JP2005507078A - 規定された体積の固体粒子の並行分配のための方法および装置 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、プロセスラインシステムに関し、そしてより具体的には、実験室分析のためのサンプルプレート上に材料を移動させることに関する。
【背景技術】
【0002】
(背景技術)
生物学的材料の処理はしばしば、試験および分析のための反応地点への、サンプル材料の自動化された移動を包含する。自動化処理は、多数のサンプルを処理するために必要とされる時間の量を減少させる。例えば、遺伝子配列決定の努力(例えば、ヒトゲノム計画)は、多数のサンプルの処理を包含し、そして基礎的な遺伝子研究のための膨大な量の情報を生じ、これらは、健康管理および薬物研究における進歩をもたらした。これらの進歩によって、科学者は、基礎的な遺伝子発見から、関連する特異的表現型および疾患へと移行し得、これによって、薬物開発のための標的をよりよく同定する。遺伝子配列決定は、例えば、質量分析試験と組み合わせて、マイクロアレイ上に配置されたサンプルの試験を包含する。
【0003】
マイクロアレイは、表現型の関連を作製し、そしてこのような試験から得られる多くのデータセットの解釈を改善するために、多くのバッチの遺伝子サンプルに対して試験を実施するために使用されている。代表的なマイクロアレイは、基板を備え、この基板の上に、多数の反応性の点が配置される。試験システムは、代表的に、1インチ四方のアレイを使用し、これはしばしば、チップと称される。初期のチップは、96個の反応点を有し、これらは、試験のためのサンプルを受容し、8点×12点の格子に配置されている。より最近は、チップは、その能力を4倍にして作製されており、16×24の格子の384の反応標的位置を、チップ基板上に有する。高い能力のマイクロアレイは、多数のサンプルのスクリーニングを可能にし、そして試薬の費用を減少させ得る。なぜなら、各標的位置が小さく、従って、試験のために沈着されるべき試薬をより少なく必要とするからである。
【0004】
サンプルは、通常、サンプル材料プレート(例えば、マイクロタイタープレート(MTP)と称される複数ウェルトレイ)において調製される。種々の液体試薬材料がウェル内で混合され、そして種々の加熱および混合サイクルに供される。サンプル調製は、代表的に、空のMTPが処理ステーションに送達されることで開始する。次いで、種々の試薬および生物学的材料が添加される。サンプル処理のいくらかは、MTP中のウェル内での、成分および生物学的材料の加熱、冷却、および混合を包含し得る。多くのハイスループットシステムは、コンピュータ制御されたロボットアームを備え、このロボットアームは、MTPを取り上げ、回転させ、そして各MTPを次の処理ステーションに配置する。この様式で、各MTPが、サンプル調製プロセスに沿って移動される。いくつかのステーションは、完了するために他のステーションより長い時間がかかり得、これによって、スループットの増加を妨害する障害を生じる。
【0005】
代表的に、完了したMTPは、処理ステーションに達し、ここで、生物学的サンプルが、サンプル材料に浸漬されるピン(このサンプル材料が、このピンの先端に充填される)を使用して、チップ標的位置に送達される。ついで、充填されたピンは、基板上の標的領域に接触され、その結果、サンプル液体が、接触堆積によって、標的に移動される。ピンツールは、ハイスループットシステムのためには問題を有し得る。なぜなら、異なるサンプル体積が所望される場合、または液体サンプルの性質が変化する場合に、ピン自体が、交換されなければならないかもしれないからである。
【0006】
ハイスループット試験システムは、代表的に、ピンツールのアレイを使用して、サンプルをチップ標的位置に移動させる。ピンツールの格子は、分配ヘッドに取り付けられ、この分配ヘッドが、充填ステーションにおいて、複数ウェルマイクロタイタープレート(MTP)の上方に低下され、これによって、このアレイにおける全てのピンツールが、それぞれのウェルに同時に浸漬され、そして分配ヘッドが引き抜かれる際に、全てのピンツールが生物学的サンプルまたは試薬を充填される。従って、1つの下向きのサイクルを用いて、全てのピンツールにサンプル材料が充填される。次いで、分配ヘッドは、MTPから引き抜かれ、次いで、サンプルチップ上で低下される。次いで、サンプル材料が、接触堆積(これはまた、印刷と称される)によって、チップ上の標的位置に移動される。
【0007】
1平方インチの面積において96(または384さえ)の標的位置を用いて、分配ヘッドとチップとの整列は、標的位置へのサンプルの正確な送達のために非常に重要であることが、明らかであるはずである。効率的な様式で、生物学的サンプルのスループットを増加させることは、ピンの数を増加させ、これによって、充填および印刷のサイクルの数を減少させることを必要とし、そしてまた、チップ上での分配ヘッドの非常に迅速な整列を必要とし、そしてまた、MTP充填ステーションからチップへの迅速な移動を必要とする。
【0008】
ピンのアレイ(すなわち、ピンのブロック)を有する分配ヘッドは、通常、チップが印刷のために送達される位置に対して、予め決定された位置と整列する。この整列プロセスは、代表的に、手動のプロセスであり、これは、処理実行の開始時(たとえば、作業日の始め)に実施される。ブロックは、分配ヘッドに対して固定された位置にあるので、チップに対するヘッドの整列は、全てのピンがチップ上の標的位置と整列することを確実にするべきである。しかし、処理が停止される各時点で、手動の整列が再度実施されて、チップ上でのピンの適切な整列および正確な配置を確実にしなければならない。
【0009】
処理実行は、何千もの充填および印刷の分配ヘッドサイクルを包含し得る。例えば、処理実行の間にピンまたはピンブロックを交換または置換することが望ましくなった場合、あるいは実行が、機械的不全に起因して、または整列を確認するために停止されなければならない場合には、処理実行を停止することが、必要であり得る。このことは、操作の妨害を生じる。なぜなら、正確な移動を確実にするためには、処理実行を進行する前に、さらなる手動の整列が実施されなければならないからである。
【0010】
ピンまたは交換されたピンブロックの交換後の整列プロセスは、特に重要であり得る。なぜなら、新たなピンは、先に配備されたピンから、分配ヘッドに対してずれ得るからである。従って、新たなピンとの整列の確認が実施されない場合、ピンの先端は、分配ヘッドのチップに対する整列が変化しない場合でさえも、または分配ヘッドの整列が確認および確証された場合でさえも、以前とは異なる位置でピンと接触し得る。サンプルは、チップ上の標的位置に正確に移動されない。従って、ピンまたはピンブロックの交換は、整列プロセスに起因して遅延させるのみでなく、より複雑な整列プロセスを生じ、システムスループットをさらに遅れさせる。現在のシステムは、1日に何万ものサンプルの処理が可能であるが、なおより高いスループットのシステムが望ましい。現在の整列技術は、ハイスループットシステムの要求を容易には支持し得ないことが、明白であるはずである。
【0011】
MTP上のウェルは、しばしば、サンプル材料を調製するために、それら自体がいくつかの操作(溶液の混合および各ウェルにおける他の処理を包含する)を生じるサンプル材料を含む。従って、ウェルは、サンプル調製の操作が行われることを物理的に可能にするために最小の寸法を有さなければならない。384ウェルMTPについては、ウェルは代表的に、ウェル中心間が約4.5mm離れている。対照的に、チップ上の標的位置は、代表的に、チップ上でのサンプルの汚染を回避し得る最小の間隔の距離(代表的に、標的位置の中心間が1.125mm)で配置されるが、他の間隔もまた使用され得る。従って、MTP上の384個のウェルは、チップ上の384個のウェルよりさらに離れて間隔を空けなければならない。
【0012】
代表的なシステムにおいて、分配ヘッドのピンは、MTPのウェルと同じ間隔で配置されて、MTPウェルの挿入およびピン先端の充填を可能にする。チップ上の標的位置の全てが同時に、それらのサンプルを受容し得るわけではないことが、ピンの異なる間隔を考慮すると、明らかであるはずである。従って、システムは、サンプル材料の送達を、分配ヘッド内のピンを用いる充填および印刷の反復サイクルで動揺(stagger)する。
【0013】
例えば、上記間隔で、標的位置は、ブロックにおけるピンの間隔の4分の1の間隔である。従って、384個の標的位置を有するチップについては、ブロック内に24個のピンのピンアレイを有する分配ヘッドは、分配ヘッドの16回のサイクルにわたって、充填および印刷されなければならない。ピンブロックの洗浄およびリンスのサイクルを実施して、各充填および印刷の間の汚染を防止することもまた必要である。これはしばしば、384標的チップに対して充填および印刷を完了するために、12分間より多くを必要とし得る。より低い能力の96標的チップでさえも、分配ヘッドの4サイクルを必要とし、これは、完了するために数分間を必要とする。
【0014】
従って、従来の24ピンのブロックを用いて標的位置の全てを印刷するためには、分配ヘッドは、チップ上の1つの次元に沿った4つおきの標的位置(例えば、1番目、5番目、9番目、および13番目の列の位置)が印刷されるように、ピンブロックを充填し、そして第一のセットの24個の標的位置に印刷しなければならない。他の寸法(行)に沿って、6個の標的位置(第1行、第5行、第9行などを含む)が印刷される。次いで、ピンブロックは、洗浄され、リンスされ、そして次の印刷サイクルのために充填されなければならず、この間に、24ピンブロックは、第二の群の標的位置の上方に配置され、この位置は、第一の群からオフセットしているかまたは重ならず、その結果、第二の群は、2番目、6番目、10番目、および14番目の列、ならびに対応する行の位置において、標的位置を含み得る。
【0015】
第二の群が印刷された後に、さらなる洗浄、リンスおよび充填のサイクルが繰り返され、次いで、第三の分配ヘッドサイクルが、3番目、7番目、11番目、および14番目の列の標的位置を印刷し、次いで、第四のサイクルが、4番目、8番目、12番目、および16番目の列について、標的位置を印刷する。この例において、次の分配ヘッドサイクルが、384ウェルチップの全てのウェルが印刷されるまで分配ヘッドサイクルを繰り返して、列17、21、25、および17、続いて列18、22、26、28などを印刷する。現在の重ならない印刷操作は、サンプル取り扱いシステムのスループットを増加させるための障害であり得ることが、明らかであるはずである。
【0016】
上記のように、サンプルは、通常、マイクロタイタープレート(MTP)と称される複数ウェルトレイにおいて調製される。種々の試薬材料がウェル内で混合され、そして種々の加熱および混合のサイクルに供される。サンプル調製は、代表的に、空のMTPが処理ステーションに送達されることで開始する。次いで、種々の試薬および生物学的材料が、添加される。サンプル処理のいくらかは、MTPのウェル内にある状態での、成分および生物学的材料の加熱、冷却、および混合を包含し得る。多くのハイスループットシステムは、コンピュータで制御されるロボットアームを備え、このアームは、MTPを取り上げ、回転させ、そして次の処理ステーションで各MTPを配置する。この様式で、各MTPが、サンプル調製プロセスに沿って移動される。いくつかのステーションは、完了するために他のステーションより長い時間がかかり得、これによって、増加したスループットを妨げる障害を生じる。
【0017】
試薬材料のいくつかは、一緒に混合された液体と粒子との懸濁物を含み得る。この懸濁物が、液体および粒子(すなわち、固体物質)の良好な混合を有して、MTPウェル内での適切な反応を確実にすることが重要である。この要件は、MTPウェルについての懸濁物での作動を、作動することを困難にし得る。なぜなら、粒子を過剰の混合および撹拌から損傷することなく、懸濁物を十分に混合および撹拌して維持することが、困難であり得るからである。すなわち、懸濁混合物は、非常に不安定であり得、そしてこれらの混合物を十分に懸濁した状態に維持することが困難であり得る。
【0018】
懸濁混合物を使用することの代替は、懸濁混合物が必要とされるまで、粒子を形態から分離して維持することである。粒子(これは代表的に、粉末の形態である)を混合することが必要である場合、これらの粒子は、乾燥した粒子トレイのウェルに配置され、ここで、各粒子ウェルは、実施される実験室プロセスに従って、予め決定された体積を有する。任意の粒子ウェルの上部に設置される任意の過剰の粒子材料は、トレイの上部表面から粒子レザバ内へと掻き落とされる。次いで、粒子トレイが、マイクロタイタープレート上で素早くひっくり返され、その結果、各粒子ウェルの内容物が、マイクロタイタープレートの対応するウェル内に落ちる。粒子トレイは、固体物体を詰められ、粒子材料の任意の残留部分を押しのけ得、適切な体積の粒子材料が送達されることを確実にし、次いで、各MTPウェル内の液体および粒子の内容物が混合されて、必要な懸濁物を形成する。
【0019】
成分を粉末形態で維持することは有利であり得る。なぜなら、固体粒子は、対応する懸濁物が有するより大きい安定性および貯蔵寿命を有するからである。そして材料を固体状態に維持することは、懸濁物を撹拌状態に維持する問題を回避するが、記載される粒子の混合作業は、過度に手動のプロセスであり得る。ハイスループットの生物学的処理システムに対する必要性が、存在し続けている。このようなシステムは、次第に自動化されており、何万ものサンプルを、各作業日に処理している。固体粒子材料を、必要とされるまで懸濁ではない状態に維持することに関連する手動処理は、スループットを増加させるための障害になっている。サンプル材料の処理の間の必要とされる時点で、MTPウェルに懸濁物を供給して、材料のより大きい安定性を提供し、懸濁物の取り扱いに関する心配を減少させ、そして増加した自動化システムとの適合性を改善するための、改善された技術に対する必要性が存在することが、明らかであるはずである。
【0020】
スループットを増加させるための別の障害は、温度浴として働く何らかのシステム(熱サイクリングと称される)に対する要求である。代表的な熱サイクリング操作において、MTPプレートは、MTPの下側と適合する金属板の上部に配置される。この金属板の温度は、冷却および加熱のサイクルを介して所望のように制御され、これによって、MTPウェルの内容物に影響を与える。ハイスループットシステムについては、より速いサンプル処理のために、より大きい熱移動を確実にすることが重要である。臨床的に確証された結果を与える、非常に再現性のある生物学的反応を確実にするために、非常に均一な温度サイクリングを達成することもまた重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0021】
従って、標的位置に対するピンの整列のため、ある間隔のMTPウェルの間で、より高いスループット速度を支持する異なる間隔の標的位置に印刷するため、粒子の分配のため、および増加したスループット速度を支持するための熱サイクリング作動のための、改善された技術に対する必要性が存在する。本発明は、これらの必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【0022】
(発明の開示)
本発明に従って構築されるサンプル調製システムは、適切な量の固体材料を、懸濁物に混合するために、マイクロタイタープレートのウェル内に分配する、自動化プロセスを提供する。このシステムは、中空管のアレイを利用し、これらの中空管は、粒子レザバ内に低下され、その結果、粒子材料がこれらの管内に押し込まれる。充填の間、これらの管内の固体プランジャーが、これらの管の開口端部から既知の距離で位置付けられる。粒子材料が分配されるべき場合、これらのプランジャーは低下されて、粒子材料をこれらの管から押し出し、そしてマイクロタイタープレートの受容ウェルに入れる。プランジャーの工程および管の内径が、粒子材料の分配される体積を規定する。このことは、予め規定された体積の粒子材料が、各ウェルに正確に送達されることを確実にする。粒子材料は、懸濁物において必要とされるまで、固体形態に維持され得、これによって、安定性および貯蔵寿命を増加させる。操作は、自動化プロセスによって、コンピュータの制御下で実施され得る。このことは、生物学的サンプルを処理するための、非常に自動化された、ハイスループットのシステムを支持する。
【0023】
1つの特に革新的な局面において、本発明は、固体試薬分配ステーションに関する。このステーションは、中空管のアレイを備え、そしてこれらの管の各々が、それらの内部にスライド可能に挿入されたプランジャーを有する。このアレイは、ガイドレールを備える移送機構に接続される。このアレイは、このアレイをY軸に沿って移動するように構成され得るガイドレールに結合される。このステーションはまた、固体試薬粒子の床を含むレザバを備える。このレザバは、中空管のアレイを受容するような大きさにされる。このステーションを通してMTPを移送するためのコンベアもまた、備えられ得る。
【0024】
移送機構は、アレイを、元の地点からY軸に沿って、レザバの真上の目的地点まで移送する。ここで、このアレイは、Z軸に沿ってレザバ内へと低下され得、固体試薬の粒子を中空管に押し込ませる。次いで、このアレイは上昇され、そして移送機構によってY軸に沿って移送され、元の地点まで戻される。元の地点は、MTPを運び得るコンベアの上方であり得る。この時点で、中空管のプランジャーが下向きに力を加えられるかまたは押され得、中空管内の固体試薬の粒子を、MTPのウェル内へと押し出させる。
【0025】
別の特に革新的な局面において、本発明は、MTPのウェルに粒子材料を分配するための装置に関する。この装置は、上部表面および下部表面を有する第一のプレート、ならびにプレートを通して上部表面から下部表面へと導く穿たれた穴のアレイを備える。中空管のアレイは、プレートの下部表面に連結され、そして穿たれた穴のアレイと整列される。この装置は、上部表面および下部表面を有する第二のプレートを備える。この第二のプレートは、ばね上に置かれ、これは次に、第一のプレートの上部表面上に置かれる。プランジャーのアレイは、第二のプレートの下部表面から突出する。第一および第二のプレートは、プランジャーのアレイが、穿たれた穴のアレイと整列されるように、整列される。これらのプランジャーは、穴へと挿入され、そして中空管内へと延びる。これらの中空管は、同じ長さまたは異なる長さのものであり得、そしてこれらのプランジャーもまた、同じ長さまたは異なる長さのものであり得る。第一のプレートの上部表面および第二のプレートの下部表面は、ばねによって互いに分離されている。1つ以上、好ましくは4つの止めポストが、第一のプレートおよび第二のプレートを、互いに接続および整列させるために使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0026】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中の全開示を通じて言及される全ての特許、特許出願、公開された出願および刊行物、Genbank配列、ウェブサイトおよび他の公開されたものは、他に注記されない限り、その全体が参考として援用される。
