JP2009132704A - 非天然アミノ酸のインビボ組込み - Google Patents
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Abstract
【解決手段】少なくとも1種の非天然アミノ酸を含むタンパク質を含む組成物であって、タンパク質が少なくとも約100μg/Lの濃度で存在する組成物であり、タンパク質がサイトカイン、増殖因子、増殖因子受容体、インターフェロン、インターロイキン、炎症性分子、腫瘍遺伝子産物、ペプチドホルモン、シグナル伝達分子、ステロイドホルモン受容体、転写アクチベーター、転写サプレッサー、エリスロポエチン(EPO)、インスリン、ヒト成長ホルモン、上皮好中球活性化ペプチド−78、GROα/MGSA、GROβ、GROγ、MIP−1α、MIP−1δ、MCP−1、肝細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、白血病阻害因子等から構成される群から選択される治療用タンパク質に相同である組成物。
【選択図】なし
Description
本出願は、2001年4月19日に出願された米国仮特許出願第60/285,030号、及び2002年2月6日に出願された米国仮特許出願第60/355,514号の優先権および利益を主張し、それらの明細書の全体をここで援用する。
本発明は、海軍研究事務所からの補助金交付第N0001498F0402号、国立衛生研究所との契約第NIH GM62159号及びエネルギー省との契約第DE−FG03−00ER45812,DE−AC03−76SF00098の下で米国政府の支援により為された。米国政府はこの発明に一定の権利を有する。
本発明はタンパク質生合成の分野に関する。特に、本発明は非天然アミノ酸を含むタンパク質を生産するための組成物と方法の分野に関する。
図1は、TyrRSの活性部位におけるアミノ酸残基の立体図(P.Brick,T.N.Bhat,D.M.Blow,J.Mol.Biol.208,83−98(1988)を改変)。B.stearothermophilus TyrRSに由来する残基も記入した。
本発明は直交tRNA/アミノアシルtRNAシンテターゼ(O−tRNA/O−RS)対を使用して遺伝的にコードされる付加アミノ酸を受容するように細胞のタンパク質生合成機構を補強するための組成物と方法を提供する。本明細書に記載する組成物と方法は非天然アミノ酸と共に使用し、例えば多様な側鎖の任意のものを使用して新規立体、化学又は構造特性をタンパク質に提供することができる。本発明は原核(例えば真正細菌、始原菌)細胞と真核(例えば酵母、哺乳動物、植物又は昆虫)細胞の両者に適用可能である。これらの組成物と方法はセレクターコドン(例えば終止コドン、4塩基コドン等)を介して非天然アミノ酸を部位特異的に組込むために有用である。本発明は本発明の組成物を使用して生産されるか又は本発明の方法により生産された非天然アミノ酸を含むタンパク質も提供する。非天然アミノ酸を直接生きた細胞でタンパク質に導入できるので、タンパク質及び細胞機能の研究の新規ツールを提供すると共に、例えば治療に有用な特性を増進したタンパク質を作製することが可能になる。
相同:タンパク質及び/又はタンパク質配列は共通の祖先タンパク質又はタンパク質配列から天然又は人工的に誘導される場合に「相同」である。同様に、核酸及び/又は核酸配列は共通の祖先核酸又は核酸配列から天然又は人工的に誘導される場合に相同である。例えば、入手可能な任意突然変異誘発法により任意天然核酸を改変し、1個以上のセレクターコドンを加えることができる。この突然変異誘発した核酸は発現されると、1種以上の非天然アミノ酸を含むポリペプチドをコードする。突然変異法は当然のことながら更に1個以上の標準コドンを変異させ、得られる突然変異体タンパク質の1個以上の標準アミノ酸も変異させることができる。相同性は一般に2種以上の核酸又はタンパク質(又はその配列)間の配列類似度から推定される。相同性の判定に有用な配列間類似度の厳密な百分率は該当核酸及びタンパク質により異なるが、通常は25%程度の低い配列類似度を使用して相同性を判定する。もっと高いレベルの配列類似度、例えば30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%又は99%以上を使用して相同性を判定することもできる。配列類似度百分率の決定方法(例えばデフォルトパラメーターを使用するBLASTP及びBLASTIN)は本明細書に記載し、一般に入手可能である。
タンパク質は光合成や視覚からシグナル伝達や免疫応答までのほぼ全生物プロセスの岐路に位置する。これらの複雑な機能は規定一次配列に配置された比較的単純な20個の構成単位から構成されるポリアミド系ポリマーから得られる。
