好ましくは１５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは１００ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは９０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは８０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは７０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは６０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは４０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは３０ｐＭ又はそれ以下、そしてより好ましくは２０ｐＭ又はそれ以下のＥＣ50を有する。
別の実施態様によれば、本発明の化合物は、ｈグルカゴン受容体について、５００ｐＭ又はそれ以下、好ましくは２００ｐＭ又はそれ以下；より好ましくは１５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは１００ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは９０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは８０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは７０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは６０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは４０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは３０ｐＭ又はそれ以下、そしてより好ましくは２０ｐＭ又はそれ以下のＥＣ50を場合により有する。
別の実施態様によれば、本発明の化合物は、ｈＧＬＰ−１受容体について、５００ｐＭ又はそれ以下、好ましくは２００ｐＭもしくはそれ以下；より好ましくは１５０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは１００ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは９０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは８０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは７０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは６０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは５０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは４０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは３０ｐＭもしくはそれ以下、そしてより好ましくは２０ｐＭもしくはそれ以下のＥＣ50、及び／又はｈＧＩＰ受容体について、５００ｐＭもしくはそれ以下、好ましくは２００ｐＭもしくはそれ以下；より好ましくは１５０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは１００ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは９０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは８０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは７０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは６０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは５０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは４０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは３０ｐＭもしくはそれ以下、そしてより好ましくは２０ｐＭもしくはそれ以下のＥＣ50、及び／又は場合により、ｈグルカゴン受容体について、５００ｐＭもしくはそれ以下、好ましくは２００ｐＭもしくはそれ以下；より好ましくは１５０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは１００ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは９０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは８０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは７０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは６０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは５０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは４０ｐＭもしくはそれ以下、より好ましくは３０ｐＭもしくはそれ以下、そしてより好ましくは２０ｐＭもしくはそれ以下のＥＣ50を有する。
さらに別の実施態様において、両方の受容体、すなわち、ｈＧＬＰ−１受容体及びｈＧＩＰ受容体についてのＥＣ50は、５００ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは２００ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは１５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは１００ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは９０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは８０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは７０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは６０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは４０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは３０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは２０ｐＭ又はそれ以下である。
さらに別の実施態様において、全て３つの受容体について、すなわち、ｈＧＬＰ−１受容体、ｈＧＩＰ受容体及びｈグルカゴン受容体についてのＥＣ50は、５００ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは２００ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは１５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは１００ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは９０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは８０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは７０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは６０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは５０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは４０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは３０ｐＭ又はそれ以下、より好ましくは２０ｐＭ又はそれ以下である。
ｈＧＬＰ−１受容体、ｈＧＩＰ受容体及びｈグルカゴン受容体についてのＥＣ50は、本明細書の方法において記載され、かつ実施例９において記載される結果を生じるために使用されるように決定され得る。
本発明の化合物は、患者の腸通過（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐａｓｓａｇｅ）を減少させ、胃内容物を増加させ、かつ／又は食物摂取を減少させる能力を有する。本発明の化合物のこれらの活性を、当業者に公知であり、かつ方法において本明細書にも記載される動物モデルにおいて評価することができる。このような実験の結果は実施例１１及び１２に記載される。本発明の好ましい化合物は、０．０２ｍｇ／体重ｋｇの単回用量、好ましくは皮下用量として投与された場合に、マウス、好ましくは雌性ＮＭＲＩマウスの胃内容物を、少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％増加させ得る。
好ましくは、この結果は、それぞれの化合物の投与後１時間、かつボーラスの投与後３０分で測定され、かつ／又は０．０２ｍｇ／体重ｋｇの単回用量、好ましくは皮下用量として投与された場合に、マウス、好ましくは雌性ＮＭＲＩマウスの腸通過を、少なくとも４５％；より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも５５％、より好ましくは少なくとも６０％、そしてより好ましくは少なくとも６５％減少させ；かつ／もしくは０．０１ｍｇ／体重ｋｇの単回用量、好ましくは皮下用量として投与された場合に、マウス、好ましくは雌性ＮＭＲＩマウスの食物摂取を、少なくとも１０％、より好ましくは１５％、より好ましくは２０％減少させる。
本発明の化合物は、患者の血中グルコースレベルを減少させ、かつ／又はＨｂＡ１ｃレベルを減少させる能力を有する。本発明の化合物のこれらの活性を、当業者に公知で、かつ方法において本明細書にも記載される動物モデルにおいて評価することができる。このような実験の結果を実施例１３、１４、１６及び１７に記載する。
本発明の好ましい化合物は、０．０１ｍｇ／体重ｋｇの単回用量、好ましくは皮下用量として投与された場合に、マウス、好ましくは雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、２４時間の期間にわたって血中グルコースレベルを、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ；より好ましくは少なくとも６ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ減少させ得る。用量が０．１ｍｇ／体重ｋｇまで増加され得る場合、単回用量、好ましくは皮下用量として投与された場合に、血中グルコースレベルのより顕著な減少がマウスにおいて２４時間の期間にわたって観察され得る。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌ；より好ましくは少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは少なくとも１１ｍｍｏｌ／Ｌの減少をもたらす。本発明の化合物は、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇからおよそ点火値（ｉｇｎｉｔｉｏｎ ｖａｌｕｅ）までの日用量で投与された場合に、マウスのＨｂＡ１ｃレベルの増加を４週間の期間にわたって減少させる。
本発明の化合物はまた、患者の体重を減少させる能力を有する。本発明の化合物のこれらの活性は、当業者に公知であり、かつ方法並びに実施例１３及び１５において本明細書にも記載される動物モデルにおいて評価され得る。
驚くべきことに、式（Ｉ）のペプチド化合物、特に親油性残基でさらに置換されている位置１４のリジン（又は近いアナログ）を含むものは、非常に強いＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体活性化を示し；さらに位置３におけるＧｌｎのようなアミノ酸と組み合わせても、非常に強いグルカゴン受容体活性化がもたらされ得るということが見出された。
位置１４にアセチル化リジンを含むＧＬＰ−１アナログが天然ＧＬＰ−１と比較して有意に減少した効力を示したということが文献（Ｍｕｒａｇｅ ＥＮ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）、１０１０６−１０１１２）に記載される。
さらに、エキセンディン−４のコア構造に存在するメチオニンの酸化（インビトロ又はインビボ）は、式（Ｉ）のペプチド化合物ではもはや可能ではない。
さらに、本発明の化合物は、好ましくは、酸性及び／又は生理的ｐＨ値で、例えば、ｐＨ４．５及び／又はｐＨ７．４で２５℃にて高い溶解度、別の実施態様では、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、そして特定の実施態様では少なくとも１．０ｍｇ／ｍｌを有する。
さらに、一実施態様によれば、本発明の化合物は、好ましくは、溶液で貯蔵された場合に高い安定性を有する。安定性を決定するための好ましいアッセイ条件は、溶液でｐＨ４．５又はｐＨ７．４にて２５℃で７日間の貯蔵である。ペプチドの残りの量は、方法及び実施例に記載されるようにクロマトグラフィー分析により決定される。好ましくは、ｐＨ４．５又はｐＨ７．４での溶液で２５℃で７日間後に、残りのペプチドの量は少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、なおより好ましくは少なくとも９０％そしてなおより好ましくは少なくとも９５％である。
好ましくは、本発明の化合物は、３９〜４０個のアミノカルボン酸の線状配列、特にペプチド、すなわちカルボキサミド結合により連結されたα−アミノカルボン酸であるペプチド部分Ｚ（式ＩＩ）を含む。
一実施態様において、位置Ｘ１４は、官能基化−ＮＨ2側鎖基、例えば官能基化された
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、又はＤａｐ、より好ましくは官能基化Ｌｙｓを含むアミノ酸残基を表し、そしてＸ４０は存在しないか又はＬｙｓを表す。
−ＮＨ2側鎖基を含むアミノ酸残基、例えばＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐは、−ＮＨ2側鎖基の少なくとも１つのＨ原子が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５又はＲ5、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で置き換えられるという点で官能基化されており、ここでＲ5は、５０個まで又は１００個までの炭素原子、並びに場合により、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／又はＰから選択されるヘテロ原子を含む部分である。
特定の実施態様において、Ｒ5は、親油性部分、例えば非環式直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を含み得、ここでＲ5は特に、非環式直鎖もしくは分枝（Ｃ4−Ｃ30）飽和もしくは不飽和炭化水素基、及び／又は環式飽和、不飽和もしくは芳香族基、特に４〜１４個の炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１、もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは三環式基、例えばシクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、クロマニル、フェナントレニルもしくはナフチルを含み、ここで非環式又は環式基は、非置換であっても、例えばハロゲン、−ＯＨ及び／又はＣＯ2Ｈで置換されていてもよい。
より好ましい基Ｒ5は、親油性部分、例えば、非環式直鎖又は分枝（Ｃ12−Ｃ22）飽和又は不飽和の炭化水素基を含み得る。親油性部分は、全ての立体異性体においてリンカー、例えば、１つ又はそれ以上、例えば２、３又は４つの、アミノ酸リンカー基、例えばγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ε−アミノヘキサン酸（ε−Ａｈｘ）、γ−Ｇｌｕ及び／又はβ−Ａｌａを含むリンカーにより−ＮＨ2側鎖基に結合され得る。一実施態様において、親油性部分は、リンカーにより−ＮＨ2側鎖基に結合される。別の実施態様において、親油性部分は−ＮＨ2側鎖基に直接結合される。アミノ酸リンカー基の具体例は、（β−Ａｌａ）1-4、（γ−Ｇｌｕ）1-4、（ε−Ａｈｘ）1-4、又は（ＧＡＢＡ）1-4である。好ましいアミノ酸リンカー基はβ−Ａｌａ、γ−Ｇｌｕ、β−Ａｌａ−β−Ａｌａ及びγ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕである。
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5基についての特定の好ましい例は以下の表３に列挙され、これらは（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、６−［（４，４−ジフェニル−シクロヘキシルオキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、ヘキサ−デカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−（１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ）−４−カルボキシ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル）−ウンデカノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ドコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−ノナデカ−１０−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−イコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイル−アミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、３−（３−ヘキサデカノイル−アミノ−プロピオニル−アミノ）−プロピオニル−、３−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｒ）−３，７，１２−トリヒドロキシ−８，１０，１３−トリメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１７−イル）−ペンタノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−ペンタノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｓ，１０Ｒ）−９，１０，１６−トリヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリル−、テトラデカノイル−、１１−カルボキシ−ウンデカノイル−、１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラ−デカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、６−［ヒドロキシ−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、６−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−ブチリル−、４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４−オキソ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタ−デカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリル−アミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリルアミノ）−ブチリル、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１６−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１６−カルボキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）−デカノイルアミノ］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（７−カルボキシ−ヘプタノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１１−カルボキシ−ウンデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１３−カルボキシ−トリデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−からなる群より選択される。
これらの基の立体異性体、特に鏡像異性体、Ｓ−又はＲ−鏡像異性体のいずれかがさらに好ましい。表３中の用語「Ｒ」は、ペプチド骨格における−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5の結合部位、すなわち特にＬｙｓのε−アミノ基を意味することを意図される。
Figure 2016503770
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いくつかの実施態様において、本発明は、上で定義される式（Ｉ）のペプチド化合物に関し、式中、Ｘ１４はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ及びＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、Ｘ４０はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ及びＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化され得、かつＲ5は、直鎖もしくは分枝飽和もしくは不飽和の非環式（Ｃ4−Ｃ30）炭化水素基、及び／又は飽和、不飽和又は芳香族の環式基から選択される親油性部分であり、ここで親油性部分は、全ての立体異性体形態で（β−Ａｌａ）1-4、（γ−Ｇｌｕ）1-4、（ε−Ａｈｘ）1-4、又は（ＧＡＢＡ）1-4から選択されるリン
カーにより−ＮＨ2側鎖基に結合され得る。
特定の実施態様において、Ｘ１４は、官能基化されたＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐのような官能基化された−ＮＨ2側鎖基を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基の少なくとも１つのＨ原子は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で置き換えられており、これは上記表３に従う置換基からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｘ１４はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ及びＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、Ｘ４０は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ及びＤａｐから選択されるアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化され得、かつ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5は、上記表３に従う置換基からなる群より選択される。
本発明のいくつかの実施態様において、式（ＩＩ）における位置Ｘ１４及び／又はＸ４０はリジン（Ｌｙｓ）を表す。いくつかの実施態様によれば、位置１４及び場合により位置４０のＬｙｓは、例えば上記の基−Ｃ（Ｏ）Ｒ5で官能基化される。他の実施態様において、Ｘ４０は存在せず、そしてＸ１４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ5又はＲ5、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されたＬｙｓであり、ここでＲ5は上で定義されたとおりである。特に、Ｘ１４はＣ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されたＬｙｓであり、ここでＲ5は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ７０）、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル （ＧＡＢＡ−ｘ５３）、４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル− （ＧＡＢＡ−ｘ６０）、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル （ＧＡＢＡ−ｘ７０）、４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル （ＧＡＢＡ−ｘ７４）、６−［（４，４−ジフェニル−シクロヘキシルオキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル （Ｐｈｏｓｐｈｏ１）、ヘキサデカノイル （ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリル （ｘ５２）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル （γＥ−ｘ５９）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル （γＥ−ｘ６０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル （γＥ−ｘ６１）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサノイルアミノ］−ブチリル （γＥ−ｘ６４）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ブチリル （γＥ−ｘ６５）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ６９）、（Ｓ）−４−（１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ）−４−カルボキシ−ブチリル （γＥ−ｘ７２）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル）−ウンデカノイルアミノ］−ブチリル （γＥ−ｘ７３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル （γＥ−ｘ７４）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル （γＥ−ｘ７５）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ７６）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ドコサノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ７７）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−ノナデカ−１０−エノイルアミノ）−ブチリル （γＥ−ｘ７９）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル （γＥ−ｘ８０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル （γＥ−ｘ８１）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−ブチリル （γＥ−ｘ８２）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−イコサノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ９５）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル （γＥ−γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル （γＥ−γＥ−ｘ７０）、及び３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル （β−Ａｌａ−β−Ａｌａ−ｘ７０）からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｘ１４はＣ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されたＬｙｓであり、ここでＲ5は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ７０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル（γＥ−γＥ−ｘ７０）、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル（ＧＡＢＡ−ｘ７０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル（γＥ−ｘ７６）、及び３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル（β−Ａｌａ−β−Ａｌａ−ｘ７０）からなる群より選択される。
さらなる実施態様は、式中
Ｒ1はＮＨ2であり、
Ｒ2はＮＨ2であるか、又は
Ｒ1及びＲ2はＮＨ2である、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３はＧｌｎ、Ｇｌｕ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２はＩｌｅ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４は、−ＮＨ2を含む側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は上記のとおりであり、
Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ及びＴｙｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、及びＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｒｇ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しないか、又はＬｙｓを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中、
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２は、Ｉｌｅ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４は、−ＮＨ2基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は上記のとおりであり、
Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ及びＴｙｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｐｉｐ、（Ｓ）ＭｅＬｙｓ、（Ｒ）ＭｅＬｙｓ及び（Ｓ）ＭｅＯｒｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ａｉｂ及びＳｅｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しないか、又はＬｙｓを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４は、−ＮＨ2基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は上記のとおりであり、
Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｌａ及びＡｒｇから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１９は、Ａｌａ及びＶａｌから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｐｉｐ、（Ｓ）ＭｅＬｙｓ、（Ｒ）ＭｅＬｙｓ及び（Ｓ）ＭｅＯｒｎ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ及びＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しないか、又はＬｙｓを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２は、Ｉｌｅ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４は、−ＮＨ2基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は上記のとおりであり、
Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｌａ及びＡｒｇから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１９は、Ａｌａ及びＶａｌから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ及びＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しないか、又はＬｙｓを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、Ｇｌｎ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−及び４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ１９はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３はＧｌｕを表し、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−及び４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ１９はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３はＧｌｎを表し、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−及び４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ１９はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、ヘキサデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−から選択される基のうちの１つで官能基化されている、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−から選択される基のうちの１つで官能基化されている、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されている、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、Ｇｌｎ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ１９はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