【0027】
図1は、本発明に従って構築されたコンピュータ制御プロセスライン100を示す。このラインは、しばしば、自動化処理システム100と称され、マイクロタイタープレート(MTP)がこのプロセスラインに沿って移動する場合に、マイクロタイタープレートの軌道を維持するコンピュータシステム101によって制御される。このコンピュータシステム101はまた、MTPが種々のプロセスラインモジュールおよびワークステーションを介して移動する場合に、MTPの処理を制御する。このコンピュータシステム101は、プロセスライン100がMTPを輸送する際に、MTPを方向付けられる特定のモジュールを特定するために使用され得る。このプロセスライン100は、コンベアライン110によって接続された、複数のモジュールまたはワークステーション112、114、116、118、120、122および124を備える。以下に記載されるように、このコンベアライン110は、モジュールの全てまたはいくつかへとMTPを輸送するために使用され得、ここで、種々の手順またはプロセスが、MTPの生物学的サンプルに対して実施され得る。
【0028】
その処理が、前のプロセスのモジュールまたはステーションに続くモジュールまたはステーションは、前のプロセスの「下流」であるといわれる。以下にさらに記載されるように、プロセスラインの制御システムは、本明細書中に記載される任意のモジュールの前、その後、またはそれらの間に、新規モジュールを挿入することによって、このプロセスラインの延長を可能にし、そしてまた、これらのモジュールの任意の1つにてさらなるステーションを付加することによって、このプロセスラインの延長を可能にする、モジュラー構成を可能にし、その結果、特定の処理タスクを実行するモジュールが、同じタスクを実行する、処理が必要とする要件によって数が変化する、より数が多いかまたは少ないステーションを有し得る。従って、図1に示されるプロセスライン100が、モジュールの量に関して単に例示的であり、そしてこのプロセスライン100が、さらなるモジュールまたはより少ないモジュールを備え得ることが、理解されるべきである。さらに、プロセスライン100は、本明細書中に記載されるプロセス以外のプロセスが実行され得るモジュールを備え得る。
【0029】
図1に示される例示的な実施形態において、プロセスライン100のモジュールは、導入モジュール102を備え、ここで、MTPは、このプロセスライン上に装填され得る。この導入のジュール102は、他のモジュールにおける処理のためにMTPを準備するために、MTPに対して種々のセットアップ手順を実施するために使用され得る。導入モジュール102およびプロセスライン100の他の例示的モジュールが、以下により詳細に記載される。この導入モジュール102は、プロセスライン100の残部へと導くブリッジ106へと上方にMTPを輸送し得る、リフト104に接続される。このブリッジは、プロセスライン100の他のモジュールへとMTPを輸送し得るコンベアライン110へとMTPを下方に輸送する、第二のリフト107に接続する。コンベアライン110、ブリッジ106およびリフト104、107は、MTPを支持し得、そしてプロセスライン100の各モジュールへとMTPを移動させ得る、移送機構(例えば、コンベアベルト)を供える。
【0030】
リフト104およびブリッジ106は、MTP導入モジュール102およびブリッジ106の下流である処理ステーションの周りでの作業者の独立した移動を可能にする。このことは、異なる作業者が、プロセスライン100の残部と比較して、第一のステーション102へとアクセスすることを可能にする。さらに、ブリッジ106は、導入モジュール102を、プロセスライン100の残部から空間的に分離し、プロセスラインの2つの異なるセクションについて、異なる材料およびメンテナンスの使用を可能にする。従って、モジュール102は、サンプル交差汚染の任意の潜在的危険性を克服するために、以下にさらに詳細に記載されるように、プロセスライン100の残部から、環境的に隔絶され得る。
【0031】
この処理ラインは、これらのモジュールに沿ってMTPを移動させ得、その結果、MTP処理は、全体的に連続した処理でもなく、単なるバッチ処理でもない。すなわち、MTPは、処理のために、第一モジュール102にて受容され、次いで、モジュールからモジュールへと移動されるが、MTPは、MTPがその処理を完了すると直ぐに、1つのモジュールから次のモジュールへと移動され得、その結果、MTPは、MTPがその導入モジュール102で受容されたのと正確に同じ順序で1つのモジュールから次のモジュールへと、必ずしも移動しない。従って、単一のMTPを処理するためにより大きい時間量がかかるモジュールは、そのモジュールにて複数のMTPが処理され得るように、複数の作業ステーションを備え得る。モジュール112、114、116、118、120、122および124のいずれか1つが、複数のワークステーションを備え得ることが、理解されるべきである。すなわち、各モジュールは、サンプル材料の生物学的処理または化学的処理に関連する特定の作業またはタスクを実行し、そして各モジュールは、1つ以上のワークステーション(これらの各々は、モジュールに関連する作業またはタスクを実行する)を備え得る。MTPは、そのモジュールでの処理がそのMTPについて必要でない場合には、モジュールを完全に迂回し得る。このことは、プロセスライン100のスループットを増大させ、そして効率を増大させる。
【0032】
図2は、このプロセスラインによって処理され得るような、マイクロタイタープレート202の上平面図を示す。図2は、16ウェル×24ウェルの格子で配列された、384ウェル204を備える高収容プレートとしてMTP202を示す。当業者は、他の収容力を有するMTP(例えば、一般に使用される96ウェルのMTP(これは、各々12個のウェル×8列で配列されたウェルを有する))もまた利用可能であることを理解する。
【0033】
(プロセスの概観)
プロセスライン100は、生物学的サンプルおよび材料を処理および輸送するための、マイクロタイタープレートおよびマイクロタイタープレートサイズのチップホルダの組み合わせを利用する、完全に統合された連続的生物学的処理作業を含む。プロセスライン100は、従来の熱サイクラーよりも処理時間を低減する、以下に記載される熱サイクルデバイスおよび手順を利用する。このプロセスラインはまた、異なるサイズのマイクロタイタープレートおよびチップと共に使用され得る分配システムを有する、ナノリットル分配デバイスを利用する。さらに、このプロセスラインは、迅速な様式でのMTPへの乾燥粒子の添加を可能にする、樹脂分配デバイスおよび方法を使用する。上記デバイスは、以下により詳細に記載される。
【0034】
上記のように、生物学的反応は、プラスチックのマイクロタイタープレート(MTP)で実施される。標準的な市販のMTPは、96ウェルまたは384ウェルの構成を有し、一方で、将来のバージョンが、1536ウェルの構成であることが理解される。プロセスライン100は、任意の形式のMTPを受容するように構成される。例えば、プロセスライン100は、Mass EXTEND(hMETM)プロトコル(これは、Sequenom,Inc.、San Diego、Californiaによって開発された)に適合するMTPを処理し得る。このようなMTPは、本明細書中で、EXTENDカクテルプレートと称される。マイクロタイタープレートは、モジュール102にて位置付けられた、ロボットアームおよび微量流体分配装置によって、プロセスラインの開始時にセットアップされる。
【0035】
MTP(例えば、DNAサンプルを含むMTP)は、導入モジュール102にてセットアップされ、そしてMTPのウェル中に含まれるゲノムDNAまたはプラスミドDNAの特異的標的領域を増幅するために使用される。同じMTPが、プロセスライン100において、全ての引き続く反応のために使用され得る。プロセスライン100の最後のモジュールにおいて、これらの反応の産物は、質量分析を実施するために適切な1つ以上のマイクロアレイチップに移される。MTPは、最初に、DNAサンプル、領域特異的増幅オリゴヌクレオチドならびに適切な増幅酵素および緩衝液の組み合わせをMTPのウェル中に配置することによって、調製される。MTPは、磁気的または光学的なバーコード記号を用いて好ましくは同定され、密封され、そしてプロセスラインの増幅モジュールへと渡され、ここで、PCRのようなプロセスが実施される。導入モジュール102はまた、「EXTENDカクテル」プレートを調製するために使用され得、このプレートは、処方された遺伝子型決定分析を実施するために必要な全ての適切な試薬、ヌクレオチド三リン酸、酵素およびオリゴヌクレオチドを含む。
【0036】
コンピュータシステム101は、導入モジュール102へと導入される全てのMTPの性質を規定し、そしてその軌道を維持するために使用され得る、追跡ソフトウェアを備える。この追跡ソフトウェアはまた、MTPが輸送されなければならないプロセスラインのモジュールを特定し、そしてMTPの内容物が引き続いてどのように使用または処理されるかを特定するために、使用され得る。各プレートのバーコードは、プロセスラインを介したプレートの進行中、追跡される。
【0037】
プロセスラインの操作者は、プロセスライン100の作動を制御するコンピュータ101を操作し得る。コンピュータ101は、操作者から、作業パラメータ、命令およびプロセスライン中に含まれるMTPの処理を決定する他の入力を、受容し得る。一般に、作業のためにライン100を準備することは、最適な作業構成を得るために、いくつかの予備分析を含む。以下は、コンピュータ101を介した作業の制御において使用される情報およびデータフローの概観である。
【0038】
コンピュータ101におけるソフトウェアインターフェースプログラム実行によって、実験設計パラメータを入力することによって、オペレータは開始する。一実施形態において、このソフトウェアインターフェースは、どのサンプルプレートにどのアッセイが行われるかを決定するための、Laboratory Information Management System(LIMS)(これはSequenom,Inc.(San Diego,California)製のソフトウェアインターフェースプログラムである)を含む。このソフトウェアは、各MTPに関連するバーコードを使用して、MTPの内容物の進路を追跡し得る。オペレータは、最初に、コンピュータ101を使用して、MTPの内容物およびプロセスに、MTPのバーコードを調整し得る。例えば、プレート、プライマー、試薬、ホテルプレート/試薬ホルダーの位置およびモジュールストップのバーコードは、例えば、コンピュータシステム101に接続された従来のバーコードリーダーを使用して、セットアップの間にソフトウェアに読みとられ得る。このソフトウェアはまた、MTPがプロセスラインを通して運ばれる場合、プロセスライン100のモジュールからデータを取得し得る。このソフトウェアは、オペレータについての毎日のタスクリストを作成するように構成される。
【0039】
このソフトウェアは、セットアッププラットフォーム102についての作業リストファイルを作成する。この作業リストは、例えば、MTPセットアップ情報(例えばMTPのバーコードについてのデータ)、およびコンベアライン110上にある間にMTPが訪れるモジュールについての情報を含み得る。このコンピュータシステムは、特定のMTPがプロセスライン100に運ばれるモジュールを規定し、そしてどのモジュールがバイパスされるかを規定するユーザー入力を受容する。このユーザー入力に基づいて、コンピュータシステムは、プロセスラインに沿ったMTPの移動を調整し、その結果、このMTPは、MTPに含まれる生物学的サンプルを扱うべきモジュールのみに移送され、そしてその結果、MTPは、生物学的サンプルを扱うべきではない任意のモジュールをバイパスする。
【0040】
(プロセスライン)
プロセスライン100は、複数の生物学的反応を実施するように構成される。一実施形態において、このプロセスライン100は、1日あたり100,000を超える個々の生物学的反応を実施し、そして一日あたり1,000,000の反応に容易に調整可能である。別の実施形態において、プロセスライン100は、一日あたり200,000を超える個々の生物学的反応を実施する。従って、384ウェル構成を有するMTPと共に使用する場合、プロセスライン100は、1日あたり200,000の個々の生物学的反応が存在する場合、1日あたり520個までのMTPを処理し得、そして1日あたり200,000の個々の生物学的反応が存在する場合、1日あたり140個までのMTPを処理し得る。この構成は、時折、Sequenom Inc.(San Diego,California)によって開発された、均質Mass EXTEND(hMETM)プロトコルを使用する単一ヌクレオチド多型(SNP)の分析を実施する状況において本明細書中で記載される。同じ単位操作であるが異なる組合せを使用する他の構成が可能であり、そしてこの構成は、他の核酸ベースの分析を可能にする。
【0041】
記載されるように、プロセスライン100は、複数のモジュールを備え、ここで1つ以上のプロセスは、プロセスライン100上に配置されたMTPに対して実施され得る。例示的なモジュール112は、ここで図3を参照して記載され、図3は、一般的モジュール112の概略上面図を示す。モジュール112は、1つ以上のモジュールコンベアライン301を備え、このモジュールコンベアライン301は、メインコンベアライン110に対して横向きに配置される。各モジュールコンベアライン301は、メインコンベアライン110からMTPを受容し、そしてこのMTPを1つ以上のワークステーション302(これはモジュールコンベアライン301に沿って配置されている)まで移送する。例えば、MTPは、矢印表示303によって示される方向で、メインコンベアライン110に沿って移送され得る。次いで、このMTPは、メインコンベアライン110がモジュールコンベアライン301と交わる位置で、モジュールコンベアライン301まで移動され得る。このモジュールコンベアライン301は、矢印305によって示される方向に沿って、MTPをワークステーション302まで移送し得る。以下に記載されるように、ワークステーション302は、MTPまたはMTPのウェルに含まれるサンプルに対して自動化プロセスを実施するデバイスを備え得る。図3は、各モジュールコンベアライン301に沿って配置された単一のワークステーション302を示すが、モジュール112が多数のワークステーション302を備え得ることは明らかなはずである。
【0042】
従って、上記のように、モジュール112、114、116、118、120、122、124のいずれか1つが、複数のワークステーションを備え得ることが理解されるべきである。すなわち、各モジュールは、サンプル材料の生物学的または化学的処理に関連した特定の操作またはタスクを実施し、そして各モジュールは、1つ以上のステーションを含み得、これらのステーションの各々は、モジュールに関連した操作またはタスクを実施する。例えば、図1に示されるように、少なくともモジュール124は、124a、124b、124cと呼ばれるステーションを備え、例えば、複数の水添加ステーション、樹脂混合ステーションおよびチッププリンティングステーションが提供されることを示す。
【0043】
記載されるように、MTPは、MTPを同定するため(例えば、MTPの含有量またはMTPに対して行われる手順を同定するため)に使用され得る1つ以上のバーコードが、MTPに付けられる。これらのバーコードはまた、各MTPに関連するデータを識別するために使用され得る。従って、モジュール112は、図3で概略的に示されるように、各モジュールへの入口に位置する従来のバーコードリーダー308を有し得る。さらに、各モジュールは、モジュールに入る各MTPの重量を測定するために使用され得る、重量測定デバイス(例えば、天秤310)を備え得る。この天秤310は、MTPの重量の差異を同定するために、プロセスをMTPに対して実施する前および後のMTPの重量を測定するために使用され得る。重量の差異は、例えば、過剰な蒸発が、熱プロセスの間に生じたか否か、または必要な試薬がMTPに加えられたか否かを示し得る。特定のモジュールにおける重量測定はまた、さらなる測定および計算のための基準として使用され得る。
【0044】
(例示的なモジュール)
プロセスライン100において使用され得るいくつかの例示的なモジュールの概要をここで示す。図1に示されるように、導入モジュール102は、プロセスライン100の先頭に配置される。この導入モジュール102は、MTPをプロセスライン100中に最初に挿入するために使用される。この点について、このプロセスライン100は、移送機(例えば、コンベアベルトまたはトラック)を備え得、この移送機は、プロセスラインの長さに沿って(例えば、リフト104、ブリッジ106、リフト107およびコンベアライン110の長さに沿って)走る。導入モジュール102においてコンベア上に配置される。この導入モジュール102は、例えば、アルミニウムフィルムを使用することによって、MTPのウェルを密閉するデバイスを備え得る。一旦、MTPがコンベアベルト上に配置されると、オペレータは、コンピュータシステム101上のユーザーインターフェースを使用して、MTPが処理の準備ができているプロセスライン100を通知する。
【0045】
導入モジュール102は、材料を調製し、そしてこの材料をMTPに分配するために使用され得る。例えば、サンプル材料は、反応プロセス(例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)またはいくつかの他の反応プロセス(例えば、「MassEXTEND」反応プロセス(これはオリゴヌクレオチドプライマーが、いくつかの塩基によって目的の診断領域を通して伸長されるDNAポリメラーゼ伸長反応である)に供されたか供されるカクテルであり得る。特定のMTPは、導入モジュール102と共に使用するために選択され得る。
