JP2009002956A - 多重化分子分析装置および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】サンプル物質の複雑な混合物中の複数のアナライトの決定的なハイスループット分析を可能にするため、集積化学装置のアレイの創製につながる組合せ分析方法を構築し、これらの装置は平行的に作動し、各ユニットが、一定の実験に対する完全な解答を全体として与える特定のセットのデータを与える。このアプローチは、限られた量のサンプルから高密度の情報を迅速かつ費用効果的に与える特有の能力を有する。
【選択図】なし
Description
本出願は、参照により本明細書に組み入れる1996年12月31日付け米国仮出願第60/034,627号を基礎とする。
本発明の少なくとも一部は、米国航空宇宙局(National Aeronautics and Space Administration)からの基金(授与番号NAGW 4530)によりなされたものである。
本発明は、サンプル中の1以上の分子構造体の検出および定量のための多重化(マルチプレックス化)分子分析装置および方法に関する。
サンプル中の1以上の分子構造体を迅速に検出し定量することは、非常に望ましいことである。そのような分子構造体は、典型的には、リガンド、例えば抗体および抗抗体を含む。リガンドは、ある特定の受容体に認識される分子である。リガンドには、細胞膜受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニスト、毒素、毒物、オリゴ糖、タンパク質、細菌およびモノクローナル抗体を含めることが可能であるが、これらに限定されるものではない。例えば、DNAまたはRNA配列分析は、遺伝病および伝染病の診断、毒物学的試験、遺伝的研究、農学および医薬の開発に非常に有用である。同様に、細胞および抗体の検出は、多数の疾患の診断において重要である。
サンガーの配列決定
既存のすべての技術のなかで最も信頼のおけるものの1つとして、伝統的なサンガーの配列決定技術が挙げられる。この技術は、予め知られていない又は疑われていない病原体を同定する場合に非常に貴重である。また、それは、病原生物の特定の株に薬剤耐性を付与する突然変異を決定する場合に貴重である。これらの分析は、一般には、研究指向的なものである。この研究の最終的な結果(例えば、ある特定の病原体の配列決定)を用いて、臨床場面における同定用途のためのプローブを設計することができる。
ブロッティング技術(例えば、サザン分析およびノーザン分析で用いるブロッティング技術)は、臨床的に重要な核酸の検出のための主要技術として広く用いられている。内在性ヌクレアーゼからサンプルを保護するようサンプルを迅速に調製し、ついで該アッセイに適した核酸断片を得るために該サンプルを制限酵素消化またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析に付す。ゲル電気泳動を用いて、サイズによる分離を行なう。ついで、標的核酸分子と結合するメンブレン上へのブロッティングにより、該変性断片を標識プローブに対するハイブリダイゼーションで利用可能なものとする。複数の断片を同定するために、適当な洗浄およびハイブリダイゼーション工程と共に連続的にプローブを使用する。これは、非特異的結合によるシグナルの喪失およびバックグラウンドの増加につながることがある。ブロッティング技術は高感度かつ安価であるが、それらは、労働集約的であり、技術者の技量に左右される。また、それらにおいては、種々のプローブの連続的使用に関連した問題のため、高度の多重化が不可能である。
結合アッセイ(例えば、ELISAアッセイ、受容体結合および核酸プローブハイブリダイゼーション技術)を利用するために、マイクロプレートアッセイが開発されている。典型的には、1個のマイクロプレート(例えば、マイクロウェルタイタープレート)の場合、例えば発光分析により1ウェル当たり1回しか読取りを行なうことができない。これらのアッセイは、(1)溶液中でのハイブリダイゼーション、または(2)表面に結合した分子に対するハイブリダイゼーションの2つの様式のいずれか1つで機能する。後者の場合、1ウェル当たり1個の要素だけが固定化される。これは、もちろん、サンプル1単位当たりで決定されうる情報の量を限定する。