Ｘ１５はＧｌｕを表し、
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＧｌｕを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ１９はＶａｌを表し、
Ｘ２０はＡｒｇを表し、
Ｘ２１はＬｅｕを表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｉｂ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３はＧｌｕを表し、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基うちの１つで官能基化されており、
Ｘ１５はＧｌｕを表し、
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＧｌｕを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ１９はＶａｌを表し、
Ｘ２０はＡｒｇを表し、
Ｘ２１はＬｅｕを表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｉｂ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２は、Ｉｌｅ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６はＧｌｕを表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｌａ及びＡｒｇから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１９はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、Ｐｉｐ、（Ｓ）ＭｅＬｙｓ、（Ｒ）ＭｅＬｙｓ及び（Ｓ）ＭｅＯｒｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１はＧｌｕを表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ｓｅｒ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２は、Ｉｌｅ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、ヘキサデカノイル−及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ及びＴｙｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０はＡｉｂを表し、
Ｘ２１は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ及びＴｙｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｒｇ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しないか、又はＬｙｓを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２は、Ｉｌｅ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１８は、Ａｌａ、Ａｒｇ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１９は、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ及びＡｒｇから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ及びＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しないか、又はＬｙｓを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ１２はＩｌｅを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ１９はＡｌａを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ１６はＧｌｕを表し、
Ｘ２０は、Ｐｉｐ、（Ｓ）ＭｅＬｙｓ、（Ｒ）ＭｅＬｙｓ及び（Ｓ）ＭｅＯｒｎから選択されるアミノ酸残基を表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ２８はＡｌａを表し、
Ｘ２９はＧｌｙを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ２８はＡｓｎを表し、
Ｘ２９はＴｈｒを表す、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、Ｇｌｎ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ７０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル− （γＥ−γＥ−ｘ７０）、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル− （βＡ−βＡ−ｘ７０）、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル− （ＧＡＢＡ−ｘ７０）、及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ７６）から選択され、
Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ１９はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３は、から選択されるアミノ酸残基を表しＧｌｎ及びＧｌｕ、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ５３）であり、
Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ１９はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
さらなる実施態様は、式中
Ｘ３はＧｌｕを表し、
Ｘ１２はＩｌｅを表し、
Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ７０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル− （γＥ−γＥ−ｘ７０）、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル− （βＡ−βＡ−ｘ７０）、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル− （ＧＡＢＡ−ｘ７０）、及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ７６）から選択され、
Ｘ１５はＧｌｕを表し、
Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ１７はＡｒｇを表し、
Ｘ１８はＡｌａを表し、
Ｘ１９はＡｌａを表し、
Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２１はＧｌｕを表し、
Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
Ｘ４０は存在しない、
一群の化合物に関する。
式（Ｉ）のペプチド化合物の具体例は、配列番号８〜３９の化合物、さらにはその塩及び溶媒和物である。
式（Ｉ）のペプチド化合物の具体例は、配列番号８〜１０及び１２〜３８の化合物、さらにはその塩及び溶媒和物である。
式（Ｉ）のペプチド化合物の具体例は、配列番号８〜１３及び３９の化合物、さらにはその塩及び溶媒和物である。
式（Ｉ）のペプチド化合物の具体例は、配列番号８〜１０及び１２〜１３の化合物、さらにはその塩及び溶媒和物である。
式（Ｉ）のペプチド化合物の具体例は、配列番号１４〜２１の化合物、さらにはその塩及び溶媒和物である。
式（Ｉ）のペプチド化合物の具体例は、配列番号２２〜３８の化合物、さらにはその塩及び溶媒和物である。
特定の実施態様において、すなわち、式（Ｉ）の化合物が遺伝的にコードされるアミノ酸残基を含む場合、本発明はさらに、上記化合物をコードする核酸（ＤＮＡでもＲＮＡでもよい）、このような核酸を含む発現ベクター、及びこのような核酸又は発現ベクターを含有する宿主細胞を提供する。
さらなる局面において、本発明は、担体と混合された本発明の化合物を含む組成物を提供する。好ましい実施態様において、組成物は薬学的に許容しうる組成物であり、かつ担体は薬学的に許容しうる担体である。本発明の化合物は、塩、例えば薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、例えば水和物の形態であってもよい、なおさらなる局面において、本発明は、医学的処置の方法において、特にヒト用医薬における使用のための組成物を提供する。
特定の実施態様において、核酸又は発現ベクターは治療剤として、例えば遺伝子治療において使用され得る。
式（Ｉ）の化合物は、さらなる治療上有効な薬剤を用いない治療適用に適している。しかし他の実施態様では、これらの化合物は、「組み合わせ治療」において記載されるように、少なくとも１つのさらなる治療活性薬剤とと一緒に使用される。
式（Ｉ）の化合物は、炭水化物及び／又は脂質の代謝における障害ににより引き起こされるか、それらと関連があるか、かつ／又はそれを伴う疾患又は障害の処置又は予防、例えば、高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満及び代謝症候群の処置又は予防に特に適している。さらに、本発明の化合物は、変性疾患、特に神経変性疾患の処置又は予防に特に適している。
記載される化合物は、とりわけ、体重増加の予防又は減量の促進において用途を見出す。「予防すること」は、処置がない場合と比較した場合に抑制又は減少させることを意味し、そして障害の完全な停止を必ずしも意味しない。
本発明の化合物は、食物摂取の減少及び／又はエネルギー消費の増加を引き起こし得、体重に対する観察される効果を生じる。
体重に対するそれらの効果とは独立して、本発明の化合物は、脂質レベル、特にＬＤＬに加えてＨＤＬレベルも改善する（例えばＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させる）ことができる、循環コレステロールレベルに対する有益な効果を有し得る。
従って、本発明の化合物は、過剰な体重により引き起こされるかそれを特徴とするいずれかの状態の直接的又は間接的な治療、例えば肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸の処置及び／又は予防のために使用され得る。これらはまた、代謝症候群、糖尿病、高血圧、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、又は脳卒中の処置及び予防のために使用され得る。これらの状態におけるそれらの効果は、体重に対するそれらの効果の結果であってもそれらの効果と関連するものであってもよく、それらと独立したものであってもよい。
好ましい医学的使用としては、２型糖尿病の疾患進行の遅延又は予防、代謝症候群の処置、肥満の処置又は過体重の予防のため、食物摂取の減少、エネルギー消費の増加、体重減少、耐糖能障害（ＩＧＴ）から２型糖尿病への進行の遅延；２型糖尿病からインスリンを必要とする糖尿病への進行の遅延；食欲の調節；満腹誘発；成功した減量後の体重再増加の予防；過体重又は肥満に関連する疾患又は状態の処置；過食症の処置；気晴らし食い（ｂｉｎｇｅ ｅａｔｉｎｇ）の処置；アテローム性動脈硬化症、高血圧、2型糖尿病、ＩＧＴ、脂質異常症、冠動脈心疾患、脂肪肝の処置、ベータ−遮断薬中毒の処置、Ｘ線、ＣＴ及びＮＭＲスキャニングのような技術を使用する胃腸管の検査と関連して有用な胃腸管の運動性の抑制のための使用が挙げられる。
さらなる好ましい医学的使用としては、変性障害、特に神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動失調、例えば、脊髄小脳失調症、ケネディ病、筋緊張性ジストロフィー、レビー小体型認知症、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ）、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、プリオン関連疾患、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｃｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性硬化症、毛細血管拡張症、バッテン病、皮質基底核変性症、脊髄の亜急性連合変性症（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、脊髄癆、テイ・サックス病、中毒性脳症、乳児レフスム病、レフスム病、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、サンドホフ病、シャイ・ドレーガー症候群、ハリネズミふらつき症候群（ｗｏｂｂｌｙ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、プロテオパシー（ｐｒｏｔｅｏｐａｔｈｙ）、脳β−アミロイド血管症、緑内障における網膜神経節細胞変性、シヌクレイン病、タウオパチー、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、認知症、ｃａｄａｓｉｌ症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、アレキサンダー病、セイピノパチー（ｓｅｉｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、家族性アミロイド性ニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、セルピノパチー（ｓｅｒｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、ＡＬ（軽鎖）アミロイドーシス（原発性全身性アミロイドーシス）、ＡＨ（重鎖）アミロイドーシス、ＡＡ（続発性）アミロイドーシス、大動脈中膜（ａｏｒｔｉｃ ｍｅｄｉａｌ）アミロイドーシス、アポＡＩアミロイドーシス、アポＡＩＩアミロイドーシス、アポＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、甲状腺髄様癌、心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子状角膜ジストロフィー、皮膚アミロイド苔癬、マロリー小体、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞蛋白症、歯原性（ピンドボルグ）腫瘍アミロイド、嚢胞性線維症、鎌状赤血球疾患又は重症疾患ミオパチー（ＣＩＭ）の処置又は予防が挙げられる。
さらなる医学的使用としては骨関連障害、例えば骨粗鬆症又は骨関節炎などの処置が挙げられ、この場合、増加した骨形成及び減少した骨吸収が有益であり得る。
発明の詳細な説明
定義
本発明のアミノ酸配列は、天然に存在するアミノ酸の従来の一文字及び三文字コードに加えて、他のアミノ酸について一般的に受け入れられている３文字コード、例えばＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｏｒｎ（オルニチン）、Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）、Ｄａｐ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）又はＡｈｘ（ε−アミノヘキサン酸）も含む。
さらに、以下のコードを表４に示されるアミノ酸のために使用した：
Figure 2016503770
用語「天然エキセンディン−４」は、配列 ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2 （配列番号１）を有する天然エキセンディン−４を指す。
本発明は、上で定義されるペプチド化合物を提供する。
本発明のペプチド化合物は、ペプチド、すなわちカルボキサミド結合により連結されたアミノカルボン酸の線状骨格を含む。他の指示がなければ、好ましくは、アミノカルボン酸はα−アミノカルボン酸であり、そしてより好ましくはＬ−α−アミノカルボン酸である。ペプチド化合物は、好ましくは３９〜４０個のアミノカルボン酸の骨格配列を含む。
本発明のペプチド化合物は、未修飾側鎖を有していてもよいが、側鎖の１つにおいて少なくとも１つの修飾を有する。
疑念を避けるために、本明細書において示される定義において、ペプチド部分（ＩＩ）の配列は、少なくとも変異を許容すると規定された位置のうちの１つにおいて天然エキセンディン−４と異なるということが通常は意図される。ペプチド部分（ＩＩ）内のアミノ酸は、従来のＮ末端からＣ末端への方向で０から４０に連続して番号付けされているとみなされ得る。ペプチド部分（ＩＩ）内の「位置」の参照は、それに従って、天然エキセンディン−４及び他の分子内の位置を参照するように構築されるべきであり、例えばエキセンディン−４において、Ｈｉｓは位置１にあり、Ｇｌｙは位置２である、．．．、Ｍｅｔは位置１４、．．．そしてＳｅｒは位置３９などである。
−ＮＨ2基を含む側鎖を有する位置１４、及び場合により位置４０におけるアミノ酸残基、例えばＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐは、官能基、例えばアシル基に結合される。従って本発明におけるペプチドの１つ又はそれ以上の選択されたアミノ酸は、それらの側鎖に共有結合を有し得る。いくつかの場合、これらの結合は親油性であり得る。これらの親油性側鎖結合は、ペプチドのインビボクリアランスを減少させ、従ってそれらのインビボ半減期を増加させる可能性を有する。
親油性結合は、分枝もしくは非分枝、脂肪族もしくは不飽和の非環式部分及び／又は１つもしくは数個の脂肪族もしくは不飽和の同素環もしくは複素環、芳香族縮合もしくは非縮合同素環もしくは複素環から選択される環式部分、エーテル連結、不飽和結合及び置換基、例えば、ヒドロキシ及び／若しくはカルボキシ基であり得る親油性部分からなり得る。親油性部分は、アルキル化、還元的アミノ化により、又はそれらの側鎖にアミノ基を有するアミノ酸の場合にはアミド結合、カルバメートもしくはスルホンアミド結合のいずれかによりペプチドに結合され得る。
アミノ酸側鎖に結合され得る親油性部分の非限定的な例としては、脂肪酸、例えばＣ8-30脂肪酸、例えばパルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸及びオレイン酸、並びに／又は上記の環式基又はそれらの誘導体が挙げられる。
ペプチドのアミノ酸と親油性結合との間には１つ又は数個のリンカーが存在していてもよい。それらのリンカーの非限定的な例は、全てのそれらの立体異性体形態の（Ｓ及びＲ鏡像体）、β−アラニン、γ−グルタミン酸、α−グルタミン酸、γ−アミノ酪酸及び／もしくはε−アミノヘキサン酸又はジペプチド、例えばβ−Ａｌａ−β−Ａｌａ（本明細書ではβＡ−βＡとも略される）及び／若しくはγ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ（本明細書ではγＥ−γＥとも略される）である。
従って、側鎖結合の１つの非限定的例は、グルタミン酸のα−アミノ基に共有結合で連結されてアミド結合を形成したパルミチン酸である。この置換されたグルタミン酸のγ−カルボキシ基は、ペプチド内のリジンの側鎖アミノ基とアミド結合を形成し得る。
さらなる局面において、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物、又はその塩もしくは溶媒和物を、担体との混合物で含む組成物を提供する。
本発明はまた、医薬としての使用のため、特に以下に記載される状態の処置のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容しうる組成物であり、かつ担体が薬学的に許容しうる担体である組成物を提供する。
ペプチド合成
当業者は、本発明において記載されるペプチドを製造するための様々な異なる方法を知っている。これらの方法としては、限定されないが、合成的アプローチ及び組み換え遺伝子発現が挙げられる。従って、これらのペプチドを製造する１つの方法は、溶液中又は固体支持体での合成、及びその後の単離及び精製である。ペプチドを製造する異なる方法は、そのペプチドをコードするＤＮＡ配列が導入されている宿主細胞におけ遺伝子発現である。あるいは、細胞系を利用することなく遺伝子発現が達成され得る。上記の方法はいかなるようにも組み合わせられ得る。
本発明のペプチドを製造するための好ましい方法は、適切な樹脂上での固相合成である。固相ペプチド合成は十分に確立された方法である（例えば：Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．、１９８４；Ｅ．Ａｔｈｅｒｔｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｃ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ−ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９を参照のこと）。固相合成は、Ｎ末端を保護されたアミノ酸のカルボキシ末端を、切断可能なリンカーを有する不活性固相支持体に結合することにより開始される。この固体支持体は、最初のアミノ酸のカップリングを可能にするいずれのポリマーでもよく、例えばトリチル樹脂、クロロトリチル樹脂、カルボキシ基（又はＲｉｎｋ樹脂についてはカルボキサミド）の樹脂への連結が酸に対して感受性である（Ｆｍｏｃストラテジーを使用する場合）Ｗａｎｇ樹脂又はＲｉｎｋ樹脂であり得る。ポリマー支持体は、ペプチド合成の間にα−アミノ基を脱保護するために使用される条件下で安定でなくてはならない。
第一のアミノ酸が固体支持体にカップリングされた後、このアミノ酸のα−アミノ保護基が除去される。次いで残りの保護されたアミノ酸を、適切なアミドカップリング試薬、例えばＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ又はＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を使用して（ここでＢＯＰ、ＨＢＴＵ及びＨＡＴＵは第三級アミン塩基と共に使用される）、ペプチド配列により表される順序で順々にカップリングする。あるいは、自由なＮ末端がアミノ酸以外の基、例えばカルボン酸などで官能基化され得る。
通常、アミノ酸の反応性側鎖基は、適切な保護基で保護される。これらの保護器は、所望ペプチドが構築された後に除去される。これらは、所望の生成物の樹脂からの切断と同時に同じ条件下で除去される。保護基及び保護基を導入するための手順は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｄ ｅｄ．、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９）に見出され得る。
いくつかの場合、他の側鎖保護基がインタクトなままで、選択的に除去され得る側鎖保護基を有することが望ましいかもしれない。この場合、自由な官能基は選択的に官能基化され得る。例えば、リジンはｉｖＤｄｅ （［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル）保護基で保護され得（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）、これは非常に求核性の塩基、例えばＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中４％ヒドラジンに対して不安定である。従って、Ｎ末端アミノ基及び全ての側鎖官能基が酸に不安定な保護基で保護される場合、ｉｖＤｄｅ基は、ＤＭＦ中４％ヒドラジンを使用して選択的に除去され得、次いで対応する遊離アミノ基が、例えばアシル化によりさらに修飾され得る。あるいはリジンは、保護されたアミノ酸にカップリングされ得、次いでこのアミノ酸のアミノ基が脱保護されて別の遊離アミノ基を生じ、これがアシル化されるか又はさらにアミノ酸に結合され得る。
最後に、ペプチドが樹脂から切除される。これはＫｉｎｇのカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５−２６６）を使用することにより達成され得る。次いで必要ならば、原料がクロマトグラフィー、例えば分取ＲＰ−ＨＰＬにより精製され得る。
効力
本明細書で使用される、用語「効力」又は「インビトロ効力」は、細胞ベースのアッセイにおいてＧＬＰ−１、ＧＩＰ又はグルカゴンについての受容体を活性化する化合物の能力の尺度である。数値的には「ＥＣ50値」と表され、これは用量−応答実験において応答（例えば、細胞内ｃＡＭＰの形成）の最大値の半分を誘導する化合物の有効濃度である。
治療上の使用
本発明の化合物は、ＧＬＰ−１及びＧＩＰの受容体、さらには場合によりグルカゴン受容体のアゴニスト（例えば、「二重又は三角（ｔｒｉｇｏｎａｌ）アゴニスト」）である。 ＧＩＰ／ＧＬＰ−１コアゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔｓ）、又はＧＩＰ／ＧＬＰ−１／グルカゴントリアゴニスト（ｔｒｉ−ａｇｏｎｉｓｔｓ）であるこのようなペプチドは、糖尿病及び肥満の同時処置を可能にすることにより代謝症候群を標的とする臨床上の必要性に対処する治療的利益を提供し得る。
代謝症候群は、一緒に発生した場合に、２型糖尿病の上に、アテローム性血管疾患、例えば心臓疾患及び脳卒中を発症する危険性を増加させる医学的障害の組み合わせである。代謝症候群についての医学的パラメーターの規定は、真性糖尿病、耐糖能障害、上昇した空腹時グルコース、インスリン抵抗性、尿アルブミン分泌、中心性肥満、高血圧、上昇したトリグリセリド、上昇したＬＤＬコレステロール及び減少したＨＤＬコレステロールを含む。
肥満は、健康及び平均余命に対して有害な効果を有し得る程度まで体脂肪が蓄積した医学的状態であり、そして成人及び小児におけるその増加した有病率に起因して、現代世界における予防可能な主な死因の１つとなっている。これは心疾患、２型糖尿病、閉塞型睡眠時無呼吸、特定の種類の癌、さらには変形性関節症を含む様々な他の疾患の可能性を増加させ、そして過剰な食物摂取、減少したエネルギー消費、さらには遺伝的な感受性の組み合わせにより最も一般的に引き起こされる。
しばしば単に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病は、身体が十分なインスリンを産生しないため、又は細胞が産生されたインスリンに応答しないためのいずれかで、ヒトが高い血中糖レベルを有する一群の代謝疾患である。最も一般的な糖尿病の型は以下である：（１）１型糖尿病、この場合、身体はインスリンを産生することができない；（２）２型糖尿病、この場合、時間と共にインスリン欠乏が増加することと併せて、身体はインスリンを適切に使うことができない、及び（３）妊娠糖尿病、この場合、女性がその妊娠に起因して糖尿病を発症する。糖尿病の全ての形態が長期の合併症の危険性を増加させ、これらは典型的には長年の後に発症する。これらの長期合併症の大部分は血管の損傷に基づき、そしてより大きな血管のアテローム性動脈硬化から生じる「大血管」疾患、及び小血管の損傷から生じる「微小血管」疾患という２つのカテゴリーに分けられ得る。大血管疾患状態の例は、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中及び末梢血管疾患である。微小血管疾患の例は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、さらには糖尿病性ニューロパチーである。
ＧＬＰ−１及びＧＩＰ、さらにはグルカゴンの受容体は、７回膜貫通型ヘテロ三量体Ｇタンパク質共役受容体のファミリーのメンバーである。これらは構造的に互いに関連しており、そして相当なレベルの配列同一性を共有するだけでなく、リガンド認識及び細胞内シグナル伝達経路の類似した機序も有する。
同様に、ペプチドＧＬＰ−１、ＧＩＰ及びグルカゴンは、高い配列同一性／類似性の領域を共有する。ＧＬＰ−１及びグルカゴンは、共通の前駆体であるプレプログルカゴン（ｐｒｅｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ）から産生され、組織特異的様式で異なるように処理されて、例えば腸内分泌細胞においてＧＬＰ−１を生じ、そして膵島のアルファ細胞においてグルカゴンを生じる。ＧＩＰは、より大きなプロＧＩＰプロホルモン前駆体から誘導され、そして小腸に位置するＫ細胞から合成及び放出される。
ペプチドインクレチンホルモンＧＬＰ−１及びＧＩＰは、食物に応答して腸内分泌細胞により分泌され、そして食事刺激インスリン分泌の７０％までを占める。証拠は、ＧＬＰ−１分泌が、耐糖能障害又は２型糖尿病を有する被験体において減少するが、一方でＧＬＰ−１に対する応答性はこれらの患者においてなお保存されていることをことを示唆する。従って、適切なアゴニストでのＧＬＰ−１受容体の標的化は、糖尿病を含む代謝障害の処置のための魅力的なアプローチを提供する。ＧＬＰ−１の受容体は広く分布しており、主に膵島、脳、心臓、腎臓及び胃腸管において見られる。膵臓において、ＧＬＰ−１はベータ細胞からのインスリンの分泌を増加させることにより、厳密にグルコース依存性様式で作用する。このグルコース依存性は、ＧＬＰ−１受容体の活性化が低血糖を引き起こすことは起こりそうにないということを示す。また、ＧＩＰの受容体は、膵島、脂肪組織、胃、小腸、心臓、骨、肺、腎臓、精巣、副腎皮質、下垂体、内皮細胞、気管、脾臓、胸腺、甲状腺及び脳を含む末梢組織において広く発現される。インクレチンホルモンとしてのその生物学的機能と一致して、膵臓β−細胞は、ヒトにおいて最も高いレベルのＧＩＰの受容体を発現する。ＧＩＰ受容体媒介シグナル伝達はＴ２ＤＭを有する患者において損なわれ得るが、ＧＩＰ作用は可逆性であることが示され、糖尿病状態の改善と共に修復され得るといういくつかの臨床的証拠がある。インクレチンホルモンのＧＩＰ及びＧＬＰ−１の両方によるインスリン分泌の刺激は厳密にグルコース依存性であり、低血糖についての危険性が低いことと関連してフェイル−セーフ機構を確実にするということは注目すべきである。
ベータ細胞レベルにおいて、ＧＬＰ−１及びＧＩＰはグルコース感受性、プロインスリンの新生、増殖、転写及び肥大、さらには抗アポトーシスを促進することが示されている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体に対する二重アゴニスト活性を有するペプチドは、相加的又は相乗的な抗糖尿病利益を有すると予測され得る。膵臓を超えるＧＬＰ−１の他の関連する効果としては、遅延した胃排出、増加した満腹、減少した食物摂取、体重の減少、さらには神経保護的及び心保護的効果が挙げられる。２型糖尿病を有する患者において、このような、膵外効果は、肥満及び心血管疾患のような併存症の高い割合を考慮すると特に重要であり得る。膵臓を超える末梢組織におけるさらなるＧＩＰ作用は、骨粗しょう症及びアルツハイマー病のような認知障害の処置のために有益であり得る増加した骨形成及び減少した骨吸収さらには神経保護効果を含む。
グルカゴンは、膵臓アルファ細胞により産生されて循環グルコースが低い場合に血流中に放出される２９アミノ酸のペプチドホルモンである。グルカゴンの重要な生理学的役割は肝臓におけるグルコース産生を刺激することであり、これはインビボでグルコースホメオスタシスを維持する際にインスリンに主要な対抗制御的機構を提供するプロセスである。
しかし、グルカゴン受容体は、腎臓、心臓、脂肪細胞、リンパ芽球、脳、網膜、副腎及び胃腸管のような肝外組織でも発現され、グルコースホメオスタシスを超えるより広い生理学的役割を示唆する。従って、最近の研究は、グルカゴンが、食物摂取の減少及び体重減少を伴うエネルギー消費及び熱産生の刺激を含むエネルギー管理に対する治療的に有益な効果を有するということを報告した。つまり、グルカゴン受容体の刺激は、肥満及び代謝症候群の処置において有用であり得る。
オキシントモジュリンは、Ｃ末端伸長を含む８つのアミノ酸を含むグルカゴンからなるペプチドホルモンである。ＧＬＰ−１及びグルカゴンのように、プレプログルカゴンにおいて前もって産生され、そして小腸の内分泌細胞により組織特異的様式で切断そして分泌される。オキシントモジュリンは、ＧＬＰ−１受容体及びグルカゴン受容体の両方を刺激することが知られており、従って二重アゴニストのプロトタイプである。
ＧＬＰ−１及びＧＩＰはそれらの抗糖尿病効果について知られており、ＧＬＰ−１及びグルカゴンは、両方ともそれらの食物摂取抑制効果について知られており、そしてグルカゴンはさらなるエネルギー消費のメディエーターでもあるので、１つの分子における２つ又は３つのホルモンの活性の組み合わせにより、代謝症候群並びに特にその構成要素の糖尿病及び肥満の処置のための強力な薬剤を得ることができると考えられる。
従って、本発明の化合物は、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病前症、増加した空腹時グルコース、２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又はこれらの個々の疾患要素のいずれかの組み合わせの処置のために使用され得る。
さらに、これらは、食欲、摂食及びカロリー摂取の管理、エネルギー消費の増加、体重増加の予防、減量の促進、過剰な体重の減少、並びに病的肥満を含む肥満の全体の処置のために使用され得る。
本発明の化合物で処置され得るさらなる疾患状態及び健康状態は、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸である。
全てのこれらの状態は肥満と直接的又は間接的に関連し得るが、本発明の効果は、全体としてもしくは部分的に体重に対する効果を介して、又はそれとは無関係に媒介され得る。
さらに、処置しようとする疾患は、骨粗しょう症及び神経変性疾患、例えばアルツハイマー病もしくはパーキンソン病、又は上記の他の変性疾患である。
ＧＬＰ−１、グルカゴン及びオキシントモジュリンと比較して、エキセンディン−４は、溶液中及び生理的条件下での溶解度及び安定性（ＤＰＰ−４又はＮＥＰのような酵素による分解に対する酵素的安定性を含む）のような有益な物理化学的特性を有し、これがインビボでのより長い作用持続期間をもたらす。従って、エキセンディン−４は、二重又は三重もの薬理、例えばＧＬＰ−１／ＧＩＰ及び場合によりさらにグルカゴンアゴニズムを有するエキセンディン−４アナログを得るための優れた出発骨格として役立ち得る。
それにもかかわらず、エキセンディン−４はまた、位置１４におけるメチオニン酸化、さらには位置２８におけるアスパラギンの脱アミド及び異性化に起因して化学的に不安定であることが示されている。従って、安定性は、位置１４におけるメチオニンの置換、並びにアスパルトイミド形成を介する分解をする傾向があることが知られている配列、特に位置２８及び２９におけるＡｓｐ−Ｇｌｙ又はＡｓｎ−Ｇｌｙを避けることによりさらに改善され得る。
医薬組成物
