JP2013255502A - 直交tRNA−アミノアシルtRNAシンテターゼ対を生産するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】直交tRNAと、直交アミノアシルtRNAシンテターゼと、直交tRNA/シンテターゼ対を含むタンパク質生合成機構の成分を作製するための組成物と方法からなる。組成物は新規直交tRNA−アミノアシルtRNAシンテターゼ対を含む。新規直交対は非天然アミノ酸をポリペプチドにin vivoで組込むために使用することができる。
【選択図】なし
Description
本出願は、2001年4月19日に出願された米国仮特許出願第60/285,030号、及び2002年2月6日に出願された米国特許出願第60/355,514号の優先権を主張し、それらの明細書の全体をここで援用する。
本発明は、海軍研究事務所からの補助金交付第6502573号及び国立研究所からの補助金交付第GM2159号の下で米国政府の支援により為された。米国政府はこの発明に一定の権利を有する。
タンパク質は光合成や視覚からシグナル伝達や免疫応答までのほぼ全生物プロセスの岐路に位置する。これらの複雑な機能は規定一次配列に配置された比較的単純な20個の構成単位から構成されるポリアミド系ポリマーから得られる。
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特定組成物又は生物系に限定されず、当然のことながら種々に適用できることを理解すべきである。また、本明細書で使用する用語は特定態様のみの説明を目的としており、限定的ではないことも理解すべきである。本明細書と特許請求の範囲に使用する単数形は明示しない限り複数形も含む。従って、例えば「分子」と言う場合には場合により2個以上のこのような分子の組合せ等も含む。
本発明は非天然アミノ酸をタンパク質にin vivo組込むための生合成翻訳機構の新規成分のための方法と組成物に関する。具体的には、直交tRNAと、直交RSと、直交tRNA/直交RS対を含む組成物と作製方法が提供される。これらの成分は、宿主細胞に導入すると、非天然アミノ酸を所期ポリペプチド(タンパク質)にinvivo組込むために細胞の翻訳系で使用することができる。例えば、こうして部位特異的非天然アミノ酸突然変異誘発、又は場合によりランダム非天然アミノ酸突然変異誘発を行うことができる。直交tRNAはセレクターコドンに応答して非天然アミノ酸を送達し、直交シンテターゼは直交tRNAを非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化する。O−RSは直交tRNAを20種の共通アミノ酸で効率的にアミノアシル化しない。直交対の作製及び同定方法も提供する。
非天然アミノ酸を特異的にin vivo組込むためには、20種の共通アミノ酸ではなく所望非天然アミノ酸のみをtRNAに負荷するようにシンテターゼの基質特異性を改変する。直交シンテターゼが無差別な場合には、ターゲット位置に天然アミノ酸と非天然アミノ酸の混合物を含む突然変異体タンパク質となる。例えば、p−F−Pheを部位特異的に組込む試みの1つとして、酵母アンバーサプレッサーtRNAPheCUA/フェニルアラニル−tRNAシンテターゼ対がp−F−Phe耐性Phe栄養要求性大腸菌株で使用された。例えばR.Furter,ProteinSci.,7:419(1998)参照。酵母PheRSはp−F−Pheに対して高い基質特異性をもたないので、増殖培地に過剰のp−F−Pheを添加しても突然変異誘発部位はp−F−Pheが64〜75%で残りはPheとLysとして翻訳された。更に、Pheコドン位置に7%のp−F−Pheが検出され、内在大腸菌PheRSはPhe以外にp−F−Pheも組込むと考えられた。このアプローチは翻訳忠実度が低いため、一般に他の非天然アミノ酸には適用できない。天然シンテターゼは固有忠実度が高く、非天然アミノ酸は細胞機能に必要ないので、シンテターゼの基質特異性を改変することは困難であると予想された。本発明はこの問題を解決し、非天然アミノ酸等の基質特異性を改変したシンテターゼの組成物とその作製方法を提供する。本発明の成分を使用すると、非天然アミノ酸の組込み効率は約75%以上、約85%以上、約95%以上、又は約99%以上となる。