サンプルのサイズ、労働コストおよび分析時間などの実際の考慮事項が、多重分析におけるマイクロプレートの使用に制限を課す。適当なコントロールによる複数の病原体のスクリーニングにおいては、1ウェル当たり1回の分析、反応または測定だけで、典型的な96ウェルフォーマットのマイクロプレートのかなりの部分を消費することになろう。株の決定を行なう場合には、複数のプレートを使用しなければならない。そのような多数のウェル上に患者のサンプルを分布させることは、入手可能なサンプル材料が限定されるため非常に非実用的なものとなる。このように、入手可能な患者のサンプル容量が分析を本質的に制限し、また、容量を増加させるためにサンプルを希釈すると、感度が著しく損なわれる。
標的配列を増幅しアッセイの感度を増加させるためにはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いることができるが、サンプル中の増幅可能な配列の数には事実上限界がある。例えば、臨床用途のためのほとんどの多重化PCR反応は、1反応当たり数個の標的配列しか増幅しない。得られたアンプリコンは更に、サンガーの配列決定法、ゲル電気泳動またはハイブリダイゼーション技術(例えば、サザンブロッティングまたはマイクロプレートアッセイ)により分析しなければならない。PCRの選択的増幅の場合、サンプル成分が、交差反応による異常な結果を与える可能性は低いであろう。しかしながら、これは完全には除去されず、対照を使用すべきである。さらに、PCRは、汚染による偽陽性結果の可能性を増加させ、したがって環境的コントロールを必要とする。また、PCRの対照には、偽陰性を防ぐための増幅陽性対照を含める必要がある。PCR法に対するインヒビター(例えば、ヘモグロビン)は、臨床的サンプルにおいて一般的である。その結果、多重分析のためのPCR法は、既に大まかに説明したほとんどの問題にさらされる。正確な診断的判定を保証するためには、高密度の情報を得る必要がある。全般的に、PCRは、定量的アッセイ、または多数の病原体の広域スクリーニングには実用的でない。
最近では、固体表面上のアレイフォーマット(「チップフォーマット」とも称される)において、プローブハイブリダイゼーションアッセイが行われている。これらのチップフォーマットを用いることにより、非常に少量のサンプルを使用する多数のハイブリダイゼーション反応を行なうことができ、それにより、合理的なサンプル容量を用いて、情報に富む分析を容易にすることができる。
2)小分子インヒビターの存在、サンプルの分解および/または高いイオン強度により標的分子が増幅されないこと。
3)標識系の問題は、サンドイッチアッセイにおいて問題となることが多い。ハイブリダイゼーション実験においては、結合標的分子上の二次部位に相補的な標識プローブよりなるサンドイッチアッセイが一般に用いられる。これらの部位は、前記の結合ドメインの問題にさらされる。酵素化学発光系は、酵素または基質のインヒビターの影響を受け、内在性ペルオキシダーゼが、化学発光性基質を酸化することにより偽陽性を引き起こすことがある。
本発明は、最適なアッセイパラメーターを迅速に決定するための多重化環境と、標的アナライトの定量分析のための迅速で費用効果的で高精度な系とを提供し、それにより単一測定アッセイの制限を回避する。多重化アッセイの最適化は、ハイブリダイゼーションおよびストリンジェンシー洗浄のための適当な溶解条件を決定するための実験的応答(experimental interrogation)により行なうことができる。これらの最適な化学的環境の開発は、結合捕捉プローブ分子のアレイの特性、その相補的標的分子およびサンプルマトリックスの性質に大きく左右されるであろう。
本発明の多重化分子分析系は、サンプル物質を適用する複数のバイオサイト(biosite)を有するアレイを使用してサンプル物質中のいくつかの分子標的を分析し定量するのに有用である。例えば、本発明は、多重化診断、薬物発見およびスクリーニング分析、遺伝子発現分析、細胞分取ならびに微生物のモニターのために(各用途に関しては、後記実施例を参照されたい)、マイクロプレート中のマイクロアレイと共に使用することができる。
