JP2003107097A - 多重化分子分析装置および方法 - Google Patents

多重化分子分析装置および方法

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マイケル， イー． ホーガン，
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】サンプル物質を適用する複数の試験部位を有す
るアレイを使用してサンプル物質中の分子構造体を分析
するための方法および装置を提供する。 【解決手段】複数の毛管と該毛管を保有する結合部、各
毛管をスライド可能に保持し、各毛管のその遠位末端を
結合部位に対して移動させるアレイ鋳型と、対応する供
給チャンバー内に各毛管近位末端を位置決めするための
マニホルドよりなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本出願は、参照により本明細書に組み入れ
る1996年12月31日付け米国仮出願第60/034,627号を基礎
とする。
【０００２】米国連邦政府の援助によりなされた研究に
関する陳述本発明の少なくとも一部は、米国航空宇宙局
（National Aeronautics and Space Administration）
からの基金（授与番号NAGW 4530）によりなされたもの
である。
【０００３】技術分野 本発明は、サンプル中の1以上の分子構造体の検出およ
び定量のための多重化（マルチプレックス化）分子分析
装置および方法に関する。
【０００４】背景 サンプル中の1以上の分子構造体を迅速に検出し定量す
ることは、非常に望ましいことである。そのような分子
構造体は、典型的には、リガンド、例えば抗体および抗
抗体を含む。リガンドは、ある特定の受容体に認識され
る分子である。リガンドには、細胞膜受容体に対するア
ゴニストおよびアンタゴニスト、毒素、毒物、オリゴ
糖、タンパク質、細菌およびモノクローナル抗体を含め
ることが可能であるが、これらに限定されるものではな
い。例えば、DNAまたはRNA配列分析は、遺伝病および伝
染病の診断、毒物学的試験、遺伝的研究、農学および医
薬の開発に非常に有用である。同様に、細胞および抗体
の検出は、多数の疾患の診断において重要である。
【０００５】特に、核酸に基づく分析は、しばしば、配
列の同定および／または分析、例えばin vitro診断アッ
セイおよび方法の開発、天然産物の生物活性に関するハ
イスループット（高処理量）スクリーニング、および分
解しやすい物質（例えば、提供された血液、組識または
食品）の、多種多様な病原体に関する迅速なスクリーニ
ングを必要とする。これらのいずれの場合においても、
分析に対する基本的な制約（例えば、限られたサンプ
ル、時間または多くの場合はその両方）がある。
【０００６】これらの使用分野においては、前記の制約
との関連において精度、速度および感度の間でバランス
をとる必要がある。既存のほとんどの方法は、一般に
は、多重化されていない。すなわち、分析条件の最適化
および結果の解釈は、単純化された単一の測定アッセイ
で行なわれる。しかしながら、これは、決定的な診断が
必要とされる場合には問題となることがある。なぜな
ら、核酸ハイブリダイゼーション技術においては、スク
リーニングする病原体を予め知っておく必要があるから
である。症状が明らかでなかったり、かなり多数の異な
る病原生物を示す場合には、考えうる多数の原因因子に
関してスクリーニングするアッセイが非常に望ましいで
あろう。さらに、おそらく複数の病原体により症状が複
合的になる場合には、特異性の増加と共に関与生物が示
される「決定樹（decision tree）」として機能するア
ッセイが、診断上非常に貴重であろう。
【０００７】多重化は、精度を維持するために追加的な
制御を要する。分析条件の設計の際には、汚染、サンプ
ルの分解、インヒビターまたは交差反応体の存在および
鎖間／内相互作用による偽陽性または陰性の結果を考慮
すべきである。
【０００８】通常の技術および限界 サンガーの配列決定 既存のすべての技術のなかで最も信頼のおけるものの1
つとして、伝統的なサンガーの配列決定技術が挙げられ
る。この技術は、予め知られていない又は疑われていな
い病原体を同定する場合に非常に貴重である。また、そ
れは、病原生物の特定の株に薬剤耐性を付与する突然変
異を決定する場合に貴重である。これらの分析は、一般
には、研究指向的なものである。この研究の最終的な結
果（例えば、ある特定の病原体の配列決定）を用いて、
臨床場面における同定用途のためのプローブを設計する
ことができる。
【０００９】しかしながら、この技術を臨床研究室で用
いることに対しては制約がある。主な制約としては、熟
練者が多工程を実施することを要する固有の労働集約的
手法による経費および処理量が挙げられる。例えば、典
型的な分析は、通常、完了に1日以上を要する。より懸
念されるのは、複数の病原体株が1つのサンプル中に存
在する場合に不明確になる可能性があることだ。病原体
のビルレンスは、株によって決まることが多い。一例と
して、ヒトパピローマウイルスとしても公知のHPVが挙
げられる。70株のHPVが存在することが、一般に公知で
ある。特に、2株が頚部癌のリスクの増大に強く関連し
ており、したがって、悪性度に関するスクリーニングま
たは治療の攻撃性は、HPV株の存在により影響される。
配列決定の方法を用いる場合には、複数の株が、不明確
な結果を招く。理想的なアッセイは、含まれるすべての
株を同定するための選択性により多重化されるであろ
う。
【００１０】ブロッティング技術 ブロッティング技術（例えば、サザン分析およびノーザ
ン分析で用いるブロッティング技術）は、臨床的に重要
な核酸の検出のための主要技術として広く用いられてい
る。内在性ヌクレアーゼからサンプルを保護するようサ
ンプルを迅速に調製し、ついで該アッセイに適した核酸
断片を得るために該サンプルを制限酵素消化またはポリ
メラーゼ連鎖反応（PCR）分析に付す。ゲル電気泳動を
用いて、サイズによる分離を行なう。ついで、標的核酸
分子と結合するメンブレン上へのブロッティングによ
り、該変性断片を標識プローブに対するハイブリダイゼ
ーションで利用可能なものとする。複数の断片を同定す
るために、適当な洗浄およびハイブリダイゼーション工
程と共に連続的にプローブを使用する。これは、非特異
的結合によるシグナルの喪失およびバックグラウンドの
増加につながることがある。ブロッティング技術は高感
度かつ安価であるが、それらは、労働集約的であり、技
術者の技量に左右される。また、それらにおいては、種
々のプローブの連続的使用に関連した問題のため、高度
の多重化が不可能である。
【００１１】マイクロプレートアッセイ 結合アッセイ（例えば、ELISAアッセイ、受容体結合お
よび核酸プローブハイブリダイゼーション技術）を利用
するために、マイクロプレートアッセイが開発されてい
る。典型的には、1個のマイクロプレート（例えば、マ
イクロウェルタイタープレート）の場合、例えば発光分
析により1ウェル当たり1回しか読取りを行なうことがで
きない。これらのアッセイは、（1）溶液中でのハイブ
リダイゼーション、または（2）表面に結合した分子に
対するハイブリダイゼーションの2つの様式のいずれか1
つで機能する。後者の場合、1ウェル当たり1個の要素だ
けが固定化される。これは、もちろん、サンプル1単位
当たりで決定されうる情報の量を限定する。サンプルの
サイズ、労働コストおよび分析時間などの実際の考慮事
項が、多重分析におけるマイクロプレートの使用に制限
を課す。適当なコントロールによる複数の病原体のスク
リーニングにおいては、1ウェル当たり1回の分析、反応
または測定だけで、典型的な96ウェルフォーマットのマ
イクロプレートのかなりの部分を消費することになろ
う。株の決定を行なう場合には、複数のプレートを使用
しなければならない。そのような多数のウェル上に患者
のサンプルを分布させることは、入手可能なサンプル材
料が限定されるため非常に非実用的なものとなる。この
ように、入手可能な患者のサンプル容量が分析を本質的
に制限し、また、容量を増加させるためにサンプルを希
釈すると、感度が著しく損なわれる。
【００１２】ポリメラーゼ連鎖反応 標的配列を増幅しアッセイの感度を増加させるためには
ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を用いることができる
が、サンプル中の増幅可能な配列の数には事実上限界が
ある。例えば、臨床用途のためのほとんどの多重化PCR
反応は、1反応当たり数個の標的配列しか増幅しない。
得られたアンプリコンは更に、サンガーの配列決定法、
ゲル電気泳動またはハイブリダイゼーション技術（例え
ば、サザンブロッティングまたはマイクロプレートアッ
セイ）により分析しなければならない。PCRの選択的増
幅の場合、サンプル成分が、交差反応による異常な結果
を与える可能性は低いであろう。しかしながら、これは
完全には除去されず、対照を使用すべきである。さら
に、PCRは、汚染による偽陽性結果の可能性を増加さ
せ、したがって環境的コントロールを必要とする。ま
た、PCRの対照には、偽陰性を防ぐための増幅陽性対照
を含める必要がある。PCR法に対するインヒビター（例
えば、ヘモグロビン）は、臨床的サンプルにおいて一般
的である。その結果、多重分析のためのPCR法は、既に
大まかに説明したほとんどの問題にさらされる。正確な
診断的判定を保証するためには、高密度の情報を得る必
要がある。全般的に、PCRは、定量的アッセイ、または
多数の病原体の広域スクリーニングには実用的でない。
【００１３】プローブに基づくハイブリダイゼーション
アッセイ 最近では、固体表面上のアレイフォーマット（「チップ
フォーマット」とも称される）において、プローブハイ
ブリダイゼーションアッセイが行われている。これらの
チップフォーマットを用いることにより、非常に少量の
サンプルを使用する多数のハイブリダイゼーション反応
を行なうことができ、それにより、合理的なサンプル容
量を用いて、情報に富む分析を容易にすることができ
る。
【００１４】プローブに基づくこれらのハイブリダイゼ
ーションアッセイの精度を増加させるために、種々の方
法が実施されている。1つの方法は、種々のGC含量の多
数の核酸プローブを用いるアッセイでの選択性の維持の
問題に対処するものである。GCに富むプローブに対する
単一塩基のミスマッチ交差反応を除去するために用いる
ストリンジェンシー条件は、ATに富むプローブの完全な
マッチを除去することになる。この問題を克服するため
の方法は、ストリンジェンシーの制御のための個々のア
ドレス可能（addressable）なプローブ部位における電
界の使用から、別々の洗浄条件の維持が可能となるよう
別々のマイクロ容量反応チャンバーを設けることまで、
多岐にわたる。この後者の例は、小型化マイクロプロー
ブに類似しているであろう。他の系では、それほどスト
リンジェントでない条件を用いる一方でミスマッチに対
する識別を可能にする「プルーフリーダー」としての酵
素を使用する。
【００１５】前記の考察はミスマッチの問題に向けられ
ているが、核酸ハイブリダイゼーションは他の誤りにも
さらされる。偽陰性は、重要な問題であり、以下の状況
から生じることが多い。
【００１６】1）標的またはプローブ分子中の鎖内フォ
ールディング、タンパク質結合、交差反応DNA／RNA競合
結合、または標的分子の分解によりしばしば生じる、結
合ドメインが利用できないこと。 2）小分子インヒビターの存在、サンプルの分解および
／または高いイオン強度により標的分子が増幅されない
こと。 3）標識系の問題は、サンドイッチアッセイにおいて問
題となることが多い。ハイブリダイゼーション実験にお
いては、結合標的分子上の二次部位に相補的な標識プロ
ーブよりなるサンドイッチアッセイが一般に用いられ
る。これらの部位は、前記の結合ドメインの問題にさら
される。酵素化学発光系は、酵素または基質のインヒビ
ターの影響を受け、内在性ペルオキシダーゼが、化学発
光性基質を酸化することにより偽陽性を引き起こすこと
がある。
【００１７】概要 本発明は、最適なアッセイパラメーターを迅速に決定す
るための多重化環境と、標的アナライトの定量分析のた
めの迅速で費用効果的で高精度な系とを提供し、それに
より単一測定アッセイの制限を回避する。多重化アッセ
イの最適化は、ハイブリダイゼーションおよびストリン
ジェンシー洗浄のための適当な溶解条件を決定するため
の実験的応答（experimental interrogation）により行
なうことができる。これらの最適な化学的環境の開発
は、結合捕捉プローブ分子のアレイの特性、その相補的
標的分子およびサンプルマトリックスの性質に大きく左
右されるであろう。
【００１８】多重化分子分析は、しばしば、特定の問題
に対する解答を得ることを要する。例えば、考えうる生
物のパネルの中のいずれの感染性因子が一連の特定の疾
患症状を引き起こすのかを決定するためには、多数の分
析を必要とする。捕捉プローブアレイは、これらの多変
数の解答を与える状況を提供する。しかしながら、単一
プローブアレイプラットフォームの使用は、この種の問
題を解決するための十分な情報を常に提供するわけでは
ない。近位（proximal）荷電結合素子（CCD）技術の最
近の革新的な応用は、マイクロプレートウェルの底に組
込まれた分子プローブアレイを定量的に検出しイメージ
ングすることを可能にした。これは、非常に複雑な分析
パラメーターによるいくつかの適用の検討を可能にする
格別に有用なハイスループットプラットフォームを与え
る。
【００１９】用途 本発明の多重化分子分析系は、サンプル物質を適用する
複数のバイオサイト（biosite）を有するアレイを使用
してサンプル物質中のいくつかの分子標的を分析し定量
するのに有用である。例えば、本発明は、多重化診断、
薬物発見およびスクリーニング分析、遺伝子発現分析、
細胞分取ならびに微生物のモニターのために（各用途に
関しては、後記実施例を参照されたい）、マイクロプレ
ート中のマイクロアレイと共に使用することができる。
【００２０】多重化アレイによる近位CCDイメージング 本発明のマイクロプレートに基づくアレイの1つの用途
は、多数のサンプルの平行処理におけるものである。大
きな臨床試験所では、1日に数千個のサンプルを処理す
る。96ウェルのそれぞれにおいて4×4マトリックスのバ
イオサイトで構成されたマイクロプレートであれば、図
1に示す近位CCDイメージャーを使用して、96個の異なる
患者サンプルから合計1536個の試験をほぼ同時に行なう
ことが可能であろう。図1は、多重化分子分析検出／イ
メージング系を示す概要図である。さらに、96ウェルの
それぞれにおいて15×15アレイのプローブ要素で構成さ
れたマイクロプレートは、合計21,600個のほぼ同時的な
ハイブリダイゼーション分析を可能にし、これは、特定
の細胞からの遺伝子発現の分析に重要となる。
【００２１】生物活性に関して天然産物をスクリーニン
グする場合には、スループット（処理量）も重要であ
る。関心のある結合部位をモデルにしたバイオサイトの
マトリックスを、各ウェルの底に配置し、未知産物で応
答（interrogate）させることが可能である。これらの
バイオサイトアレイに対して、1日に数千の分子をスク
リーニングすることができる。
【００２２】階層アレイの作製 マイクロプレートに基づく該アレイのもう1つの用途
は、複合分析のための階層（hierarchical）アレイの作
製である。このフォーマットにおいては、複合アッセイ
に対する解答を得るために、複数のアレイを同時に作動
させる。「背景」の節に記載の診断アッセイの具体例
は、正確な結果を得るために考慮すべきパラメーターの
いくつかを示している。いずれの特定の分析において
も、1組のプローブ要素を選択しなければならない。選
択したプローブ要素は、定められた標的と選択的に会合
する能力を有すべきであり、この場合、ある特定のサン
プル型に一般に関連した患者または他の生物から予想さ
れる他の巨大分子に対する有意な交差会合を伴うべきで
はない。対照は、「背景」の節で大まかに説明した原因
に由来する偽陽性または陰性の結果を避けるように設計
しなければならない。これを行なったら、定められた分
析のための最適な会合および選択性の条件を同定するた
めに組合せ法を用いることができる。核酸の適用の場合
には、これらの条件は、捕捉プローブの長さおよび組
成、標的の塩基組成、およびサンプルマトリックスに大
きく左右される。使用するアレイの数は、多数の種々の
要因、例えば、行なう制御、および捕捉プローブの塩基
組成の相違に左右される。最終的には、関心のある分子
分析の解答を迅速に効率的に正確に与える1組の集積（i
ntegrated）化学装置が得られる。
【００２３】該階層アレイおよび反応容器に基づくアレ
イのもう1つの用途は、広範囲の可能な標的に関してサ
ンプルをスクリーニングすることである。1つの場合に
は、定められた一群の症状の原因を探るために診断試験
を行なう。ほとんどの場合には、これは、考えうる生物
の範囲を少数の生物に狭める。逆に、提供された血液ま
たは組識を広範囲の病原生物に関してスクリーニングす
るためには、決定樹アプローチを用いることが可能であ
ろう。この場合には、より広いクラスの病原体に関して
スクリーニングするために、高度に保存された核酸領域
のためのプローブを使用して開始アレイまたは1組のア
レイを選択することが可能であろう。この結果は、より
大きな特異性へと進むために、つぎにマイクロプレート
内のどの追加的アレイセットをサンプリングすべきかを
示すであろう。提供された血液または組識の場合のよう
に十分なサンプルが入手可能な場合には、決定樹要素の
すべてを同時に応答（interrogate）させることが可能
であろう。サンプル量が限られている場合には、このア
プローチを連続的に進めることが可能であろう。
【００２４】いずれの多重分析のアッセイ開発にも、多
くの時間がかかる。本明細書に記載のマイクロプレート
に基づくアレイは、捕捉プローブ／標的結合またはハイ
ブリダイゼーションのための方法を加速化するために使
用することができる。一定のアレイを、マイクロプレー
トの各ウェル中に固着（deposit）させることが可能で
あり、ついで、二次元で変化する条件の「勾配（gradie
nt）」を用いて会合反応を行なうことができる。例え
ば、8列12行に配置された核酸を含有する96ウェルマイ
クロプレートで考えてみる。最適化の1つの工程では、
種々の基質組成に対するpHの影響を調べて、これがハイ
ブリダイゼーションの特異性に対してどのような影響を
及ぼすかを知ることが可能であろう。12個の異なるpH
（各行に1個）および8個の異なる表面化学（各列に1
個）を、その他の点では同一のハイブリダイゼーション
条件下で用いて、アレイ中の各捕捉プローブ／標的要素
に関するハイブリダイゼーションに対する影響を測定す
ることが可能であろう。アレイ技術が広く用いられるよ
うになり任意の受容体／リガンド結合型実験に適したも
のになるにつれて、このタイプの分析が不可欠となるで
あろう。
【００２５】複合分析の解答を与えるために平行的に機
能する個別的に最適化された化学環境を有する一定の組
のアレイよりなる階層アレイフォーマットを、他の方法
で実施することができる。各マイクロプレート中に一連
の分析セットを配置するバッチ法の代わりに、階層アレ
イ分析セットをフローセル（flow cell）配置に設計す
ることができる。これは、ある特定の分析に特異的であ
り、適当なアレイセットと、単一のサンプルを採取し適
当なアリコートを該セット中の各アレイに運搬するのに
必要なフルイディクスとからなる。該フルイディクス