直交対はO−tRNA(例えばサプレッサーtRNA、フレームシフトtRNA等)とO−RSから構成される。O−tRNAは上述のように内在シンテターゼによりアシル化されず、セレクターコドンをデコードすることができる。O−RSは例えば拡張アンチコドンループでO−tRNAを認識し、O−tRNAを非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化する。多重直交tRNA/シンテターゼ対の開発により、各種コドンを使用して多重非天然アミノ酸を同時に組込むことが可能になる。
O−RSの生産方法は野生型シンテターゼの骨格から突然変異体シンテターゼのプールを作製した後、20種の共通アミノ酸に比較して非天然アミノ酸に対する特異性に基づいて突然変異RSを選択することを基本とする。このようなシンテターゼを単離するために、本発明の選択方法は(i)1回目の選択からの所望シンテターゼの活性を低くすることができ、集団を小さくできるので高感度であり、(ii)各回の選択で選択ストリンジェンシーを変えることが望ましいので「調節可能」であり、(iii)汎用性であるため、種々の非天然アミノ酸に使用できる。
組換え直交tRNA(O−tRNA)の生産方法は米国特許出願番号第
号(発明の名称“Methods and Compositions for the production of orthogonal tRNA−tRNA synthetase pairs”)(代理人整理番号54−000130US,Schultzら)に記載されている。
直交tRNA−RS対は例えば少なくとも第1の資源生物又は同一でも異なっていてもよい少なくとも2種の資源生物に由来し、各種宿主生物(例えば第2の生物)で使用することができる。本発明の方法の第1の生物と第2の生物は同一でも異なっていてもよい。1態様では第1の生物は例えばMethanococcus jannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum、Halobacterium、Escherichia coli、A.fulgidus、Halobacterium、P.furiosus、P.horikoshii、A.pernix、T.thermophilus等の原核生物である。あるいは、第1の生物は例えば植物(例えば単子葉植物又は双子葉植物等の複雑な植物)、藻類、原生動物、真菌類(例えば酵母等)、動物(例えば哺乳動物、昆虫、節足動物等)等の真核生物でもよい。別の態様では、第2の生物はMethanococcus jannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum、Halobacterium、Escherichia coli、A.fulgidus、Halobacterium、P.furiosus、P.horikoshii、A.pernix、T.thermophilus等の原核生物である。あるいは、第2の生物は例えば植物、真菌類、動物等の真核生物でもよい。
本発明のセレクターコドンは、タンパク質生合成機構の遺伝コドン枠を拡張する。例えば、セレクターコドンとしては例えばユニーク3塩基コドン、ナンセンスコドン、(例えばアンバーコドン又はオパールコドン等の終止コドン)、非天然コドン、少なくとも4塩基のコドン等が挙げられる。例えば1個以上、2個以上、3個以上等の多数のセレクターコドンを所望遺伝子に導入することができる。
本明細書において非天然アミノ酸とはセレノシステインと20種の遺伝的にコードされるαアミノ酸(即ちアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトフアン、チロシン、バリン)以外の任意アミノ酸、改変アミノ酸又はアミノ酸類似体を意味する。αアミノ酸の一般構造は式I:
により表される。
上記非天然アミノ酸の多くは例えばSigma(米国)やAldrich(Milwaukee,WI,米国)から市販されている。市販されていないものは場合により下記実施例の記載や当業者に公知の標準方法を使用して合成する。有機合成技術については例えばFessendonとFessendon著Organic Chemistry(1982,第2版,Willard Grant Press,Boston Mass.);March著Advanced Organic Chemistry(第3版,1985,Wiley and Sons,New York);及びCareyとSundberg著Advanced Organic Chemistry(第3版,Parts A and B,1990,Plenum Press,New York)を参照されたい。
環状誘導体(3)の3種のグルタミン類似体が提供される。主要結合部位残基が酵母GlnRSに相同である大腸菌GlnRSのX線結晶構造に基づき、グルタミン側鎖から10Å以内の残基の一連の側鎖突然変異を相補するように類似体を設計し、例えば活性部位Phe233から小疎水性アミノ酸への突然変異はGlnの
位の立体嵩増加により相補することができる。