直交tRNA(O−tRNA)の組成物も本発明の特徴であり、例えばO−tRNAはセレクターコドンを認識し、O−tRNAは直交アミノアシルtRNAシンテターゼにより非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化される。1態様では、O−tRNAは配列番号4〜34(表5参照)及びその相補的ポリヌクレオチド配列から構成される群から選択されるポリヌクレオチド配列を含む核酸を含む。
本発明のセレクターコドンはタンパク質生合成機構の遺伝コドン枠を拡張する。例えば、セレクターコドンとしては例えばユニーク3塩基コドン、ナンセンスコドン、(例えばアンバーコドン又はオパールコドン等の終止コドン)、非天然コドン、4塩基(以上)のコドン等が挙げられる。例えば1個以上、2個以上、3個以上等の多数のセレクターコドンを所望遺伝子に導入することができる。更に、当然のことながら、こうして複数の異なる(又は類似又は同一の)非天然アミノ酸を(即ち複数のセレクターコドンの使用により)アミノ酸に正確に組込むことができる。
直交対はO−tRNA(例えばサプレッサーtRNA、フレームシフトtRNA等)とO−RSから構成される。O−tRNAは上述のように内在シンテターゼによりアシル化されず、セレクターコドンをデコードすることができる。O−RSは例えば拡張アンチコドンループでO−tRNAを認識し、O−tRNAを非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化する。直交対と直交対の組成物の作製方法も本発明に含まれる。多重直交tRNA/シンテターゼ対の開発により、各種コドンを使用して多重非天然アミノ酸を同一ポリペプチド/タンパク質に同時に組込むことが可能になった。
例えば少なくとも第1の生物又は同一でも異なっていてもよい少なくとも2種の生物に由来する直交tRNA−RS対は各種宿主生物(例えば第2の生物)で使用することができる。本発明の方法の第1の生物と第2の生物は同一でも異なっていてもよい。1態様では第1の生物は例えばMethanococcusjannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum、Halobacterium、Escherichiacoli、A.fulgidus、Halobacterium、P.furiosus、P.horikoshii、A.pernix、T.thermophilus等の原核生物である。あるいは、第1の生物は例えば植物(例えば単子葉植物又は双子葉植物等の複雑な植物)、藻類、原生動物、真菌類(例えば酵母等)、動物(例えば哺乳動物、昆虫、節足動物等)等の真核生物でもよい。別の態様では、第2の生物はMethanococcusjannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum、Halobacterium、Escherichiacoli、A.fulgidus、Halobacterium、P.furiosus、P.horikoshii、A.pernix、T.thermophilus等の原核生物である。あるいは、第2の生物は例えば植物、真菌類、動物等の真核生物でもよい。
本発明の方法では多様な非天然アミノ酸を使用することができる。非天然アミノ酸は非天然アミノ酸の所望特性(例えば非天然アミノ酸の機能)に基づいて選択することができ、例えば毒性、生体分布又は半減期、構造的性質、分光学的性質、化学及び/又は光化学的性質、触媒性質、他の分子との(例えば共有又は非共有)反応性等のタンパク質の生物学的性質を改変する機能が挙げられる。
本発明の組成物と本発明の方法により生産された組成物は場合により細胞に組込む。その後、本発明のO−tRNA/O−RS対又は個々の成分を宿主系の翻訳機構で使用し、非天然アミノ酸をタンパク質に組込むことができる。対応特許出願(発明の名称"In vivo Incorporation of Unnatural Amino Acids" ,代理人整理番号54−000120PC/US,発明者Schultzら)はこの方法について記載しており、参考資料として本明細書に組込む。例えば、O−tRNA/O−RS対を宿主(例えば大腸菌)に導入すると、対は外部から増殖培地に添加可能な非天然アミノ酸(例えばO−メチル−L−チロシン等の合成アミノ酸)をセレクターコドン(例えばアンバーナンセンスコドン)に応答してタンパク質(例えばジヒドロ葉酸レダクターゼやEPO等の治療用タンパク質)にinvivo組込むことができる。場合により、本発明の組成物をin vitro翻訳系又はinvivo系に組込むこともできる。
