JPH08233710A - 試料調製装置 - Google Patents
試料調製装置Info
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- JPH08233710A JPH08233710A JP7036464A JP3646495A JPH08233710A JP H08233710 A JPH08233710 A JP H08233710A JP 7036464 A JP7036464 A JP 7036464A JP 3646495 A JP3646495 A JP 3646495A JP H08233710 A JPH08233710 A JP H08233710A
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- JP
- Japan
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- reaction
- sample
- liquid
- droplet
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Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J4/00—Feed or outlet devices; Feed or outlet control devices
- B01J4/02—Feed or outlet devices; Feed or outlet control devices for feeding measured, i.e. prescribed quantities of reagents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
- G01N2035/1027—General features of the devices
- G01N2035/1034—Transferring microquantities of liquid
- G01N2035/1041—Ink-jet like dispensers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Devices For Use In Laboratory Experiments (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 微量反応系を構築し高スループットに反応を
実現する方法及び装置を提供すること。 【構成】 検体試料と必要な試薬とを混合して液滴状の
反応試料を調製する装置において、０．１ｎｌを越えな
い量を単位とする液滴生成が可能な分注要素を具備し、
前記液滴状の反応試料を構築するために必要な試薬およ
び試料の分注を、最少量１ｎｌを越えない量で、かつ分
解能０．１ｎｌを越えない単位で行なう。
実現する方法及び装置を提供すること。 【構成】 検体試料と必要な試薬とを混合して液滴状の
反応試料を調製する装置において、０．１ｎｌを越えな
い量を単位とする液滴生成が可能な分注要素を具備し、
前記液滴状の反応試料を構築するために必要な試薬およ
び試料の分注を、最少量１ｎｌを越えない量で、かつ分
解能０．１ｎｌを越えない単位で行なう。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は遺伝子解析のための生化
学反応処理装置に関するものである。
学反応処理装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】医療分野、臨床検査分野、バイオテクノ
ロジー分野において取り扱う液体試料は、それらが貴重
なものであったり、本質的に少量しか存在しない場合が
多い。また医療検査時の侵襲性の軽減や、環境安全への
考慮の立場から、検査試料や試薬の微量化が強く望まれ
ている。
ロジー分野において取り扱う液体試料は、それらが貴重
なものであったり、本質的に少量しか存在しない場合が
多い。また医療検査時の侵襲性の軽減や、環境安全への
考慮の立場から、検査試料や試薬の微量化が強く望まれ
ている。
【０００３】このような背景の中で微量反応液中での生
化学反応処理を行なう際の微量ハンドリング技術が必要
となってくる。従来、微量液体試料の計量、ハンドリン
グ技術としては、キャピラリ、シリンジ、市販のマイク
ロ液滴生成装置（以下液滴生成装置をピペッタと略称す
る）等による吸引、吐出が挙げられるが、最少取り扱い
量はせいぜい０．５μｌが限度であった。またこの量の