用語「医薬組成物」は、混合した場合に適合性であり、かつ投与され得る成分を含有する混合物を示す。医薬組成物は、１つ又はそれ以上の医薬を含み得る。さらに、医薬組成物は、担体、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤、溶媒、アジュバント、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｅｒｓ）、皮膚軟化薬、増量剤、保存料、物理的及び化学的安定剤、例えば界面活性剤、抗酸化剤及び他の成分を、これらが活性成分とみなされても不活性成分とみなされても含み得る。医薬組成物の製造の熟練者のためのガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（２０ｔｈ ｅｄ．） ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．、２０００、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ ａｎｄ ｉｎ Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ （Ｅｄ）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ＰｈＰ（２０１３年５月更新）に見出され得る。
本発明のエキセンディン−４ペプチド誘導体、又はその塩は、医薬組成物の一部として、許容しうる薬学的担体、希釈剤、又は添加剤と併せて投与される。「薬学的に許容しうる担体」は、共に投与される物質の治療特性を維持しながら生理学的に許容しうる（例えば、生理学的に許容しうるｐＨ）担体である。標準的な許容しうる医薬担体及びそれらの処方は、当業者に公知であり、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（２０ｔｈ ｅｄ．） ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．、２０００、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ａｎｄ ｉｎ Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ （Ｅｄ）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ＰｈＰ（２０１３年５月更新）に記載される。１つの例となる薬学的に許容しうる担体は生理食塩水である。
一実施態様において、担体は、緩衝剤（例えば、クエン酸塩／クエン酸）、酸性化剤（例えば塩酸）、アルカリ化剤（例えば、水酸化ナトリウム）、保存料（例えば、フェノール）、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール４００）、等張化剤（例えば、マンニトール）、安定剤（例えば、界面活性剤、抗酸化剤、アミノ酸）。の群から選択される。
使用される濃度は、生理学的に許容しうる範囲内である。
許容しうる医薬担体又は希釈剤としては、経口、直腸、鼻腔又は非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、及び経皮）投与に適した製剤で使用されるものが挙げられる。本発明の化合物は、典型的には非経口投与される。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、哺乳動物における使用に関して安全かつ有効である本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容しうる塩としては、限定されないが、酸付加塩及び塩基性塩が挙げられ得る。酸付加塩の例としては、塩化物塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸（水素）塩、酢酸塩、クエン酸塩、トシラート又はメシラート塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、無機カチオンを含む塩、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩及び有機カチオンとの塩、例えばアミン塩が挙げられる。薬学的に許容しうる塩のさらなる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、（２０ｔｈ ｅｄ．） ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．、２０００、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ又はＶｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙと合同出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ｅ．ｄ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、２００２に記載される。
用語「溶媒和物」は、溶媒分子、例えば有機溶媒分子及び／又は水との本発明の化合物又はその塩の複合体を意味する。
医薬組成物において、エキセンディン−４誘導体は、モノマー又はオリゴマー形態であり得る。
化合物の用語「治療有効量」は、化合物の非毒性であるが所望の効果を生じるために十分な量を指す。所望の生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、多数の因子、例えば選択された特定の化合物、意図された用途、投与様式及び患者の臨床的状態に依存する。いずれかの個々の症例における適切な「有効」量は、通常の実験を使用して当業者により決定され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物の「治療有効量」は、約０．０１〜５０ｍｇ／用量、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／用量である。
本発明の医薬組成物は、非経口（例えば、皮下、筋内、皮内又は静脈内）、経口、直腸、局所及び経口（例えば舌下）投与に適しているものであるが、投与の最も適切な様式は、各個々の症例において、処置しようとする状態の性質及び重症度並びに各場合に使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。
適切な医薬組成物は、別個の単位の形態、例えば、カプセル剤、錠剤及びバイアルもしくはアンプル中の散剤であり得、これらはそれぞれ規定された量の化合物を；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤として；又は水中油もしくは油中水乳剤として含有する。これは単回又は複数回用量の注射用形態、例えばペンの形態で提供され得る。組成物は、既に述べたように、活性成分及び担体（１つ又はそれ以上のさらなる成分からなり得る）を接触させる工程を含むいずれかの適切な製薬方法により製造され得る。
特定の実施態様において、医薬組成物は、適用のためのデバイスと一緒に、例えば注射器、注射ペン又は自動注入装置と一緒に提供され得る。このようなデバイスは、医薬組成物とは別々に提供されても、医薬組成物で充てん済みであってもよい。
組み合わせ治療
本発明の化合物、ＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体の二重アゴニスト又はＧＬＰ−１、ＧＩＰ及びグルカゴン受容体の三角（ｔｒｉｇｏｎａｌ）アゴニストは、他の薬理学的に活性な化合物、例えばＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２及び／もしくはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３において記述される全ての薬物、例えば、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２、第１２章、及び／もしくはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３、第１２章に記述される全ての抗糖尿病薬、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２、第１章、及び／若しくはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３、第１章に記述される全ての減量薬もしくは食欲抑制剤、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２、第５８章、及び／若しくはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３、第５８章に記述される全ての脂質低下薬、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２及び／若しくはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３に記述される全ての降圧薬及び腎保護薬（ｎｅｐｈｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｓ）、又はＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１２、第３６章、及び／若しくはＲｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１３、第３６章に記述される全ての利尿薬と広く組み合わせられ得る。
活性成分の組み合わせは、特に作用における相乗的改善のために使用され得る。これらは、患者への活性成分の別々の投与により、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で適用され得る。活性成分が活性成分の別々の投与により投与される場合、これは同時に行われても連続して行われてもよい。
本明細書以下で記述される活性成分の大部分は、ＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ２０１１に開示される。
上記の組み合わせに適した他の活性物質としては、特に、例えば言及された適応症の１つに対する１つもしくはそれ以上の活性物質の治療効果を増強するもの、及び／又は１つもしくはそれ以上の活性物質の投薬量を減少させるものが挙げられる。
組み合わせに適した治療剤としては、例えば以下のような抗糖尿病薬が挙げられる：
インスリン及びインスリン誘導体、例えば：グラルギン／Ｌａｎｔｕｓ(R)、２７０〜３３０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン（ＥＰ ２３８７９８９ Ａ）、３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン（ＥＰ ２３８７９８９ Ａ）、グルリシン（Ｇｌｕｌｉｓｉｎ）／Ａｐｉｄｒａ(R)、デテミル（Ｄｅｔｅｍｉｒ）／Ｌｅｖｅｍｉｒ(R)、リスプロ／Ｈｕｍａｌｏｇ(R)／Ｌｉｐｒｏｌｏｇ(R)、デグルデク／ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ、アスパルト（Ａｓｐａｒｔ）、基礎インスリン及びアナログ（例えば、ＬＹ−２６０５５４１、ＬＹ２９６３０１６、ＮＮ１４３６）、ペグ化インスリンリスプロ、Ｈｕｍｕｌｉｎ(R)、Ｌｉｎｊｅｔａ、ＳｕｌｉＸｅｎ(R)、ＮＮ１０４５、インスリン及びＳｙｍｌｉｎ、ＰＥ０１３９、速効性及び短時間作用型インスリン（例えば、Ｌｉｎｊｅｔａ、ＰＨ２０、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ）、（ＡＰＣ−００２）ヒドロゲル、経口、吸引可能、経皮及び舌下インスリン（例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ(R)、Ｎａｓｕｌｉｎ(R)、Ａｆｒｅｚｚａ、Ｔｒｅｇｏｐｉｌ、ＴＰＭ ０２、Ｃａｐｓｕｌｉｎ、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ(R)、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ(R)経口インスリン、ＯＲＭＤ−０８０１、ＮＮ１９５３、ＮＮ１９５４、ＮＮ１９５６、ＶＩＡｔａｂ、Ｏｓｈａｄｉ経口インスリン）。さらに、二官能性リンカーによりアルブミン又は別のタンパク質に結合されたインスリン誘導体も含まれる。
ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば：リキシセナチド／ＡＶＥ００１０／ＺＰ１０／Ｌｙｘｕｍｉａ、エキセナチド／エキセンディン−４／バイエッタ／ビデュリオン／ＩＴＣＡ ６５０／ＡＣ−２９９３、リラグルチド／ビクトーザ、セマグルチド（Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、タスポグルチド、Ｓｙｎｃｒｉａ／アルビグルチド、デュラグルチド（Ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、ｒＥｘｅｎｄｉｎ−４、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、Ｌａｎｇｌｅｎａｔｉｄｅ／ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１ Ｅｌｉｇｅｎ、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ−９９２４、ＮＮ−９９２６、ＮＮ−９９２７、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＧＳＫ−２３７４６９７、ＤＡ−３０９１、ＭＡＲ−７０１、ＭＡＲ７０９、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＴＴ−４０１、ＢＨＭ−０３４．ＭＯＤ−６０３０、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮ及びグルカゴン−Ｘｔｅｎ。
ＤＰＰ−４阻害剤、例えば：アログリプチン／ネシーナ、トラジェンタ（Ｔｒａｊｅｎｔａ）／リナグリプチン／ＢＩ−１３５６／オンデロ（Ｏｎｄｅｒｏ）／トラジェンタ（Ｔｒａｊｅｎｔａ）／トラゼンタ／Ｔｒａｙｅｎｔａ／Ｔｒａｄｚｅｎｔａ、サキサグリプチン／オングリザ、シタグリプチン／ジャヌビア／Ｘｅｌｅｖｉａ／Ｔｅｓａｖｅ／ジャヌメット（Ｊａｎｕｍｅｔ）／Ｖｅｌｍｅｔｉａ、ガルバス（Ｇａｌｖｕｓ）／ビルダグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン（Ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、メログリプチン（Ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、トレラグリプチン（Ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ）、ＤＡ−１２２９、オマリグリプチン（Ｏｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ）／ＭＫ−３１０２、ＫＭ−２２３、Ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ、ＡＲＩ−２２４３、ＰＢＬ−１４２７、Ｐｉｎｏｘａｃｉｎ。
ＳＧＬＴ２阻害剤、例えば：インボカナ（Ｉｎｖｏｋａｎａ）／カナグリフロジン（Ｃａｎａｇｌｉｆｏｚｉｎ）、フォシーガ／ダパグリフロジン、レモグリフォジン（Ｒｅｍｏｇｌｉｆｏｚｉｎ）、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ＬＸ−４２１１、エルツグリフォジン（Ｅｒｔｕｇｌｉｆｏｚｉｎ）／ＰＦ−０４９７１７２９、ＲＯ−４９９８４５２、ＥＧＴ−０００１４４２、ＫＧＡ−３２３５／ＤＳＰ−３２３５、ＬＩＫ０６６、ＳＢＭ−ＴＦＣ−０３９、
ビグアナイド薬（例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、チアゾリジンジオン類（例えば、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、二重ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル）、スルホニル尿素類（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド／アマリール、グリピジド）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）、アミリン及びアミリンアナログ（例えば、プラムリンチド、シムリン（Ｓｙｍｌｉｎ））。
ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＧＳＫ−２６３Ａ、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ−５９７、ＺＹＧ−１９、ＤＳ−８５００）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ファシグリファム（Ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ）／ＴＡＫ−８７５、ＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８）。
他の適切な組み合わせパートナーは：サイクロセット（Ｃｙｃｌｏｓｅｔ）、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害剤（例えば、ＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ−４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ−８３２９、ＨＳＤ−０１６、ＢＩ−１３５５８５）、グルコキナーゼの活性化因子（例えば、ＴＴＰ−３９９、ＡＭＧ−１５１、ＴＡＫ−３２９、ＧＫＭ−００１）、ＤＧＡＴの阻害剤（例えば、ＬＣＱ−９０８）、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤（例えば、Ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼの阻害剤、ピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、ＳＧＬＴ−１阻害剤（例えば、ＬＸ−２７６１）である。
１つ又はそれ以上の脂質低下剤もまた、組み合わせパートナーとして適している、例えば：ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体（例えば、ナイアシン）、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマ又はアルファ／ガンマ）アゴニスト又はモジュレータ（例えば、アレグリタザル）、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ））、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、胆汁酸結合物質（例えば、コレスチラミン）、回腸胆汁酸輸送阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、又はＰＣＳＫ９のモジュレータ。
ＨＤＬ上昇化合物化合物、例えば：ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ、アナセトラピド（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｄ）、ダルセトラピド（Ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｄ）、エバセトラピド（Ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｄ）、ＪＴＴ−３０２、ＤＲＬ−１７８２２、ＴＡ−８９９５）又はＡＢＣ１調節因子。
他の適切な組み合わせパートナーは、肥満の処置のための１つ又はそれ以上の活性物質であり、例えば：シブトラミン、テソフェンシン（Ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、オルリスタット、カンナビノイド−１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５又はＮＰＹ２アンタゴニスト（例えば、ベルネペリト）、ベータ−３−アゴニスト、レプチン又はレプチンミメティック、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、又はブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎｅ）／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、ブプロピオン／フェンテルミン又はプラムリンチド／メトレレプチンの組み合わせである。
他の適切な組み合わせパートナーは以下である：
さらなる胃腸管ペプチド、例えばペプチドＹＹ ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又はそのアナログ、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）又はそのアナログ。
グルカゴン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、グレリンアンタゴニスト又は逆アゴニスト、キセニン（Ｘｅｎｉｎ）及びそのアナログ。
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼすための薬物との組み合わせ、例えば：アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、テルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン）、ＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、ベータ−遮断薬、カルシウム拮抗薬、中枢作用性昇圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤など又はそれらの組み合わせが適している。
別の局面において、本発明は、ＧＬＰ−１及びグルカゴンの受容体に結合し、そしてそれらの活性を調節することにより影響され得る疾患又は状態の処置又は予防に適した医薬の製造のための、組み合わせパートナーとしての上記の活性物質のうちの少なくとも１つと組み合わせた本発明の化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。これは、好ましくは、代謝症候群、特に上で列挙された疾患又は状態のうちの１つ、最も特に糖尿病もしくは肥満又はそれらの合併症の状況における疾患である。
１つ又はそれ以上の活性物質と組み合わせた本発明の化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用は、同時に、別々に、又は連続して起こり得る。
別の活性物質と組み合わせた本発明の化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用は、同時に、又は時間をずらして、しかし特に短い間隔内に起こり得る。それらが同時に投与される場合、２つの活性物質は、患者に一緒に投与され；それらが時間をずらして使用される場合は、２つの活性物質は１２時間又はそれ以下、特に６時間又はそれ以下の期間内に患者に投与される。
結果として、別の局面において、本発明は、本発明の化合物又はこのような化合物の生理学的に許容しうる塩、及び組み合わせパートナーとしての上記の活性物質の少なくとも１つを、場合により１つ又はそれ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬に関する。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、及びそれらと組み合わせようとするさらなる活性物質は、両方共１つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中に一緒に存在していても、２つの同じか又は異なる製剤中に、例えばいわゆるキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として別々に存在していてもよい。
雌性ＮＭＲＩマウスにおける胃排出及び腸通過（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐａｓｓａｇｅ）に対する１０μｇ／ｋｇでの化合物配列番号１３の皮下（ｓ．ｃ．）投与の効果。データは平均＋ＳＥＭである。ａ）胃排出ｂ）小腸長に対する小腸通過 雌性ＮＭＲＩマウスにおける胃排出及び腸通過に対する１、３及び１０μｇ／ｋｇでの化合物配列番号９の皮下投与の効果。データは平均＋ＳＥＭである。ａ）胃排出ｂ）小腸長に対する小腸通過 雌性ＮＭＲＩマウスにおける２２時間食餌摂取に対する１００μｇ／ｋｇでの化合物配列番号１２、配列番号１３及びリラグルチドの皮下投与の効果。データは平均＋ＳＥＭである。 雌性ＮＭＲＩマウスにおける２２時間食餌摂取に対する３及び１０μｇ／ｋｇでの化合物配列番号９の皮下投与の効果。データは平均＋ＳＥＭである。 雌性食餌誘発肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス（高脂肪食餌で１８週）における処置の６日後の血中グルコースに対する１０、３０及び１００μｇ／ｋｇでの化合物配列番号９の皮下投与の効果。データは平均±ＳＥＭである。 雌性食餌誘発肥満（ＤＩＯ） Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス（高脂肪食餌１８週）における体重に対する１０、３０及び１００μｇ／ｋｇでの化合物配列番号９の皮下投与の効果。データは平均±ＳＥＭである。 雌性食餌誘発肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスにおける体重に対する１０、３０及び１００μｇ／ｋｇでの化合物配列番号９の皮下投与の効果。データは平均±ＳＥＭである。 雌性食餌誘発肥満（ＤＩＯ） Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスにおける体脂肪含有量に対する１０、３０及び１００μｇ／ｋｇでの化合物配列番号９の皮下投与の効果。データは平均±ＳＥＭである。 糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコースの２４時間プロフィールに対する化合物配列番号１３、配列番号１２、配列番号１０及び配列番号９の１００μｇ／ｋｇでの急性皮下投与の効果。データは平均±ＳＥＭである。 ４週の長期処置後の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコースに対する化合物配列番号９の１０、３０及び１００μｇ／ｋｇでの１日１回の皮下投与の効果。データは平均±ＳＥＭである。 ４週の長期処置の開始時及び終了時の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスのＨｂＡ１ｃに対する化合物配列番号９の１０、３０及び１００μｇ／ｋｇでの１日１回の皮下投与の効果。データは平均±ＳＥＭである。 １日１回の３週の長期処置後の雌性食餌誘発肥満（ＤＩＯ） Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスにおける体重に対する化合物配列番号９及び配列番号２１の１０μｇ／ｋｇでの皮下投与の効果。データは平均±ＳＥＭである。 １日１回の３週の長期処置後の雌性食餌誘発肥満（ＤＩＯ） Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスにおける体重に対する化合物配列番号９及び配列番号２１の１０μｇ／ｋｇの皮下投与の効果。体重の変化はベースラインからの相対変化として計算した。データは平均±ＳＥＭである。 糖尿病ｄｂｄｂマウスにおけるベースライン（０ｍｍｏｌ／ｌ、−７日目）からの変化として表される、非絶食グルコースに対する３及び１０μｇ／ｋｇ皮下での配列番号１６並びに１０μｇ／ｋｇ皮下での配列番号２１を用いた３週間の処置の効果。データは平均＋ＳＥＭである。 糖尿病ｄｂｄｂマウスにおけるＨｂＡ１ｃに対するベースライン（０％、−７日目）からの変化として表される、３及び１０μｇ／ｋｇ皮下での配列番号１６並びに１０μｇ／ｋｇ皮下での配列番号２１を用いた３週の処置の効果。データは平均＋ＳＥＭである。 糖尿病ｄｂｄｂマウスにおける、ベースライン（ｔ＝０分、０ｍｍｏｌ／ｌ、グルコース投与の直前）からの変化として表される、３及び１０μｇ／ｋｇ皮下での配列番号１６並びに１０μｇ／ｋｇ皮下での配列番号２１を用いた３週の処置の効果。データは平均＋ＳＥＭである。 糖尿病ｄｂｄｂマウスにおける経口耐糖能に対する、グルコース曲線下面積（グルコース−ＡＵＣ）として表される、３及び１０μｇ／ｋｇ皮下での配列番号１６並びに１０μｇ／ｋｇ皮下での配列番号２１を用いた３週の処置の効果。データは平均＋ＳＥＭである。 非絶食雌性糖尿病ｄｂｄｂマウスにおけるグルコース低下に対する、ベースラインからの変化として表される、３μｇ／ｋｇ皮下での配列番号２１を用いた処置の効果。データは平均＋ＳＥＭである。 非絶食雌性糖尿病ｄｂｄｂマウスにおけるグルコース低下に対する、ベースラインからの変化として表される、３μｇ／ｋｇ皮下での配列番号１４を用いた処置の効果。データは平均＋ＳＥＭである。
方法
使用される略号は以下のとおりである：
ＡＡ アミノ酸
ｃＡＭＰ 環状アデノシン一リン酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｔＢｕ 第三級ブチル
Ｄｄｅ １−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−エチル
ｉｖＤｄｅ １−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）３−メチル−ブチル
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＴ エタンジチオール
ＦＡ ギ酸
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩類溶液
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＴＲＦ 均一時間分解蛍光法
ＩＢＭＸ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
Ｐａｌｍ パルミトイル
ＰＢＳ リン酸緩衝化食塩水
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＰＫ 薬物動態
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｓｔｅａ ステアリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ トリチル
ＵＶ 紫外
ペプチド化合物の一般的合成
材料：
様々なＲｉｎｋ−アミド樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂、Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；４−［（２，４−ジメトキシフェニル）（Ｆｍｏｃ−アミノ）メチル］フェノキシアセトアミドメチル樹脂、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、０．３〜０．４ｍｍｏｌ／ｇの範囲のローディングでペプチドアミドの合成のために使用した。
Ｆｍｏｃ保護天然アミノ酸を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｓｅｎｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ又はＢａｃｈｅｍから購入した。以下の標準アミノ酸を、合成を通して使用した：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ。
さらに、以下の特別なアミノ酸を、上と同じ供給業者から購入した： Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｍｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ （トルエン溶媒和物として入手可能）及びＢｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。
固相ペプチド合成を、例えばＰｒｅｌｕｄｅペプチド合成機（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）又は同様の自動化合成機で標準的なＦｍｏｃ化学及びＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を使用して行った。ＤＭＦを溶媒として使用した。脱保護：２０％ピペリジン／ＤＭＦを２ ｘ ２．５分。洗浄：７ｘＤＭＦ。カップリング：２：５：１０ ２００ｍＭ ＡＡ／５００ｍＭ ＨＢＴＵ／ＤＭＦ中２Ｍ ＤＩＰＥＡ ２ｘ２０分間。洗浄：５ｘＤＭＦ。
Ｌｙｓ側鎖が修飾されている場合、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ又はＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｍｔ）−ＯＨを対応する位置において使用した。合成の完了後、ｉｖＤｄｅ基を改変された文献の手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従ってＤＭＦ中４％ヒドラジン水和物を使用して除去した。Ｍｍｔ基を、ジクロロメタン中１％ ＴＦＡで繰り返し処理することにより除去した。以下のアシル化を、樹脂を所望の酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで処理することにより、又はＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡもしくはＨＯＢｔ／ＤＩＣのようなカップリング試薬を使用することにより行った。
合成された全てのペプチドを、８２．５％ＴＦＡ、５％フェノール、５％水、５％チオアニソール、２．５％ＥＤＴからなるＫｉｎｇの切断カクテルを用いて樹脂から切断した。次いで粗製ペプチドを、ジエチル又はジイソプロピルエーテル中で沈殿させ、遠心分離し、そして凍結乾燥した。ペプチドを分析ＨＰＬＣにより分析してＥＳＩ質量分析により確認した。粗製ペプチドを従来の分取ＨＰＬＣ精製手順により精製した。
分析ＨＰＬＣ／ＵＰＬＣ
方法Ａ：分析ＵＰＬＣ／ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣシステムでＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＨＳＳ １．７μｍ Ｃ１８カラム（２．１ｘ１００ｍｍ）を用いて４０℃でグラジエント溶出を用いて０．５ｍＬ／分の流量で行い、２１５及び２８０ｎｍでモニタリングした。グラジエントを、１５分かけて１０％Ｂ〜９０％Ｂ次いで１分間９０％Ｂ、又は１２．５分かけて１５％Ｂ〜５０％Ｂ次いで３分かけて５０％Ｂ〜９０％Ｂと設定した。緩衝液Ａ＝水中０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸。Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ飛行時間型機器を、ポジティブイオンモードでのエレクトロスプレーを備えた質量分析機として使用した。
方法Ｂ：質量分析機Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ、エレクトロスプレーポジティブイオンモードと場合により連結された２１０〜２２５ｎｍでの検出。