上記及び下記に記載するように、本発明は核酸ポリヌクレオチド配列及びポリペプチドアミノ酸配列(例えばO−tRNA及びO−RS)と、例えば前記配列を含む組成物と方法を提供する。前記配列(例えばO−tRNA及びO−RS)の例を本明細書に開示する。しかし、当業者に自明の通り、本発明は本明細書(例えば実施例)に開示する配列に限定されない。当業者に自明の通り、本発明は本明細書に記載する機能をもつ(例えば(例えばO−tRNA又はO−RSをコードする))多数の非関連配列も提供する。
遺伝コードの縮重により、「サイレント置換」(即ちコードされるポリペプチドに変化を生じない核酸配列の置換)はアミノ酸をコードする全核酸配列の暗黙の特徴である。同様に、「保存アミノ酸置換」はアミノ酸配列中の1又は数個のアミノ酸を高度に類似する特性をもつ別のアミノ酸で置換するものであり、このような置換も開示構築物と高度に類似するとは自明である。各開示配列のこのような保存変異は本発明の1つの特徴である。
比較ハイブリダイゼーションを使用して(本発明の核酸の保存変異を含む)本発明の核酸を同定することができ、この比較ハイブリダイゼーション法は本発明の核酸を識別する好適な方法である。更に、高、超高及び超々高ストリンジェンシー条件下で配列番号1〜3又は配列番号4〜34(表5参照)に示す核酸とハイブリダイズするターゲット核酸も本発明の1つの特徴である。このような核酸の例としては所定核酸配列と比較して1又は数個のサイレント又は保存核酸置換をもつものが挙げられる。
1側面では、本発明は本明細書に開示するO−tRNA及びO−RSの配列(例えば配列番号1〜3又は配列番号4〜34(表5参照))から選択される核酸にユニークサブ配列を含む核酸を提供する。ユニークサブ配列は任意公知O−tRNA及びO−RS核酸配列に対応する核酸に比較してユニークである。例えばデフォルトパラメーターに設定したBLASTを使用してアラインメントを実施することができる。任意ユニークサブ配列は例えば本発明の核酸を同定するためのプローブとして有用である。
2種以上の核酸又はポリペプチド配列に関して「一致」又は「一致度」百分率なる用語は2種以上の配列又はサブ配列を最大限に対応するように対比及び整列させ、以下に記載する配列比較アルゴリズム(又は当業者に入手可能な他のアルゴリズム)の1種を使用するか又は目視により測定した場合に相互に同一であるか又は同一のアミノ酸残基もしくはヌクレオチドの百分率が特定値であることを意味する。
本発明のポリペプチドは(例えば本発明の翻訳系で合成されるタンパク質の場合には非天然アミノ酸を含み、例えば本発明の新規シンテターゼの場合には標準アミノ酸の新規配列を含む)種々の新規ポリペプチドを提供するので、ポリペプチドは例えばイムノアッセイで認識することができる新規構造特徴も提供する。本発明のポリペプチドに特異的に結合する抗血清の作製とこのような抗血清と結合するポリペプチドも本発明の特徴の1つである。
分子生物学技術について記載している一般教科書としてはBergerとKimmel,Guideto Molecular Cloning Techniques,Methods in Enzymology volume 152 AcademicPress,Inc.,San Diego,CA(Berger);Sambrookら,MolecularCloning−A LaboragoryManual(第3版),Vol.1−3,ColdSpring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NewYork,2000(「Sambrook」);及びCurrent Protocols in MolecularBiology,F.M.Ausubelら,編,CurrentProtocols,a joint venturebetween Greene PublishingAssociates,Inc.and John Wiley& Sons,Inc.(2002年補遺)(「Ausubel」)が挙げられる。これらの教科書は突然変異誘発、ベクターの使用、プロモーター及び他の多くの関連事項について記載しており、例えば直交tRNA、直交シンテターゼ及びその対の作製について記載している。