【0046】
図1を参照すると、リフト104は、MTPを、モジュール102からブリッジ106まで、上向きの方向に移送する。次いで、このブリッジは、MTPを第2のリフト107まで移送し、これが、次いで、MTPを、コンベアライン110まで下げる。一実施形態において、導入モジュール102は、プロセスライン100の残りから導入モジュール102を分離するクリーンルーム119(図1の点線の四角によってしめされる)内に含まれる。このクリーンルーム119は、例えば、エアロックで密閉されて、夾雑物がクリーンルーム119に入るのを防止し得る。
【0047】
リフト104、ブリッジ106およびリフトと107が、導入モジュール102からMTPを移送した後、コンベアライン110は、リフト107からMTPを受容する。次いで、コンベアライン110は、MTPを、プロセスライン100に沿って、1つ以上のモジュールまで連続的に移送する。例示的な実施形態において、これらのモジュールは、本明細書中に記載されるような順序で整列されるが、これらのモジュールは、コンピュータシステム101の制御下で効率的な作動をなお可能にしながら、加えられても削除されてもよいことが理解されるべきである。
【0048】
モジュール112は、記載される実施形態において、任意の特定のプロセスのために使用されない。なお、モジュール112は、「仮想」モジュールとして働く。すなわち、このモジュールは、さらなる拡大のために使用され得る。このことは、モジュールが、このライン中の他のモジュールの操作に影響を与えることなく、加えられ得るか、削除され得るか、空のままであり得るか、拡大され得るかまたは減少され得るという点で、プロセスライン100の有利なモジュラリティを示す。
【0049】
モジュール114は、プロセスライン110に沿って、モジュール112に続く。モジュール114は、MTPの内容物を熱サイクリング(例えば、PCRプロセスに従う)するために使用され得る熱サイクリングワークステーションを備える増幅モジュールを備える。モジュール114(または任意の他のモジュール)は、複数のMTPを受容し得、その結果、熱サイクルプロセスは、入力を増加するために並行して実施され得る。モジュール114は、熱サイクリングの前および後のMTPの回転のための遠心機から構成されるデバイスを備え、MTP中の全ての溶液が各ウェルの底で濃縮され、従って流体の取り扱いに適切であることを保証し得る。記載されるように、MTPは、熱サイクリングの前および後に計量されて、蒸発も漏出も起こらなかったことを保証し得る。特定の閾重量より上の重量における差異が検出される場合、この特定のプレートの進行は、プロセスライン100の末端に転送されて、ユーザーまたは追跡ソフトウェアに通知され得る。
【0050】
図1を再び参照すると、プロセスライン中の次のモジュールは、モジュール116であり、ここで試薬(例えば、Shrimp Alkaline Phosphatase(SAP)が、MTPのウェル中に分配される。試薬を分配する前に、モジュール116のワークステーションは、MTPからアルミニウムシールを開封し、MTPのウェルを露出させる。次いで、この試薬は、全てのプレート中の全ての反応ウェルに添加され、例えば、これらのウェル中の任意の未反応のヌクレオチド三リン酸を破壊する。SAPは、最大貯蔵寿命について制御された温度である試薬の共通のレザバに連結された一連のソレノイドバルブを使用して分配され得る共通の試薬である。
【0051】
図1を参照すると、プロセスライン100の次のモジュールは、モジュール118であり、これはインキュベーションモジュールである。モジュール118において、MTPは、SAPが先のモジュール116において加えられた場合、例えば、SAPインキュベーションのためのインキュベーションプロセスに供される。このインキュベーションモジュール118は、インキュベーションプロセスを容易にする1つ以上のワークステーション(例えば、SAPインキュベーションおよびその後の熱インキュベーションのための熱サイクリングユニット)を備える。モジュール118はまた、MTPの熱インキュベーションの後に、MTPを回転するための遠心機をさらに備え得る。このモジュール118はまた、MTPにMTPのウェルを覆うシール(例えば、ポリプロピレンシール)を提供するワークステーションを備え得る。
【0052】
モジュール120は、次のモジュールであり、これは「EXTEND」カクテルが、所望の場合、MTPに添加されるモジュールである。モジュール120は、剥離ユニットから構成されるワークステーションを備え、このワークステーションは、ポリプロピレンシールをMTPから除去する。このモジュール120はまた、MTPを冷却するクーラーから構成されるワークステーションを備え得る。特定の実施形態において、このモジュール120はまた、MTPからのアルミニウムシール(存在する場合)の除去のための第2の剥離ユニットから構成されるワークステーションを備える。このモジュール120はまた、「EXTEND」プレートからPCR反応プレートまでの「EXTEND」カクテルの迅速は平行移動のためのさらなるワークステーション(例えば、シリンジアレイ(例えば、384シリンジアレイ))を備え得る。モジュール120はまた、複数のPCRプレートのために使用される場合、活性「EXTEND」プレートのための緩衝液位置インジケータ、およびMTPを洗浄するための洗浄ステーションを備え得る。排液容器もまた、モジュール120に備えられ得る。
【0053】
次のモジュールは、モジュール122であり、これは「EXTEND」反応が実施され、かつ樹脂の分配が実施されるモジュールである。代表的な樹脂分配デバイスは、以下により詳細に記載される。先のモジュールのいくつかと同様に、モジュール122は、遠心機、MTPを密閉するためのシールアプリケータ、EXTEND反応を実施するための熱サイクラー、およびEXTEND反応の後にMTPからポリプロピレンシールを除去するための剥離ユニットから構成されるワークステーションを備え得る。
【0054】
図1を参照すると、次のモジュールは、モジュール124であり、ここで、水の添加、樹脂の混合およびチップのプリントが行われる。モジュール124はまた、MTPに水を分配するために使用され得る水分配器から構成されるワークステーションを備え得る。一実施形態において、16折り畳みソレノイドバルブマニホルドが、温度制御レザバから供給されて、水を分配する。このモジュール124はまた、水の添加の後かつMTPからチップへのサンプルのナノリットルの移動の前にプレートを回転するための遠心機から構成されるワークステーションを備える。インライン(in−line)樹脂混合ステーションおよびMTPからチップへサンプルを分配するデバイスもまた、モジュール124に展開され得る。
【0055】
コンピュータシステム101は、コンベヤライン110から、モジュール124内へ、そしてワークステーション124a、124b、124cの1つへ、次いでコンベアライン110へ再び戻るプレートの流れを制御する。コンベアライン110からモジュール124へのプレートの移動は、適切な移動メカニズム(例えば、コンベアライン110の方向に対して横方向に配向される横方向コンベアベルト)を使用して達成され得る。プレートがこの横方向コンベアベルトと出会う場合、このプレートは、適切な場合、モジュールに向かって方向付けされる。類似の制御能が、ライン100の他のモジュールの各々について、コンピュータシステムによって実行される。
【0056】
(ピンの整列)
上記のように、本発明に従って構築されたサンプル送達システムは、ピンアレイ分配ヘッドを基板(例えば、チップ)の標的位置に整列し、そしてピンの連続ブロックのための分配ヘッドに対してピン整列における任意のオフセットを自動的に決定する。本明細書中に記載される場合、「基板」とは、その上で反応が実施され得、そして/または反応生成物が保持され得る表面を提供し得る不溶性支持体をいう。支持体は、実質的に任意の不溶性または固体材料から製造され得る。例えば、シリカゲル、ガラス(例えば、制御細孔ガラス(CPG))、ナイロン、Wang樹脂、Merrifield樹脂、Sephadex、Sepharose、セルロース、金属表面(例えば、鋼、金、銀、アルミニウム、ケイ素および銅)、プラスチック材料(例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエステル、ポリビニリデンジフルオリド(PVDF))。例示的な基板としては、平面支持体(例えば、ガラス繊維フィルター、ガラス表面、金属表面(鋼、金、銀、アルミニウム、銅およびケイ素)、およびプラスチック材料)が挙げられるが、これらに限定されない。固体支持体は、任意の所望の形態(プレート、膜、ウェハ、ピンを有するウェハ、ならびに当業者に公知の他の形状および形態を含むが、これらに限定されない)である。好ましい支持体は、別個の位置にサンプルを受容または連結するように設計された平表面である。サンプルを受容するか、含むかまたは結合するための親水性位置を取り囲む疎水性領域を有する平表面が最も好ましい。
【0057】
図4は、サンプル材料が最後のモジュール124で行われるプリントプロセスの間に沈着される一連の標的位置を有するチップ400を含む例示的な基板を示す。図4に示されるチップは、16×24格子に整列された、384の標的位置を含む。より簡単かつより効率的な取り扱いのために、一群のチップは、一緒に集められ、そしてキャリアトレイ上に配置され得る。図5は、10個までのチップに適合し得るキャリアトレイ500を示す。このキャリアトレイ500は、各々がチップ400を受容し得る複数の凹型チップホルダ502を備える。このチップホルダ502は、2列に整列され、1列あたり5個のチップホルダが存在する。
【0058】
図6は、プロセスライン100のモジュール124の斜視図を示す。上で考察されたように、チッププリンティングは、モジュール124において実施される。従って、モジュール124は、送達システムまたはチッププリンティングステーション600から構成される少なくとも1つのワークステーションを備える。このチッププリンティングステーション600は、少なくとも1つのピンアレイ606を備える可動性分配ヘッド604を備える。各ピンアレイは、複数の分配ピンを備え、これらの分配ピンは、MTPのウェルに含浸され得、その結果、これらのピンは、ウェルから材料を吸引し得る。このピンアレイのピンは、次いで、この材料をチップ上にプリントするために使用され得る。この点において、チッププリンティングステーション600はまた、充填ステーション616を備え、この充填ステーション616において、チップは、分配ヘッド604による材料の充填のために示され得る。
【0059】
図6に例示される分配ヘッドは、ピンの16個のアレイまたはブロックを備え、これらの内最も外側の606a、606b、606c、606d、606e、606f、606gのみが、図6において見られ得る(添え字の付いていない「606」との言及は、特定のピンブロックではなく、16個全てのピンブロック一般の集合に対する言及と理解される)。一実施形態において、各アレイは、分配ヘッド604における合計384個のピンについて、24個のピン(4×6のアレイ)のブロックを含む。しかし、ピンの量および空間配置は変化し得ることが理解されるべきである。各ピンアレイ606は、分配ヘッドから除去され得、そして交換アレイ606によって交換され得る。
【0060】
分配ヘッド604中の16個のピンアレイの全ては、ウェル中のサンプル材料を吸引するために、MTPウェル(例えば、384ウェルMTP)に含浸され得る。このサンプル充填ピンは、以下に記載されるMTP−チップ再編成プロセスにおいて、所定のピッチで、一度に1つのピンアレイにて、サンプル材料をチップ上に分配し得る。さらに、16個全てより少ないピンアレイ606が、ウェルからサンプル材料を吸引するために、MTPのウェル全てより少ないウェルに含浸され得る。このピンアレイは、次いで、MTP−チップ分配プロセスおよび再編成プロセスにおいて、所定のピッチまたは移動距離で、一度に1つのピンアレイで、サンプル材料をチップ上に分配し得る。残りのMTPウェルの吸引は、次いで、MTPウェル全体からチップへの分配プロセスおよび再編成プロセスを完了するために、実施され得る。チップにプリントする個々のピンアレイに連結された複数のピンアレイを用いる一工程サンプル材料吸引は、ピンアレイの洗浄、清浄化および乾燥のための時間のかかる工程を排除し得る。従って、プロセスのスループットは、結果として最大となる。
【0061】
図7は、単一ピンアレイ606の斜視図を示す。図7のピンアレイ606は、複数の分配ピン701を備え、ここで、各ピンは、周知の様式で材料を分配するように構成される。ピン701は、ピンブロック703に取り付けられる。記載されるように、分配ピンは、矩形アレイで配置される。1つの実施形態において、このアレイは、4つのピンの列を備え、各列は、6つのピンを含む。ピン701は、各ピンが、ピンアレイより下に位置するチップ上の対応する標的位置と整列され得るように、配置される。
【0062】
再び図6を参照して、チップ印刷ステーション600は、モジュール124についてのモジュールコンベヤライン301に隣接して配置される。モジュールコンベヤライン301を使用して、メインコンベヤライン110からチップ印刷ステーション600へとMTPを移送する。MPTが、メインコンベヤラインに沿って進み、そして適切に進んだ場合、コンピュータシステム101によってチップ印刷ステーション600に向けられる。MTPのチップ印刷ステーションへの方向は、例えば、MTPのバーコードを利用することによって達成され得る。このバーコードは、コンピュータシステム101へ指向させる情報を含み、チップ印刷ステーション600へと特定のMTPを前進させ得る(例えば、MTPが、モジュール124に到達した場合、MTPがコンベヤライン110に沿って移動するように)。図6において表示の容易さのために、1つのチップ印刷ステーションのみが、示され、そして図6において示されたステーションが、複数のステーションを含み得ることは理解されるべきである。
【0063】
なお図6を参照して、分配ヘッド604は、移送機構614(例えば、軌道)に取り付けられ、この移送機構614は、モジュールコンベヤライン301と平行で、かつまたモジュールコンベヤライン301に垂直な方向で分配ヘッドを移動させる。従って、移送機構614を使用して、材料が印刷されるチップの標的位置に対して、分配ヘッド604のピンを適切に整列させ得る。前記のように、分配ヘッド604のピンとチップの標的位置との間の整列は、正確かつ妥当な試験結果を達成するのに重要である。本発明に従って、2連カメラ視覚システムを用いて適切な整列が達成され、このシステムは、分配ヘッドとチップとの間、およびピンと分配ヘッドとの間の任意の誤整列を同定かつ補正し得る。それにより、このシステムは、分配ヘッドが、チップと整列した後にでさえ、他に起こり得る誤整列により影響を受けない。
【0064】
処理ライン100の視覚整列技術は、分配ヘッド604の側面に取り付けられた下方視野カメラ620を含むチップ整列カメラを含み、その結果、この下方視野カメラ620は、図6に示されるように、分配ヘッド604に対して固定された位置に配置される。カメラ620が、カメラ620より下に位置するチップの上部表面を見下ろし得るように、カメラ620が方向付けられる。従って、チップの標的位置は、カメラ視野内にある。視覚整列技術はまた、モジュールコンベヤライン301より下に取り付けられた上方視野カメラ622を含むピン整列カメラを含む。上方視野カメラ622は、分配ヘッド604のピンを含む視野を有するように配置される。下方視野カメラ620は、分配ヘッドがチップ印刷位置に移動される場合、まず充填されそして校正されるピンに対するチップより上に適切に配置されることを保証する。従来のように、校正順序は、初期処理実行において標的位置に対するピンの適切な位置決めを保証するために実施される。従って、一旦、ピンアレイ606が、分配ヘッドに取り付けられると、ピンとチップ標的位置との間での誤整列を考慮するべきではない。従来のシステムにおいて、ピンの任意の変化は、ピン分配ヘッド誤整列が生じる機会を表している。
【0065】
本発明は、ピンが変化する際(例えば、ピンアレイ606が置換される場合)に常に第2のカメラ622を使用して、分配ヘッド604に対してピンの位置の任意の変化を検査することによってピン分配ヘッド誤整列の問題を解決する。この第2のカメラ622は、第2のカメラ622の視野内に配置されるガラス参照プレート624を介して分配ヘッド604を見上げる。分配ヘッド605のピンは、ガラス参照プレート624上にあり、かつカメラ622の視野にあるピン整列十字線を介して可視的である。分配ヘッド604上のピンの新しいブロックの位置は、以前のピンのブロックの位置と比較され得、これは、校正され、十字線に対してピンの位置の任意の変化を記録することによってチップ標的位置に送達することが既知であり、カメラ622およびピンに対して固定される。
【0066】
図8は、図6に示されるガラス参照プレート624の見取り図を示し、カメラ622の上方視野カメラレンズ802を見下ろす。図8において、ピン整列十字線は、一連の「+」牽引マーカー804を含み、ここで、1つの牽引マーカーは、ガラス参照プレート624の各々の角に配置される。当業者は、多くの異なる牽引マーカーが、ピン整列のための十字線として使用され得ることを認識する。コンピュータシステムが、相対的なピンの位置の比較をし得るバックグラウンドパターンを作製しさえすればよい。
【0067】
図9Aは、上方視野カメラ622の斜視図を示し、このカメラは参照プレート624と通して見上げており、その結果、十字線牽引マーカー「+」804は、可視的である。カメラ622はまた、ピンアレイ606の下側の視野を有する(ピンアレイにおけるピン701の底部チップが、図9Aにおいて矩形として表される)。ピンのアレイが、新しいピンアレイによって置換される場合、牽引マーカー704に対する置換されたピンチップの位置は、牽引マーカーに対するピンチップの前のアレイの位置とは異なり得る。コンピュータシステム101は、元のピン形状のデジタル画像と置換ピンアレイのデジタル画像とを、参照プレート624を介して見られるように比較することで、位置のこのような差異を検出し得る。
【0068】
