JP2003185662A - 分子検出の為の光学的および電気的方法ならびに装置 - Google Patents

分子検出の為の光学的および電気的方法ならびに装置

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JP2003185662A
JP2003185662A JP2002260276A JP2002260276A JP2003185662A JP 2003185662 A JP2003185662 A JP 2003185662A JP 2002260276 A JP2002260276 A JP 2002260276A JP 2002260276 A JP2002260276 A JP 2002260276A JP 2003185662 A JP2003185662 A JP 2003185662A
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Mark A Hollis
ホリス・マーク・エイ
Daniel J Ehrlich
エーリック・ダニエル・ジェイ
R Allen Murphy
マーフィー・アール・アレン
Bernard B Kosicki
コシキ・バーナード・ビー
Dennis D Rathman
ラスマン・デニス・ディー
Chang-Lee Chen
チェン・チャンリー
Richard H Mathews
マシューズ・リチャード・エイチ
Barry E Burke
バーク・バリー・イー
Mitch D Eggers
エガース・ミッチ・ディー
Michael E Hogan
ホーガン・ミッチェル・イー
Rajender Singh Varma
バーマ・ラジェンダー・シン
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Baylor College of Medicine
Houston Advanced Research Center HARC
Massachusetts Institute of Technology
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 試料物質中の分子構造を特定するための装置
を明らかにする。 【解決手段】 物質中の分子構造の存在を決定する為の
下記の要件を具備する装置。上記物質の供給源、各種の
分子と特定の形で結合する既知の分子を含む溶液の多数
の供給源、上記溶液の各々と上記物質とを選択的に混合
する混合手段、および、物質の中での既知の分子と分子
構造との間の結合が、混合された溶液内で出現するのを
検出する検出器。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、分子構造の存在を
検出する為の方法および装置に関する。
【0002】
【従来の技術】多くの用途に於いて、試料中の一つ又は
複数の分子構造の存在を検出する必要が生まれる。分子
レベルの構造は、一般的に細胞、抗体および抗抗体の如
きリガンドを含む。リガンドは、特定のレセプターによ
り確認される分子である。リガンドは、下記に限定され
ることはないが、細胞膜レセプター、毒素(toxins)、
毒液(venoms)、オリゴ糖、蛋白質、バクテリアおよび
単クロナール抗体に対する作用物質ならびに拮抗物質を
含むことが出来る。例えば、DNA又はRNA塩基配列
(sequence)分析は、遺伝学的および疾病の診断、毒物
学テスト、遺伝研究、農業および医薬品の開発に極めて
有用である。同様に、細胞および抗体検出は、疾病の診
断にとって重要である。
【0003】分子構造検出に対しては、多くの技法が開
発されている。DNAおよびRNA塩基配列検出に於い
ては、オートラジオグラフィーと光学的検出が一般に使
用される。オートラジオグラフィーは、32P又は35Sを
用いて実施されている。DNA塩基配列分析では、核酸
断片が32Pにより最終的に標識を与えられる。これらの
最終的に標識を与えられた断片は、サイズ別に分離さ
れ、次に特定の時間にわたってX線フィルムを感光させ
る。フィルムの感光量はフィルムの領域に隣接する放射
能に直接関係する。
【0004】どのような放射性の標識の使用にも幾つか
の短所がある。第一に、長時間に放射性元素を被ばくす
ることにより、遺伝病、例えば癌を発生するリスクを高
める。従って、放射線の被ばく度を抑制するために、放
射性マーカ又は標識を用いる際には予防策が実施されね
ばならない。通常作業者は、放射線の被ばくを連続的に
監視する為の装置を着用せねばならない。更に妊婦は、
胎児の遺伝学的な突然変異を防止する為の措置を補足的
に施されねばならない。
【0005】従来の放射性検出方式は、時間的かつ空間
的に感度を制限されている。現在放射性標識の使用時の
空間的分解能は1mmである。分解能を1mm以下に引
き下げるには、ハード及びソフトウエアが追加的に必要
となる。
【0006】オートラジオグラフィックフィルムを用い
る検出の感度は、放射性標識を持つ断片がフィルムを感
光させる時間の長さに直接関係する。従ってフィルムの
感光時間は、検出テスト部位内の放射能レベルによって
時間単位から日数単位にまたがることがある。βスキャ
ナは、ラジオグラフィー中のフィルム感光に必要な時間
を大幅に短縮することが出来る。しかし、βスキャナの
使用は、このタイプの検出の為のコストを著しく引き上
げるし、本質的に空間的分解能は低い。
【0007】蛍光標識を持つレセプターの光学的検出
も、分子結合の検出に使用されてきた。DNA塩基配列
分析のために簡単には、塩基用の特殊な蛍光染料が、オ
リゴヌクレオチドプライマ(oligonucleotide primers
)又はDNA重合酵素に伴って用いられる読み終りジ
デオキシヌクレオチド(dideoxynucleotides)に共有結
合される。各染料に対する適切な吸収波長が選ばれて、
染色を励起する為に使用される。染料の吸収スペクトル
が互いに接近している時には、全ての染料を励起する為
の特定の波長が選ばれる。
【0008】特定の光学検出技法においては、二重鎖の
核酸を染める染料、例えば臭化エチジウムを使用する。
これらの染料の蛍光は、それが二重鎖のDNA又はRN
Aに結合される時には、結合されぬ染料又は一本鎖DN
Aに結合された染料の示す蛍光に比較して約20倍の高
さを示す。このタイプの染料はハイブリッド形成(hybr
idization )実験中にハイブリッド化されたDNA(又
はRNA)の存在を検出する為に用いられる。従来の光
学検出法の使用は塩基配列決定の実験の能率を高められ
るが、それには大きな短所を伴う。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】従って、分子構造を簡
単に検出する為の安全で、低コストで、迅速かつ正確な
方法と装置の必要性が業界の中に高まっていた。
【0010】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、予め定
められたテスト部位での分子構造の存在を検出する為の
方法および装置が提供され、しかもこれは公知の装置に
付随した短所および問題を十分に解消し又は防止する。
【0011】本発明の電気的な実施例に於いては、分子
構造を持つ物質が多数のテスト部位に用いられ、各テス
ト部位は既知の分子構造に結合することの出来るプロー
ブをその中に形成されている。電気信号がテスト部位に
与えられ、テスト部位の電気的特性は、プローブが付随
の分子構造に又は付随の分子構造と共に結合(ハイブリ
ッド化)したかを判定する為に検出される。
【0012】テスト部位は、超大規模集積(very large
scale integrated )(VLSI)回路法により、半導体チ
ップ若しくはウエハ上又はそれらの中に形成されたモノ
リシック構造である。これにより、十分に安価で使い捨
ての可能な低コスト、小型のテスト装置が出来る。
【0013】本発明の一実施例によれば、テスト部位に
形成されたコンデンサの損失の変化を感知し、又はハイ
ブリッド化された分子が存在する時のテスト部位の交流
コンダクタンスの変化を感知することにより、ハイブリ
ッド化された分子を検出することが出来る。或は上記に
代わり、各テスト部位の2つの電極の間に通電ラインを
形成することにより、ハイブリッド化される分子の存在
は、テスト部位に於けるハイブリッド化される分子の形
成に付随するRF損失を測定することにより検出するこ
とが出来る。
【0014】別の実施例に於いては、各テスト部位に微
細機械加工を施された共振器が形成され、共振器のハイ
ブリッド化された分子の形成により生じる共振周波数の
変化又はQ(Quality Factor)の変化が、何れの部位が
ハイブリッド化された分子を含むかを調べる為に測定さ
れ得る。
【0015】上記に代わる本発明の光学的な実施例で
は、電荷結合素子(CCD)アレーが設けられ、CCD
アレーの各電極が隣接する適切なテスト部位に整合せし
められる。ハイブリッド化された分子を持つテスト部位
の照射光の吸収の増大による光の減衰が、ハイブリッド
化された分子を持つ部位を知る為に用いられる。CCD
アレーは、それを用いるテスト部位アレーに一体化され
ることが出来る。上述の代わりに、テスト部位アレーは
別個の使い捨ての可能なプレートとすることも出来る。
【0016】各テスト部位内でのプローブはすべて同じ
であるが、しかしテスト部位毎では異なっている。DN
A又はRNA塩基配列テストの為の試片は一般にオリゴ
ヌクレオチド鎖を以って形成されている。本発明の別の
実施例によれば、プローブ鎖の各々をカスタム化し又は
識別できるように、各テスト部位のマイクロアレーの局
所的な感作又はオリゴヌクレオチド鎖の局所的な合成の
為の光学的直接パターニングシステムが用いられる。記
載の発明の性格および長所は後述の明細書および添付の
図面から更に理解することが出来る。
【0017】
【発明の実施の形態】I.システムの全容 本発明の好ましい実施例およびその長所は、各種の図面
の類似および該当の部分に対しては同じ番号の使用され
ている図面の図1−4および4A−4Cを参照すること
により理解することが出来る。
【0018】図1はRNAおよびDNA塩基配列決定に
関連して用いられる本発明の好ましい実施例を示す。下
記の如く本発明は細胞検出および抗体検出又はあらゆる
ハイブリッド化された分子の検出に用いることも出来
る。
【0019】シーケンサ10は、X軸上の通電リードX
1,X2,X3--- XN、Y軸上の通電リードY1,Y
2,Y3--- YNにより電子的にアドレス可能なテスト
位置12のX−Yアレーを含む。各X−ラインを連続的
にアドレスする為のX−論理回路36が検出および確認
回路40に結合されている。類似の回路56はY−ライ
ンY1--- YNに結合される。アレー10、XおよびY
論理回路36,56ならびに回路40は、コストの兼ね
合いによって単一半導体チップにより実施されることが
出来る。
【0020】下記に詳述されるテスト部位12は、半導
体フォトリソグラフィックプロセッシング技術を用い半
導体ウエハに形成される。各テスト部位は多数のプロー
ブ22(図4を参照)を備えており、且つこれらは既知
の分子構造(以下“ターゲット”と称す)に結合される
ことが出来る。ターゲットには、例えば、ポリヌクレオ
チド、DNA、RNA、細胞、抗体又は抗抗体の如きバ
イオポリマが含まれることが出来るであろう。RNA又
はDNAシーケンサの場合には、合成プローブは、例え
ばオリゴヌクレオチドを含むことが出来る。特定のテス
ト部位でのすべてのプローブは同じである。しかし、そ
れぞれのテスト部位12のプローブは、単一アレー10
の中で異なった多数のターゲット(又はターゲット分子
の中のサブシーケンス)の同時検出の為に、ある既知の
シーケンスで異なっている。
【0021】電解溶液18中にターゲットを含む試料物
質が、アレー10に注がれる時に、ターゲットは、各テ
スト部位12に形成された多数の凹部42の中の付随の
プローブ22と結合する。充分な結合時間を経た後、ア
レー10の表面が水洗いされることにより、余剰のター