カラム： ５０℃でのＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ(R) ＣＳＨTM Ｃ１８
１．７μｍ（１５０ｘ２．１ｍｍ）
溶媒： Ｈ2Ｏ＋０．５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．３５％ＴＦＡ（流量 ０．５ｍｌ／分）
グラジエント： ８０：２０ （０分）〜８０：２０（３分）〜２５：７５（２３分）〜２：９８（２３．５分）〜２：９８（３０．５分）〜８０：２０（３１分）〜８０：２０（３７分）
方法Ｃ：２１５ｎｍでの検出
カラム： ６０℃でのＡｅｒｉｓ Ｐｅｐｔｉｄｅ、３．６μｍ、ＸＢ−Ｃ１８（２５０ｘ４．６ｍｍ）
溶媒： Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（流量１．５ｍｌ／分）
グラジエント： ９０：１０（０分）〜９０：１０（３分）〜１０：９０（４３分）〜１０：９０（４８分）〜９０：１０（４９分）〜９０：１０（５０分）
方法Ｄ： ２１４ｎｍで検出
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１ｘ１５０ｍｍ溶媒： Ｈ2Ｏ＋０．５％ＴＦＡ：ＡＣＮ（流量 ０．５５ｍｌ／分）
グラジエント： ９０：１０（０分）〜４０：６０（５分）〜１：９９（１５分）
方法Ｅ： 場合により質量分析機Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ、エレクトロスプレーポジティブイオンモードと連結して、２１０〜２２５ｎｍで検出
カラム： ５０℃でＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ(R) ＢＥＨTM Ｃ１８
１．７μｍ（１５０ｘ２．１ｍｍ）
溶媒： Ｈ2Ｏ＋１％ＦＡ：ＡＣＮ＋１％ＦＡ（流量０．９ｍｌ／分）
グラジエント： ９５：５（０分）〜９５：５（２分）〜３５：６５（３分）〜６５：３５（２３．５分）〜５：９５（２４分）〜９５：５（２６分）〜９５：５（３０分）
一般的分取ＨＰＬＣ精製手順：
粗製ペプチドを、Ａｅｋｔａ Ｐｕｒｉｆｉｅｒシステム又はＪａｓｃｏセミ分取ＨＰＬＣシステムのいずれかで精製した。異なるサイズの分取ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣカラム及び異なる流量を、精製しようとする粗製ペプチドの量によって使用した。アセトニトリル＋０．０５〜０．１％ＴＦＡ（Ｂ）及び水＋０．０５〜０．１％ＴＦＡ（Ａ）を溶離液として使用した。あるいは、少量の酢酸を含むアセトニトリル及び水からなる緩衝液系を使用した。生成物を含有するフラクションを集め、そして凍結乾燥して精製した生成物を、典型的にはＴＦＡ塩又は酢酸塩として得た。
エキセンディン−４誘導体の溶解度及び安定性試験
ペプチドバッチの溶解度及び安定性を試験する前に、その含有量を決定した。従って、２つのパラメータ、その純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）及びバッチの塩負荷の量（イオンクロマトグラフィー）を調べた。
溶解度試験のために、標的濃度は１．０ｍｇ／ｍＬの純粋な化合物であった。従って、固形サンプルからの溶液を、以前に決定した含有量に基づいて１．０ｍｇ／ｍＬ化合物の濃度で異なる緩衝系で調製した。ＨＰＬＣ−ＵＶを穏やかに２時間撹拌した後に、４０００ｒｐｍで２０分の遠心分離により得られた上清から行った。
次いで、純水又は様々な量のアセトニトリル中２ｍｇ／ｍＬの濃度のペプチドのストック溶液（化合物の全てが溶解された光学対照）を用いて得られたＵＶピーク面積との比較により溶解度を決定した。この分析は、安定性試験のための開始点（ｔ０）としても役立った。
安定性試験のために、溶解度のために得られた上清のアリコートを７日間２５℃で保存した。その時間経過後に、サンプルを２０分間４０００ｒｐｍで遠心分離し、そして上清をＨＰＬＣ−ＵＶで分析した。
残留ペプチドの量の決定のために、ｔ０及びｔ７での標的化合物のピーク面積を比較し、「％残留ペプチド」を以下の等式に従って得た
％残留ペプチド＝［（ピーク面積ペプチドｔ７）ｘ１００］／ピーク面積ペプチドｔ０。
可溶性分解生成物の量を、ｔ０で観察されたピーク面積の合計だけ減らした全ての観察された不純物からのピーク面積の合計の比較（すなわち、新たに形成されたペプチド関連種の量を決定するため）から計算した。この値は、以下の等式に従って、ｔ０でのペプチドの初期量に対するパーセントの（ｐｅｒｃｅｎｔｕａｌ）関係で示される：
％可溶性分解生成物＝｛［（不純物のピーク面積合計ｔ７）−（不純物のピーク面積合計ｔ０］ｘ１００｝／ピーク面積ペプチドｔ０
１００％に対する「％残留ペプチド」及び「％可溶性分解生成物」の合計との可能性のある差異は、等式
％沈殿物＝１００−（［％残留ペプチド］＋［％可溶性分解生成物］）
に従って、ストレス条件で可溶性のままでなかったペプチドの量を示す。
この沈殿物は、不溶性分解生成物、ポリマー及び／又は小線維を含み、これらは遠心分離により分析から除去された。
化学的安定性は「％残留ペプチド」として表される。
アニオンクロマトグラフィー
機器：Ｄｉｏｎｅｘ ＩＣＳ−２０００、プレ（ｐｒｅ）／カラム： Ｉｏｎ Ｐａｃ ＡＧ−１８ ２ｘ５０ｍｍ （Ｄｉｏｎｅｘ）／ＡＳ１８ ２ｘ２５０ｍｍ （Ｄｉｏｎｅｘ）、溶離液：水酸化ナトリウム水溶液、流量：０．３８ｍＬ／分、グラジエント：０〜６分：２２ｍＭ ＫＯＨ、６〜１２分：２２〜２８ｍＭ ＫＯＨ、１２〜１５分：２８〜５０ｍＭ ＫＯＨ、１５〜２０分：２２ｍＭ ＫＯＨ、サプレッサー：ＡＳＲＳ ３００ ２ｍｍ、検出：伝導度。
ＨＰＬＣ／ＵＰＬＣ法として方法Ｄ又はＥを使用した。
ＧＩＰ受容体、ＧＬＰ−１受容体及びグルカゴン受容体有効性についてのインビトロ細胞アッセイ
受容体についての化合物のアゴニズムを、ヒトＧＩＰ、ＧＬＰ−１又はグルカゴン受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞株のｃＡＭＰ応答を測定する機能アッセイにより決定した。
細胞のｃＡＭＰ含有量を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光法）に基づいてＣｉｓｂｉｏ Ｃｏｒｐ．からのキット（カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）を使用して決定した。準備のために、細胞をＴ１７５培養フラスコ中に分けて培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ）中で集密度（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）近くまで終夜培養させた。次いで培地を除去し、そして細胞をカルシウム及びマグネシウムを欠いたＰＢＳで洗浄し、続いてａｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ６９６４）を用いてプロテイナーゼ処理した。分離した細胞を洗浄し、そしてアッセイ緩衝液（１ｘＨＢＳＳ；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ、２ｍＭ ＩＢＭＸ）に再懸濁し、そして細胞密度を決定した。次いでこれらを４０００００細胞／ｍｌに希釈し、そして２５μｌのアリコートを９６ウェルプレートのウェル中に分配した。測定のために、アッセイ緩衝液中の試験化合物２５μｌをウェルに加え、続いて３０分間室温でインキュベートした。溶解緩衝液（キット構成要素）で希釈したＨＴＲＦ試薬を加えた後、プレートを１時間インキュベートし、続いて６６５／６２０ｎｍで蛍光比を測定した。アゴニストのインビトロ効力を、最大応答の５０％活性化を生じた濃度（ＥＣ５０）を決定することにより定量した。
マウス及びブタにおけるエキセンディン−４誘導体の定量のための生物分析スクリーニング方法
マウスに１ｍｇ／ｋｇを皮下（ｓ．ｃ．）に投薬した。マウスを屠殺し、そして血液サンプルを適用の０．２５、０．５、１、２、４、８、１６及び２４時間後に集めた。血漿サンプルを、タンパク質沈殿の後に液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により分析した。ＰＫパラメーター及び半減期を、ＷｉｎｏｎＬｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．２．１（ノンコンパートメントモデル）を使用して計算した。
雌性Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｒミニブタに、０．１ｍｇ／ｋｇを皮下に（ｓ．ｃ．）投薬した。血液サンプルを、適用後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、３２、４８、５６及び７２時間後に集めた。血漿サンプルを、タンパク質沈殿の後に液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により分析した。ＰＫパラメーター及び半減期を、ＷｉｎｏｎＬｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．２．１（ノンコンパートメントモデル）を使用して計算した。
マウスにおける胃排出及び腸通過
２０と３０ｇとの間の体重の雌性ＮＭＲＩマウスを使用した。マウスを少なくとも１周間、飼育条件に順応させた。
水は常に利用可能にしながら、マウスを終夜絶食させた。試験日に、マウスの体重を測り、１匹をケージに入れて、水を取り外して３０分間食餌５００ｍｇにアクセスさせた。３０分の摂食期間の終わりに、残留餌を取り出して重量を測った。次いで、試験化合物／対照群において参照化合物又はそのビヒクルを皮下投与した。化合物が関連する血漿曝露に達するために、６０分後に、着色したカロリーの無いボーラスを経管栄養を介して胃に注入した。さらに３０分後、動物を屠殺し、そして胃及び小腸を準備した。満たされた胃の重量を測り、空にして、注意深く洗浄して乾燥し、そして再度重量を測った。満たされた胃の重量から空にされた胃の重量を引いたものとして計算した胃内容物は、胃排出の程度を示していた。力をかけずに小腸を真っすぐにして長さを測定した。次いで、腸の胃の先頭から最も遠く移動した腸内容物食物塊の先端までの距離を測定した。腸通過を、後者の距離と小腸の全長とのパーセントでの比として示した。
比較データを雌性及び雄性マウスの両方について得ることができる。
統計分析を、１要因（１−ｗａｙ）−ＡＮＯＶＡにより、続いて事後検定としてＤｕｎｎｅｔｔ法によりＥｖｅｒｓｔａｔ ６．０を用いて行った。Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を適用してビヒクルコントロールに対して比較した。差異はｐ＜０．０５レベルで統計学的に有意とみなした。
マウスにおける食餌摂取の自動評価
２０と３０ｇとの間の体重の雌性ＮＭＲＩマウスを使用した。マウスを飼育条件に少なくとも１週間順応させ、そして少なくとも１日評価装置において単独でケージに入れて、このときに基礎データを同時に記録した。試験日に、試験品を消灯期（１２時間消灯）近くに皮下投与して、食餌消費の評価をその後直ちに開始した。評価は、データを平均として３０分毎に処理しながらの２２時間にわたる連続したモニタリングを含んでいた。この手順を数日にわたって繰り返す事が可能であった。２２時間までの評価の制限は、手順間の動物の再計量、食餌及び水の再充填並びに薬物投与を可能にする実用的理由のためであった。結果は、２２時間にわたって集積されたデータ又は３０分間隔に微分されたデータとして評価され得る。比較データを雌性及び雄性マウスの両方について得ることができる。
統計分析を、２要因（ｔｗｏ−ｗａｙ）−ＡＮＯＶＡにより繰り返し測定に対して、及びＤｕｎｎｅｔｔの事後検定によりＥｖｅｒｓｔａｔ ６．０を用いて行った。差異はｐ＜０．０５レベルで統計学的に有意とみなした。
雌性食餌誘発肥満（ＤＩＯ） Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスにおける血中グルコース及び体重に対する皮下処置後のエキセンディン−４誘導体の急性及び亜慢性効果
高脂肪食餌で１８週（方法１）
雌性Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスを、水及び高脂肪食餌に自由にアクセスさせて１２時間明／暗サイクルで特定病原体フリーのバリア施設においてグループで飼育した。高脂肪食餌で１８週後、各群が同様の平均体重を有するように、マウスを処置群（ｎ＝８）に層別化した。
標準的食餌に自由にアクセスさせた年齢を適合させた群は、標準対照群として含まれた。
実験前に、３日間手順に慣れさせるために、マウスにビヒクル溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射して計量した。
１） 食餌を与えたＤＩＯマウスにおける血中グルコースに対する急性効果：初期血液サンプルを、それぞれビヒクル（リン酸緩衝液）又は１０、３０及び１００μｇ／ｋｇ（リン酸緩衝液に溶解された）の用量でのエキセンディン−４誘導体の最初の投与（ｓ．ｃ．）の直前に採取した。投与体積は５ｍＬ／ｋｇであった。動物は実験の間、水及びそれらの対応する食餌を利用でき、血液サンプリングの全ての時点で食餌消費を決定した。血中グルコースレベルを、ｔ＝０．５時間、ｔ＝１時間、ｔ＝２時間、ｔ＝４時間、ｔ＝６時間、ｔ＝８時間、及びｔ＝２４時間に測定した（方法：ｄ−グルコースヘキソキナーゼ、溶血液、ＡＵ６４０ Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）。血液サンプリングを麻酔なしで尾部切開により行った。
２） 体重に対する亜慢性効果：全ての動物を、１日に１回午後に、明期（１２時間点灯）の終わりに、上述の用量でビヒクル又はエキセンディン−４誘導体のいずれかで４週間処置した。体重を毎日記録した。６日目及び２８日目に、総脂肪量を核磁気共鳴（ＮＭＲ）によりＢｒｕｋｅｒ ｍｉｎｉｓｐｅｃ（Ｅｔｔｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定した。
高脂肪食餌での１４週の予備給餌（方法２）
雌性Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスを、水及び高脂肪食餌に自由にアクセスさせて１２時間明／暗サイクルで特定病原体フリーのバリア施設においてグループで飼育した。高脂肪食餌で１４週間後、各群が同様の平均体重を有するように、マウスを処置群（ｎ＝８）に層別化した。
標準的食餌に自由にアクセスさせた年齢を適合させた群は、標準対照群として含まれた。
実験前に、３日間手順に慣れさせるために、マウスにビヒクル溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射して計量した。
体重に対する亜慢性効果：全ての動物を、１日に１回午後遅く、明期（ＬＤ １２：１２）の終わりに、ビヒクル又は上述の用量のエキセンディン−４誘導体のいずれかで３週間処置した。体重を毎日記録した。
統計分析を、反復測定２要因ＡＮＯＶＡ及びＤｕｎｎｅｔｔの事後解析（グルコースプロフィール）及び１要因ＡＮＯＶＡ、続いてＤｕｎｎｅｔｔの事後検定（体重、体脂肪）によりＥｖｅｒｓｔａｔ６．０を用いて行った。ビヒクル処置ＤＩＯ対照マウスに対する差異を、ｐ＜０．０５レベルで統計学的に有意とみなした。
雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコース及びＨｂＡ１ｃに対する、皮下処置後のエキセンディン−４誘導体の急性及び亜慢性効果（方法３）
雌性ＢＫＳ．Ｃｇ−ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ （ｄｂ／ｄｂ）及びＢＫＳ．Ｃｇ−ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒｄｂ／＋（痩せ対照）マウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙから９〜１０週齢で入手した。動物を水及びげっ歯動物標準食餌に自由にアクセスさせて１２時間明／暗サイクルで特定病原体フリーのバリア施設においてグループで飼育した。１週間の馴化後に、血液サンプルを麻酔なしで尾部から抜いて、血中グルコース（方法：ｄ−グルコースヘキソキナーゼ、溶血液、ＡＵ６４０ Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）及びＨｂＡ１ｃレベル（方法： 溶血液、Ｃｏｂａｓ６０００ ｃ５０１、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を決定した。
ＨｂＡ１ｃは、ヘモグロビンのグリコシル化形態であり、そのレベルはその寿命の間に赤血球が曝露されたグルコースの平均レベルを反映する。マウスにおいて、ＨｂＡ１ｃは先行する４週間（マウスにおける赤血球寿命約４７日）の間の平均血中グルコースレベルについての関連バイオマーカーである。
各群が同様のベースライン血中グルコース及びＨｂＡ１ｃレベルを有するように、Ｄｂ／ｄｂマウスを処置群（ｎ＝８）に層別化した。
１） 食餌を与えられたｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースに対する急性効果：
初期血液サンプルを、それぞれビヒクル（リン酸緩衝液）又はエキセンディン−４誘導体の３、１０、及び１００μｇ／ｋｇ（リン酸緩衝液に溶解）の用量の最初の投与（ｓ．ｃ．）の直前に採取した。投与体積は５ｍＬ／ｋｇであった。動物は実験の間、水及び食餌を利用でき、血液サンプリングの全ての時点で食餌消費を決定した。血中グルコースレベルを、ｔ＝０．５時間、ｔ＝１時間、ｔ＝２時間、ｔ＝４時間、ｔ＝６時間、ｔ＝８時間、及びｔ＝２４時間に測定した。血液サンプリングを、麻酔なしで尾部切開により行った。比較データを雌性及び雄性マウスの両方について得ることができる。
２） 血中グルコース及びＨｂＡ１ｃに対する亜慢性効果：全ての動物を、上述の用量でビヒクル又はエキセンディン−４誘導体のいずれかを用いて、午後に明期（１２時間点灯）の終わりに１日に１回皮下で４週間処置した。研究の終わりに、血液サンプル（尾部、麻酔なし）をグルコース及びＨｂＡ１ｃについて分析した。比較データを雌性及び雄性マウスの両方について得ることができる。
統計分析を、反復測定２要因ＡＮＯＶＡ及びＤｕｎｎｅｔｔの事後解析によりＥｖｅｒｓｔａｔ ６．０を用いて行った。ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂ対照マウスに対する差異はｐ＜０．０５レベルで統計学的に有意とみなした。
雌性糖尿病ｄｂｄｂマウスにおけるグルコース、ＨｂＡ１ｃ及び耐糖能に対する４週間の処置の効果（方法４）
平均非絶食グルコース値１４．５ ｍｍｏｌ／ｌ及び体重３７〜４０ｇの８週齢雌性糖尿病ｄｂｄｂマウスを使用した。マウスを個々に印を付け、少なくとも１週間飼育条件に順応させた。
研究開始７日前に、非絶食グルコース及びＨｂＡ１についてのベースライン値を決定し、研究開始５日前に、グループ間のより低い値及びより高い値の一様な分布を確実にするために、それらのＨｂＡ１ｃ値に従ってマウスをグループ及びケージに割り当てた（ケージあたり５匹のマウス、グループあたり１０匹）（層別化）。
暗期（６ｐｍ〜６ａｍ）の３時間前に１日１回皮下投与することによりマウスを４週間処置した。尾部先端切開からの血液サンプルを、研究２１日目にＨｂＡ１ｃについて得て、そして第四週に経口耐糖能を評価した。経口耐糖能試験を、事前の追加の化合物投与をすることなく朝に行い、長期処置の効果を極めて（ｍａｊｏｒｌｙ）評価し、急性化合物投与の効果をより少なく評価した。経口グルコース投与（２ｇ／ｋｇ、ｔ＝０分）の前にマウスを４時間絶食させた。血液サンプルをグルコース投与の前、並びにその１５、３０、６０、９０、１２０、及び１８０分後に抜いた。最後の血液サンプリン後に食餌を戻した。結果をベースラインからの変化、ｍｍｏｌ／ｌでのグルコース、及び％でのＨｂＡ１ｃとして表す。
統計分析を、Ｅｖｅｒｓｔａｔバージョン６．０を用いてＳＡＳにもとづいて１要因ＡＮＯＶＡにより、続いてビヒクル対照に対してＤｕｎｎｅｔｔの事後検定により行った。
差異はｐ＜０．０５レベルで統計学的に有意とみなす。
非絶食雌性糖尿病ｄｂｄｂマウスにおけるグルコース低下
平均非絶食グルコース値２０〜２２ｍｍｏｌ／ｌ及び体重４２ｇ＋／−０．６ｇ（ＳＥＭ）の雌性糖尿病ｄｂｄｂマウスを使用した。マウスに個々に印を付け、そして少なくとも１週間飼育条件に順応させた。
試験開始の３〜５日前に、群間のより低い値及びより高い値の一様な分布を確実にするために、それらの非絶食グルコース値に従ってマウスを群及びケージに割り当てた（ケージあたり４匹のマウス、群あたり８匹）（層別化）。試験日に、マウスを計量し、そして投薬した（ｔ＝０）。化合物投与の直前に、水は利用可能にしたまま食餌を除去し、そして尾部切開での最初の血液サンプルを抜いた（ベースライン）。さらなる血液サンプルを、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、及び４８０分に尾部切開で抜いた。
統計分析を、Ｅｖｅｒｓｔａｔバージョン６．０を用いてＳＡＳにもとづいて２要因ＡＮＯＶＡにより反復測定で、続いてビヒクル対照に対してＤｕｎｎｅｔｔの事後検定により行った。差異はｐ＜０．０５レベルで統計学的に有意とみなす。
本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。
実施例１：
配列番号２０の合成
固相合成を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社からのＲｉｎｋ樹脂で０．３８ｍｍｏｌ／ｇのローディング、７５−１５０μｍで行った。Ｆｍｏｃ合成戦略を、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を用いて適用した。位置１においてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、及び位置１４においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を文献（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って樹脂上のペプチドから切断した。この後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕをカップリング試薬ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用して、自由なアミノ基にカップリングし、続いてＤＭＦ中２０％ピペリジンでＦｍｏｃを脱保護した。最後に、ヘンエイコサニル（ｈｅｎｅｉｃｏｓａｎｙｌ）クロリドを、ジクロロメタン中ＤＩＰＥＡを塩基として用いてＧｌｕのアミノ基にカップリングさせた。Ｋｉｎｇのカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５−２６６）を用いてペプチドを樹脂から切断した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ、ＢＥＨ１３０、Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭ）でアセトニトリル／水グラジエント（両方共０．０５％ ＴＦＡを含む緩衝液）を使用して精製した。精製したペプチドをＬＣＭＳ（方法Ｃ）で分析した。保持時間３１．６７分を有するピーク下に見出される質量シグナルのデコンボリューションにより、期待される値４６４７．３５と一致するペプチド質量４６４７．４０が明らかとなった。
実施例２：
配列番号１６の合成
固相合成を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ−アミド樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００−２００メッシュ、ローディング０．３４ｍｍｏｌ／ｇで行った。Ｆｍｏｃ合成戦略をＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化に適用した。位置１においてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ及び位置１４においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを固相合成プロトコルで使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変した文献の手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％ヒドラジン水和物を使用して樹脂上のペプチドから切断した。この後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕを、カップリング試薬ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用して自由なアミノ基にカップリングさせ、続いてＤＭＦ中２０％ピペリジンを用いてＦｍｏｃ脱保護した。再びＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕをカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護し、そしてＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用してステアリン酸の最後のカップリングを行った。このペプチドをＫｉｎｇのカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５−２６６）を用いて樹脂から切断した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）でアセトニトリル／水グラジエント（両方共０．０５％ＴＦＡを含む緩衝液）を使用して精製した。精製したペプチドをＬＣＭＳにより分析した（方法Ｃ）。保持時間２８．４５分のピーク下で見られた質量シグナルのデコンボリューションにより、期待された値４７３４．４と一致するペプチド質量４７３３．６が明らかとなった。
実施例３：
配列番号１７の合成
固相合成を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社からのＲｉｎｋ樹脂でローディング０．３８ｍｍｏｌ／ｇ、７５−１５０μｍで行った。Ｆｍｏｃ合成戦略をＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を用いて適用した。位置１においてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ及び位置１４においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、文献（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って樹脂上のペプチドから切断した。この後、Ｆｍｏｃ−γ−アミノ酪酸を、カップリング試薬ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用して自由なアミノ基にカップリングし、続いてＤＭＦ中２０％ピペリジンでＦｍｏｃ脱保護した。最終的にステアリン酸をＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用してカップリングした。このペプチドをＫｉｎｇのカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５−２６６）を使用して樹脂から切断した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ、ＢＥＨ１３０、Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭ）でアセトニトリル／水グラジエント（両方共０．０５％ＴＦＡを含む緩衝液）を使用して精製した。精製したペプチドをＬＣＭＳにより分析した（方法Ｃ）。保持時間２９．５９分を有するピーク下に見られる質量シグナルのデコンボリューションにより、期待された値４５６１．２６と一致するペプチド質量４５６１．４が明らかとなった。
実施例４：
配列番号１８の合成
固相合成を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社からのＲｉｎｋ樹脂でローディング０．３８ｍｍｏｌ／ｇ、７５−１５０μｍで行った。Ｆｍｏｃ合成戦略をＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を用いて適用した。位置１においてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ及び位置１４においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを固相合成プロトコルに於いて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、文献（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って樹脂上のペプチドから切断した。この後、Ｆｍｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨを、カップリング試薬ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用して自由なアミノ基にカップリングし、続いてＤＭＦ中２０％ピペリジンを用いてＦｍｏｃを脱保護した。再びＦｍｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨをカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護し、そしてＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用してステアリン酸を最後にカップリングした。ペプチドをＫｉｎｇのカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５−２６６）を用いて樹脂から切断した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ、ＢＥＨ１３０、Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭ）でアセトニトリル／水グラジエント（両方共０．０５％ ＴＦＡを含む緩衝液）を使用して精製した。精製したペプチドをＬＣＭＳにより分析した（方法Ｃ）。保持時間２８．９７分を有するピーク下に見られる質量シグナルのデコンボリューションにより、期待された値４６１８．３２と一致するペプチド質量４６１８．６が明らかとなった。
実施例５：
配列番号９の合成
固相合成を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ−アミド樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００−２００メッシュ、ローディング０．３４ｍｍｏｌ／ｇで行った。Ｆｍｏｃ合成戦略をＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を用いて適用した。位置１においてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ及び位置１４においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を改変した文献の手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％ヒドラジン水和物を使用して樹脂上のペプチドから切断した。 この後、Ｐａｌｍ−Ｇｌｕ（γＯＳｕ）−ＯｔＢｕを自由なアミノ基にカップリングした。Ｋｉｎｇのカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５−２６６）を用いて樹脂からペプチドを切断した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）でアセトニトリル／水グラジエント（両方共０．１％ＴＦＡを含む緩衝液）を使用して精製した。精製されたペプチドをＬＣＭＳにより分析した（方法Ｂ）。保持時間１２．７分を有するピーク下に見られた質量シグナルのデコンボリューションにより、期待された値４５７７．２２と一致するペプチド質量４５７７．３が明らかとなった。
実施例６：
配列番号３６の合成
固相合成を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋ−アミド樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００−２００メッシュ、ローディング０．３４ｍｍｏｌ／ｇで行った。Ｆｍｏｃ合成戦略をＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を用いて適用した。位置１においてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ及び位置１４においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変した文献の手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％ヒドラジン水和物を使用して樹脂上のペプチドから切断した。この後、Ｐａｌｍ−Ｇｌｕ（γＯＳｕ）−ＯｔＢｕを自由なアミノ基にカップリングした。ペプチドをＫｉｎｇのカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５−２６６）を用いて樹脂から切断した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）でアセトニトリル／水グラジエント（両方共０．０５％ＴＦＡを含む緩衝液）を使用して精製した。精製したペプチドをＬＣＭＳにより分析した（方法Ｂ）。保持時間１２．５３分を有するピーク下に見られた質量シグナルのデコンボリューションにより、期待された値４４９０．１３と一致するペプチド質量４４８９．５７が明らかになった。
実施例７：
配列番号３９の合成
固相合成を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｒｉｎｋアミド樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシルアミノメチル樹脂）、１００−２００メッシュ、ローディング０．３４ｍｍｏｌ／ｇで行った。Ｆｍｏｃ合成戦略をＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ活性化を用いて適用した。位置１においてＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ及び位置１４においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨを固相合成プロトコルにおいて使用した。ｉｖＤｄｅ基を、改変された文献の手順（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９、（１９９８）、１６０３）に従って、ＤＭＦ中４％ヒドラジン水和物を使用して樹脂上のペプチドから切断した。この後、Ｐａｌｍ−Ｇｌｕ（γＯＳｕ）−ＯｔＢｕを自由なアミノ基にカップリングした。ペプチドを、Ｋｉｎｇのカクテル（Ｄ．Ｓ．Ｋｉｎｇ、Ｃ．Ｇ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、１９９０、２５５−２６６）を用いて樹脂から切断した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｐｒｅｐ Ｃ１８）でアセトニトリル／水グラジエント（両方共０．０５％ＴＦＡを含む緩衝液）を使用して精製した。精製したペプチドをＬＣＭＳにより分析した（方法Ｂ）。保持時間１３．５分を有するピーク下で見られた質量シグナルのデコンボリューションにより、期待された値４４９２．１と一致するペプチド質量４４９１．３が明らかとなった。
類似した方法で、以下のペプチド配列番号８〜４１を合成し、そして特徴づけした（方法Ａ〜Ｅ）、表５を参照のこと。
Figure 2016503770
実施例８：化学的安定性及び溶解度