コンピュータシステム101が、置換されたピンのアレイと新たなピンのアレイとの間の位置の変化を検出する場合、このコンピュータシステム101は、操作者に信号を提供し得、そして指示または操作者の行動を待ちつつ、チップ印刷ステーション600の操作を停止させ得る。あるいは、コンピュータシステム101は、前述のデジタル画像比較技術を介して、誤整列の方向および大きさについて、自動的に同定および補正し得る。例えば、コンピュータシステム101は、移送機構615に指示を送り、移送機構615の分配ヘッド604への移動を引き起こし、誤整列を補正し得る。
【0069】
図9Bは、カメラおよび分配ヘッド604より下に位置するチップ400を見下ろす、下方視野カメラ620の斜視図を示す。下方視野カメラの視野は、下方視野カメラ620の視野内に固定された位置にあるチップ整列十字線915を含む。十字線915を使用して、チップ400に対して牽引マーカーを相対的に配置し得る。十字線915は、カメラ620の視野において固定された位置にあり、カメラ620は、分配ヘッド604に対して固定された位置にあるので、チップ牽引マーカーと十字線915との間の相対位置は、チップ400と分配ヘッドとの間の相対位置の指標である。
【0070】
図10のフロー図は、2連カメラ整列検査に従った、処理ライン100の操作順序を示す。1002と番号の付いたフロー図の囲みにより表された、第1の処理操作において、分配ヘッド604は、校正位置に移動される。この校正位置の正確な位置は、チップ印刷ステーション600における機械の特定の設置に依存するが、一般的に、充填ステーション616に位置するチップトレイの特定のチップより上の既知の位置への分配ヘッドの移動を含む。当業者は、システムについての適切な校正位置および手順をどのように決定するかが分かる。
【0071】
図10のブロック1004における次の操作において、分配ヘッド604が移動し、それにより、上方視野カメラ624は、ピンを眺めることができ、そしてピンを指標位置に配置し得る。このことは、図9に示されるように、分配ヘッド604を移動させる工程を包含し、それにより、ピンアレイ606は、カメラ視野にあるピン十字線に対するピンチップの位置が、実質的に一定であるカメラ画像を提供する。当業者は、ピン形状のデジタル画像間の比較をするのに使用され得る通常使用されるデジタル画像処理技術を理解し、そして誤整列をどのように同定するかを理解する。
【0072】
ブロック1005において、下方視野カメラ622を使用して、チップに対して牽引マーカーを配置する。牽引マーカーは、標的位置に対するカメラの適切な配置(校正)において有用であり得るカメラ視野に現れる任意の指標を含み得る。例えば、牽引マーカーは、標的位置自体を含み得る。1つの実施形態において、校正画像は、カメラ視野を満たす牽引マーカーを含まないが、チップの縁部を含む。これは、前の画像からの相対変化についてより容易に比較され、相対位置の微妙な変化をより容易に示すデジタル画像を提供する。
【0073】
ブロック1008において、分配ヘッド604に対するピンアレイの整列およびチップに対する分配ヘッド604の整列は、それぞれ、上方視野カメラおよび下方視野カメラから決定される。上方視野カメラの視界は、ピンまたはピンアレイが変化する場合のみ通常必要である。分配ヘッドに対するピンの位置が変化しそうにないので、ピンまたはピンブロックに変化がない場合、処理の間に上方視野ピン校正処理を実施することは、必ずしも必要でない。好ましくは、下方視野校正は、印刷のためのチップに対する分配ヘッド604の全ての位置決めにおいて利用される。任意のカメラ視界が、誤整列、決定ブロック1009における肯定出力を示す場合、コンピュータシステム101は、補正作動をとる。誤整列は、分配ヘッドとチップとの間または分配ヘッドのピンと分配ヘッドとの間であり得る。分配ヘッドとチップとの間の誤整列は、チップ牽引マーカーとチップ整列十字線との間の相対位置が、現在の画像と前の画像との間のどこで変化したかを表す。ピンと分配ヘッドとの間の誤整列は、ピンとピン整列十字線との間の相対位置が、現在の画像と前の画像との間のどこで変化したかを表す。
【0074】
ブロック1014において示される、補正作動は、処理ラインの操作を停止する工程、操作者にメッセージを提供する工程、または、例えば、ピンまたは分配ヘッドの位置を調整することによる、操作の調整を自動的に提供する工程を包含し得る。例えば、下方視野カメラ620からの画像が、分配ヘッドが、元の校正位置に対して誤整列したことを示す場合、分配ヘッドは移動して、分配ヘッドを再整列させ得る。上方視野カメラ622からの画像が、任意のピンが、牽引マーカー804に対して誤整列されたことを示す場合、誤整列した品は、分配ヘッド上に再配置され得る。いずれの事象においても、とられる補正作動は、特定の処理ライン導入の必要性に依存する。補正作動が必要でない場合、システムは、処理を継続し、そしてチップに対してサンプルを印刷する。
【0075】
下方カメラ620を使用し、標的位置に堆積されるサンプル材料の容積を必要に応じて検査し得る。この検査を達成するために、チップが印刷された後、ブロック1010に示されるように、分配ヘッド604は、チップが印刷された後に下方視野校正位置に移動される(これは、ブロック1009での否定的出力から生じる)。1012と番号のついたデシジョンボックスにおいて、コンピュータシステムは、チップ上のサンプルスポットの大きさが、サンプルの正しい容積についての範囲内に入るか否かを決定する。スポットの大きさが、不正確な容積を示す場合、ブロック1014においてシステムは、補正作動をとる。
【0076】
補正作動は、処理ラインの操作を停止する工程を包含し得るか、またはメッセージを送る工程、またはそうでなければ後の処分のための影響を受けたチップを標識する工程を包含し得る。1つの実施形態において、コンピュータシステム101は、チップ上の分配された材料の容積を自動的に検査し、送達された容積に対する調整をなすべきか否かを決定し、そして調整を自動的に行う。
【0077】
分配されたサンプルが、許容範囲内である場合、ブロック1012での肯定的出力、次いで、校正が、一定の間隔の印刷サイクルで実施され、限界内でのより高い正確性および操作を保証する。システムは、(ブロック1016において)検査して、ピン校正がされるべきか否かを決定する。ブロック1016は、システムコンピューターが、校正が実施されるべき間隔が分かることを示し、そして1つの実施形態において、このシステムは、システム操作者に問い合わせもしくは指示するか、または適切な時間での校正を自動的に進行させる。校正は、ブロック1002に戻ることによって実施される。分配ヘッドに対するピンの校正検査が、呼ばれない場合、ブロック1016での否定的出力、次いで、ブロック1018に示されるように、処理が、ステーションでの次のチップの正常な処理ともに進行し、この際、次のチップに対する分配ヘッド校正は、ブロック1006において実施され、そして他方は、繰り返して操作する。
【0078】
視覚補助された整列の他の構成が、本発明の技術から逸脱することなく企図され得ることに注意されるべきである。例えば、単一視界カメラは、鏡反射と組み合わせて利用され得、上記の整列操作を実施する。例えば、図6の構成は参照プレート622が鏡で置換されるように改変され得、その結果、下方視野カメラのみが、必要となる。上方視界が必要である場合、ピンアレイの下側を観察しながら、下方視野カメラは、鏡参照プレート622上に配置され、ピン整列についての観測を行い得る。参照プレートの十字線マークは、鏡の上部表面に対して印刷され、それにより、適切な整列検査が、実施され得る。この構成は、2連カメラ視界システムの必要性を排除する。
【0079】
(ピンアレイ再フォーマット)
上記のように、本発明に従って構築されたサンプル処理ライン100は、分配ヘッドのピンアレイを再フォーマットして、印刷におけるピンアレイの間隔が、少なくとも1つの方向において、サンプル充填でのピッチ、好ましくは、チップの標的位置の複数の間隔から減少されることを保証する(複数の次元における再フォーマットもまた、実施され得る)。図1に示されるシステム100において、サンプル充填時間でのピンの間隔は、ウェルの多重積分である。例えば、サンプル充填時間において、MTPウェルは、1つのアレイごとに4.5mmの間隔を有し、一方、ピンアレイブロックは、1つのピンごとに9.0mmの間隔を有する。この初期間隔は、ウェルにおけるピンの迅速かつ効率の良い充填を提供する。本発明に従って、ブロック内のピンアレイの間隔は、次いで、印刷時間において減少し、同時に2つの列に沿ったチップ標的位置の間隔にほとんど適合する。このピンアレイの再フォーマットは、分配ヘッドに必要とされる互い違いの印刷作動の数を減少させる。従って、より多い数のピンが、ピンブロックにおいて配置され得る。なぜなら、印刷の際のピンアレイピッチの減少は、標的位置に印刷されるべき作動あたりのより多いピンを可能にするからである。例えば、ピンアレイの全ての列の一対再フォーマットにより、ブロックのピンの数は、4倍以上であり得、そして互い違いの分配作動の数は、4分の1に減少され得る。
【0080】
図11は、可動的に配置されたピン701の少なくとも1つの列を有するピンアレイ1110の側面図である。比較目的のために、図11はまた、ピンアレイ110より下にあるMTP1112の側面図を示す。MTP1112は、複数のウェル1113を備える。図12は、ピン701の2つの列を示す、ピンアレイ1110の上面図を示す。ピンブロック703は、各ピン701上の突出(図12に示される)に係合し得るピッチ変化コーム1112を備える。以下に記載されるように、ピッチ変化コーム1112は、側方に移動し(図11における方向矢印1115により示されるように)、ピン701のピッチを再フォーマットし得る。従って、ピン701は、完全に延びたピッチ(ここで、図11、12に示されるように、ピンピッチは、最大である)と完全に減少したピッチ(ここで、図13、14に示されるように、ピンピッチは、最小である)との間で移動し得る。
【0081】
1つの実施形態において、MTPウェルのピッチは、1つのウェルごとに4.5mmであり、一方、ピンアレイのピッチは、1つのピンチップごとに9.0mmである。従って、図11に示されるように、完全に延びたピッチにおいて、MTP1112の他の全てのウェル1113と整列したピン701が存在する。
【0082】
図13は、図9と同じ斜視図からの、完全に減少したピッチでのピンアレイ1110の側面図であり、一方、図12は、図10と同じ斜視図からの、完全に減少したピッチでのピンアレイ1110の上面図である。1つの実施形態において、図13および14におけるピンアレイ1110のピッチは、1つのピンチップごとに2.25mmであり、これは、完全に延びた構成からの減少したピッチであり、チップ上の標的位置とよりほぼ同じピッチである。このことにより、分配ヘッド604が、以前のように4倍の数のピンにより構築されることが可能になる。なぜなら、再フォーマットは、より多くのピンが、同時に印刷の際に係合されることを可能にするからである。9.0mmから2.25mmまでの再フォーマット(図11および図12と図13および図14を比較する)は、同じ分配ヘッドブロックが、384ウェルのチップとともに使用され、そしてまた、96ウェルのチップとともに使用されることを可能にする(96ウェルチップは、2.25mmの間隔で標的位置を有し、384ウェルは、1.125mmの標的位置間隔を有する)。従って、9.0mmから2.25mmまでの再フォーマットにより、標的位置での印刷に必要である互い違いの印刷操作の数は、4分の1に減少する。
【0083】
記載されるように、垂直方向ピン701の各々は、再フォーマットが所望される場合、側方に移動されるピッチ変化コーム1112に係合する突出1202を有する。図15は、ピッチ変化コーム1112の一部であるように、目に見える端部ピンの突出1202を有する、4つのピン701の群を示す。ピッチが変化されるべきであるピンの各列は、対応する変化コーム1112を有する。従って、図9において、側面図は、第1の列についてのコーム1112を示し、そして、コーム1112はまた、図12の上面図において可視的であることを示す。第2の列について、コーム1112aともいわれる、第2のコームはまた、図12において可視的である。これらの同じコームは、図13および14の対応する減少したピッチの図面において可視的である。
【0084】
図16は、ピッチ変化コーム1112が、完全に伸長したピッチから完全に収縮したピッチへと移動するように再フォーマットする配列を示す。コーム1112が側方に移動するとき、それは、各々さらなるピン701と列で係合し、コームが図において右から左に移動するときに、新たなピンと係合する。図16において、新たなピン701と係合する各場合は、再フォーマット操作のステップとして示され、これは、コーム1112の係合表面の階段状の見かけを強調する。第1のステップ(ステップ1)において、コーム1112は、操作のより容易な理解のために、その位置を強調表示するために影が付けられている。図16の各々の示されたステップにおいて、ピン突出物は、より容易な理解のために、その位置を強調表示するために、中実の黒色の四角として示される。
【0085】
従って、ステップ1において、最も頂部のピン突出部は、コーム1112の最も高いステップをすでに係合している。ステップ2において、コーム1112は、左に向かって移動し、そしてコーム1112の次の最も高いステップが、次の最も高い突出部と係合し、これは、次のピン上に位置する。第1のピンは、コーム1112と係合したままであり、そしてコーム1112に沿って移動して、その結果、第2のピンからのその間隔が、ここで、減少する。第1のピンおよび第2のピンの両方は、第3のピンに向かって一緒に移動し、そして第3のピンから第2のピンおよび第1のピンへの間隔が減少する。第3のステップにおいて、コーム1112は、第3のピンと係合している。ここで、これらの3つのピンが移動し、そしてピンブロック内の全ての12個のピンが、移動するまでこのプロセスが続けられる。最後のステップ(ステップ12)において、12個全てのピンが移動し、そして以前のピッチの4分の1である新たな均一なピンを有し、チップ上の標的位置とほぼ同じピッチである。
【0086】
各ピンブロック606におけるピンのピッチが、分配ヘッド上の1つおきのピンブロックから独立して再フォーマットされ得ることが理解されるべきである。例えば、ピンブロック606aのピンが、第1ピッチに配置され得、そしてピンブロック606bのピンが、ブロック606aのピンとは異なるピッチに設定され得る。従って、各ピンブロック606のピッチは、他のピンブロックから独立してフォーマットされ得るか、またはピンブロック606の全てが、共通の群としてフォーマットされ得る。ピンブロック606aは、MTPから吸引するのに適した第1のピッチに設定され得、次いで、チップ上の標的位置に分配するのに適切な第2のピッチに設定され得、一方、ピンブロック606b(または任意の他のピンブロック)は、このプロセスの間、異なるピッチに設定され得る。これは、ピンブロックが全て、共通ピッチに設定される必要がある場合よりも、MTP処理についてより高い処理能力を可能にする。
【0087】
ピンアレイのピッチが、チップ上の標的位置のピッチにさらにほぼ等しいように減少され得、制限が、ピン自体の直径であることが理解されるべきである。すなわち、好ましい実施形態のピンは、標的位置の間隔と同一である間隔を妨げる直径(任意のばね作動または支持構造を含む)を有する。しかし、当業者は、本明細書中に記載される技術が、標的位置と同じピッチに、ピンを再フォーマットするために使用され得ることを理解する。
【0088】
(樹脂粒子分配)
図17Aは、処理ラインの樹脂分配モジュール122(図1)の斜視図である。マイクロタイタープレートは、メインコンベアライン110に沿って進み、適切な場合、計算システム101によって、樹脂分配モジュール122のコンベア1502上に向けられる。1つの樹脂分配ステーションのみが、表示の簡単さのために、図17Aにおいて示され、図1に示される樹脂分配モジュール122が、複数のステーション(各々が、樹脂分配作業を実行する)を備えることが理解されるべきである。
【0089】
樹脂分配モジュール122は、コンベア1502を備え、これは、MTP1504をモジュール122に向ける。これはまた、樹脂分配アセンブリ1508を備え、これは、多くの中空管1802(図20A〜Cにさらに詳細に示される)から作製される。中空管1802は、図18Aおよび18Bにさらに詳細に示されるように、アレイプレート1601に成形され得るか、溶接され得るか、機械的に装着され得る(例えば、個々に、それらをねじでつなぐことによって)か、またはそれ以外で装着され得る。樹脂分配アセンブリ1508は、移送機構1510上に取付けられる。移送機構1510は、ガイドレール1511を備え、このレールに沿って、分配アセンブリ1508がスライドする。ガイドレール1511は、それぞれ、その近位端および遠位端にセンサー1520および1522を備え、そしてこれらのセンサーは、分配アセンブリ1508の位置を検出するために使用される。分配アセンブリ1508は、例えば、ガイドレール1511に沿って、空気的にまたは液圧的に移動され得る。モジュール122はまた、樹脂レザバアセンブリ1535およびスキミングプレート1530を備え、各々が、以下にさらに詳細に考察される。
【0090】
図17Aは、メインコンベアライン110から樹脂分配ライン1502上に向けられた1504を示す。図17Aにおいて、中空管アレイ1506は、樹脂粒子を装填されており、MTP1504の上に配置され、中空管1802の各々からMTP1504のウェル内に樹脂粒子を分配するために準備されている。アレイ1506の中空管1802は、分配アセンブリ1508からつるされ、この分配アセンブリ1508は、移送機構1510に取り付けられ、この移送機構1510は、Y軸に沿って、モジュールライン1502に対して垂直な方向に分配アセンブリを移動させる。MTP1504の下に、リフトプラットホーム1555が配置され、このリフトプラットホーム1555は、MTP1504をアレイ1506と整列させ、そしてMTP1504をアレイ1506に向かってわずかに持ち上げる。
【0091】
分配アセンブリ1508は、ガイドレール1511の近位端において、コンベア1502およびリフトプラットホーム1555のすぐ上の起点から始まる。ガイドレール1511に装着されるセンサー1520(図17Cを参照のこと)は、分配アセンブリ1508の位置を検出するために使用される。その起点から、分配アセンブリ1508は、ガイドレール1511に沿って(Y軸に沿って)遠位に、ガイドレール1511の遠位端において停止するまで移動し、ここで、センサー1522(図17Cを参照のこと)は、分配アセンブリ1508の到着を検出するために配置される。ここで、後部からモジュール122の図について図17Cを見て、分配アセンブリ1508は、スキミングプレート1530の上で停止する。図17Dは、上記樹脂分配モジュールの側面断面図である。