ゲット又は他の結合されなかった分子構造が取り除かれ
る。残りのターゲット構造の大部分は、特定のテスト部
位12に於いて、微細加工を施されたアレー10に設定
されたプローブに結合する。次に、各テスト部位12
は、論理回路36及び56により電子的に点検され、タ
ーゲットが当該テスト部位に結合したか否かが確かめら
れる。ターゲットを結合した、即ちハイブリッド化した
分子を持つテスト部位は、電気的パラメータを変化させ
ている筈であるから、この変化がX及びYリードにより
テスト部位に接続された検出回路40により、検出され
ることが出来る。この様に電子アドレス動作により、特
定のターゲット/プローブ結合の検出が、微細加工され
たアレー10の中の各テスト部位12に於いて果たさ
れ、これにより洗滌後に残るターゲットの組成を求める
ことが出来る。
【0022】DNA塩基配列決定の例に対しては、識別
回路40は、この回路により検出されたターゲット(核
酸)の組成に基づいて、図21に関連して記載された塩
基配列分析を実施する。注:回路40は、例えば、ダイ
ナミックランダムアクセスメモリ(DRAM)又はアク
ティブマトリクス液晶ディスプレイ(AMLCD)装置
をアドレスする際に用いられる行及び列アドレス技法を
用いて、トランジスタスイッチ(図示されていない)に
より、テスト部位に接続されるのが望ましい。
【0023】II.テスト部位 テスト部位12は、好ましくは単結晶シリコン、若しく
はガラス、石英、アルミナ等の如き均等物であるウエハ
又は基板34上のモノリシック構造として形成されるの
が好ましい。最初に、リードRX1,RX2,RX3--
--RXN及びRY1,RY2,RY3----RYN(図1
に示された如き)に接続されたXおよびY抵抗32のオ
プション抵抗アレーが、基板34上への適切な材質の金
属蒸着又はスパッタリングにより形成されることが出来
る。リードは、或る一端に於いて、各テスト部位の下に
部位するニクロム、タングステン、又はプラチナの如き
抵抗性材料を使用した抵抗32に、又他端では、後述さ
れるプローブ合成目的の為に、X−抵抗−論理回路38
及びY−抵抗−論理回路58に夫々接続される。
【0024】或は、上記の代わりに、抵抗32は、ドー
ピングされたポリシリコン、又は、タングステン若しく
はタンタル若しくはプラチナのケイ化物又は窒化物又は
酸化窒化物を、公知の技法、例えば化学蒸着(CV
D)、分子線エピタキシー(MBE)、金属有機CVD
(MOCVD)又は類似の半導体プロセスを用いて付着
することにより、形成されることが出来る。
【0025】次に、図5A−5Dに示すように、抵抗3
2並びに抵抗RX及びRYアドレスラインが形成された
後、厚い(約5000Å)SiO2 フィルム50が、C
VDにより層32上に形成される。そして、Si3 4
の如きマスク材料の約500Åの薄い層28が次に、例
えば化学蒸着(CVD)によりSiO2 フィルム50上
に形成される(図5A)。注:図5A−5Dに於いて
は、単一のテスト部位12で占められるウエハ34の断
面が示されているに過ぎない。遥かに多くの、即ち約7
百万のかかる部位が、単一の3インチシリコンウエハ上
に、公知の技術を用いて製作されテストされることが出
来ると理解すべきである。
【0026】図5Aの断面図に示された前駆構造は、次
に処理されることにより上及び下の掌状を示す電極構造
を形成し、その一部の図3IV−IVにおける断面が、
図4に詳細に示されている。
【0027】最初に、約2ミクロン幅の開口54がSi
3 4 層28の中に、フォトリソグラフィー及び反応性
イオンエッチングにより形成される(図5B)。次に、
約4000Åの厚みのSiO2 層50が、緩衡処理され
たHFの如き酸溶液を用いてエッチングされることによ
り、陥没54’が形成される(図5C)。
【0028】次に、上および下の電極21及び20が、
Ti26の接着層(300Å)の連続的な電子ビーム蒸
着に続く2000Åの接触メタライジング(Au)16
により、それぞれ形成される。残りのSi3 4 フィル
ム28の側面エッジは、下側の電極20のフィンガの幅
を決める為の精密セルフアライニングマスクとして使用
されることにより、上及び下の電極の間のショートの起
こらぬ精密な間隔を定めることが出来ることに、留意が
必要である。従って、凹部部位は、低い印加電圧でテス
トされることが出来る。また、電極は、ターゲットDN
A18を持つ水性DNA溶液の体積に比較して、凹部中
の比較的大きな容積を占有する(図4を参照)。上下の
電極間の間隔は、ターゲットDNA分子の長さ(又は溶
液中での直径)のオーダであることが肝要である。従っ
て、ターゲットDNAの電極間スペース中の溶液に対す
る比は高く、これにより、電気計測中のターゲットDN
Aの有無に対する感度を最大に高めることが出来る。
【0029】図3及び図5に示された電極フィンガの長
さは、約100ミクロンであり、又電極のセットの幅は
又約100ミクロンであり、しかも各フィンガは図4に
示された如く2ミクロンの幅及び2ミクロンの間隔を持
つ。
【0030】相互間に掌状化された設計により、多数の
周辺電極と試料体積をウエハの小さい面積の中に収める
ことが可能となる。その“試料”キャパシタンスの部位
に引き込まれるリードにより生じる寄生的キャパシタン
スに対する比は、高い値を持つ。
【0031】次に、図6A−6Fの模式的なシーケンス
断面図に、テスト部位12Aを作る為の上記に代わるプ
ロセスが、関連して記載されている。注:特記されぬ限
り、層の厚みは図5A−5Dに示された値と同じであ
る。SiO2 層50がSi基板34上で成長せしめられ
る(図6A)。SiO2 フィルムは、エッチングされる
ことにより、2ミクロンの周期的な間隔を互いの間に持
つ2ミクロン幅の凹部54のアレーが形成される(図6
B)。フォトリソグラフィー及び反応性イオンエッチン
グが約0.5ミクロンの深さ迄使用されることにより、
凹部54が形成される。約2000Åのポリシリコンフ
ィルム51が、例えばCVDにより、SiO2 層50上
に形成される(図6C)。凹部の底および表面上のフィ
ルム51の領域は、ポリシリコン51の側壁を残して、
反応性イオンエッチング(図6D)により除去される。
側壁は、W、Ti又はPtを用いたケイ化物化により、
選択的にメタライジング51’される(図6E)。最後
に、Ni又はAu電極61がケイ化物側壁51’上に無
電解メッキにより形成される(図6F)。
【0032】図6G及び6Hは、夫々図6E及び6Fに
代わる実施例である。図6Gに於いてはテスト部位の底
は、この場合には波形の形成により肌理を与えられるこ
とで表面積を増やされる;これに対し図6Hに於いて
は、電極61及び底壁の両方に波形が形成される。この
肌理を与える表面処理により、特定の部位の表面積が増
大し、付着するプローブが多くなり従って感度が高ま
る。
【0033】III .電子ハイブリッド化検出法 A.一般的な方法論 図1−4に記載のセンサアレー10は、本発明によれ
ば、各テスト部位12に於けるターゲットDNA鎖の有
無を感知する為のゲノセンサとして使用されることが出
来る。
【0034】解読テストでは、多数の比較的短いオリゴ
ヌクレオチド鎖(プローブ22)が各テスト部位12に
於いて成長せしめられ又設置されるが、その際ストラン
ドの一端は部位の一つ又は以上の表面に取り付けられ
る。特定の部位に於ける全ての鎖のコード化シーケンス
は判明しており、且つ同じであるのに対し、各部位のコ
ード化シーケンスは異なっておりアレーに於いて特有で
ある。未知の(ターゲット)DNAの長い鎖を含む溶液
18がチップ上で洗滌される。理想的には、未知のDN
Aはその独自のコードシーケンスの一部に対する補体を
持つ位置に於いて、オリゴヌクレオチド鎖(oligonucle
otide strands )22に固く結合するが、他の凹部では
かかる結合は行われない。実際には、結合の弱いターゲ
ットのミスマッチがいくらか起こり得るが、しかし、こ
れらは凹部を、適切なイオン濃度と温度を持つ適切な溶
液を用いてリンスすることにより、緩和されることが出
来る。従って、リンス後には、アレーの中での多数の凹
部は、有意な量の結合又はハイブリッド化されたDNA
を含み、その他は水性溶液中に当初のオリゴヌクレオチ
ド鎖を含むに過ぎない。
【0035】凹部は、次に、各部位に於いて電極16及
び20を用いることにより、シーケンスを電気的に調べ
られる。ハイブリッド化されたDNAを持つ部位は、記
録される。例えば、ハイブリッド化されたDNAを持た
ぬ部位は、かかるDNAを持つものとは異なった電気的
性質を持ち、従って記録はされない。水性溶液中のDN
A分子の共振周波数では、溶液の複素比誘電率εr
ε’−jε”の虚数部分ε”は、DNAを持たぬ水性溶
液に対する値よりもほぼ10から100倍大きい係数と
なり得る。下記の方法B、C、D及びEは、各部位12
に於いて、ε”に於けるこの差異を測定又は検出するよ
うに設計されている。このデータベースから回路40に
於けるコンピュータ“平行処理( overlapping)”又は
“ニューラルネットワーク”アルゴリズムは、未知のD
NAの全コード化シーケンスを再構築する。
【0036】B.損失係数テスト 図7は結合した(ハイブリッド化した)DNA(曲線
B)及び結合せぬDNA(曲線A)に与えた周波数の対
数に対して、損失係数をプロットすることにより、DN
Aが結合するか否かによって損失係数D=ε”/ε’が
如何に相違するかを示す。注:測定された特定の試料に
よって図7の曲線は逆になる場合がある。即ち曲線B
が、結合せぬDNAを示すことがある。損失係数に於け
るこの差異は、図1−6に於ける如く形成されたテスト
部位に於いて、ハイブリッド化されたDNAの有無を知
るのに用いられる。各テスト部位に於ける損失係数は、
回路40内のLCRメータの如き公知の計装により測定
される。メータは、論理回路36及び56を経由して各
部位12に次々と接続される。
【0037】C.交流コンダクタンステスト 同様に、ハイブリッド化したDNAの有無は、各テスト
部位での交流コンダクタンスGAC=ε”A/dを測定す
ることにより検出することが出来る;ここで、Aは一つ
の電極の有効面積であり、dは電極間の有効距離であ
る。特定のDNA分子の弛緩周波数(relaxation frequ
ency)では、交流コンダクタンスは、DNAの存在せぬ
時のコンダクタンスに比較して100倍以上も高まる。
図9は、このテストが如何に実施されるかを模式的に示
している。パルス化された又は周波数走査された波形
は、各テスト部位12Bの電極21B及び20Bの間に
与えられる。プローブ22が各電極上に形成され、ター
ゲット分子の水性溶液がテスト部位12Bの凹部42B
の中に形成される。ハイブリッド化したDNAの存在
は、図10に示された如きDNAの共振周波数に於いて
検出される。個別の周波数でのG又はR=1/Gを測定
する為に、LCRメータを用いることが出来る。上記に
代わって、図9及び10に関連して考察された如く、G
は周波数の関数として測定されることが出来る。
【0038】D.伝送損失検出テスト 伝送ライン上の信号損失も、又ε”を感知することが出
来る。各テスト部位に於いて、X及びYライン間に伝送
ライン11を挿入することにより、DNAの如きハイブ
リッド化した分子を電気的に検出することは、各テスト
部位12Aに於いて、ライン11に沿って通過する電磁
波のRF損失をスカラー測定することにより可能であ
る。ライン11は、ストリップライン(stripline )、
マイクロストリップ(microstrip)、ウエーブガイド
(waveguide )、コプラナールウエーブガイド(coplan
ar waveguide)、スロットライン(slotline)又はコア
キシャルライン(coaxial line)の超小型のものを含む
ことが出来る。この方法での感度を最高にする為に、テ
スト部位の凹部42Aは、図4の凹部よりも幅及び/又
は長さを比較的大きくされ、且つ凹部内の伝送ラインの
長さは、それを蛇行せしめることにより最大にされる。