ペプチド化合物の溶解度及び化学的安定性を、方法において記載したように評価した。結果を表６に示す。
Figure 2016503770
実施例９： ＧＬＰ−１、ＧＩＰ及びグルカゴン受容体に関するインビトロデータ
ＧＬＰ−１、ＧＩＰ及びグルカゴン受容体でのペプチド化合物の効力を、ヒトグルカゴン受容体（ｈＧＬＵＣ Ｒ）、ヒトＧＩＰ（ｈＧＩＰ Ｒ）及びヒトＧＬＰ−１受容体（ｈＧＬＰ−１ Ｒ）を発現している細胞を、増加する濃度で列挙された化合物に曝露して、方法において記載されるように形成されたｃＡＭＰを測定することにより決定した。
ヒトＧＩＰ（ｈＧＩＰ Ｒ）、ヒトＧＬＰ−１受容体（ｈＧＬＰ−１ Ｒ）及びヒトグルカゴン受容体（ｈＧＬＵＣ Ｒ）での活性と共にエキセンディン−４誘導体についての結果を表７に示す。
Figure 2016503770
比較試験
位置１４に官能基化アミノ酸を含む本発明のエキセンディン−４誘導体の選択を、この位置１４に「非官能基化」アミノ酸を有する対応する化合物に対して試験した。参照対化合物並びにＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体における対応するＥＣ５０値（ｐＭで示される）を表８に示す。示されるように、本発明のエキセンディン−４誘導体は、「非官能基化」アミノ酸を位置１４に有する化合物と比較して優れた活性を示す。
Figure 2016503770
実施例１０： 薬物動態試験
薬物動態プロフィールを、方法に記載されるように決定した。計算したＴ1/2及びｃmax値を表９に示す。
Figure 2016503770
実施例１１： 雌性ＮＭＲＩマウスにおける胃排出及び腸通過に対する配列番号９及び配列番号１３の効果
体重平均２５〜３０ｇの雌性ＮＭＲＩマウスに、１、３及び１０μｇ／ｋｇの配列番号９、又は１０μｇ／ｋｇの配列番号１３又はリン酸緩衝化食塩水（ビヒクル対照）を、着色ボーラスの投与の６０分前に皮下投与した。３０分後に、胃内容物及び腸通過の評価を行った（図１及び２）。
これらの研究において、配列番号９はそれぞれ腸通過を４９、６２及び６４％減少させ（ｐ＜０．０００１）、そして残留胃内容物を３２、７９及び１１１％ （ｐ＜０．０００１）増加させた。配列番号１３は、それぞれ腸通過を６０％減少させ（ｐ＜０．０００１）、そして残留胃内容物を４０％増加させた（ｐ＜０．０００１）。（ビヒクル対照に対してｐ＜０．０００１、１要因ＡＮＯＶＡ、続いてＤｕｎｎｅｔｔの事後検定）。
実施例１２：
雌性ＮＭＲＩマウスにおける２２時間食物摂取に対する配列番号１２、配列番号１３及びリラグルチドの効果
体重平均２５〜３０ｇの食餌を与えた雌性ＮＭＲＩマウスに、０．１ｍｇ／ｋｇの配列番号１２、配列番号１３、リラグルチド又はリン酸緩衝化食塩水（ビヒクル対照）を、摂食モニタリングの開始直前に皮下投与した。消灯期（暗期）が４時間後に始まった。全ての試験した化合物は、食餌摂取の顕著な減少を誘発し、それぞれ研究の終わりに２２時間後にリラグルチドについて４７％（ｐ＝０．００６）、配列番号１２について７１％（ｐ＜０．０００１）、そして配列番号１３について９３％ （ｐ＝０．０００３、順位に基づく（ｏｎ ｒａｎｋｓ）２要因ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）に達した（図３ａ）。
雌性ＮＭＲＩマウスにおける２２時間食物摂取に対する配列番号９の効果
体重平均２５〜３０ｇの食餌を与えた雌性ＮＭＲＩマウスに、３μｇ／ｋｇもしくは１０μｇ／ｋｇの配列番号９又はリン酸緩衝化食塩水（ビヒクル対照）を、摂食モニタリングの開始直前に皮下投与した。消灯期（暗期）を４時間後に開始した。
配列番号９は、食物摂取の顕著な減少を誘発し、研究の終わりにはそれぞれ、２２時間後に３μｇ／ｋｇについて１１％（有意ではない、ｐ＝０．７８）、及び１０μｇ／ｋｇについては６２％（ｐ＝０．０００５、順位に基づく２要因ＡＮＯＶＡ−ＲＭ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）に達した（図３ｂ）。
実施例１３：
雌性食餌誘発肥満（ＤＩＯ） Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス（高脂肪食餌で１８週、方法１）における血中グルコース及び体重に対する皮下処置後の配列番号９の亜慢性効果
１） グルコースプロフィール
食餌誘発肥満雌性Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスに、１０、３０及び１００μｇ／ｋｇの配列番号９又はリン酸緩衝化溶液（標準又は高脂肪食餌でのビヒクル対照）を、明期（１２時間点灯）の終わりに、１日１回午後に皮下投与した。処置の６日目及び所定の時点で、血中グルコースを測定して２４時間にわたる血中グルコースプロフィールを生成するためにさらに血液サンプルを採取した。
処置の６日目の血液サンプリングの開始時に既に、基礎血中グルコースレベルはＤＩＯ対照マウスと比較して用量依存的に減少した（図４）。
２） 体重
雌性肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスを、１０、３０もしくは１００μｇ／ｋｇ配列番号９又はビヒクルで、明期（１２時間点灯）の終わりに、１日１回午後に４週間皮下処置した。体重を毎日記録し、そして体脂肪含有量を処置の開始前及び処置の４週後に決定した。
比較データは雌性及び雄性マウスの両方について得ることができる。
配列番号９での処置は体重を減少させたが、一方で高脂肪食餌対照群は体重を維持した（図５及び表１０）。ベースライン値からの相対的体重変化の計算は体重の用量依存性減少を明らかにし、これは１０μｇ／ｋｇで１３．３〜１６．４％、３０μｇ／ｋｇで１７．６〜２０．９％及び１００μｇ／ｋｇで２１．７〜２２．７％の間で変化した（図６）。これらの変化は、体脂肪含有量の絶対変化により示されるように、体脂肪の減少から生じた（図７及び表１０）。
Figure 2016503770
実施例１４： 雌性レプチン受容体欠損糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコース及びＨｂＡ１ｃに対する皮下処置後の配列番号１３、配列番号１２、配列番号１０及び配列番号９の急性及び亜慢性効果（方法３）
１） グルコースプロフィール
血中グルコースベースラインレベルを決定するための血液サンプリング後に、食餌を与えた糖尿病雌性ｄｂ／ｄｂマウスに、１００μｇ／ｋｇの配列番号１３、配列番号１２、配列番号１０及び配列番号９又はリン酸緩衝化溶液（ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂ対照）を、明期（１２時間点灯）の始めに朝に皮下投与した。所定の時点に、血中グルコースを測定して２４時間にわたる血中グルコースプロフィールを生成するためにさらに血液サンプルを採取した。
比較データは雌性及び雄性マウスの両方で得ることができる。
配列番号１３、配列番号１２、配列番号１０及び配列番号９の試験された用量で、ｄｂ／ｄｂ対照マウスと比較して血中グルコースの有意な減少が実証され、配列番号１０及び配列番号９投薬群において２４時間より長く持続した（図８）。
２） 血中グルコース及びＨｂＡ１ｃ
雌性糖尿病マウスを、１０、３０もしくは１００μｇ／ｋｇ配列番号９又はビヒクルで朝に明期（１２時間点灯）の始めに、４週間１日に１回皮下処置した。血中グルコース及びＨｂＡ１ｃを処置の開始前及び４週の処置後に研究の終わりに決定した。中間及び最高用量でリラグルチドよりも優れた血中グルコースの強い用量依存性の減少が観察された（図９）。処置を開始する前に、血中グルコースにおける有意な差異はｄｂ／ｄｂ群間で検出することができず、痩せ型対照動物のみが有意に低いグルコースレベルを有していた。４週の処置の間に、ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂ対照群においてグルコースレベルが増加し、糖尿病の状況の悪化を示していた。全ての配列番号９で処置した動物は、研究の終わりに、ｄｂ対照マウスよりも有意に低い血中グルコースを示した。
比較データは雌性及び雄性マウスの両方について得ることができる。
血中グルコースに対応して、研究の開始時に、ＨｂＡ１ｃレベルの有意な差異はｄｂ／ｄｂ群間で検出することができず、痩せ型対照動物のみが有意に低いレベルを有していた。４週の処置の間に、ＨｂＡ１ｃはビヒクル処置ｄｂ／ｄｂ対照群において増加し、増加する血中グルコースレベルに対応していた。配列番号９で処置された動物は、全てのこれらの用量において研究の終わりにｄｂ／ｄｂ対照マウスよりも低いＨｂＡ１ｃレベルを示した（図１０）。
実施例１５： 雌性食餌誘発肥満（ＤＩＯ） Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウス（１４週の高脂肪食餌での事前給餌（ｐｒｅｆｅｅｄｉｎｇ）、方法２）における体重に対する皮下処置後の配列番号９及び配列番号２１の亜慢性効果
雌性肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌマウスを、午後遅く、明期の終了前に、１０μｇ／ｋｇ 配列番号９及び配列番号２１又はビヒクルで３週間１日に１回皮下処置した。体重を毎日記録した。
配列番号９及び配列番号２１での処置は体重を減少させたが、一方で高脂肪食餌対照群はさらに体重増加した（図１１及び表１１）。ベースライン値からの相対体重変化を計算することにより、１０μｇ／ｋｇ 配列番号９で１５．１％まで及び１０μｇ／ｋｇ 配列番号２１で１８．０％までの体重の減少が明らかとなった（図１２）。
Figure 2016503770
実施例１６： 雌性糖尿病ｄｂｄｂマウスにおける配列番号１６での４週の処置、及び配列番号２１での４週の処置の、グルコース、ＨｂＡ１ｃ及び経口耐糖能に対する効果（方法４）
雌性ｄｂｄｂマウスに、３及び１０μｇ／ｋｇの配列番号１６並びに１０μｇ／ｋｇの配列番号２１又はリン酸緩衝化食塩水（ビヒクル対照）を１日に１回４週間にわたって皮下投与した。
両方の化合物が、１０μｇ／ｋｇ用量でビヒクル対照と比較して非絶食グルコースの統計学的に有意な減少に達した（図１３）；ｐ＜０．０５、１要因ＡＮＯＶＡ、続いてＤｕｎｎｅｔｔの事後検定。
さらに、両方の化合物が、１０μｇ／ｋｇ用量でビヒクル対照と比較して統計学的に有意な様式でＨｂＡ１ｃの増加を防止した（図１４）；（ｐ＜０．０５、１要因ＡＮＯＶＡ、続いてＤｕｎｎｅｔｔの事後検定）。
配列番号１６での処置、及び配列番号２１での処置は、改善された経口耐糖能（図１５；０分での０ｍｍｏｌ／ｌに正規化して表す）をもたらし、そしてグルコース曲線下ＡＵＣの減少は、ビヒクル対照と比較して統計学的有意性に達した（図１６）；（ｐ＜０．０５、１要因ＡＮＯＶＡ、続いてＤｕｎｎｅｔｔの事後検定）。
実施例１７： 非絶食雌性糖尿病ｄｂｄｂマウスにおけるグルコース低下に対する配列番号１４及び配列番号２１
雌性ｄｂｄｂマウスに、３μｇ／ｋｇの配列番号１４、配列番号２１又はリン酸緩衝化食塩水（ビヒクル対照）を０分の時点に皮下投与した。両方の化合物は直ちにグルコース値を低下させ（２０〜２２ｍｍｏｌ／ｌでベースライン）、それぞれ２４０分で配列番号１４は約８ｍｍｏｌ／ｌ（図１８）、そして配列番号２１は１０〜１２ｍｍｏｌ／ｌのグルコース減少（図１７）の最大効果に達し、そしてそれを４８０分の観察の終了まで維持した。
両方の化合物が、ｔ＝６０分から観察の終了まで、ビヒクル対照と比較してグルコースの統計学的に有意な減少に達した（ｐ＜０．０５、反復測定で２要因ＡＮＯＶＡ、続いてＤｕｎｎｅｔｔの事後検定）。
Figure 2016503770
Figure 2016503770

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2 （Ｉ）
    ［式中、Ｚは、式（ＩＩ）
    Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｇｌｎ−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ４０
    （ＩＩ）
    を有するペプチド部分であり、
    Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１２は、Ｉｌｅ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１４は、−ＮＨ2基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5により官能基化され、ここでＲ5は、５０個まで又は１００個までの炭素原子並びに場合によりハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び／又はＰから選択されるヘテロ原子を含む部分であってもよく、
    Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ及びＧｌｎから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｔｙｒ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１８は、Ａｌａ及びＡｒｇから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１９は、Ａｌａ及びＶａｌから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ及びＨｉｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＬｅｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ及びＤ−Ａｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ４０は、存在しないか、又はＬｙｓを表し、
    Ｒ1はＮＨ2を表し、
    Ｒ2は、ペプチド化合物のＣ末端基を表し、かつＯＨ及びＮＨ2から選択される］
    を有するペプチド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物。
  2. 式中、
    Ｘ１４は、官能基化されたＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐのような、官能基化された−ＮＨ2側鎖基を含むアミノ酸残基を表し、ここで−ＮＨ2側鎖基の少なくとも１つのＨ原子が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で置き換えられており、これが、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、６−［（４，４−ジフェニル−シクロヘキシルオキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、ヘキサデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛３−［（Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−イルオキシカルボニル］−プロピオニルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ヘキサノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−（１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイルアミノ）−４−カルボキシ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル）−ウンデカノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−ドデシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ドコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｚ）−ノナデカ−１０−エノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（４−デシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−イコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、３−（３−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−、３−ヘキサデカノイルアミノ−プロピオニル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｒ）−３，７，１２−トリヒドロキシ−８，１０，１３−トリメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−ペンタノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−ペンタノイルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（９Ｓ，１０Ｒ）−９，１０，１６−トリヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリル−、テトラデカノイル−、１１−カルボキシ−ウンデカノイル−、１１−ベンジルオキシカルボニル−ウンデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−テトラデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、６−［ヒドロキシ−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、６−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ホスホリルオキシ］−ヘキサノイル−、４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ−ブチリル−、４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４−オキソ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリル−、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリルアミノ）−ブチリル−、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１６−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１６−カルボキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）−デカノイルアミノ］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（７−カルボキシ−ヘプタノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１１−カルボキシ−ウンデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１３−カルボキシ−トリデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１５−カルボキシ−ペンタデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−、及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）−ブチリルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセチルアミノ］−ブチリルアミノ｝−ブチリル−から選択され、
    Ｘ４０は存在しないか又はＬｙｓを表す、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、ヘキサデカノイル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−から選択される基のうちの１つにより官能基化されている、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式中、Ｘ１４はＣ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されたＬｙｓであり、ここでＲ5は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ７０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル （γＥ−γＥ−ｘ７０）、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル （ＧＡＢＡ−ｘ７０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル （γＥ−ｘ７６）、及び３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル （β−Ａｌａ−β−Ａｌａ−ｘ７０）からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ2がＮＨ2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ペプチド化合物が、ＧＩＰ受容体で天然ＧＩＰの活性と比較して、少なくとも０．０４％、好ましくは少なくとも０．０８％、より好ましくは少なくとも０．２％の相対的活性を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ペプチド化合物が、ＧＬＰ−１受容体でＧＬＰ−１（７−３６）の活性と比較して、少なくとも０．０７％、好ましくは少なくとも０．１％、より好ましくは少なくとも０．１４％、より好ましくは少なくとも０．３５％そしてなおより好ましくは少なくとも０．４％の相対的活性を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ペプチド化合物が、グルカゴン受容体で天然のグルカゴンの活性と比較して、少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも０．２％、より好ましくは少なくとも０．３％、より好ましくは少なくとも０．４％、そしてなおより好ましくは少なくとも０．５％の相対的活性をさらに示す、請求項６または７に記載の化合物。
  9. 式中、
    Ｘ３は、Ｇｌｎ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１２はＩｌｅを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−及び４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
    Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７はＡｒｇを表し、
    Ｘ１８はＡｌａを表し、
    Ｘ１９はＡｌａを表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 式中、
    Ｘ３はＧｌｕを表し、
    Ｘ１２はＩｌｅを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−及び４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されており、
    Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７はＡｒｇを表し、
    Ｘ１８はＡｌａを表し、
    Ｘ１９はＡｌａを表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 式中、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル−、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル−から選択される基のうちの１つで官能基化されている、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 式中、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つで官能基化されている、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 式中、
    Ｘ３は、Ｇｌｎ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１２はＩｌｅを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル−及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル−から選択される基のうちの１つにより官能基化されており、
    Ｘ１５は、Ｇｌｕ及びＡｓｐから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７はＡｒｇを表し、
    Ｘ１８はＡｌａを表し、
    Ｘ１９はＡｌａを表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜９、１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｘ１９がＡｌａを表す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｘ２８がＡｌａを表し、
    Ｘ２９がＧｌｙを表す、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｘ２８がＡｓｎを表し、
    Ｘ２９がＴｈｒを表す、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 式中、
    Ｘ３は、Ｇｌｎ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１２はＩｌｅを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ５３）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ７０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル− （γＥ−γＥ−ｘ７０）、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル− （βＡ−βＡ−ｘ７０）、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル− （ＧＡＢＡ−ｘ７０）、及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ７６）から選択され、
    Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７はＡｒｇを表し、
    Ｘ１８はＡｌａを表し、
    Ｘ１９はＡｌａを表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 式中、
    Ｘ３は、Ｇｌｎ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１２はＩｌｅを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘキサデカノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ５３）であり、
    Ｘ１５は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７はＡｒｇを表し、
    Ｘ１８はＡｌａを表し、
    Ｘ１９はＡｌａを表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜９、１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 式中、
    Ｘ３はＧｌｕを表し、
    Ｘ１２はＩｌｅを表し、
    Ｘ１４はＬｙｓを表し、ここで−ＮＨ2側鎖基は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5で官能基化されており、ここでＲ5は、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ７０）、（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−オクタデカノイルアミノ−ブチリルアミノ）−ブチリル− （γＥ−γＥ−ｘ７０）、３−（３−オクタデカノイルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオニル− （βＡ−βＡ−ｘ７０）、４−オクタデカノイルアミノ−ブチリル− （ＧＡＢＡ−ｘ７０）、及び（Ｓ）−４−カルボキシ−４−ヘンイコサノイルアミノ−ブチリル− （γＥ−ｘ７６）から選択され、
    Ｘ１５はＧｌｕを表し、
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＬｙｓから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ１７はＡｒｇを表し、
    Ｘ１８はＡｌａを表し、
    Ｘ１９はＡｌａを表し、
    Ｘ２０は、Ｇｌｎ及びＡｉｂから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２１はＧｌｕを表し、
    Ｘ２８は、Ａｓｎ及びＡｌａから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ２９は、Ｇｌｙ及びＴｈｒから選択されるアミノ酸残基を表し、
    Ｘ４０は存在しない、
    請求項１〜１１、１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 配列番号８〜３９の化合物又はその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 配列番号８〜１０及び１２〜３８の化合物又はその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 配列番号８〜１３及び３９の化合物又はその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  23. 配列番号８〜１０及び１２〜１３の化合物又はその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  24. 配列番号１４〜２１の化合物又はその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  25. 配列番号２２〜３８の化合物又はその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  26. 薬剤、特にヒト医薬における使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体と一緒に、医薬組成物中に活性薬剤として存在する、請求項２６に記載の使用のための化合物。
  28. 少なくとも１つのさらなる治療活性薬剤と一緒になった、請求項２６又は２７に記載の使用のための化合物であって、ここでさらなる治療活性薬剤は、インスリン及びインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ポリマー結合ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１アナログ、二重ＧＬＰ１／グルカゴンアゴニスト、ＰＹＹ３−３６又はそのアナログ、膵臓ポリペプチド又はそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、グレリンアンタゴニスト又は逆アゴニスト、Ｘｅｎｉｎ及びそのアナログ、ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、二重ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害剤、ビグアニド チアゾリジンジオン、二重ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン及びアミリンアナログ、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身性又は低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、Ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害剤、グルコキナーゼの活性化因子、ＤＧＡＴの阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼの阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害剤、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、グルコース輸送体−４の調節因子、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸及びその誘導体、ニコチン酸受容体１アゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ、ガンマ又はアルファ／ガンマ）アゴニスト又は調節因子、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸結合物質、ＩＢＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＣＳＫ９の調節因子、肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるＬＤＬ受容体上方調節因子、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝調節因子、ＰＬＡ２阻害剤、アポＡ−Ｉエンハンサー、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、オメガ−３脂肪酸及びその誘導体、肥満の処置のための活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オルリスタット、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト及び部分的アゴニスト、ＮＰＹ５又はＮＰＹ２アンタゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ベータ−３−アゴニスト、レプチン又はレプチンミメティック、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト、又はブプロピオン／ナルトレキソン（ＣＯＮＴＲＡＶＥ）、ブプロピオン／ゾニサミド（ＥＭＰＡＴＩＣ）、ブプロピオン／フェンテルミンもしくはプラムリンチド／メトレレプチンの組み合わせ、ＱＮＥＸＡ（フェンテルミン＋トピラマート）、リパーゼ阻害剤、血管新生抑制剤、Ｈ３アンタゴニスト、ＡｇＲＰ阻害剤、三重モノアミン取り込み阻害剤（ノルエピネフリン及びアセチルコリン）、ＭｅｔＡＰ２阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体４の産生に対するアンチセンス、プロヒビチン標的ペプチド−１、高血圧、慢性心不全もしくはアテローム性動脈硬化症に影響する薬物、例えばアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用性昇圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤の組から選択される、上記化合物。