本発明のマイクロプレートに基づくアレイの1つの用途は、多数のサンプルの平行処理におけるものである。大きな臨床試験所では、1日に数千個のサンプルを処理する。96ウェルのそれぞれにおいて4×4マトリックスのバイオサイトで構成されたマイクロプレートであれば、図1に示す近位CCDイメージャーを使用して、96個の異なる患者サンプルから合計1536個の試験をほぼ同時に行なうことが可能であろう。図1は、多重化分子分析検出/イメージング系を示す概要図である。さらに、96ウェルのそれぞれにおいて15×15アレイのプローブ要素で構成されたマイクロプレートは、合計21,600個のほぼ同時的なハイブリダイゼーション分析を可能にし、これは、特定の細胞からの遺伝子発現の分析に重要となる。
マイクロプレートに基づく該アレイのもう1つの用途は、複合分析のための階層(hierarchical)アレイの作製である。このフォーマットにおいては、複合アッセイに対する解答を得るために、複数のアレイを同時に作動させる。「背景」の節に記載の診断アッセイの具体例は、正確な結果を得るために考慮すべきパラメーターのいくつかを示している。いずれの特定の分析においても、1組のプローブ要素を選択しなければならない。選択したプローブ要素は、定められた標的と選択的に会合する能力を有すべきであり、この場合、ある特定のサンプル型に一般に関連した患者または他の生物から予想される他の巨大分子に対する有意な交差会合を伴うべきではない。対照は、「背景」の節で大まかに説明した原因に由来する偽陽性または陰性の結果を避けるように設計しなければならない。これを行なったら、定められた分析のための最適な会合および選択性の条件を同定するために組合せ法を用いることができる。核酸の適用の場合には、これらの条件は、捕捉プローブの長さおよび組成、標的の塩基組成、およびサンプルマトリックスに大きく左右される。使用するアレイの数は、多数の種々の要因、例えば、行なう制御、および捕捉プローブの塩基組成の相違に左右される。最終的には、関心のある分子分析の解答を迅速に効率的に正確に与える1組の集積(integrated)化学装置が得られる。
本発明の多重化分子分析系は、通常の系に対して多数の利点を有する。これらの利点のいくつかを以下で考察する。
マイクロタイタープレート1個当たり1,536(96×16)〜21,600(96×225)個のハイブリダイゼーション試験を行なう可能性を与える96ウェルマイクロタイタープレートの底に、複数のDNA/RNAプローブアレイを作製することができる。各ウェルは、プラスチックまたはガラス上に分注されマイクロタイタープレートに結合しているN個の要素(エレメント)のプローブアレイを含有する。さらに、該マイクロタイタートレイを直接(無レンズ)CCD近位/イメージャーに連結することにより、合計1,536〜21,600個のハイブリダイゼーション試験を室温で数秒以内に定量的に行なうことができる。そのような近位CCD検出アプローチは、本質的に高い集積効率および平行的イメージング運転のため、前例のない速度および分解能を可能にする。該ハイブリダイゼーション試験のマイクロタイタープレート1個当たりの上限は、中心間間隔100μmのバイオサイトに基づけば100,000を超える。
反応基質上に分注する捕捉プローブの容量は約50ピコリットル(pL)に限定することが可能であるため、1,500個以上の異なる結合試験を行なうのに、捕捉プローブ試薬は150ナノリットル(nL)しか必要とされない。プラスチックロール上または薄いガラスシート上へのプローブアレイの分注は、モジュラーインクジェットまたはキャピラリー固着系で流れ作業的に効率的に行なうことができる。
該多重化アッセイは、サンプルの運搬および調製に利用する通常のロボットシステムに適応した室温での運転のための標準的な96ウェルマイクロタイタープレートフォーマットとして設計することができる。また、グラフィック(graphical)ユーザ・インターフェースを有する近位CCDに基づくイメージャーは、多数のハイブリダイゼーション試験結果の同時入手の自動化を可能にするであろう。CCDイメージングシステムソフトウェアは、各プローブ/標的結合領域の自動化されたフィルタリング(filtering)、スレショルディング(thresholding)、標識、統計分析および定量的グラフィック表示を数秒以内にもたらす。