環状類似体は場合により従来記載されているようにBoc−Asp−Ot−Buから4段階で製造される。例えばBarton,D.H.R.,Herve,Y.,Potier,P.& Thierry,J.Synthesis of Novel a−Amino−Acids and Derivatives Using Radical Chemistry:Synthesis of L− and D−a−Amino−Adipic Acids,L−a−aminopimelic Acid and Appropriate Unsaturated Derivatives.Tetradedron Lett.43,4297−4308(1987)及びSubasinghe,N.,Schulte,M.,Roon,R.J.,Koerner,J.F.& Johnson,R.L.Quisqualic acid analogues:synthesis of beta−heterocyclic 2−aminopropanoic acid derivatives and their activity at a novel quisqualate−sensitized site.J.Med.Chem.35 4602−7(1992)参照。N−t−Boc−ピロリジノン、ピロリジノン、又はオキサゾリドンのアニオンの生成後に図25に示すような化合物7を加えるとマイケル付加物が得られる。次にTFAで脱保護すると遊離アミノ酸が得られる。
非天然アミノ酸取込みは例えばタンパク質に組込むために非天然アミノ酸を設計及び選択する場合に一般に検討される問題の1つである。例えば、αアミノ酸は電荷密度が高いのでこれらの化合物が細胞浸透性である可能性は低いと思われる。天然アミノ酸は各種程度のアミノ酸特異性を示す一連のタンパク質輸送系を介して細菌に取込まれる。従って、本発明は非天然アミノ酸が細胞に取込まれるのであるならば、どの非天然アミノ酸が取込まれるかを調べる迅速なスクリーニングを提供する。
細胞にはアミノ酸と他の化合物を生産するために多数の生合成経路が元々存在している。特定非天然アミノ酸の生合成法は自然界(例えば大腸菌中)では存在しないかもしれないが、本発明はこのような方法を提供する。例えば、非天然アミノ酸の生合成経路は場合により新規酵素を付加するか又は既存大腸菌経路を改変することにより大腸菌で作製される。付加新規酵素は場合により天然酵素でも人工的に作製した酵素でもよい。例えば、(下記実施例に記載するような)p−アミノフェニルアラニンの生合成は他の生物からの公知酵素の組合せの付加に依存している。これらの酵素の遺伝子はこの遺伝子を含むプラスミドで細胞(例えば大腸菌細胞)を形質転換することにより細胞に導入することができる。遺伝子は細胞で発現されると、所望化合物を合成するための酵素経路を提供する。場合により付加される酵素種の例は下記実施例に記載する。付加酵素配列は例えばGenbankに登録されている。場合により人工的に作製した酵素も同様に細胞に付加する。このように、非天然アミノ酸を生産するように細胞機構と細胞資源を操作する。
本発明は少なくとも1種の非天然アミノ酸を組込んだタンパク質を含む組成物を提供する。本発明は本発明の組成物と方法を使用して生産した少なくとも1種の非天然アミノ酸を組込んだタンパク質を含む組成物も提供する。1態様では、タンパク質を細胞依存的にプロセシング及び改変(例えばリン酸化、グルコシル化、折り畳み、膜結合等)する。
1側面では、本発明は非天然アミノ酸及び非天然アミノ酸を含むタンパク質に対する抗体を提供する。非天然アミノ酸及びこのような非天然アミノ酸を含むタンパク質に対する抗体は例えば本発明のタンパク質と非天然アミノ酸を精製するために、精製試薬として有用である。更に、抗体は例えば非天然アミノ酸又は非天然アミノ酸を含むタンパク質の(例えばin vivo又はin situ)存在又は位置を追跡するために、非天然アミノ酸又は非天然アミノ酸を含むタンパク質の存在を指示するための指示試薬として使用することができる。当然のことながら、非天然アミノ酸自体に1種以上の非天然アミノ酸を組込み、1種以上の非天然アミノ酸により付与される1種以上の特性をもつ抗体を提供することもできる。
本発明のタンパク質(例えば非天然アミノ酸を含むタンパク質、非天然アミノ酸を含むタンパク質に対する抗体等)は当業者に使用されている公知標準手順に従って部分的又は実質的に均質まで精製することができる。従って、本発明のポリペプチドは当分野で周知の多数の方法の任意のものにより回収及び精製することができ、このような方法としては例えば硫安又はエタノール沈殿、酸又は塩基抽出、カラムクラマトグラフィー、アフィニティーカラムクラマトグラフィー、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、レクチンクロマトグラフィー、ゲル電気泳動等が挙げられる。所望によりタンパク質リフォールディング段階を使用して正しく折畳まれた成熟タンパク質を製造することができる。高純度が所望される場合には高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、アフィニティークロマトグラフィー又は他の適当な方法を最終精製段階で使用することができる。1態様では、非天然アミノ酸(又は非天然アミノ酸を含むタンパク質)に対して製造した抗体を精製試薬として使用し、例えば1種以上の非天然アミノ酸を含むタンパク質をアフィニティー精製する。所望に応じて部分的又は均質まで精製したら、ポリペプチドを場合により例えばアッセイ成分、治療試薬又は抗体生産用免疫原として使用する。