【0039】E.パルス及びチャープ(Chirp )検出法 図11に示された如く,周波数走査された或はチャープ
された電圧波形Vi が、各テスト部位に於いて電極間に
印加され、且つ生じた応答波形Vo (周波数が増大する
か減少するかにより図12又は図13)が解析され、ハ
イブリッド化したDNA周波数でのピーク値が示される
ことで、ハイブリッド化したDNAの存在が求められ
る。周波数走査された波型を用いたハイブリッド化した
DNAの弛緩周波数の測定により、ハイブリッド化した
DNAの性質に関する補足的な情報、例えば架橋結合し
たか否かを得ることが出来る。
【0040】F.微細機構的共振器検出法 この実施例に於いては、図14に示された如き、シリコ
ンウエハ34Cに形成されたテスト部位に、多数の機械
的共振構造が形成される。共振構造は、ウエハの平面内
のX方向に延びる下側の金属センサ電極20C、及びY
方向に延びるタンタルの如き金属又は窒化ケイ素を用い
ることが好ましい上側の薄膜共振フィルム21を持つ。
通常薄膜サイズは、直径又は幅/長さに於いて約100
ミクロンである。空気であることが好ましい誘電体ギャ
ップ60が、上下の薄膜21Cと20Cとの間に形成さ
れる。
【0041】テスト部位の凹部42Cは薄膜16C上
に、又、プローブ22Cは凹部の表面に形成される。タ
ーゲットDNA溶液18Cは、テスト凹部42Cに供給
される。上下の電極16Cおよび20Cの間の機械的空
洞60が共振器を形成する。この共振器はキロヘルツか
らマルチメガヘルツの範囲内で共振周波数を持ち、共振
線幅は狭い。
【0042】共振器を横切って伝播するRF信号は、ラ
イン幅の狭い特徴的な高Qレスポンスを生じる。Q又は
共振周波数への移行は、共振器表面電極薄膜21C上に
ハイブリッド化した分子が存在することを示す。
【0043】薄膜電極21Cは、化学蒸着法を用い窒化
ケイ素の薄膜を以って構成されることが出来るが、この
場合に、シリコン対窒素の比は充分コントロールされ、
且つ室温迄冷却された時のフィルム張力を調節する為
に、昇温はコントロールされることが必要である。薄膜
はパターン化されていないシリコンウエハ上に形成さ
れ、次に背面からシリコンウインドー(silicon windo
w)をエッチングで作ることにより分離されて独立構造
となる。機械的共振器の例及び上記の用途の構造の詳細
は、Buser et al.“Silicon Pressure Sensor Based On
a Resonating Element”Sensors and Actuators, A, 2
5-27 (1991) 717-722 及び Prab et al.“Q-Factor and
Frequency Shift of Resonating Silicon Diaphragms
in Air”Sensors and Actuators A, 25-27 (1991) 671-
698 から知ることが出来る。
【0044】H.表面弾性波又は電磁波検出法 同様のクラスの共振アレー検出器は、例えば表面弾性波
(SAW)又は表面電磁波に用いることで、表面波素子
により構成されることが出来る。SAW検出器の場合に
は図23に示される如く、共振構造700は音響変換器
702及びSAW反射器704を用いて形成される。波
源708からの走査された周波数の波Wは、音響媒体7
06(出来ればニオブ酸リチウム又は石英結晶)を通し
て発射される。反射器704は独立した空洞共振を誘発
し、且つこの共振は、メータ70に於いて、変換器で消
費された電力を計測することにより検出される。テスト
部位712は、媒体上に形成される。
【0045】各部位には付随の変換器及び反射器を備え
ることが出来、或はマルチプレクサ(multiplexer )が
複数基板の上に形成されることにより単独変換器を複数
の部位に接続することが出来る。ターゲット/プローブ
対を結合された部位は、共振周波数を移行させる。従っ
て、プローブが結合している部位は検出することが可能
となる。変換器702は、リチウムニオベート結晶基板
706上に蒸着された相互に掌状化したアルミニウム薄
膜構造を持つことが出来る。反射器704は、アルミニ
ウム薄膜格子の構造を持つことが出来る。これらの構造
をパターン化するには、標準のフォトリソグラフィー及
び蒸着を用いることが出来る。
【0046】上記に代わり、テスト部位を通過した後の
SAW波の位相は、伝送ラインの中で基板の中に形成さ
れた基準伝送ラインに比較され、且つ結合により生じた
移相が何れの部位に結合分子があるかを判定する為に用
いられる。
【0047】IV.光学的ハイブリッド化検出法 A.モノリス的に集積化されたCCDイメージ/読み取
り 次に、図15の概略断面図によれば、発明の別の実施例
が示されているが、しかしこれはテスト凹部の中のハイ
ブリッド化した分子の有無を検出する為に、モノリシッ
クに集積化された電荷結合素子(CCD)センサによる
光学的検出を用いる。
【0048】CCDのアレー200は、結像機能を果た
す為にシリコンウエハ212上の集積回路として形成さ
れる。CCDアレー200は、光子(hυ)がハイブリ
ッド化していないテスト部位218A上で跳ね返る時の
検出器ゲート電極220の下に形成された電荷を読み取
る。
【0049】光の波長(hυ)は、ハイブリッド化した
DNAの一つの既知の吸収線に合致する如く選ばれる。
方法の持つ感度は、ハイブリッド化したDNAの中に選
択的に挿入される臭化エチジウムの如き吸収染料を使用
することにより高まる。光は、ハイブリッド化していな
いテスト部位218Aを通過する時には減衰度は比較的
少ないが、ハイブリッド化したテスト部位218Bでは
結合分子又は染料により減衰する。
【0050】光子は、ハイブリッド化していない壁21
8Aの下に在る電極220の下のシリコンウエファー2
12の中に電荷223を誘発する。かかる電荷は、次に
公知の方法でCCDアレーから読み取られ、且つ処理さ
れることにより、ハイブリッド化した分子を含むテスト
部位が識別される。
【0051】図15のCCDアレーゲノセンサ200
は、Siエピタキシャルウエハ/基板212上のSiO
2 のフィールド酸化物(field oxide )層214を成長
せしめることにより形成される。CCDゲート電極22
0は、次に酸化物214上で、タンタル又はタングステ
ンの金属をスパッタリングすることにより形成される。
窒化ケイ素又はガラス、SiO2 又はポリイミドの如き
透光材料を使用することの好ましい誘電体又はポリマ層
216が、次に電極の上に形成される。次に、凹部23
0が、ゲート電極220の直上の層216に形成され
る。凹部は、水性溶液から被ばくすることによるCCD
装置の劣化を防止する為に、窒化ケイ素又は酸化アルミ
ニウムの如き薄い保護層(図示されず)により、不活性
化される。標準的なリソグラフィー技法により、ゲート
と凹部の部位が整合させられる。
【0052】次に、水性テスト溶液224を使用する前
に各テスト部位218を個別化する為に、プローブ(図
示されず)が、凹部230の中に形成される。
【0053】別の実施例に於いてはターゲット分子は、
例えば蛍光染料、放射性同位元素又は化学発光の如き公
知の標識付けメカニズムの何れかを用いて標識を与えら
れる。CCDアレーは、図15に示された如く、エピタ
キシャルSi基板212、フィールド酸化物214、C
CDゲート220、誘電体層216及び凹部230を用
いて形成される。
【0054】テスト領域には、夫々独特なプローブ(図
示されず)及び標識タグを持つターゲットを含むテスト
溶液224を備える。ターゲットは、蛍光性、化学発光
性又は放射性の材料によりタグを施されることが出来
る。ハイブリッド化していてタグを備えたDNAを含む
テスト部位は放射線を発し、且つこれは、該当のCCD
ゲート220の下の領域内に電荷の集まることにより、
検出することが出来る。
【0055】標識を持つターゲットの実施例では、アル
ミニウムにより形成されることの出来るフィルタ250
又はタングステン金属ゲート又は誘電体複数層干渉フィ
ルタが、凹部230及び金属電極220の間の誘電体層
に形成されるのが望ましい。フィルタ250は励起放射
線(hυ)又はα、β、γ粒子を遮断し、且つ2次放出
240を通過せしめる構造を持つ。2次放出は、励起に
より刺激された電子の如き粒子又は光である。化学発光
アプローチは、化学エネルギーの電磁放射への変換を使
用する。好ましい物質は安定化された1,2−ジオック
スエタン(dioxetanes)である。他の化学発光様式とは
異なり、酵素を触媒とする1,2−ジオックスエタン誘
導体は、時間単位から日数単位の期間にわたり続くこと
のある光線信号を発することがある。放射される光の波
長は477mmの近傍であり、放射はpHをコントロー
ルすることによりコントロールされることが出来る。4
77mmでは用いられるべきCCDの量子効率は約13
%に過ぎない;従ってケミルミネッセント信号は増幅さ
れねばならぬ場合である。増幅の方法には、水溶巨大分
子(例えば牛血清アルブミン)を加えて化学発光信号を
増幅する手段が含まれる。
【0056】1,2−ジオックスエタンを用いることに
対する利点は数多い。放射線を被ばくせぬことの外に、
この方法は実施が比較的簡単である(試薬および機器が
高価ではない)。最後にこの方法のバックグラウンドノ
イズレベルは低く、且つ可動範囲は広い。
【0057】上記に代わる図16に示された如き2ピー
ス方式に於いては、プローブ部位アレー200’は、例
えば10ミルの厚みのパイレックス(登録商標)プレー
ト270の如き別個の薄い透明基板上に形成されてい
る。この別個のプレートには、別個のプローブプレート
を別個のCCDアレー260上に自動的に正確に重ねる
ことを可能にする為に、エッチング又はプリントされた
格子(図示されていない)の如き精密な位置合わせ機能
をマーキングされる。プローブプレートの各アレー部位
は、それぞれに特定のプローブにより増感される。
【0058】CCDアレーは、次に図15のブロッキン
グフィルタ250を用い又は用いることなく製作され
る。或る実施例に於いてはCCD上にプレートの像を形
成する為のレンズを用いることなしに、CCDアレー上
の見当合わせされた近接部位にプローブプレートをセッ
トすることにより、分析が行われる。プレートの照射
は、図15に関連する上記に於いて考察された実施例の
何れの場合とも同様である。別の代案方式は、別個のプ
ローブプレート200 ’をレンズを用いて、CCDア
レー260上に像を結ばせるものである。この方法によ
れば、2次蛍光が用いられる場合に対しては、プレート
とCCDアレーとの間の切り離しを大きくされることが
可能であり、又プローブプレートを斜めに励起すること
により、励起と蛍光の分離も可能となる。画像形成時の
拡大又は縮小が可能である為に、プローブプレート寸法
はCCDとは別個に最適化されることが出来る。
【0059】これらの形状の何れに対しても、プローブ
アレーのモニターに用いられるCCD装置は従来のタイ
プで、且つ紫外線及び可視スペクトラムに対して感度を
発揮するものであり得る。上記に代わるアプローチは、
ケイ化プラチナ又はケイ化イリジウム赤外イメージャー
(imager)の如き赤外感熱アレー検出器を使用すること
である。後者を用いる方法によれば、ハイブリッド化又
は抗体反応の如き生化学反応中のプローブアレーから発
せられる熱を直接モニターすることが可能である。DN
Aのハイブリッド化及び他の発熱反応は、反応中の熱特
性により直接検出することが可能である。物体(例えば
ハイブリッド化したDNA)の赤外伝達および反射の性
質は、物体の分子の赤外線作用による振動及び回転モー
ドに起因する新たな吸収性を持つ新しい分子の結合体の
形成のもたらす反応体とは明確に識別される。
【0060】図15及び16の構造では、熱的性質は従
来の可視波長又は赤外線検出装置アレーの中の熱により
発生するノイズからもモニタリングが可能である。この
場合には、生化学反応により生じた熱は薄い構造体の層
を通る伝熱作用により伝えられ、且つ電極22の上のノ
イズバースト(noise burst )として捉えられる。アレ