が、該セット中の各アレイに関して定められたとおりに
反応を行なうための適当な会合および洗浄流体を運搬す
ることとなる。
【００２６】利点 本発明の多重化分子分析系は、通常の系に対して多数の
利点を有する。これらの利点のいくつかを以下で考察す
る。
【００２７】ハイスループット マイクロタイタープレート1個当たり1,536（96×16）〜
21,600（96×225）個のハイブリダイゼーション試験を
行なう可能性を与える96ウェルマイクロタイタープレー
トの底に、複数のDNA／RNAプローブアレイを作製するこ
とができる。各ウェルは、プラスチックまたはガラス上
に分注されマイクロタイタープレートに結合しているN
個の要素（エレメント）のプローブアレイを含有する。
さらに、該マイクロタイタートレイを直接（無レンズ）
CCD近位／イメージャーに連結することにより、合計1,5
36〜21,600個のハイブリダイゼーション試験を室温で数
秒以内に定量的に行なうことができる。そのような近位
CCD検出アプローチは、本質的に高い集積効率および平
行的イメージング運転のため、前例のない速度および分
解能を可能にする。該ハイブリダイゼーション試験のマ
イクロタイタープレート1個当たりの上限は、中心間間
隔100μmのバイオサイトに基づけば100,000を超える。
【００２８】低コスト 反応基質上に分注する捕捉プローブの容量は約50ピコリ
ットル（pL）に限定することが可能であるため、1,500
個以上の異なる結合試験を行なうのに、捕捉プローブ試
薬は150ナノリットル（nL）しか必要とされない。プラ
スチックロール上または薄いガラスシート上へのプロー
ブアレイの分注は、モジュラーインクジェットまたはキ
ャピラリー固着系で流れ作業的に効率的に行なうことが
できる。
【００２９】自動化運転 該多重化アッセイは、サンプルの運搬および調製に利用
する通常のロボットシステムに適応した室温での運転の
ための標準的な96ウェルマイクロタイタープレートフォ
ーマットとして設計することができる。また、グラフィ
ック（graphical）ユーザ・インターフェースを有する
近位CCDに基づくイメージャーは、多数のハイブリダイ
ゼーション試験結果の同時入手の自動化を可能にするで
あろう。CCDイメージングシステムソフトウェアは、各
プローブ／標的結合領域の自動化されたフィルタリング
（filtering）、スレショルディング（thresholdin
g）、標識、統計分析および定量的グラフィック表示を
数秒以内にもたらす。
【００３０】汎用性 該多重化分子分析系の特定の実施形態で用いる近位CCD
検出器／イメージャーは、蛍光、化学発光および放射性
同位体を含む多数の分子標識手段に適応する。その結
果、最大限の情報抽出のために多重化態様で別々に又は
一緒に使用する種々のリポーター基に関して、単一の装
置を使用することができる。
【００３１】高分解能 併用する近位CCD検出器／イメージャーは、空間的およ
びデジタル的な高い分解能を与える。好ましい実施形態
では、約25×25μm2のCCDピクセルサイズが、反応基体
上の数百個から数千個のバイオサイトのイメージングを
支持する。16ビットのデジタルイメージングと共に、高
密度のバイオサイトの高度に定量的なイメージが得られ
る。
【００３２】速いタイム・ツー・マーケット 大まかに説明されているアプローチは、通常のサイズの
マイクロタイタープレート中に分注されたマイクロアレ
イに連結した既に実証されている近位CCD検出およびイ
メージングに基づくため、全体の分子分析系は、複雑な
多成分分子に基づく分析に対する速いタイム・ツー・マ
ーケット（time-to-market）の解答を与えると予想され
る。
【００３３】全体的には、開示されている発明は、最適
なアッセイパラメーターを迅速に決定するための多重環
境と、分子の定量分析のための迅速で費用効果的で高精
度な系との両方のための方法および装置を提供し、それ
により単一測定アッセイの制限を回避する。
【００３４】本発明の他の特徴および利点は、以下の詳
細な説明および請求の範囲から明らかとなろう。
【００３５】詳細な説明 定義 本発明の目的においては、種々の語句を以下のとおりに
定義する。
【００３６】「標的分子または標的アナライト」は、ア
レイ中に固定化された捕捉プローブに対する結合により
応答させようとする物質中の、関心のある分子を意味す
る。
【００３７】「mRNA標的分子またはmRNA標的アナライ
ト」は、同一mRNA成分または本質的に異なるmRNAの混合
物を含有する物質を意味する。
【００３８】「捕捉プローブ、プローブ分子またはプロ
ーブ」は、標的分子に応答させるために反応基体上にバ
イオサイトとして固着された分子を意味する。プローブ
は、核酸、DNA、RNA、受容体、リガンド、抗体、抗抗
体、抗原、タンパク質、および小さな化合物（例えば、
薬物、ハプテンまたはペプチド）をも包含する意であ
る。
【００３９】「ハプテン結合性ポリペプチド」なる語
は、無傷抗体分子ならびにそのフラグメント、例えば、
Fab、F(ab')2、Fv、一本鎖抗体（SCA）および単一の相
補性決定領域（CDR）を含む。本発明の目的において
は、「ハプテン」および「エピトープ」は互換性がある
とみなされる。
【００４０】「アレイ」なる語は、二次元の空間的布置
または配置を意味する。
【００４１】「階層アレイ」は、階層として配置された
又は一連の等級もしくはランク付けで配置されたアレイ
を意味する。本発明の多重化アッセイを含む異なる「階
層アレイ」には、例えば、96ウェルマイクロタイタープ
レートのアレイのうち、1ウェル当たりN個のプローブ部
位またはバイオサイトが存在するもの、各プローブ部位
またはバイオサイト当たり107〜1010個の分子が存在す
るもの、96マイクロタイターウェル反応チャンバー中の
該ウェルの底を形成するフィルム基体上の各プローブ部
位内にプローブを固着させるためにM個のデポジター（d
epositor）のアレイを使用するものが含まれるが、これ
らに限定されるものではない。該デポジターは、種々の
多数のメカニズム、例えば、インクジェット固着、キャ
ピラリーおよびフォトリソグラフィーによりプローブを
固着させることが可能である。
【００４２】「プローブアレイ」なる語は、標的分子の
混合物または該アレイの表面に投与された単一の標的分
子上の複数の部位に応答するように機能する、反応基体
上に固着されたN個の異なるバイオサイトのアレイを意
味する。
【００４３】「オリゴヌクレオチドプローブアレイ」な
る語は、プローブが核酸から構成されているプローブア
レイを意味する。
【００４４】「荷電結合素子」は、CCDとも称され、空
間的にアドレス可能な態様でCCD表面上への入射エネル
ギーに比例した電子的シグナルを出力する良く知られて
いる電子装置を意味する。
【００４５】「CCD近位検出」なる語は、CCDが分析サン
プルに対して近位に存在することにより通常のレンズの
必要性を回避する、検出およびイメージングのためのCC
D技術の使用を意味する。
【００４６】「リガンド」は、ある特定の受容体に認識
される分子を意味する。「リガンド」には、細胞膜受容
体に対するアゴニストおよびアンタゴニスト、毒素、毒
物、オリゴ糖、タンパク質、細菌およびモノクローナル
抗体を含めることが可能であるが、これらに限定される
ものではない。
【００４７】「多重化」は、多数または複数の数を意味
する。
【００４８】「多重化診断アッセイ」は、多数の組また
は多数の診断アッセイを平行して行なうための方法を意
味する。したがって、既に記載されている方法における
単一サンプルと同じ労力で1組の平行反応を取り扱うこ
とができる。したがって、より多数のアッセイを一定時
間内で取り扱うことができる。平行した組の反応または
多重化アッセイを、該方法の終了時に解析しなければな
らない。これは、本明細書に記載のとおり、バイオサイ
トに標識またはタグを付けることにより行なう。
【００４９】「反応容器」なる語は、以下に定義する反
応チャンバーのアレイを意味する。反応容器の一例とし
て、96ウェルマイクロタイタープレートが挙げられる。
【００５０】「反応チャンバー」は、ハイブリダイゼー
ションまたは他の会合が生じる環境を意味する。商業的
に入手可能な反応容器は、少なくとも1つの反応チャン
バーを含有するが、8、24、96または384個の反応チャン
バーを含有することが可能である。本発明では、「反応
チャンバー」、「ウェル」、「反応部位」、「反応基
体」、「アレイハイブリダイゼーション部位」、「ハイ
ブリダイゼーションチャンバー」および「ハイブリダイ
ゼーションウェル」を互換的に使用する。反応チャンバ
ーの一例として、96ウェルマイクロタイタープレート中
の96個のマイクロタイターウェルの1個が挙げられる。
【００５１】「バイオサイト」は、反応基体または基体
材料の最上表面上に固着されている生物学的分子または
捕捉プローブを意味する。適当な条件下、会合またはハ
イブリダイゼーションが、捕捉プローブと標的分子との
間で生じうる。生物学的分子と標的分子との各成分鎖間
で反応が生じる可能性があるため、生物学的分子の成分
鎖がバイオサイトを形成する。例えば、各反応容器は、
少なくとも1つのバイオサイトを含有することが可能で
ある。反応チャンバー1個当たりのバイオサイトの最大
数は、反応容器のサイズと、付随する検出器／イメージ
ャーの実際の光学的分解能とに左右されることになる。
例えば、16個（4×4アレイ）のバイオサイトのアレイ
を、反応容器全体の底を最終的に形成するハイブリダイ
ゼーション基体または基体材料上に固着させることがで
きる。各バイオサイトは、直径約25〜200ミクロン（μ
m）の円を含む。したがって、16個のバイオサイトのア
レイでは、16×直径200μmの領域のそれぞれが、ハイブ
リダイゼーション基体（基体材料）に結合したプローブ
の均一領域を、プローブサイズおよびウェルサイズに大
きく依存する濃度で含有する。半径25〜200μmの各領域
は、数百万個のプローブ分子を含有することが可能であ
る。また、16個の異なるバイオサイト（プローブ部位）
のそれぞれは、1つの型のプローブを含有することが可
能である。したがって、反応チャンバー1個当たり16個
のバイオサイト（4×4アレイ）を含有するアレイ中で、
16個の異なるプローブ型をアッセイすることができる。
もう1つの例として、4個の独立した10×10アレイ（400
個のバイオサイト）を、96ウェルマイクロタイタープレ
ートの1個のウェル中に適合するように作製することが
可能であり、この場合、その400個の各バイオサイト間
に十分な間隔を設けるようにする。この10×10フォーマ
ットの場合、単一反応チャンバー内で、400個のハイブ
リダイゼーション実験が可能であり、これは、ほぼ同時
に行なうことができる38,400（96×400）個のアッセイ
／ハイブリダイゼーションに相当する。
【００５２】「反応基体」は、デポジターを使用してバ
イオサイトまたはプローブ部位が固着されている基体を
意味する。「反応基体」には、例えば、ナイロンメンブ
レン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ビニル、他のプ
ラスチックおよびガラスが含まれるが、これらに限定さ
れるものではない。
【００５３】「モジュラー固着アレイ」は、デポジター
のアレイを意味する。デポジターの数は、主に、反応基
体の寸法に左右される。例えば、4個のデポジターが、
互いに隣接して嵌合し、各デポジターの前から後への位
置に関してずれていること（斜置、staggered）が可能
である。各デポジターは、収容リザーバーに直接結合さ
せることが可能である。収容リザーバーは、溶液（例え
ば、所望のプローブを適当な濃度で含有する溶液）を収
容する。ここでもまた、噴射機構の数は、デポジターの
設計に左右され、例えば、デポジター1個当たり1個〜数
個の噴射機構となることが可能である。
【００５４】「固体表面上のアレイフォーマット」は、
チップフォーマットまたはマイクロアレイを意味する。
【００５５】「スループット」は、一定の単位時間内に
完了されるアナライトの数を意味する。
【００５６】「決定樹アプローチ」は、いずれが後続の
工程を方向づけるかの評価を各工程で行なう連続的な経
路決定アプローチを意味する。
【００５７】「ハイブリダイゼーション検出」は、ハイ
ブリダイゼーション、会合、連結、結合、化学的結合、
共有結合、鍵−鍵穴会合および反応を介して相互作用す
る2以上の成分の手段を包含する意であるが、これらに
限定されるものではない。本発明の目的においては、こ
れらの用語を互換的に使用する。
【００５８】「会合／ハイブリダイゼーションの検出方
法（または検出）」は、蛍光標識、放射性同位体標識、
化学発光標識、生物発光標識、比色標識を包含する意で
あるが、これらに限定されるものではない。標識は、当
業者に公知の種々の多数の方法の1つにより行なうこと
ができる。
【００５９】「発光」なる語は、電気的なもの、化学的
なもの、蛍光、りん光、生物発光などを意味するが、こ
れらに限定されるものではない。しかしながら、本発明
では、過剰な標的分子を溶液から除去するための洗浄工
程を必要とせず高感度であるもう1つの検出方法とし
て、電解化学発光または電気化学発光（ECL）標識が含
まれる。電解化学発光または電気化学発光による検出方
法では、ハイブリダイゼーション／会合が生じ電圧をか
けたら、バイオサイトと会合した標識標的分子だけが発
光し検出されることになる。したがって、バイオサイト
と会合せずに溶液中に残存する過剰の標識は発光しない
ことになる。
【００６０】本出願は、参照により本明細書に組み入れ
る以下の係属中の米国特許出願と関連している：1991年
11月11日付け出願の米国特許出願第07/794,036号（“Me
thodand Apparatus for Molecular Detection”）、199
6年7月2日付け発行の米国特許出願第08/353,957号（“M
ultiple Molecular Detection Apparatus”）、1995年6
月1日付け出願の米国特許出願第08/457,096号（“Multi
ple Molecular Detection Method”）、1992年4月23日
付け出願の米国特許出願第07/872,582号（“Optical an
d Electrical Methods and Apparatus for Molecular D
etection”）、1995年8月7日付け出願の米国特許出願第
08/511,649号（“Optical and Electrical Methods and
Apparatus for Molecular Detection”）、および1994
年2月25日付け出願の米国特許出願第08/201,651号（“M
ethod and Apparatus for Detection and Imaging Part
icles”）。
【００６１】概観 本発明の多重化分子分析系は、以下の4つの態様に分け
ることができる。
【００６２】A．反応チャンバー内のプローブアレイに
対する後続の会合のためにサンプルを調製すること。こ
れは、標的分子をサンプルから抽出するために必要な精
製、単離、変性、標識などのすべての前工程を含む。
【００６３】B．会合が生じるのに十分な濃度で、特定
の反応チャンバー内のバイオサイトに標的分子を結合さ
せること。標的分子の非特異的結合は、会合後に反応チ
ャンバーを洗浄することにより最小限に抑えられる場合
が多い。
【００６４】C．各反応チャンバー内のバイオサイトと
標的分子との会合（ハイブリダイゼーション）を近位検
出／イメージングにより検出および／またはイメージン
グすること。
【００６５】D．分析結果につながる、一定のサンプル
内の特異的分子構成成分の存在および量などの、標的分
子に関する情報を判定するためにイメージを処理するこ
と。
【００６６】本発明の利点は、前記の4つの方法／工程
の個々の手段、特に、以下の工程のための方法および装
置にある。
【００６７】工程1：バイオサイトの固着 バイオサイトの固着は、マイクロアレイの構築に関連す
る。
【００６８】工程2：自己集合アレイ−汎用アレイ 自己集合プローブアレイまたは汎用アレイの作製および
構築は、バイオサイトのオンライン形態（on-line conf
iguration）を可能にし、この場合、標的または標的混
合物の分析のために特別に設計された改変されたプロー
ブアレイを得るために、一定のプローブアレイ（捕捉プ
ローブ）を、1組の同類アダプター（標的プローブ）に
結合させることにより活性化する。本発明では、「同
類」は、核酸に関しては、ワトソン・クリック型対合に
よりもう1つの配列と相補的である配列と定義される。
【００６９】工程3：分子標識方法 分子標識方法は、大きな近位領域の検出／イメージング
に適合した標的分子の汎用標識（蛍光、化学発光など）
に関連している。
【００７０】工程4．検出系 検出系は、大きな近位領域の検出器／イメージャーを使
用する、反応チャンバーを含有する反応容器中での平行
的な検出および／またはイメージングに関連している。
【００７１】工程1：バイオサイトの固着 バイオサイトの固着は、マイクロアレイの構築に関連し
ている。反応チャンバー中／上にバイオサイトを固着さ
せるためには、種々の多数の方法を用いることができ
る。これらのうちの3つのアプローチを、以下に記載す
る。
【００７２】1．インクジェット固着 生物学的流体をプリントしてバイオサイトを形成するた
めに、インクジェットプリントを用いることができる。
このアプローチは、非常に小さな滴容量（直径75μmの
スポットサイズを有する約100pL）を与え、そのため、
使用する試薬（したがってコスト）が最小限に抑えられ
る。さらに、該プリント方法は、液滴数千個/秒にまで
加速することができ、それにより反応容器に関するハイ
スループットの生産能を可能にする。
【００７３】本発明で有用な1つの方法では、圧電気材
料に電圧をかけることにより流体の容量変化を生じさせ
る電気機械的に駆動されるインクジェットを用いる（Ha
nsell, 米国特許第2,512,743号, 1950を参照された
い）。その容量変化は、それに続いて流体中に過渡的な
圧力を生じさせ、それを、要求に応じて液滴を形成する
ように導くことが可能である（D. Boggら, IBM Jour Re
s Develop (1984) 29:214-321）。
【００７４】複数の流体のプリントが可能となるよう、
個々のインクジェット装置をモジュラー形態に組込むこ
とができる。例えば、MicroFab Inc.は、個々の駆動お
よび制御エレクトロニクスによりアドレスされる一体式
（integral）の500mLリザーバーをそれぞれが有する8個
のモジュラー分注単位からなる、インクジェットに基づ
くDNAプローブアレイプリンターを開発している。
【００７５】図2は、インクジェットプリントで固着さ
れたDNAプローブバイオサイトを示すプリントされたコ
ンピューターイメージを図示する。図2は、実際のバイ
オサイトの固着を例示しており、この場合、1cm2当たり
100個のDNAプローブバイオサイトのアレイがガラス基体
上にインクジェット固着されている。該アレイは、マッ
チおよびミスマッチの12マー（12量体）のプローブの交
互の行よりなり、それをついで、12マーの一本鎖DNA標
的にハイブリダイズさせた。ミスマッチの行は、プロー
ブ／標的複合体におけるA-Aミスマッチに対応する。そ
の実際のイメージは、後記の近位CCD検出器／イメージ
ャーにより1秒以内に捕捉された。
【００７６】図3に例示するとおり、反応チャンバーの
底表面上にL×M個の異なるバイオサイトをプリントする
ために、モジュール1個当たりM個のデポジターを含有す