【0092】
スキミングプレート1530は、任意の耐久性で堅い材料から作製され得、そして1つの実施形態において、ステンレス鋼ペリメーターを用いて機械加工されたアルミニウムから作製される。スキミングプレート1530は、アレイ1506の中空管が通ってスライドする穴を有する。スキミングプレート1530は、少なくとも、アレイ1506上の中空管に存在する穴と同じ数の穴を有し得るが、アレイ1506上の中空管に存在する穴の数より少なくない。1つの実施形態において、アレイ1506は、384個の中空管を有し、そしてスキミングプレート1530は、384個の穴を有する。別の実施形態において、アレイ1506は、96個の中空管を有し、そしてスキミングプレートは、96個の穴を有する。なお別の実施形態において、アレイ1506は、1,536個の中空管を有し、そしてスキミングプレートは、1,536個の穴をその中に有する。スキミングプレート1530の穴は、アレイ1506の中空管と整列し、その結果、中空管の全ては、分配アセンブリ1508が、スキミングプレート1530の上に配置される場合に、対応する穴の各々を通って同時にスライドする。
【0093】
分配アセンブリ1508がスキミングプレート1530の上に配置される前、配置される間、または配置後のいずれかにおいて、樹脂レザバ1540は、展開される。樹脂レザバアセンブリ1535は、樹脂レザバ1540を展開し、これは、スキミングプレート1530に向かって、X軸に沿って、空気的にまたは液圧的にガイドされ得る。これは、スキミングプレート1530のすぐ下の停止部にくる。
【0094】
一旦、樹脂レザバ1540が、スキミング1530の下に配置され、そしてアレイ1506が、スキミングプレート1530の上に配置されると、アレイ1506は、Z軸に沿って、空気的にまたは液圧的に下げられる。分配アセンブリ1508上の垂直変位シャフト1630は、垂直変位ボア1632内に垂直にスライドし、従って、アレイ1506を垂直に落とす。これによって、中空管1802が、スキミングシャフトプレート1530の穴を通って、樹脂レザバ1540内にスライドし得、樹脂を用いて管1802の遠位端を満たす。レザバ1540内にアレイ1506を下げる力は、樹脂粒子を中空管1802の各々内に押し出す。これらが管1802内に押し出された後の粒子間の摩擦は、アレイ1506が樹脂レザバ1540から移動する場合に、粒子を管内に保持する。樹脂粒子はまた、中空管1802の内面と摩擦的に係合するようになる(図20Cにさらに詳細に示される)。
【0095】
次いで、アレイ1506は、Z軸に沿って空気的にまたは液圧的に持ち上げられ、そして中空管1802は、樹脂レザバ1540から取り除かれ、そしてスキミングプレート1530の穴を通って持ち上げられる。スキミングプレート1530内の穴の各々の直径は、中空管1802の各々の直径よりもほんのわずかに大きく、その結果、中空管1802がスキミングプレート1530の穴を通って取り除かれる場合、中空管1802の外側表面は、スキミングプレート1530によって、きれいにすくい取られる(skim)。これは、望ましくない量の樹脂が、中空管の外側表面に粘着せず、そしてMTP1504内に不注意に分配されないことを保証する。
【0096】
代替の実施形態において、アレイ1506は、静止したままであり得、一方、樹脂レザバ1540は、アレイ1506と出会うように持ち上げられる。レザバは、スキミングプレート1530と係合し得、そしてそれをアレイ1506に向けて持ち上げ、スキミングプレート1530の穴を通された中空管1802を生じる。一旦、中空管が樹脂で満たされると、樹脂レザバ1540は、スキミングプレートに沿って下げられ得る。
【0097】
一旦、アレイ1506が完全に垂直に取り除かれると、分配アセンブリ1508は、Y軸に沿って、その起点に、空気的にまたは液圧的に戻される。分配アセンブリ1508がその起点に到着する前、到着する間、または到着した後に、MTP1504は、コンベア1502に沿ってガイドされ、そしてリフトプラットホーム1555の上、かつアレイ1506のちょうど下の休止部(rest)にくる。
【0098】
リフトプラットホーム1555は、分配アセンブリ1508の元の地点より下の所定の位置に配置される。MTP1504が、リフトプラットホーム1555上をスライドする場合、リフトプラットホームは、上方に引き上げられ、そしてMTP1504を捕らえる。リフトプラットホームは、MTP1504の周りでぴったりと嵌合する引き上げられた縁部を有し得、従って、それより上にある、MTP1504とアレイ1506を整列させる。あるいは、リフトプラットホーム1555は、MTP1504をアレイ1506と整列させる他の手段を有し得る。例えば、リフトプラットホーム1555は、MTP1504の底部表面上の対応する金属箇所とともに、その上部表面に磁石を有し得るか、または金属箇所および磁石は、反転され得、その結果、磁石は、MTP1504上にあり、一方、金属箇所は、リフトプラットホーム1555上にある。別の実施形態において、リフトプラットホーム1555の上部表面は、MTP1504の底部表面上の対応する隆起が嵌合する、1つ以上の、穴、孔径(bore)、キャビティ、溝、またはスロットを有し得るか、あるいは、その逆もあり得る。
【0099】
MTP1504は、中空管1802の数と等しい数のウェルを有し得る。アレイ1506におけるMTP1504のウェルおよび中空管1802は、整列され、そしてこのアレイは、MTP1504に向かってZ軸に沿って空気駆動的にか、または水駆動的に低下される。アレイ1506は、次いで、休止状態になり、そして各中空管1802内のプランジャー1804が、低下され、樹脂が中空管1802からMTP1504のウェルへと押し出される。
【0100】
その間に、樹脂リザーバー1540は、その元の箇所にまで空気駆動的にか、または水駆動的に誘導され得、ここで、樹脂リザーバー1540は、圧縮蓋1745の下でスライドし得、リザーバー1540の頂部に係合する。圧縮機は、平坦かつ均一な樹脂ベッドが達成されるように、空気駆動的にか、または水駆動的に蓋1745を押し下げ、樹脂を押し固め得る。さらに、振動器1765(図19Bに示されるような)を使用して、圧縮蓋1745を振動させ、樹脂粒子を平坦かつ均一なベッドへと樹脂粒子をさらに押し固め得る。
【0101】
好ましい実施形態において、アレイ1506中の中空管の数は、MTP1504中のウェルの数と等しい。従って、全ての中空管の充填が同時に行われ、そして全ての中空管の分配が同時に行われ、そして全てのマイクロタイターウェルの充填が同時に生じる。これにより、本発明の樹脂分配モジュールは、スループットの増加の試みを助ける。
【0102】
(樹脂分配アセンブリ)
図18Aは、樹脂分配アセンブリ1508の近接図である。この樹脂分配アセンブリは、中空管1802のアレイ1506を備える。この中空管1802は、矩形のアレイプレート1601(長さL、幅Wおよび深さDを有する)に、溶接されるか、一体成型されるか、または機械的に取り付けられ得る(例えば、個々にねじ切りすることによって)。
【0103】
一実施形態において、アレイプレート1601は、中実であり、このプレートを通してその上側表面1611からその底部表面1612に、多数の穴があけられている。穴の数は、アレイ1506の中空管1802の数と等しい。この中空管1802は、アレイプレート1601の底部表面1612に、当業者に公知の任意の様式(例えば、溶接または接着剤を用いる固定)で取り付けられ得る。この中空管およびあけられた穴は、全て、互いに整列され得、そして同じ直径を有し得、その結果、あけられた穴の内壁は、中空管の内壁と正確に整列する。例えば、384個の中空管1802を有するアレイにおいて、このことは、その上側表面上の384個の穴から、384個の中空管1802を通り、そしてこの384個の中空管1802の遠位開口部1803から出る384個の通路を有するアレイプレート1601を生じる(図20Aに示されるように)。
【0104】
別の実施形態において、アレイプレート1601は、このプレートの上部表面1611の開口部から、このプレートの底部表面1612の開口部へと導く、多数の穿孔された穴を有し得る。穿孔された穴の数は、中空管1802の数と等しくあり得る。中空管1802は、穿孔された穴内に同軸に嵌るような、半径方向の大きさにされ得、そしてその近位端は、このプレートの底部表面1612の開口部を通して挿入され得る。次いで、中空管1802は、中空管1802の近位端がプレートの上部表面1611と同一平面になるまで、穿孔された穴を通して押し込まれ得る。これらの中空管は、摩擦係合を介してか、接着剤によってか、または当業者に公知である任意の他の手段によって、穿孔された穴と同軸に係合し得る。いずれの場合においても、その結果は、中空管1802のアレイ1506であり、これらの中空管は、対応する穿孔された穴のアレイを有するアレイプレート1601の底部表面1612から突出する。
【0105】
アレイプレート1601は、2つの垂直支持壁1602によって、上部プレート1603に接続される。アレイプレート1601は、垂直支持壁1602にボルトで留められるか、または溶接され得、この垂直支持壁は、上部プレート1603にボルトで留められるか、または溶接され得る。プランジャープレート1605が、上部プレート1603またはアレイプレート1601のいずれかに付与されるいずれの垂直方向の力からも隔離され、そしてこれら2つのプレートの間で浮動する。プランジャープレート1605は、アレイプレート1601の上部表面1611とプランジャープレート1605の底部表面1614との間に配置された1つ以上のばねの上で、浮動し得る。このデバイスはまた、少なくとも2つの止めポスト1610を有する。止めポスト1610は、フランジ付の末端1616を備え、これは、プランジャープレート1605が、アレイプレート1601の上方の予め決定された距離を越えて浮動することを防止する。止めポスト1610はまた、プランジャープレート1605とアレイプレート1601とを整列させる。さらに、止めポスト1610は、アレイプレート1601とプランジャープレート1605との間で、止めポストの周りに同軸にはめられるばね(図示せず)を有し得る。これらの止めポストのばねは、上で議論されるばねの代わりにか、または上で議論されるばねに加えて、使用され得る。
【0106】
プランジャープレート1605の底部表面から、多数のプランジャー1804が突出する(図18Bにさらに詳細に示されるように)。プランジャー1804の数は、アレイ1506における中空管1802の数と等しくあり得る。プランジャー1804は、アレイプレート1601の上部表面の穴と整列し、そしてこれらは、これらの穴を通して、中空管1802に挿入される。プランジャー1804は、少なくとも、中空管1802と同じ長さである。プランジャー1804は、中空管1802の各々から樹脂を同時に押し出すために使用される。
【0107】
中空管によって収集される樹脂の量は、プランジャー1807の底部と中空管1803の底部との間に、どれだけの間隔が存在するかに依存する(図20Aおよび図20Cにさらに詳細に示されるように)。この間隔は、中空管1802内でのプランジャー1804の垂直方向位置を調節することによって、制御され得る。この調節は、調節ねじ1615を使用してなされる。調節ねじ1615は、上部プレート1603のねじ切りされた穴を通してねじ込まれ、そして対応する底部穴を通って外に延び得る。ねじ1615の端部は、ばねによって引き起こされるプランジャープレート1605の上向きの力に抵抗するストッパーとして使用され得る。ねじ1615は、特定のアレイのために望まれる樹脂の量が、このねじを使用して迅速にかつ容易に調節され得るように、構成され、そして限界を定められ得る。
【0108】
プランジャー1804は、圧縮アセンブリ1625を使用して押し下げられ得、このアセンブリは、上部プレート1603の上部に配置され得、そして上部プレート1603を通してプランジャープレート1605の上部に接合され得る。圧縮アセンブリ1625は、空気式または液圧式であり得、そしてこのシステムの他の空気式または液圧式の構成要素の全てと同様に、コンピュータで制御され得る。従って、分配器アセンブリ1508は、樹脂または他の化学試薬もしくは生物学的試薬の制御された送達を可能にする。
【0109】
(中空管)
図20Aは、1つの中空管1802の下部の概略図である。中実プランジャー1804が、中空管1802の内部で上下に移動し、そしてその最も上の位置で、図20Aに示されている。この上昇位置において、この管によって取り上げられる樹脂粒子の体積が、プランジャー1804の底部1807から中空管1802の開口端部1803までの、内部管体積(ブラケット1806によって示される部分によって、表される)によって規定されることが明らかであるはずである。中空管アレイがMTP1504まで低下され、そしてMTPウェルの上方で適所にきた後に、プランジャー1804は低下され、これによって、これらのプランジャーは、管1802に含まれる全ての内容物(樹脂粒子)を、MTP1504の対応するウェル内へと押し出す。このことは、図20Bに示されており、この図は、最も低下された位置に押し下げられたプランジャー1804を示す。あるいは、プランジャー1804が低下されるよりむしろ、中空管1802が、プランジャー1804に対して上昇され、そして上方に移動され得る。いずれの場合においても、プランジャー1804は、樹脂粒子1820を間隔1806から押し出す。
【0110】
上記のように、システム100は、全ての中空管について同時に、プランジャー1804を下方に移動させる。説明されるように、このことは、プランジャー1804の全てに接続された、平坦なプランジャープレート1605を用いて実施され得、これによって、全てのプランジャー1804に同時に力を付与し、そしてこれらを統合して移動させる。従って、図18A、図18B、および図20Cに示されるように、プランジャーの上部表面1808は、好ましくは中実プランジャープレート1605に接続される。
【0111】
プランジャー1804は、その遠位端の外部表面の周りに同軸に形成された1つ以上のチャネルを含み得る。例えば、図20Cは、遠位端において外部表面上に同軸に形成されたチャネルを有するプランジャー1804を示す。O−リング1819は、チャネル中に同軸に取り付けられ得る。O−リング1819は、プランジャー1804の外部表面を中空部材1802の内部表面に対して密閉する。あるいは、ブッシングは、プランジャー1804上に同軸に取り付けられ、プランジャー1804を中空管1802の内部表面に対して密閉する。
【0112】
中空部材管は、樹脂粒子を収集し、移送し、そして分配する目的に関して本明細書中にて検討されるが、本デバイスを使用して、任意のタイプの生物学的または化学的試薬などの任意の固体材料を収集し、移送し、そして分配し得る。
【0113】
(粒子レザバアセンブリ)
図17A、17B、および17Cは、樹脂分配モジュール122はまた樹脂レザバアセンブリ1535を含み、樹脂レザバアセンブリ1535が樹脂レザバ1540を含み、樹脂レザバ1540において樹脂または何か他の生物学的または化学的試薬が、アレイ1506によって取得されるように格納され得ることを示す。図17Bおよび19Bは、静止状態の樹脂レザバ1540を示す。図19Aにより詳細に示すように、樹脂レザバ1540は、多くのばね1715を取り付けられた基盤1720を含み得る。ばねは、基盤1720の上部に設置されたレザバ基部1717を取り囲み得る。レザバ基部1717は、基部を取り巻く水平チャネル中に設置された1、2、3、またはそれより多くのO−リング1719を含み得る。レザバカラー1710は、ばねの上部に設置される。レザバカラー1710は、任意の形状であり得るが、基部1717の形状と一致しなければならない。基部1717が円筒形ならば、カラー1710は中空部材円筒の形態の形状でなければならない。基部1717が長方形(図示せず)ならば、カラー1710は、基部1717を受け取るような大きさの長方形の開口部を有さなければならない。長さ方向に、カラーの上部は、カラー1710に対して小型リッド1745を固着するために使用される溝1728を含む。
【0114】
小型リッド1745の上部は、平坦であり、かつコンプレッサ1525に接続される。コンプレッサ1525は、空圧式にまたは水圧式に動作され得る。リッド1745は、中空の出力部を含み、かつバイブレータプレート1765が出力部に挿入される。バイブレータプレート1765の後端は、空圧式または水圧式バイブレータ(図示せず)に接続されたプレートを振動させるためのステムを含む。あるいは、バイブレータプレート1765は、内部振動コンポーネントおよび内部動力源を含み得る。このように、バイブレータプレート1765が振動すると、バイブレータプレート1765は、リッド1745全体を振動させる。小型リッド1745の下面は凹状であり、かつO−リングを有するチャネルを有し、カラー1710に対してリッド1745を密閉する。下面表面は、「テフロン(登録商標)」などのくっつきにくい材料で被覆され得る。粒子材料に依存して、他の処理(電気充電または空気フローを含む)が、管アレイへの均一な表面の適切な圧縮および提示を確実にするために所望され得る。
【0115】
レザバ1540は、基部1717がカラー1710を通って挿入される場合に形成される。基部1717はレザバの底部を形成し、他方カラー1710は壁を形成する。
【0116】
動作中、トラック1722上に取り付けられ得る基盤1720は、スキミングプレート1530の下を摺動し得る。スキミングプレート1530は、使用者がレザバ1540に樹脂または何か他の生物学的または化学的試薬を装填し得るように取り外し、および軌道から外され得る。一旦レザバ1540が装填されると、基盤1720は、小型リッド1745の原点に戻るように空圧式または水圧式に摺動し得る。レザバ1540中に存在する粒子を圧縮することは利点であり得る。こうするために、コンプレッサ1525がリッド1745を押し下げると、リッド1745はカラー1710に力をかけ、それを押し下げる。その結果、ばね1715上に設置されたカラー1710は、リッド1745の下面がレザバ1540中の樹脂に接触するまで、基部1717上かつ基盤1720へ向けて下へ力をかけられる。必要な圧力量は、当業者に公知のように樹脂粒子の組成に依存する。同時に、バイブレータプレート1765は、リッド1745を振動させる。振動によって、小型リッド1745は、樹脂粒子をさらに詰め込んで平坦かつ均一なベッドにする。あるいは、空圧式または水圧式バイブレータは、カラー1710、基部1717、または基盤1720に接続され、かつこれらの構造体のいずれかを揺動または振動させ得る。