ーは又、図15の構造に於いて赤外線、可視光線又は紫
外線をフラッド照射される(flood-irradiated)ことも
出来る。この場合に、光は、物体の状態(例えばハイブ
リッド化したDNA)の持つ吸収帯域内に於いて特定的
に選ばれる。非反応状態では、フラッド照射は凹部を通
して伝達され、且つフィルター250により反射され
る。必要な反応の生じた凹部は、フラッド照射波長に於
いて吸収性を持つことになる。吸収の行われた後に、フ
ラッド照射は自動的に熱に変換し、且つ反応凹部部位の
下の装置の中に伝えられた後に検出される。
【0061】V.プローブの形成 A.一般事項 アレー10を形成する一つの方法は、アレーの中のテス
ト部位12に付着するプローブを用いる。希望のターゲ
ットのタイプにより、テスト部位12に各種のプローブ
を付着させることが出来る。オリゴヌクレオチド、単一
若しくは二重鎖のDNA又はRNA、抗体又は抗原−抗
体複合体、腫瘍細胞又はこの分野の熟練者により知られ
ている他のテストプローブを使用することが出来る。プ
ローブは、テスト部位に、凹部42の表面上の固体支持
基板に固定されることによりテスト部位に取り付けられ
るか、又は、図4に於ける如く、電極16又は20に直
接取り付けられる。凹部42の表面を形成するのに用い
られることの出来る固体支持基板は、ガラス、ポリスチ
レン、ポリイミド、二酸化ケイ素および窒化ケイ素の如
き有機又は無機の基板を含む。
【0062】固体支持基板は、選ばれたプローブとの間
に共有リンケージ(covalent linkages )を形成させる
ことの出来る表面化学性能を作り出す機能を与えられね
ばならない。一例を挙げれば、ガラス支持体はエポキシ
シランとの反応を通じてエポキシ基による機能を与えら
れることが出来る。支持体上のエポキシ基は5’−アミ
ノ−誘導体化されたオリゴヌクレオチドプローブと反応
することにより、本明細書に参照されている Parkam 及
びLoudon,BBRC1:1−6(1978) に記載された如き
2次アミンリンケージを形成する。この共有リンケージ
の形成により、プローブ26は希望のアレーの中の支持
面に付着する。機能化されたポリスチレン表面の例に
は、Kremsky, et al. (1987) Nucl. Acids Res. 15: 28
91-2909 に記載された如き、ヒドラジドにより活性化さ
れたポリスチレンに接合された5’アルデヒドまたはカ
ルボン酸誘導体、並びに Lund, et al. (1988) Nucl. A
cidsRes. 16 : 10861- 10880 に記載されているが如
き、ジアゾ化により活性化されたポリスチレンに接合さ
れた5’アミノ誘導体、およびアミノ−機能化されたポ
リスチレンに接合された5’燐酸塩誘導体がある,但し
上記の文献は参照されることによりこの文献の一部を構
成するものである。
【0063】プローブを電極に直接取り付けるには、電
極表面が、プローブとの結合を形成することの出来る材
料を用いて製作されねばならない。プローブを直接取り
付けることを可能にする為に、電極の表面に使用するこ
との出来る材料には、金、酸化ニオブ、酸化イリジウ
ム、プラチナ、チタン、タンタル、タングステンおよび
他の金属の如き導電性金属材料が含まれる。これらの導
電金属は、Whitesides et al. (1990) Langmiur 6:87-9
6 および Hickman et al. (1991) J. Am. Chem.Soc. 11
3:1128-1132に記載されているが如きプローブに用いら
れている有機チオール基とのリンケージにより、プレー
ト面上に直接安定した結合部を形成することが出来る,
但し、上記の文献は参照されることによりこの明細書の
一部を構成するものである。一例として5’端又は3’
端にチオール基による標識を持つ合成DNAプローブ
は、プレートの中で金の如き金属と安定した結合を形成
することにより、直接取り付けられたプローブのアレー
を作り出す。
【0064】B.アレーの感作(sensitization ) 各テスト部位のプローブは、既知の分子又は細胞ターゲ
ットに対して特定的に結合することが出来ねばならな
い。プローブはチップ外で形成(合成)され、且つ各テ
スト部位へマイクロピペット(micropipettes )のロボ
ット操作により挿入することが出来る。この実施例で
は、プローブは、テスト部位の金、SiO2又は他の材
料に上述の如き化学的リンク機能によりリンクされる。
この方法は低密度プローブアレー(センチ当り約100
未満)を作るのには充分である。
【0065】上記に代わる方法として、プローブは各テ
スト部位に於いて合成されることが出来る。この方法
は、試片合成の鍵を握る段階が温度に依存する事実を利
用するものである。部位を選択する形で表面の温度を高
めることにより、プローブは化学的にアレー内の特定の
テスト部位に導くことが出来る。このアプローチは、図
17の部分概略図に示されている。
【0066】この実施例の例として、テスト部位412
のアレー400が、以前に図1−4に示された如く形成
される。このアプローチの実施例に於いて、プローブは
利用し得るSiO2 表面上で合成される。プローブの合
成を始めるには、リンカ(linker)が最初に表面に取り
付けられる。リンカの取り付けには、テスト部位はエポ
キシシラント(epoxysilant )(液A)に浸漬される
が、この液はエポキシを表面に共有的にリンクする。エ
ポキシは次に加水分解され、更に塩化トリチルでブロッ
クされる( blocked )ことにより、利用可能な一次水
酸基(hydroxyl)を保護する。
【0067】プローブ合成を始める為にアレーは、次
に、保護剤を除去する溶液、通常ジクロロアセテートを
アルコールで希釈したものの中に浸漬される。レーザ4
16から発射されるレーザビーム414が、次に、アレ
ーを横切る形でガルバノメータ走査システム418によ
り機械的に走査される。レーザの目的は、選ばれたテス
ト部位での表面を加熱することに在る。ビームの作用
は、保護機能を解除することの必要なテスト部位412
のみを照射する如くプログラミングされている論理およ
びスイッチング回路420によりコントロールされる。
照射後保護除去剤が取り除かれることにより、照射され
た部位にはOH基が露出する。自由OH基を持つテスト
部位は、核酸塩基を加えるのに用いることが出来るよう
になる。
【0068】DNAプローブ合成はこの時アレー上で行
うことが出来る。この為にはフォスフオールアミダイト
(phosphoramidite )、フォスフオトリエステル(phos
photriester )又はハイドロジェンフォスフォネート
(hydrogen phosphonate)法の如き既知の化学法が何れ
も利用可能である。チップは活性化され、ベースを備え
た前駆体の一つ、例えばアデノシン(A)を含む溶液に
浸漬され、且つこれにより、先行のステップで照射され
たテスト部位はAにリンクされる。
【0069】オリゴヌクレオチド合成に一般に用いられ
た如き標準リン酸ジエステル法によれば、チップは保護
剤除去剤に再浸漬され、次に再び照射される。例えばグ
アノシン(G)が付着すべきテスト部位が照射されると
仮定する。照射後に活性化したGが加わり第2フォスフ
オジエステル結合の合成プロセスが反復される。
【0070】既定のサイクルが、次にチミジンに対し、
次にシトシンに対して、チップ上で行われる。上記を総
合すれば核酸塩基は4つ存在する為にプローブアレーを
1核酸サブユニットだけ延長するには、4サイクルの照
射が必要となる。10ベースの長さのプローブのアレー
を合成するには40サイクルが必要となる。
【0071】レーザによる反応の開始は、局所的な加熱
又は光化学により起きる。光化学的合成を開始する為
に、好ましい実施例は、可視波長又はUVアルゴンイオ
ンレーザとガルバノメータ走査システムの組み合わせを
使用する。合成反応は温度に対して著しく敏感であるこ
とが知られているから、上記に代わる案として、アルゴ
ンレーザ又は赤外レーザを使用することにより、アレー
部位の局所加熱法による合成を開始することが出来る。
【0072】上記の方法は、熱を利用してアドレスする
ことの出来る保護剤除去の原理に基づき、固体サポート
上のペプチド又は他のポリマープローブの合成にも用い
ることが出来る。例えば、ペプチド合成の場合には選択
された部位でのペプチド合成は通常希釈されたベース
(base)でのf-moc 保護基を熱により除去し、次にキヤ
ッピング(capping )およびペプチド合成の通常の他の
工程を用いて実施される。
【0073】上記の代わり、“接着剤”層がテスト部位
に対し走査されたレーザ照射により局所的に活性化され
(図26A−D) (又は活性を停止され)、又は局所的
に施される(図25A−D)。この実施例に於いては、
希望のアレーの部位の接着性を光化学的又は熱的に変化
させる為に、紫外線、可視光線又は赤外レーザが用いら
れる。例えば、タイプAのプローブ溶液は、アレー上で
洗滌されることにより、希望の部位でのタイプAの試片
の局所的な接着が実現される。タイプAプローブ溶液
は、次に、システムから急速に洗い流され、新たなアレ
ー部位に第2のレーザ照射が施され、且つタイプBプロ
ーブ溶液がタイプBプローブを接着する為に用いられ
る。このプロセスは、アレー全体を感作する為に反復さ
れる。
【0074】アレーの感作は、ガルバノメータ若しくは
回転ミラーの如き走査光学装置、又はコンピュータコン
トロールされたX−Yステージを持つ固定レーザビーム
を用いる、CWアルゴンイオン又はCW Nd:YAG
レーザを利用することにより実施されることが出来る。
“接着剤”層での活性化又は活性停止は、パルス化N
d:YAGレーザ又はエクシマーレーザの如き短パルス
化されたレーザを用いて実施されるのが望ましい。“保
護除去”の為に単純に“接着剤”層902をカバーし、
次に“接着剤”の上に施された不活性化された材料90
4を剥離することにより、“接着剤”を露出せしめるの
は優れたアプローチである(図26A−Dを参照)。
“接着剤”層の例は、エポキシ、チオール又は親水性
の、例えば水和された表面である。不活性化材料は、フ
ッ素を端末に持つフルオカーボン又は誘導体又はヘキサ
メチルジシリザン(hexamethyldisilizane)の如き疎水
性の材料を用いることが出来る。
【0075】図25A−Dおよび26A−Dは、“接着
剤”アプローチを用いたプローブ形成の2つの代案を示
している。更にその各々は、テスト部位を活性化するの
に2つの選択可能な方法を示す。一つの方法は、テスト
部位のFに埋め込まれたヒーターエレメント906の如
きプログラム可能なエレメントを使用することによりテ
スト部位に熱反応を誘発し、これによりプローブが接着
すべき接着剤層920を作り又はデポジットする。完全
に合成されたプローブ912は部位の上で洗滌され、且
つ露出した接着剤層部位920に接着する,図25D。
次の別の部位が形成されるか又は露出せしめられ、且つ
別のプローブが付着する。上記に代わり、図25Bに於
けるが如き外部照射が接着剤層を形成するのに用いら
れ;或は図26B及びCに於けるが如く不活性化層90
4を剥離し、且つ接着剤層902を露出せしめる為にも
外部照射が用いられる。
【0076】走査されたレーザビームの使用に加え、上
記に代わる“直接パターニング”法が、レーザ又は強力
ランプにより照射されるスイッチングの可能な、ミラー
アレー又は液晶ディスプレイの如き、再構築可能な(re
configurable)“光弁”415(図17の点線により示
された)を持つ定常照明ビームを用いて、実施すること
が出来る。照明された“光弁”は、センサーアレー40
0上にレンズシステム(図示されず)により結像され
る。“光弁”に於けるピクセルエレメント(pixel elem
ents)は、電子的にスイッチオン又はスイッチオフされ
ることにより、センサアレーの中で感作されるべき領域
を選ぶことが出来る。この目的の為の優れた“光弁”装
置は J. A. Neff et al.により発表されている(Proc.