サプレッサーTyrRS IC50(μg/mLアンピシリン)
pBLAMと同時 pBLAM−JYRS
発現 と同時発現
mj−tRNATyrCUA 56 1220
tRNATyrCUAなし 10 10
アンチコドンループライブラリーから選択した突然変異体tRNA
AA2 22 1420
AA3 10 110
AA4 12 135
全ループライブラリーから選択した突然変異体tRNA
両者選択後に生存している突然変異体tRNA
J15 30 845
J17 12 436
J18 20 632
J22 14 459
ネガティブ選択後のみに生存している突然変異体tRNA
N11 11 16
N12 9 18
N13 10 12
N16 9 9
プラスミドpBLAMを使用してAla184にアンバーコドンをもつβラクタマーゼ遺伝子を発現させ、プラスミドpBLAM−JYRSを使用してアンバー突然変異体とMethanococcus jannaschiiのTyrRSを発現させた。サプレッサーtRNAはpACプラスミドでコードさせ、アッセイでpBLAM又はpBLAM−JYRSと同時形質転換した。
サプレッサーTyrRS IC50(μg/mLクロラムフェニコール)
pYC単独 pYC+pBK−JYRS
mj−tRNATyrCUA 27 308
tRNATyrCUAなし 3 3
J15 11 297
J17 4 240
J18 6 284
J22 5 271
pYCプラスミドはAsp112にアンバーコドンをもつクロラムフェノコールアセチルトランスフェラーゼと表の左欄に示した各種サプレッサーtRNAをコードした。pBK−JYRSを使用してMethanococcus jannaschiiのTyrRSを発現させた。
突然変異体TyrRS IC50(μg/mLクロラムフェニコール)
L−3−(2−ナフ L−3−(2−ナフ
チル)−Alaなし チル)−Ala添加
TyrRSなし 4 4
野生型TyrRS 240 240
選択後
S1−TyrRS 30 120
S2−TyrRS 30 120
S3−TyrRS 25 110
S4−TyrRS 35 100
DNAシャフリング後
SS12−TyrRS 9 150
a pYC−J17プラスミドを使用してmutRNACUA Tyr 遺伝子とAsp112にアンバー終止コドンをもつクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子を発現させた。pBKプラスミドを使用してTyrRSを発現させ、大腸菌DH10BにpYC−J17と同時形質転換した。各種濃度のクロラムフェニコールで滴定してGMMLプレート上の細胞生存を試験した。
始原菌Methanococcus jannaschii由来ロイシルtRNAシンテターゼとして、始原菌ロイシルtRNAに由来するアンバー及びフレームシフトサプレッサーtRNAをアミノアシル化することができるが、大腸菌に内在するtRNAをアミノアシル化しないロイシル−tRNAシンテターゼを同定した。本明細書に記載する選択ストラテジーを使用して、このシンテターゼにより選択的に負荷される高度に活性なtRNA基質を同定した。突然変異体シンテターゼライブラリーを作製し、非天然アミノ酸を選択的に負荷することが可能な突然変異体シンテターゼを選択することができる。
Claims (42)
- アミノアシルtRNAシンテターゼ(RS)を含む組成物であって、RSがtRNAを非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化し、RSが20種の天然の共通アミノ酸のいずれに対してよりも非天然アミノ酸に対して低いKmを示し、かつ20種の天然の共通アミノ酸のいずれに対してよりも非天然アミノ酸に対して高いKcatを示す前記組成物。
- RSが配列番号35〜64から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項1に記載の組成物。
- RSがtRNAを非天然アミノ酸でin vivoアミノアシル化する請求項1に記載の組成物。