該多重化分子分析系の特定の実施形態で用いる近位CCD検出器/イメージャーは、蛍光、化学発光および放射性同位体を含む多数の分子標識手段に適応する。その結果、最大限の情報抽出のために多重化態様で別々に又は一緒に使用する種々のリポーター基に関して、単一の装置を使用することができる。
併用する近位CCD検出器/イメージャーは、空間的およびデジタル的な高い分解能を与える。好ましい実施形態では、約25×25μm2のCCDピクセルサイズが、反応基体上の数百個から数千個のバイオサイトのイメージングを支持する。16ビットのデジタルイメージングと共に、高密度のバイオサイトの高度に定量的なイメージが得られる。
大まかに説明されているアプローチは、通常のサイズのマイクロタイタープレート中に分注されたマイクロアレイに連結した既に実証されている近位CCD検出およびイメージングに基づくため、全体の分子分析系は、複雑な多成分分子に基づく分析に対する速いタイム・ツー・マーケット(time-to-market)の解答を与えると予想される。
定義
本発明の目的においては、種々の語句を以下のとおりに定義する。
本発明の多重化分子分析系は、以下の4つの態様に分けることができる。
バイオサイトの固着は、マイクロアレイの構築に関連する。
自己集合プローブアレイまたは汎用アレイの作製および構築は、バイオサイトのオンライン形態(on-line configuration)を可能にし、この場合、標的または標的混合物の分析のために特別に設計された改変されたプローブアレイを得るために、一定のプローブアレイ(捕捉プローブ)を、1組の同類アダプター(標的プローブ)に結合させることにより活性化する。本発明では、「同類」は、核酸に関しては、ワトソン・クリック型対合によりもう1つの配列と相補的である配列と定義される。
分子標識方法は、大きな近位領域の検出/イメージングに適合した標的分子の汎用標識(蛍光、化学発光など)に関連している。
検出系は、大きな近位領域の検出器/イメージャーを使用する、反応チャンバーを含有する反応容器中での平行的な検出および/またはイメージングに関連している。
バイオサイトの固着は、マイクロアレイの構築に関連している。反応チャンバー中/上にバイオサイトを固着させるためには、種々の多数の方法を用いることができる。これらのうちの3つのアプローチを、以下に記載する。
生物学的流体をプリントしてバイオサイトを形成するために、インクジェットプリントを用いることができる。このアプローチは、非常に小さな滴容量(直径75μmのスポットサイズを有する約100pL)を与え、そのため、使用する試薬(したがってコスト)が最小限に抑えられる。さらに、該プリント方法は、液滴数千個/秒にまで加速することができ、それにより反応容器に関するハイスループットの生産能を可能にする。
バイオサイトの固着のためのもう1つのアプローチは、図4、4aおよび4bに例示されているとおり、反応基体上に少量のバイオサイト溶液を分注するために毛管を使用することを含む。図4は、複数の毛管を使用するバイオサイト固着系を図示する。図4aは、アレイ鋳型によるバイオサイトの固着を示す概要図である。図4bは、ナノリットルウェル中へのバイオサイトの固着を示す概要図である。示されているとおり、適当な溶液を含有する貯蔵容器を、しばらくの間加圧して、マニホルドにより適当な位置に保持された管をプライム(prime)して、毛管分注作用を開始させる。非常に小さな内径(<50μm)の毛管を使用して、連続的な圧力をかけることができる。種々の持続時間の圧力パルスを用いて、より大容量の溶液を運搬する。反応基体との接触に際して、毛管は、束ねた毛管の空間的配置により制御された正確な位置で小容量のバイオサイト溶液を同時に運搬する。
キャピラリー固着アプローチの空間的分解能および精度を増加させるために、組合されたフォトリソグラフィー化学マスキングおよびキャピラリーアプローチを本明細書で開示する。最初のフォトリソグラフィー工程は、反応基体上の正しいバイオサイト領域を選択的に活性化する。選択的活性化が達成されたら、生じるキャピラリー固着は、均一なバイオサイト分布を与える。
自己集合プローブアレイまたは汎用アレイの作製および構築は、バイオサイトのオンライン形態(on-line configuration)を可能にし、この場合、標的または標的混合物の分析のために特別に設計された改変されたプローブアレイを得るために、一定のプローブアレイ(捕捉プローブ)を、1組の同類アダプター(標的プローブ)に結合させることにより活性化する。