上記及び下記に記載するように、本発明は核酸ポリヌクレオチド配列及びポリペプチドアミノ酸配列(例えばO−tRNA及びO−RS)と、例えば前記配列を含む組成物と方法を提供する。前記配列(例えばO−tRNA及びO−RS)の例を本明細書に開示する。しかし、当業者に自明の通り、本発明は本明細書(例えば実施例)に開示する配列に限定されない。当業者に自明の通り、本発明は本明細書に記載する機能をもつ(例えば(例えばO−tRNA又はO−RSをコードする))多数の非関連配列も提供する。
遺伝コードの縮重により、「サイレント置換」(即ちコードされるポリペプチドに変化を生じない核酸配列の置換)はアミノ酸をコードする全核酸配列の暗黙の特徴である。同様に、「保存アミノ酸置換」はアミノ酸配列中の1又は数個のアミノ酸を高度に類似する特性をもつ別のアミノ酸で置換するものであり、このような置換も開示構築物と高度に類似するとは自明である。各開示配列のこのような保存変異は本発明の1つの特徴である。
比較ハイブリダイゼーションを使用して(本発明の核酸の保存変異を含む)本発明の核酸を同定することができ、この比較ハイブリダイゼーション法は本発明の核酸を識別する好適な方法である。更に、高、超高及び超々高ストリンジェンシー条件下で配列番号1〜34に示す核酸とハイブリダイズするターゲット核酸も本発明の1つの特徴である。このような核酸の例としては所定核酸配列と比較して1又は数個のサイレント又は保存核酸置換をもつものが挙げられる。
1側面では、本発明は本明細書に開示するO−tRNA及びO−RSの配列から選択される核酸にユニークサブ配列を含む核酸を提供する。ユニークサブ配列は任意公知O−tRNA及びO−RS核酸配列に対応する核酸に比較してユニークである。例えばデフォルトパラメーターに設定したBLASTを使用してアラインメントを実施することができる。任意ユニークサブ配列は例えば本発明の核酸を同定するためのプローブとして有用である。
2種以上の核酸又はポリペプチド配列に関して「一致」又は「一致度」百分率なる用語は2種以上の配列又はサブ配列を最大限に対応するように対比及び整列させ、以下に記載する配列比較アルゴリズム(又は当業者に入手可能な他のアルゴリズム)の1種を使用するか又は目視により測定した場合に相互に同一であるか又は同一のアミノ酸残基もしくはヌクレオチドの百分率が特定値であることを意味する。
本発明のポリペプチドは(例えば本発明の翻訳系で合成されるタンパク質の場合には非天然アミノ酸を含み、例えば本発明の新規シンテターゼの場合には標準アミノ酸の新規配列を含む)種々の新規ポリペプチドを提供するので、ポリペプチドは例えばイムノアッセイで認識することができる新規構造特徴も提供する。本発明のポリペプチドに特異的に結合する抗血清の作製とこのような抗血清と結合するポリペプチドも本発明の特徴の1つである。
分子生物学技術について記載している一般教科書としてはBergerとKimmel,Guide to Molecular Cloning Techniques,Methods in Enzymology volume 152 Academic Press,Inc.,San Diego,CA(Berger);Sambrookら,Molecular Cloning−A Laboragory Manual(第2版),Vol.1−3,Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor,New York,1989(「Sambrook」);及びCurrent Protocols in Molecular Biology,F.M.Ausubelら,編,Current Protocols,a joint venture between Greene Publishing Associates,Inc.and John Wiley & Sons,Inc.(1999年補遺)(「Ausubel」)が挙げられる。これらの教科書は突然変異誘発、ベクターの使用、プロモーター及び他の多くの関連事項について記載しており、例えば非天然アミノ酸、直交tRNA、直交シンテターゼ及びその対を含むタンパク質を生産するためのセレクターコドンを含む遺伝子の作製についても記載している。
(例えば1種以上の非天然アミノ酸を含む)本発明のタンパク質(例えばポリペプチド、ペプチド等)は場合により例えば適当な医薬キャリヤーと共に治療用途に使用される。このような組成物は例えば治療上有効な量の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤を含む。このようなキャリヤー又は賦形剤としては食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール及び/又はその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。製剤は投与方法に合わせて製造される。一般に、タンパク質の投与方法は当分野で周知であり、本発明のポリペプチドの投与に適用することができる。