るモジュラーインクジェット装置のL個の並びを斜置的
に合体させることができる。図3は、斜置インクジェッ
ト分注モジュールを使用するバイオサイト固着系を示す
概要図である。この場合、高速プリント用インクジェッ
ト装置の下の精密モータ制御されたステージにより、反
応容器を移動させる。モジュラーインクジェット装置の
追加的な並びを構築することにより、および／または、
個々のデポジターを小型化することにより、任意の大き
な個数の異なるバイオサイトを、反応容器内にプリント
することができる。別法として、ガラスまたはプラスチ
ックなどの薄い基体上でプリントを行ない、ついで反応
容器の底を形成するよう該基体を結合させることが可能
である。
【００７７】2．キャピラリー固着 バイオサイトの固着のためのもう1つのアプローチは、
図4、4aおよび4bに例示されているとおり、反応基体上
に少量のバイオサイト溶液を分注するために毛管を使用
することを含む。図4は、複数の毛管を使用するバイオ
サイト固着系を図示する。図4aは、アレイ鋳型によるバ
イオサイトの固着を示す概要図である。図4bは、ナノリ
ットルウェル中へのバイオサイトの固着を示す概要図で
ある。示されているとおり、適当な溶液を含有する貯蔵
容器を、しばらくの間加圧して、マニホルドにより適当
な位置に保持された管をプライム（prime）して、毛管
分注作用を開始させる。非常に小さな内径（<50μm）の
毛管を使用して、連続的な圧力をかけることができる。
種々の持続時間の圧力パルスを用いて、より大容量の溶
液を運搬する。反応基体との接触に際して、毛管は、束
ねた毛管の空間的配置により制御された正確な位置で小
容量のバイオサイト溶液を同時に運搬する。
【００７８】本発明では、貯蔵容器は、標準的フォーマ
ットのマイクロタイタープレートまたは小容量の液体を
保持するように設計された特製プレートからのサンプリ
ングを可能にし、蒸発による損失または交差汚染の可能
性を最小限に抑えて毛管がピコリットルの容量の液体を
数千個のバイオサイトに効率的に分注することを可能に
する。
【００７９】ロボットアームにより運搬可能なマイクロ
プレート中に含まれるバイオサイト溶液の自動的変化を
可能にするために、貯蔵容器ホルダーの蓋をZ軸運動制
御装置に結合させることができる。これは、薬物の発見
に使用する小分子ライブラリーなどの多数の溶液を含有
するアレイのセットをプリントするのに有用である。
【００８０】また、本発明では、毛管は、ポリイミドの
外層でコーティングされた融解石英からなることが可能
である。これらの管は、種々の幅および内径を有する任
意の長さのものが商業的に入手可能である。好ましい寸
法は、外径（OD）80〜500μmおよび内径（ID）10〜200
μmである。毛管の束はロボットアームに固定すること
ができ、毛管をアレイ鋳型に通すことにより該束を正確
な形態で保持することができる。アレイ鋳型は、毛管を
所望の配置および間隔で維持するように設計された構造
体であり、金属格子またはメッシュ、強固に保持された
布メッシュ、流体運搬毛管を収容するのに十分な内径を
有する「スリーブ」管の束、または孔またはチャンネル
を有する固体ブロック（例えば、有孔アルミニウムブロ
ック）（これらに限定されるものではない）よりなるこ
とが可能である。
【００８１】示されている実施形態では、プリント固定
具の最上部の結合部位に通した外径190μmの毛管を使用
している。該管は、結合部位から、プリント中に毛管が
曲がるのを可能にする領域を通過して伸長する。柔軟化
領域以降は、毛管は、アレイ鋳型または1組の融解石英
スリーブ（アルミニウムホルダーアセンブリにより格子
形態で保持されているもの）を通る。該毛管スリーブ／
アレイ鋳型は、重要な革新をもたらす。また、アレイ鋳
型／毛管スリーブは、毛管が滑らかに且つプリント中に
垂直軸方向で互いに独立して移動することを可能にす
る。
【００８２】該プリント系は、マイクロプレートウェル
の底表面に広がる高密度プローブアレイをプリントす
る。これを達成するためには、該プリント系は、正確な
プリントパターンを維持しなければならず、不規則な表
面に適合しなければならない。正確なパターンを維持す
るためには、強固な管を使用することが可能であろう。
しかしながら、それらは、不規則な表面に容易に適応す
ることはできない。柔軟な管は、不均一な表面上にプリ
ントするものの、正確なプリントパターンを維持しない
であろう。その強固なスリーブは、アルミニウムホルダ
ーアセンブリの下方に約2cm伸長し、柔軟な外径190μm
の融解石英毛管を支持し、この距離にわたり、正確な格
子パターンを維持するのに必要な構造的剛性を付与す
る。また、該スリーブは、190μmの管がプリント中にZ
軸方向に滑らかに移動するのを可能にする。この能力は
小さな外径の毛管の柔軟性と共に、完全には平坦でない
又はプリント固定具に対して完全には垂直でない表面上
に成功裡にプリントするのを可能にする。ロボットアー
ムは、毛管の束が該表面に接触する点を越えて0.1mm〜
0.3mm伸長しているため、毛管は図4に示すたわみ領域内
で曲がり、該束中の全毛管における全表面の接触をもた
らす。プリント固定具が基体から退去すると、毛管は真
っ直ぐになり、その元の位置に戻る。キャピラリーバン
ドル（capillarybundle、毛管束）プリント技術の高度
な平行的特性は、2〜10,000個以上の化学的に特有のバ
イオサイトを含有するマイクロアレイが1回の「スタン
プ」で作製されることを可能にする。該プリンターは、
これらのアレイを毎秒約1個の速度でプリントする。こ
れは、通常のロード・分注技術を用いるフォトリソグラ
フィックin situ合成またはロボット固着（robotic dep
osition）などの既存の技術に対して10倍以上の速度増
加に相当する。
【００８３】フォトリソグラフィックマイクロアレイ合
成では、基体ごとに核酸プローブを一度に作製するため
に一連のマスクを連続的に適用する。それぞれ12塩基長
のオリゴヌクレオチドプローブのアレイであれば、48個
のマスク（12ヌクレオチド位×4塩基）が必要となるで
あろう。この方法では、48個のマイクロアレイを含有す
るウェーハを完成するのに約16時間かかる。
【００８４】現在のロボットマイクロアレイプリンティ
ングまたはグリッディング系は、一般に、種々のロード
・分注技術に基づく。これらの技術は、2つの範疇に分
けることができる。注射針、毛管などの能動ローディン
グ（active loading）系は、複数のバイオサイトまたは
アレイ要素に分注するのに十分な溶液を吸い上げた後、
新たなプローブ溶液を再ロードまたは集めるために戻
る。ピン形態のプリンティングまたはグリッディング系
は、一度にピン1個当たり1個のバイオサイトをプリント
できるにすぎない。ピンを、しばらくの間、プローブ溶
液中に浸す。ピンに付着した溶液の量は、単一のバイオ
サイトをプリントするのに十分である。どちらの範疇
も、本明細書に記載のキャピラリーバンドルプリント系
によって解決される制約を有する。
【００８５】製造能力は、マイクロアレイの製造におけ
る主な制約であり、コストおよび制限された入手可能性
のため、薬物の発見などの高容量適用におけるマイクロ
アレイの使用を制限する。フォトリソグラフィックin s
itu合成における制約は、有効となるために必要な長さ
のプローブのアレイを作製するために適用しなければな
らない個々のマスクの数である。製造能力を向上させる
ためには、製造系を重複させなければならない。このア
プローチの現在の能力（1997年で約80,000個のアレイ）
は、1社当たりで毎年100,000個を超えるサンプルをスク
リーニングする可能性がある薬物発見の市場の要求を満
たしていない。
【００８６】ロボットプリント系は、現在、大規模で連
続的にマイクロアレイを製造している。流体リザーバー
の形状が、しばしば、バイオサイトの同時固着の程度を
制限する。これは、マイクロアレイを製造するために必
要な方法を例示することにより説明することができる。
「マイクロ」アレイは、典型的には2cm×2cm未満の小さ
な全体寸法を有する。実際のサイズは、アレイ要素の数
およびそれらの間隔により決定され、試薬のコストおよ
びサンプルの要件を減少させるために全体のサイズを可
能な限り減少させることが重要となる。複数のピンまた
はデポジターを使用して平行プリントアプローチを行な
う場合には、これらのデポジターの形状は、それらがプ
ローブ溶液リザーバーと相互作用するのが可能で、なお
かつ、マイクロアレイに占有される領域の境界内にぴっ
たり合致しうるものでなければならない。プローブ溶液
リザーバーとして中心間間隔4.5mmのウェルを有する標
準的な384ウェルマイクロプレートを使用して1cm2の100
エレメントのマイクロアレイ（10×10）を構築する場合
には、該マイクロアレイ内に同時にプリントするために
はデポジターを4個しか使用できない。該アレイを完成
させるためには、合計25サイクルのローディングおよび
プリントが必要となろう。それに比べて、100本の毛管
を有するキャピラリーバンドルプリンターでは、このア
レイは単一のプリント工程で製造されるであろう。これ
は、ロード・分注技術を用いるロボットデポジターより
50倍速い。同じアレイを0.5cm2の領域内に凝縮させる場
合には、デポジターは1個しか使用できず、キャピラリ
ーバンドルプリンターと比べて製造時間で200倍の差が
生じる。
【００８７】キャピラリーバンドルプリンターの重要な
特徴は、それをプリント溶液貯蔵容器に接続させる方法
にある。毛管の束（キャピラリーバンドル）は、プリン
ト（遠位）末端および貯蔵容器末端を有する。各管がマ
イクロタイタープレートの特定のウェル（供給チャンバ
ー）内にウェル1個当たり管1本で浸されるように、マニ
ホルドを介してプリントバンドル内に各管を配置する密
封された容器中に、プリント溶液は保持される。現在の
マルチウェルマイクロタイタープレートは、96、384ま
たは1536ウェルのものが入手可能であり、それぞれ96、
384または1536個のプローブ溶液を含有することが可能
である。より多数のプローブ要素を含有するマイクロア
レイの場合には、図4aに例示するとおり、複数のプリン
ト溶液リザーバーまたは貯蔵容器を単一のプリントヘッ
ドに接続させることが可能である。この設計概念では、
ロード・分注系に伴う形状の問題が回避される。柔軟な
融解石英毛管をアレイ鋳型またはスリーブと一緒に集め
て、中心間間隔が僅か200μmの毛管を有するプリントヘ
ッドを作製することができる。
【００８８】封入されたプリント溶液貯蔵容器を、該プ
リント法のプライム工程中に不活性ガスでパージする。
これはまた、プローブ溶液のために不活性環境を維持す
ることにも役立つ。毛管内の流動は一方通行であるた
め、プローブ溶液の汚染は最小限に抑えられる。ロード
・分注技術の場合と同様に、各プリントサイクルの後に
プリント末端はリザーバー内に浸されない。これは、マ
イクロアレイを含有することになるチップまたはスライ
ドの表面にデポジターが接触する接触プリント（contac
t printing）の場合に重要である。これらの表面は、プ
ローブ溶液と相互作用または結合するように化学的に処
理される。ロード・分注系では、残存した反応性化学物
質または塵や汚れでさえも、プローブ溶液供給チャンバ
ー内に導入される可能性がある。しばしば、プリントす
る溶液は、限られた量しか入手できないか、または非常
に高価である。合成された又は天然源から採集および精
製された数十万個の特有の化学構造体を含有する小分子
ライブラリーを、可能な限り多数の潜在的疾患標的のハ
イスループットスクリーニングで使用する、医薬発見の
ための用途において、これが当てはまることが多い。こ
れらのライブラリーは、可能な限り効率的に使用しなけ
ればならない。各プリント系に必要な流体の量は、設計
によって異なる。ほとんどの場合、最低で100マイクロ
リットル（μL）必要であり、プリントサイクルの間の
洗浄でかなりの量の溶液が失われ、1,000個未満のスラ
イドしかプリントできない。該キャピラリーアレイプリ
ンターでは、3μLしか必要とされず、初期プライミング
に使用されるのは1μL未満である。プリント溶液のこの
容量は、各毛管がアレイ1個当たり50〜100pLを分注する
場合、20,000〜30,000個のマイクロアレイをプリントす
るのに十分な量である。ロード・分注系は、アレイ1個
当たり800pL〜数nLをいずれかの位置に運搬する。
【００８９】そのような高度に平行的なアプローチは、
プローブ溶液貯蔵容器の形状とは無関係にマイクロアレ
イの形状（2cm×2cm未満）でプローブ溶液を固着するの
を可能にする。これは、プリントヘッドの1回のスタン
プにおいて、2〜10,000個以上の特有の捕捉プローブ
（バイオサイト）を含有する全マイクロアレイの製造を
可能にする。
【００９０】プリント用貯蔵容器から出た柔軟な融解石
英管（または他の適当な材料、例えばガラス、Teflonま
たは他の比較的不活性なプラスチックまたはゴム、また
は薄く柔軟な金属、例えばステンレス鋼）は、プリント
ヘッド中の特定の位置に保持された一連のアレイ鋳型ま
たはスリーブを通過する。結合部位は、水平または垂直
の移動を一般に許容しない一定の位置に毛管を保持す
る。毛管は、この固定点から開放領域（「柔軟領域」）
を経て1組のアレイ鋳型またはスリーブ中に伸長する。
より低いこれらのアレイ鋳型またはスリーブは、プリン
トするマイクロアレイに合致した形態でプリント用毛管
を保持するように機能する。アレイ鋳型は、正確なプリ
ントパターンを維持するためにプリント用毛管の横方向
の移動を制限し、一方、互いに独立した各プリント用毛
管の無制限な垂直移動を可能にする。この特徴は、プリ
ントヘッドが若干不規則または不均一な表面上にプリン
トするのを可能にする。プリントヘッドは下方に移動し
て、プローブ溶液を受け取ることになる基体と接触し、
最初の接触の後、プリント用毛管のすべてが該表面と接
触するのが保証されるように下方運動が継続する（距離
は、その表面によって異なり、100μm〜数mmである）。
結合部位（固定されたキャピラリーを保持している）と
アレイ鋳型またはスリーブとの間に位置する柔軟領域
は、プリントヘッドの「オーバードライブ（overdriv
e、過剰移動）」に適応するために各毛管が曲がるのを
可能にする。プリントヘッドが基体から上方へ移動する
と、プリント用毛管は再び真っ直ぐになる。
【００９１】キャピラリーバンドルは、分離した流体供
給チャンバー（例えば、マイクロタイタープレート中の
ウェル）を含有する封入容器から出発する。各毛管は、
特定のウェル（これは、通常、その他のウェルに対して
特有のプローブ溶液を含有する）中に挿入される。該貯
蔵容器を、しばらくの間、加圧して、毛管のすべてにお
いて同時に流体の流動を開始させ、プリンターをプライ
ムすることができる。プライムの後、ヘッドの高さ（ヘ
ッド高）ΔH（図4に示すとおり、上側の流体リザーバー
からプリント先端までの垂直距離）を調節することによ
り、あるいは電気浸透力または電気泳動力により（この
場合、電気浸透および／または電気泳動ポテンシャルを
維持し調整するよう、管、貯蔵容器および反応チャンバ
ーを適当に修飾する）、毛管を通るプローブ溶液の連続
的な流動を促進する。窒素、アルゴンなどの不活性ガス
で該チャンバーを加圧することにより、該チャンバーは
不活性環境を維持することが可能である。
【００９２】ヘッド高を調節することにより、プリント
溶液貯蔵容器に圧力をかけることにより、プリント用毛
管の長さ又は内径を変化させることにより、あるいはプ
ローブ溶液またはプリントされる基体の表面張力を調節
することにより、各バイオサイトに固着させる流体容量
を改変することができる。
【００９３】複数の毛管によるプライムおよび連続的な
プリントは、ロード・分注系（それは、表面と接触し、
ついで更に流体を引き込むためにプローブ溶液に戻らな
ければならない）で生じうるプローブ溶液の汚染を防
ぐ。キャピラリーバンドルプリンターの連続的なプリン
トは、非常に効率的であり、小容量のプローブ溶液の使
用を要する用途のための実施可能な技術であることが判
明している。プリント用毛管の小さな外径および内径
は、5μL未満の合計容量から1μL当たり10,000スポット
ものプリントを可能にする。
【００９４】もう1つの実施形態では、毛管は、柔軟な
又は移動可能な様態で結合部位に取付けられアレイ鋳型
によりスライド可能に保持された実質的に強固な管（例
えば、ステンレス鋼）であることが可能である。この実
施形態では、複数の毛管を反応基体に押付け、該毛管
は、アレイ鋳型を通って縦方向に移動することにより、
それらの遠位末端で「平均化（even up）」して、それ
により不均一な固着表面に適応するすることができる。
【００９５】3．フォトリソグラフィー／キャピラリー
固着 キャピラリー固着アプローチの空間的分解能および精度
を増加させるために、組合されたフォトリソグラフィー
化学マスキングおよびキャピラリーアプローチを本明細
書で開示する。最初のフォトリソグラフィー工程は、反
応基体上の正しいバイオサイト領域を選択的に活性化す
る。選択的活性化が達成されたら、生じるキャピラリー
固着は、均一なバイオサイト分布を与える。
【００９６】本発明では、種々の多数の基体（例えば、
ガラスまたはプラスチック基体）を使用することができ
る。ガラス基体の場合、基体をアミノシランでコーティ
ングして該表面をアミノ化することにより、該方法を開
始する。ついで、このアミンをUV感受性保護基（例え
ば、「かご状（caged）スクシミダート」とも称される
α(4,5-ジメトキシ-2-ニトロベンジル)のスクシミジル
エステル）と反応させる。UV励起源（UVレーザーまたは
水銀アーク）での局所照射により、遊離アミンの分離ス
ポットが該かご状スクシミダート表面上に現れる。これ
は遊離酸基を現し、ついでこれを、アミンで修飾された
オリゴヌクレオチドプローブと反応させることができ
る。そのような方法は、比較的高い表面張力の無反応部
位を有する基質領域に囲まれた局所バイオサイトの修飾
をもたらす。
【００９７】プラスチック基体を使用する場合には、難
水溶性であり従って高い表面張力のコーティングを与え
るアミン保護基（例えば、トリチル）でアミノ化プラス
チックをコーティングすることにより、この方法を開始
する。ついで、励起源（例えば、エキサイマまたはIRレ
ーザー）を用いて、光誘導性加熱によりトリチルを選択
的に除去する。ついで該バイオサイト領域を、二官能性
NHSエステルまたは等価体で活性化する。正味の結果
は、ガラスの場合と同様であり、この場合、局所的に活
性化されたバイオサイト領域が、バイオサイト領域に対
するキャピラリー分注を抑制する比較的高い表面張力に
より囲まれた低い水性表面張力を有することになる。
【００９８】工程2：自己集合アレイ−汎用アレイ 自己集合プローブアレイまたは汎用アレイの作製および
構築は、バイオサイトのオンライン形態（on-line conf
iguration）を可能にし、この場合、標的または標的混
合物の分析のために特別に設計された改変されたプロー
ブアレイを得るために、一定のプローブアレイ（捕捉プ
ローブ）を、1組の同類アダプター（標的プローブ）に
結合させることにより活性化する。
【００９９】汎用アレイ（Universal Array）フォーマ
ットは、プローブアレイ技術が商業的に広く実施される
のを現在妨げている著しい障害を克服する。基本的に
は、結合事象の高度に平行的な分析を可能にするプロー
ブアレイは、結合パターンを解釈するための装置を製造
し精巧にするための特別の設備を必要とする。残念なこ
とに、バイオサイトアレイを製造するための現在の製造