- 非天然アミノ酸がO−メチル−L−チロシン、L−3−(2−ナフチル)アラニン、3−メチルフェニルアラニン、O−4−アリル−L−チロシン、4−プロピル−L−チロシン、トリ−O−アセチル−GlcNAcβ−セリン、L−Dopa、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル−L−フェニルアラニン、p−アジド−L−フェニルアラニン、p−アシル−L−フェニルアラニン、p−ベンゾイル−L−フェニルアラニン、L−ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、p−ヨードフェニルアラニン、p−ブロモフェニルアラニン、p−アミノ−L−フェニルアラニン、及びイソプロピル−L−フェニルアラニンから構成される群から選択される請求項1に記載の組成物。
- 非天然アミノ酸がチロシンアミノ酸の非天然類似体;グルタミンアミノ酸の非天然類似体;フェニルアラニンアミノ酸の非天然類似体;セリンアミノ酸の非天然類似体;スレオニンアミノ酸の非天然類似体;アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、硼酸、ボロン酸、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトもしくはアミノ置換アミノ酸又はその任意組合せ;光架橋基をもつアミノ酸;スピンラベル付きアミノ酸;蛍光アミノ酸:新規官能基をもつアミノ酸;別の分子と共有又は非共有的に相互作用するアミノ酸;金属結合性アミノ酸;金属含有アミノ酸;放射性アミノ酸;フォトケージドアミノ酸、光異性化可能なアミノ酸;ビオチン又はビオチン類似体含有アミノ酸;グリコシル化又は糖鎖修飾アミノ酸;ケト含有アミノ酸;ポリエチレングリコールを含むアミノ酸;ポリエーテルを含むアミノ酸;重原子置換アミノ酸;化学分解性又は光分解性アミノ酸;延長側鎖をもつアミノ酸;毒性基を含むアミノ酸;糖鎖置換アミノ酸;糖鎖置換セリン;炭素結合糖含有アミノ酸;レドックス活性アミノ酸;α−ヒドロキシ含有酸;アミノチオ酸含有アミノ酸;α,αジ置換アミノ酸;βアミノ酸;及びプロリン以外の環状アミノ酸から構成される群から選択される請求項1に記載の組成物。
- RSが20種の天然の共通アミノ酸のいずれに対してよりも非天然アミノ酸に対して高いKcat/Kmを示す請求項1に記載の組成物。
- 直交tRNA(O−tRNA)を含む組成物であって、O−tRNAがセレクターコドンを認識し、O−tRNAが直交アミノアシルtRNAシンテターゼにより非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化され、前記組成物が直交アミノアシルtRNAシンテターゼ(O−RS)を含み、O−RSが20種の天然の共通アミノ酸のいずれに対してよりも非天然アミノ酸に対して低いKmを示し、かつ20種の天然の共通アミノ酸のいずれに対してよりも非天然アミノ酸に対して高いKcatを示す前記組成物。
- O−tRNAとO−RSが相補的である請求項7に記載の組成物。
- O−tRNAとO−RSが少なくとも1種の生物に由来する天然tRNA及びRSの突然変異により誘導され、少なくとも1種の生物が原核生物である請求項7に記載の組成物。
- 少なくとも1種の生物がMethanococcus jannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum及びHalobacteriumから構成される群から選択される請求項9に記載の組成物。
- O−tRNAとO−RSが少なくとも1種の生物に由来する天然tRNA及びRSの突然変異により誘導され、少なくとも1種の生物が真核生物である請求項7に記載の組成物。
- 少なくとも1種の生物が酵母、哺乳動物、真菌、昆虫、植物及び原生生物から構成される群から選択される請求項11に記載の組成物。
- O−tRNAが第1の生物に由来する天然tRNAの突然変異により誘導され、O−RSが第2の生物に由来する天然RSの突然変異により誘導される請求項7に記載の組成物。
- O−tRNAとO−RSが少なくとも1種の生物から単離され、少なくとも1種の生物が原核生物である請求項7に記載の組成物。