表面に結合される(表面結合)汎用捕捉プローブは、固体支持体に結合したバイオサイトのアレイ内に配置される。各バイオサイトは、該アレイ中の他のすべてのバイオサイトで見出されるものと機能または組成において異なる多数の特異的分子よりなる。これらの捕捉プローブは、標的プローブの捕捉ドメインに対する迅速かつ効率的な結合を得るために特異的な組成または配列を有するように設計する。また、特異的な組成は、捕捉プローブとそれらの特異的標的プローブとの間の交差会合が最小限になるように選択する。
2)捕捉プローブセットの全体の配列構造を定める。前記の長さ及び塩基組成を用いて、そのようなパラメーターを定める。一般に、G塩基およびC塩基の数は、A塩基およびT塩基の数と等しく保たれる。この同一性は、最終セットの立体配置多様性を最適化する。したがって、そのようなセットを、式GnCnAmTmで表すことにする。
3)mおよびnで定められるセット構造の場合、ランダムな配列異性体のセットを得るために乱数発生器を使用する。
4)該ランダム配列セットの1つのメンバーは、該セットの要素#1として使用するよう選択する。
5)セットメンバー間で許容される最大類似性を定める。類似性は、局所的な対状(pair-wise)の塩基の比較の点で定義される。例えば、同じ長さnの2つのオリゴマー鎖を、5'および3'末端が正確に合うように整列させ、ミスマッチの欠如は、1〜nのすべての位置においてそれらの2本の鎖中の塩基が同一である状況を意味する。完全なミスマッチは、1〜nのすべての位置においてそれらの2本の鎖中の塩基が異なっている状況を意味する。例えば、有用な最大類似性は、16個の16マー捕捉プローブのセット内で10以上のミスマッチとなることが可能であろう。
6)ランダムな配列セットの第2のメンバーを選択し、要素#1に対するその類似性を決定する。要素#2が、要素#1に対する最大許容類似性より小さい類似性を有する場合には、それをセット中に残しておく。要素#2が、最大許容類似性より大きな類似性を有する場合には、それを捨て、比較のために新たな配列を選択する。第2の要素が決定するまで、この過程を繰返す。
7)既に選択したすべての要素に関する相違上の制約を満たす該ランダム配列セットの追加的なメンバーを連続的に選択する。
標的プローブセットは、捕捉プローブセットに特異的に結合するように設計し構築する。すなわち、各標的プローブ要素が、捕捉プローブセットの1つの要素だけに結合するようにする。したがって、標的プローブの混合物を、マイクロタイタープレートの底に形成された捕捉プローブアレイまたは同等の表面に投与することができる。汎用アレイの核酸の実施形態では、結合の後、標的プローブセットは、ワトソン・クリック塩基対合により捕捉プローブセットメンバー間で分配され、それにより特有の結合ドメイン(被検体と同類)をプローブアレイ中の各部位へ運搬することとなる。
これは、分析する溶液状態の標的核酸にワトソン・クリック対合で相補的である標的プローブの成分である。一般に、その配列は、捕捉プローブと同類であるドメインの配列に対して何ら相関性を有さない。しかしながら、いくつかの一般的な設計基準は満たされるべきである。
このドメインは、本質的には、汎用アレイ中の捕捉プローブ部位に対して相補的なテイルを有する核酸増幅プライマーを与える。増幅後、得られたアンプリコンのセットを、捕捉プローブアレイに直接ハイブリダイズさせ、後記のとおり分析することができる。
二官能性DNA標的プローブを合成するもう1つの方法は、単一の二官能性分子中への2つのドメインの後続の化学的結合を可能にする反応性官能性を取込むために化学的に改変されたアナライト・捕捉配列オリゴを個々別々に合成することよりなる。一般には、2つの配列が頭−尾または尾−頭で縮合するのを促進するために、各オリゴの5'または3'末端を化学的に改変する。2つのオリゴの縮合のための種々の適当な官能性を与える多数の方法が、核酸合成の当業者に公知である。好ましい官能性には、カルボキシル基、ホスファート基、アミノ基、チオール基およびヒドロキシル基が含まれる。さらに、ホモまたはヘテロ二官能性活性化試薬でこれらの官能性を化学的に活性化することにより、該活性化オリゴともう1つの官能基化オリゴ配列との縮合が可能となる。縮合を引き起こす種々の官能性および活性化試薬のいくつかの例を、以下に挙げる。