of the IEEE, Vol. 78, No.5, May 1990) 。
【0077】プローブのチップ上での合成の為の別のア
プローチは、参照されることによりこの明細書の一部を
構成する1990年12月13日のInternational Publication
Dateを持つAffymax Technologiesに譲渡された Pirrung
et al.による、“Very Large Scale Immobilized Pept
ide Synthesis”の標題を持つPCT International Publi
cation Number WO 90/15070 に記載されている。この
アプローチは、部位や表面での熱化学反応よりも、レー
ザによる保護基の光化学反応に基づくものである。
【0078】プローブ鎖を合成する為の別の方法は、隣
接部位を余り加熱することなく予め定められたアレーテ
スト部位を局所的に加熱する為に、図1及び4に関連し
て記載されている埋め込み抵抗32を用いる。この方法
によれば、選ばれた抵抗の間の電圧の印加に応じて、短
いオリゴヌクレオチド鎖の如きプローブの熱により誘発
される合成がその場所で行われる。上記に代わり、反応
が必要な凹部に隣接するものを除き、全ての抵抗に大電
流が流されることが出来る。この方法では、非合成凹部
は希望の合成温度以上の温度に保たれ、これによりこれ
らの凹部で合成反応の起きることが阻止される。
【0079】発明の電気的にアドレスすることの可能な
テスト部位アレーは、特定の凹部又はウエルの行又は列
の電極に電圧を印加することにより、この凹部の中で合
成反応を電子的に誘発し又は触媒作用を働かせることが
可能となる。
【0080】電圧は、凹部の近傍に在る溶液から化学反
応物を引き出し及び/又は凹部の中の特定の化学反応に
対して触媒作用を働かせる為に使用されることが出来
る。
【0081】更に、ターゲット分子構造と完成したプロ
ーブとの間のハイブリット化は、ターゲット溶液がテス
ト部位に施された直後の電極への電圧の印加により、増
加されることが出来る。電圧の印加なしでは、ターゲッ
ト分子構造は溶液を通ってプローブ迄拡散せねばならな
い。かかる拡散プロセスの非効率性の故に、有意なハイ
ブリッド化を起こすには1.5から2時間を必要とする
が、この時でもハイブリッド化せぬプローブは可成りの
数にのぼる。電圧は、電荷を持つターゲット構造を電極
の傍の又は電極に付着したプローブに迄直接引き付ける
ことが出来、この結果、ハイブリッド化の率、及び特定
の実験に於いて都合よく作り出すことの出来るターゲッ
ト/プローブハイブリッド化の総数は増加することにな
る。その後、ハイブリッド化せぬターゲット分子および
ミスマッチターゲット分子の洗滌(除去)には、逆バイ
アスをかけられた電圧を印加することが出来る。
【0082】この技法は、各テスト部位に電極を備えて
いる図1から9の電子ゲノセンサに適用し得るのみなら
ず、各テスト部位の中若しくは下に在る電極を用いるか
又はこの目的で各テスト部位は一つ若しくは2つ以上の
追加電極を製作することにより、微小機械的な共振器お
よびCCDをベースとするアプローチの両者も用いるこ
とが可能である。
【0083】上記の代わりに、個別の凹部に印加される
電圧により、最後に記載の上記の方法と同様に、“接着
剤”層又は接着剤不活性化層を蒸発させるに充分な電流
サージがウエル構造を通過させられることが出来る。ア
レーの感作は、電気ヒューズのアレーの電子プログラミ
ングに似ている。
【0084】次に、図18及び19に従って、テスト部
位に於いて、独特のゲノセンサプローブをその場所で合
成する為の微小流体システムが記載される。この実施例
に於いては、試薬給源352はチャネルL1,L2 ---
- LNを介して、適切な基板341に形成された該当の
マイクロチャネルバルブV1,V2 ---- VNに個別に
流体的に接合される。バルブV1−VNは、溶液がマニ
ホールドラインL4に流れることを可能にする。微小流
体ぜん動ポンプP1は、溶液を窒化ケイ素又は二酸化ケ
イ素の如きレーザ放射透過フィルム344及び343に
包まれているアレー10’に送り込む。
【0085】レーザ416’からの放射は、上述の走査
又は結像法に従って、基板341の中に形成される個別
のテスト部位12’に選択的に集中せしめられる。テス
ト部位のレーザ走査は、入力溶液がバルブV1−VNを
用いて迅速に切り替えられる時に、個別の部位の局所的
な活性化を誘発する。
【0086】流体システム全体及びアレーは、半導体の
単一チップ又はSi、ガラス、Al2 O3 等の誘電
体材料上に形成されることが出来る。チャネル342
は、基板341の中に、従来のフォトリソグラフィー及
びエッチング液を用い、又は微細機械加工技術により、
エッチングされる。テスト部位12’のアレー10’
は、図1−6に関連して記載された如く基板の中に形成
される。
【0087】図19に示された微小流体フローシステム
は、下記の如く形成されることが出来る。フォトレジス
ト材料が、例えばパイレックス(登録商標)ガラスを以
って構成された基板341上に、スピンコートされる。
微小チャネル構造は、次に、フォトレジストの中に標準
的なフォソリトグラフィーを用いてパターン化され、且
つチャネル構造343及び342を含むパターンは、緩
衡されたHFを用いたエッチングにより基板の中に移さ
れる。チタン酸ジルコン酸鉛の如き圧電物質又はPVD
Fポリマ、及び金属電極から成ることの望ましい薄膜ア
クチュエータ層344が、次に微小チャネル構造に結合
される。感作中にアレー10’は、出来ればエラストマ
ーO−リング345を用いて微小流体システムに対して
シールされる。この分野のスペシャリストには知られて
いる往復運動する薄膜アクチュエータ層は、圧電物質の
代わりに形状記憶金属を使用するか又は静電的に変形し
た不動態材料、例えば電極(図示されず)に印加された
DC電圧により偏向したアルミニウムフィルムをベース
として形成される。
【0088】フローチャネル構造の量産は、上記のフォ
トリソグラフィー法を用いることにより可能である。或
る種のチャネル形状に対しては、塩素雰囲気中でのシリ
コンのエッチング用に開発された如きレーザ微細機械加
工法を用いることが可能である。フォトリソグラフィー
又は微細機械加工の何れかを用い雌型のモールドを作る
ことが可能であり、且つこれから例えば熱圧着法により
雄型が型取られる。
【0089】VI.微小流体分子検出 上記に考察されるアレーは、質量並列型板(massively
parallel templating)の原理で機能する。或る代案的
アプローチが図20に示される。このシステムは、ナノ
リットル又はピコリットル溶液量を以って作動する拘束
の直列的な微小流体検出器である。このシステムは、微
細加工された毛細管チャネルのシステム、主チャネルC
1に接続されたバルブV1−VN+3、及び上述の如く
形成された単列(又は数列の)高感度検出アレー480
から成る。未知の分子を含む溶液の定常的であるが低流
量の流れが、図18及び19に関して上述された方法を
用いて混合される。未知の溶液は、流体の流れの中の給
源S1−SN+3からの既知の独特のオリゴヌクレオチ
ド鎖のバッチ(batches )を含む溶液と同様に小量で、
連続的に混合される。検出器480は、流れを監視する
ことにより、何れのオリゴヌクレオチドバッチがハイブ
リッド化反応に於ける未知の分子と反応したかを調べ
る。ハイブリッド化は、溶液が検出器の前を流れる時
に、溶液の電気的又は光学的な性質に於ける特性の移行
又は識別の可能なスペクトル特性を観察することによ
り、電気的又は光学的に上述の如く検出されることが出
来る。
【0090】図20,18及び19のこのシステムの重
要な特徴は、バッチが拡散により誘発されるスミアリン
グ(smearing)を生じることなく流れーを連続的に処理
することを可能にする、無効流量が極めて小さく流体の
流れの速い広汎なチャネル又は毛細管ネットワークが使
用されることである。この構想は、大型のチューブとバ
ルブを使用する際には非実用的であり、従ってかかるネ
ットワークを最小化することが好ましい。最近の実験に
於いて、我々は図19に関連する上記の方法を用い、シ
リコン中に1から10μm径のフローチャネルのレーザ
による微小化学ミリング(microchemical milling )の
可能性を実証した。Siウエハ上に存在する微小機械加
工されたネットワークの廉価な型取りは、射出成型又は
エンボス加工により果たされることが出来よう。バルブ
は一体化された電気アクチュエータを必要とするが、こ
れは装置上の又は装置外のマイクロプロセッサによりス
イッチングされることが出来る。
【0091】VII .プローブ結合メカニズム 合成DNAプローブを使用するシーケンシングの為の結
合メカニズムの模式的図解が、図21に示されている。
ハイブリッド化によるシーケンシング(SbH)は、D
NAから成る窒素性の塩基を解読する確認機構を提供す
る為の、自然塩基対合特性を開発する新しいシーケンシ
ングアプローチである。図21には、DNA試料の部分
塩基配列802が右に示されている。試料DNAに於け
る4つのベース804は、表面に付着する短い合成DN
A片806を用いて特定的に配合される。サポートに結
合しているDNA“プローブ”は、試料“ターゲット”
DNA802の完全に補完的な塩基配列の出現に対する
確認エレメントとして作用する。
【0092】DNA試料ターゲットの塩基配列を解読す
る為に、大型のDNAプローブのセットを使用する構想
が下記に説明されている。例IはDNA試料の塩基配列
の一部を示し、且つこれは分析の前に加熱することによ
り、一本鎖の形に変換されている。特定のプローブ長さ
(例えば、65,536すべての8−塩基プローブ)に
対するあらゆる可能な塩基配列をあらわす一セットの合
成DNAプローブに試料DNAを露出せしめ、次に何れ
のプローブがターゲットDNAに特定的に結合したかを
検出することにより、DNA試料に含まれるオリゴヌク
レオチド配列の完全リストを作ることが出来る。例II
(下記)に示されたケースでは、リストされた8mer
プローブのみが、試料DNA配列に従ってハイブリッド
化する。次に、オリゴヌクレオチドの内容からターゲッ
トDNAの完全な配列を作り出すのに、オーバーラッピ
ングアルゴリズムが用いられる。
【0093】
【化1】
【0094】
【化2】
【0095】VIII.応用法 DNAおよびRNA検出に関する本発明の商用的利用に
は、遺伝研究、遺伝および感染症の診断、毒物テスト、
個体の識別、農業上の識別、増殖の最適化、汚染物の検
出による品質保証並びに突然変異の検出による職場での
危険性のスクリーニング(screening )が含まれる。
【0096】現在ヒトには4,000から5,000の
遺伝疾患があると推定され、且つこれらの場合には、遺
伝子に於ける突然変異性の変化が遺伝子生成物を破壊又
は阻止することにより、重大な医学的な状態に到らしめ
ている。影響を蒙る遺伝子および蛋白質(遺伝子の生成
物)は、今のところヒトの遺伝疾患の一部に対して確認
されているに過ぎないが、その数は着実に増えつつあ
る。突然変異が疾患に付随していることが確認されたヒ
ト遺伝疾患の幾つかの例には、膵嚢胞性繊維症、フェニ
ールケトン尿症、アルツハイマー症、癌、デュシェーヌ
筋ジストロフィー及び家族性高コレステロール血症が含
まれる。或る症例において、疾患には一つ又は極めて僅
かな特定の突然変異が関係するが、全部でなくとも多く
の遺伝疾患は、影響を蒙った遺伝子に関連して出現する
多数の突然変異のすべてに起因していることが明らかに
なりつつある。
【0097】前者の場合には、欠陥のある遺伝子の存在
が、単純なDNAハイブリッド化検出テストの使用によ
り検出されることが可能であり、このテストでは、合成
DNAプローブは、ワイルドタイプ(wild type )及び
突然変異性のDNAシーケンスを識別する為に用いられ
る。後者のケースでは、疾患に付随することのある突然
変異に対する全ての遺伝子を調査する為に、DNAシー
ケシングは大きな負担となる。
【0098】疾患に関連する遺伝子内の突然変異を検出
することの重要性は、劣性遺伝疾患のキャリアをスクリ
ーニングすることによって遺伝的カウンセリングや子供
を作るべきでないことの告知ができるようになること及
び治療的措置を可能にすることのある出生前診断を行う
為の手段の両者に在る。オリゴヌクレオチドプローブを
適切に選択することにより、シーケンサ10は、ターゲ
ット遺伝子内のすべての突然変異を迅速に検出する新し
いターゲット遺伝子DNAシーケシング手順に到らしめ
ることにより、遺伝疾患の診断及び特に各種の突然変異
が欠陥を生ぜしめることのある時のキャリアの特定を容
易にする。多分より重要であるのは、或るターゲット遺
伝子内の何れの突然変異が或る疾患に実際に関与してい
るか、及び何れの突然変異が無害の多形現象を示すか、
を発見することを目的とした集団検診に役立つことを保
障し得る迅速で高能率な手順である。この情報は、突然
発生する変異および治療法の開発を容易にする、価値あ
る構造−機能の関係の特定の探知の為のテクノロジーの
簡単化に役立つことが期待される。
【0099】本発明は遺伝疾患に限定されることはな
い;この発明は、感染病源体の迅速かつ高能率の識別に
対して使用されることが出来る。ウイルス又は微生物の
各種又は株は、アレー10の中でのハイブリット化の独
特の診断パターンをもたらすことが予測されている。
【0100】上述の遺伝子をターゲットとする突然変異
の検出は、環境研究上、例えば細胞が化学物質を慢性的
に被ばくすることにより誘発する突然変異の検出の為の
重要な用途を持つ。同様に、本発明は、職場に於いて化
学物質又は放射線を被ばくすることのある従業員の個人
毎の検査に用いられることが出来る(例えば循環リンパ
球集団の中の突然変異に対する定期スクリーニングによ
る)。このテクノロジーの重要な用途は、特定の遺伝子
の大規模な及びポイント的な突然変異の特性化により、
突然変異誘発性の危険の予測的モデル、例えばヒポキサ
ンチン−グアニン−ホスホリボシル−トランスフェラー
ゼ(hypoxanthine-guanine -phosphoribosyl-transfera
se )(HPRT)に対するものを開発することであ
る。
【0101】高密度アレーは、ゲノムシーケンシングに
於ける多数の用途を見い出し、且つヒトゲノムに於ける
30億の塩基対のすべての配列を決定する現在のヒュー
マンゲノムプロジェクト(HGP)の作業に於いて、重
要な役割を果たすと考えられる。しかし、より重要なこ
とは迅速で高能率のシーケシングテクノロジーが利用し
得ることにより生じる、新たなヒューマンゲノムプロジ
ェクトである。多数の個人から得られたヒトゲノムの反
