JP3598066B2 - フォーマット変換機能を有する流体制御装置 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、複数の流入口と複数の流出口の間でフォーマット変換をし、例えばディスペンサヘッドでの使用に適した流体制御装置に関する。
【0002】
本発明に係る流体制御装置は、例えば、基板に対して少なくとも一滴の微小液滴を載せるための、また基板への複数の微小液滴の配置も可能であるディスペンサヘッドに有利に使用できる。特に、本発明に係る流体制御装置は、未知のサンプル内の異なる物質を検知するために基板に複数の解析試薬が配置される、いわゆるバイオチップの製造に使用されるのに適している。さらに、本発明は、異なるラスター寸法を有する微小力価平板間でフォーマット変換を実行するのに適している。
【0003】
【従来の技術と課題】
人間、動物及び植物のゲノム解読の進展は、遺伝的病気の診断から薬学的観点から関心が持たれている活性物質の探索の実質的な促進に及ぶ多数の新しい可能性を与える。前記バイオチップは、将来、例えば多数の可能な遺伝操作された成分に関して食物を調査するのに使用されるであろう。さらなる応用分野では、このようなバイオチップは遺伝的病気の正確な遺伝的欠損を決定するのに使用でき、その病気の理想的な治療計画をそこから引き出すことができる。
【0004】
このような応用分野で使用できるバイオチップは、典型的なものとしては、キャリア材、つまり基板を有し、その上に、多数の異なる物質がラスターの形態で配置される。配列中の典型的なラスター間隔は100μm〜1000μmの範囲である。一つのバイオチップ上の異なる物質、いわゆる解析試薬の多様性は応用分野によって異なるが、単に数種の異なる物質から数十万の異なる物質に及ぶ。これらの異なる解析試薬のそれぞれは、未知のサンプル内の特定の物質を検知する。
【0005】
未知のサンプル液体がバイオチップに載せられた場合、特定の解析試薬が適当な方法、例えば蛍光検知によって、認識され得る反応を示す。ここで、バイオチップ上の異なる解析試薬の数は、各バイオチップを使用して同時に分析され得る未知のサンプル液体中の異なる成分の数に相当する。このようなバイオチップは、特に未知のサンプルの多数の成分に関して同時に調査され得る診断器具である。
【0006】
このようなバイオチップ作成のために基板上に解析試薬を配置する方法として、現在、原則的に異なる三つの方法が知られている。これらの方法は、要求されるバイオチップの数又は各チップに載せられるべき解析試薬の数によって、選択的に採用される。
【0007】
第1の方法は「接触印刷」と呼ばれるものであり、異なる解析試薬が中に充填されている一束の鋼鉄製の毛細管が使用される。この一束の鋼鉄製の毛細管が基板上に型押しされる。この束が持ち上げられて基板から離れたとき、解析試薬は微小液滴という形で基板上に残ることになる。しかしこの方法では、印刷パターンが毛管現象によって大きく左右され、故に多数の重大なパラメータ、例えば基板の質や基板表面のコーティング、ノズルの正確な位置、とりわけ使用される媒体によって左右される。その上、この方法は基板及びノズルの汚染に大きく影響を受ける。この方法は、一基板につき数百もの種類の解析試薬を配置する場合に適している。
【0008】
バイオチップ製造の第2の方法はいわゆる「スポッティング」であり、インクプリンタと同様に、相当する制御コマンドに応答して、液体の微小液滴を基板上に載せることができるいわゆるマイクロディスペンサのほとんどが採用しているものである。このような方法は「ドロップオンディマンド(要求に基づく液滴)」と呼ばれている。このようなマイクロディスペンサは数社から市場に出ている。この方法の利点は、解析試薬が基板と直接接触することなしに、基板上に配置され得ることであり、毛管現象の影響は全く重要でない。しかし、主な問題点は、非常に高価で、全て異なる媒体を提供する多数のノズルを平行に又は一列に配置することはかなり難しいということである。ここで制限を与えている要因は、要望の程度にまで極小化できない媒体の補給作業だけでなく作動手段である。
【0009】