異種間アミノアシル化が非効率的な場合には、別の生物からの対を導入することにより大腸菌で直交tRNA/シンテターゼ対を作製することができ(Y.Kwok,J.T.Wong,Can.J.Biochem.58,213−8(1980))、アンチコドンループはシンテターゼ認識の主要決定因子ではない。このような対の1候補はtRNAアイデンティティーエレメントが大腸菌tRNATyrと異なり、チロシルシンテターゼ(TyrRS)がアンチコドンループ結合ドメインを欠失する始原菌であるMethanococcus jannaschii(M.jannaschii)のチロシルtRNA/シンテターゼ対である(B.A.Steer,P.Schimmel,J.Biol.Chem.274,35601−6(1999))。更に、M.jannaschii TyrRSは編集メカニズムをもたない(H.Jakubowski,E.Goldman,Microbiol.Rev.56,412−29(1992))ので、tRNAにライゲートした非天然アミノ酸を校正しないと思われる。
第2の非天然アミノ酸L−3−(2−ナフチル)アラニンを大腸菌でタンパク質への部位特異的組込みを行った。この結果、このスキーム全体を多数のアミノ酸に適用できることが判明した。L−3−(2−ナフチル)アラニンに特異的なシンテターゼは上記実施例1で作製した突然変異体TyrRSライブラリーから選択しなかった。
FACに基づくスクリーニングシステムを使用してアミノ、イソプロピル又はアリル含有チロシン類似体を受容する3種の高度選択性シンテターゼ変異体を迅速に得た。このシステムでは多目的レポータープラスミドを使用してポジティブ及びネガティブ両者の選択圧をかけ、シンテターゼ活性を容易且つ定量的に評価した。クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)マーカーによりM.jannaschiiチロシル−tRNAシンテターゼ(TyrRS)の活性のポジティブ選択を行った。T7ポリメラーゼ/GFPレポーター系により、非天然アミノ酸の存在下と不在下で増殖させた細胞内のシンテターゼ活性を評価した。蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)を使用して天然アミノ酸を受容するシンテターゼ変異体をスクリーニングし、目視と蛍光分析によりシンテターゼ活性を夫々定性及び定量的に評価した。
上述のように、20種の共通アミノ酸は全公知生物で保存されている。しかし、本発明では例えば付加機能、構造決定等の拡張遺伝コードを提供する。拡張遺伝コードが例えば特定非天然アミノ酸を組込んだ細胞に有利であるか否かを調べるためには、所期非天然アミノ酸を生産してこれを組込む自律細菌が望ましい。本発明はこのような自律21アミノ酸生物を提供し、その成果を付加アミノ酸生物、例えば22アミノ酸生物等の創製に拡張することができる。自律細菌を創製するためには、一般に(i)単純な炭素源から新規アミノ酸を合成できること、(ii)この新規アミノ酸以外は利用しないアミノアシルシンテターゼ、及び(iii)前記シンテターゼ以外ではアシル化されず、他のアミノ酸をコードしないコドンに応答してアミノ酸をタンパク質に送達するtRNAの3点を一般に考慮する。
本明細書に記載するように、本発明の1側面は大腸菌における非天然アミノ酸の生合成経路である。これは例えば新規酵素の遺伝子を細胞に付加するか又は既存大腸菌経路を改変することにより得られる。本実施例では、非天然アミノ酸O−メチル−L−チロシンを生産するように大腸菌を遺伝子組換えした。
構造に基づく薬剤発見は歴史的に時間と労力のかかるプロセスであり、産業界では薬剤発見プログラムの一端でしか使用されていない。障害の1つはタンパク質構造を決定するためにX線結晶解析を使用する際に遭遇する位相問題である。一般に、セレノメチオニンの存在下でタンパク質を再発現させなければならないので仕事量が倍増する上、必ずしも結晶化に成功するとは限らない。別法は重原子を加えた溶液に結晶を浸漬する方法であるが、結晶が粉砕する恐れがある。重原子含有非天然アミノ酸のin vivoタンパク質組込みはタンパク質結晶構造の決定を促進する有用なツールである。
(実施例1に記載した)mtRNACUA Tyr をメタチロシン類似体でアミノアシル化するために直交TyrRSを作製した。
序論:光架橋性アミノ酸を遺伝的にコードし、特定タンパク質に特異的にin vivo組込む実験を行った。その後、光反応基付加用時間制御の励起により必要に応じてこのタンパク質を架橋させた。
1側面では、本発明は式IV:
に示すメタ置換フェニルアラニンを提供する。
別の側面では、本発明は式II:
に示す構造の4−アリル−L−チロシンを提供する。
市販品又は市販品を出発材料として簡単に合成した各種非天然アミノ酸と所期α−ヒドロキシ酸(I.Shin,B.Herberich,A.Varak,T.Magliery,P.Schultz,未公開文献)を細胞毒性についてスクリーニングした。例えば、図29は以下のスクリーニングに有用な非天然アミノ酸のライブラリーを示す。各アミノ酸をグリセロール最少培地中1mMで(例えばpBLAM−YQRSとpACYsupA38を含むDH10Bに対する)細胞毒性についてスクリーニングした。毒性は(1)倍加時間の有意変化がない無毒性、(2)倍加時間の増加が約10%未満である低毒性(図29の化合物S63、S69、S74、S75、S81、S95)、(3)倍加時間の増加が約10%〜約50%である中毒性(図29の化合物B、M、P、S12、S14、S22、S41、S45、S49、S52、S62、S64、S65、S71、S91、S93、B10)、(4)倍加時間の増加が約50%〜約100%である高毒性(図29の化合物C、Q、V、BB、S2、S5、S50、S60、S78、S83、S89、S90)、及び(5)倍加時間の増加が約100%を上回る極毒性(図29の化合物W、S15、S26、S27、S30、S31、S39、S47、S88、S94)の5分類に分類される。例えばLiu,D.R.& Schultz,P.G.Progress toward the evolution of an organism with an expanded genetic code.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96,4780−4785(1999)参照。
非天然アミノ酸p−アミノフェニルアラニン(pAF)をin vivo生産させるためには、場合によりクロラムフェニコールとプリスチナマイシン生産経路に依存する遺伝子を使用する。例えば、Streptomyces VenezuelaeとStreptomyces pristinaespiralisでこれらの遺伝子は代謝中間体としてpAFを生産する。例えばYanai,K.ら,Streptomyces venezuelae genes papA,papB,papC,PCT国際出願,2001,明治製菓株式会社:日本国.p.1−83;及びBlanc,V.ら,Identification and analysis of genes from Streptomyces pristinaespiralis encoding enzymes involved in the biosynthesis of the 4−dimethylamino−L−phenylalanine precursor of pristinamycin 1.Molecular Microbiology,1997,23(2):p.191−202参照。
dopaをin vivo生合成するためには、例えば大腸菌に由来する非特異的芳香族ヒドロキシラーゼの1種以上の遺伝子(例えばhpaBC)を一般にlppプロモーターの制御下においた低コピー数ベクター(例えばpSC101誘導体)にクローニングする。この構築物は図20に示すように、チロシン(1)からdopa(2)をin vivo生産するが、増殖細胞に非毒性である。この遺伝子を用いて同様に操作し、精製目的でdopaを過剰生産させた。例えばJang−Young Lee,Luying Xun,Biotechnology Letters,1998,20,479−482参照。しかし、上述のように、過剰生産は一般に望ましくない。本願では、低コピープラスミドを使用して天然細胞量のdopaを生産させる。
O−メチル−L−チロシンは場合によりヒドロキシル基をメトキシル基に変換する二次代謝に関与する酵素である植物O−メチルトランスフェラーゼにより生合成する。このような酵素として(イソ)オイゲノールO−メチルトランスフェラーゼ(IEMT)とカフェイン酸O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)の2種を選択した。いずれもClarkia breweriに由来する。IEMTはオイゲノール/イソオイゲノールをメチル化し、COMTはカフェイン酸をメチル化する。これらの2種の酵素の基質はチロシンに類似する。しかし、これらの酵素はいずれも高い基質特異性とメチル化部位特異性をもつ。従って、これらの2種の酵素がチロシンをその基質として使用してチロシンをO−メチル−L−チロシンに変換するようにこれらの酵素を進化させる併用アプローチを採用した。活性部位残基を突然変異に選択し、大きな突然変異体ライブラリーを作製した。数回選択後に少なくとも約3個のクローンが同定された。