精度に関しても液体の粘性や表面張力によるピペッタ先
端等への試料の付着が原因となって、正確なハンドリン
グは極めて困難であった。
化学反応処理を行なう際の微量ハンドリング技術が必要
となってくる。従来、微量液体試料の計量、ハンドリン
グ技術としては、キャピラリ、シリンジ、市販のマイク
ロ液滴生成装置（以下液滴生成装置をピペッタと略称す
る）等による吸引、吐出が挙げられるが、最少取り扱い
量はせいぜい０．５μｌが限度であった。またこの量の
精度に関しても液体の粘性や表面張力によるピペッタ先
端等への試料の付着が原因となって、正確なハンドリン
グは極めて困難であった。
【０００４】一方、特に医療分野や臨床検査分野におい
ては、近年検査量が飛躍的に増え、前処理の高速化・高
スループット化が強く望まれている。しかし従来の技術
では、最少ハンドリング量に応じて構築される反応試料
液の総量が決まり、結果として反応試料液の総量が１０
μｌ〜１００μｌと多くなるので、重要な反応プロセス
である反応液の温度制御に必要な時間が長くなり、反応
処理全体の高スループット化が困難でもあった。図６、
７に示すグラフは種々の量の試料液滴をステップ応答的
に昇温した場合の試料液滴の中心温度履歴（図６）、お
よび中心と熱媒体から最も遠い液滴表面との内部温度差
（図７）を計算したものである。これらのグラフから考
えるに、例えばＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａ
ｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）で必要とする約２０℃の反応
液温度変化を１０秒以下で実現し（追随誤差＝０．５℃
（図６中矢印））、さらに上記の１０秒以内の時間スケ
ールの中で目標温度と最も温度追随の遅い領域の到達温
度との差（追随誤差＋内部温度差＝０．５℃＋０．４℃
（図７中矢印））を１℃以下に抑えるためには、反応液
の総量が１μｌ以下の量である必要がある。加えて反応
液の温度制御を最小限の時間で正確に行なうためには、
反応液の熱容量を正確に見積る必要があるが、これは即
ち分注の精度によって決まるので、温度制御の高速化を
考える上でも分注精度は非常に重要な問題である。
ては、近年検査量が飛躍的に増え、前処理の高速化・高
スループット化が強く望まれている。しかし従来の技術
では、最少ハンドリング量に応じて構築される反応試料
液の総量が決まり、結果として反応試料液の総量が１０
μｌ〜１００μｌと多くなるので、重要な反応プロセス
である反応液の温度制御に必要な時間が長くなり、反応
処理全体の高スループット化が困難でもあった。図６、
７に示すグラフは種々の量の試料液滴をステップ応答的
に昇温した場合の試料液滴の中心温度履歴（図６）、お
よび中心と熱媒体から最も遠い液滴表面との内部温度差
（図７）を計算したものである。これらのグラフから考
えるに、例えばＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａ
ｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）で必要とする約２０℃の反応
液温度変化を１０秒以下で実現し（追随誤差＝０．５℃
（図６中矢印））、さらに上記の１０秒以内の時間スケ
ールの中で目標温度と最も温度追随の遅い領域の到達温
度との差（追随誤差＋内部温度差＝０．５℃＋０．４℃
（図７中矢印））を１℃以下に抑えるためには、反応液
の総量が１μｌ以下の量である必要がある。加えて反応
液の温度制御を最小限の時間で正確に行なうためには、
反応液の熱容量を正確に見積る必要があるが、これは即
ち分注の精度によって決まるので、温度制御の高速化を
考える上でも分注精度は非常に重要な問題である。
【０００５】また生化学反応処理では複数種類の試薬
を、検体試料とともに適宜混合し反応することが必要で
あるが、従来のピペッタやシリンジといった移送分注機
構では、分注毎に吸引・吐出動作を繰り返す必要があっ
たり、吸引場所から吐出場所への移動距離や一回の吸引
もしくは吐出動作が大きいなどの理由で、多種類かつ多
数の試薬を所定の反応容器に対して高速に分注するのは
極めて困難であった。
を、検体試料とともに適宜混合し反応することが必要で
あるが、従来のピペッタやシリンジといった移送分注機
構では、分注毎に吸引・吐出動作を繰り返す必要があっ
たり、吸引場所から吐出場所への移動距離や一回の吸引
もしくは吐出動作が大きいなどの理由で、多種類かつ多
数の試薬を所定の反応容器に対して高速に分注するのは
極めて困難であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、液体試料の