法（例えば、インクジェット、ロボット固着またはフォ
トリソグラフィーin situ合成）は、比較的に柔軟性に
欠ける。これらの技術は、設置および運転のコストを賄
うために多数の特異的アレイを製造するように設計され
ている。したがって、小さな容量の特製（custom）アレ
イは、法外に高価なものとなろう。
【０１００】これに対して、本明細書に開示する汎用ア
レイ系は、捕捉プローブアレイ専用の効率的な大容量の
製造技術を用いることにより、この問題を解決する。こ
の方法では、最終使用者が容易に「自家製または特製」
化できる予備製造された高密度バイオサイト捕捉アレイ
を、各買い手が使用することができる。本発明では、
「標的アナライト」を、プローブアレイに対する結合を
介して分析される溶液状態の溶質と定義する。要する
に、アレイの特製化は、買い手の研究室で行なうことが
できる。最終使用者は、2つの分離した結合ドメイン［1
つの結合ドメインは、該アレイ中の特異的メンバーと同
類であり（捕捉ドメイン）、もう1つの結合ドメイン
は、関心のある標的アナライトに特異的である（標的ド
メイン）］を含有する二官能性標的プローブを合成した
り製造する。実際のアッセイでは、最終使用者は、彼ら
の特製の二官能性プローブを、アナライトの液相混合物
に付加し、予備製造された汎用捕捉アレイを含有する反
応チャンバー中でインキュベートする。別法として、ま
ず該捕捉アレイを二官能性プローブと共にインキュベー
トし、ついで該アナライト混合物を加える（図5を参照
されたい）。図5aは、汎用アレイを示す概要図である。
該アナライトは、標的および捕捉アレイの両相補的部分
に対するそれらの二官能性プローブの選択的結合により
サンドイッチ式に該アレイ上に自己集合する。得られた
アドレス可能な自己集合したアレイは、相補的近位検出
器／イメージャーで容易に分析される。表面に結合する
捕捉プローブおよび標的プローブの構築に関する概要
を、以下に開示する。
【０１０１】1．捕捉プローブ 表面に結合される（表面結合）汎用捕捉プローブは、固
体支持体に結合したバイオサイトのアレイ内に配置され
る。各バイオサイトは、該アレイ中の他のすべてのバイ
オサイトで見出されるものと機能または組成において異
なる多数の特異的分子よりなる。これらの捕捉プローブ
は、標的プローブの捕捉ドメインに対する迅速かつ効率
的な結合を得るために特異的な組成または配列を有する
ように設計する。また、特異的な組成は、捕捉プローブ
とそれらの特異的標的プローブとの間の交差会合が最小
限になるように選択する。
【０１０２】特に核酸捕捉プローブの場合には、表面結
合捕捉アレイは、最適な長さ、塩基組成、配列、化学お
よびプローブ間相違になるように設計すべきである。
【０１０３】核酸捕捉プローブの長さは、2〜30塩基、
好ましくは5〜25塩基となるべきである。より好ましく
は、その長さは、捕捉プローブ間の十分な相違を可能に
する約10〜20塩基、最も好ましくは約16塩基長である。
また、10−9Mと同程度に希薄な標的プローブ混合物の添
加により捕捉プローブアレイが活性化されうるよう、標
的プローブ結合親和性を増加させるために、長さをこの
範囲で調節する。これは、標的プローブが小規模かつ安
価で合成されるのを可能にする。また、捕捉プローブア
レイからの標的プローブの解離の速度を減少させるため
に、長さをこの範囲に調節する。これは、特異的に結合
した標的プローブが該表面から解離することなく未結合
標的プローブを除去するために活性化捕捉プローブアレ
イが完全に洗浄されるのを可能にする。そのようなサイ
ズ範囲の捕捉プローブを使用した場合、標的プローブと
捕捉プローブとの相互作用によりそれらの間で形成され
る複合体は、後続の風乾の間じゅう安定であり、冷凍に
より無限に貯蔵することが可能である。
【０１０４】捕捉プローブアレイのセットに関する好ま
しい塩基組成率は、約30〜40％のG、30〜40％のC、10〜
20％のA、10〜20％のTである。生じる捕捉標的プローブ
の対合の熱力学的安定性が高くなり、そのため低い標的
プローブ添加濃度（例えば、10−9Mの範囲）での表面の
活性化が可能になるよう、比較的にG+Cに富む捕捉プロ
ーブが望ましい。該捕捉プローブのセットにおける最隣
接頻度は、G-GまたはC-Cの隣接を最小限に抑えるはずで
ある。この基準は、表面に対する捕捉プローブの結合中
または捕捉プローブ−標的プローブ結合段階中のGカル
テット（G-quartet）の形成により媒介される副反応の
可能性を最小限に抑える。
【０１０５】捕捉プローブのセットでは、該捕捉プロー
ブのセットの各メンバーが他のすべてと最大限に相違し
ているセット構造を得ることが望ましい。そのような最
大限に相違しているセットを得るためには、以下のアル
ゴリズムを用いることができる。
【０１０６】1）セットサイズを定める。好ましい実施
形態では、16、24、36、48、49、64、81、96および100
が、有用なサイズを構成する。 2）捕捉プローブセットの全体の配列構造を定める。前
記の長さ及び塩基組成を用いて、そのようなパラメータ
ーを定める。一般に、G塩基およびC塩基の数は、A塩基
およびT塩基の数と等しく保たれる。この同一性は、最
終セットの立体配置多様性を最適化する。したがって、
そのようなセットを、式GnCnAmTmで表すことにする。 3）mおよびnで定められるセット構造の場合、ランダム
な配列異性体のセットを得るために乱数発生器を使用す
る。 4）該ランダム配列セットの1つのメンバーは、該セット
の要素#1として使用するよう選択する。 5）セットメンバー間で許容される最大類似性を定め
る。類似性は、局所的な対状（pair-wise）の塩基の比
較の点で定義される。例えば、同じ長さnの2つのオリゴ
マー鎖を、5'および3'末端が正確に合うように整列さ
せ、ミスマッチの欠如は、1〜nのすべての位置において
それらの2本の鎖中の塩基が同一である状況を意味す
る。完全なミスマッチは、1〜nのすべての位置において
それらの2本の鎖中の塩基が異なっている状況を意味す
る。例えば、有用な最大類似性は、16個の16マー捕捉プ
ローブのセット内で10以上のミスマッチとなることが可
能であろう。 6）ランダムな配列セットの第2のメンバーを選択し、要
素#1に対するその類似性を決定する。要素#2が、要素#1
に対する最大許容類似性より小さい類似性を有する場合
には、それをセット中に残しておく。要素#2が、最大許
容類似性より大きな類似性を有する場合には、それを捨
て、比較のために新たな配列を選択する。第2の要素が
決定するまで、この過程を繰返す。 7）既に選択したすべての要素に関する相違上の制約を
満たす該ランダム配列セットの追加的なメンバーを連続
的に選択する。
【０１０７】捕捉プローブの合成においては、標準的な
デオキシリボ核酸塩基のホモログ、または修飾されたプ
リンまたはピリミジンを有するホモログ塩基、または修
飾されたバックボーン化学（例えば、ホスホルアミダー
ト、メチルホスホナートまたはPNA）を用いることがで
きる。
【０１０８】捕捉プローブは、固体支持体に結合させる
べきである。これは、該プローブをその3'または5'末端
によりカップリングさせることにより行なうことができ
る。3'または5'ビオチン化誘導体として、3'/5'アミン
修飾誘導体、3'/5'カルボキシル化誘導体、3'/5'チオー
ル誘導体として、または化学的等価体としての捕捉プロ
ーブの合成を介して、結合を得ることができる。そのよ
うな末端修飾された捕捉プローブを、ストレプトアビジ
ンフィルム（ビオチンの場合）との相互作用、表面カル
ボン酸またはエポキシド基またはハロゲン化アルキルま
たはイソチオシアナート（アミンの場合）に対する、あ
るいはエポキシドまたはハロゲン化アルキル（チオール
の場合）に対する、あるいは表面アミン（カルボン酸の
場合）に対するカップリングを介して、基礎となるマイ
クロタイタープレートに化学的に結合させる。捕捉プロ
ーブアレイの一般的な性能特性を改変することなく、当
業者に容易に知られる他の結合化学法を代用することが
可能である。捕捉プローブアレイは、ロボットまたはマ
イクロインクジェット技術を用いて、そのような化学法
により作製することができる。
【０１０９】標的プローブ活性化工程中の交差ハイブリ
ダイゼーションを最小限に抑えるために、捕捉プローブ
セットの各メンバーが、該セットの平均長と同一または
1塩基だけ異なる長さを有し、該セットのすべての他の
メンバーと同一または実質的に類似している全総塩基組
成を有するように、捕捉プローブセットを構築する。こ
れらの2つの基準は、すべての標的プローブ／捕捉プロ
ーブの対合の自由エネルギーが同一になるのを可能にす
るよう相互作用する。前記アルゴリズムは、プローブの
そのようなセットを与える。
【０１１０】該捕捉プローブセットの各メンバーの配列
が、該捕捉プローブセットの他のすべてのメンバーと少
なくとも20％、好ましくは40％、より好ましくは50％、
最も好ましくは60％異なっていることが重要である。配
列相同性のこの程度（該セットの任意の2つのメンバー
間で80％未満）は、標的プローブが、それが結合するよ
うに設計されているプローブセット以外のプローブセッ
トのメンバーと結合するのを妨げる。
【０１１１】前記で大まかに説明した一般的な設計基準
を満足する多数の捕捉プローブが存在する。以下に記載
するものは、前記基準を適切に満足する前記アルゴリズ
ムにより作製される16要素（エレメント）の捕捉プロー
ブセットの具体例である。
【０１１２】この具体例では、全16個のセットメンバー
間で、捕捉プローブの長さは16塩基に保たれ、塩基組成
はG5C5T3A3に固定されている。捕捉プローブ要素1個当
たり僅か3個のG-GまたはC-C対合が存在するにすぎな
い。この個々の捕捉プローブセットは、その3'末端でア
ミン結合を介してマイクロタイター支持体に結合するよ
うに設計されている。しかしながら、5'アミン結合また
は他の化学法を用いることも可能であろう。
【０１１３】最上部のアレイ要素（#1）を、標準体とし
て選択した。このセットの詳細な検討から、該セットの
各メンバーが他のすべてのメンバーと少なくとも10塩基
のミスマッチで異なり、捕捉プローブセット要素間の50
％以下の相同性の基準を満足していることが示される。
【０１１４】 a＝アミド結合を介してカルボキシラート修飾表面に又
はエポキシド修飾表面に結合している、固体支持体に対
するアミン結合（例えば、3'プロパノールアミン）。
【０１１５】2．標的プローブ 標的プローブセットは、捕捉プローブセットに特異的に
結合するように設計し構築する。すなわち、各標的プロ
ーブ要素が、捕捉プローブセットの1つの要素だけに結
合するようにする。したがって、標的プローブの混合物
を、マイクロタイタープレートの底に形成された捕捉プ
ローブアレイまたは同等の表面に投与することができ
る。汎用アレイの核酸の実施形態では、結合の後、標的
プローブセットは、ワトソン・クリック塩基対合により
捕捉プローブセットメンバー間で分配され、それにより
特有の結合ドメイン（被検体と同類）をプローブアレイ
中の各部位へ運搬することとなる。
【０１１６】特製の核酸に基づく二官能性標的プローブ
を合成するために最終使用者が使用することができる2
つの一般的な方法がある。最も単純で最も直接的な方法
は、標準的な自動DNA合成装置を用いて、リンカー領域
により分離した2つのドメイン（捕捉およびアナライ
ト）を含有する一本鎖オリゴヌクレオチドを合成するも
のである。1つのクラスとして、核酸実施形態用の二官
能性標的プローブは、捕捉プローブセットの1つの要素
にワトソン・クリック的に相補的な捕捉プローブと同類
の構造ドメインを有する。したがって、その長さ及び塩
基配列は、逆平行ワトソン・クリック二重らせんの形成
の標準的な規則で、捕捉プローブの長さ及び塩基配列に
より定められる。さらに、標的プローブはまた、以下の
構造ドメインの1つを含有する。
【０１１７】a．溶液状態の核酸標的アナライトの小さ
なセグメントに対する同類体 これは、分析する溶液状態の標的核酸にワトソン・クリ
ック対合で相補的である標的プローブの成分である。一
般に、その配列は、捕捉プローブと同類であるドメイン
の配列に対して何ら相関性を有さない。しかしながら、
いくつかの一般的な設計基準は満たされるべきである。
【０１１８】第1に、標的プローブの合成を容易にする
ための、約5〜30塩基長、好ましくは約10〜25塩基長の
領域中の特有の（ユニーク）ドメイン。より短い標的プ
ローブドメインでは、アナライト結合親和性が不十分で
あり、より長い標的プローブドメインは、合成上の困難
性を示す。
【０１１９】第2に、該ユニーク配列の長さが、捕捉プ
ローブセットと等しいか又はそれより長い場合、該ユニ
ーク要素は、任意の捕捉プローブ要素のワトソン・クリ
ック相補体に対して80％以下の相同性の配列を有すべき
である。この基準は、ユニーク標的プローブセグメント
と捕捉プローブセットのメンバーとの不適当な会合を排
除するものである。
【０１２０】b．PCR、LCRなどの生化学的増幅に使用す
るプライミング部位に対する同類体このドメインは、本
質的には、汎用アレイ中の捕捉プローブ部位に対して相
補的なテイルを有する核酸増幅プライマーを与える。増
幅後、得られたアンプリコンのセットを、捕捉プローブ
アレイに直接ハイブリダイズさせ、後記のとおり分析す
ることができる。
【０１２１】c．直接結合のための化学修飾 二官能性DNA標的プローブを合成するもう1つの方法は、
単一の二官能性分子中への2つのドメインの後続の化学
的結合を可能にする反応性官能性を取込むために化学的
に改変されたアナライト・捕捉配列オリゴを個々別々に
合成することよりなる。一般には、2つの配列が頭−尾
または尾−頭で縮合するのを促進するために、各オリゴ
の5'または3'末端を化学的に改変する。2つのオリゴの
縮合のための種々の適当な官能性を与える多数の方法
が、核酸合成の当業者に公知である。好ましい官能性に
は、カルボキシル基、ホスファート基、アミノ基、チオ
ール基およびヒドロキシル基が含まれる。さらに、ホモ
またはヘテロ二官能性活性化試薬でこれらの官能性を化
学的に活性化することにより、該活性化オリゴともう1
つの官能基化オリゴ配列との縮合が可能となる。縮合を
引き起こす種々の官能性および活性化試薬のいくつかの
例を、以下に挙げる。
【０１２２】
【０１２３】関心のあるアナライトに選択的に結合しう
る特異的に修飾されたプローブ、核酸または他の分子に
対して直接結合が可能となるよう修飾することが可能で
あり汎用アレイの捕捉プローブセットと同類である標的
プローブドメインの具体例を、図5bに示す。図5bは、標
的プローブに対する直接結合を示す概要図である。図5b
に示すとおり、標的プローブは、2つの部分から構築す
る。第1部分は、第2標的複合体（TP2）に結合するため
の結合要素を有する捕捉プローブと相補的な予め合成さ
れたプローブ（TP1）である。第1標的成分は、そのまま
使用できる形で提供されるため、そのような実施形態は
消費者にとって非常に簡便である。
【０１２４】そのような2小片（two piece）アプローチ
のためのサンプルプロトコールは、以下のとおりであ
る。
【０１２５】1）商業的入手元、例えばGenometrix（3'
アミン、5'チオールとして合成されている）からTP1を
得る。 2）TP2をアミンとして合成する。 3）TP2を「バッファーA」中のヨード酢酸無水物と混合
して、ヨードアセタート誘導体TP2を得る。 4）G25遠心カラム上でエタノール沈殿を行ない、TP2*だ
けを含有する排除体積を集め、小分子反応物を除去す
る。 5）TP1＋TP2*を「バッファーB」と混合する。 6）G50遠心カラム上で分離する。
【０１２６】本発明では、「バッファーA」は10mMクエ
ン酸ナトリウム（pH7.0）よりなり、「バッファーB」は
10mM炭酸水素ナトリウム（pH9.0）よりなる。
【０１２７】3．リンカー いくつかの場合には、標的プローブの2つの核酸ドメイ
ンを分離して標的プローブと溶液状態の核酸アナライト
との間の立体的相互作用を最小にするために、化学的リ
ンカーが必要かもしれない。このリンカーは、核酸ビル
ディングブロックから構築することができる。例えば、
配列Tn（n=1〜5）が好ましい。なぜなら、Tの伸長は、
容易に合成でき、捕捉プローブ、他の標的プローブドメ
イン、または液相の核酸アナライトとの配列依存的相互
作用の可能性を最小限に抑えるからである。
【０１２８】しかしながら、該リンカーは、より好まし
くは、オリゴ-エチレングリコラート結合体(-O-CH2-CH2
-O-)nなどの不活性ポリマーから合成する。n=3の結合体
が、標準的なホスホジエステル結合を介したオリゴ核酸
への簡便合成のためのホスホルアミノダートとして、商
業的に入手可能である。必要に応じて、1〜5個のリンカ
ーを導入することができる。
【０１２９】前記捕捉プローブセットに基づく本発明の
具体例を、以下に詳しく説明する。ここでは、リンカー
ドメインを、ホスホジエステル結合により標的オリゴヌ
クレオチドバックボーン中に結合したトリエチレングリ
コラートシントンの2回繰返し体として記載する。
【０１３０】96ウェルマイクロタイタープレートの単一
ウェル内に16個の捕捉プローブを有する汎用アレイを、
図5cに示す。図5cは、4×4汎用アレイのマルチマイクロ
タイターウェルの近位CCDイメージを示すプリントされ
たコンピューターイメージである。図5cでは、該アレイ
内の16個中15個のオリゴ要素において、標的特異的ハイ
ブリダイゼーションが認められる。マルチウェル反応容
器中の3個の分離した反応チャンバー中で同時に行なっ
た15個の標的特異的ハイブリダイゼーションの結果を、
近位CCDイメージャーから得たデジタルイメージから定
量的に評価する。ハイブリッドは、抗ジゴキシゲニン抗
体−アルカリホスファターゼコンジュゲートおよびELF
TM蛍光を用いて検出された、ジゴキシゲニンで末端標識
されたオリゴヌクレオチド標的である。このアッセイ
（Molecular Probes, Inc.から入手）では、該抗体がジ
ゴキシゲニン基に結合し、アルカリホスファターゼを該
結合標的に運搬する。該アルカリホスファターゼは、非
蛍光性ELF前駆体を、UV照射により検出可能な蛍光性産
物に変換する。
【０１３１】図5dは、4×4汎用アレイの単一マイクロタ
イターウェルの近位CCDイメージを示すプリントされた
コンピューターイメージである。図5dは、アレイ中の16
個中4個のオリゴヌクレオチド要素（A2、B2、C2およびD
2の位置）の標的特異的ハイブリダイゼーションを示
す。望ましいことに、有意な交差反応が存在しないこと
に注目されたい。該交差反応は、設計において最大相違
の制約を課すことにより特異的に最小限に抑制されてい
る。ハイブリッドは、前記のとおり、抗ジゴキシゲニン
抗体−アルカリホスファターゼコンジュゲートおよびEL
FTM蛍光を用いて検出された、ジゴキシゲニンで末端標
識されたオリゴヌクレオチド標的である。
【０１３２】4．非核酸実施形態 迅速でハイスループットの薬物スクリーニングには、小
分子汎用アレイを使用することができる。このフォーマ
ットでは、表面結合捕捉プローブは、固相支持体に結合
した分離したバイオサイト中に配置された小さなハプテ
ンまたは分子よりなる。各バイオサイトは、特異的にア
ドレス可能な共有的に固定化された小分子（例えば、ハ
プテン、薬物およびペプチド）よりなる。これらの有機
捕捉分子は、二重特異性リガンドと高い親和性で会合す
るように設計する。これらのリガンドは、小さな固定化
有機分子（捕捉プローブ）と同類のドメインと、目的の
アナライトと同類であるドメインとを含有する。アナラ
イトと同類のドメインは、この標的に直接的に又はアナ
ライト上の標識に会合することが可能である。
【０１３３】二重特異性リガンドの具体例には、抗体：
抗体、抗体：受容体、抗体：レクチン、受容体：受容
体、二重特異性抗体、抗体：酵素、抗体：ストレプトア
ビジン、および抗体：ペプチドコンジュゲートが含まれ
るが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】アナライトには、dsDNA、ssDNA、全RNA、m
RNA、rRNA、ペプチド、抗体、タンパク質、有機酵素基
質、薬物、農薬、殺虫剤および小有機分子を含めること
ができるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】逆に、巨大分子リガンドが捕捉プローブと
なるよう、小分子汎用アレイ用のフォーマットを反対に
することができる。したがって、汎用アレイ（巨大分子
汎用アレイ（Macromolecular Universal Array）は、固
定化捕捉プローブとして、抗体、タンパク質、多糖類、
ペプチド、受容体など（これらに限定されるものではな
い）の大きな巨大分子を含有することが可能である。同
様に、巨大分子バイオサイトと特異的かつ高い親和性で
会合する特有の（ユニークな）小分子タグを、アナライ
トと同類の種々のプローブに共有結合させる。これらの
標識プローブは今度は、捕捉巨大分子および標的アナラ
イトの両方と同類の二重特異性成分を表す。小分子（ハ
プテンまたは薬物）のいくつかの代表例を、後記表1に
挙げる。これは、ハプテン、ステロイドホルモンおよび
他の小分子薬物に対する市販の抗体の部分的な一覧にす
ぎない。これらの二重特異性小分子で標識される巨大分
子には、例えば、抗体、受容体、ペプチド、オリゴヌク
レオチド、dsDNA、ssDNA、RNA、多糖類、ストレプトア
ビジンまたはレクチンが含まれる。特異的抗体が入手可
能な48個の代表的化合物の部分的な一覧には、フルオレ
セイン、ジニトロフェノール、アンフェタミン、バルビ
ツール酸誘導体、アセトアミノフェン、アセトヘキサミ
ド、デシプラミン、リドカイン、ジギトキシン、クロロ
キニン、キニン、リタリン、フェノバルビタール、フェ
ニトイン、フェンタニル、フェンシクリジン、メタンフ
ェタミン、メタニフリン、ジゴキシン、ペニシリン、テ
トラヒドロカンナビノール、トブラマイシン、ニトラゼ
パム、モルヒネ、テキサスレッド（Texas Red）、TRIT
C、プリマキン、プロゲステロン、ベンダザック、カル
バマゼピン、エストラジオール、テオフィリン、メサド
ン、メトトレキセート、アルドステロン、ノルエチステ
ロン、サリシラート、ワルファリン、コルチゾール、テ
ストステロン、ノルトリプチリン、プロパノロール、エ
ストロン、アンドロステンジオン、ジゴキシゲニン、ビ
オチン、チロキシンおよびトリヨードサイロニンが含ま
れる。
【０１３６】DNAに基づく、小分子に基づく又はタンパ
ク質に基づく汎用アレイの一般的概念は、大きな多様
性、および最終使用者にとっての利便性を可能にする。
記載されている種々の形態は、多種多様なアナライト混
合物の、高度に平行的で同時に行なえる多重化されたハ
イスループットのスクリーニングおよび分析を可能にす
る。
【０１３７】工程3：分子標識方法 分子標識方法は、大きな近位領域の検出／イメージング
に適合した標的分子の汎用標識（蛍光、化学発光など）
に関連している。
【０１３８】1．序論−通常の標識 標識は、当業者に公知の種々の多数の方法のうちの1つ
により行なうことができる。一般に、核酸ハイブリッド
の標識および検出は、一般的な2つのタイプ（すなわ
ち、直接方法および間接方法）に分けることができる。
直接方法は、DNAプローブに対するシグナル生成部分
（例えば、同位体、発蛍光団または酵素）の共有結合ま
たは直接酵素取込みを利用する。間接標識ではハプテン
（例えば、ビオチンまたはジゴキシゲニン）を使用し、
それを核酸プローブ中に導入（化学的または酵素的のい
ずれかによる）し、ついでシグナル生成部分（例えば、
発蛍光団、またはシグナル生成酵素、例えばアルカリホ
スファターゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼ）にコ
ンジュゲートされたストレプトアビジンまたは抗体など
の二次試薬で該ハプテンを検出する。
【０１３９】例えば、会合／ハイブリダイゼーションの
検出方法には、蛍光標識、放射性同位体標識、化学発光
標識、生物発光標識、比色標識および電気化学発光標識
が含まれるが、これらに限定されるものではない。多数
の公知の標識技術（例えば、蛍光、放射性同位体、化学
発光、生物発光および比色標識）は、ハイブリダイゼー
ション／会合溶液から過剰な標的を除去するために洗浄
工程を必要とする。これらのいくつかを、以下で説明す
ることにする。
【０１４０】2．蛍光標識 蛍光標識は、いくつかの理由で本発明に適している。ま
ず、放射性同位体などの潜在的に危険な物質が避けられ
る。さらに、蛍光標識法は、化学発光法より簡便であ
る。なぜなら、後者は、溶液状態での酵素反応および検
出を必要とするからである。最後に、蛍光標識アプロー
チは、標的分子1個当たり数百個の蛍光色素分子の結合
を可能にする二次結合化学を利用することにより、最も
安全な標識技術のなかで最高のシグナル−ノイズ比（SN
R）が得られるように改変することができる。
【０１４１】考慮される個々の蛍光色素には、臭化エチ
ジウムなどの市販の物質、および関連化学成分において
提案されている新規色素が含まれる。これらの標識物質
は、近UV（300〜350nm）領域に強力な吸収バンドを有
し、一方、それらの主発光バンドは、該スペクトルの可
視（500〜650nm）領域内にある。したがって、これらの
蛍光標識は、提案されている近位CCD検出アッセイに最
適のようである。なぜなら、該装置の量子効率は、励起
波長（337nm）では蛍光シグナル波長（545nm）より数桁
低いからである。したがって、発光の検出の観点から言
えば、ポリシリコンCCDゲートは、UV領域中の入射光の
寄与を濾去するための組込み容量を有するが、提案され
ている蛍光リポーター基が生成する可視蛍光に対して非
常に高感度である。UV励起に対するそのように本質的に
著しい識別は、該CCDにより大きなSNR（100以上）を得
るのを可能にする。
【０１４２】3．電気化学発光標識 電気化学発光または電気的化学発光（ECL）標識（例え
ば、ルテニウム（Ru））は、過剰な標的を溶液から除去
するための洗浄工程を必要とせず、非常に高感度であ
る。簡単に説明すると、検出方法としての電気化学発光
では、反応チャンバーの内部表面を導電体（例えば、
金）でコーティングし、この導電表面にバイオサイトを
結合させる（図6を参照されたい）。図6は、近位CCDイ
メージングによる反応容器内でのECLの実施を示す概要
図である。1個のマイクロタイターウェル（96マイクロ
タイターウェルプレートのもの）を反応チャンバーとし
て使用して、前記のいくつかの方法（インクジェット、
キャピラリーまたはフォトリソグラフィー／キャピラリ
ー）の1つにより該マイクロタイターウェルの内部領域
上にバイオサイトを固着させる。
【０１４３】この導電性表面は陰極（正リード（positi
ve lead））として作用し、陽極（負リード（negative
lead））は、中央部から突出する電極を有する金属カッ
プを反応チャンバー（マイクロタイターウェル）中に挿
入することにより設ける。該電極は、それがハイブリダ
イゼーション溶液中に挿入されるように配置する。陽極
にかける電圧は、光量子（光）の形態でエネルギーを放
出する標識分子表面において電気化学的事象を誘発す
る。
【０１４４】該特異的ECL標識（例えば、Ru）は、通常
の手段により標的分子に結合させる。その標識された標
的をハイブリダイゼーション溶液に加える。Ru標識標的
とバイオサイトとの間でハイブリダイゼーションが生じ
たら（例えば、ハイブリダイゼーションが完了するのに
十分な時間が経過した後）、電圧をかける。すると、バ
イオサイトと会合（ハイブリダイズ）したRu標識標的だ
けが発光し、検出されることとなる。Ru標識標的が検出
されるためには、それは陰極の近傍に存在している必要
がある。したがって、バイオサイトと会合していない残
存した過剰のRu標識標的は、発光しないことになる。
【０１４５】ECL反応容器の概要を図7に示す。図7にお
いては、薄膜基体（例えば、プラスチック、ガラスな
ど）に導電体（例えば、金、白金など）でパターンを付
して（パターン化）、反応チャンバー内に電極を形成さ
せる。つぎに、前記のいくつかの方法（インクジェッ
ト、キャピラリーまたはフォトリソグラフィー／キャピ
ラリー）の1つで、該パターン化電極上にバイオサイト
を固着させる。最後に、得られた薄膜基体を、反応チャ
ンバーの底として機能する反応容器上に結合させる。
【０１４６】4．ランタニドキレート標識 表面に非特異的に吸収されてシグナルバックグラウンド
を増加させる傾向があることが知られているエチジウム
に基づく蛍光リポーター基に代わる方法として、本発明
では、芳香族ランタニド（Ln）キレーターを使用するこ
とができる。ランタニドイオン（特に、TbおよびEu）
は、1に近い蛍光収率、および1年〜100μ秒までの発光
寿命を有するが、それらは光を弱くしか吸収しないた
め、好ましくない発光色素である。しかしながら、適切
に選択された芳香族ドナーによりキレート化されると、
エネルギー転移が生じ、高い総発光収率を得ることがで
きる。DPA（ジピコリン酸）は、そのような芳香族Lnキ
レーターの典型例であり、優れた光物理学的（photophy
sical）特性を有する。しかしながら、その吸収極大は2
60nm付近であり、これはDNA吸収バンドと重なり、した
がって近位CCDアプローチには不適当である。そのた
め、適当な吸収特性を有し標的分子に直接的または間接
的に結合する能力を有する修飾DPA誘導体の合成を開発
した。
【０１４７】Lnイオン1個当たり3個のDPA等価体が結合
するため、好ましいアプローチは、該修飾DPAをポリマ
ー性格子（これは、接近したキレーター間隔を与え、有
用なDNAまたはRNA結合特性を有するように設計すること
が可能である）に結合させることである。これらの結果
は、縮合(fused)二環性DPA誘導体が、好ましい候補であ
ることを示唆している。
【０１４８】図8は、ランタニドキレーターを示す化学
式である。図8に例示する2つのクラスのポリマー性格子
を使用して、どちらも104の分子量範囲の合成ポリペプ
チドの使用に基づいてDPA誘導体を結合させることが可
能である。合成は、単純なDPA−ペプチドコンジュゲー
トに関して記載されているとおりに行なうことができ
る。第1ポリマーは、シトシンとのアミノ交換反応を介
してRNAに共有結合させるために使用する。このペプチ
ド格子は、単純なポリ-L-lysであることが可能である。
第2のアプローチは、修飾DPAをDNA結合性ペプチド（こ
れは、非共有的核酸結合により該LnキレートをRNAへ運
搬するために使用することができる）にカップリングさ
せることを含む。例えば、ペプチドをLys3Arg1ランダム
コポリマー（平均分子量104）として溶液中で合成する
ことができる。Lys残基を該修飾DPAコンジュゲートに変
換した後、ポリアルギニンの公知のヘリックス選択性を
利用して複数のArg等価体と会合させることにより、RNA
結合を駆動させることができる。臭化エチジウム（EB）
に関しては、ハイブリダイゼーションストリンジェンシ
ーを維持するために洗浄した後、非共有的キレーターコ
ンジュゲートを加えることができる。
【０１４９】工程4．検出系 検出系は、大きな近位領域（proximal large area）の
検出器／イメージャーを使用する、反応チャンバーを含
有する反応容器中での平行的な検出および／またはイメ
ージングに関連している。
【０１５０】1．概略的説明 多重化分子分析系のハイブリダイゼーション法の後、反
応容器の反応チャンバー中の各バイオサイトに結合した
ハイブリダイズした標的分子の量を、定量的に測定しな
ければならない。本発明においてハイブリダイゼーショ
ンを定量するための好ましい検出／イメージング系は、
後記で更に詳しく説明するとおり、近位荷電結合素子
（CCD）検出／イメージングである（固有の汎用性（化
学発光、蛍光および放射性同位体標的分子リポーター基
に適応する）、ハイスループットおよび高感度のためで
ある）。
【０１５１】多重化分子分析系に使用する検出／イメー
ジング装置は、複数の固体イメージング装置、例えばCC
Dのアレイ、フォトコンダクター（光導電体）オンMOS
（photoconductor-on-MOS）アレイ、フォトコンダクタ
ーオンCMOSアレイ、電荷注入装置（CID）、フォトコン
ダクターオン薄膜トランジスタアレイ、アモルファスシ
リコンセンサー、フォトダイオードアレイなどを含むレ
ンズ無しのイメージングアレイよりなる。該アレイは、
サンプル（バイオサイトにハイブリダイズした標的分
子）の近くに固着させ、サイズにおいては反応チャンバ
ーと同等である。このようにして、サンプルとイメージ
ングアレイとの間にレンズを1個も使用しなくても、結
合した標的分子の空間的分布の比較的大きなフォーマッ
トデジタルイメージが得られる。この装置は、 1）高感度（サブアトモル（subattomole）のDNAの検
出）、 2）ハイスループット（イメージ収集の完了に数秒）、 3）広いダイナミックレンジにわたる直線的な応答（3〜
5桁）、 4）低いノイズ、 5）高い量子効率、および 6）速いデータ収集 をもたらす。
【０１５２】さらに、図1に例示するとおりイメージン
グアレイをサンプルの近くに配置することにより、収集
効率が少なくとも10倍（例えば通常のCCDカメラで見出
されるレンズに基づく任意の技術の100倍以上）改善さ
れる。したがって、サンプル（発光体または吸収体）
は、検出器（イメージングアレイ）にほぼ接触するた
め、通常のイメージング用光学的部品、例えばレンズお
よび鏡が不要になる。無レンズCCDアレイ装置は、光量
子およびX線粒子の両方に対して非常に高感度であるた
め、この装置は、放射性同位体、蛍光および化学発光標
識分子を検出し定量的にイメージングするために使用す
ることができる。したがって、放射性同位体から蛍光色
素にわたる多数の分子標識技術と共に、単一のイメージ
ング装置を使用することができる。
【０１５３】本明細書に開示する検出／イメージング装
置の発明は、2つのサブクラスに分類することができ
る。第1のサブクラスは、サンプルサイズに匹敵する比
較的大きなフォーマット領域内に複数のイメージング装
置を配置する静的なプラットフォームを含む。
【０１５４】第2のサブクラスは、イメージング装置の
アレイまたはサンプルのいずれかをお互いに関して移動
させることにより比較的大きなフォーマットのサンプル
をイメージングするためのイメージング装置のより小さ
なセットを可能にする動的なプラットフォームを含む。
【０１５５】したがって、検出／イメージャーの発明の
動的な実施形態は、一般に、比較的大きなフォーマット
におけるサンプル（標的分子）からの／による粒子放出
の空間的および／または時間的分布の超高感度の検出、
高い分解能の定量的デジタルイメージングおよび分光学
の方法および装置に関する。本発明の装置は、以下のも
のを含む： a）検出される粒子分布の比較的大きなイメージを、光
学的レンズを使用することなく得るための、大きな領域
の検出アレイ、 b）効率的なイメージングのための方式でセンサーアレ
イまたはサンプルのいずれかを移動させるためのスキャ
ナー、 c）サンプルを励起したり又はサンプルによる吸収を得
るためのエネルギー源。
【０１５６】最適には、サンプルイメージに対する検出
アレイサイズの比率は、静的フォーマットでは1、動的
フォーマットでは1未満である。
【０１５７】多重化分子分析で使用する近位検出器／イ
メージャーの電子的な概要図を、図9に示す。図9は、多
重化分子分析系の電子的スキームを示す概要図である。
図9に例示するとおり、反応容器は、センサーアレイに
結合した光ファイバー面板上に直接配置する。該面板
は、ルーチンなクリーニングに適応するためのセンサー
の分離、および冷却センサー運転下での超高感度検出の
ための熱的な分離をもたらす。また、該光学的面板は、
選択的コーティングを用いることにより励起照射を濾過
するように機能しうる。該センサーアレイは、複数のよ
り小さなセンサーよりなり、該複合アレイが表面領域に
接近するようになっている。該励起源は、標的分子に結
合した蛍光リポーター基を励起するように機能する。選
択したリポーター基に応じて、該励起源は、UVランプ、
レーザーまたは当業者が一般に用いる他の光源となるこ
とが可能である。該センサーアレイ駆動回路は、センサ
ー内のピクセル電極を計時し、バイアスし、ゲートする
ことを含む。該冷却回路は、非常に低い熱雑音をもたら
すことにより超高感度検出を可能にするためにセンサー
アレイの下の熱電冷却器を制御する。基本的には、使用
者が運転の必要温度を選択し、フィードバック回路を介
して、該センサーアレイは、そのような温度に一定に維
持される。該イメージ受信回路は、センサーアレイから
デジタルイメージを得るためのものであり、前置増幅、
増幅、アナログ−デジタル変換、フィルターリング、多
重化、サンプリングおよびホールディング（holding）
ならびにフレーム保持（grabbing）機能を含む。最後
に、データ処理装置は、必要なパラメーターを分子分析
の結果に与えるための、定量的イメージングデータを有
する。また、デジタルイメージを表示するために、コン
ピュータディスプレイが含まれる。
【０１５８】2．センサーアレイ装置 本発明の検出／イメージングセンサーアレイの好ましい
実施形態は、図10A〜10Cに例示するとおり、大きなフォ
ーマットモジュール中に集合した複数のCCDアレイ（CCD
1．．．CCDN）よりなる。図10Aは、それぞれのピクセル
ゲート16の下部に電子34を収集する、標識された生物学
的サンプル32にさらされた複数のピクセルを有するCCD
アレイを示す。個々のCCDアレイは、接近して整列され
ており、図10Bに示すリニアアレイ型または図10Cに示す
二次元の行列型の比較的大きな（1cm2以上）フォーマッ
トイメージングセンサーを形成するように特定の形態で
相互連結されている。
【０１５９】検出スループットと装置のコストとの間の
最良のトレードオフ解析を決定するために、多数のCCD
のタイル張り（tiling）方法を検討することが可能であ
る。ウェーハの大きさのいくつかのCCDを有する、大き
なフォーマットでタイル張りされたアレイは、数秒以内
で反応容器中の全バイオサイトの同時検出をもたらすで
あろう。しかしながら、大きな（8.5×12.2cm）CCDセン
サーアレイのコストは法外なものとなる可能性がある。
したがって、タイル張りされたアレイのコストを有意に
減少させるためのより小さな装置の使用を比較検討する
一方、該全多重化分子分析系におけるその他の方法によ
るスループットと同等のものを得るよう、工学的な譲歩
を行なうことが好ましい。
【０１６０】図10Aに示すとおり、Siウェーハ／基体12
上の種々の酸化物層14を成長させパターン化することに
より通常の方法で、各CCDアレイ（CCD1．．．CCDN）を
形成させる。ついでゲート絶縁体または電解酸化物（fi
eld oxide）14上にポリシリコンまたは他の透明ゲート
材料を固着（蒸着）させることにより、CCDゲート電極1
0を形成させる。ついで誘電体層またはポリマー層18
（好ましくは、窒化ケイ素またはガラス、SiO2またはポ
リアミドなどの光透過性材料のもの）を、電極16の上に
形成させる。
【０１６１】好ましくは、標識分子の実施形態において