バイオチップ製造の第3の方法はいわゆる「合成方法」であり、典型的には互いに接着した核酸の鎖からなる解析試薬が基板上で化学的に生成、つまり合成される。多種の解析試薬の空間的位置を区分するために、マイクロエレクトロニクスでよく知られているような方法、例えばマスク技術を用いたリソグラフィ法が使用される。この合成方法は前述した方法のうちで最も高価であるが、チップ上に最も多種の解析試薬、つまり一基板につき十万単位の異なる解析試薬を形成することができるものである。
WO−A−93/09668から、単一の基板上に、異なるモノマー順序を有するポリマーを形成する方法が知られている。この方法では、チャンネルブロック内に形成された複数のチャンネルを介して、モノマーが選択された領域に運ばれ、これらの領域においてポリマーを合成する。この目的のために、チャンネルブロックは、一つの面に外側に向かって開いているチャンネルを有し、該チャンネルはチャンネルブロックの対向する面に形成された流入口及び流出口を有している。所望の試薬が流入口を介してチャンネルに送られ、真空ポンプが流出口に接続されている。
WO−A−97/45730は一列の細胞に溶液を供給するための方法及び装置に関するものである。この目的のために、基板上に一列の細胞が形成される。いま一つの基板は凹部及びこれらの凹部に接続されたマイクロチャンネルを有し、これらのチャンネルにより、凹部への流体の供給が可能になる。細胞は凹部に導入され、それと同時に溶液がチャンネルを通って凹部に送られ、細胞を処理する。マイクロチャンネルは微小毛管チューブに接続され、これらを介して、例えば微小力価プレートを使用して溶液が供給される。
【0010】
本発明の目的は、複数の流体貯蔵槽から基板上に、コスト的に有効で正確な方法で特定のパターンに微小液滴を行うことができる流体制御装置を提供することである。
【0011】
【発明の構成、作用及び効果】
この目的は請求項1記載の流体制御装置によって達成される。
【0013】
従って、本発明は第1のパターンと第2のパターンの間のフォーマット変換を行う流体制御装置を提供する。自動的なフォーマット変換は、流入口、流出口の配置及び媒体ダクトによって実現される。本発明に係る流体制御装置の基板は、マイクロメカ的に、例えばシリコン処理技術や射出成形技術によって製造されることが好ましい。
【0015】
本発明は、前述の周知の方法では、液体を非常に遠く離れた貯蔵槽から基板上に狭い間隔で印刷するためには、それぞれに対して一つの位置決め工程が必要であるという認識に基づいている。本発明に係る発明においては、流体制御装置は標準的な自動装置を使用して充填することができる。この装置においては、液体を互いに「遠く」離れた開口(貯蔵槽)に充填するが、微小液滴が、どのような位置決め工程をも必要とせずに、同時に互いに近接して印刷され得る。
【0016】
本発明に係る流体制御装置はディスペンサヘッドとして機能するか、又はこのようなディスペンサヘッドで有利に使用され得る。ディスペンサヘッドは、好ましくは、流体制御装置のノズル開口と流動接続している液体貯蔵部を有し、ディスペンサヘッドに加速度を生じさせることにより、液体貯蔵部に存在する液体の慣性力によって、微小液滴がノズル開口から押し出される。ここで、液体貯蔵部は、微小液滴がディスペンサヘッドから押し出される方向とは逆の方向にノズル開口を主に延長することによって形成されることが好ましい。
【0017】
従って、本発明は、例えば多数のバイオチップが低コストで製造できる流体制御装置を提供する。また、本発明に係る流体制御装置は異なるラスタースキームを有する微小力価平板の間でフォーマット変換を実行するのに適している。
【0018】
特に、本発明は、外部機械系統によってディスペンサヘッドに作用する機械的加速度により微小液滴がディスペンサヘッドから押し出されるディスペンサヘッドの実現を有利に可能にする。外部機械系統において、駆動手段として何らかの適当な装置、例えば、圧電屈曲変換器、圧電積層体、空気駆動等が使用可能である。ここで、慣性力はノズル開口と流動接続している部分、例えばノズル自体、媒体ダクト及び貯蔵槽に位置する液体に働く。この液体はディスペンサヘッドと強固に結合されていないので、慣性力によって、この液体を運ぶディスペンサヘッドに対して液体の加速が生じる。このようにして、液体はディスペンサヘッドに対して動き始める。ノズル内の液体とノズル開口の間のこの相対的な動きが十分に大きければ、微小液滴がノズルから排出される。この液滴のサイズは、ディスペンサヘッドの加速の量と時間、その慣性が排出に影響を与える液体の質量、ノズルの直径及びディスペンサヘッド内の液体の流れに対する抵抗によって決まる。ディスペンサヘッドに作用される加速度の方向は、液体がディスペンサヘッド内の液体貯蔵部又は媒体ダクトに退くのではなく、その慣性によってノズルから投げ出されるように、方向付けられている。