  29. さらなる治療活性薬剤が、特にＧＬＰ−１アゴニスト及び／又はインスリンもしくはインスリンアナログ及び／又は胃腸管ペプチドである、少なくとも１つのさらなる治療活性薬剤と一緒になった、請求項２６又は２７に記載の使用のための化合物。
  30. 高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、代謝症候群及び神経変性障害の処置又は予防のため、特に、２型糖尿病の疾患進行の遅延又は予防、代謝症候群の処置、肥満の処置又は過体重の予防のため、食物摂取の減少、エネルギー消費の増加、体重減少、耐糖能障害（ＩＧＴ）から２型糖尿病への進行の遅延；２型糖尿病からインスリンを必要とする糖尿病への進行の遅延；食欲の調節；満腹誘発；成功した減量後の体重再増加の予防；過体重又は肥満に関連する疾患又は状態の処置；過食症の処置；気晴らし食いの処置；アテローム性動脈硬化症、高血圧、ＩＧＴ、脂質異常症、冠動脈心疾患、脂肪肝の処置、ベータ−遮断薬中毒の処置、Ｘ線、ＣＴ及びＮＭＲスキャニングのような技術を使用する胃腸管の検査と関連して有用な胃腸管の運動性の抑制のための使用のための、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  31. 高血糖、２型糖尿病、肥満の処置又は予防のための、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019533666A (ja) * 2016-10-10 2019-11-21 サノフイＳａｎｏｆｉ 親油性に修飾されたリジン側鎖を含むペプチドの製造方法
JP2023526973A (ja) * 2020-05-29 2023-06-26 北京拓界生物医薬科技有限公司 Ｇｌｐ－１とｇｉｐ受容体二重アゴニスト化合物及びその応用

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
HUE035803T2 (en) 2012-12-21 2018-05-28 Sanofi Sa Dual GLP1 / GIP or trigonal GLP1 / GIP / glucagon agonists
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
US9243022B2 (en) 2012-12-21 2016-01-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
DK3004155T3 (da) 2013-05-28 2022-01-03 Takeda Pharmaceuticals Co Peptidforbindelse
CA2929459C (en) 2013-11-06 2022-05-03 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
AU2014345570B2 (en) * 2013-11-06 2019-01-24 Zealand Pharma A/S Glucagon-GLP-1-GIP triple agonist compounds
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201625669A (zh) * 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
AP2016009605A0 (en) 2014-06-17 2016-12-31 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
EP3212218B1 (en) 2014-10-29 2021-06-30 Zealand Pharma A/S Gip agonist compounds and methods
KR102291020B1 (ko) 2014-12-30 2021-08-20 한미약품 주식회사 안정성이 증가된 글루카곤 유도체
AR103242A1 (es) 2015-01-09 2017-04-26 Lilly Co Eli Compuestos co-agonistas de gip y glp-1
US10993993B2 (en) 2015-05-28 2021-05-04 Immunoforge Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating muscle atrophy or sarcopenia including glucagon-like peptide (GLP-1) or GLP-1 receptor agonist
KR101661332B1 (ko) * 2015-05-28 2016-09-29 (의료)길의료재단 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제를 포함하는 근감소증 치료용 약학 조성물
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
WO2016198624A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists
FI3322437T3 (fi) 2015-06-30 2024-02-20 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Glukagonijohdannainen ja sen pitkävaikutteisen konjugaatin käsittävä koostumus
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
TWI622596B (zh) 2015-10-26 2018-05-01 美國禮來大藥廠 升糖素受體促效劑
SI3389697T1 (sl) * 2015-12-14 2021-02-26 Antaros Medical Ab Selektivni agonisti receptorja glukagona, ki obsegajo kelatni del za namene prikazovanja
AU2016379403B2 (en) 2015-12-23 2020-03-12 The Johns Hopkins University Long-acting GLP-1r agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions
CN106938050B (zh) * 2015-12-29 2021-08-24 派格生物医药(苏州)股份有限公司 包含glp-1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用途
JP6712323B2 (ja) * 2015-12-31 2020-06-17 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン、ｇｌｐ−１及びｇｉｐ受容体のすべてに活性を有する三重活性体
SG10202109721PA (en) * 2016-03-10 2021-10-28 Medimmune Ltd Glucagon and glp-1 co-agonists for the treatment of obesity
EP3467106B1 (en) 2016-05-24 2025-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Peptide compound
CN122440793A (zh) 2016-06-29 2026-07-24 韩美药品株式会社 胰高血糖素衍生物、其缀合物、包含其的组合物、和其治疗用途
US10774127B2 (en) * 2016-10-12 2020-09-15 University Of Copenhagen Peptide dual agonists of GIPR and GLP2R
AR110299A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Sanofi Sa Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico
AR110300A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Sanofi Sa Compuestos como agonistas peptídicos trigonales de los receptores de glp1 / glucagón / gip
AR110301A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Sanofi Sa Compuestos como agonistas peptídicos de receptores de glp1 / glucagón / gip
AR110988A1 (es) 2017-02-21 2019-05-22 Sanofi Sa Compuestos de azetidina como moduladores de gpr119 para el tratamiento de la diabetes, la obesidad, la dislipidemia y trastornos relacionados
JOP20190211A1 (ar) 2017-03-31 2019-09-15 Takeda Pharmaceuticals Co ببتيد منشط لمستقبل gip
CN110945017B (zh) * 2017-07-19 2024-07-16 诺和诺德股份有限公司 双功能化合物
ES2953631T3 (es) * 2017-08-09 2023-11-14 Sanofi Sa Agonistas del receptor de GLP-1/glucagón en el tratamiento de la enfermedad de la esteatosis hepática y la esteatohepatitis
CN115304666B (zh) * 2017-11-24 2025-09-19 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的胰高血糖素类似物
GB201720187D0 (en) 2017-12-04 2018-01-17 Imperial Innovations Ltd Novel Compounds
SMT202200352T1 (it) 2018-04-05 2022-09-14 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Analoghi del glp-1 innovativi
MX2020010716A (es) 2018-04-10 2021-03-09 Sanofi Aventis Deutschland Metodo para escindir de la fase solida peptidos unidos a una fase solida.
SG11202010016QA (en) 2018-04-10 2020-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatide synthesis with capping
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
TW202015735A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 法商賽諾菲公司 包含ｇｌｐ－１／升糖素／ｇｉｐ三重受體促效劑、連接子及透明質酸之接合物
TWI749381B (zh) * 2018-11-01 2021-12-11 美商美國禮來大藥廠 蛋白質酪胺酸-酪胺酸類似物及其使用方法
KR102119188B1 (ko) * 2018-11-13 2020-06-08 이뮤노포지 주식회사 글루카곤 유사 펩타이드-1(glp-1), glp-1 유래 펩타이드, 또는 glp-1 분해 억제제를 포함하는 근감소증 또는 근위축증 치료용 약학 조성물
WO2020130749A1 (ko) * 2018-12-21 2020-06-25 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 인슐린을 포함하는 약학 조성물
US20220153853A1 (en) 2018-12-21 2022-05-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Bispecific protein
WO2020143625A1 (zh) * 2019-01-07 2020-07-16 鸿绪生物医药科技（北京）有限公司 新型多肽及其治疗用途
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
BR112021013924A2 (pt) 2019-01-18 2021-09-21 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e métodos de uso do mesmo
AU2020256648B2 (en) * 2019-04-11 2026-01-15 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Multi-receptor agonist and medical use thereof
WO2020214012A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 치료 방법
WO2020214013A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체의 고지혈증에 대한 치료적 용도
GB201908424D0 (en) 2019-06-12 2019-07-24 Imp College Innovations Ltd Novel compounds
MX2022001975A (es) 2019-08-16 2022-03-11 Applied Molecular Transport Inc Composiciones, formulaciones y produccion y purificacion de interleucinas.
CN111040022B (zh) * 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
CA3165430A1 (en) * 2020-01-23 2021-07-29 Jorge Alsina-Fernandez Gip/glp1 co-agonist compounds
WO2021175974A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Sanofi Peptides as selective gip receptor agonists
EP4171662A1 (en) 2020-03-31 2023-05-03 Antaros Medical AB Selective gip receptor agonists comprising a chelating moiety for imaging and therapy purposes
TW202203963A (zh) * 2020-04-20 2022-02-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 用於預防或治療高血脂症之包含三重升糖素／ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑或其接合物之組成物及其使用方法
WO2022007809A1 (zh) * 2020-07-06 2022-01-13 鸿绪生物医药科技（北京）有限公司 新型多肽制剂及其治疗用途
AU2021304762B2 (en) * 2020-07-06 2024-05-02 Vitalixir (Beijing) Co., Ltd Novel polypeptide and therapeutic use thereof
AU2021312323A1 (en) 2020-07-22 2023-02-02 Novo Nordisk A/S Co-agonists at GLP-1 and GIP receptors suitable for oral delivery
JP2023534130A (ja) 2020-07-22 2023-08-08 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１受容体およびｇｉｐ受容体共作動薬
BR112023002608A2 (pt) * 2020-08-12 2023-05-09 Txp Pharma Ag Análogo de peptídeo de exendina-4, e, método para tratamento de diabetes mellitus tipo 2, obesidade e/ou intensificação da saciedade
WO2022090447A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Novo Nordisk A/S Glp-1, gip and glucagon receptor triple agonists
CN114617956B (zh) * 2020-12-10 2023-10-03 江苏中新医药有限公司 一种高效降糖的蛋白质药物
US12215133B2 (en) 2021-03-25 2025-02-04 Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. GIP and GLP-1 dual receptor agonist, pharmaceutical composition, and use
CA3213261A1 (en) * 2021-03-25 2022-09-29 Jiandong Yuan Gip and glp-1 dual receptor agonist, pharmaceutical composition, and use
CA3219647A1 (en) * 2021-05-26 2022-12-01 The United Bio-Technology (Hengqin) Co., Ltd. Multi agonists and use thereof
EP4357358A4 (en) * 2021-06-18 2024-11-06 Beijing Tuo Jie Biopharmaceutical Co. Ltd. GLUCAGONE ANALOGUE AND MEDICAL USE THEREOF
WO2022268029A1 (zh) * 2021-06-21 2022-12-29 广东东阳光药业有限公司 Glp-1、gcg和gip受体的三重激动剂
TW202313667A (zh) * 2021-07-30 2023-04-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 含內醯胺橋的多肽化合物
WO2023031455A1 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Sanofi Sa New peptides as potent and selective gip receptor agonists
CN118103391A (zh) * 2021-11-12 2024-05-28 福建盛迪医药有限公司 Glp-1受体和gip受体双重激动剂的药物组合物及其用途
KR20240118786A (ko) * 2021-12-01 2024-08-05 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 Glp-1 및 gip 수용체 이중 작용제의 약학적 조성물 및 이의 용도
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
CN117603364A (zh) * 2022-09-30 2024-02-27 广西医科大学附属肿瘤医院 一类GLP-1/glucagon/Y2受体三重激动剂及其应用
WO2024165571A2 (en) 2023-02-06 2024-08-15 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
GB202302686D0 (en) * 2023-02-24 2023-04-12 Imperial College Innovations Ltd Novel compounds
AU2024224775A1 (en) * 2023-02-24 2025-10-09 Ip2Ipo Innovations Limited Compounds
EP4745153A1 (en) * 2023-07-14 2026-05-20 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. GLP-1, GIP, AND GCG RECEPTOR TRIAGONIST AND ITS USE
CN120329412A (zh) * 2023-11-06 2025-07-18 成都奥达生物科技有限公司 一种三激动剂化合物
WO2025125576A2 (en) 2023-12-15 2025-06-19 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
AU2024408289A1 (en) 2023-12-22 2026-08-06 Tangram Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
EP4686757A1 (en) 2024-07-31 2026-02-04 e-therapeutics PLC Inhibitors of expression and/or function
WO2025162423A1 (zh) * 2024-02-02 2025-08-07 杭州先为达生物科技股份有限公司 针对glp-1r、gipr和gcgr的三激动剂
WO2025176999A2 (en) * 2024-02-23 2025-08-28 Ip2Ipo Innovations Limited Novel compounds
WO2025196502A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 North Carolina Agricultural & Technical State University Choline kinase inhibitors as a therapeutic treatment for obesity
WO2025222169A1 (en) 2024-04-19 2025-10-23 Faraday Pharmaceuticals, Inc. S-oxprenolol for preserving muscle mass, bone density, and cardiac function in weight loss treatments
CN119390784B (zh) * 2024-07-11 2026-06-30 中国药科大学 一种双激动多肽化合物及其医药用途
WO2026046202A1 (zh) * 2024-08-26 2026-03-05 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 Glp-1/gip肽或含有其的药物组合物的用途
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008023050A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
JP2010514835A (ja) * 2007-01-05 2010-05-06 コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド グルカゴン様タンパク質１受容体（ｇｌｐ−１ｒ）アゴニスト化合物
JP2013518115A (ja) * 2010-01-27 2013-05-20 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション 代謝疾患及び肥満の治療のためのグルカゴンアンタゴニスト‐ｇｉｐアゴニスト複合体及び組成物
JP2013523647A (ja) * 2010-03-26 2013-06-17 イーライ リリー アンド カンパニー 新規ペプチドならびにそれらを調製および使用するための方法

Family Cites Families (433)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
NZ250844A (en) 1993-04-07 1996-03-26 Pfizer Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5641757A (en) 1994-12-21 1997-06-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Stable 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations
DE69740096D1 (de) 1996-08-08 2011-02-17 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Exendin-4-Peptid
DE122009000079I2 (de) 1996-08-30 2011-06-16 Novo Nordisk As Novo Alle Glp-1 derivate
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
JP4798814B2 (ja) 1997-01-07 2011-10-19 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 食物摂取低減用のエキセンジンおよびそのアゴニストの使用
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US6723530B1 (en) 1997-02-05 2004-04-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
ES2293688T5 (es) 1997-08-08 2011-05-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos análogos de la exendina.
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
NZ504258A (en) 1997-11-14 2002-12-20 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendin 3 and 4 agonist compounds for the treatment of diabetes
CA2309356C (en) 1997-11-14 2010-09-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
ES2316161T3 (es) 1998-01-09 2009-04-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones para peptidos agonistas de amilina con insulina.
US6703359B1 (en) 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
AU757658B2 (en) 1998-03-09 2003-02-27 Zealand Pharma A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
AU2612599A (en) 1998-03-13 1999-10-11 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
US6998387B1 (en) 1998-03-19 2006-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds
JP2002517469A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バイオネブラスカ，インコーポレイテッド グルカゴン様ペプチド−１は、耐糖能異常を有する対象におけるグルコースに対するβ細胞応答を改善する
US7056734B1 (en) 1998-08-10 2006-06-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services, Nih Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof
WO2000015224A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Eli Lilly And Company Protein formulations
US7259136B2 (en) 1999-04-30 2007-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating peripheral vascular disease
US6429197B1 (en) 1998-10-08 2002-08-06 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
CA2358107C (en) 1998-12-22 2011-08-23 Eli Lilly And Company Shelf-stable formulation of glucagon-like peptide-1
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
JP2002538084A (ja) 1999-01-14 2002-11-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド グルカゴンを抑制する方法
RU2242244C2 (ru) 1999-01-14 2004-12-20 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Новые композиции агонистов эксендина и способы их введения
US20030087820A1 (en) 1999-01-14 2003-05-08 Young Andrew A. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
CA2361830A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Novo Nordisk A/S Method for acylating peptides and novel acylating agents
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
BR0010705A (pt) 1999-04-30 2002-02-05 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendinas modificadas e agonistas da exendina
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6849714B1 (en) 1999-05-17 2005-02-01 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
PT1180121E (pt) 1999-05-17 2004-03-31 Conjuchem Inc Peptidos insulinotropicos de longa duracao
US6482799B1 (en) 1999-05-25 2002-11-19 The Regents Of The University Of California Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial
US6506724B1 (en) 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6972319B1 (en) 1999-09-28 2005-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP)receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use
GB9930882D0 (en) 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
WO2001051078A1 (en) 2000-01-10 2001-07-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for modulation of triglyceride levels and treatment of dyslipidemia
CN1487836A (zh) 2000-03-14 2004-04-07 埃米林药品公司 胰高糖素样肽1(7-36)对胃窦幽门十二指肠能动性的影响
WO2001087322A2 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Bionebraska, Inc. Peptide pharmaceutical formulations
AU2001263230B2 (en) 2000-05-19 2005-03-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Treatment of acute coronary syndrome with glp-1
EP1317412A1 (en) 2000-08-18 2003-06-11 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7507714B2 (en) 2000-09-27 2009-03-24 Bayer Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use
CA2395165C (en) 2000-10-20 2012-05-22 Mario Ehlers Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a glp-1 peptide
SI1724284T1 (sl) 2000-12-07 2009-12-31 Lilly Co Eli Glp-1 fuzijski proteini
AU2002239384B2 (en) 2000-12-13 2007-01-11 Eli Lilly And Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
GB2371227A (en) 2001-01-10 2002-07-24 Grandis Biotech Gmbh Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
CN1162446C (zh) 2001-05-10 2004-08-18 上海华谊生物技术有限公司 促胰岛素分泌肽衍生物
JP2005506956A (ja) 2001-06-01 2005-03-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 長時間作用性ｇｌｐ−１製剤
ES2298378T3 (es) 2001-06-28 2008-05-16 Novo Nordisk A/S Formulacion estable de glp-1 modificado.