最少ハンドリング量を従来の方法に比べて２桁以上小さ
くすることを目的とする。またハンドリング量の微量化
により反応試料の総量を従来の方法に比べて２桁以上小
さくし、これにより反応総時間を短縮し高スループット
化を実現するものである。
最少ハンドリング量を従来の方法に比べて２桁以上小さ
くすることを目的とする。またハンドリング量の微量化
により反応試料の総量を従来の方法に比べて２桁以上小
さくし、これにより反応総時間を短縮し高スループット
化を実現するものである。
【０００７】さらに、本発明は多数種類の試薬を予め決
められた複数の反応容器に対して高速に分注する装置を
提供するものである。
められた複数の反応容器に対して高速に分注する装置を
提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】高周波の加速力を試料に
印加し、高速度で試料液体を打ち出すことにより極微量
の液滴形成を可能とするピペッタを構築し、このピペッ
タを複数個二次元平面上に配列したピペッタアレイを構
築することによって上記の課題を解決した。
印加し、高速度で試料液体を打ち出すことにより極微量
の液滴形成を可能とするピペッタを構築し、このピペッ
タを複数個二次元平面上に配列したピペッタアレイを構
築することによって上記の課題を解決した。
【０００９】
【作用】上記記載の高加速力を利用したピペッタを構築
することにより、最少１ｎｌの微量ハンドリングを、
０．１ｎｌ単位の分解能で分注することが可能となっ
た。微量液滴は液量０．１ｎｌ、生成誤差±５％未満の
ものが生成可能で、これを繰り返し打ち出すことにより
所定量の分注を行なう。打ち出しパルス数は電子制御に
より極めて正確に行なうことが可能なので、分注誤差全
体としても±５％未満を実現する。
することにより、最少１ｎｌの微量ハンドリングを、
０．１ｎｌ単位の分解能で分注することが可能となっ
た。微量液滴は液量０．１ｎｌ、生成誤差±５％未満の
ものが生成可能で、これを繰り返し打ち出すことにより
所定量の分注を行なう。打ち出しパルス数は電子制御に
より極めて正確に行なうことが可能なので、分注誤差全
体としても±５％未満を実現する。
【００１０】またこのことにより、総量が１μｌを越え
ない反応試料の系を構築することが可能となった。生化
学反応には反応試料液の温度調節が不可欠であるが、反
応液の微量化が進み１μｌ以下の反応系を構築すること
が可能となったので、反応液の体積／表面積比が小さく
なり、昇温速度が３℃／ｓｅｃ以上で反応液内での温度
分布がΔ１℃以下と、高速かつ良好な反応条件を実現す
ることができる。
ない反応試料の系を構築することが可能となった。生化
学反応には反応試料液の温度調節が不可欠であるが、反
応液の微量化が進み１μｌ以下の反応系を構築すること
が可能となったので、反応液の体積／表面積比が小さく
なり、昇温速度が３℃／ｓｅｃ以上で反応液内での温度
分布がΔ１℃以下と、高速かつ良好な反応条件を実現す
ることができる。
【００１１】また該方式のピペッタは加速力を駆動する
高周波の周波数に応じて分注速度も高くできる。例えば
１０ｋＨｚで駆動した場合には、１反応試料の構築（最
大１μｌ）当たり１秒程度で実現可能となった。これに
より１００サンプル／１分〜２分という高速度で反応試
料の構築が可能である。
高周波の周波数に応じて分注速度も高くできる。例えば
１０ｋＨｚで駆動した場合には、１反応試料の構築（最
大１μｌ）当たり１秒程度で実現可能となった。これに
より１００サンプル／１分〜２分という高速度で反応試
料の構築が可能である。
【００１２】さらに該方式を採用することにより、ピペ
ッタの複数配列（アレイ）化が可能となった。即ち該方
式ピペッタにおいては、チャンバ、リザーバ、駆動要素
が小型であり、駆動機構も駆動要素である圧電素子に電
圧を印加するだけであるので、制御機構も単純で、独立
に複数の駆動要素を容易に駆動可能である。アレイ化し
たピペッタを適当な移動要素に装着し、複数の反応孔を
平面上に配置した反応容器との相対位置を適宜変化させ
ながら、必要なタイミングで必要なピペッタ部の駆動要
素（圧電素子）を駆動することにより、ちょうどインク
ジェット式プリンタが描画するように目的位置の反応孔
に対して目的試薬の分注が高スループットに実現可能と
なった。
ッタの複数配列（アレイ）化が可能となった。即ち該方
式ピペッタにおいては、チャンバ、リザーバ、駆動要素
が小型であり、駆動機構も駆動要素である圧電素子に電
圧を印加するだけであるので、制御機構も単純で、独立
に複数の駆動要素を容易に駆動可能である。アレイ化し