2)TP2をアミンとして合成する。
3)TP2を「バッファーA」中のヨード酢酸無水物と混合して、ヨードアセタート誘導体TP2を得る。
4)G25遠心カラム上でエタノール沈殿を行ない、TP2*だけを含有する排除体積を集め、小分子反応物を除去する。
5)TP1+TP2*を「バッファーB」と混合する。
6)G50遠心カラム上で分離する。
いくつかの場合には、標的プローブの2つの核酸ドメインを分離して標的プローブと溶液状態の核酸アナライトとの間の立体的相互作用を最小にするために、化学的リンカーが必要かもしれない。このリンカーは、核酸ビルディングブロックから構築することができる。例えば、配列Tn(n=1〜5)が好ましい。なぜなら、Tの伸長は、容易に合成でき、捕捉プローブ、他の標的プローブドメイン、または液相の核酸アナライトとの配列依存的相互作用の可能性を最小限に抑えるからである。
迅速でハイスループットの薬物スクリーニングには、小分子汎用アレイを使用することができる。このフォーマットでは、表面結合捕捉プローブは、固相支持体に結合した分離したバイオサイト中に配置された小さなハプテンまたは分子よりなる。各バイオサイトは、特異的にアドレス可能な共有的に固定化された小分子(例えば、ハプテン、薬物およびペプチド)よりなる。これらの有機捕捉分子は、二重特異性リガンドと高い親和性で会合するように設計する。これらのリガンドは、小さな固定化有機分子(捕捉プローブ)と同類のドメインと、目的のアナライトと同類であるドメインとを含有する。アナライトと同類のドメインは、この標的に直接的に又はアナライト上の標識に会合することが可能である。
分子標識方法は、大きな近位領域の検出/イメージングに適合した標的分子の汎用標識(蛍光、化学発光など)に関連している。
標識は、当業者に公知の種々の多数の方法のうちの1つにより行なうことができる。一般に、核酸ハイブリッドの標識および検出は、一般的な2つのタイプ(すなわち、直接方法および間接方法)に分けることができる。直接方法は、DNAプローブに対するシグナル生成部分(例えば、同位体、発蛍光団または酵素)の共有結合または直接酵素取込みを利用する。間接標識ではハプテン(例えば、ビオチンまたはジゴキシゲニン)を使用し、それを核酸プローブ中に導入(化学的または酵素的のいずれかによる)し、ついでシグナル生成部分(例えば、発蛍光団、またはシグナル生成酵素、例えばアルカリホスファターゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼ)にコンジュゲートされたストレプトアビジンまたは抗体などの二次試薬で該ハプテンを検出する。
蛍光標識は、いくつかの理由で本発明に適している。まず、放射性同位体などの潜在的に危険な物質が避けられる。さらに、蛍光標識法は、化学発光法より簡便である。なぜなら、後者は、溶液状態での酵素反応および検出を必要とするからである。最後に、蛍光標識アプローチは、標的分子1個当たり数百個の蛍光色素分子の結合を可能にする二次結合化学を利用することにより、最も安全な標識技術のなかで最高のシグナル−ノイズ比(SNR)が得られるように改変することができる。
電気化学発光または電気的化学発光(ECL)標識(例えば、ルテニウム(Ru))は、過剰な標的を溶液から除去するための洗浄工程を必要とせず、非常に高感度である。簡単に説明すると、検出方法としての電気化学発光では、反応チャンバーの内部表面を導電体(例えば、金)でコーティングし、この導電表面にバイオサイトを結合させる(図6を参照されたい)。図6は、近位CCDイメージングによる反応容器内でのECLの実施を示す概要図である。1個のマイクロタイターウェル(96マイクロタイターウェルプレートのもの)を反応チャンバーとして使用して、前記のいくつかの方法(インクジェット、キャピラリーまたはフォトリソグラフィー/キャピラリー)の1つにより該マイクロタイターウェルの内部領域上にバイオサイトを固着させる。