JP3935487B2 (ja) 2001-07-16 2007-06-20 フーベルト・ケスター 捕獲化合物、その収集物、ならびにプロテオームおよび複合組成物の分析方法
EP1411968B1 (en) 2001-07-31 2008-09-17 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
WO2003020201A2 (en) 2001-08-28 2003-03-13 Eli Lilly And Company Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
EP1448222A4 (en) 2001-10-19 2006-05-17 Lilly Co Eli BIPHASIC MIXTURES OF GLP-1 AND INSULIN
CA2841097A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin and g-csf fusion proteins
WO2003059934A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7105489B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
AU2003208945B2 (en) 2002-02-20 2008-05-01 Emisphere Technologies, Inc Method for administering GLP-1 molecules
CA2476934C (en) 2002-02-27 2009-06-16 Immunex Corporation Stabilized tnfr-fc composition comprising arginine
ES2319634T3 (es) 2002-03-11 2009-05-11 Caprotec Bioanalytics Gmbh Compuestos y metodos para analizar el proteoma.
US7141240B2 (en) 2002-03-12 2006-11-28 Cedars-Sinai Medical Center Glucose-dependent insulin-secreting cells transfected with a nucleotide sequence encoding GLP-1
EP1494704A1 (en) 2002-04-04 2005-01-12 Novo Nordisk A/S Glp-1 agonist and cardiovascular complications
BR0308904A (pt) 2002-04-10 2005-05-03 Lilly Co Eli Método de tratamento de gastroparesia, e, uso de um composto de glp-1
US6861236B2 (en) 2002-05-24 2005-03-01 Applied Nanosystems B.V. Export and modification of (poly)peptides in the lantibiotic way
US20040037826A1 (en) 2002-06-14 2004-02-26 Michelsen Birgitte Koch Combined use of a modulator of CD3 and a GLP-1 compound
WO2003105897A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a modulator of cd3 and a glp-1 compound
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
MXPA04012497A (es) 2002-07-04 2005-07-14 Zealand Pharma As Glp-1 y metodos para tratar la diabetes.
AU2003249992A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Sandoz Ag Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (hgh) comprising phenol
US20070065469A1 (en) 2002-07-09 2007-03-22 Michael Betz Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (high) comprising glycine
US20040038865A1 (en) 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
EP1545457A4 (en) 2002-08-01 2009-07-01 Mannkind Corp CELL TRANSPORT COMPOSITIONS AND USES
CA2496249C (en) 2002-08-21 2012-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR0314996A (pt) 2002-10-02 2005-08-09 Zealand Pharma As Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada
US20050009847A1 (en) 2002-11-20 2005-01-13 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20040209803A1 (en) 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
EP1610811A4 (en) 2002-12-17 2008-03-26 Amylin Pharmaceuticals Inc PREVENTION AND TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIAS
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
WO2004089280A2 (en) 2003-04-08 2004-10-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
WO2004089985A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions
EP1633384B1 (en) 2003-05-15 2012-03-14 Trustees Of Tufts College Stable analogs of glp-1
US7947261B2 (en) 2003-05-23 2011-05-24 Nektar Therapeutics Conjugates formed from polymer derivatives having particular atom arrangements
PT2644206T (pt) 2003-05-23 2019-07-10 Nektar Therapeutics Derivados de peg contendo duas cadeias de peg
US8008255B2 (en) 2003-05-30 2011-08-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
KR101308912B1 (ko) 2003-06-03 2013-09-23 노보 노르디스크 에이/에스 안정화된 약학적 펩티드 조성물
AU2004243531B2 (en) 2003-06-03 2009-11-05 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
ES2375056T3 (es) 2003-06-03 2012-02-24 Novo Nordisk A/S Composiciones pept�?dicas farmacéuticas estabilizadas.
EP1633391B1 (en) 2003-06-03 2011-10-19 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
AU2004261353B2 (en) 2003-08-05 2009-12-10 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
PL1664108T3 (pl) 2003-08-21 2010-03-31 Novo Nordisk As Rozdzielanie polipeptydów zawierających racemizowany aminokwas
WO2005021022A2 (en) 2003-09-01 2005-03-10 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
US20060247167A1 (en) 2003-09-01 2006-11-02 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
TW200522976A (en) 2003-09-19 2005-07-16 Novo Nordisk As Novel plasma protein affinity tags
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
JP4800959B2 (ja) 2003-11-13 2011-10-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 糖尿病及び過食症を治療するためのｇｌｐ−１ペプチド及び短時間作用型インスリンペプチドを含む、非経口投与用の可溶性医薬組成物
US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050281879A1 (en) 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
EP1750752A2 (en) 2003-11-20 2007-02-14 Neuronova AB Compounds and methods for increasing neurogenesis
KR101243648B1 (ko) 2003-11-20 2013-03-14 노보 노르디스크 에이/에스 제조 및 주사 장치용에 최적인 프로필렌 글리콜 함유펩티드 제제
ES2369895T3 (es) 2003-12-03 2011-12-07 Novo Nordisk A/S Insulina monocatenaria.
US9539337B2 (en) 2003-12-10 2017-01-10 Nektar Therapeutics Compositions comprising two different populations of polymer-active agent conjugates
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
US20050143303A1 (en) 2003-12-26 2005-06-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of glucose-regulating peptides
CN1938334A (zh) * 2004-01-30 2007-03-28 瓦拉塔药品公司 Glp－1激动剂和胃泌素化合物的联合使用
KR20140011431A (ko) 2004-02-11 2014-01-28 아밀린 파마슈티칼스, 엘엘씨. 선택가능한 특성을 갖는 하이브리드 폴리펩티드
RU2385878C2 (ru) 2004-02-11 2010-04-10 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Пептид, обладающий свойствами амилина (варианты), и его применение (варианты)
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
EP1789440A4 (en) 2004-02-11 2008-03-12 Amylin Pharmaceuticals Inc REASONS FOR THE FAMILY OF PANCREATIC POLYPEPTIDES AND POLYPEPTIDES CONTAINING THEM
US7399744B2 (en) 2004-03-04 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for affecting body composition
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
CN1968700A (zh) 2004-04-15 2007-05-23 阿尔克姆斯有限公司 聚合物基的持续释放装置
US20060110423A1 (en) 2004-04-15 2006-05-25 Wright Steven G Polymer-based sustained release device
WO2005117584A2 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc Improved transmucosal delivery of peptides and proteins
US20090069226A1 (en) 2004-05-28 2009-03-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Transmucosal delivery of peptides and proteins
US8410047B2 (en) 2004-06-11 2013-04-02 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists
US20070021346A1 (en) 2005-05-26 2007-01-25 Ewing William R N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
CN101027318B (zh) 2004-07-19 2016-05-25 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途
JP2008507280A (ja) 2004-07-21 2008-03-13 アンブレツクス・インコーポレイテツド 非天然コードアミノ酸を用いた生合成ポリペプチド
EA200700391A1 (ru) 2004-08-03 2007-10-26 Байорексис Текнолоджи, Инк. Комбинированное лечение с применением слитых белков трансферрина, содержащих glp-1
MX2007001877A (es) 2004-08-16 2007-08-07 Water Un Ltd Aparato y metodo para enfriar aire.
JP4965446B2 (ja) 2004-08-31 2012-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質の安定化のためのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの使用
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
WO2006028110A1 (ja) 2004-09-07 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 水溶性ヒアルロン酸修飾物の製造方法
US20080280814A1 (en) 2004-09-17 2008-11-13 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Compositions Containing Insulin and Insulinotropic Peptide
MX2007003968A (es) 2004-10-01 2008-03-04 Ramscor Inc Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables.
JP5107713B2 (ja) 2004-10-07 2012-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 遅延性のエキセンディン−４化合物
US7595294B2 (en) 2004-10-08 2009-09-29 Transition Therapeutics, Inc. Vasoactive intestinal polypeptide pharmaceuticals
US20060089325A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Sanjay Bhanot Antisense modulation of PTP1B expression
US7442682B2 (en) 2004-10-19 2008-10-28 Nitto Denko Corporation Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities
CN101056650A (zh) 2004-11-12 2007-10-17 诺和诺德公司 促胰岛素肽的稳定制剂
RU2413530C9 (ru) 2004-11-12 2021-05-18 Ново Нордиск А/С Стабильные препараты инсулинотропных пептидов
ES2575984T3 (es) 2004-11-12 2016-07-04 Novo Nordisk A/S Formulaciones estables de péptidos que contienen un análogo de GLP-1 acilado y una insulina basal
JP5185624B2 (ja) 2004-12-02 2013-04-17 ドマンティス リミテッド 血清アルブミンおよびｇｌｐ−１またはｐｙｙを標的とする二重特異性抗体
EP2360180A3 (en) 2004-12-13 2012-02-08 Amylin Pharmaceuticals Inc. Pancreatic polypeptide family motifs, polypeptides and methods comprising the same
JP5243041B2 (ja) 2004-12-21 2013-07-24 ネクター セラピューティックス 安定化ポリマーチオール試薬
JP2008525452A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー Ｇｌｐ−１類似体融合蛋白質製剤
EP1838336A2 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of glp-1 and agonists thereof to prevent cardiac myocyte apoptosis
US8716221B2 (en) 2005-01-14 2014-05-06 Wuxi Grandchamp Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Modified exendins and uses thereof
US8097586B2 (en) 2005-01-14 2012-01-17 Wuxi Grandchamp Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Modified exedins and uses thereof
US20080233053A1 (en) 2005-02-07 2008-09-25 Pharmalight Inc. Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
CA2597649A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
DK1888103T3 (da) 2005-04-11 2012-04-23 Amylin Pharmaceuticals Inc Anvendelse af glp-1, exendin og agonister deraf til forsinkelse eller forhindring af kardial remodellering
JP4979686B2 (ja) 2005-04-24 2012-07-18 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 注入デバイス
CN101180081B (zh) 2005-05-25 2015-08-26 诺沃-诺迪斯克有限公司 稳定的多肽制剂
US8097239B2 (en) 2005-06-06 2012-01-17 Camurus Ab Controlled-release formulations
GB0511986D0 (en) 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
EP1891105B1 (en) 2005-06-13 2012-04-11 Imperial Innovations Limited Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour
CA2611823C (en) 2005-06-16 2013-07-30 Nektar Therapeutics Al, Corporation Conjugates having a degradable linkage and polymeric reagents useful in preparing such conjugates
BRPI0614257A2 (pt) 2005-08-04 2011-03-15 Nektar Therapeutics Al Corp conjugados de uma porção de g-csf e um polìmero
CA2658678A1 (en) 2005-08-06 2007-02-15 Gerald J. Prud'homme Composition and method for prevention and treatment of type i diabetes
EP1922336B1 (en) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
PL2347762T3 (pl) 2005-08-19 2019-09-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc Eksendyna do leczenia cukrzycy i zmniejszania masy ciała
MX373000B (es) 2005-09-14 2020-05-21 Mannkind Corp Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas.
AU2006292377B2 (en) 2005-09-20 2011-03-03 Emisphere Technologies, Inc. Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
WO2007047834A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Biocon Limited Oral peptide conjugates for metabolic diseases
WO2007047997A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Smartcells, Inc. Methods for reducing the mitogenicity of lectin compositions
CA2913805A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
US8039432B2 (en) 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
US8293726B2 (en) 2005-12-02 2012-10-23 Vianova Labs, Inc. Treatment of cancer and other diseases
EP1965828A2 (en) 2005-12-02 2008-09-10 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical formulation for increased epithelial permeability of glucose-regulating peptide
WO2007067964A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal delivery of stabilized formulations of exendin
WO2007075534A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of glp-1
US8841255B2 (en) 2005-12-20 2014-09-23 Duke University Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides
US20130172274A1 (en) 2005-12-20 2013-07-04 Duke University Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
EP1971355B1 (en) 2005-12-20 2020-03-11 Duke University Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
CA2637569C (en) 2006-01-18 2013-01-08 Yuhua Li Pharmaceutical compositions with enhanced stability
JP2009525986A (ja) 2006-02-03 2009-07-16 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
US7704953B2 (en) 2006-02-17 2010-04-27 Mdrna, Inc. Phage displayed cell binding peptides
AU2007227202B2 (en) 2006-03-21 2013-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
AU2007238574B2 (en) 2006-04-13 2011-08-18 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical compositions of hGLP-1, exendin-4 and analogs thereof
RU2409349C2 (ru) 2006-04-14 2011-01-20 Маннкайнд Корпорейшн Фармацевтические композиции, содержащие глюкагонподобный пептид(glp-1)
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2029160A2 (en) 2006-05-12 2009-03-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods to restore glycemic control
EP2021014A1 (en) 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
MX2008015107A (es) 2006-05-26 2008-12-09 Amylin Pharmaceuticals Inc Composicion y metodos para el tratamiento de insuficiecia cardiaca congestiva.
DK2038423T3 (da) 2006-06-21 2013-04-02 Biocon Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af biologisk aktive polypeptider med insulinotropisk aktivitet
SI2494959T1 (sl) 2006-07-05 2015-04-30 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Penilno sredstvo dikarboksilne kisline in njega farmacevtski sestavki
DK2046826T3 (da) 2006-07-24 2011-10-24 Biorexis Pharmaceutical Corp Exendin-fusionsproteiner
US7928186B2 (en) 2006-08-02 2011-04-19 Phoenix Pharmaceuticals, Inc. Cell permeable bioactive peptide conjugates
AU2007281433A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof
PL2359808T3 (pl) 2006-08-09 2013-10-31 Intarcia Therapeutics Inc Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe
JP5399244B2 (ja) 2006-08-17 2014-01-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
CN101125207B (zh) 2006-11-14 2012-09-05 上海华谊生物技术有限公司 带有聚乙二醇基团的艾塞丁或其类似物及其制剂和用途
US20100168011A1 (en) 2006-12-12 2010-07-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Formulations and Methods for Making the Same
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
RU2432361C2 (ru) 2007-01-05 2011-10-27 КовЭкс Текнолоджиз Айэлэнд Лимитед Соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r)
CN101663317A (zh) * 2007-01-05 2010-03-03 CovX科技爱尔兰有限公司 胰高血糖素样蛋白-1受体glp-1r激动剂化合物
CN101578102B (zh) 2007-01-05 2013-07-17 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理性pH缓冲液中显示增强的溶解性的胰高血糖素类似物
WO2008098212A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Diobex, Inc. Extended release formulations of glucagon and other peptides and proteins
NZ578948A (en) 2007-02-15 2012-03-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
US8420598B2 (en) 2007-04-20 2013-04-16 B & L Delipharm Corp. Mono modified exendin with polyethylene glycol or its derivatives and uses thereof
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8236760B2 (en) 2007-04-27 2012-08-07 Cedars-Sinsai Medical Center Use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of short bowel syndrome
US7829664B2 (en) 2007-06-01 2010-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified nucleotide sequence encoding glucagon-like peptide-1 (GLP-1), nucleic acid construct comprising same for production of glucagon-like peptide-1 (GLP-1), human cells comprising said construct and insulin-producing constructs, and methods of use thereof
WO2008148839A2 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Ascendis Pharma As Long-acting polymeric prodrugs of exendin
WO2008152403A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
KR20100020516A (ko) 2007-07-10 2010-02-22 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ｇｌｐ-1-ｆｃ 융합 단백질 제제
US20110034373A1 (en) 2007-08-03 2011-02-10 Eli Lilly And Company Use of an fgf-21 compound and a glp-1 compound for the treatment of obesity
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
PT2193142E (pt) 2007-08-30 2015-04-22 Curedm Group Holdings Llc Composições e procedimentos de utilização de peptídeos pro-ilhota e seus análogos
US20100261637A1 (en) 2007-09-05 2010-10-14 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
US20100256056A1 (en) 2007-09-07 2010-10-07 Zheng Xin Dong Analogues of exendin-4 and exendin-3
KR20100090692A (ko) 2007-10-24 2010-08-16 맨카인드 코포레이션 활성제의 전달
KR101736502B1 (ko) 2007-10-24 2017-05-16 맨카인드 코포레이션 Ｇｌｐ-1에 의한 유해 효과의 예방 방법
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
WO2009058734A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity
CA2707861A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon antagonists
CN101861333A (zh) 2007-11-16 2010-10-13 诺沃-诺迪斯克有限公司 包含glp-1肽或毒蜥外泌肽-4和基础胰岛素肽的药物组合物
WO2009067268A1 (en) 2007-11-23 2009-05-28 Michael Rothkopf Methods of enhancing diabetes resolution
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
JP2011506442A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤
RU2524423C2 (ru) 2008-01-09 2014-07-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие
US20110065633A1 (en) 2008-01-30 2011-03-17 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs
LT2237799T (lt) 2008-02-01 2019-07-25 Ascendis Pharma A/S Provaistas, apimantis besiskaidantį linkerį
SG188126A1 (en) 2008-02-06 2013-03-28 Biocon Ltd Fermentation media comprising urea-like nitrogen sources and its use for the production of secondary metabolits, enzymes and recombinant proteias
WO2009114959A1 (zh) 2008-03-20 2009-09-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 可注射用缓释药物制剂及其制备方法
EP2282763B1 (en) 2008-04-07 2013-12-11 National Institute Of Immunology Process for preparing supramolecular calcitonin assemblies (SCA)
US20090280169A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
ES2552646T3 (es) 2008-05-21 2015-12-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendinas para disminuir el colesterol y los triglicéridos
US8329419B2 (en) 2008-05-23 2012-12-11 Amylin Pharmaceuticals, Llc GLP-1 receptor agonist bioassays
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
MY155524A (en) 2008-06-13 2015-10-30 Mannkind Corp A dry powder inhaler and system for drug delivery
CA2728284C (en) 2008-06-17 2019-09-10 Richard D. Dimarchi Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
ES2558842T3 (es) 2008-06-17 2016-02-09 Indiana University Research And Technology Corporation Agonistas mixtos a base de GIP para el tratamiento de trastornos metabólicos y obesidad
TWI541023B (zh) 2008-06-17 2016-07-11 印第安納大學科技研究公司 在生理ｐｈ緩衝液中呈現增強之溶解度及穩定性之升糖激素類似物
BRPI0914889A2 (pt) 2008-06-17 2015-11-24 Otsuka Chemical Co Ltd peptídeo glp-1 adicionado de cadeia oligossacarídica
CN105727261A (zh) 2008-06-27 2016-07-06 杜克大学 包含弹性蛋白样肽的治疗剂
EP2303247A4 (en) 2008-07-21 2012-08-01 Syneron Medical Ltd TRANSDERMALES SYSTEM FOR THE EXTENDED RELEASE OF INCRETINS AND INCRETIN MIMETIC PEPTIDES
WO2010013012A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lund University Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
PT3228320T (pt) 2008-10-17 2020-03-26 Sanofi Aventis Deutschland Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1
HUE031900T2 (en) 2008-12-10 2017-08-28 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions containing Albiglutide
ES2502218T3 (es) 2008-12-15 2014-10-03 Zealand Pharma A/S Análogos de glucagón
US8642540B2 (en) 2008-12-15 2014-02-04 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
AU2008365557A1 (en) 2008-12-15 2011-07-21 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
MA32970B1 (fr) 2008-12-15 2012-01-02 Zealand Pharma As Analogues du glucagon
EP2376097A4 (en) 2008-12-19 2012-10-03 Univ Indiana Res & Tech Corp PEPTIDE PRODRUGS OF AMIDE-BASED GLUCAGON SUPERFAMILY
CN101538323B (zh) 2009-01-13 2012-05-09 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化艾塞那肽的方法
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
MX2011009251A (es) 2009-03-04 2011-11-18 Mannkind Corp Sistema mejorado de suministro de farmaco en polvo seco.