本発明はグリコシル化アミノ酸の生合成法も提供する。グリコシル化アミノ酸のin vivo形成は場合により多数の方法で実施される。例えばN−アセチルガラクトサミニダーゼ、トランスグリコシラーゼ、又はヒドロラーゼ(例えば逆方向に作用する例えばセリン−グリコシルヒドロラーゼ)を含むプラスミドで細胞を形質転換すると、グリコシル化アミノ酸を生産する細胞が得られる。下記に記載するような翻訳系と組合せると、この生合成経路の結果、グリコシル化アミノ酸を生産して細胞内で1種以上のタンパク質に組込む細胞が得られる。例えば、図28はグリコシル化アミノ酸の形成を示しており、Rは場合によりアルコール、アミン、又はN−アセチルアミンである。構造の1例を式IV:
に示す。
例えばDNA内のナンセンスコドンに応答して高い翻訳効率と忠実度で基本炭素源から非天然アミノ酸を生合成し、このアミノ酸をタンパク質に組込むことが可能な完全自律細菌を本発明により開発できるとしても、この細菌がこのような付加により実際に20種の天然アミノ酸のみを組込む生物にまさる効果を得るのかどうかは問題である。本発明は拡張遺伝コードがこのような効果を提供するか否かを調べると共に、効果の種類と効果の元となる非天然アミノ酸を識別する方法を提供する。
Claims (16)
- 少なくとも1種の非天然アミノ酸を含むタンパク質を含む組成物であって、タンパク質が少なくとも約100μg/Lの濃度で存在する前記組成物。
- 少なくとも1種の非天然アミノ酸を含むタンパク質を含む組成物であって、タンパク質がサイトカイン、増殖因子、増殖因子受容体、インターフェロン、インターロイキン、炎症性分子、腫瘍遺伝子産物、ペプチドホルモン、シグナル伝達分子、ステロイドホルモン受容体、転写アクチベーター、転写サプレッサー、エリスロポエチン(EPO)、インスリン、ヒト成長ホルモン、上皮好中球活性化ペプチド−78、GROα/MGSA、GROβ、GROγ、MIP−1α、MIP−1δ、MCP−1、肝細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、白血病阻害因子、オンコスタチンM、PD−ECSF、PDGF、プレイオトロピン、SCF、cキットリガンド、VEGEF、G−CSF、IL−1、IL−2、IL−8、IGF−I、IGF−II、FGF(繊維芽細胞増殖因子)、PDGF、TNF、TGF−α、TGF−β、EGF(表皮増殖因子)、KGF(ケラチノサイト増殖因子)、SCF/cキット、CD40L/CD40、VLA−4/VCAM−1、ICAM−1/LFA−1、ヒアルリン/CD44、Mos、Ras、Raf、Met、p53、Tat、Fos、Myc、Jun、Myb、Rel、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、テストステロン受容体、アルドステロン受容体、LDL受容体及びコルチコステロン受容体から構成される群から選択される治療用タンパク質に相同である前記組成物。
- 少なくとも1種の非天然アミノ酸を含むタンパク質を含む組成物であって、タンパク質がα1アンチトリプシン、アンジオスタチン、抗血友病因子、抗体、アポリポタンパク質、アポタンパク質、心房性ナトリウム利尿因子、心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、心房性ペプチド、C−X−Cケモカイン、T39765、NAP−2、ENA−78、Gro−a、Gro−b、Gro−c、IP−10、GCP−2、NAP−4、SDF−1、PF−4、MIG、カルシトニン、cキットリガンド、サイトカイン、CCケモカイン、単球化学誘引タンパク質−1、単球化学誘引タンパク質−2、単球化学誘引タンパク質−3、単球炎症性タンパク質−1α、単球炎症性タンパク質−1β、RANTES、I309、R83915、R91733、HCC1、T58847、D31065、T64262、CD40、CD40リガンド、Cキットリガンド、コラーゲン、コロニー刺激因子(CSF)、補体因子5a、補体阻害剤、補体受容体1、サイトカイン、上皮好中球活性化ペプチド−78、GROα/MGSA、GROβ、GROγ、MIP−1α、MIP−1δ、MCP−1、表皮増殖因子(EGF)、上皮好中球活性化ペプチド、エリスロポエチン(EPO)、表皮剥離毒素、IX因子、VII因子、VIII因子、X因子、繊維芽細胞増殖因子(FGF)、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、G−CSF、GM−CSF、グルコセレブロシダーゼ、ゴナドトロピン、増殖因子、増殖因子受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘモグロビン、肝細胞増殖因子(HGF)、ヒルジン、ヒト血清アルブミン、ICAM−1、ICAM−1受容体、LFA−1、LFA−1受容体、インスリン、インスリン様増殖因子(IGF)、IGF−I、IGF−II、インターフェロン、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、インターロイキン、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、ラクトフェリン、白血病阻害因子、ルシフェラーゼ、ニュールチュリン、好中球阻害因子(NIF)、オンコスタチンM、骨形成タンパク質、腫瘍遺伝子産物、副甲状腺ホルモン、PD−ECSF、PDGF、ペプチドホルモン、ヒト増殖ホルモン、プレイオトロピン、プロテインA、プロテインG、発熱外毒素A、B又はC、リラキシン、レニン、SCF、可溶性補体受容体I、可溶性I−CAM1、可溶性インターロイキン受容体、可溶性TNF受容体、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ、スーパー抗原、ブドウ球菌エンテロトキシン、SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE、ステロイドホルモン受容体、スーパーオキシドジスムターゼ、毒素性ショック症候群毒素、チモシンα1、組織プラスミノーゲンアクチベーター、腫瘍増殖因子(TGF)、TGF−α、TGF−β、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子α、腫瘍壊死因子β、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)、VLA−4タンパク質、VCAM−1タンパク質、血管内皮増殖因子(VEGEF)、ウロキナーゼ、Mos、Ras、Raf、Met、p53、Tat、Fos、Myc、Jun、Myb、Rel、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、テストステロン受容体、アルドステロン受容体、LDL受容体及びコルチコステロン受容体から構成される群から選択される治療用タンパク質に相同である前記組成物。
- タンパク質と医薬的に許容可能な賦形剤を含む組成物であって、タンパク質が少なくとも1種の非天然アミノ酸を含む前記組成物。
- 式I:
に示す非天然アミノ酸を含む組成物。 - 式II:
に示す非天然アミノ酸を含む組成物。 - 式III:
に示す非天然アミノ酸を含む組成物。 - 式IV:
に示す非天然アミノ酸を含む組成物。 - 4−アリル−L−チロシンの合成方法であって、
(a)保護チロシンを臭化アリルと反応させて保護アリルチロシンを得る段階と、
(b)保護アリルチロシンを脱保護して4−アリル−L−チロシンを生産する段階を含む前記方法。 - メタ置換フェニルアラニン類似体の合成方法であって、
(a)アセトアミドマロン酸ジエチルとメタ置換臭化ベンジルを縮合させ、式V:
の化合物を得る段階と、
(b)式Vの化合物を加水分解してメタ置換フェニルアラニン類似体を得る段階を含む前記方法。 - グリコシル化アミノ酸のin vivo製造方法であって、N−アセチルガラクトサミニダーゼ、トランスグリコシラーゼ又はセリングリコシルヒドロラーゼの遺伝子を含むプラスミドで細胞を形質転換することを含む前記方法。
- p−アミノフェニルアラニンの製造方法であって、
(a)コリスミン酸を4−アミノ−4−デオキシコリスミン酸に酵素変換する段階と、
(b)4−アミノ−4−デオキシコリスミン酸を4−アミノ−4−デオキシプレフェン酸に酵素変換する段階と、
(c)4−アミノ−4−デオキシプレフェン酸をp−アミノフェニルピルビン酸に酵素変換する段階と、
(d)p−アミノフェニルピルビン酸をp−アミノフェニルアラニンに酵素変換する段階を含む前記方法。 - papA、papB及びpapCを含むプラスミドで細胞を形質転換して大腸菌内でp−アミノフェニルアラニンを生産する方法であって、細胞がコリスミン酸とアミノトランスフェラーゼを含み、papA、papB及びpapCの発現の結果としてシンターゼ、ムターゼ及びデヒドロゲナーゼが生産され、シンターゼ、ムターゼ、デヒドロゲナーゼ及びアミノトランスフェラーゼがコリスミン酸からp−フェニルアラニンを生産する前記方法。
- (a)細胞内の1種以上の炭素源から非天然アミノ酸を生産するための生合成経路系と、
(b)直交tRNA(O−tRNA)と直交アミノアシルtRNAシンテターゼ(O−RS)を含む翻訳系を含む細胞であって、O−RSがO−tRNAを非天然アミノ酸で優先的にアミノアシル化し、O−tRNAがセレクターコドンに応答して非天然アミノ酸をタンパク質に組込む前記細胞。 - 少なくとも21種のアミノ酸を生産し、アミノ酸の1種以上を細胞内の1種以上のタンパク質に特異的に組込むための細胞であって、組込まれるアミノ酸の少なくとも1種が非天然アミノ酸を含む前記細胞。
- 細胞に組込まれた非天然アミノ酸により提供される効果を識別する方法であって、
(a)大腸菌ゲノムに由来するランダム変異プラスミド(ランダム変異プラスミドの1個以上は非天然アミノ酸をタンパク質に組込む能力を細胞に付与する)を各々含む細胞のライブラリーを提供する段階と、
(b)細胞ライブラリーをスクリーニングし、天然大腸菌細胞に比較して増殖が亢進した1個以上の細胞を識別し、非天然アミノ酸により付与される効果を識別する段階を含む前記方法。
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