は、点線17で示すフィルター（これは、アルミニウムま
たはタングステン金属格子、または誘電体多層干渉フィ
ルター、または吸収フィルターから形成されていること
が可能である）を、誘電体層18中、表面と金属電極16と
の間に形成させる。このフィルターは、励起照射を遮断
しサンプル20からの二次電子放出を通過するように適合
させる。静的プラットフォームの実施形態では、センサ
ーモジュールは、サンプルに対して固定されたまま維持
される。したがって、比較的大きなイメージングフォー
マットを達成するためには、図10Bおよび10Cに例示する
とおり、複数のイメージング装置CCD1．．．CCDNをモジ
ュール中に配置すべきである。それぞれ特定の用途を有
する複数のモジュールを促進するために、容易な設置が
可能となるよう該モジュールをパッケージングすること
が可能である。種々のタイル張り方法が文献記載されて
おり、それらを用いて装置間の断絶を最小限に抑えるこ
とが可能である（例えば、Burkeら, “An Abuttable CC
D Imager for Visible and X-Ray Focal Plane Array
s”, IEEE Trans On Electron Devices, 38(5):1069 (1
991年5月)に記載されている）。
【０１６２】図10Aに例示するとおり、反応容器20は、C
CDアレイセンサー10の近くに配置する。サンプルは、外
部エネルギー源により励起することが可能であり、ある
いはエネルギー粒子または照射を放出する放射性同位体
で内部標識することが可能であり、あるいは蛍光性およ
び化学発光性物質で標識した場合には（矢印30）、光量
子をサンプルから放出させることが可能である。逆に、
それらの存在を確認するために、直接吸収を用いること
が可能である。この場合、検出器上の照明照射（illumi
nating radiation）の不存在が、ある特定の分子構造の
存在を示すことが可能である。好ましくは、粒子放出を
透過させる面板により、サンプルをCCD検出器から物理
的に分離する。
【０１６３】サンプルから生じた又はそれにより伝達さ
れたアステリスク32で示されるエネルギーhνの荷電粒
子または照射がCCDゲート16上に入射した場合には、CCD
検出およびイメージングアレイCCD1．．．CCDNはシリコ
ン12（図10Aを参照されたい）中に電子孔対（electron-
hole pairs）を生成する。あるいは、感度の増加のため
に荷電粒子がバルクシリコン12に入射するバックイルミ
ネーション（back illumination）フォーマットとし
て、CCDを構築することができる。ついで、放出した光
電子34を、隣接するCCDゲート16の下で集め、通常の方
法でディスプレイ上で順次読取る。
【０１６４】半導体式検出およびイメージングセンサー
としては、シリコンに基づくCCDが好ましい。その主な
理由は、該装置が、1〜10,000Åの広い波長領域にわた
り高感度である点にある。すなわち、シリコンは、可視
スペクトルから軟X線までの電磁波に対して非常に応答
性である。特にシリコンでは、3,000〜11,000Åの波長
領域で電子孔対を生成するのに、わずか1.1eVのエネル
ギーしか要求されない。したがって、可視光では、CCD
ゲート16上に入射した単一の光量子は、該ゲートの下に
単一の電荷パケット（electron charge packet）を与
え、一方、軟X線では、単一のβ粒子（典型的にはKeV〜
MeVの範囲）は、数千から数万個の電子を生成するであ
ろう。したがって、シリコンCCD装置は、低エネルギー
のαまたはβ放出性同位体（3H、14C、35S）および高エ
ネルギーのαまたはβ放出性同位体（32P、125I）に関
する超高感度の検出およびイメージングをもたらす。そ
のため、該CCDは、可視的イメージャー（蛍光的および
化学発光的に標識された分子サンプルに適用可能であ
る）であると同時に粒子分光器（放射性同位体で標識さ
れたサンプルおよび外部X線で照射されたサンプルに適
用可能である）でもある。したがって、該CCDは、同一
イメージにおける同時的なイメージングおよび分光測定
をもたらす。
【０１６５】各ピクセルまたはゲート16の下に集められ
た電荷パケットが、電子数個から百万個の範囲に及ぶこ
とが可能であるため、該CCDは、高感度であることに加
えて、広いダイナミックレンジ（5桁まで）を付与す
る。さらに、検出応答は、分光学的機能を促進する広い
ダイナミックレンジにわたり直線的である。なぜなら、
集められた電荷の量は、入射光量子エネルギーに正比例
するからである。したがって、写真フィルムにおける良
く知られている問題点である相互分解（reciprocity br
eakdown）は、該CCDにおいては全く生じない。
【０１６６】3．スキャニング機構 より小さいサイズでより安価なセンサーアレイを有する
反応容器をイメージングするためには、それがスキャニ
ング機構によりセンサーアレイを横切って移動しながら
各カラム（行）ごとに反応容器をイメージングすること
ができる。断絶を最小限に抑えるために、カラムのモジ
ュール中に複数のイメージング装置を配置することがで
きる。また、スキャニングは、大きなファーマットサン
プルの全領域にわたり連続的な高分解能イメージングを
得るために意図的重複（intentional overlapping）に
より行なうことができる。
【０１６７】実施例1 汎用アレイを使用する3個のNHS固定化ハプテンの差次的
検出 この実施例では、図18および19に例示する小分子汎用ア
レイの実施化を示す。図18は、Hamilton 2200 Microlab
ロボットを使用してガラススライド上にプリントされる
マイクロアレイの図式的配置である。この図式的配置
は、ガラス基体上の3つの分離した共有的に固定化され
たハプテン（例えば、ジゴキシゲニン、フルオレセイン
およびビオチン）の相対的な空間的位置／アドレスを例
示している。該ロボットは、10nL容量の各活性化ハプテ
ン（N-ヒドロキシスクシンイミドで活性化されたもの）
をアミノシラン化ガラス表面上に固着させて4×4マトリ
ックスマイクロアレイを作製することにより、該アレイ
をプリントする。図示されているとおり、各ハプテンは
該ロボットにより4回固着される。例えば、ジゴキシゲ
ニンは、アドレス位置A1、B2、C3およびD4で示されるア
レイアドレスに固着される。同様に、図示されていると
おり、フルオレセインはアドレス位置A4、B3、C2および
D1に、ビオチンはB2、B3、B4およびC3に見出される。バ
ッファーブランク（対照）は、A2、A3、D2およびD3の位
置に固着される。これらのバッファーブランクは、ハプ
テン検出コンジュゲートの存在下、CCD近位検出器上で
シグナルを生成しないはずである。
【０１６８】これらの共有的に固定化されたハプテンマ
イクロアレイを、抗体／酵素コンジュゲートなどの適当
な二重特異性分子（例えば、ハプテン認識部位および酵
素リポーター部位）と共にインキュベートし、ついで適
当な化学発光性基質を検出すると、図18に示す図式的ア
ドレスから予想されるイメージ「パターン」がCCD検出
器上に得られるはずである。この実施例では、特定の発
光性基質分子を、該アレイ中の予想可能／アドレス可能
なバイオサイトに、個別的にあるいは多重化形態で局在
させる。
【０１６９】簡単に説明すると、前記ハプテンマイクロ
アレイを共有的に固定化するために、以下のプロトコー
ルを開発した。まず、22×22mmの正方形のガラス顕微鏡
カバースライド（厚さ150μm）数枚を、ALCONOX界面活
性剤溶液を含有する容器中で洗浄し、ついで暖かい水道
水を含有する清潔な容器に移して、該界面活性剤を濯い
だ。この濯ぎ工程の後、別々の2回の簡単な濯ぎを、ま
ず100％アセトンを含有する容器中で行ない、ついで該
スライドを100％メタノールの溶液中の濯ぎ液に移し
た。該スライドを、最後に1回、脱イオン水中で濯ぎ、
微量の有機溶媒を除去した。ついで、清潔なガラススラ
イドを37℃でオーブン乾燥した。乾燥後、それらの清潔
なスライドの表面を、真空オーブン中、3-アミノプロピ
ルトリメトキシシランの溶液の真空蒸着（固着）により
誘導体化した。該スライドを金属トレイ中、リントフリ
ーの清潔な紙タオル上に寝かした。1mlの3-アミノプロ
ピルトリメトキシシラン（Aldrich）と3mlの乾燥p-キシ
レン溶媒とを小さなガラスシャーレ中で混合することに
より、3-アミノプロピルトリメトキシシランおよびキシ
レンの1：3溶液を新たに調製した。該皿をアルミホイル
で覆い、該ホイル中に小さな針穴をあけた。この溶液
を、該ガラススライドと共に該トレイ中に配置した。つ
いで該トレイをアルミホイルで覆い、25"のHg真空下、7
5℃のNAPCO真空オーブン中に一晩放置した。翌日、該ア
ミノシラン化ガラススライドを該真空オーブンから取り
出し、使用するまで乾燥した場所で保存した。
【０１７０】ハプテンマイクロアレイを自動（ロボッ
ト）的に分注しプリントするために、4個の別々の活性
化ハプテン溶液を、以下のとおり調製した。まず、以下
の化合物の約1mgを別々の秤量ボート（weigh boat）中
に計りとった：フルオレセイン-5-(および-6)-カルビキ
サミド)へキサン酸、スクシンイミジルエステル、つい
で1mgのスルホスクシンイミジル6-(ビオチンアミド)ヘ
キサノアート、ついで1mgのジゴキシゲニン-3-O-メチル
カルボニル-γ-アミノカプロン酸-N-ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル。各活性化ハプテンを100μLのDMSO中
に溶解した。ついで50ulの各ハプテンを、950ulの0.1M
Na2HCO3/NaCO3バッファー（pH8.05）を含有する別々の
試験管中で混合した。また、50μLのDMSOを該バッファ
ー中に含有するブランク溶液を、前記アレイ上に分注す
るための対照として調製した。それらの4種の溶液（100
μL）のそれぞれを、マイクロタイタープレートの16個
のウェル中に入れた。ついで該マイクロタイタープレー
トをHamilton 2200 Microlabロボット上に配置し、アミ
ノシラン化ガラスカバースライド上の、図18の図式的配
置により示される既知アドレス位置に、該ロボットの分
注用針により、10nLのアリコートを収集・分注した。
【０１７１】コンピュータ制御されたロボットの針によ
る4個の別々（同一）のガラスカバースライドの微小流
体（microfluid）分注の後、該アレイを15分間風乾し
た。該固定化ハプテンを検出するために、1×TBS+0.1％
TweenR20（Tris-Buffered Saline, 100mM Tris-HCl, 1
50mM NaCl, pH7.5）の10ml中、該ガラススライドを10分
間濯いだ。ついで個々のスライドを適当なコンジュゲー
ト希釈液と共にインキュベートした。1×TBS+0.1％ Twe
enR20中の1：5000希釈のステレプトアビジン：西洋ワサ
ビペルオキシダーゼコンジュゲート10ml中で該スライド
の1つをインキュベートすることにより、イメージAを得
た。1：5000希釈の抗ジゴキシゲニン：西洋ワサビペル
オキシダーゼコンジュゲート中で該スライドの1つをイ
ンキュベートすることにより、イメージBを得た。1：10
00希釈の抗フルオレセイン：西洋ワサビペルオキシダー
ゼコンジュゲート中でインキュベートすることにより、
イメージCを得た。最後に、第4のスライドを前記希釈度
の全3個の西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート
と同時にインキュベートすることにより、イメージDを
得た。コンジュゲートのインキュベートの後、過剰なコ
ンジュゲートを除去するために、10mlの1×TBS+0.1％ T
weenR20中プラットフォームシェーカー上での10分間の
濯ぎにより全スライドを洗浄した。ついで、製造業者の
推奨に従い新たに調製した化学発光基質（Pierce Chemi
calから入手したSuperSignalTM Substrate）200μLを加
えることにより、該スライドをイメージングした。基質
を含有するスライドを、前記の近位CCD検出器上、室温
で10秒間の積分時間によりイメージングした。
【０１７２】図19Aは、ストレプトアビジン：HRPコンジ
ュゲートを使用して検出された、ビオチンでアドレス可
能なバイオサイトの特異的イメージングを示すプリント
されたコンピューターイメージである（4×4の単一ウェ
ルマイクロアレイ）。図19Aにおいて、イメージAは、ビ
オチンに特異的なストレプトアビジン：HRPコンジュゲ
ートと共に小分子の4×4汎用アレイをインキュベートす
ることにより得た。このイメージから認められるとお
り、ビオチンを含有することが既知のアドレスB1、C1、
B4およびC4およびC4を有するバイオサイトだけが（図18
を参照されたい）、化学発光シグナルの近位CCDイメー
ジングを用いて検出されている。これらのバイオサイト
の特異的アドレッシング（addressing）は、「箱型」の
イメージングパターンを与える。
【０１７３】図19Bおよび19Cに示すとおり、イメージB
およびイメージCは、示されている抗体コンジュゲート
と共にインキュベートした2つの追加的な4×4マイクロ
アレイである。図19Bは、抗ジゴキシゲニン：HRPコンジ
ュゲートを使用して検出された、ジゴキシゲニンでアド
レス可能なバイオサイトの特異的イメージングを示すプ
リントされたコンピューターイメージである（4×4の単
一ウェルマイクロアレイ）。図19Bで認められるとお
り、ジゴキシゲニンを含有することが既知のアドレスA
1、B2、C3およびD4を有するバイオサイトだけが（図18
を参照されたい）、化学発光シグナルの近位CCDイメー
ジングを用いて検出されている。図19Cは、抗フルオレ
セイン：HRPコンジュゲートを使用して検出された、フ
ルオレセインでアドレス可能なバイオサイトの特異的イ
メージングを示すプリントされたコンピューターイメー
ジである（4×4の単一ウェルマイクロアレイ）。図19C
で認められるとおり、フルオレセインを含有することが
既知のアドレスA4、B3、C2およびD1を有するバイオサイ
トだけが（図18を参照されたい）、化学発光シグナルの
近位CCDイメージングを用いて検出されている。したが
って、これらの2つの小分子からのシグナルは、図18に
示されるとおりの予想される「対角線」を与える。
【０１７４】さらに、図19Dにおいては、イメージDは、
単一の4×4アレイを全3個のコンジュゲートと同時にイ
ンキュベートすることによる、単一のウェル中での全3
個のハプテンの同時検出を示す。図19Dは、抗フルオレ
セイン、抗ジゴキシゲニンおよびストレプトアビジン：
HRPコンジュゲートを使用して検出されたフルオレセイ
ン、ビオチンおよびジゴキシゲニンバイオサイトの同時
イメージングを示すプリントされたコンピューターイメ
ージである（4×4の単一ウェルマイクロアレイ）。この
イメージは、A2、A3、D2およびD3のウェルがブランクで
あることから予想される「H」型のパターンを与える
（図18を参照されたい）。
【０１７５】実施例II 用途：マイクロプレート中でのマイクロアレイ 個々の反応容器として働く複数ウェルのマイクロプレー
トに適応しうる該多重化分子分析系のいくつかの適用
を、以下で詳しく説明する。しかしながら、新規性は、
各ウェル内の複数のバイオサイトにある。すなわち、複
数ウェルのマイクロタイタープレート中の各ウェルは、
N個（Nは2〜1,000の範囲である）のバイオサイトを含有
する。その上限は、近位CCD検出器／イメージャーと共
に使用するマイクロタイタープレートの底部基体により
課される分解限界に基づく。
【０１７６】例えば、各ウェルまたは反応チャンバー
は、図11に示すとおり、96個のバイオサイトを含有する
ことが可能である。図11は、マイクロプレート反応容器
内のマイクロアレイを示すプリントされたコンピュータ
ーイメージである。1つの単一反応チャンバーを挿入図
として示す。したがって、該反応容器は、マイクロプレ
ート1個当たり累積的に9,216（96×96）個のハイブリダ
イゼーション実験が可能なマイクロプレート内のマイク
ロアレイより実質的になり、100：1の多重化能を有す
る。
【０１７７】近位イメージングと共に使用する特定の多
重化マイクロタイタープレート反応容器は、通常の底無
しマイクロタイタープレートに薄膜（典型的にはガラス
またはプラスチック）を結合させることにより作製す
る。現在までに試験した市販のすべてのマイクロタイタ
ープレートは、底部基体の厚さおよび組成のため、近位
イメージングには不適当である。
【０１７８】バイオサイトは、該底をプレートに結合さ
せる前または後に、開示されているいくつかの方法の1
つにより固着させる。どちらの場合にも、個々のバイオ
サイトを含むプローブ分子をガラスまたはプラスチック
表面に結合させなければならない。
【０１７９】好ましい実施形態では、薄い（50〜300μ
m）ビニル基体を、ガラス基体の場合と同様に、シラン
でアミノまたはエポキシ官能基化する。薄いビニル基体
を、65℃でポリビニルアルコールの1〜2％水溶液に浸
す。ついで、吸着したポリビニルアルコールを、エポキ
シシランまたはアミノシランと反応させて、ポリマー性
ヒドロキシル基を官能基化する。そのような光学的に透
明なビニル基体は、近位CCD検出器上に入射する大量のU
V励起源は遮断するがより長い波長（例えば、500〜650n
m）は効率的に通過させるという顕著な利点を有する。
これは、そのような波長領域で発光する標識された検出
分子に対する、より高い感度を可能にする。
【０１８０】ガラスに対する核酸プローブの結合には、
Southernら（U. Maskosら, NucleicAcids Res (1992) 2
0:1679-84; S.C. Case-Greenら, Nucleic Acids Res (1
994) 22:131-36; およびZ. Guoら, Nucleic Acids Res
(1994) 22:5456-65）が記載している良く知られている
エポキシシラン法（図12を参照されたい）を用いる。図
12は、ガラスおよびポリプロピレン表面への結合化学を
示す概要図である。3'アミン修飾プローブでは、理論上
の充填密度限界に近い1011分子/mm2の共有表面密度を得
ることができる。アミノ修飾ポリプロピレンは、ガラス
基体の簡便な代替物である。なぜなら、それは、安価で
あり300nm以上で光学的に透明だからである。アミン修
飾ポリプロピレンは、アセトニトリル中で濃無水コハク
酸で処理することによりカルボン酸修飾表面に変換する
ことができる。ついでアミン修飾プローブを、H2O中で
標準的なカルボジイミド化学により、この表面にカップ
リングさせて、109/mm2に近い密度でプローブを得る
（図12を参照されたい）。
【０１８１】実施例III 用途：多重化診断 該多重化分子分析系は、イムノアッセイおよびプローブ
に基づく診断に用いることができる。イムノアッセイで
は、通常のELISAアッセイのスループットを、患者のサ
ンプルを単一の反応チャンバー（ウェル）内で多数の抗
原／抗体に同時に応答させることが可能な多重化マイク
ロプレートフォーマットで増加させることができる。
【０１８２】同様に、プローブに基づく診断では、患者
のサンプルに由来する標的分子を、遺伝病または感染症
を診断するための多数のバイオサイトを含有する単一の
ウェル中に分注することができる。例えば、嚢胞性線維
症の96個の公知突然変異に相補的な一本鎖核酸プローブ
を、マイクロプレート中の単一のウェル内に配置する。