【0019】
本発明に係る流体制御装置を使用して、複数の微小液滴を基板上に同時に載せ、その結果、例えば基板上に生物学に関する異なる物質が一定のパターンで配置されるバイオチップが確実に低コストで製造できる。ディスペンサヘッドの加速度によって、液体の慣性を利用して、ディスペンサヘッドの各ノズルから一微小液滴がそれぞれ同時に排出される。
【0020】
ここで、本発明に係る流体制御装置を含むディスペンサヘッドに作用する加速度を変化させ、液滴を排出させることができる。一つの態様としては、ディスペンサヘッドを基板に隣接する位置から基板から離れた位置に動かすために、ディスペンサヘッドにその静止位置から非常に強く加速度を作用させることである。別の態様としては、ディスペンサヘッドの基板に向かっての連続的な動作の速度を急に低下させることであり、これは例えば機械的停止によって可能となる。さらに、ディスペンサヘッドに、機械的に十分強固であり、固有周波数の帯域で振動する固定物を備えることであり、これによりこの固定物とディスペンサヘッドは共振動状態になる。この場合、振動の帰還点で最大加速度が生じ、ディスペンサヘッドが振動の帰還点において基板と隣接するように、この固定物及びディスペンサヘッドが配置される。
【0021】
ディスペンサヘッドが、基板に向かって動作する際に、基板の直前で急に速度を落とした場合、液体はその慣性のために、そして液体はディスペンサヘッドと強固に結合されていないという事実のために、その動きを持続し、ノズルから基板上に投げ出される。基板の直上に位置する静止状態のディスペンサヘッドが突然基板から離れる方向に加速した場合、液体はその慣性のために、そして液体はディスペンサヘッドと強固に結合されていないという事実のために、この動きに追随できず、基板から離れる方向への加速によって生じるディスペンサヘッドの動きとは反対の方向にノズルに留まり、液滴が重力によって基板上に落下する前には初期は空中に留まることになる。ここで、ディスペンサヘッドと基板の間に静電界を生じさせる装置を設置してもよく、これにより液滴を基板上に配置するのを助ける。
【0022】
前述のいずれの場合にも、ディスペンサヘッドのノズルと基板の距離が非常に短い地点で、ディスペンサヘッドの加速を行うことが好ましい。この場合、それぞれの微小液滴の離脱の間に衛星状の液滴が形成されても、これらは確実に最後には基板上のマザー液滴と融合するであろう。衛星状の液滴がわずかに異なる角度でノズルに残されたとしても、この短い距離のために、これらの液滴は最後にはマザー液滴上に乗ることは確実である。
【0023】
【発明の実施の形態】
図面を参照して、ディスペンサヘッドに関する本発明の好ましい実施形態を以下に詳細に説明する。但し、説明する原理は、他の流体制御装置、異なるラスタースキームを有する微小力価平板間でフォーマット変換を実行する手段にも同様に応用できることは明らかである。
【0024】
図1〜図3を参照して、本発明に係る流体制御装置の一実施形態を説明する。これは、後述するように、ディスペンサヘッドとして使用できる。このディスペンサヘッドは、例えばシリコンマイクロメカニクスの方法を用いて製造されたチップである。あるいは、このディスペンサヘッドは射出成形技術でプラスティック又はポリマーから形成されていてもよい。さらに、このディスペンサヘッドはシリコン・ガラス化合物、金属又はセラミックであってもよい。
【0025】