復的DNAシーケンス分析を実施する必要性は、複合多
重遺伝子疾患状態(complex multi-gene disease condi
tions )及び他の遺伝傾向を特性化する為に存在するこ
とになる。この作業は、現在のHGPが完了した後も長
く続き、バイオメディカルサイエンスに革命的な進歩を
もたらすことになろう。
【0102】本発明のもう一つの有望視される用途は、
“DNAの分類(typing)”であり、この場合には,個
人間のDNAシーケンスの間の差異が分析される。或る
人のDNAに於ける大量の多形性のマーカを同時にスク
リーニングする為の本発明のシーケンサは、時間と労作
を要する現在のrestriction fragment length polymorp
hism(RFLP)分析技術に比して大きな利点を持つ。
DNA分類は犯罪科学及び実父確定検査に於いて重要な
役割を果たすことがある。更に兵役中のすべての人々を
DNA分類することに関心がある。
【0103】価値ある新しい植物および家畜が遺伝子の
エンジニアリングにより開発されるので、農業上の産物
の供給源および所有権を確認する為に、DNA分類する
必要性が生まれるであろう。ヒト、植物及び動物に於け
るゲノムシーケンシングから得られるシーケンス情報
は、医薬品を開発し、且つ改善された穀物および家畜を
創り出す為の遺伝子エンジニアリング技術の応用を増や
すことになる。例には、疾病および苛酷な気候に対する
耐性のより高い株、並びに大きな収量又は高い栄養価を
持つ穀物が含まれる。
【0104】本発明は、DNA又はRNA以外の分子構
造、例えば細胞及び抗体の如きターゲットの検出に関連
して使用されることが出来る。表III は、ターゲットと
して使用される他の分子構造に対する使用可能なプロー
ブのタイプを示す。但し、記載のプローブタイプに限定
されることを意味するものではない。
【0105】
【表1】
【0106】検出装置がプローブとしてペプチド又は他
の抗源を用いる時には、図22に示された如き生物体液
中の抗体を検出することが利用可能である。
【0107】この実施例に於いては、ペプチド抗源(プ
ローブ22)は、一端にシランを、又、多端にエポキシ
又は他のペプチド特有の基を持つものの如き双機能クロ
スリンカ(bifunctional crosslinker)を用いて、テス
ト凹部12A(図6Hに示された如きものに類似の)の
底に於いてSiO2 50に付着せしめられる。
【0108】処理された表面は、次に、抗体を含む液1
8を用いて孵置される(ターゲットT)。抗体は巨大分
子(クラスにより150,000 から 950,000分子量)である
為に、結果的に得られるターゲット/プローブ結合はテ
スト凹部12Aの誘電率に大きな変化をもたらす。効果
の大きさは、ターゲット抗体に特定の第2抗体を用いて
ターゲット/プローブ複合体を処理することにより、追
加的に増幅されることが出来、これにより非常に大きな
複合体を作り出すことが出来る。
【0109】抗体/抗源および抗体間相互作用の親和性
並びに選択性は公知であり、且つ既存のクラスのバイオ
テクノロジーに対する基礎である(ELISA分析法、
免疫組織化学及びその他)。この明細書に記載されたテ
クノロジーは、新しいマイクロエレクトロニック検出方
式に於ける公知の結合相互作用を用いる。
【0110】上記の方法の商用的用途は、血液試料又は
他の生物体液中に於いて、何百何千の異なった抗体又は
他の蛋白の存在を同時に検出するものである。これは、
血液型の決定、エイズの如きウイルス感染の検出、又は
癌の診断に特に有用である。これは又、研究用の手段と
して極めて有用である。これは、ELISA分析法及び
抗体/抗源の相互作用を検出する為の他の生化学的方法
に代わり又はその用途を拡大する。
【0111】検出器がプローブとしてペプチド、抗体又
は細胞に結合する他の分子を用いる時には、検出器は、
生物体液中の特定の細胞のタイプを検出するのに用いる
ことが出来る。
【0112】この実施例に於いては、プローブ22は抗
体、蛋白又は脂肪表面に結合することの知られている他
の分子を用いる。この場合のターゲットTは、プローブ
22を用いた結合の為のレセプターTを持つ無傷の細胞
である。
【0113】細胞を含む流体溶液が検出器に加えられ
る。ターゲット/プローブ結合相互作用の後に、結合に
より細胞に接合された検出器凹部が出現する。細胞は電
流を通すことはなく低周波誘電性の緩和(dielectric r
elaxation)を示すので、細胞の結合は凹部の中の絶対
導電性(absolute conduction) に於ける変化(Coulter
の原理の変形)によるか又は低周波誘電性の緩和効果の
誘発により検出されることが出来る。
【0114】上記の方法の商用上の用途は、細胞表面の
性質の変化した細胞、特に血中又は他の体液の中の細胞
の存在を検出することにある。固体組織からの細胞は、
標準組織分散法を用いた後に分析されることが出来るで
あろう。かかる検出器は、科学研究手段としてと同様に
ウイルス感染の診断及び癌の診断に有用である。これは
蛍光顕微鏡検査及び蛍光励起細胞分離補集法に代わり得
るものである。
【0115】IX.効果 現在の微細加工技術により、均一な密度及び物性を示す
マルチメガビットメモリを廉価に作り出すことが可能で
ある。従って、数百万にのぼることの考えられる個別の
生物学的テスト凹部を含むアレーが、標準的な電子機器
に比較して同等のコストで小型化されることが出来る。
例えば、百万の生物学的テスト部位を含むアレーが、1
cm×1cmのサイズに収められることが出来る。更に
かかる方法で製作される装置の均一な電気的特性は、多
くの他のアプローチよりも検出感度を遥かに高める。
【0116】上述の微細加工された電子検出器及び光吸
収CCD検出器の一つの重要な利点は、検出法がターゲ
ット/プローブの分子結合を直接検出することを可能に
する点に在る。従って、毒性のある蛍光性、放射性又は
化学的マーカが、ターゲット又はプローブに取り付けら
れる必要はない。寧ろ検出には、適切な電気信号又は周
波数シフトが捉えられるだけで良い。この様な信号又は
シフトは、オリゴヌクレオチドに対するDNA及びRN
Aの如き多くのターゲット/プローブには当然起きる。
しかし、電子検出器の中での信号又はシフトが、結合後
に弱まるか又は存在しなくなる時には、電荷を持つ分子
マーカがターゲットに取り付けられることが出来る。更
に電子検出器での検出は、微細加工されたアレーが腐蝕
性の生物学的溶液に接触する時には時間的にあいまいと
なることのある強度の特性の変化とは異なり、周波数特
性の変化により観察される。従って装置はクリーニング
され、且つその精度に影響を蒙ることなく、何回も繰り
返して使用されることが出来る。検出の方法は、電極の
或る種の腐蝕に耐えるが、長期にわたって使用するには
不活性化層がプレートを被覆する為に使用されることが
出来る。
【0117】本発明のもう一つの利点は、検出測定を行
う為にテスト部位を調べるのに用いられる電子回路が、
生物学的アレーを含むウエハ上に直接加工されることが
出来ることである。スイッチマトリックス、信号処理回
路及びエネルギー給源は、アレー上での検出の迅速化を
容易にする為に、同じチップ上に設けられることが出来
る。従って、ウエハ上の能動回路の装着により、実験コ
ストは大幅に減少することも考えられる。
【0118】テスト部位12に取り付けられたプローブ
22の密度は、感度を直接決定する。マイクロエレクト
ロニック法では、一本鎖DNA断片の短い(ハイブリッ
ド化の行われていない)ものと長い(ハイブリッド化の
行われた)ものとの間には、係数において10倍の差異
がある。一方、染料挿入光学法の場合は、係数において
3倍の差異しかない。
【0119】大抵の実施例に於いて、放射性フィルムの
使用を不用とすることは、テスト時間を減らすことにな
る。何故ならばフィルムの感光が不要となるからであ
る。試料の製作時間は大幅に短縮される、何故ならば核
酸断片には標識を与える必要がないからである。検出法
は迅速である;測定は充分な分子結合の完了と同時に行
われるからである。更に測定プロセスは、アレーの中の
各テスト部位をアクセスする為の極めて迅速な方法を提
供する為に、チップ上のマイクロプロセッサコントロー
ルにより自動化されることが出来る。
【0120】これらのタイプの検出装置に用いられるマ
イクロエレクトロニックテクノロジーは、かかる種類の
実験のコストを劇的に引き下げる。メガビットメモリチ
ップ及びメガピクセルCCDイメージングチップを製造
する際に用いられる有効な量産技術の使用されることが
決め手である。
【0121】本発明及びその利点が詳細に記載された
が、各種の変更、置換及び改変が付随の請求範囲に定め
られた発明の精神と範囲を逸脱することなくこの中に加
えられることが出来るものと理解される。
【0122】例えば、図1の回路36,56,38,5
8及び40の如きゲノセンサ(genosensor)アレーの能
動回路は、凹部又は同じ基板のアレーとモノリシックに
一体化されることが出来る。スイッチマトリックス、ア
ナログテスト回路及び、アナログ又はデジタル(マイク
ロプロセッサ)コントローラは、同じウエハ上に加工さ
れることにより、電気的テストを実施又は簡単化するこ
とが出来る。図24に示された如くTRX1の如きトラ
ンジスタは、例えばサンプリングされている時を除き、
各部位を電気的に切り離す為に、該当のテスト部位12
に隣接する各基板の中に一体化されることが出来る。こ
の為に各行に対してアドレスラインA3を追加すること
が必要になるが、寄性的キャパシタンス及び使用されぬ
ラインからの偽信号を解消する。これらの好まざる効果
が大幅に解消することは、第2のアドレスライン及び部
位12のY側に接合されたトランジスタセットにより果
たされる。
【0123】広汎な種類の信号処理及びパターン認識機
能を実施することの出来るCCD回路(ニューラルネッ
トワークを用いたCCDを含む)が実証された。CCD
データ処理回路とゲノセンサアレーとの一体化は、DN
A検出および解読の手段を簡単化し、且つ図15及び1
6に関連して記載された集積化されたCCDイメージャ
と共用できる。
【0124】発明は溶液が使用されるウエットタイプの
テストに関して説明された;プローブ及びハイブリッド
化されたプローブ/ターゲットの組み合わせが、乾燥し
た媒質又はゲル中で行われる“乾式”又は“ゲル”アプ
ローチを使用することは全面的に可能である。
【図面の簡単な説明】
【図1】発明の好ましい実施例によるマイクロエレクト
ロニックセンサアレーの部分透視図である。
【図2】図1の一部の拡大図である。
【図3】図2の電極部分の拡大図である。
【図4】図3の線IV−IVに沿った断面図である。
【図5A】テスト部位を形成する際の重要な工程を示す
処理手順の断面図である。
【図5B】テスト部位を形成する際の重要な工程を示す
処理手順の断面図である。
【図5C】テスト部位を形成する際の重要な工程を示す
処理手順の断面図である。
【図5D】テスト部位を形成する際の重要な工程を示す
処理手順の断面図である。
【図6A】テスト部位の上記に代わる実施例を形成する
際の重要な工程を示す処理手順の断面図である。
【図6B】テスト部位の上記に代わる実施例を形成する
際の重要な工程を示す処理手順の断面図である。
【図6C】テスト部位の上記に代わる実施例を形成する
際の重要な工程を示す処理手順の断面図である。
【図6D】テスト部位の上記に代わる実施例を形成する
際の重要な工程を示す処理手順の断面図である。
【図6E】テスト部位の上記に代わる実施例を形成する
際の重要な工程を示す処理手順の断面図である。
【図6F】テスト部位の上記に代わる実施例を形成する
際の重要な工程を示す処理手順の断面図である。
【図6G】テスト部位の上記に代わる実施例を形成する
際の重要な工程を示す処理手順の断面図である。
【図6H】テスト部位の上記に代わる実施例を形成する
際の重要な工程を示す処理手順の断面図である。
【図7】結合されたテスト部位(曲線A)及び結合され
ぬテスト部位(曲線B)に与えた周波数に対して損失係
数をプロットした図である。
【図8】蛇行した通電ラインを用いた上記に代わるテス
ト部位実施例の平面図である。
【図9】f1 からf2 の周波数範囲を持つ印加交流入力
電圧Vi を用いたテスト部位検出システムの概略図であ
る。
【図10】入力電圧Vi に対してテスト部位の交流コン
ダクタンスをプロットした図である。
【図11】低周波数f1 から高周波数f2 に掃引される
定振幅信号において時間に対してVi をプロットした図
である。
【図12】図11の入力電圧波形に応答するテスト部位
からの感知された出力電圧Vo をプロットした図であ
る。
【図13】f1 からf2 に下降する入力波形Vi に応答
するテスト部位からの感知された出力電圧Vo をプロッ
トした図である。
【図14】機械的共振構造を用いて製作されたテスト部
位の概略断面図である。
【図15】CCDアレーを下に使用してテスト部位が形
成されている、上記に代わる実施例の概略断面図であ
る。
【図16】図15に於ける如くテスト部位は使い捨ての
プレートの中に形成され、且つ別個のCCDアレーを伴
う場合の概略断面図である。
【図17】テスト部位でのプローブの合成の為のシステ
ムの概略図である。
【図18】適切な場所でプローブを合成する為のマイク
ロ流体システムの概略図である。
【図19】図18のマイクロ流体システムの概略断面図
である。
【図20】マイクロ流体ゲノセンサ実施例の概略図であ
る。
【図21】合成DNAプローブが予め定められたDNA
シーケンスに選択的に結合する方法を示す概略図であ
る。
【図22】生物学的媒質中の分子を検出する為に用いら
れるテスト凹部の概略断面図である。
【図23】本発明の表面弾性波を用いた実施例を示す概
略図である。
【図24】発明の上記に代わるアドレス実施例の部分概
略図である。
【図25A】アレー感作の上記に代わる方法を示す一連
の断面図の1つである。
【図25B】アレー感作の上記に代わる方法を示す一連
の断面図の1つである。
【図25C】アレー感作の上記に代わる方法を示す一連
の断面図の1つである。
【図25D】アレー感作の上記に代わる方法を示す一連
の断面図の1つである。
【図26A】上記に代わるアレー感作法を示す、図25
A−Dに於ける如き一連の断面図の1つである。
【図26B】上記に代わるアレー感作法を示す、図25
A−Dに於ける如き一連の断面図の1つである。
【図26C】上記に代わるアレー感作法を示す、図25
A−Dに於ける如き一連の断面図の1つである。
【図26D】上記に代わるアレー感作法を示す、図25
A−Dに於ける如き一連の断面図の1つである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月3日(2002.10.