患者のDNAサンプルとのハイブリダイゼーションに際し
て、近位CCD検出器／イメージャーから得られる生じた
結合パターンは、そのような公知突然変異の存在を示
す。
【０１８３】また、ハイスループットの、プローブに基
づく感染症診断のために、該系を使用することができ
る。この場合、マイクロタイタープレート中の単一のウ
ェル内のバイオサイトのアレイは、公知ウイルス株に相
補的なDNAプローブを含むことが可能である。例えば、
単一のウェル（反応チャンバー）内で多数の性的感染症
を診断するために、プローブ（バイオサイト）のパネル
を配置する。その結果、単一のマイクロタイタープレー
トでは、非常に迅速で費用効果的な診断試験プラットフ
ォームを得るために、多数の患者のサンプルを多数のプ
ローブのパネルに対してそれぞれ同時に応答させること
ができる。
【０１８４】汎用アレイ（Universal Arays）は、単一
のPCR鋳型内の複数の点突然変異の分析および検出に完
全に適している。単一のPCRアンプリコン反応から複数
の点突然変異の分析を試みる際に、しばしば、技術的制
約に遭遇する。リボヌクレアーゼ保護アッセイ、SSCP、
CLEAVASETMなどのほとんどの点突然変異分析技術は、ア
ンプリコンまたはDNA鋳型1個当たりの単一の点突然変異
の検出に良く適合し、長時間を要するゲルに基づく分離
技術を必要とする。高価で長時間を要するゲル分離工程
を行なわずに済む、単一のPCRアンプリコン内の多数の
点突然変異の迅速な同時検出は、これらの技術の能力を
十分に超えるものである。その他のより新しい、ゲルに
基づかない技術（例えば、TAQMANTM）もまた、単一反応
容器内での多重化分析には十分には適合しない。図13
は、単一座における突然変異分析（遺伝子型決定）のた
めの汎用アレイの使用の概念を例示する。図13は、汎用
点突然変異スキャニングによる遺伝子型決定を示す概要
図である。単なる例示として、図13では、このタイプの
分析を例示するために単一の点突然変異のバイオサイト
を用いているが、これは、図14に例示のものとおそらく
同程度に容易に単一のPCR鋳型上の25個の異なる座上で
同時に行なうことが可能であろう。
【０１８５】簡単に説明すると、図13に示すとおり、PC
R鋳型を、標準的な配列決定用混合物を含有する4本の別
々の試験管（各dNTPにつき1本）内に分割（アリコート
化）する。ただし、該混合物中には、ジデオキシヌクレ
オチドが含まれていない。その代わりに、それらの4個
の別々の混合物のそれぞれにおいて、単一のα-チオdNT
Pを使用する。また、各混合物は、PCR鋳型上の突然変異
部位から離れた唯一のヌクレオチドにアニーリングする
5'末端の汎用配列または「ハンドル」を有する単一の標
識プライマーを含有する（注：ユニークな汎用配列をそ
れぞれが有し鋳型上の異なる座と相補的である複数のプ
ライマーは、容易に得られる）。標準的な加熱サイクル
伸長反応を完了させた後、各試験管をヘビ毒ホスホジエ
ステラーゼと共に短時間インキュベートする。配列決定
反応中に伸長しなかったプライマーおよび鋳型だけが、
この3'特異的エキソヌクレアーゼによる消化を受ける。
3'チオホスファートエステル結合を含有する突然変異プ
ライマーは、消化に対して非常に抵抗性である。
【０１８６】この特定の実施例では、Tが該PCR鋳型上の
次の相補的塩基であるため、Aの反応だけが伸長した。
ついで、それぞれの消化された配列決定反応混合物を今
度は、汎用プライマー配列に相補的な同一の固定化マイ
クロアレイを含有する4個のマイクロタイターウェルに
ハイブリダイズさせる。この場合、A反応混合物にハイ
ブリダイズしたマイクロタイターウェルだけが、汎用ハ
ンドルに相補的なバイオサイト座において陽性シグナル
を与える。このようにして、単一のPCR鋳型上の点突然
変異に関して96個までの座をプローブすることが可能で
あろう。PCRアンプリコン中の両方の鎖は、該鋳型上の
同一ハイブリダイゼーション座に関して完了しなくても
多数のプライマーがアニーリングするためのより多くの
機会が得られるよう、このように同時に「スキャン」す
ることが可能であろう。図13では、「5-DIG」は、5'ジ
ゴキシゲニン標識を意味する。
【０１８７】単一の標的分子内での多重化と低い標的濃
度との両方が問題となるプローブに基づく診断では、汎
用アレイと一緒になったマイクロタイターウェルの概念
においてマイクロタイタープレートを使用するPCRまた
はLCRでの増幅は、顕著な利点を有する。好ましい実施
形態では、汎用「ハンドル」は、ポリメラーゼ連鎖反応
またはリガーゼ連鎖反応のプライマーの5'末端上で直接
合成することができ、insitu加熱サイクリングの後、該
増幅産物を96個の別々のバイオサイトに同時にハイブリ
ダイズさせることができる。このフォーマットは、検出
診断上の他の利点を有する。例えば、サンプルウェルを
周囲環境に開放またはさらさなくても、増幅産物の均一
検出が可能である。
【０１８８】図14は、マイクロタイターに基づくスルー
プット遺伝子型決定を示す概要図である。簡単に説明す
ると、図14は、マイクロアレイを使用するハイスループ
ット遺伝子型決定の概念を例示している。実際には、96
個の異なる患者サンプルから単離したゲノムDNA鋳型を
使用して、96個の別々のPCR増幅反応を行なうことにな
る。この図は、これらの反応から自動的に予め精製した
96個のPCR鋳型から出発する遺伝子型決定の概念を例示
している。それらの96個のウェルのそれぞれからの各精
製PCR産物を、384ウェルのプレートの4個の別々のアリ
コート／ウェルに分割する。この新たなプレート中の各
ウェルは、予め調製された配列決定バッファー混合物、
25個のプライマー、耐熱性DNAポリメラーゼ、および4個
のαチオ-dNTPの1個だけを含有するであろう。該プライ
マーは、遺伝子型決定するヌクレオチド座から僅か1ヌ
クレオチド離れたPCR鋳型に並列的にアニールするであ
ろう。それらの4個のウェルのそれぞれにおいて、該配
列決定混合物中の含まれているヌクレオチドに隣接して
並列したプライマーが伸長するであろう。384個の反応
の同時伸長の後、それらの384ウェルのそれぞれをヘビ
毒ホスホジエステラーゼでin situ消化する。単一の塩
基により伸長した各反応中のプライマーだけが、消化か
ら保護される。他のすべてのDNAはモノヌクレオチドに
分解する。エキソヌクレアーゼを短時間熱変性させた
後、それらの全ウェルの内容物を、各ウェルの底に結合
した5×5マイクロアレイとしてマイクロアレイ化された
配列相補体を含有する新たな384ウェルマイクロタイタ
ープレトに自動的に移す。消化されていない25個のプラ
イマーのそれぞれは、該アレイ中のその対応する相補体
にハイブリダイズし、各座における遺伝子型を決定する
ためにCCD検出器上でイメージングされるであろう。
【０１８９】図15は、3個の異なる座において同時にポ
リメラーゼ連鎖反応（PCR）を行なうための、この均一
系多重化アプローチを例示している。図15は、多重化PC
Rアンプリコンの均一in situマイクロアレイ検出を示す
概要図である。図15は、マイクロタイターに基づくマイ
クロアレイを用いる、PCR産物の特定の多重ハイブリダ
イゼーション検出を例示している。簡単に説明すると、
この図では、3個の別々の増幅座が、同時に検出されて
いる。各座（例えば、PCR LOCUS1）は、増幅されたPCR
産物の末端を定める特別に修飾された2個の増幅プライ
マーにより定められる。そのペア（対）中の一方のプラ
イマーは、フルオレセインなどの蛍光的に検出可能な標
識を含有する。そのペア中のもう一方のプライマーは、
2個のドメイン（1つは、単一のマイクロタイターウェル
の底にアレイ化された捕捉プローブに相補的なユニーク
汎用配列であり、もう1つのドメインは、鋳型増幅に特
異的なものである）を含有する。該汎用配列を5'-5'連
結で増幅プライマーに結合させ、それにより、目的の領
域を該ポリメラーゼが増幅している際に、それがこの特
別な連結部を飛び越えずに、該汎用アレイが一本鎖のモ
チーフとして残されるようにする。増幅されるサンプル
ウェル中の或る特定の鋳型が、両方のプライマー座（す
なわち、検出部位および捕捉部位）を含有する場合に
は、CCD近位検出器により汎用捕捉アレイの相補的メン
バーに対して同時にハイブリダイズし検出されうるPCR
産物が生成することになる。各ウェルの底において汎用
アレイのメンバーにハイブリダイズしたPCRアンプリコ
ンだけが検出器の近くに存在するため、該アッセイは、
ハイブリダイズしたアンプリコンを検出するための特別
な分離工程を必要とせず、したがって事実上均一系にな
る。
【０１９０】同様に、図16は、ギャップ(Gap)リガーゼ
連鎖反応（G-LCR）によるこの多重化概念を例示してい
る。図16は、多重化ギャップ・リガーゼ連鎖反応産物の
均一insituマイクロアレイ検出を示す概要図である。ハ
イブリダイゼーション事象を均一的に検出する能力は、
特異的バイオサイトと近位で結合した分子だけが検出器
によりイメージングされ得ることによりもたらされる。
図16は、マイクロタイターに基づくマイクロアッセイを
用いる、ギャップ・リガーゼ連鎖反応産物の特定の多重
化ハイブリダイゼーション検出を例示している。同様
に、PCR産物に関して既に記載したとおり（図15を参照
されたい）、この図は、3個の別々の連結依存的増幅座
における同時アッセイを例示している。各座（例えば、
LOCUS 1）は、ギャップ・リガーゼ連鎖反応産物の末端
を定める特別に修飾された2個の増幅プライマーにより
定められる。そのペア（対）中の一方のプライマーは、
フルオレセインなどの蛍光的に検出可能な標識を含有す
る。そのペア中のもう一方のプライマーは、2個のドメ
イン（1つは、単一のマイクロタイターウェルの底にア
レイ化された捕捉プローブに相補的なユニーク汎用配列
であり、もう1つのドメインは、検出される鋳型上の領
域に特異的なものである）を含有する。このプライマー
に結合した汎用配列は、配列特異的一本鎖ハンドルとし
て機能する。サンプル中に鋳型が存在する場合には、配
列指向性（sequence directed）連結が、該標識および
該汎用ハンドルの両方を単一の産物中に合体させること
になる。多数のサイクルの後、この増幅された連結産物
は、マイクロタイターウェルの底に固定化された汎用捕
捉アレイ上のその相補的メンバーに対して同時にハイブ
リダイズし検出され、CCD近位検出器によりイメージン
グされうる。各ウェルの底において汎用アレイのメンバ
ーにハイブリダイズした連結産物だけが検出器の近くに
存在するため、該アッセイは、ハイブリダイズしたアン
プリコンを検出するための特別な分離工程を必要とせ
ず、したがって事実上均一系になる。
【０１９１】実施例IV 薬物の発見／スクリーニング分析 この実施例では、小分子汎用アレイは、多数のハプテ
ン、ステロイドまたは小分子薬物に対する、高い親和性
の市販の抗体を用いることが可能であろう。特異的抗体
が入手可能な48個の代表的な化合物の部分的な一覧を、
表1に列挙する。この表は、ハプテン、ステロイドホル
モンおよび他の小分子薬物に対する市販の抗体の部分的
な一覧にすぎない。
【０１９２】
【表１】
【０１９３】小分子汎用アレイは、小分子（例えば、表
1に記載のもの）を基体表面に共有結合させることによ
り作製する。ハプテン、ステロイドまたは薬物の固定化
は、該小分子の一方の末端に官能基化部分を導入するこ
とにより行なう。これらの部分は、当業者に良く知られ
ている（例えば、N-ヒドロキシ-スクシンイミド、マレ
イミド、イソチオシアナート、ヨードアセトアミドまた
は他のアミンまたは硫黄反応性部分）。ついで小さな官
能基化分子または薬物を、NH2またはSH2で誘導体化され
たプラスチックまたはガラス基体と反応させることがで
きる。そのような市販の活性化ハプテンのいくつかの具
体例には、NHS-フルオレセイン、NHS-ビオチン、NHS-ジ
ゴキシゲニン、マレイミド-ビオチンおよびマレイミド-
テトラメチルローダミンが含まれる。
【０１９４】個々の小分子バイオサイトの固着の後、あ
る与えられたバイオサイトに対する特異的結合事象を空
間的に局在化するために、二重特異性リガンドを使用す
ることができる。該二重特異性リガンドは、抗体-抗体
コンジュゲート、抗体-受容体、抗体-ストレプトアビジ
ン、抗体-ペプチド、抗体-小分子コンジュゲートまたは
二重特異性抗体を含むことが可能であるが、これらに限
定されるものではない。
【０１９５】該二重特異性リガンドは、基体表面（バイ
オサイト）上の固定化ハプテンまたは薬物とスクリーニ
ングするアナライトとの両方に特異的である。汎用アレ
イスクリーニングの具体例を、図17に図示する。図17
は、小分子汎用アレイ（薬物のスクリーニング／発見）
を示す概要図である。図17は、単一のウェル中で4個の
異なる固定化ハプテンを使用する、基本的な小分子汎用
アレイの概念を例示している。種々の二重特異性分子
が、例示目的に示されている。図17は、マイクロタイタ
ープレートの96個のウェルのそれぞれの底に固定化され
た4個の別々の異なるハプテンを例示している。該アレ
イ中の各座またはバイオサイトは、この実施例でフルオ
レセイン、ジゴキシゲニン、2,4ジニトロフェノールお
よびTRITCとして例示する4個のユニークな固定化ハプテ
ンにより定められる。該固定化ハプテンとサンプル中の
もう1つの標識アナライトとの両方に特有に特異的な二
重特異性分子を、各ウェルに加える。このようにして、
異なる複数のアナライトを同時に検出し、特異的ハプテ
ンバイオサイトにおけるシグナルによりそれらの存在を
示すことができる。この実施例では、96個のサンプル
を、4個の異なるアナライトに関して同時にアッセイす
ることができる。示されているとおり、該フルオレセイ
ンバイオサイトは標識受容体（タンパク質）アナライト
を検出し、2,4ジニトロフェノールおよびジゴキシゲニ
ンハプテンの両方は、サンプル中の2つの追加的な型の
タンパク質受容体の同時検出または存在の表示を可能に
する。最後に、TRITCハプテンは、介在酵素コンジュゲ
ートを介して特異的酵素基質の検出および存在の表示を
可能にする。ここでもまた、近位形態の検出が、該アレ
イの表面における結合事象のみの均一イメージングを可
能にする。そのような多重化免疫学的アプローチの利点
は、非常に高い特異性と、DNAに基づかないバイオサイ
ト認識を用いるそのような汎用アレイを含む小分子の多
様性にある。
【０１９６】小分子汎用アレイの実際の実施化は、図18
および19に例示されており、前記実施例Iに記載されて
いる。
【０１９７】実施例V 用途：遺伝子発現分析 該多重化分子分析系はまた、単一の組織サンプル中の数
百個の異なるmRNA種の発現をマイクロタイタープレート
の単一のウェル内で分析するのに有用である。ここで
は、合成核酸が、異なるバイオサイトを形成し、該バイ
オサイトは、わずか50μLのサンプル抽出物を使用する
ことにより、1サンプルごとに高感度かつ高選択性の多
数のハイブリダイゼーション分析をもたらす。そのよう
な大規模ハイブリダイゼーション分析は、癌などの特定
の疾患に関する多数の生物マーカーの発見および使用を
可能にする。本質的に、初期肺癌の生物マーカーの探索
は、反復的な組合せ方法になる。肺癌および他の上皮疾
患の場合、数百個のmRNAが、生物マーカーとしてのそれ
らの価値に関して比較的低コストで分析される。そのよ
うな反復的方法においては、生物統計学者が、該技術お
よびmRNA生物マーカーの最終的なセットを開発する上で
最も重要な成分の最終使用者になる。この反復的アプロ
ーチによりmRNA生物マーカーのセットが一旦見出された
ら、当然のことながら、該技術は、えり抜きのmRNA生物
マーカーセットを用いる、大きな患者集団の低コストで
ハイスループットのスクリーニングに適合する。
【０１９８】実施例VI 用途：細胞分取 逆に、本発明の多重化フォーマットを利用して、無傷細
胞を分析する。特に、ほとんどの「細胞富化（cell enr
ichment）」プロトコールは、二重標識フローサイトメ
トリーまたは或る種のアフィニティークロマトグラフィ
ーによる細胞の物理的分離のいずれかを含む。どちら
も、目的の細胞型に特異的な抗体の利用を必要とする。
【０１９９】多重化マイクロプレートフォーマットで
は、細胞特異的抗体を反応チャンバー（96ウェルマイク
ロプレート中の単一のウェル）内にマトリックス状に配
置する。細胞分析操作を行なう上で重要なポイントは、
無傷細胞に高親和性および高選択性で結合する能力をそ
のような抗体アレイが保有する状況を作ることにある。
【０２００】該方法は、複雑な細胞混合物、例えば、生
物学的サンプル（例えば、血液または痰）を、そのよう
な抗体マトリックスに加え、ついである程度局所的に混
合しながら、該細胞を該表面に結合させる。細胞がその
ようなマトリックスに良好な親和性および選択性で結合
すれば、それらをマトリックスに固定し、それらの透過
性を上昇させ、それらを標識プローブハイブリダイゼー
ション（またはPCR）に付す（これは、顕微鏡検査また
はフローサイトメトリーにおいて細胞中のDNAまたはRNA
を分析するために現在用いられている方法とほとんど同
じ方法で行なう）。
【０２０１】該多重化フォーマットの主な利点は、多数
の異なる細胞型がマイクロタイタープレートの単一のウ
ェル中で分離されることにある。
【０２０２】実施例VII 用途：微生物のモニター また、該多重化分子分析系は、微生物のモニターの用途
に向けることが可能である。特に、空気、水および食物
を微生物に関してモニターする場合には、該系は、迅速
かつ費用効果的に、複雑な生物学的混合物の検出および
定量をもたらす。一例として、バイオサイトとして機能
する核酸プローブが、特徴的な微生物のRNAを選択的に
捕捉するために選択される、リボソームRNAプローブに
基づくアッセイが挙げられる。
【０２０３】基本的には、該方法は、反応チャンバー内
のバイオサイトアレイに対するハイブリダイゼーション
用の微生物rRNAサンプルを調製することにより開始す
る。蛍光的に標識された微生物RNAの、該プローブアレ
イに対する特異的結合の後、二次元イメージの結果は、
そのサンプルを独自に特徴づける。該アナライザーの出
力は、該サンプル中に存在する微生物の量および型より
なる微生物のスペクトルである。
【０２０４】微生物の同時モニターのための、提案して
いるアプローチの原理には、以下のものが含まれる： 1）完了に数日間を要する標準的な細胞培養法を避ける
ことにより、速い微生物分析を行なうことができる。さ
らに、提案している高感度近位CCD検出法は、rRNAの固
有の増幅特性と共に、組合されたサンプル調製、アッセ
イおよび検出にかかる時間を数日間から数時間に減少さ
せる。 2）複数の微生物のハイスループットの検出および同定
を促進するために1cm2当たり数百個の固定化プローブを
支持する高密度アレイのおかげで、同時微生物モニター
を行なうことができる。 3）最低限の労力および訓練が要求されるにすぎない。
細胞培養もゲルに基づく配列決定も不要だからである、
その代わりに、操作者は、微生物スペクトルを得るため
に、調製されたサンプルを単に、自動化されたハイブリ
ダイゼーション、洗浄および乾燥法に付すだけである。 4）このプローブに基づくアッセイは、近位CCD検出装置
と組合されるため、最低限の設備が必要とされるにすぎ
ない。それにより、エピ蛍光（epifluorescent）および
共焦点顕微鏡検査などの伝統的なマクロ検出技術の負担
を軽減する。
【０２０５】以下の参照文献は、本発明の或る態様およ
び／または実施形態の理解または実施を容易にするかも
しれない。この一覧に或る参照文献が含まれていること
は、その参照文献が本発明に関する先行技術に相当する