たピペッタを適当な移動要素に装着し、複数の反応孔を
平面上に配置した反応容器との相対位置を適宜変化させ
ながら、必要なタイミングで必要なピペッタ部の駆動要
素（圧電素子）を駆動することにより、ちょうどインク
ジェット式プリンタが描画するように目的位置の反応孔
に対して目的試薬の分注が高スループットに実現可能と
なった。
【００１３】さらに、これらの独立の液滴生成装置を、
複数個並列にまたはさらにこれを複数組多段に配列した
場合に、各々の液滴生成装置を統合的に制御する上位制
御回路を具備し、反応試料液の構築に繰り返し使用され
る一つまたは複数種類の試薬を各々の液滴生成装置の試
薬チャンバおよびリザーバに保持し、前記上位制御回路
により、予め決められたプログラムに添って必要なタイ
ミングで必要な液滴生成装置を駆動して試薬を分注する
ことによって、トータル的な操作性に優れた液滴生成装
置が構築できる。
複数個並列にまたはさらにこれを複数組多段に配列した
場合に、各々の液滴生成装置を統合的に制御する上位制
御回路を具備し、反応試料液の構築に繰り返し使用され
る一つまたは複数種類の試薬を各々の液滴生成装置の試
薬チャンバおよびリザーバに保持し、前記上位制御回路
により、予め決められたプログラムに添って必要なタイ
ミングで必要な液滴生成装置を駆動して試薬を分注する
ことによって、トータル的な操作性に優れた液滴生成装
置が構築できる。
【００１４】
【実施例】以下に本発明の実施例を示す。
【００１５】図１、図２は本発明の一実施例として実現
したインクジェット式ナノピペッタの概略図であり、図
１に主要部を断面で示す構成図、図２にノズル正面から
見た本体の図を示す。
したインクジェット式ナノピペッタの概略図であり、図
１に主要部を断面で示す構成図、図２にノズル正面から
見た本体の図を示す。
【００１６】ピペッタフレーム１１内に形成されるピペ
ッタチャンバ１２、大気に連通し液滴が生成され打ち出
されるノズル１３、リザーバ１４、該ピペッタチャンバ
１２に対してダイヤフラム１５を介して駆動力を印加す
る圧電素子１６、圧電素子を制御する制御装置１７、お
よびリザーバ１４に試薬もしくは試料を導入する導入口
１８からなる。
ッタチャンバ１２、大気に連通し液滴が生成され打ち出
されるノズル１３、リザーバ１４、該ピペッタチャンバ
１２に対してダイヤフラム１５を介して駆動力を印加す
る圧電素子１６、圧電素子を制御する制御装置１７、お
よびリザーバ１４に試薬もしくは試料を導入する導入口
１８からなる。
【００１７】図１は本実施例のインクジェット式ナノピ
ペッタの一要素の断面図であって、これをノズル１３の
正面側から見ると、図２に示すように、複数個のピペッ
タが並列に配列されたものとなっている。本実施例では
３２個のピペッタをアレイ化したが、本発明はこれに制
限されるものでなく必要に応じて配列を決めればよい。
場合によっては、縦横二次元に配列することも可能であ
る。
ペッタの一要素の断面図であって、これをノズル１３の
正面側から見ると、図２に示すように、複数個のピペッ
タが並列に配列されたものとなっている。本実施例では
３２個のピペッタをアレイ化したが、本発明はこれに制
限されるものでなく必要に応じて配列を決めればよい。
場合によっては、縦横二次元に配列することも可能であ
る。
【００１８】チャンバ１２およびリザーバ１４を試薬も
しくは試料で満たし、試料液体の表面張力や粘性などの
物性やピペッタ構造によって決まる所定の駆動波形で圧
電素子１６を駆動することにより、ノズル１３から所定
の量の微少液滴が生成され打ち出される。生成される液
滴の量は試料液体の物性や駆動波形によって異なるが、
予め該パラメータの値によって算出もしくは実験的に求
ることができる。
しくは試料で満たし、試料液体の表面張力や粘性などの
物性やピペッタ構造によって決まる所定の駆動波形で圧
電素子１６を駆動することにより、ノズル１３から所定
の量の微少液滴が生成され打ち出される。生成される液
滴の量は試料液体の物性や駆動波形によって異なるが、
予め該パラメータの値によって算出もしくは実験的に求
ることができる。
【００１９】本実施例においては蒸留水（もしくは蒸留
水に準じた物性を持つ試料）に関しては０．１ｎｌ、５
０％グリセロールおよび微少量（０．０１％）の非イオ
ン性界面活性剤を含む酵素溶液に関しては０．０１ｎｌ
の液滴が±５％未満の誤差範囲で再現性良く生成され
た。
水に準じた物性を持つ試料）に関しては０．１ｎｌ、５
０％グリセロールおよび微少量（０．０１％）の非イオ
ン性界面活性剤を含む酵素溶液に関しては０．０１ｎｌ
の液滴が±５％未満の誤差範囲で再現性良く生成され
た。
【００２０】図３は本発明のインクジェット式ピペッタ