このようなチップ、つまり本発明に係る流体制御装置の模式断面が図1に示され、番号20が付されている。図1は、さらに、ノズル開口14が配置されている部分の拡大図22を含む。チップつまり基板20は、第1面21及び第2面23を有している。ノズル14は第2面23、つまり図中チップ20の底面に微小に形成され、周囲のシリコン面に比べて露出している。図1は互いに隣接している6本のノズル14を示しているが、ノズル14が形成されたチップの底面は図2に示され、図2からは、ディスペンサヘッドとして示すこの実施形態は24本のノズルを有していることがわかる。前述したように、この実施形態では、ノズルは周りのシリコン面に比べて露出しており、ディスペンサヘッドはその底面において、境界部24によって囲まれている。図示されている実施形態において、ノズル14は、流体ダクトつまり媒体ダクト26を介して、これもまたチップ内に形成されている媒体貯蔵槽28(図3参照)に接続されている。媒体貯蔵槽28はチップ20の第1面21に形成されている。断面図であるので、図1では、4本の内部媒体ダクトが縦断ダクトとして示されているだけである。
【0026】
図3のディスペンサヘッド20の上面模式図では、媒体ダクト26を介してそれぞれのノズル14に接続している24個の媒体貯蔵槽28が示されている。媒体貯蔵槽28を示す実施形態では、媒体貯蔵槽28がディスペンサヘッドを形成しているチップの面に形成され、この面の反対側にノズル14がある。媒体貯蔵槽28は、標準的な自動ピペット装置を用いて液体充填ができるものであることが好ましい。この目的のために、媒体貯蔵槽28は、周知の微小力価平板、例えば348室の微小力価平板の小室と同じ直径及び間隔を有している。媒体貯蔵槽28からの液体は、好ましくは毛管現象により、媒体ダクト26を通じてノズル14に引き入れられる。ここで、媒体ダクト26は、互いに隣接しているノズル14に、より大きな貯蔵槽28から液体を供給するために働く。この構成の作動は、例えば外圧を作用させるというような積極的制御によって可能となる。
【0027】
図1〜図3を参照して説明したノズルは例えば直径200μmで、媒体ダクト26もまた200μmの幅を有していてもよい。このように、24本のノズルが、図2に示されているように、互いに1mmの間隔で6×4列に簡単に配列され得る。一つのアレイに配列できるノズルの数を制限する要因は、ノズルを貯蔵槽に接続している相互接続チャンネルの幅である。これらの相互接続チャンネルはノズルの間を外側に導かれなければならない。これらのチャンネルの幅を狭くした場合、48本、96本又はそれ以上のノズルがディスペンサヘッド上に配列され得る。
【0028】
図4は、基板2上に微小液滴を載せるための装置の断面を模式的に示し、この装置内で、本発明に係る流体制御装置が使用され得る。図4に示されているように、圧電屈曲変換器4が片側で固定物6に固定され、圧電屈曲変換器4の固定されていない端部にはディスペンサヘッド8が取付られている。このディスペンサヘッド8は本発明に係る流体制御装置によって形成されていてもよい。
【0029】
図4から明らかなように、固定物6はストッパ10を有し、これにより、矢印12によって模式的に示されている圧電屈曲変換器4及びディスペンサヘッド8の動作が図4の下方に対して制限される。ディスペンサヘッド8は複数のノズル開口14を有し、番号16で示されているように、そして後に詳細に説明するように、その上部にそれぞれある量の液体が配置されている。
【0030】
作動中、圧電屈曲変換器4はディスペンサヘッド8を下方に動かすように駆動される。この動作は、圧電屈曲変換器4の右端部がストッパ10に衝突した際、急に停止し、その結果強い負の加速度がディスペンサヘッド8に作用する。この強い負の加速度のために、ノズル開口14の上部に配置されているある量の液体16の慣性によって、微小液滴がノズル開口14から排出され、基板2上に衝突する。これらがそれぞれ異なる液体である場合、複数のノズル開口14によって解析試薬の列が基板2上に形成され得る。図4に模式的に示されているように、ディスペンサヘッド8が、負の加速度が作用した際に基板に間近に隣接するように配置されることは有効である。これにより、微小液滴を基板2上の正確な位置に載せることができ、いかなる衛星状の液滴ができたとしてもそれらはマザー液滴と融合する。
【0031】
ディスペンサヘッドに作用する加速度の実際のプロファイルは、屈曲変換器を駆動する電圧信号のエッジの勾配により変化がつけられる。動作の振幅は圧電屈曲変換器の長さ又は電圧信号の振幅により簡単に調整でき、その際、図4に示されているように、ストッパ10がディスペンサヘッドの急な速度降下を支えるように備えられる。あるいは、急勾配の電気制御信号により十分にディスペンサヘッドの急な速度降下をもたらすこともできる。
【0032】