【0117】
一旦圧縮が完成すると、コンプレッサ1525は、減圧することによって下方の力を中断する。余分な下方への力がなくなると、ばね1715はカラー1710およびリッド1745を上方へ押し戻し、かつレザバ1540中の樹脂は、樹脂分配の新しいサイクルのために準備される。
【0118】
別の実施形態において、リッドに下方への力をかけるのではなく、基盤1720は、空圧式または水圧式に上昇され、リッド1745に樹脂を押しつけ得る。いずれの場合も、その効果は、樹脂にリッドの下面を押しつけて、樹脂を圧縮することである。
【0119】
樹脂圧縮プロトコルは、樹脂が十分に圧縮されるまで数回繰り返され、そして分配サイクルのために準備される。小型リッド1745は有用である。なぜなら、装填状態の中空部材管1802がレザバ1540から引き出されると、中空部材管1802は、対応の空隙のアレイ(レザバ1540から引き出され、かつ中空部材管1802に押し込まれた間隔に対応する)をレザバ1540の粒子ベッドに残留させる可能性があり得るからである。したがって、リッド1745を使用して、粒子を再配置し、かつ樹脂粒子の実質的に均一なベッドを提供する。これにより、平らな表面が、分配モジュールの次の装填サイクルにおいて管アレイに与えられることが確実にされる。
【0120】
(コンピュータ制御)
フロー制御、再構成、アラインメント、および再フォーマッティング動作とともにその動作が上記された、図1に例示するプロセスライン100は、好ましくは、図1に例示するコンピュータシステムによって制御される。コンピュータシステムは、従来のプログラム可能コンピュータを含み、かつデータネットワークを介して種々のプロセスラインステーションのデバイスと通信し、それにより各モジュールおよび各ステーションにおいて発生する動作を制御する。これらの制御機能を行うコンピュータの実施形態の一例を以下に例示および記載する。
【0121】
図21は、本明細書中に記載のプロセスライン制御を実施するために使用され得るコンピュータのブロック図である。なお、本明細書中に記載のプロセスライン制御は、1つのコンピュータを用いて行われ得るか、またはデータを共有するためにネットワークを介して互いに通信し得る1つ以上のコンピュータと併せて使用され得る。当業者は、上記の種々のプロセスが、図21に例示されたコンピュータと類似のコンピュータ構造を有し得るか、または上記機能と一致する別の構成を有し得る1つ以上のコンピュータを用いて実施され得ることを理解する。
【0122】
図21は、上記の機能および作用を実施するコンピュータの1つを含み得るコンピュータの一例2000を示す。各コンピュータ2000は、中央演算処理部(CPU)2002(米国カリフォルニア州サンタクララのインテルコーポレーションから入手可能な「ペンティアム(登録商標)」クラスのマイクロプロセッサおよび関連の集積回路チップなど)の制御下に動作する。コンピュータユーザは、キーボードおよびコンピュータマウス2004からコマンドおよびデータを入力し得、かつ入力およびコンピュータ出力をディスプレイ2006において見得る。ディスプレイは、通常ビデオモニタまたはフラットパネルディスプレイである。コンピュータ2000はまた、ハードディスクデバイスなどの直接アクセス格納デバイス(DASD)2008を含む。メモリ2010は、通常揮発性半導体ランダムアクセスメモリ(RAM)を含む。各コンピュータは、好ましくは、プログラム製品格納デバイス2014を受理するプログラム製品読み取り器2012を含む。プログラム製品読み取り器2012はプログラム製品格納デバイス2014からデータを読み出し得る(かつ必要に応じてデータをプログラム製品格納デバイス2014へ書き込み得る)。プログラム製品読み取り器は、例えば、ディスクドライブを含み、かつプログラム製品格納デバイスは、磁気フロッピー(登録商標)ディスク、CD−Rディスク、CD−RWディスク、またはDVDディスクなどのリムーバブル格納媒体を含み得る。
【0123】
コンピュータ2000は、他のコンピュータ、およびプロセスラインのデバイスとコンピュータネットワーク2016(ローカルエリアネットワーク、もしくはインターネットまたはイントラネットなど)上でネットワークインタフェース2018を介して通信し得る。ネットワークインタフェース2018は、ネットワーク2016とコンピュータ2000との間の接続2020を介して通信を可能にする。ネットワークインタフェース2018は通常、例えば、種々のネットワーク上の通信を可能にするネットワークインターフェースカード(NIC)またはモデムを含む。
【0124】
CPU2002は、コンピュータ2000のメモリ2010中に一時的に格納されるプログラミングステップの制御下に動作する。プログラミングステップが実行される場合、コンピュータはその機能を行う。したがって、プログラミングステップは、上記のプロセスライン制御システムの機能を実施する。プログラミングステップは、DASD2008からプログラム製品格納デバイス2014、またはネットワーク接続2020を介して受信され得る。プログラム製品格納ドライブ2012は、プログラム製品2014を受信し、プログラム製品2014に記録されたプログラミングステップを読み出し、そしてCPU2002によって実行するためにプログラミングステップをメモリ2010に転送する。上記のように、プログラム製品格納デバイスは、記録されたコンピュータ読み取り可能命令を有する複数のリムーバブル媒体(磁気フロッピー(登録商標)ディスクおよびCD−ROM格納ディスクなど)のいずれか1つを含み得る。他の適切なプログラム製品格納デバイスは、磁気、テープおよび半導体メモリチップを含み得る。このように、本発明の動作に必要な処理ステップは、プログラム製品上に埋め込まれ得る。
【0125】
あるいは、プログラムステップは、ネットワーク2016を介して動作メモリ2010に受信され得る。ネットワーク方法において、コンピュータは、当業者にさらなる説明なしに理解される周知の方法によってネットワーク通信がネットワーク接続2020上に成立された後、ネットワークインタフェース2018を介してプログラムステップを含むデータをメモリ2010中に受信する。次いで、プログラムステップは、CPU2002によって実行され、これによりコンピュータプロセスを含む。所望ならば、コンピュータソフトウェアへの更新がこのようになされ得る。図21は、コンピュータ2000に類似の構成のネットワーク2016に接続されたデバイス2022を示す。上記のように、デバイス2022が別のコンピュータを含み得、かつまたプロセスライン100を含む1つ以上のデバイスを含み得ることが明らかであるべきである。
【0126】
(熱サイクリング)
上記のように、いくつかのシステムは、材料に対して温度レジメンを行う熱サイクリング動作を使用する。本発明の一実施形態によって構築された図1に示す自動化プロセスラインは、異なる温度の流体をフローセルアセンブリによって形成された複数のフロー経路の構築体に導入する。フローセルアセンブリ上には、マイクロタイタープレートが上部の加熱されたリッドによって取り付けられ、かつ固定される。異なる温度の流体は、流体レザバからマイクロタイタープレートの下面に供給される。バルブは、流体を、選択されたレザバから流体ストリームを個々のフローセルに配分するマニフォールドへスイッチする。選択されなかったレザバは、マニフォールドをバイパスすることによって連続循環にとどまり、システムを固定の浴温度で維持する。
【0127】
本発明によると、インサートは、各フローセルアセンブリ中に組み込まれる。インサートは、下からMTPのウェルを支え、かつフロー方向づけガイド要素を含む。フロー方向づけガイド要素は、MTPの全長にわたりフローの方向に垂直に、均一な流体圧力を促進する。これにより、MTPのウェル上に均一なフォローが確実に得られる。インサートは、ウェル内容物のより速い温度変化を提供し、かつプレートのすべてのウェルにわたり、かつウェルのそれぞれの内においてより均一な温度分布を提供する。フロー方向づけガイド要素、および適切な流量の選択は、アクティブフローセル領域にわたって均一な温度分布を提供する。熱サイクリングプロセスが完了すると、MTPは、圧縮ガスを導入することによって乾燥され、かつ周囲温度にされる。
【0128】
図22は、1つ以上のMTPの熱サイクリングが行われ得るプロセスラインモジュール114の模式上面図である。モジュール114は、熱サイクリングシステム2100を含むワークステーションを含む。熱サイクリングシステム2100は、1つ以上の熱サイクリングステーション2105(ステーション2105a、2105b、2105c、2105d、2105eなど)。本記載全体にわたり、種々の項目は、参照符号を使用して一般にかつ集合的に参照され、かつ場合によっては、文字接尾語の続く参照符号によって個々に参照される。なお、共通の参照符号によって参照される項目は、特に記載しなければ構造上同一である。なお、図23は、5つの熱サイクリングステーション2105を示すが、熱サイクリングシステム2100は任意の数のステーションを含み得る。
【0129】
図22に示すように、熱サイクリングシステム2100は、モジュール114のモジュールコンベアライン301に隣接して配置される。MTPは、モジュールコンベアライン301によって熱サイクリングステーション2105のそれぞれに移送され、熱サイクリングステーションに装填される。各熱サイクリングステーション2105は、MTPをモジュールプロセスライン301から各ステーション2105に転送するコンベアベルトを介するなどして、1つのMTPを受け取るように構成される。
【0130】
図23は、熱サイクリングシステム2100の模式側面図であり、熱サイクリングシステム2100の種々のコンポーネントを示す。各ステーション2105は、マイクロタイタープレートアセンブリ2110を保持するように構成される。マイクロタイタープレートアセンブリ2110は、ステーション2105に装填されたマイクロタイタープレート、およびマイクロタイタープレートを熱サイクリングするために使用される種々の他のコンポーネントを含む。これらは、以下により詳細に記載する。熱サイクリングシステム2100はさらに、1つ以上の流体レザバ2115を含む。流体レザバ2115はそれぞれ、マイクロタイタープレートアセンブリ2110に配分され得る流体を含む。この点において、各レザバは、入口パイプ2120および出口パイプ2125を含む。流体は、入口パイプ2120を通ってそれぞれのレザバ2115に流入し、出口パイプ2125を通ってそれぞれのレザバ2115から流出する。各レザバ2115の入口パイプ2120および出口パイプ2125は、マニフォールド/バルブシステム2130に接続する。マニフォールド/バルブシステム2130は、使用者がレザバ2115のいずれかからマイクロタイタープレートアセンブリ2110のいずれかに流体を選択的に流すことを可能にする。ステーション2105のそれぞれは、対応の入口パイプ2135および出口パイプ2140を含む。対応の入口パイプ2135を通って、マニフォールド/バルブシステム2130からの流体はマイクロタイタープレートアセンブリ2110に流入され得、出口パイプ2140を通ってマイクロタイタープレートアセンブリ2110を出てマニフォールド/バルブシステム2130に流入され得る。
【0131】
レザバ2115のそれぞれは、周知の方法で温度制御され、各レザバ中の流体は所定の温度に維持され得る。図23において、レザバ2115aは温度T1であり、レザバ2115bは温度T2であり、およびレザバ2115cは温度T3である。なお、熱サイクラーシステムは図23に示すよりも多くのまたは少ないレザバを含み得る。
【0132】
図23に示すように、温度制御されたプレート2240は、マイクロタイタープレートアセンブリ2110上に配置される。プレート2240は、例えば、プレート2240に取り付けられた空圧式リフト2245によって、マイクロタイタープレートアセンブリ2110に対して上方および下方へ移動され得る。プレート2240は、下方へアセンブリ2110に向かって移動し得、プレートは、アセンブリ2110に接触し、かつ熱をアセンブリ2110に伝達する。このように、アセンブリ2110は、所望の温度に加熱され得る。
【0133】
図24は、マイクロタイタープレートアセンブリ2110の模式側面図であり、熱サイクリング中にマイクロタイタープレートアセンブリ2110を通って流体が流れ得る流路を示す。図24は、マイクロタイタープレートアセンブリ2110の構造の詳細を省く。そのような構造の詳細は以下の他の図に示し、かつ記載する。マイクロタイタープレートアセンブリ2110は、フローセルアセンブリ2315上に取り外し可能に位置するマイクロタイタープレート2310を含む。フローセルアセンブリ2315は、流体がマイクロタイタープレート2310の少なくとも一部(マイクロタイタープレート2310の底面など)で接触するように、流路を通る流体をガイドする。以下に詳細に記載するように、流体は、マイクロタイタープレート2310のウェルのそれぞれを横切って一様に流れるようにガイドされる。図24は、複数の矢印を使用して流路の一般的な方向を示す。
【0134】
フローセルアセンブリ2315は、3つの流体フロー領域を含む。3つの流体フロー領域は、共同して流路を通る流体をガイドする。流体フロー領域は、入口/出口フロー領域2320、中間フロー領域2335、および熱サイクリングフロー領域2345を含む。入口/出口フロー領域2320は、フローセルアセンブリ2315の一部である。入口/出口フロー領域2320を通って流体は、それぞれの入口パイプ2135(図23に示す)からフローセルアセンブリ2315に流入し、かつ入口/出口フロー領域2320を通って流体は、それぞれの出口パイプ2140(図23に示す)を通ってフローセルアセンブリ2315から流出する。入口/出口フロー領域2320は、入口コンジット2325および出口コンジット2330を含む。入口コンジット2325を通って、流体はフローセルアセンブリ2315に流入する。出口コンジット2330を通って、流体は、フローセルアセンブリ2315から流出する。構成の一例において、入口コンジット2325は、流体が入口パイプ2125(図23に示す)から実質的に上方向へフローセルアセンブリ2315に流入するように流体をガイドし、かつ出口コンジット2330は、流体が実質的に下方向へフローセルアセンブリ2315を流出し出口パイプ2120(図23に示す)に流入するように流体をガイドする。
【0135】
フローセルアセンブリ2315はさらに、中間フロー領域2335を含む。中間フロー領域2335において、(1)流体は、入口/出口フロー領域2320から入口開口部2340にガイドされる。入口開口部2340は熱サイクルフロー領域2345へ続く;および(2)流体は、出口開口部2342(熱サイクルフロー領域2345から続く)から入口/出口フロー領域2320の入口コンジット2325へガイドされる。以下により詳細に記載されるように、中間フロー領域2335は、バッフルなどの1つ以上の流体ガイド部材を含む。流体ガイド部材は、流体を所定の方法で中間フロー領域2335を通って所望の目的位置にガイドする。一実施形態において、中間フロー領域2335中の流体は、入口コンジット2325から入口開口部2340へ、かつ出口開口部2342から出口コンジット2325へ移動する際に、横方向または水平方向に流れる。
【0136】
図24に示すように、フローセルアセンブリ2315はさらに、熱サイクリングフロー領域2345を含む。熱サイクリングフロー領域2345において、流体は、マイクロタイタープレート2310に接触して流れ、マイクロタイタープレート2310から熱を吸収する。熱サイクリング領域2345は、フローチャネルを形成するフローガイドを含む。フローチャネルを通って、流体は、所定のフローパターンでマイクロタイタープレートのウェルの行の下を流れる。これらは以下に詳細に記載する。流体は、中間フロー領域2335から入口開口部2340を通って熱サイクリング領域2345に入り、かつ熱サイクリング領域2345から出口開口部2342を通って中間フロー領域2335へ出る。
【0137】
図25は、1つ以上のウェル2415を含むマイクロタイタープレートの一例2310を示す。例示を明瞭にするために、ウェル2415のうちの1つだけに参照符号を付した。ウェル2415は、一連の行と列に配置され、ウェル2415のアレイを形成する。当業者は、マイクロタイタープレート2310が任意の数の行と列に配置された任意の数のウェルを有し得ることを理解する。例えば、図25のマイクロタイタープレート2310などのように、6行×4列アレイに配置された24ウェルを有するマイクロタイタープレートもあれば、12行×8列アレイに配置された96ウェルを有するマイクロタイタープレートもある。16×24アレイに配置された384ウェルを有する別の従来タイプのマイクロタイタープレートもある。ウェルは、種々の行列構成に配置され得る。
【0138】
図26は、マイクロタイタープレート2310の図25の線25−25に沿った断面図である。線25−25は、ウェル2415の一行を通って切断する。ウェル2415は、上方部が開口したウェル2415の形状を規定する下方に伸びた細い壁2510によって形成される。図26は、三角形の断面形状を有するウェル2415を示すが、ウェル2415は他の断面形状を有し得る。当業者に公知のように、例えば、種々の生物学的材料のカクテル2515などの材料は、熱サイクリングのためにウェル2415のうちのいずれかに配置され得る。ウェル2415の薄い壁2510は、外部表面2520を有する。マイクロタイタープレート2310がフローセルアセンブリ2315上に配置された場合に、流体がフローセルアセンブリ2315の熱サイクルフロー領域2345を通って流れると、外部表面2520は流体に接触する。
【0139】
図27は、フローセルアセンブリ2315の拡大斜視図である。フローセルアセンブリ2315は、外部フレーム2602およびインサートプレート2620を含む。フレーム2602は、外部壁2610および底部壁2603を含む。外部壁2610および底部壁2603は、インサートプレート2620を受け取るような大きさにされた内部キャビティ2604を規定する。インサートプレート2620は、インサートプレート2620の上面から上方へ伸びる一連のガイド壁2625を含む。複数のガイドバッフル2606は、インサートプレート2620から下方へ伸びる。入口コンジット2325および出口コンジット2330は、底部壁2603に配置された穴によって形成され、フローセルアセンブリに対する流体入口通路および出口通路を提供する。これらは以下にさらに記載する。図32の底面図は、入口および出口コンジット2325、2330を示す。