を応用した生化学反応装置の分注要素を示す。装置は、
図１、２で示したピペッタアレイ３１、ピペッタアレイ
の位置を制御するピペッタ移動要素３２、液滴を受け入
れ反応を行なう反応容器３３、および反応容器の位置を
制御する反応容器移動要素３４からなる。反応容器３３
は複数の反応孔が配列されたマイクロタイタープレート
である。
を応用した生化学反応装置の分注要素を示す。装置は、
図１、２で示したピペッタアレイ３１、ピペッタアレイ
の位置を制御するピペッタ移動要素３２、液滴を受け入
れ反応を行なう反応容器３３、および反応容器の位置を
制御する反応容器移動要素３４からなる。反応容器３３
は複数の反応孔が配列されたマイクロタイタープレート
である。
【００２１】ピペッタ移動要素３２および反応容器移動
要素３４は制御装置１７によって制御され、予めプログ
ラムされたプロトコルに従って相対位置を変化させられ
る。実施例においては、ピペッタアレイが水平方向に試
薬液滴を打ち出し、反応容器が４５度の角度で液滴を受
け入れているが、本発明はこれに制限されるものでな
く、打ち出しと受け入れが成立するあらゆる関係にピペ
ッタと反応容器が配置されるものとしてもい。例えば、
水平面内に反応孔が配列される反応容器に対して、その
垂直方向上方からピペッタが液滴を打ち出す場合であ
る。
要素３４は制御装置１７によって制御され、予めプログ
ラムされたプロトコルに従って相対位置を変化させられ
る。実施例においては、ピペッタアレイが水平方向に試
薬液滴を打ち出し、反応容器が４５度の角度で液滴を受
け入れているが、本発明はこれに制限されるものでな
く、打ち出しと受け入れが成立するあらゆる関係にピペ
ッタと反応容器が配置されるものとしてもい。例えば、
水平面内に反応孔が配列される反応容器に対して、その
垂直方向上方からピペッタが液滴を打ち出す場合であ
る。
【００２２】また図４は反応容器中のマイクロタイター
プレート４３の拡大図である。反応孔４１の底面は、図
のように半球面をなし、受け入れた液滴４２が表面張力
でまとまり易い構造になっている。さらに半球面の半径
は０．７ｍｍと１μｌの液滴４２と良く曲率が一致し、
反応孔と試料液４２との熱的接触の効率が高くなる構造
となっている。ちなみに図４において、４２は分注した
試料液、４４は該試料液の上層に導入した試料液蒸発防
止用のミネラルオイルである。
プレート４３の拡大図である。反応孔４１の底面は、図
のように半球面をなし、受け入れた液滴４２が表面張力
でまとまり易い構造になっている。さらに半球面の半径
は０．７ｍｍと１μｌの液滴４２と良く曲率が一致し、
反応孔と試料液４２との熱的接触の効率が高くなる構造
となっている。ちなみに図４において、４２は分注した
試料液、４４は該試料液の上層に導入した試料液蒸発防
止用のミネラルオイルである。
【００２３】反応容器の底面は非常に薄くかつ熱電導率
に優れた材質４３で構成されており、反応液を構築した
後、図５に示すように、所定の反応温度に制御された熱
媒体５１と反応容器底面を順次接触させるように制御す
ることにより、またもしくは、所定の温度に制御された
高温もしくは低温のエアを吹き付けるなどの手法によ
り、反応液温度をステップ応答に近い速度またはそれ以
上の速度で変化させることが可能である。
に優れた材質４３で構成されており、反応液を構築した
後、図５に示すように、所定の反応温度に制御された熱
媒体５１と反応容器底面を順次接触させるように制御す
ることにより、またもしくは、所定の温度に制御された
高温もしくは低温のエアを吹き付けるなどの手法によ
り、反応液温度をステップ応答に近い速度またはそれ以
上の速度で変化させることが可能である。
【００２４】次に本発明を用いて行なった遺伝子試料調
製処理の一例について述べる。
製処理の一例について述べる。
【００２５】本実施例ではヒト血球細胞より抽出したゲ
ノムＤＮＡから、ＨＬＡ（ヒト白血球抗原）遺伝子のク
ラス２領域に関してＰＣＲ−ＳＳＣＰ（Ｓｉｎｇｌｅ−
Ｓｔｒａｎｄ−Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ−Ｐoｌｙｍ
ｏｒｆｉｓｍｓ）法により遺伝子タイピングを行なっ
た。
ノムＤＮＡから、ＨＬＡ（ヒト白血球抗原）遺伝子のク
ラス２領域に関してＰＣＲ−ＳＳＣＰ（Ｓｉｎｇｌｅ−
Ｓｔｒａｎｄ−Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ−Ｐoｌｙｍ
ｏｒｆｉｓｍｓ）法により遺伝子タイピングを行なっ
た。
【００２６】常法により、ゲノムＤＮＡを抽出したＤＮ