AU2010220255B2 (en) 2009-03-05 2014-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Drug delivery device with retractable needle
US8642544B2 (en) 2009-04-01 2014-02-04 Amylin Pharmaceuticals, Llc N-terminus conformationally constrained GLP-1 receptor agonist compounds
WO2010118034A2 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Cyclic peptide analogues for non-invasive imaging of pancreatic beta-cells
CN102439044B (zh) 2009-04-22 2014-08-13 阿特根公司 通过体内持续释放维持的体内半衰期增加的融合蛋白质或融合肽以及使用所述融合蛋白质或融合肽增加体内半衰期的方法
CN101870728A (zh) 2009-04-23 2010-10-27 派格生物医药(苏州)有限公司 新型Exendin变体及其缀合物
CN101559041B (zh) 2009-05-19 2014-01-15 中国科学院过程工程研究所 粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂及制备方法
AU2010251140B2 (en) 2009-05-20 2015-01-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh A bung for drug containing cartridges in drug delivery devices
DK2432527T3 (da) 2009-05-20 2019-12-16 Sanofi Aventis Deutschland System, der omfatter en lægemiddeladministrationsanordning og en patron forsynet med en prop, og fremgangsmåde til identificering af patronen
US20120231022A1 (en) 2009-05-28 2012-09-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement
CN102802657A (zh) 2009-06-11 2012-11-28 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗2型糖尿病的glp-1和fgf21组合
WO2010148089A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Indiana University Research And Technology Corporation Gip receptor-active glucagon compounds
WO2011000095A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angiochem Inc. Multimeric peptide conjugates and uses thereof
JP6054742B2 (ja) 2009-07-13 2016-12-27 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アシル化グルカゴン類似体
CN101601646B (zh) 2009-07-22 2011-03-23 南京凯瑞尔纳米生物技术有限公司 治疗糖尿病的鼻腔滴剂及其制备方法
WO2011011675A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Zelos Therapeutics, Inc. Pharmaceutically acceptable formulations/compositions for peptidyl drugs
KR20120089843A (ko) 2009-07-31 2012-08-14 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린 링커 접합체를 포함한 프로드럭
WO2011017835A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Nanjing University Preparation method of protein or peptide nanoparticles for in vivo drug delivery by unfolding and refolding
CN101993485B (zh) 2009-08-20 2013-04-17 重庆富进生物医药有限公司 促胰岛素分泌肽类似物同源二聚体及其用途
US20120148586A1 (en) 2009-08-27 2012-06-14 Joyce Ching Tsu Chou Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonists for treating autoimmune disorders
KR20120092611A (ko) 2009-09-30 2012-08-21 글락소 그룹 리미티드 연장된 반감기를 갖는 약물 융합체 및 컨쥬게이트
EP2490708B1 (en) 2009-10-22 2013-03-27 Biodel Inc. Stabilized glucagon solutions
US9610329B2 (en) 2009-10-22 2017-04-04 Albireo Pharma, Inc. Stabilized glucagon solutions
US20110097386A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Biodel, Inc. Stabilized glucagon solutions
CA2778890A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Otsuka Chemical Co., Ltd. Glycosylated form of antigenic glp-1 analogue
US8669380B2 (en) 2009-11-02 2014-03-11 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011056713A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for obstructive sleep apnea
SG10201500871TA (en) 2009-11-13 2015-04-29 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine
JP5832439B2 (ja) 2009-11-13 2015-12-16 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｇｌｐ−１アゴニスト、インスリン及びメチオニンを含む薬学的組成物
KR20120092712A (ko) 2009-12-15 2012-08-21 메타볼릭 솔루션스 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘엘씨 진성 당뇨병 및 다른 대사성 질환의 치료를 위한 ｐｐａｒ 절약형 티아졸리딘디온 및 복합제
EP2512470B1 (en) 2009-12-15 2016-11-30 Octeta Therapeutics, LLC Ppar-sparing thiazolidinediones and combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
CN102917705A (zh) 2009-12-15 2013-02-06 新陈代谢解决方案开发公司 用于治疗肥胖症和其它代谢性疾病的ppar节制性噻唑烷二酮和组合
US8912335B2 (en) 2009-12-15 2014-12-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc PPAR-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
US20120329711A1 (en) 2009-12-16 2012-12-27 Nordisk A/S Glp-1 receptor agonist compounds with a modified n-terminus
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
CN101798588B (zh) * 2009-12-21 2015-09-09 上海仁会生物制药股份有限公司 Glp-1受体激动剂生物学活性测定方法
JO2976B1 (en) 2009-12-22 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Axentomodulin polypeptide
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
WO2011088837A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 Zealand Pharma A/S Treatment of cardiac conditions
DK3427779T3 (da) 2010-02-01 2021-02-15 Sanofi Aventis Deutschland Patronholder, lægemiddeladministrationsanordning og fremgangsmåde til fastholdelse af en patron i en patronholder
WO2011109784A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Formulation of insulinotropic peptide conjugates
JP2013521995A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 シファメド・ホールディングス・エルエルシー 血管内組織の破壊
KR20130018410A (ko) 2010-03-26 2013-02-21 노보 노르디스크 에이/에스 새로운 글루카곤 유사체
ES2661228T3 (es) 2010-05-13 2018-03-28 Indiana University Research And Technology Corporation Péptidos de la superfamilia de glucagón que muestran actividad de receptor nuclear de hormona
RU2012153753A (ru) 2010-05-13 2014-06-20 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
SG185437A1 (en) 2010-05-20 2012-12-28 Glaxo Group Ltd Improved anti-serum albumin binding variants
US8263554B2 (en) 2010-06-09 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GLP-1 receptor agonists to treat pancreatitis
CN101891823B (zh) 2010-06-11 2012-10-03 北京东方百泰生物科技有限公司 一种Exendin-4及其类似物融合蛋白
US8636711B2 (en) 2010-06-14 2014-01-28 Legacy Emanuel Hospital & Health Center Stabilized glucagon solutions and uses therefor
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
AR081975A1 (es) 2010-06-23 2012-10-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
US9234023B2 (en) 2010-06-24 2016-01-12 Biousian Biosystems, Inc. Glucagon-like peptide-1 glycopeptides
US8778872B2 (en) 2010-06-24 2014-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
WO2011163473A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological ph buffers
WO2012012352A2 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Amidebio, Llc Modified peptides and proteins
US20120046225A1 (en) 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
JP2013535471A (ja) 2010-07-28 2013-09-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 安定化した領域を有するｇｌｐ−１受容体アゴニスト化合物
CN102397558B (zh) 2010-09-09 2013-08-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Exendin-4类似物的定位聚乙二醇化修饰物及其用途
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
BR112013007442A2 (pt) 2010-09-28 2019-09-24 Amylin Pharmaceuticals Llc polipeptídeos construídos tendo duração de ação realçada
WO2012059764A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 Arecor Limited Novel composition comprising glucagon
MX376862B (es) 2010-11-09 2025-03-07 Mannkind Corp Composicion que comprende un agonista de receptor de serotonina y una dicetopiperazina para el tratamiento de migrañas.
EP2460552A1 (en) 2010-12-06 2012-06-06 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Drug delivery device with locking arrangement for dose button
CN102552883B (zh) 2010-12-09 2014-02-19 天津药物研究院 一种多肽复合物、药物组合物、其制备方法和应用
MX377589B (es) 2010-12-16 2025-03-10 Novo Nordisk As Composiciones sólidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
WO2012088157A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonists for islet cell transplantation
NZ612297A (en) 2010-12-22 2015-10-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity
CN102532301B (zh) 2010-12-31 2014-09-03 上海医药工业研究院 一类新型的Exendin-4类似物及其制备方法
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN102100906A (zh) 2011-02-18 2011-06-22 深圳翰宇药业股份有限公司 一种艾塞那肽的药用制剂及其制备方法
WO2012122535A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
CN102718858B (zh) 2011-03-29 2014-07-02 天津药物研究院 胰高血糖素样肽-1类似物单体、二聚体及其制备方法与应用
CN106928341B (zh) 2011-03-30 2021-06-01 上海仁会生物制药股份有限公司 定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物及其制备方法
US9790262B2 (en) 2011-04-05 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same
WO2012140647A2 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Yeda Research And Development Co. Ltd Albumin binding probes and drug conjugates thereof
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
CN102766204B (zh) 2011-05-05 2014-10-15 天津药物研究院 胰高血糖素样肽-1突变体多肽及其制备方法和其应用
CA3134906A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Mederis Diabetes, Llc Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance
WO2012162547A2 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Long duration dual hormone conjugates
UA113626C2 (xx) 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
HRP20181591T1 (hr) 2011-06-10 2018-11-30 Hanmi Science Co., Ltd. Novi derivati oksintomodulina i farmaceutski pripravci za liječenje pretilosti koji ih sadrže
KR102002783B1 (ko) 2011-06-10 2019-07-24 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 포도당 의존성 인슐리노트로핀 폴리펩타이드 유사물질, 이의 약학적 조성물 및 응용
TWI601744B (zh) 2011-06-17 2017-10-11 韓美科學股份有限公司 包含調酸素與免疫球蛋白片段之複合物及其用途
EP2720712B1 (en) 2011-06-17 2016-03-02 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
JP6184404B2 (ja) 2011-06-22 2017-08-23 インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション グルカゴン／ｇｌｐ−１レセプターコアゴニスト
CN103857408B (zh) 2011-06-22 2017-04-12 印第安那大学科技研究公司 胰高血糖素/glp‑1受体协同激动剂
US20140220134A1 (en) 2011-06-24 2014-08-07 Astrazeneca Pharamceuticals LP Method for treating diabetes with extended release formulation of glp-1 receptor agonists
KR101357117B1 (ko) 2011-06-28 2014-02-06 비앤엘델리팜 주식회사 폴리에틸렌글라이콜 또는 이의 유도체로 페길화된 엑센딘-4 유사체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2013004983A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Imperial Innovations Limited Novel compounds and their effects on feeding behaviour
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
WO2013021143A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-14 Adocia Solution injectable d'au moins une insuline basale
US20130084277A1 (en) 2011-08-24 2013-04-04 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Formulations of active agents for sustained release
CN103189389B (zh) 2011-09-03 2017-08-11 深圳市健元医药科技有限公司 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途
MX354705B (es) 2011-09-23 2018-03-16 Novo Nordisk As Analogos de glucagon novedosos.
SG11201401175SA (en) 2011-10-28 2014-09-26 Sanofi Aventis Deutschland Treatment protocol of diabetes type 2
CN102363633B (zh) 2011-11-16 2013-11-20 天津拓飞生物科技有限公司 胰高血糖素样肽-1突变体多肽及其制备方法、药物组合物和其应用
BR112014007124A2 (pt) 2011-11-17 2017-06-13 Univ Indiana Res & Tech Corp superfamília de peptídeos gluxagon que exibem atividade no receptor glicocorticóide
ES2784629T3 (es) 2011-11-29 2020-09-29 Jurox Pty Ltd Composiciones farmacéuticas inyectables estables que comprenden 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y alfaxalona
ES2923757T3 (es) 2011-12-16 2022-09-30 Modernatx Inc Composiciones de ARNm modificado
JP6165168B2 (ja) 2011-12-22 2017-07-19 ファイザー・インク 抗糖尿病化合物
KR20140114845A (ko) 2011-12-23 2014-09-29 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
JP2015503565A (ja) 2011-12-29 2015-02-02 ラティチュード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＬａｔｉｔｕｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 安定化させたグルカゴンナノエマルジョン
US9198971B2 (en) 2012-01-09 2015-12-01 Adocia Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the pI of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
WO2013148966A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Transmucosal delivery of engineered polypeptides
WO2013148871A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Engineered polypeptides
CN104411338A (zh) 2012-04-02 2015-03-11 现代治疗公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
CN102649947A (zh) 2012-04-20 2012-08-29 无锡和邦生物科技有限公司 一种用于测定glp-1及其功能类似物生物活性的细胞株及其应用
WO2013163162A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Amylin Pharmaceuticals, Llc Site-specific enzymatic modification of exendins and analogs thereof
US20130289241A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Shanghai Ambiopharm, Inc. Method for preparing exenatide
WO2013182217A1 (en) 2012-04-27 2013-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
CA2872314C (en) * 2012-05-03 2021-08-31 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
EA028929B1 (ru) 2012-05-03 2018-01-31 Зилэнд Фарма А/С Аналоги глюкагоноподобного пептида-2 (glp-2)
EP2664374A1 (en) 2012-05-15 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
CN103421094A (zh) 2012-05-24 2013-12-04 上海医药工业研究院 一种具有epo类似活性的多肽化合物
US20150174209A1 (en) 2012-05-25 2015-06-25 Amylin Pharmaceuticals. Llc Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them
JP2015525226A (ja) 2012-06-14 2015-09-03 サノフイ エキセンディン−４ペプチドアナログ
SI2864350T1 (en) 2012-06-21 2018-08-31 Indiana University Research And Technology Corporation GLUCAGON ANALOGUE ANALOGUE WITH ACTIVITY OF GIP RECEPTOR
ES2602486T3 (es) 2012-06-21 2017-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Análogos de glucagón que muestran actividad de receptor de GIP
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
NZ704043A (en) 2012-07-23 2017-07-28 Zealand Pharma As Glucagon analogues
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
AR094821A1 (es) 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
US20150258198A1 (en) 2012-08-14 2015-09-17 Wockhardt Limited Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides
US20150224176A1 (en) 2012-08-14 2015-08-13 Wockhardt Limited Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides
CN102816244A (zh) 2012-08-23 2012-12-12 无锡和邦生物科技有限公司 一种Exendin-4肽与人血清白蛋白HSA的融合蛋白及其制备方法
CN102827270A (zh) 2012-09-13 2012-12-19 无锡和邦生物科技有限公司 一种聚乙二醇化艾塞那肽衍生物及其用途
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
US9546205B2 (en) 2012-09-17 2017-01-17 Imperial Innovations Limited Peptide analogues of glucagon and GLP1
AR092873A1 (es) 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
EA039082B1 (ru) 2012-11-06 2021-12-01 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Жидкая композиция белкового конъюгата, содержащего оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина
WO2014081872A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Mederis Diabetes, Llc Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance
TWI617574B (zh) 2012-12-11 2018-03-11 梅迪繆思有限公司 用於治療肥胖之升糖素與ｇｌｐ－１共促效劑
HUE035803T2 (en) * 2012-12-21 2018-05-28 Sanofi Sa Dual GLP1 / GIP or trigonal GLP1 / GIP / glucagon agonists
CN103908657A (zh) 2012-12-31 2014-07-09 复旦大学附属华山医院 胰升糖素样肽-1类似物在制备眼科疾病药物中的用途
JP6538645B2 (ja) 2013-03-14 2019-07-03 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ インスリン‐インクレチン複合物
CA2902352A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Medimmune Limited Pegylated glucagon and glp-1 co-agonists for the treatment of obesity
US20160058881A1 (en) 2013-03-15 2016-03-03 Indiana University Research And Technology Corporation Prodrugs with prolonged action
BR112015025464A2 (pt) 2013-04-18 2017-10-10 Novo Nordisk As coagonistas do receptor de glp-1/glucagon estáveis, prolongados para uso médico
JP2014227368A (ja) 2013-05-21 2014-12-08 国立大学法人帯広畜産大学 糖尿病および高血糖状態の処置のためのグルカゴンアナログ
CN103304660B (zh) 2013-07-12 2016-08-10 上海昂博生物技术有限公司 一种利拉鲁肽的合成方法
CN103405753B (zh) 2013-08-13 2016-05-11 上海仁会生物制药股份有限公司 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物
AR098065A1 (es) 2013-10-17 2016-04-27 Zealand Pharma As Análogos de glucagón acilados
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
AU2014345570B2 (en) 2013-11-06 2019-01-24 Zealand Pharma A/S Glucagon-GLP-1-GIP triple agonist compounds
TW201609798A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 Ｅｘｅｎｄｉｎ－４胜肽類似物
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086731A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
CN103665148B (zh) 2013-12-17 2016-05-11 中国药科大学 一种可口服给药的降糖多肽及其制法和用途
CN103980358B (zh) 2014-01-03 2016-08-31 杭州阿诺生物医药科技股份有限公司 一种制备利拉鲁肽的方法
JP6641280B2 (ja) 2014-01-09 2020-02-05 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤
KR20160104726A (ko) 2014-01-09 2016-09-05 사노피 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 무글리세롤 약제학적 제형
GB201404002D0 (en) 2014-03-06 2014-04-23 Imp Innovations Ltd Novel compounds
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN106519015B (zh) 2014-09-23 2020-04-17 深圳市图微安创科技开发有限公司 胃泌酸调节素类似物
JP2017536343A (ja) 2014-10-10 2017-12-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定したｇｌｐ−１ベースのｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト
JP6581656B2 (ja) 2014-10-24 2019-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． グルカゴンおよびｇｌｐ−１受容体のコアゴニスト
WO2016198604A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as dual glp-1 /glucagon receptor agonists
WO2016198624A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008023050A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
JP2010514835A (ja) * 2007-01-05 2010-05-06 コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド グルカゴン様タンパク質１受容体（ｇｌｐ−１ｒ）アゴニスト化合物
JP2013518115A (ja) * 2010-01-27 2013-05-20 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション 代謝疾患及び肥満の治療のためのグルカゴンアンタゴニスト‐ｇｉｐアゴニスト複合体及び組成物
JP2013523647A (ja) * 2010-03-26 2013-06-17 イーライ リリー アンド カンパニー 新規ペプチドならびにそれらを調製および使用するための方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019533666A (ja) * 2016-10-10 2019-11-21 サノフイＳａｎｏｆｉ 親油性に修飾されたリジン側鎖を含むペプチドの製造方法
JP2023526973A (ja) * 2020-05-29 2023-06-26 北京拓界生物医薬科技有限公司 Ｇｌｐ－１とｇｉｐ受容体二重アゴニスト化合物及びその応用
JP7858549B2 (ja) 2020-05-29 2026-05-14 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 Ｇｌｐ－１とｇｉｐ受容体二重アゴニスト化合物及びその応用
US12653865B2 (en) 2020-05-29 2026-06-16 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Dual-agonist compound for both GLP-1 and GIP receptors and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CY1121153T1 (el) 2020-05-29
MA38276B1 (fr) 2018-03-30
WO2014096148A1 (en) 2014-06-26
MX362190B (es) 2019-01-08
RU2652783C2 (ru) 2018-05-03
CN104902920A (zh) 2015-09-09
EP2934566A1 (en) 2015-10-28
SG11201504215PA (en) 2015-06-29
BR112015014800A2 (pt) 2017-10-10
HUE035803T2 (en) 2018-05-28
PL2934568T3 (pl) 2018-03-30
KR20150096433A (ko) 2015-08-24
CN104902919B (zh) 2018-11-20
EP2934567B1 (en) 2018-05-09
UY35232A (es) 2014-07-31
MX2015008077A (es) 2015-10-30
PE20151239A1 (es) 2015-09-08
PH12015501291B1 (en) 2020-06-05
ES2653765T3 (es) 2018-02-08
ES2688367T3 (es) 2018-11-02
RU2015129815A (ru) 2017-01-27
HRP20181300T1 (hr) 2018-10-05
JP2016503772A (ja) 2016-02-08
TW201441251A (zh) 2014-11-01
US9745360B2 (en) 2017-08-29
EP3400957A1 (en) 2018-11-14
TN2015000283A1 (fr) 2016-10-03
TW201443080A (zh) 2014-11-16
SI2934568T1 (en) 2018-03-30
IL239101A0 (en) 2015-07-30
HK1213483A1 (zh) 2016-07-08
SI2934567T1 (sl) 2018-10-30
EP2934566B1 (en) 2017-06-21
EP2934568A1 (en) 2015-10-28
HRP20180092T1 (hr) 2018-02-23
MX2015008099A (es) 2016-04-25
LT2934567T (lt) 2018-09-10
SG11201503524PA (en) 2015-06-29
AU2013360721A1 (en) 2015-07-09
EA031428B1 (ru) 2018-12-28
DK2934568T3 (en) 2018-01-22
WO2014096150A1 (en) 2014-06-26
KR20150099548A (ko) 2015-08-31
MX360317B (es) 2018-10-29
ECSP15031141A (es) 2015-11-30
CA2894765A1 (en) 2014-06-26
JP2016503771A (ja) 2016-02-08
HK1211233A1 (en) 2016-05-20
PH12015501291A1 (en) 2015-08-24
CL2015001751A1 (es) 2015-09-21
US20140221281A1 (en) 2014-08-07
AU2013366690A1 (en) 2015-07-09
AR094180A1 (es) 2015-07-15
MA38276A1 (fr) 2017-06-30
US20140213513A1 (en) 2014-07-31
DK2934567T3 (en) 2018-08-13
MX2015008114A (es) 2015-11-06
PT2934567T (pt) 2018-10-01
EP2934567A1 (en) 2015-10-28
JP6408998B2 (ja) 2018-10-17
AU2013366691A1 (en) 2015-07-09
HK1211232A1 (en) 2016-05-20
HUE038748T2 (hu) 2018-11-28
PT2934568T (pt) 2018-01-04
US20140206609A1 (en) 2014-07-24
TW201441252A (zh) 2014-11-01
HK1211231A1 (en) 2016-05-20
UA116553C2 (uk) 2018-04-10
WO2014096149A1 (en) 2014-06-26
IL238650A0 (en) 2015-06-30
US9670261B2 (en) 2017-06-06
AR094178A1 (es) 2015-07-15
EP2934568B1 (en) 2017-10-18
TWI602828B (zh) 2017-10-21
TWI600663B (zh) 2017-10-01
AR099912A1 (es) 2016-08-31
CN104902918A (zh) 2015-09-09
EP2934567B9 (en) 2018-08-22
RS57531B1 (sr) 2018-10-31
ZA201503914B (en) 2016-12-21
PL2934567T3 (pl) 2018-10-31
CY1120030T1 (el) 2018-12-12
BR112015014510A2 (pt) 2017-11-21
CA2895755A1 (en) 2014-06-26
CA2895875A1 (en) 2014-06-26
JP2016506401A (ja) 2016-03-03
JP6391589B2 (ja) 2018-09-19
US20170216406A1 (en) 2017-08-03
AU2013366692B2 (en) 2017-11-23
US10253079B2 (en) 2019-04-09
AU2013366690B2 (en) 2018-02-08
CR20150358A (es) 2015-09-16
EA201591174A1 (ru) 2016-03-31
SG11201503576XA (en) 2015-06-29
CL2016002182A1 (es) 2018-01-12
EP2934569A1 (en) 2015-10-28
UY35231A (es) 2014-07-31
CN104870009B (zh) 2021-05-18
LT2934568T (lt) 2018-02-12
BR112015013809A2 (pt) 2017-11-14
TW201429985A (zh) 2014-08-01
CA2895156A1 (en) 2014-06-26
US20140206608A1 (en) 2014-07-24
IL238623A0 (en) 2015-06-30
KR20150096684A (ko) 2015-08-25
AU2013366692A1 (en) 2015-07-09
AR105816A2 (es) 2017-11-15
RU2015129788A (ru) 2017-01-30
MX2015008079A (es) 2015-10-30
UY35233A (es) 2014-07-31
RU2015129696A (ru) 2017-01-27
CN104870009A (zh) 2015-08-26
CN104902919A (zh) 2015-09-09
UY35234A (es) 2014-07-31
AR094181A1 (es) 2015-07-15
IL238692A0 (en) 2015-06-30
KR20150096398A (ko) 2015-08-24
WO2014096145A1 (en) 2014-06-26
SG11201503526UA (en) 2015-06-29
SG10201705097PA (en) 2017-07-28
DOP2015000156A (es) 2015-08-31

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