【0140】
フローセルアセンブリ2315は、インサートプレート2620をフレーム2602のキャビティ2604に挿入することによってアセンブルされる。図28は、アセンブルされたフローセルアセンブリ2315の斜視図を示し、および図29は、アセンブルされたフローセルアセンブリ2315の上面図を示す。図28および29に示すように、インサートプレート2620は、キャビティ2604にはまり、上部キャビティ2615を形成する。上部キャビティ2615は、マイクロタイタープレート2310の少なくとも一部をその中に受け取るような大きさにされる。上部キャビティ2615は、フローセルアセンブリ2315の熱サイクルフロー領域2345を規定する(図24に示す)。例示の実施形態において、インサートプレート2620の幅はキャビティ2604の幅よりもわずかに小さいので、一対の細長い開口部がインサートプレート2620のいずれの側に形成されてもよい、一方の開口部は入口開口部2340を形成し、かつ他方の開口部は出口開口部2342を形成する。図29の上面図および図30の断面図に示すように、入口開口部2340は、インサートプレート2620の第1の側端に沿って配置される。対応の出口開口部2342は、入口開口部2340の位置と反対のインサートプレート2620の第2の側端に沿って配置される。
【0141】
図30におけるフローセルアセンブリ2315の断面図(図28の線29−29に沿う)に示すように、インサートプレート2620は、熱サイクルフロー領域2345と中間フロー領域2335との境界を形成する。中間フロー領域2335は、フローセルアセンブリから流体が流入および流出し得る入口キャビティ2805および出口キャビティ2810を含む。キャビティ2805、2810は、フレーム2602の外部壁2610によって周囲が囲まれ、かつフレーム2602の底部壁2603によって底部が閉じられる。以下に示すように、流体は、入口キャビティ2805から入口開口部2340を通って熱サイクルフロー領域2345の上部キャビティ2615へ流れ得る。入口開口部2340は、インサートプレート2620を通って伸びる。同様に、流体は、上部キャビティ2615から出口通路2342を通って出口キャビティ2810へ流れ得る。出口通路2342はまた、プレートインサート2620を通って伸びる。
【0142】
図31は、フローセルアセンブリ2315の図28の線30−30に沿った断面図である。図31に示すように、入口コンジット2325は、フレーム2602の底部壁2603における穴によって形成される。入口コンジット2325は、中間フロー領域2335の入口キャビティ2805に続く。出口コンジット2330はまた、フレーム2602の底部壁2603における穴によって形成される。出口コンジット2330は、出口キャビティ2810に続く。
【0143】
図28〜31を参照する。ガイド壁2625は、上部キャビティ2615のインサートプレート2620から上方へ伸びる。ガイド壁2625は、各隣接対のガイド壁2620の間の細長いフローチャネル2630を形成するように配置される。図29の上面図および図30の断面図に最も良く示されるように、各ガイド壁2625(および対応のフローチャネル2630)は、細長くされ、かつ実質的に入口開口部2340から出口開口部2342へ伸びる長さLを有する。図31に示すように、各フローチャネルは、高さHおよび幅Wを有する。フローチャネル2630の高さH、幅W、および長さLは、フローセルアセンブリを用いて使用されるマイクロタイタープレートに基づいて変化し得る。すなわち、フローチャネルは、好ましくは、マイクロタイタープレートのウェルがフローチャネル内にはまるような幅および高さを有する。長さLは、好ましくは、マイクロタイタープレートのウェルの行がフローチャネルに挿入され得る程度に十分に長い。
【0144】
上記のように、上部キャビティ2615は、マイクロタイタープレート2310を受け取るような大きさにされる。マイクロタイタープレート2310は、フローセルアセンブリの上部キャビティ2615内に位置される場合、マイクロタイタープレート2310のウェル2415のそれぞれは、下方へ対応するフローチャネル2630中へ伸びる。一実施形態において、フローチャネル2630の量および間隔は、対応のマイクロタイタープレート2310上のウェル2415の行の量および間隔に実質的に等しい。したがって、ウェル2415の各行は、マイクロタイタープレート2310がフローセルアセンブリ2315の上部キャビティ2615内に配置された場合に、対応のフローチャネル2630に挿入され得る。この一例を図33に示す。図33は、フローセルアセンブリ2315の上部キャビティ2615において配置されるマイクロタイタープレート2310を示す。そのように配置された場合、ウェル2415の6行のそれぞれは、下方へフローセルアセンブリ2315の対応のフローチャネル2630中へ伸びる。これに関して、各フローチャネル2630の幅Wは、好ましくは、マイクロタイタープレートウェル2315の一行がフローチャネル2630へ挿入に対応出来る程度に十分に大きい。
【0145】
図34は、フローセルアセンブリ2315の上部キャビティ2615において配置されたマイクロタイタープレート2310の別の図を示す。この図は、フローチャネル2630の1つの長さに沿う。マイクロタイタープレート2310は、例示を明瞭にするために図34において想像線で示す。好ましくは、フローチャネル2630を形成するガイド壁2625の長さLは、ウェル2415の対応の行の長さよりも長いので、フローチャネル2630は、ウェル2415の行全体を収容し得る。
【0146】
図33および34を引き続き参照する。外部フレーム壁2610の上端は、マイクロタイタープレート2310の一部を支持し得る。密閉リング3110は、密閉リング3110は、密閉リング3110が外部壁2610の上端とマイクロタイタープレート2310との間に配置されるように外部壁2610の上端上に配置される。密閉リング3110は、外部壁2610(上部キャビティ2615を囲む)の上端全体の周りを伸び、それによって、マイクロタイタープレート2310が側壁2610上に配置された場合に閉じられる上部キャビティ2615を密閉する。密閉リング3110は、外部壁2610の上端の形状に一致して確実な密閉を提供するような変形可能材料から構成される。
【0147】
図35は、フローセルアセンブリ2315の断面図であり、図30の線34−34に沿って下方に見、かつ入口キャビティ2805および出口キャビティ2810の上面図を示す。メインバッフル3310は、入口キャビティ2805の入口通路3315を形成する。入口通路3315は、入口コンジット2325と連絡する。以下に記載のように、流体は入口通路3315に入口コンジット2325を通って流入する。入口通路3315は、入口コンジット2325(フレーム2602の内部に実質的に配置される)から始まり、そしてフレーム2602の一方側へ移動する。入口通路3315は、狭い形状を有し、かつ入口コンジット2325から拡散領域3317に伸びる。拡散領域3317は、入口通路3315に対して大きさが実質的に大きい。複数のディフューザバッフル3320は、拡散領域3317に配置される。ディフューザバッフル3320は、細長くかつ狭い形状であり、かつフレーム2602の側壁2610に実質的に平行な向きであるので、ディフューザバッフルは、上部キャビティに対する入口開口部に配置される。
【0148】
図35を参照する。メインバッフル3310はまた、出口キャビティ2810の出口通路3324を形成する。出口通路3324は、入口通路3315の形状と同じである。出口通路3324は、フレーム2602において出口コンジット2330と連絡する。出口通路3324は大きさが大きく、複数のディフューザバッフル3330を含む拡散領域3326を形成する。
【0149】
マイクロタイタープレートアセンブリ2110の動作を以下に記載する。上記のように、マイクロタイタープレートアセンブリ2110は、フローセルアセンブリ2315の最上部に取り外し可能に配置されたマイクロタイタープレート2310を含む。図23は、熱サイクリングステーション2105に配置された複数のマイクロタイタープレートアセンブリ2110を示す。マイクロタイタープレートアセンブリ2110の動作を、図36に示す1つのマイクロタイタープレートアセンブリ2110を参照して記載する。マイクロタイタープレートアセンブリ2110は、フローセルアセンブリ2315上に取り外し可能に配置された1つのマイクロタイタープレート2310を含む。マイクロタイタープレートアセンブリ2110は、入口パイプ2135および出口パイプ2140に結合される。入口パイプ2135は、入口パイプ2135が入口キャビティ2805と流体連絡するように、入口コンジット2325に挿入される。出口パイプ2140は、出口パイプ2140が出口キャビティ2810と流体連絡するように出口コンジット2330に挿入される。温度制御された流体は、入口パイプ2135を通って入口キャビティ2805に流入する。これは矢印3510によって表される。図23を参照して記載したように、流体は、レザバ2115の1つから始まり、そしてバルブ/マニフォールドシステム2130を通って入口パイプ2135に流入する。
【0150】
マイクロタイタープレートアセンブリ2110の動作を図37を参照して以下にさらに記載する。図37は、入口キャビティ2805および出口キャビティ2810を下向きに見た図を示す。温度制御された流体は、入口コンジット2325を通って入口キャビティ2805に流入する。次いで、流体は、矢印3610によって表される方向へ入口通路3315を通って流れる。入口通路3315は、流体を入口キャビティ2805の拡散領域3317の方へガイドする。拡散領域3317は、大きさが大きく、かつディフューザバッフル3320を含む。流体が拡散領域3317を通って流れると、ディフューザバッフル3320は、矢印3615で表されるように、流体をディフューザバッフル3320のそれぞれの間の間隔を通って流すことによって流体を拡散させる。ディフューザバッフル3320は、流体フローのフローを分裂させて、そして流体が入口通路2805の側端へ流れる際に流体が一様に配分されるようにする。
【0151】
ここで図38を参照する。矢印3710によって表されるように、流体は、上方へ入口通路2805から入口開口部2340に流入する。流体は、上方へ、入口開口部2340を通り、かつ上部キャビティ2615に流入する。上部キャビティ2615にマイクロタイタープレート2310のウェルが配置される。次いで、流体は、図38の矢印3720によって表されるように、フローチャネル2630(図29に示す)を通って流れる。フローチャネル2630はガイド壁2625の間に形成される。
【0152】
ガイド壁2625のフローチャネルを通る流体フローを図39を参照してより詳細に記載する。図39は、マイクロタイタープレートアセンブリ2110の上面図である(マイクロタイタープレート2310は、例示を明瞭にするために図39から省く)。ガイド壁2625はさらに、流体フローを別々のフローチャネル2630に拡散させる。フローチャネル2630は、ガイド壁2625の各々の間に配置される。図39に太字矢印で表されるように、流体フローは、ガイド壁2625の各々の間を一直線に流れる。このように、ガイド壁2625は、流体を入口開口部2340から出口開口部2342へガイドする。
【0153】
流体を入口開口部2340から出口開口部2342へガイドすることに加えて、ガイド壁2625はまた、図38に示すように、流体がマイクロタイタープレート2320のウェル2415の底表面に接触するように流体をガイドする。上記のように、流体は、所定温度に設定される。流体は、流体とウェル2415との間の温度差動に依存してウェル2415を冷却するように、または熱をウェル2415に伝達するように使用され得る。このように、ウェルは熱的にサイクリングされ得る。ガイド壁2625は、ウェル2415上を一直線に流体が流れるように流体をガイドし、これによりマイクロタイタープレートのウェル上の非一様または乱れた流体フローを排除するので有利である。これは、流体とマイクロタイタープレートとの間のより一様な熱伝達を提供する。ガイド壁2625はまた、流体がマイクロタイタープレートのウェルのすべてに接触することを確実にする。
【0154】
図38を引き続き参照する。次に、流体は、矢印ラベル3725によって表されるように、下方へ上部キャビティ2615から出口開口部2342に流入する。流体は、矢印ラベル3720によって表されるように、下方へ出口開口部2342を通って出口キャビティ2810に流入する。出口キャビティ2810を通る流体フローを以下に図37を参照して記載する。一旦流体が出口キャビティ2810に入ると、矢印ラベル3620によって表されるように、流体はディフューザバッフル3330の周りを出口通路3324へ流れる。流体は、矢印ラベル3630によって表されるように、出口通路3324に入り、そして出口コンジット2330に流入する。
【0155】
ここで図36を参照する。流体は、矢印ラベル3520によって表されるように、出口キャビティを出口コンジット2140を通って出る。上記のように、出口コンジット2330は、出口パイプ2140(図23および36に示す)と流体連絡する。流体は、出口パイプ2140に流入する。出口パイプ2140は、図23に示すように、流体が適切なレザバ2115にバルブ/マニフォールドシステム2130を通って戻るようにガイドする。
【0156】
(プレート密閉)
自動化プロセスライン100を用いて使用されるマイクロタイタープレートは、通常アルミナまたはポリプロピレン接着性フィルムを用いて密閉される。これにより、熱反応中の蒸発が防止される。しかし、シールの内面の溶液をいくらか濃縮することは可能である。したがって、プレートは、溶液がマイクロタイタープレートウェルの底に集まるように遠心分離にかけられるが、それでもシールの内面に何らかのサンプルが集まる可能性は非常に小さい。シールが取り除く場合、サンプルの公差汚染が起きないことが重要である。これを回避するために、システム100は、ロボットアームを含む「ピーラー(peeler)」を使用する。マイクロタイタープレートのためのシールは、プレートよりも大きく設計され、かつ密閉フィルムの一部は短軸上のプレートから外へ伸びる(または、ロボットアームの異なる移動が構成される場合には、長軸上にあり得る)。マイクロタイタープレートは、コンベアを下げながら、規定された位置で停止し、その位置でプレートは安定に把持かつ保持される。
【0157】
互いに接触し得る指を有する異なる把持部を有するロボットアームは、把持部の指がフィルムを位置付け、そして締まり、そしてそのためフィルムを把持するように動作する。次いで、ロボットアームはわずかに上昇し、そして次いでマイクロタイタープレートの長さに沿って移動する。動くにつれ、ロボットアームは密閉フィルムを、マイクロタイタープレートに対してフィルムが有する接着剤の引力を破るのに十分な力で引く。把持部は、シールの元々に内側が密閉されたマイクロタイタープレートの残部から現在離れて上方に向いている。取り除き中のシールの角度は、溶液またはサンプルの滴がシール内部上にあって、フィルムの表面を下方へ移動せず、そしてしたがってマイクロタイタープレートの異なる開いたウェルに戻る恐れがないものである。フィルム表面の性質は、極端な角度または通常ではあり得ない力は別にして、使用中の溶液またはサンプルに対して、フィルム上の滴が最小限の移動または理想的には移動の全くない程度の十分な表面張力を有するように選択される。
【0158】
本発明は、本発明の理解が伝わり得るように、現在の好ましい実施形態について上に記載された。しかし、本明細書中に具体的に記載しないが本発明が利用可能なサンプル取り扱いシステムのための多くの構成が存在する。したがって、本発明は、本明細書中に記載の特定の実施形態に制限されるとは理解されず、むしろ本発明は、一般的なサンプル取り扱いに関して広範囲の利用性を有することが理解されるべきである。したがって、添付のクレームの範囲内でなされるすべての変更、変化、または均等な構成および実施形態が、本発明の範囲内にあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【0159】
【図1】図1は、本発明に従って構築されたプロセスラインシステムを示す。
【図2】図2は、図1に示されるプロセスラインシステムに沿って移動されるマイクロタイタープレートの上面図である。
【図3】図3は、図1のプロセスラインシステムの例示的モジュールの概略上面図を示す。
【図4】図4は、図2に示されるマイクロタイタープレートからサンプル材料を受容する反応標的堆積物を有する基板を備える、チップの詳細な上面図である。
【図5】図5は、図4に示される型のチップ10個を含む、複数チップホルダの上面図である。
【図6】図6は、マイクロタイタープレートからチップへのサンプル移動が起こる、図1のプロセスラインの処理ステーションの斜視図である。
【図7】図7は、図6に示される処理ステーションのピンアレイの斜視図である。
【図8】図8は、図6に示される参照プレートを介して見下ろした図であり、上向きカメラのレンズを示す。
【図9A】図9Aは、参照プレートを介して見上げ、そして図6に示される分配ヘッドの下側を観察する図である。
【図9B】図9Bは、カメラおよび分配ヘッドの下に位置付けられたチップにて見下ろした、図6に示される下向きカメラの斜視図である。
【図10】図10は、図1に示されるシステムのための整列プロセスを示す流れ図である。
【図11】図11は、図5に示されるピンブロックの側面図であり、完全に拡大されたピッチでのピンを示す。
【図12】図12は、図11に示されるピン構成の上面図である。
【図13】図13は、図11に示されるピンブロックの側面図であり、完全に縮小されたピッチでのピンを示す。
【図14】図14は、図11に示されるピン構成の上面図である。
【図15】図15は、図12に示されるピンの一部の斜視図である。
【図16】図16は、完全に拡大されたピッチから完全に縮小されたピッチへと変化される場合の、図11のピンブロックを示す模式的表示の配列である。
【図17A】図17Aは、図1のプロセスラインの樹脂分配モジュールの斜視図であり、分配動作およびコンパクターを示す。