Ａ試料溶液（６検体分）、１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ
（ｐＨ８．３）、５０ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ２、０．０２％ ゲラチン、各２００μＭ デオキ
シリボヌクレオチド三りん酸（ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄ
ＧＴＰ、ｄＴＴＰ）を含むＰＣＲバッファ液、Ｔａｑポ
リメラーゼ溶液、解析を行なうＨＬＡのＤＱＡ１、ＤＱ
Ｂ１、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３（およびＤＲ５、６、
８）、ＤＲ４、ＤＲ７、ＤＲ９、ＤＲ１０、ＤＲ５２−
１、ＤＲ５２−２、ＤＰＡ１、ＤＰＢ１領域に対応する
１６種類の５μＭローダミンＸ−蛍光標識オリゴヌクレ
オチドプライマ溶液（Ｍ Ｂａｎｎａｉ等 Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｎｏｇｅｎｅｔ
ｉｃｓ１９９４ ２１巻 １号 ｐ１〜９、および 木
村等 蛋白質 核酸 酵素 ３５巻 １７号 ｐ３０９
１〜３１０３）、ミネラルオイルを各々の試薬チャンバ
に保持し、１６反応孔×６検体（ＤＮＡ試料溶液）を１
〜１０ｎｇ程度、全ての反応孔にＰＣＲバッファ液を９
００ｎｌ、全ての反応孔にＴａｑポリメラーゼ溶液を
０．１５Ｕ、所定の反応孔に所定の２種類のプライマを
４０ｎｌずつ、およびミネラルオイル２μｌを、ピペッ
タ３１および反応容器３３を移動しながら順次所定の圧
電素子を駆動し分注した。この分注に必要な時間は約５
分であった。
Ａ試料溶液（６検体分）、１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ
（ｐＨ８．３）、５０ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ２、０．０２％ ゲラチン、各２００μＭ デオキ
シリボヌクレオチド三りん酸（ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄ
ＧＴＰ、ｄＴＴＰ）を含むＰＣＲバッファ液、Ｔａｑポ
リメラーゼ溶液、解析を行なうＨＬＡのＤＱＡ１、ＤＱ
Ｂ１、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３（およびＤＲ５、６、
８）、ＤＲ４、ＤＲ７、ＤＲ９、ＤＲ１０、ＤＲ５２−
１、ＤＲ５２−２、ＤＰＡ１、ＤＰＢ１領域に対応する
１６種類の５μＭローダミンＸ−蛍光標識オリゴヌクレ
オチドプライマ溶液（Ｍ Ｂａｎｎａｉ等 Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｎｏｇｅｎｅｔ
ｉｃｓ１９９４ ２１巻 １号 ｐ１〜９、および 木
村等 蛋白質 核酸 酵素 ３５巻 １７号 ｐ３０９
１〜３１０３）、ミネラルオイルを各々の試薬チャンバ
に保持し、１６反応孔×６検体（ＤＮＡ試料溶液）を１
〜１０ｎｇ程度、全ての反応孔にＰＣＲバッファ液を９
００ｎｌ、全ての反応孔にＴａｑポリメラーゼ溶液を
０．１５Ｕ、所定の反応孔に所定の２種類のプライマを
４０ｎｌずつ、およびミネラルオイル２μｌを、ピペッ
タ３１および反応容器３３を移動しながら順次所定の圧
電素子を駆動し分注した。この分注に必要な時間は約５
分であった。
【００２７】この後、反応容器をステップ応答的に温度
制御しＰＣＲサイクルを９４℃（１０秒）→５７℃（１
０秒）→７２℃（３０秒）で３０サイクル行ない、反応
を終了した。ＰＣＲサイクルに要した時間は３０分であ
った。
制御しＰＣＲサイクルを９４℃（１０秒）→５７℃（１
０秒）→７２℃（３０秒）で３０サイクル行ない、反応
を終了した。ＰＣＲサイクルに要した時間は３０分であ
った。
【００２８】この反応産物全量をＳＳＣＰ電気泳動に持
ち込んで解析した結果、６検体全てについて電気泳動パ
タンは十分な感度と分離を示し、ＨＬＡクラス２領域の
遺伝子タイピングが可能であった。
ち込んで解析した結果、６検体全てについて電気泳動パ
タンは十分な感度と分離を示し、ＨＬＡクラス２領域の
遺伝子タイピングが可能であった。
【００２９】本発明によれば、従来の標準的な通常の手
操作で行なう場合のＰＣＲ反応液の構築に２時間、反応
に３．５時間要する作業を、わずか４０分弱で完了する
ことができた。
操作で行なう場合のＰＣＲ反応液の構築に２時間、反応
に３．５時間要する作業を、わずか４０分弱で完了する
ことができた。
【００３０】本実施例においては分注装置として、イン
クジェット方式を利用したものに限って記載を行なった