3)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0031
【補正方法】変更
【補正内容】
【0031】次に、図6A−6Fの模式的なシーケンス
断面図に、テスト部位12Aを作る為の上記に代わるプ
ロセスが、関連して記載されている。注:特記されぬ限
り、層の厚みは図5A−5Dに示された値と同じであ
る。SiO2 層50がSi基板34上で成長せしめられ
る(図6A)。SiO2 フィルムは、エッチングされる
ことにより、2ミクロンの周期的な間隔を互いの間に持
つ2ミクロン幅の凹部54のアレーが形成される(図6
B)。フォトリソグラフィー及び反応性イオンエッチン
グが約0.5ミクロンの深さ迄使用されることにより、
凹部54が形成される。約2000Åのポリシリコンフ
ィルム51が、例えばCVDにより、SiO2 50上
に形成される(図6C)。凹部の底および表面上のフィ
ルム51の領域は、ポリシリコン51の側壁を残して、
反応性イオンエッチング(図6D)により除去される。
側壁は、W、Ti又はPtを用いたケイ化物化により、
選択的にメタライジング51’される(図6E)。最後
に、Ni又はAu電極61がケイ化物側壁51’上に無
電解メッキにより形成される(図6F)。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0044
【補正方法】変更
【補正内容】
【0044】H.表面弾性波又は電磁波検出法 同様のクラスの共振アレー検出器は、例えば表面弾性波
(SAW)又は表面電磁波に用いることで、表面波素子
により構成されることが出来る。SAW検出器の場合に
は図23に示される如く、共振構造700は音響変換器
702及びSAW反射器704を用いて形成される。波
源708からの走査された周波数の波Wは、音響媒体7
06(出来ればニオブ酸リチウム又は石英結晶)を通し
て発射される。反射器704は独立した空洞共振を誘発
し、且つこの共振は、メータ710に於いて、変換器で
消費された電力を計測することにより検出される。テス
ト部位712は、媒体上に形成される。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0060
【補正方法】変更
【補正内容】
【0060】図15及び16の構造では、熱的性質は従
来の可視波長又は赤外線検出装置アレーの中の熱により
発生するノイズからもモニタリングが可能である。この
場合には、生化学反応により生じた熱は薄い構造体の層
を通る伝熱作用により伝えられ、且つ電極220の上の
ノイズバースト(noise burst )として捉えられる。ア
レーは又、図15の構造に於いて赤外線、可視光線又は
紫外線をフラッド照射される(flood-irradiated)こと
も出来る。この場合に、光は、物体の状態(例えばハイ
ブリッド化したDNA)の持つ吸収帯域内に於いて特定
的に選ばれる。非反応状態では、フラッド照射は凹部を
通して伝達され、且つフィルター250により反射され
る。必要な反応の生じた凹部は、フラッド照射波長に於
いて吸収性を持つことになる。吸収の行われた後に、フ
ラッド照射は自動的に熱に変換し、且つ反応凹部部位の
下の装置の中に伝えられた後に検出される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) G01N 37/00 102 G01N 27/46 A (71)出願人 597050174 ベイラー・カレッジ・オブ・メディスン Baylor College Of M edicine アメリカ合衆国,テキサス州 77030,ヒ ューストン,ベイラー・プラザ 1 (71)出願人 502323715 ヒューストン・アドバンスト・リサーチ・ センター アメリカ合衆国,テキサス州 77381, ザ・ウッドランズ,リサーチ・フォレス ト・ドライブ 4800 (72)発明者 ホリス・マーク・エイ アメリカ合衆国,マサチューセッツ州 01742,コンコード,スタフォードシャ ー・レーン 45 (72)発明者 エーリック・ダニエル・ジェイ アメリカ合衆国,マサチューセッツ州 02173,レキシントン,グラント・プレイ ス 11 (72)発明者 マーフィー・アール・アレン アメリカ合衆国,マサチューセッツ州 01719,ボックスボロ,ヒル・ロード 411 (72)発明者 コシキ・バーナード・ビー アメリカ合衆国,マサチューセッツ州 01720,アクトン,フォート・ポンド・ロ ード 39 (72)発明者 ラスマン・デニス・ディー アメリカ合衆国,マサチューセッツ州 01721,アッシュランド,イースト・ブラ フ・ロード 42 (72)発明者 チェン・チャンリー アメリカ合衆国,マサチューセッツ州 01776,シュドベリー,プラッツ・ミル・ ロード 19 (72)発明者 マシューズ・リチャード・エイチ アメリカ合衆国,マサチューセッツ州 01824,チェルムスフォード,ワイルデ ス・ロード 30 (72)発明者 バーク・バリー・イー アメリカ合衆国,マサチューセッツ州 02173,レキシントン,シェアバーン・ロ ード 17 (72)発明者 エガース・ミッチ・ディー アメリカ合衆国,テキサス州 77381, ザ・ウッドランズ,プラム・コーブ・コー ト 10 (72)発明者 ホーガン・ミッチェル・イー アメリカ合衆国,テキサス州 77381, ザ・ウッドランズ,ゴールデン・シャド ー・サークル 103 (72)発明者 バーマ・ラジェンダー・シン アメリカ合衆国,テキサス州 77381− 2526,ザ・ウッドランズ,スパーウッド・ コート 8 Fターム(参考) 2G060 AA06 AA15 AE40 AF06 AF11 HC13

Claims (77)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記の工程を具備する分子構造を特定化
    する為の方法: a)テスト部位のアレーを形成し、各部位は特定の分子
    構造との結合の可能なプローブをその中に形成され、各
    テスト部位でのプローブが他のテスト部位のプローブと
    は異なり; b)テスト部位に試料物質を供給し; c)テスト信号をテスト部位に送り;および d)送られた信号から生じるテスト部位の特性を検出す
    ることにより、何れのプローブが試料物質の分子構造に
    結合したかを判定して、多数の分子構造を識別する。
  2. 【請求項2】 請求項1の方法において、テスト信号が
    電磁信号であり、且つ上記アレーを下記の工程で形成す
    る: a)基板の上の第1の層を形成し; b)第1層の上に第2の層を形成し; c)第1層の一部を露出する為に第2層中に第1層への
    開口を形成し;および d)開口の中に1対の電極を形成して、この電極に上記
    テスト信号を送る。
  3. 【請求項3】 請求項2の方法において、上記1対の電
    極を形成する際に、開口が形成された後に第2層上にメ
    タライジングを施し;上記のメタライジングは、開口間
    の第2層の表面上に上部電極を、第1層の露出した部分
    に下部電極を形成する。
  4. 【請求項4】 請求項3の方法において、基板はシリコ
    ンを使用し、第1及び第2層はシリコンを主成分とする
    誘電体を使用する。
  5. 【請求項5】 請求項4の方法において、第1及び第2
    層は夫々SiO2 及びSi3 4 であり、且つメタライ
    ジングはAl、Ti、Pt、W、Ta、及びそれらのケ
    イ化物又はAuを用いる。
  6. 【請求項6】 請求項1の方法において、上記検出の工
    程は、テスト部位の誘電体的特性を検出することを含
    む。
  7. 【請求項7】 請求項1の方法において、電気信号を送
    る工程は、パルス化された又は周波数の変化する信号を
    送ることを含む。
  8. 【請求項8】 請求項1の方法において、各テスト部位
    は、電気信号の周波数域内で共振性を持つ共振構造を用
    いて形成される。
  9. 【請求項9】 請求項8の方法において、上記検出工程
    は、Qに於ける変化又は共振構造の共振周波数の変化の
    検出を含む。
  10. 【請求項10】 請求項1の方法において、上記試料物
    質は溶液又はゲルの中に在る。
  11. 【請求項11】 試料物質の中の分子構造を特定化する
    為の下記の要件を具備する装置: a)試料物質を受け入れる為の基板上に形成されたテス
    ト部位、しかも各テスト部位はその中に行及び列電極を
    形成されており、且つ各部位に於いてそれぞれの電極に
    延びる行及び列リードを持つ構造である; b)分子構造に結合する為の上記テスト部位に形成され
    たプローブ; c)テスト部位の電極に電子信号を送る為の回路;及び d)何れのプローブが試料物質の分子構造に結合したか
    を断定する為に、テスト部位の電気的性質を検出する回
    路。
  12. 【請求項12】 請求項11の装置において、テスト部
    位の下に形成された抵抗のアレーを含む。
  13. 【請求項13】 請求項11の装置において、上記電極
    は、ベースから延びる多数の導電性フィンガを含む。
  14. 【請求項14】 請求項13の装置において、上記フィ
    ンガの間の間隔は約30ミクロン未満である。
  15. 【請求項15】 請求項14の装置において、上記多数
    の電極フィンガの第1のものは、上記基板の中に形成さ
    れた多数の凹部の下部に配置され、上記多数の電極フィ
    ンガの第2のものは、上記第1フィンガの上の基板上に
    配置されている。
  16. 【請求項16】 請求項11の装置において、上記プロ
    ーブが、細胞プローブ、抗体プローブ又はペプチドプロ
    ーブを含む基からの分子プローブを含む。
  17. 【請求項17】 試料物質中の分子構造の存在を断定す
    る為の下記の要件を具備する装置: a)試料物質を受け入れる為の基板上に形成されたテス
    ト部位アレー; b)分子構造に結合する為のテスト部位に形成されたプ
    ローブ;及び c)多数の検出器を持つ検出器アレーを備え、各検出器
    は該当のテスト部位に隣接して配置され、しかも放射は
    上記テスト部位を通って伝播し、且つ結合されたプロー
    ブを持つ部位ではプローブの結合されていないテスト部
    位とは異なった度合いで吸収され、さらに、この吸収度
    合いの差異は上記検出器により感知されて試料物質内の
    分子構造の存在を特定する為の信号を発信するために使
    用されている。
  18. 【請求項18】 請求項17の装置において、上記テス
    ト部位アレーは、検出器アレーとは切り離すことの出来
    る使い捨ての可能なプレートを以って形成されている。
  19. 【請求項19】 請求項17の装置において、テスト部
    位アレーが、検出器アレーと一体的に形成されることに
    より、一体的な構造を形成する。
  20. 【請求項20】 請求項18の装置において、使い捨て
    プレートは石英、ガラス、プラスチックス、AlO3
    はポリイミドにより形成されている。
  21. 【請求項21】 請求項11の装置において、各テスト
    部位に於ける電極が、伝送ラインにより互いに接合され
    ている。
  22. 【請求項22】 試料物質の中に分子構造の存在するこ