表面に非特異的に吸収されてシグナルバックグラウンドを増加させる傾向があることが知られているエチジウムに基づく蛍光リポーター基に代わる方法として、本発明では、芳香族ランタニド(Ln)キレーターを使用することができる。ランタニドイオン(特に、TbおよびEu)は、1に近い蛍光収率、および1年〜100μ秒までの発光寿命を有するが、それらは光を弱くしか吸収しないため、好ましくない発光色素である。しかしながら、適切に選択された芳香族ドナーによりキレート化されると、エネルギー転移が生じ、高い総発光収率を得ることができる。DPA(ジピコリン酸)は、そのような芳香族Lnキレーターの典型例であり、優れた光物理学的(photophysical)特性を有する。しかしながら、その吸収極大は260nm付近であり、これはDNA吸収バンドと重なり、したがって近位CCDアプローチには不適当である。そのため、適当な吸収特性を有し標的分子に直接的または間接的に結合する能力を有する修飾DPA誘導体の合成を開発した。
検出系は、大きな近位領域(proximal large area)の検出器/イメージャーを使用する、反応チャンバーを含有する反応容器中での平行的な検出および/またはイメージングに関連している。
多重化分子分析系のハイブリダイゼーション法の後、反応容器の反応チャンバー中の各バイオサイトに結合したハイブリダイズした標的分子の量を、定量的に測定しなければならない。本発明においてハイブリダイゼーションを定量するための好ましい検出/イメージング系は、後記で更に詳しく説明するとおり、近位荷電結合素子(CCD)検出/イメージングである(固有の汎用性(化学発光、蛍光および放射性同位体標的分子リポーター基に適応する)、ハイスループットおよび高感度のためである)。
1)高感度(サブアトモル(subattomole)のDNAの検出)、
2)ハイスループット(イメージ収集の完了に数秒)、
3)広いダイナミックレンジにわたる直線的な応答(3〜5桁)、
4)低いノイズ、
5)高い量子効率、および
6)速いデータ収集
をもたらす。
a)検出される粒子分布の比較的大きなイメージを、光学的レンズを使用することなく得るための、大きな領域の検出アレイ、
b)効率的なイメージングのための方式でセンサーアレイまたはサンプルのいずれかを移動させるためのスキャナー、
c)サンプルを励起したり又はサンプルによる吸収を得るためのエネルギー源。
本発明の検出/イメージングセンサーアレイの好ましい実施形態は、図10A〜10Cに例示するとおり、大きなフォーマットモジュール中に集合した複数のCCDアレイ(CCD1...CCDN)よりなる。図10Aは、それぞれのピクセルゲート16の下部に電子34を収集する、標識された生物学的サンプル32にさらされた複数のピクセルを有するCCDアレイを示す。個々のCCDアレイは、接近して整列されており、図10Bに示すリニアアレイ型または図10Cに示す二次元の行列型の比較的大きな(1cm2以上)フォーマットイメージングセンサーを形成するように特定の形態で相互連結されている。
より小さいサイズでより安価なセンサーアレイを有する反応容器をイメージングするためには、それがスキャニング機構によりセンサーアレイを横切って移動しながら各カラム(行)ごとに反応容器をイメージングすることができる。断絶を最小限に抑えるために、カラムのモジュール中に複数のイメージング装置を配置することができる。また、スキャニングは、大きなファーマットサンプルの全領域にわたり連続的な高分解能イメージングを得るために意図的重複(intentional overlapping)により行なうことができる。
汎用アレイを使用する3個のNHS固定化ハプテンの差次的検出
この実施例では、図18および19に例示する小分子汎用アレイの実施化を示す。図18は、Hamilton 2200 Microlabロボットを使用してガラススライド上にプリントされるマイクロアレイの図式的配置である。この図式的配置は、ガラス基体上の3つの分離した共有的に固定化されたハプテン(例えば、ジゴキシゲニン、フルオレセインおよびビオチン)の相対的な空間的位置/アドレスを例示している。該ロボットは、10nL容量の各活性化ハプテン(N-ヒドロキシスクシンイミドで活性化されたもの)をアミノシラン化ガラス表面上に固着させて4×4マトリックスマイクロアレイを作製することにより、該アレイをプリントする。図示されているとおり、各ハプテンは該ロボットにより4回固着される。例えば、ジゴキシゲニンは、アドレス位置A1、B2、C3およびD4で示されるアレイアドレスに固着される。同様に、図示されているとおり、フルオレセインはアドレス位置A4、B3、C2およびD1に、ビオチンはB2、B3、B4およびC3に見出される。バッファーブランク(対照)は、A2、A3、D2およびD3の位置に固着される。これらのバッファーブランクは、ハプテン検出コンジュゲートの存在下、CCD近位検出器上でシグナルを生成しないはずである。