が、本発明はこれに制限を受けるものではなく、微量反
応試料を構築し高スループットに反応を実現する方法お
よび装置を提供することが本発明の主旨である。
クジェット方式を利用したものに限って記載を行なった
が、本発明はこれに制限を受けるものではなく、微量反
応試料を構築し高スループットに反応を実現する方法お
よび装置を提供することが本発明の主旨である。
【００３１】
【発明の効果】本発明によって液体試料の最少ハンドリ
ング量を従来の方法に比べて２桁以上小さくすることが
できた。またハンドリング量の微量化により一つの反応
試料の総量を従来の方法に比べて２桁以上小さくし、そ
の結果反応総時間を１／７以下に短縮することができ
た。
ング量を従来の方法に比べて２桁以上小さくすることが
できた。またハンドリング量の微量化により一つの反応
試料の総量を従来の方法に比べて２桁以上小さくし、そ
の結果反応総時間を１／７以下に短縮することができ
た。
【００３２】さらに本発明は多数種類の試薬を予め決め
られた複数の反応容器に対して高速に分注する装置を提
供するものであり、これにより高スループットな試料調
製装置を実現した。
られた複数の反応容器に対して高速に分注する装置を提
供するものであり、これにより高スループットな試料調
製装置を実現した。
【図１】実施例のインクジェット式ナノピペッタの主要
部を断面図で示す概略図。
部を断面図で示す概略図。
【図２】実施例のアレイ化したインクジェット式ナノピ
ペッタの正面図。
ペッタの正面図。
【図３】インクジェット式ナノピペッタおよび反応容器
を組み合わせた遺伝子解析装置の概略図。
を組み合わせた遺伝子解析装置の概略図。
【図４】本実施例で用いた反応容器の拡大図。
【図５】本実施例で用いた反応容器、温度調節装置およ
び反応容器移動要素の概略図。
び反応容器移動要素の概略図。
【図６】種々の量の試料液滴をステップ応答的に昇温し
た場合の試料液滴の中心温度履歴の計算例を示す図。
た場合の試料液滴の中心温度履歴の計算例を示す図。
【図７】試料液滴の中心と熱媒体から最も遠い液滴表面
との内部温度差の例を計算した図。
との内部温度差の例を計算した図。
１１…ピペッタフレーム、１２…チャンバ、１３…ノズ
ル、１４…リザーバ、１５…ダイヤフラム、１６…圧電
素子、１７…制御装置、１８…導入口、３１…ピペッタ
アレイ、３２…ピペッタ移動要素、３３…反応容器、３
４…反応容器移動要素、４１…反応孔、４２…試料液、
４３…マイクロタイタープレート、４４…ミネラルオイ
ル、５１…熱媒体、５２…熱絶縁体。
ル、１４…リザーバ、１５…ダイヤフラム、１６…圧電
素子、１７…制御装置、１８…導入口、３１…ピペッタ
アレイ、３２…ピペッタ移動要素、３３…反応容器、３
４…反応容器移動要素、４１…反応孔、４２…試料液、
４３…マイクロタイタープレート、４４…ミネラルオイ
ル、５１…熱媒体、５２…熱絶縁体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/48 Ｇ０１Ｎ 1/28 Ｋ (72)発明者 永田 純 東京都千代田区大手町二丁目６番２号 日 立工機株式会社内
Claims (9)
- 【請求項１】検体試料と必要な試薬とを混合して液滴状
の反応試料を調製する装置において、前記液滴状の反応
試料の総容積が１μｌを越えないことを特徴とする試料
調製装置。 - 【請求項２】０．１ｎｌを越えない量を単位とする液滴
生成が可能な分注要素を具備し、前記液滴状の反応試料
を構築するために必要な試薬および試料の分注を、最少
量が１ｎｌを越えない量で、かつ分解能が０．１ｎｌを
越えない単位で行なう請求項１記載の試料調製装置。 - 【請求項３】微量液滴を生成する微量分注要素として、
液滴化する液体に加速度を与える加速力印加要素と、該
加速力印加要素を駆動する駆動および制御回路と、該液
体を保持するリザーバと、該加速力印加要素が該液体に
力を与えるチャンバと、チャンバから外部大気に連通す
るノズルと、該リザーバと該チャンバとを結ぶ流路と、
該リザーバに該液体を外部から導入するための導入口と
を具備し、所定の駆動波形で該加速力印加要素を駆動
し、チャンバ内を満たした液体に加速度を与えることに
より、ノズルから所定の量の微小液滴を生成し、飛翔せ
しめる請求項２記載の試料調製装置。 - 【請求項４】微量液滴下する液体に加速度を与える加速
力印加要素として圧電素子、また駆動回路として高周波
電流を該圧電素子に印加する回路を具備し、所定の波形
の高周波電流を印加された圧電素子が直接、もしくはダ
イヤフラム等の隔壁要素を介して間接に液体に加速力を
印加することによってノズルから所定量の微少液滴を生