- 少なくとも1種の生物がMethanococcus jannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum及びHalobacteriumから構成される群から選択される請求項14に記載の組成物。
- O−tRNAとO−RSが少なくとも1種の生物から単離され、少なくとも1種の生物が真核生物である請求項7に記載の組成物。
- 少なくとも1種の生物が酵母、哺乳動物、真菌、昆虫、植物及び原生生物から構成される群から選択される請求項16に記載の組成物。
- O−tRNAが第1の生物から単離され、O−RSが第2の生物から単離される請求項7に記載の組成物。
- O−tRNAとO−RSの1種以上が1種以上のライブラリーから単離され、1種以上のライブラリーが1種以上の生物に由来するO−tRNA又はO−RSを含む請求項7に記載の組成物。
- 1種以上の生物が原核生物又は真核生物を含む請求項19に記載の組成物。
- 組成物がO−RS及びO−tRNAを含んだ細胞を含む請求項7に記載の組成物。
- 組成物がin vitro翻訳系を含む請求項1に記載の組成物。
- (a)第1の生物に由来する少なくとも1種のアミノアシルtRNAシンテターゼ(RS)から誘導される変異体RS分子のライブラリを作製する段階と、
(b)非天然アミノ酸又は天然アミノ酸の存在下に直交tRNA(O−tRNA)をアミノアシル化するメンバーを変異体RSのライブラリから選択又はスクリーニングすることにより、活性RSのプールを提供する段階と、
(c)活性RSのプールから選択又はスクリーニングして非天然アミノ酸の不在下にO−tRNAを優先的にアミノアシル化する活性RSを同定することにより、非天然アミノ酸に特異的なプールの少なくとも1つのメンバーを同定し、少なくとも1種の組換えO−RSを提供する段階であって、少なくとも1種の組換えO−RSがO−tRNAを非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化し、O−RSが、20種の天然の共通アミノ酸のいずれに対してよりも非天然アミノ酸に対して低いKmを示し、かつ20種の天然の共通アミノ酸のいずれに対してよりも非天然アミノ酸に対して高いKcatを示すように選択される、前記段階と、
を含む方法により生産された組換えO−RS。 - 前記方法が非天然アミノ酸の不在下にO−tRNAを優先的にアミノアシル化するプールのメンバーをネガティブ選択する段階を含む、請求項23に記載の組換えO−RS。
- 前記方法が非天然アミノ酸の不在下にO−tRNAをアミノアシル化しないプールのメンバーをポジティブ選択する段階を含む、請求項23に記載の組換えO−RS。
- 非天然アミノ酸が、O−アリル−L−チロシン、パラ−置換L−チロシン〔置換は飽和又は不飽和炭化水素を含む〕、GlcNAc−セリン、p−ヨード−フェニルアラニン、p−ブロモ−フェニルアラニン、3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニン、p−アセチル−フェニルアラニン、m−アセチル−フェニルアラニン、及び4−(2−オキソ−プロポキシ) −L−フェニルアラニンから構成される群から選択される請求項1に記載の組成物。
- 以下の条件(a)〜(d)を満たす対として直交tRNAシンテターゼ(ORS)及び直交tRNA(OtRNA)を含む細胞。
(a)前記ORSが前記OtRNAを優先的にアミノアシル化し、優先的なアミノアシル化は、前記ORSが細胞の前記内在tRNAの内在tRNAシンテターゼのアミノアシル化に比べて低い効率で細胞の内在tRNAをアミノアシル化することで定義され;
(b)前記ORSが任意の天然アミノ酸に比べて前記OtRNAを非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化し;
(c)前記OtRNAが前記内在tRNAシンテターゼによる内在tRNAのアミノアシル化に比べて低い効率で細胞の内在tRNAシンテターゼによりアミノアシル化され;