図4に示されている圧電屈曲変換器だけでなく、圧電積層アクチュエータを例えばディスペンサヘッドの急加速のための駆動手段として使用してもよい。しかしこの場合、典型的には20μm〜100μmであるアクチュエータの作用長を機械的レバーにより長くすることが望ましい。全体として、ディスペンサヘッドの動く距離がノズルから排出される液滴の直径よりも大きいことが有利である。そうでなければ、非常に小さな動きの場合は、既にノズルの外側に出ていた液滴が完全に落ちる前にノズル内に引き戻される危険性がある。さらに、ディスペンサヘッドを、基板に向かう動作及び急な速度低下の後に、高速で再び基板から離れる方向に動かすことが有利であり、これは液滴の落下に積極的に影響を及ぼす。
【0033】
全体として、ディスペンサヘッド8及び図4の実施形態では圧電屈曲変換器4と固定物6からなる機械駆動手段が、ディスペンサヘッドが簡単に交換できるようにモジュール形式とされていることが有利である。
【0034】
異なる媒体ダクトからの液体がノズル部分で互いに混じり合うのを避けるために、チップの上面は疎水層(図示せず)、フィルム又はさらなるシリコン層で覆われていてもよいし、あるいはチップの上面にガラスチップが接着されていてもよい。これらのカバーチップ30は図5に示され、カバーチップ30は媒体貯蔵槽28への液体補給を可能にするために開口32を有している。カバー層30として、弾力性のあるフィルムを使用することが好ましく、これは硬いカバープレートと比較して、その弾性のために有利である。
【0035】
ディスペンサヘッドの前記実施形態において、液体が媒体ダクト内を流れる際の抵抗がディスペンサとしての性能を左右する可能性がある。従って、ディスペンサヘッド内でノズルの直上に配置する液体の質量を大きくすることが好ましく、これによりディスペンサとしての性能は媒体ダクトの流路抵抗とは関係がなくなる。このようなノズル直上の液体質量の増加を実現したディスペンサヘッドの実施形態を、図6及び図7に示す。図6から明らかなように、軸が直立し、排出方向とは逆に延びているパイプ34が各ノズル14の上部に配置されている。これらの直立パイプはT字形接続(図示せず)を介して、チップの上面に変わらず残っている媒体ダクトに接続されていてもよい。直立パイプ34は、毛管現象によって媒体ダクトから単独で液体を充填される。明瞭さを期するために、媒体ダクトは図5〜図7の断面図には示されていない。
【0036】
図7a及び図7bは、図1の装置に使用されているディスペンサヘッド8の二つの断面図を示す。図7aは4本のノズル14を示す横断面図であり、図7bは6本のノズル14を示す縦断面図であり、結果として24本のノズルの全体図を示す。図7a及び図7bから明らかなように、図示された実施形態のカバー層30の上部にさらに層36が配置されており、層36は、一方では拡大された媒体貯蔵槽38を与え、他方では拡大された直立パイプ40を与える。これらの直立パイプ40もまた、毛管現象により媒体ダクト(図示せず)から単独で液体を充填される。このように、外部貯蔵槽は標準的なピペット自動装置を使用して簡単に充填され、直立パイプは毛管現象により自動的に充填される。
【0037】
その上部で開口している直立パイプ34,40は、ノズルの直上に配置される液体の質量を大きくする。媒体ダクト26内の液体や貯蔵槽28内の液体とは異なり、直立パイプ内の液体は直接ノズルの方向に加速され、最小限の流路抵抗でノズルに導入される。例えばディスペンサヘッドが下方への動きの際に、例えば図4に示すようなストッパ10によって急に減速した場合、直立パイプ34,40からの液体はノズル出口の方向に直接加速され、貯蔵槽28内の液体は、最初に、加速度の方向を横切る方向に媒体ダクト26を介して流れる。こうするうちに、液体はずっと大きな流路抵抗を乗り越えることは確実である。
【0038】
前述したように、直立パイプ34,40は毛管現象によって常に液体を充填されるようになっている。全てのノズルがそれぞれの液体貯蔵部を有している前述の実施形態の他に、いくつかのノズルがノズルグループを形成し、これらには共通媒体ダクトを介して同じ液体が充填されることも可能である。さらに、ノズルの配置密度を増すために、いくつかのカバープレートを順に重ねることも可能である。これにより、媒体ダクト系統はいくつかのレベルの間に配置することができる。異なるレベルにガイドされることによって、これらのダクトは、それぞれのダクト内で異なる液体が混じり合うことなく、外見上は互いに交差することも可能である。