【図17B】図17Bは、異なる角度からの、図17Aの樹脂分配モジュールの斜視図である。
【図17C】図17Cは、図17Aの樹脂分配モジュールの上面図である。
【図17D】図17Dは、図17Aとは異なる観点からの樹脂分配モジュールの図である。
【図18A】図18Aは、図17Aの樹脂分配モジュールの樹脂分配アセンブリの斜視図である。
【図18B】図18Bは、図18Aに示される樹脂分配アセンブリの側方立面図である。
【図19A】図19Aは、図17Aの樹脂分配モジュールの樹脂レザバの分解三次元図である。
【図19B】図19Bは、図17Aの樹脂分配モジュールの樹脂レザバアセンブリの斜視図である。
【図20A】図20Aは、図17Aに示される384管アレイ中の、1つの中空管の下部の概略図であり、その上昇位置にある管プランジャーを示す。
【図20B】図20Bは、プランジャーが最も下の位置にある、図20Aの例示の概略的表示である。
【図20C】図20Cは、粒子樹脂を保有し、そして平らな駆出プレートに連結された、図20Aおよび図20Bの中空管を示す。
【図21】図21は、本明細書中に記載される制御タスクを実施するために使用され得るようなコンピュータを示す。
【図22】図22は、プロセスライン熱サイクルモジュールの模式的上面図を示し、ここで、1つ以上のマイクロタイタープレートの熱サイクルが実施され得る。
【図23】図23は、熱サイクルモジュールの熱サイクルシステムの概略側面図であり、熱サイクルシステムの種々の構成要素を示す。
【図24】図24は、マイクロタイタープレートアセンブリの概略側面図であり、熱サイクルの間に流体がマイクロタイタープレートアセンブリを通って流れ得る、流体流路を示す。
【図25】図25は、例示的なマイクロタイタープレートの斜視図を示す。
【図26】図26は、図25の線25−25に沿った、図25のマイクロタイタープレートの断面図を示す。
【図27】図27は、マイクロタイタープレートアセンブリの、分解されたフローセルアセンブリの斜視図を示す。
【図28】図28は、組み立てられたフローセルアセンブリの斜視図を示す。
【図29】図29は、組み立てられたフローセルアセンブリの上面図を示す。
【図30】図30は、図28の線29−29に沿った、フローセルアセンブリの断面図を示す。
【図31】図31は、図28の線30−30に沿った、フローセルアセンブリの断面図である。
【図32】図32は、フローセルアセンブリの底面図を示す。
【図33】図33は、マイクロタイタープレートアセンブリの断面図を示し、フローセルアセンブリの上部キャビティ中に配置されたマイクロタイタープレートを示す。
【図34】図34は、フローチャネルの1つの長さに沿った、フローセルアセンブリの上部洞中に配置されたマイクロタイタープレートを示す、マイクロタイタープレートアセンブリの断面図を示す。
【図35】図35は、図30の線34−34に沿って見下ろした、入口キャビティおよび出口キャビティを示す、マイクロタイタープレートアセンブリの断面図である。
【図36】図36は、入口パイプおよび出口パイプに連結されたマイクロタイタープレートアセンブリの断面図を示し、そしてマイクロタイタープレートアセンブリへの流体の流れを示す。
【図37】図37は、マイクロタイタープレートアセンブリの入口キャビティおよび出口キャビティの下向き図を示し、そしてキャビティを通る流体流路を示す。
【図38】図38は、マイクロタイタープレートアセンブリの断面図を示し、そして流体流路を示す。
【図39】図39は、マイクロタイタープレートアセンブリの上面図を示し、そして流体流路を示す。
Claims (56)
- 複数位置を有する固体支持体の位置に粒子材料を分配するコンピュータ制御されたプロセスラインを作動する方法であって:
粒子材料のベッドを含むレザバの上に中空管のアレイを位置決めする工程;
該管アレイを該レザバと、該管の下端部が該粒子ベッドに押さえ付けられ、そして粒子材料の所定容量が該管中に押されるように係合する工程;
該管アレイを該レザバから、該粒子材料の所定容量が該管の各々内に保持されるように脱係合する工程であって、ここで、該保持された容量が、各管の下端部から各管内のプランジャーまでの該管によって規定される工程;
該アレイを、該固体支持体の上に、該管の下端部が該固体支持体の対応する位置の上に配置されるように位置決めする工程;および
該プランジャーを、各管内に保持された該粒子材料を外に該固体支持体の対応する位置中に押すために用いる工程、を包含する、方法。 - 前記アレイ中の中空管の数が、前記固体支持体中の位置の数に等しい、請求項1に記載の方法。
- 前記中空管のアレイが、96の中空管を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記中空管のアレイ中の中空管が、8×12のグリッド中に配列される、請求項3に記載の方法。
- 前記中空管のアレイが、384の中空管を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記中空管のアレイ中の中空管が、16×24のグリッド中に配列される、請求項5に記載の方法。
- 前記中空管のアレイが、1536の中空管を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記中空管のアレイ中の中空管が、32×48のグリッド中に配列される、請求項7に記載の方法。
- 前記固体材料を、レザバ内に、前記粒子材料のベッドを、小型カバーと係合することによりパックする工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子材料のベッドを平坦にするために前記レザバを振盪する工程をさらに包含する、請求項9に記載の方法。
- 前記固体材料が、樹脂を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記固体試薬をパックする工程が、前記レザバを、前記粒子材料のベッドが前記小型カバーの内側面に対して圧迫されるまで、該カバー中にリフトすることを包含する、請求項9に記載の方法。
- 前記プランジャーがプランジャープレートに連結され、そしてここで、該プランジャーが、該プランジャープレートを用いて同時に下方に移動される、請求項1に記載の方法。
- 前記中空管のアレイ中の中空管の各々が、該中空管のアレイと前記レザバとの間に位置決めされたスキミングプレートにより同時に掃除され、該スキミングプレートが所定数の穴を備え、該穴の各々がそれを通じて該中空管をスライド可能に挿入するサイズである、請求項1に記載の方法。
- 前記固体支持体がマイクロタイタープレートを備え、そして前記位置が該マイクロタイタープレート内のウェルを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記管を前記レザバと係合する工程が、前記管アレイを、該管の下端部が前記粒子ベッドに押し付けられるまで低下することにより実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記管アレイを前記レザバから脱係合する工程が、該レザバから該管アレイを上昇することにより実施される、請求項1に記載の方法。
- 1つ以上の固体支持体の位置を固体試薬の粒子で充填するための固体試薬分配ステーションであって、該分配ステーションが:
分配アセンブリであって:
第1のプレート;
第2のプレート;
該第1のプレートに連結された中空管のアレイ;および
該第2のプレートに連結されたプランジャーのアレイであって、該プランジャーの各々が該中空管中にスライド可能に挿入され、ここで、該第2のプレートが、該プランジャーを、該中空管内で同時に上下にスライドするよう構成されているアレイ、
を備える、分配アセンブリ;
固体試薬粒子のベッドを含むよう構成されるレザバであって、該中空管のアレイを受容するサイズである、レザバ;
該1つ以上の固体支持体を、該分配ステーションを通じて移送するためのコンベア;および
該分配アセンブリに連結された移送機構であって、該分配アセンブリを、該レザバと該1つ以上の固体支持体との間に移送するよう構成される、移送機構、
を備える、分配ステーション。 - 前記中空管のアレイ中の中空管の数が、前記1つ以上の固体支持体の1つの中の位置の数に等しい、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記中空管のアレイが、96の中空管を備える、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記中空管のアレイ中の中空管が、8×12のグリッド中に配列される、請求項20に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記中空管のアレイが、384の中空管を備える、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記中空管のアレイ中の中空管が、16×24のグリッド中に配列される、請求項22に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記中空管のアレイが、1536の中空管を備える、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記中空管のアレイ中の中空管が、32×48のグリッド中に配列される、請求項24に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記固体試薬が樹脂を含む、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記ステーションが、コンピュータにより制御された自動化ステーションである、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記中空管の各々が、開口部を備えた近位端、開口部を備えた遠位端、および内側表面を有し、ここで、前記プランジャーの各々が、近位端および遠位端を備え、そしてここで、該プランジャーの各々の遠位端と、該中空管の各々の遠位端との間に間隔が形成され、該間隔が、所定量の固体試薬を含むために十分な所定容量を規定する、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記レザバが:
開口近位端、開口遠位端、および内表面を備えたカラー;
外表面を備える基部であって、その外表面が該カラーの内表面と接触して、該カラーの遠位端を通ってシール可能にスライドするような形状である、基部;および
該カラーに取り外し可能に係合する小型リッド、
を備える、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。 - 前記小型リッドが、固着耐性下表面を有する、請求項29に記載の固体試薬分配ステーション。
- 平坦な下表面を有する小型リッドをさらに備え、該小型リッドが、前記レザバ上に低下し、そして前記試薬の粒子上に圧力を奏するために構成される、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記小型リッドの下表面が、固着耐性材料を含む、請求項31に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記中空管が円筒状である、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記レザバ上に吊るされたスキミングプレートをさらに備える、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記スキミングプレートが、前記アレイ中の中空管の数に等しい数の穴を有し、該穴の各々が、それを通じて該中空管をスライド可能に挿入するサイズである、請求項34に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記固体支持体が、マイクロタイタープレートを備え、および前記位置は、マイクロタイタープレート内のウェルを含む、請求項18に記載の固体試薬分配ステーション。
- 複数位置を有する固体支持体の位置に粒子材料を分配するコンピュータ制御されたプロセスラインを作動する方法であって:
中空管のアレイを、スキミングプレート上に位置決めする工程であって、該スキミングプレートが、該アレイ中の中空管の数に等しい数の穴を備え、そしてここで、該中空管および該穴が整列される、工程;
粒子材料のベッドを含むレザバを、該スキミングプレートおよび該管のアレイの下に位置決めする工程;
該中空管のアレイを、該スキミングプレート中の穴を通じ、そしてレザバ中に低下する工程であって、ここで、該中空管が、粒子材料のベッド中に押される工程;
該中空管のアレイを、該管が該スキミングプレート中の穴から引き出されるまでリフトし、ここで該粒子材料は、該各中空管内に留まる、工程;
該中空管のアレイを、固体支持体上に位置決めする工程であって、該固体支持体が、該アレイ中の中空管の数に等しい数の位置を備え、ここで該中空管が該位置と並ぶ工程;
該中空管のアレイを、該固体支持体の位置の上に低下する工程;および
該中空管の各々中にスライド可能に挿入されたプランジャーを用い、該位置中に該粒子材料を同時に押し出す工程、
を包含する、方法。 - 前記固体支持体が、マイクロタイタープレートを備え、そして前記位置が該マイクロタイタープレート内のウェルを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記中空管のアレイが、1つ以上のガイドレールに連結され、そして該アレイを起点からY軸に沿って該1つ以上のガイドレール上でスライドすることにより前記スキミングプレート上に位置決めされる、請求項37に記載の方法。
- 前記レザバが、1つ以上のトラックに連結され、そして該レザバを前記Y軸に対して垂直であるX軸に沿って該1つ以上のトラック上でスライドすることにより該スキミングプレート下に位置決めされる、請求項39に記載の方法。
- 前記中空管のアレイが、前記固体支持体上に、該アレイを前記起点へとY軸に沿って前記1つ以上のガイドレール上でスライドすることにより位置決めされる、請求項40に記載の方法。
- 複数位置を有する固体支持体の位置中に粒子材料を分配する装置であって:
上部表面および底部表面を有する第1のプレートであって、該上部表面が中空チャンバの対応するアレイ中に至る穴のアレイを有する、プレート;
該第1のプレートの底部表面に取り付けられた中空管のアレイであって、該穴および該中空チャンバと整列している、中空管のアレイ;
上部表面および底部表面を有する第2のプレート;
該第2のプレートの底部表面に取り付けられたプランジャーのアレイであって、ここで、該プランジャーのアレイおよび穴のアレイが整列され、そして該アレイのプランジャーが該穴中に挿入され、そして該中空管中に伸びる、アレイ;
該第1のプレートの上部表面と該第2のプレートの底部表面との間に取り付けられ、該2つのプレートを押して離す、1つ以上のばね;および
該第1のプレートを該第2のプレートに連結する1つ以上の止めポスト、
を備える、装置。 - 前記中空管の数が、前記プランジャーの数に等しい、請求項42に記載の装置。
- 前記第1のプレートおよび第2のプレートが実質的に平坦である、請求項42に記載の装置。
- 以下:
第3のプレート;
前記第1の平坦なプレートを、該第3の平坦なプレートに接続する2つの側壁;および
該第3のプレート中の穴を通る調節ネジ、
をさらに備える、請求項42に記載の装置であって、
該ネジが、該第3のプレートの底を通って突出し、そして該第2のプレート上部に対して静止し、該調節ネジが、該第2のプレートを、該第1のプレートから所定の最大距離にセットする、装置。 - 前記調節ネジが、前記中空管内の所定容量の間隔を示すマーキングを備える、請求項45に記載の装置。
- 前記第2のプレートの上部表面と連絡するコンピュータ制御された空気ポンプをさらに備え、該空気ポンプが該第2のプレート上に下方向の力を付与するよう構成される、請求項42に記載の装置。
- 前記固体支持体がマイクロタイタープレートを備え、そして前記位置が該マイクロタイタープレート内のウェルを含む、請求項42に記載の装置。
- 1つ以上の固体支持体の位置を固体試薬の粒子で充填するための固体試薬分配ステーションであって:
固体試薬粒子のベッドを含むよう構成されたレザバ;
穴のアレイを有するスキミングプレートであって、該レザバの上に位置決めされる、スキミングプレート;および
該固体試薬粒子の複数の所定容量を、該スキミングプレートの穴を通じて引き出し、そしてそれらを該1つ以上の固体支持体の位置中に分配するための分配手段、
を備える、分配ステーション。 - 移送機構をさらに備える、請求項49に記載の固体試薬分配ステーションであって、該移送機構が:
前記分配手段の位置を検出するための少なくとも1つの位置センサー;および
該分配手段に連結されているガイドレール、
を備える、分配ステーション。 - 前記レザバが、中空の小型リッド、および該中空のリッド内側の振動プレートを備える、請求項49に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記レザバが、前記ガイドレールに対して実質的に垂直である1つ以上のトラック上にスライド可能に静止する、請求項50に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記固体支持体が、マイクロタイタープレートを備える、請求項49に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記分配手段が、中空管のアレイを備え、該中空管の各々がその中に挿入されているプランジャーをスライド可能に受容する、請求項49に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記穴のアレイ中の穴の数が、前記中空管のアレイ中の中空管の数に等しく、そしてここで、該中空管のアレイ中の中空管が、該穴のアレイ中の穴と相補的に適合するために配列されている、請求項54に記載の固体試薬分配ステーション。
- 前記レザバが:
開口近位端、開口遠位端、および内表面を備えたカラー;
外表面を備える基部であって、その外表面が該カラーの内表面と接触して、該カラーの遠位端を通ってシール可能にスライドするような形状である、基部;および
該カラーに取り外し可能に係合する小型リッド、を備える、請求項49に記載の固体試薬分配ステーション。
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