と容認することを意図するものではなく、そのような容
認を構成するものではない。
【０２０６】Hansell, 米国特許第2,512,743号 D. Bogg, F. Talke, IBM Jour. Res. Develop. (1984)
29:214-321 Burkeら, "An Abuttable CCD Imager for Visible and
X-Ray Focal PlaneArrays," IEEE Trans. On Electron
Devices, 38(5):1069 (May, 1991). Maskos, Uら, Nucleic Acids Res. 20:1679-1684 (199
2). Stephen C. Case-Greenら, Nucleic Acids Res. 22:131
-136 (1994). Guo, Zら, Nucleic Acids Res. 22:5456-5465 (1994)。
【０２０７】以上、本発明の多数の実施形態について説
明した。しかしながら、本発明の精神および範囲から逸
脱することなく種々の修飾を施すことが可能であると理
解されるであろう。したがって、他の実施形態も、以下
の請求の範囲の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 多重化分子分析検出／イメージング系を示す
概要図である。
【図２】 インクジェットプリンティングによる固着DN
Aプローブバイオサイトを示す、近位CCDイメージャーで
得られたプリントされたコンピューターイメージであ
る。
【図３】 斜置（staggered）インクジェット分注モジ
ュールを使用するバイオサイト固着系を示す概要図であ
る。
【図４】 複数の毛管を使用するバイオサイト固着系を
示す概要図である。図4aは、アレイ鋳型によるバイオサ
イト固着を示す概要図である。図4bは、ナノリットルウ
ェル中へのバイオサイト固着を示す概要図である。
【図５ａ】 汎用アレイ（Universal Array）の概念を
示す概要図である。
【図５ｂ】 汎用アレイと結合した標的プローブに対す
る直接結合を示す概要図である。
【図５ｃ】 4×4汎用アレイのマルチマイクロタイター
ウェルの近位CCDイメージを示すプリントされたコンピ
ューターイメージである。
【図５ｄ】 4×4汎用アレイの単一マイクロタイターウ
ェルの近位CCDイメージを示すプリントされたコンピュ
ーターイメージである。
【図６】 近位CCDイメージングによる反応容器内でのE
CLの実施を示す概要図である。
【図７】 ECL反応容器の作製を示す概要図である。
【図８】 ランタニドキレーターを示す化学式である。
【図９】 多重化分子分析系の電子的概要図を示す概要
図である。
【図１０ａ】 近位CCDイメージャー用のCCDセンサーア
レイを示す概要図である。
【図１０ｂ】 大きなフォーマットの近位CCDイメージ
ャーを形成するためのCCDセンサーのタイル張り（tilin
g）を示す概要図である。
【図１０ｃ】 大きなフォーマットの近位CCDイメージ
ャーを形成するために使用する多数のCCDセンサーのも
う1つのタイル張りスキームを示す概要図である。
【図１１】 マイクロプレート反応容器内のマイクロア
レイを示すプリントされたコンピューターイメージであ
る。1つの単一反応チャンバーを挿入図として示す。
【図１２】 ガラスおよびポリプロピレン表面への結合
化学を示す概要図である。
【図１３】 汎用点突然変異スキャニングによる遺伝子
型決定を示す概要図である。
【図１４】 マイクロタイターに基づくスループット遺
伝子型決定を示す概要図である。
【図１５】 多重化PCRアンプリコンの均一in situマイ
クロアレイ検出を示す概要図である。
【図１６】 多重化ギャップ・リガーゼ・チェイン反応
産物の均一in situマイクロアレイ検出を示す概要図で
ある。
【図１７】 小分子汎用アレイ（薬物のスクリーニング
／発見）を示す概要図である。
【図１８】 アミノ誘導体化薄底ガラスマイクロタイタ
ーウェル上に共有的に固定化された小分子の空間アドレ
ス（spatial address）を例示する概要図である。
【図１９Ａ】 ストレプトアビジン：HRPコンジュゲー
トを使用して検出された、ビオチンでアドレス可能なバ
イオサイトの特異的イメージングを示すプリントされた
コンピューターイメージである（4×4の単一ウェルマイ
クロアレイ）。
【図１９Ｂ】 抗ジゴキシゲニン：HRPコンジュゲート
を使用して検出された、ジゴキシゲニンでアドレス可能
なバイオサイトの特異的イメージングを示すプリントさ
れたコンピューターイメージである（4×4の単一ウェル
マイクロアレイ）。
【図１９Ｃ】 抗フルオレセイン：HRPコンジュゲート
を使用して検出された、フルオレセインでアドレス可能
なバイオサイトの特異的イメージングを示すプリントさ
れたコンピューターイメージである（4×4の単一ウェル
マイクロアレイ）。
【図１９Ｄ】 抗フルオレセイン、抗ジゴキシゲニンお
よびストレプトアビジン：HRPコンジュゲートを使用し
て検出された、フルオレセイン、ビオチンおよびジゴキ
シゲニンバイオサイトの特異的イメージングを示すプリ
ントされたコンピューターイメージである（4×4の単一
ウェルマイクロアレイ）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 35/02 Ｇ０１Ｎ 35/02 Ｇ 35/06 Ｄ 35/10 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｆ (72)発明者 イガーズ， ミッチェル， ディー. アメリカ合衆国 77381 テキサス州， ザ ウッドランズ， リサーチ フォレス ト ドライブ 3608 スイート ビー７, ジェノメトリックス インコーポレーテ ッド (72)発明者 バルチ， ウィリアム， ジェー. アメリカ合衆国 77381 テキサス州， ザ ウッドランズ， リサーチ フォレス ト ドライブ 3608 スイート ビー７, ジェノメトリックス インコーポレーテ ッド (72)発明者 ホーガン， マイケル， イー. アメリカ合衆国 77381 テキサス州， ザ ウッドランズ， リサーチ フォレス ト ドライブ 3608 スイート ビー７, ジェノメトリックス インコーポレーテ ッド (72)発明者 メンドゥーザ， レオパルド， ジー. アメリカ合衆国 77381 テキサス州， ザ ウッドランズ， リサーチ フォレス ト ドライブ 3608 スイート ビー７, ジェノメトリックス インコーポレーテ ッド Ｆターム(参考） 2G058 AA09 CC11 CD11 EA05 EA11 ED11 ED19 GE03 4B024 AA11 AA19 CA01 HA12 4B029 AA07 AA23 BB20 FA15

Claims (62)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下を含む、標的アナライトと捕捉プロ
    ーブとのあいだの結合を決定するための多重化マイクロ
    アッセイを実施するためのバイオサイトを有する反応基
    体を調製する装置：各管が近位末端と遠位末端とを有す
    る、複数の毛管；そのような毛管の遠位末端から離れた
    点で上記の毛管を保持するための結合部位；その遠位末
    端付近で各毛管をスライド可能に保持し、各毛管のその
    遠位末端を結合部位に対して移動させるためのアレイ鋳
    型；各供給チャンバーが少なくとも一つの対応する毛管
    に液体試薬を供給することができる、対応する供給チャ
    ンバー内に各毛管の近位末端を位置決めするための少な
    くとも一つのマニホルド；および上記の反応基体に対し
    てアレイ鋳型と上記の毛管とを正確に位置決めして、バ
    イオサイトとしての上記の反応基体上に上記の毛管の上
    記の遠位末端から液体試薬を固着するための位置決め装
    置。
  2. 【請求項２】 上記の複数の毛管が、中心間間隔が約80
    μm〜約５mm離れている管約２〜約10,000個を含む、請
    求項１記載の装置。
  3. 【請求項３】 各供給チャンバーが毛管一つのみを供給
    する、請求項１記載の装置。
  4. 【請求項４】 供給チャンバーが複数の毛管を供給す
    る、請求項１記載の装置。
  5. 【請求項５】 上記の毛管がステンレス鋼、プラスチッ
    ク、ゴム、ガラス、またはポリイミドをコーティングし
    た融解石英を含む、請求項１記載の装置。
  6. 【請求項６】 上記の装置に複数のアレイ鋳型が含まれ
    る、請求項１記載の装置。
  7. 【請求項７】 上記の反応基体を正確に位置決めするた
    めの位置決め装置をさらに含む、請求項１記載の装置。
  8. 【請求項８】 上記の毛管の内径が約10〜約200 μm
    で、外径が約80〜約500μmである、請求項１記載の装
    置。
  9. 【請求項９】 各スリーブが、毛管がその中をスライド
    するために十分な内径と、液体を上記の反応基体に固着
    しながら正確なパターンを維持するために十分な長さと
    を有する、上記のアレイ鋳型がスリーブのアレイを含
    む、請求項１記載の装置。
  10. 【請求項１０】 上記のアレイ鋳型が強固な材料で形成
    された複数の孔を含む、請求項１記載の装置。
  11. 【請求項１１】 上記のアレイが強固に形成または保持
    されたメッシュを含む、請求項１記載の装置。
  12. 【請求項１２】 上記の供給チャンバーを含むためのハ
    ウジングをさらに含む、請求項１記載の装置。
  13. 【請求項１３】 上記のハウジングが不活性雰囲気を維
    持することができる、請求項12記載の装置。
  14. 【請求項１４】 上記のハウジングが上昇または低下し
    た温度を維持することができる、請求項12記載の装置。
  15. 【請求項１５】 上記のハウジングを既定の圧に加圧し
    てもよい、請求項12記載の装置。
  16. 【請求項１６】 上記の圧が上記の毛管の中の液体試薬
    の流動を制御するように調節される、請求項15記載の装
    置。
  17. 【請求項１７】 上記の供給チャンバーが圧力ヘッドを
    提供するために上記の毛管の遠位末端より高い位置に存
    在する、請求項１記載の装置。
  18. 【請求項１８】 液体試薬の固着が電気泳動手段によっ
    て制御される、請求項１記載の装置。
  19. 【請求項１９】 液体試薬の供給が電気浸透によって制
    御される、請求項１記載の装置。
  20. 【請求項２０】 それぞれが上記の毛管のサブセットに
    液体試薬を供給するためである、上記の装置に多数のセ
    ットの供給チャンバーが含まれる、請求項１記載の装
    置。
  21. 【請求項２１】 上記の毛管が上記の結合部位と上記の
    アレイ鋳型とのあいだで自由に曲がる、請求項１記載の
    装置。
  22. 【請求項２２】 反応基体が、固着されたバイオサイト
    の幾何学配置にマッチする反応領域パターンを規定する
    ようにプレエッチングされている、請求項１記載の装
    置。
  23. 【請求項２３】 上記のバイオサイトが実質的に同時に
    固着される、請求項１記載の装置。
  24. 【請求項２４】 各バイオサイトが互いのバイオサイト
    とは流体的に分離されている、請求項１記載の装置。
  25. 【請求項２５】 液体試薬が少なくとも一つの捕捉プロ
    ーブを含む、請求項１記載の装置。
  26. 【請求項２６】 以下を含むアッセイ装置として用いる
    ための反応基体を調製する装置：そのような毛管の遠位
    末端から離れた点で複数の柔軟性毛管を保持するための
    結合部位；各供給チャンバーが少なくとも一つの対応す
    る毛管に液体試薬を供給することができる、対応する供
    給チャンバー内に各毛管の近位末端を位置決めするため
    の構造；複数の毛管をその遠位末端付近で保持して、上
    記の反応基体上にバイオサイトとして液体試薬を固着す
    るために上記の反応試薬に対して上記の毛管の遠位末端
    を正確に位置決めするためのプリントヘッド。
  27. 【請求項２７】 プリントヘッドがインクジェット固着
    装置を含む、請求項26記載の装置。
  28. 【請求項２８】 各バイオサイトが反応基体に結合した
    単一のタイプの捕捉プローブを含み、バイオサイトのア
    レイが毛管束プリンター装置によって反応基体上に固着
    され、毛管束装置が以下を含む、上記の反応基体上にバ
    イオサイトのアレイを平行的にプリントする段階を含
    む、アッセイ装置として用いるための反応基体を調製す
    る方法：各管が近位末端と遠位末端とを有する、複数の
    毛管束；毛管の遠位末端から離れた点で毛管束を保持す
    るための結合部位；その遠位末端付近で各毛管をスライ
    ド可能に保持し、各毛管のその遠位末端を結合部位に対
    して移動させるためのアレイ鋳型；各供給チャンバーが
    少なくとも一つの対応する毛管に液体試薬を供給するこ
    とができる、対応する供給チャンバー内に各毛管の近位
    末端を位置決めするための少なくとも一つのマニホル
    ド；および上記の反応基体に対して、アレイ鋳型と毛管
    束とを正確に位置決めして、バイオサイトとしての上記
    の反応基体に毛管の遠位末端から液体試薬を固着するた
    めの位置決め装置。
  29. 【請求項２９】 複数の毛管束が、中心間間隔が約80
    μm〜約５mm離れている管約２〜約10,000個を含む、請
    求項28記載の方法。
  30. 【請求項３０】 各供給チャンバーが毛管１個のみに供
    給する、請求項28記載の方法。
  31. 【請求項３１】 供給チャンバーが複数の毛管束に供給
    する、請求項28記載の方法。
  32. 【請求項３２】 毛管束がステンレス鋼、プラスチッ
    ク、ゴム、ガラス、テフロン（登録商標）、柔軟性金
    属、またはポリイミドをコーティングした融解石英を含
    む、請求項28記載の方法。
  33. 【請求項３３】 装置が複数のアレイ鋳型を含む、請求
    項28記載の方法。
  34. 【請求項３４】 反応基体を正確に位置決めするための
    位置決め装置をさらに含む、請求項28記載の方法。
  35. 【請求項３５】 毛管の内径が約10〜約200 μmで、外
    径が約80〜約500μmである、請求項28記載の方法。
  36. 【請求項３６】 各スリーブが、毛管がその中をスライ
    ドするために十分な内径と、液体を反応基体上に固着し
    ながら正確なパターンを維持するために十分な長さとを
    有する、アレイ鋳型がスリーブのアレイを含む、請求項
    28記載の方法。
  37. 【請求項３７】 アレイ鋳型が強固な材料で形成された
    複数の孔を含む、請求項28記載の方法。
  38. 【請求項３８】 アレイ鋳型が強固に形成または保持さ
    れたメッシュを含む、請求項28記載の方法。
  39. 【請求項３９】 供給チャンバーを含むためのハウジン
    グをさらに含む、請求項28記載の方法。
  40. 【請求項４０】 ハウジングが不活性雰囲気を維持する
    ことができる、請求項39記載の方法。
  41. 【請求項４１】 ハウジングが上昇または低下した温度
    を維持することができる、請求項39記載の方法。
  42. 【請求項４２】 ハウジングを既定の圧に加圧してもよ
    い、請求項39記載の方法。
  43. 【請求項４３】 圧が毛管の中の液体試薬の流動を制御
    するように調節される、請求項42記載の方法。
  44. 【請求項４４】 供給チャンバーが、圧力ヘッドを提供
    するために毛管の遠位末端より高い位置に存在する、請
    求項28記載の方法。
  45. 【請求項４５】 液体試薬の固着が電気泳動手段によっ
    て制御される、請求項28記載の方法。
  46. 【請求項４６】 液体試薬の供給が電気浸透によって制
    御される、請求項12記載の方法。
  47. 【請求項４７】 それぞれが毛管束のサブセットに液体
    試薬を供給するためである、多数のセットの供給チャン
    バーが装置に含まれる、請求項28記載の方法。
  48. 【請求項４８】 毛管束が結合部位と上記のアレイ鋳型
    とのあいだで自由に曲がる、請求項28記載の方法。
  49. 【請求項４９】 反応基体が、固着されたバイオサイト
    の幾何学的配置にマッチする反応領域パターンを規定す
    るようにプレエッチングされている、請求項28記載の方
    法。
  50. 【請求項５０】 バイオサイトが実質的に同時に固着さ
    れる、請求項28記載の方法。
  51. 【請求項５１】 各バイオサイトが互いのバイオサイト
    とは流体的に分離されている、請求項28記載の方法。
  52. 【請求項５２】 バイオサイトのアレイが毛管束プリン
    ター装置によって一プリントする段階で反応基体上に固
    着される、請求項28記載の方法。
  53. 【請求項５３】 位置決め装置がZ-軸運動制御をさらに
    含む、請求項28記載の方法。
  54. 【請求項５４】 反応基体がロボットアームによって毛
    管束に運搬される、請求項28記載の方法。
  55. 【請求項５５】 毛管束がロボットアームに固定され
    る、請求項28記載の方法。
  56. 【請求項５６】 反応基体がナイロン膜、ポリプロピレ
    ン、ポリスチレン、ビニル、プラスチック、またはガラ
    スを含む、請求項28記載の方法。
  57. 【請求項５７】 アレイ鋳型が金属格子、メッシュ、強
    固に保持された布メッシュ、流体運搬毛管の収容を可能
    にするために十分な内径を有するスリーブ管の束、また
    は孔もしくはチャネルを有する固体ブロックを含む、請
    求項28記載の方法。
  58. 【請求項５８】 各バイオサイトが直径約25〜約200 μ
    mのスポットを含む、請求項28記載の方法。
  59. 【請求項５９】 上記の反応基体が光学的に透明で、厚
    み約50〜約300 μmを有する、請求項28記載の方法。
  60. 【請求項６０】 各バイオサイトが上記の反応基体に結
    合した単一のタイプの捕捉プローブを含み、バイオサイ
    トのアレイが毛管束プリンター装置によって反応基体上
    に固着され、毛管束装置が以下を含む、アッセイ装置と
    して用いるための反応基体を調製する方法：各管が近位
    末端と遠位末端とを有する、複数の毛管束；毛管の遠位
    末端から離れた点で毛管束を保持するための結合部位；
    各供給チャンバーが少なくとも一つの対応する毛管に液
    体試薬を供給することができる、対応する供給チャンバ
    ー内に各毛管の近位末端を位置決めするための構造；複
    数の毛管束をその遠位末端付近で固定して、バイオサイ
    トとしての反応基体上に液体試薬を固着するために、反
    応基体に対して毛管の遠位末端を正確に位置決めするた
    めのプリントヘッド。
  61. 【請求項６１】 プリントヘッドにインクジェット位置
    決め装置が含まれる、請求項60記載の方法。
  62. 【請求項６２】 液体試薬が少なくとも一つの捕捉プロ
    ーブを含む、請求項60記載の方法。
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