    とを決定する為の下記の要件を具備する回路: a)基板; b)上記基板に形成されている多数のテスト部位; c)テスト部位の各々の中に形成されている電極; d)電極の各々に延びるリード;及び e)該当のテスト部位に形成されるプローブを備え、各
    テスト部位の上記プローブが構造的に同じであり、且つ
    異なったテスト部位のプローブは該当の予め定められた
    分子構造との結合の為に異なった構造である。
  23. 【請求項23】 請求項11の装置において、更に、上
    記電極の一つにトランジスタスイッチを介して接合され
    るアドレスリードを含む。
  24. 【請求項24】 請求項17の装置において、放射が、
    テスト部位に於ける、放射性、蛍光性又は化学発光性の
    標識により生成されている。
  25. 【請求項25】 請求項17の装置において、放射が、
    テスト部位の光子照射により励起された2次放射により
    生成されている。
  26. 【請求項26】 請求項17の装置において、放射が赤
    外放射であり、且つ検出器は熱エネルギーを感知するも
    のである。
  27. 【請求項27】 必要な場所に分子プローブを合成する
    為の下記の要件を具備する装置: a)合成されるべき分子を含むテスト部位のアレー; b)選ばれた部位に光を照射して、その選ばれた部位に
    於いて分子の合成を誘発させる光源。
  28. 【請求項28】 請求項27の装置において、上記光が
    可視波長域に在り、且つ光化学合成を生じさせるもので
    ある。
  29. 【請求項29】 請求項27の装置において、上記光源
    が、テスト部位毎に走査されて局所的な合成を誘発する
    させるレーザである。
  30. 【請求項30】 請求項27の装置において、上記光線
    が、選ばれたテスト部位の局所的な加熱を誘発すること
    により、分子の熱合成を行わしめるものである。
  31. 【請求項31】 請求項27の装置において、上記分子
    がオリゴヌクレオチド鎖を持つ。
  32. 【請求項32】 必要な場所で分子プローブを合成する
    為の下記の要件を具備する装置: a)反応すべき前駆体分子を含むテスト部位のアレー; b)テスト部位アレーに隣接する部位に配置され、且つ
    各抵抗を該当のテスト部位の近傍に持つ抵抗のアレー;
    および c)各テスト部位に於いて、分子を合成する為の熱反応
    を誘発させるために、各抵抗を加熱する電源に各抵抗を
    接続する接続手段。
  33. 【請求項33】 請求項1の装置において、上記テスト
    部位アレー及び抵抗アレーが一体化された構造として形
    成されている。
  34. 【請求項34】 必要な場所に分子構造を合成する為の
    下記の要件を具備する装置: a)反応すべき前駆体分子を含むテスト部位のアレーを
    有し; b)各テスト部位は、該当のテスト部位に於いて分子を
    合成する反応を誘発する為の電源に接続された電極を含
    む。
  35. 【請求項35】 請求項1の装置において、アレー及び
    電極は、一体化された構造として形成されている。
  36. 【請求項36】 物質中の分子構造の存在を決定する為
    の下記の要件を具備する装置: a)上記物質の供給源; b)各種の分子と特定の形で結合する既知の分子を含む
    溶液の多数の供給源; c)上記溶液の各々と上記物質とを選択的に混合する混
    合手段;および d)物質の中での既知の分子と分子構造との間の結合
    が、混合された溶液内で出現するのを検出する検出器。
  37. 【請求項37】 請求項36の装置において、検出器が
    光学的特性の変化を観察することにより結合を検出する
    ものである。
  38. 【請求項38】 請求項36の装置において、検出器が
    電気的特性の変化を観察することにより結合を検出する
    ものである。
  39. 【請求項39】 請求項35の装置において、多数の供
    給源が該当の毛細管に含まれ、しかも各毛細管は該当の
    供給源を上記物質の流れに接続するバルブを持つ。
  40. 【請求項40】 請求項39の装置において、上記毛細
    管およびバルブはシリコン中に形成され、且つ1から1
    0ミクロンの範囲の直径を持つ。
  41. 【請求項41】 分子構造を合成する為の下記の要件を
    具備する装置: a)テスト部位のアレー; b)テスト部位の近傍に配置された化学反応体の供給
    源; c)該当のテスト部位に付随する電極;および d)上記化学物質を該当のテスト部位に吸引する為に、
    電圧を該当の電極に印加する手段。
  42. 【請求項42】 合成されたプローブとターゲット分子
    との間のハイブリッド化を増やす為の下記の要件を具備
    する装置: a)多数の上記プローブを含むテスト部位のアレー; b)上記部位に付随する電極; c)上記部位に与えられたターゲット分子の供給源;お
    よび d)上記ターゲット分子を上記プローブに吸引する為
    に、該当の電極に電圧を印加する電圧源。
  43. 【請求項43】 請求項11の装置において、テスト部
    位が、基板の中に形成された凹部を含む。
  44. 【請求項44】 請求項43の装置において、凹部が、
    肌理を持つ表面を以って形成されている。
  45. 【請求項45】 請求項44の装置において、肌理を持
    つ表面が、波形である。
  46. 【請求項46】 請求項45の装置において、電極の表
    面も波形である。
  47. 【請求項47】 請求項15の装置において、下部に於
    ける電極フィンガと上部に於ける電極フィンガとの間の
    間隔は、ターゲットDNA分子の溶液中の直径のオーダ
    ー(order )である。
  48. 【請求項48】 請求項6の方法において、誘電体特性
    が誘電率である。
  49. 【請求項49】 請求項37の方法において、電気的特
    性が誘電率である。
  50. 【請求項50】 請求項1の方法において、試料物質が
    固体である。
  51. 【請求項51】 請求項8の装置において、共振構造は
    伝送ラインであり、且つライン上を伝播する信号の位相
    又は振幅に於ける変化が検出されるように構成されてい
    る。
  52. 【請求項52】 試料物質の中の分子構造の存在を決定
    する為の下記の工程を具備する方法: a)特定の分子構造に結合するプローブが形成されてい
    るテスト部位のアレーを形成し; b)試料物質をテスト部位に供給し; c)テスト部位を通過する放射を発し;および d)プローブに結合する分子構造の存在を決定する為
    に、該当のテスト部位により吸収される放射の差異を検
    出する。
  53. 【請求項53】 請求項52の方法において、上記差異
    が、電荷結合素子(CCD)によって形成された検出器
    のアレーにより検出される。
  54. 【請求項54】 請求項53の方法において、検出器の
    アレーが、テスト部位のアレーと一体的に形成される。
  55. 【請求項55】 請求項53の方法において、検出器の
    アレーは、テスト部位のアレーから切り離して形成され
    る。
  56. 【請求項56】 請求項55の方法において、上記検出
    器のアレーが上記テスト部位のアレーと整合し、且つ放
    射がテスト部位を通過して検出器アレーに向かう。
  57. 【請求項57】 請求項56の方法において、放射が、
    光子、又は放射性の素粒子の放射である。
  58. 【請求項58】 請求項52の方法において、放射が、
    テスト部位の中で、放射性、化学的、熱的、化学発光性
    又は蛍光性反応により生成される。
  59. 【請求項59】 請求項52の方法において、検出器
    は、結合反応が生じる際の熱エネルギーを検出する。
  60. 【請求項60】 請求項18の装置において、テスト部
    位が、プレートに形成された凹部の中に形成された電極
    を含む。
  61. 【請求項61】 請求項60の装置において、上記凹部
    の表面が肌理を持つ。
  62. 【請求項62】 請求項61の装置において、肌理が波
    形を持つ。
  63. 【請求項63】 請求項60の装置において、電極の表
    面が肌理を持つ。
  64. 【請求項64】 請求項63の装置において、肌理が波
    形である。
  65. 【請求項65】 基板の中に形成されたテスト部位への
    プローブの取り付けの為の下記の工程を具備する方法: a)基板の中にテスト部位を形成し; b)上記プローブを接着する為の接着材料を上記テスト
    部位に形成し;および c)上記プローブを上記接着材料に接触させる。
  66. 【請求項66】 請求項65の方法において、不活性化
    層が接着材料を覆い、且つ不活性化層の一部分が選択的
    に除去されることにより、プローブと接着材料との間の
    接触を選ばれた部位に起こす。
  67. 【請求項67】 請求項66の方法において、選択的に
    除去される部分がレーザ剥離により除去される。
  68. 【請求項68】 基板の中に形成されたテスト部位にプ
    ローブを付着する為の下記の工程を具備する方法: a)基板の中にテスト部位を形成し; b)プローブをテスト部位に付着させることの出来る接
    着材料をテスト部位に形成し; c)接着材料の上に保護コーティングを形成し; d)選ばれた部位に於ける保護コーティングを除去する
    反応を、選ばれた部位に於いて起こさせながら、保護除
    去剤をコーティングに接触させ;および e)保護を除去された部位にプローブを接触せしめて、
    プローブを接着材料に接着する。
  69. 【請求項69】 請求項68の方法において、プローブ
    が予め合成され且つテスト部位が凹部から成り、接着材
    料はエポキシであり、保護コーティングはエポキシを加
    水分解することにより形成され、保護除去剤はアセテー
    トのアルコール溶液であり、且つ反応は予め選ばれた部
    位に於いて部位を加熱することにより起きる。
  70. 【請求項70】 請求項68の方法において、反応は、
    選ばれたテスト部位を加熱する為にテスト部位に隣接し
    て形成される抵抗に選択的に通電することにより、起き
    る。
  71. 【請求項71】 請求項70の方法において、選ばれな
    いテスト部位は、所望の反応温度以上の温度に維持され
    る。
  72. 【請求項72】 請求項68の方法において、上記反応
    が、選ばれた部位を光を用いて照射することにより起き
    る。
  73. 【請求項73】 請求項72の方法において、上記光線
    が可視光線又は紫外線であり、且つ光化学反応が起き
    る。
  74. 【請求項74】 請求項72の方法において、上記光線
    が、テスト部位毎に走査されて反応を引き起こすレーザ
    から発している。
  75. 【請求項75】 請求項72の方法において、上記光線
    が、テスト部位の局所的な加熱を誘発することにより反
    応を引き起こす。
  76. 【請求項76】 請求項72の方法において、上記光線
    は、選ばれた部位に光を投射する光弁により生成され
    る。
  77. 【請求項77】 請求項27の装置において、光源が、
    選ばれた部位へ光を投射する光弁である。
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