成し、飛翔せしめるインクジェット方式を利用した請求
項３記載の試料調製装置。 - 【請求項５】微量液滴下する液体に加速度を与える加速
力印加要素として磁歪アクチュエータ、また駆動回路と
して高周波電流を該磁歪アクチュエータに印加する回路
を具備し、所定の波形の高周波電流を印加された磁歪ア
クチュエータが直接、もしくはダイヤフラム等の隔壁要
素を介して間接に液体に加速力を印加することによって
ノズルから所定量の微少液滴を生成し、飛翔せしめるイ
ンクジェット方式を利用した請求項３記載の試料調製装
置。 - 【請求項６】微量液滴下する液体に加速度を与える加速
力印加要素として、チャンバ内の液体に局部的に熱を与
える発熱体と、該発熱体を制御する制御要素とを具備
し、局部的に与えられた熱によってチャンバ内の液体中
で急速に成長する気泡の体積変化により、ノズル近傍の
液体に加速度を発生させ、ノズルから所定量の微少液滴
を生成し、飛翔せしめるバブルジェット方式を利用した
請求項３記載の試料調製装置。 - 【請求項７】一組の加速力印加要素、駆動回路、制御回
路、リザーバ、チャンバ、流路、ノズルおよび導入口か
ら構成される独立した液滴生成装置が、複数組並列に配
列されていて、かつ各々の液滴生成装置を統合的に制御
する上位制御回路を具備し、反応試料液の構築に繰り返
し使用される一つまたは複数種類の試薬を各々の液滴生
成装置の試薬チャンバおよびリザーバに保持し、前記上
位制御回路により、予め決められたプログラムに添って
必要なタイミングで必要な液滴生成装置を駆動して試薬
を分注することによって反応試料を構築する請求項３記
載の試料調製装置。 - 【請求項８】液滴生成装置と、液滴生成装置から打ち出
される液滴を受け入れて反応試料を保持する一つ又は複
数の反応孔を有する反応容器を具備し、液滴生成装置も
しくは反応容器の少なくともどちらか一方に備えられた
自らの位置を制御する位置制御要素により、該液滴生成
装置と該反応孔との相対位置関係を制御し変化させなが
ら分注を行なうことにより、所定の反応孔に所定の試料
もしくは試薬が分注される請求項７記載の試料調製装
置。 - 【請求項９】試薬としてＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ
Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）バッファなどの反応
バッファ液、ＤＮＡ合成に必要な複数種類のデオキシリ
ボヌクレオチド三りん酸、ＰＣＲを行なう場合に一つま
たは複数種類の増幅領域に対応する所定の２種類以上の
オリゴヌクレオチドプライマ、Ｔａｑポリメラーゼ等の
酵素とを各々の液滴生成装置に保持し、独立に制御され
た液滴生成装置で所定の反応孔に所定の試薬を分注する
請求項７記載の試料調製装置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7036464A JPH08233710A (ja) | 1995-02-24 | 1995-02-24 | 試料調製装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7036464A JPH08233710A (ja) | 1995-02-24 | 1995-02-24 | 試料調製装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08233710A true JPH08233710A (ja) | 1996-09-13 |
Family
ID=12470538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7036464A Withdrawn JPH08233710A (ja) | 1995-02-24 | 1995-02-24 | 試料調製装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08233710A (ja) |
Cited By (23)
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|---|---|---|---|---|
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-
1995
- 1995-02-24 JP JP7036464A patent/JPH08233710A/ja not_active Withdrawn
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