(d)前記OtRNAが前記細胞内のmRNAのセレクターコドンを認識し;また、非天然アミノ酸を用いたORSによるOtRNAのアミノアシル化のkcat/Kmが、天然アミノ酸を用いたORSによるOtRNAのアミノアシル化のkcat/Kmより大きいか、又は前記非天然アミノ酸がセレクターコドンに応じて75%より大きな忠実度で細胞内の成長ポリペプチドに組込まれる。 - 前記非天然アミノ酸がO−メチル−L−チロシン、L−3−(2−ナフチル)アラニン、p−ベンゾイル−L−フェニルアラニン、p−ヨード−L−フェニルアラニン、p−ブロモ−L−フェニルアラニン、p−アミノ−L−フェニルアラニン、3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニン、及びイソプロピル−L−フェニルアラニンから構成される群から選択されるか;
非天然アミノ酸がp−アジド−L−フェニルアラニンであるか;
非天然アミノ酸がp−アセチル−L−フェニルアラニンであるか;
非天然アミノ酸がm−アセチル−L−フェニルアラニンであるか;又は
非天然アミノ酸が4−(2−オキソ−プロポキシ)−L−フェニルアラニンである請求項27に記載の細胞。 - 前記細胞が原核細胞であるか、又は大腸菌細胞である請求項27に記載の細胞。
- 前記セレクターコドンがアンバーコドン又は4塩基コドンである請求項27に記載の細胞。
- 直交tRNAシンテターゼが配列番号62に記載のアミノ酸配列を含む請求項27に記載の細胞。
- 直交tRNAが配列番号1に記載の配列を含む核酸によりコードされる請求項27に記載の細胞。
- 以下の条件(a.)〜(d.)を満たす対として直交tRNAシンテターゼ(ORS)及び直交tRNA(OtRNA)を含む単離又は培養された真核細胞。
(a.)前記ORSが前記OtRNAを優先的にアミノアシル化し、優先的なアミノアシル化は、前記ORSが細胞の前記内在tRNAの内在tRNAシンテターゼのアミノアシル化に比べて低い効率で細胞の内在tRNAをアミノアシル化することで定義され;
(b.)前記ORSが任意の天然アミノ酸に比べて前記OtRNAを非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化し;
(c.)前記OtRNAが前記内在tRNAシンテターゼによる内在tRNAのアミノアシル化に比べて低い効率で細胞の内在tRNAシンテターゼによりアミノアシル化され;
(d.)前記OtRNAが前記細胞内のmRNAのセレクターコドンを認識し;非天然アミノ酸を用いたORSによるOtRNAのアミノアシル化のkcat/Kmが、天然アミノ酸を用いたORSによるOtRNAのアミノアシル化のkcat/Kmより大きいか、又は前記非天然アミノ酸がセレクターコドンに応じて75%より大きな忠実度で細胞内の成長ポリペプチドに組込まれる。 - 前記細胞が酵母細胞である請求項33に記載の真核細胞。
- 直交tRNAシンテターゼ及び直交tRNAが原核tRNAシンテターゼ及び原核tRNAから誘導される請求項33に記載の真核細胞。
- 前記細胞が細胞培養液中にある請求項33に記載の真核細胞。
- tRNAを非天然アミノ酸で特異的にアミノアシル化する突然変異体アミノアシルtRNAシンテターゼであって、前記アミノアシルtRNAシンテターゼが20種の共通アミノ酸のいずれよりも非天然アミノ酸に対して選択性である前記突然変異体アミノアシルtRNAシンテターゼ。
- 前記シンテターゼがtRNAを非天然アミノ酸でin vivoアミノアシル化する請求項37に記載の突然変異体アミノアシルtRNAシンテターゼ。
- Km及びKcatから構成される群から選択された、天然アミノ酸よりも非天然アミノ酸に対して改善又は強化された1以上の酵素特性を有する請求項37に記載の突然変異体アミノアシルtRNAシンテターゼ。
- シンテターゼ及びtRNA対を用いる翻訳の忠実度が、非天然アミノ酸を含んだジヒドロ葉酸レダクターゼの分析により決定される場合99%より大きい請求項37に記載の突然変異体アミノアシルtRNAシンテターゼ。
- 非天然アミノ酸が図30又は31に記載の非天然アミノ酸の1種である請求項37に記載の突然変異体アミノアシルtRNAシンテターゼ。
- 前記シンテターゼがM.jannaschii Tyrシンテターゼのアミノ酸配列のTyr32、Clu107、Asp158、Ile159又はLeu162から選択されたアミノ酸の突然変異体を含むチロシンシンテターゼである請求項37に記載の突然変異体アミノアシルtRNAシンテターゼ。
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