【0039】
図8は本発明に係る流体制御装置のさらなる実施形態を示し、この実施形態においては、図7bと比較して、直立パイプ40が省略されている。
【0040】
本発明に係る流体制御装置は、ディスペンサヘッドとして使用できるだけでなく、互いに異なるラスタースキームを有する微小力価平板の間でのフォーマット変換を実現するためにも有効に使用され得る。この目的のために、流入口と流出口のパターンは微小力価平板の異なるラスタースキームに適合するものであり、これにより、流体又は液体が流入口によって第1ラスタースキームを有する微小力価平板から受け取られ、その流体又は液体は流出口によって第2ラスタースキームを有する微小力価平板に排出され得る。
【0041】
ここで使用されている「流入口及び流出口のパターン」という表現は、一方では、流入口及び流出口の互いの間隔を含む配置を意味している。しかし他方では、この表現は、流入口及び流出口の配置ではなく、それらのサイズ及び/又は形状についてのものであるか、又は流入口及び流出口の配置及びそれらのサイズ及び/又は形状についてのものである。
【図面の簡単な説明】
【図1】ディスペンサヘッドという形態の本発明に係る流体制御装置の実施形態の断面を模式的に示す。
【図2】図1に示されたディスペンサヘッドの底面を模式的に示す。
【図3】図1に示されたディスペンサヘッドの上面を模式的に示す。
【図4】本発明に係る流体制御装置を、基板上に微小液滴を載せるための装置に使用する例を模式的に示す。
【図5】本発明に係る流体制御装置の他の例の断面を模式的に示す。
【図6】本発明に係る流体制御装置のさらに他の例の断面を模式的に示す。
【図7】本発明に係る流体制御装置のさらに他の例の断面を模式的に示す。
【図8】本発明に係る流体制御装置のさらに他の例の断面を模式的に示す。
Claims (8)
- 以下のものを含む流体制御装置、
第1面(21)及び第1面に対向する第2面(23)を有する基板(20)、
基板(20)の第1面(21)に第1のパターンに形成され、微小力価平板のラスタースキームに配列されている複数の流入口(28)、
基板(20)の第2面(23)に、第1のパターンとは異なる第2のパターンに形成されている複数の流出口(14)、この流出口(14)は解析試薬がバイオチップ上に載せられるラスターに配列されている、
基板(20)に形成された複数の流体ダクト(26)であり、各流体ダクト(26)は、各流出口(14)が正確に一つの流入口(28)と流体接続するように、各流体流入口(28)を各流出口(14)に接続する。 - 請求項1記載の流体制御装置であり、第1のパターンは隣接する流入口(28)の間隔を、第2のパターンによって規定される隣接する流出口(14)の間隔よりも広く規定する。
- 請求項1又は請求項2記載の流体制御装置であり、流入口(28)は、第1面(21)から充填可能である流体貯蔵槽を構成する。
- 請求項1、請求項2、又は請求項3記載の流体制御装置であり、第1のパターンの流入口(28)は第1微小力価平板ラスタースキームに配列され、第2のパターンの流出口(14)は第2微小力価平板ラスタースキームに配列されている。
- 請求項1、請求項2、請求項3、又は請求項4記載の流体制御装置であり、流体ダクト(26)は、流体が毛管現象により流体ダクト内を移動可能な大きさである。
- 請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、又は請求項5記載の流体制御装置であり、前記基板はシリコン、シリコン・ガラス化合物、金属又はセラミックからなる。
- 請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、又は請求項5記載の流体制御装置であり、前記基板はプラスティック又はポリマーからなる。
- 請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、請求項6、又は請求項7記載の流体制御装置であり、前記基板は複数のレベルを含み、流体ダクトがこれらのレベルの間に配置されている。
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