用途:マイクロプレート中でのマイクロアレイ
個々の反応容器として働く複数ウェルのマイクロプレートに適応しうる該多重化分子分析系のいくつかの適用を、以下で詳しく説明する。しかしながら、新規性は、各ウェル内の複数のバイオサイトにある。すなわち、複数ウェルのマイクロタイタープレート中の各ウェルは、N個(Nは2〜1,000の範囲である)のバイオサイトを含有する。その上限は、近位CCD検出器/イメージャーと共に使用するマイクロタイタープレートの底部基体により課される分解限界に基づく。
用途:多重化診断
該多重化分子分析系は、イムノアッセイおよびプローブに基づく診断に用いることができる。イムノアッセイでは、通常のELISAアッセイのスループットを、患者のサンプルを単一の反応チャンバー(ウェル)内で多数の抗原/抗体に同時に応答させることが可能な多重化マイクロプレートフォーマットで増加させることができる。
薬物の発見/スクリーニング分析
この実施例では、小分子汎用アレイは、多数のハプテン、ステロイドまたは小分子薬物に対する、高い親和性の市販の抗体を用いることが可能であろう。特異的抗体が入手可能な48個の代表的な化合物の部分的な一覧を、表1に列挙する。この表は、ハプテン、ステロイドホルモンおよび他の小分子薬物に対する市販の抗体の部分的な一覧にすぎない。
用途:遺伝子発現分析
該多重化分子分析系はまた、単一の組織サンプル中の数百個の異なるmRNA種の発現をマイクロタイタープレートの単一のウェル内で分析するのに有用である。ここでは、合成核酸が、異なるバイオサイトを形成し、該バイオサイトは、わずか50μLのサンプル抽出物を使用することにより、1サンプルごとに高感度かつ高選択性の多数のハイブリダイゼーション分析をもたらす。そのような大規模ハイブリダイゼーション分析は、癌などの特定の疾患に関する多数の生物マーカーの発見および使用を可能にする。本質的に、初期肺癌の生物マーカーの探索は、反復的な組合せ方法になる。肺癌および他の上皮疾患の場合、数百個のmRNAが、生物マーカーとしてのそれらの価値に関して比較的低コストで分析される。そのような反復的方法においては、生物統計学者が、該技術およびmRNA生物マーカーの最終的なセットを開発する上で最も重要な成分の最終使用者になる。この反復的アプローチによりmRNA生物マーカーのセットが一旦見出されたら、当然のことながら、該技術は、えり抜きのmRNA生物マーカーセットを用いる、大きな患者集団の低コストでハイスループットのスクリーニングに適合する。
用途:細胞分取
逆に、本発明の多重化フォーマットを利用して、無傷細胞を分析する。特に、ほとんどの「細胞富化(cell enrichment)」プロトコールは、二重標識フローサイトメトリーまたは或る種のアフィニティークロマトグラフィーによる細胞の物理的分離のいずれかを含む。どちらも、目的の細胞型に特異的な抗体の利用を必要とする。
用途:微生物のモニター
また、該多重化分子分析系は、微生物のモニターの用途に向けることが可能である。特に、空気、水および食物を微生物に関してモニターする場合には、該系は、迅速かつ費用効果的に、複雑な生物学的混合物の検出および定量をもたらす。一例として、バイオサイトとして機能する核酸プローブが、特徴的な微生物のRNAを選択的に捕捉するために選択される、リボソームRNAプローブに基づくアッセイが挙げられる。
1)完了に数日間を要する標準的な細胞培養法を避けることにより、速い微生物分析を行なうことができる。さらに、提案している高感度近位CCD検出法は、rRNAの固有の増幅特性と共に、組合されたサンプル調製、アッセイおよび検出にかかる時間を数日間から数時間に減少させる。
2)複数の微生物のハイスループットの検出および同定を促進するために1cm2当たり数百個の固定化プローブを支持する高密度アレイのおかげで、同時微生物モニターを行なうことができる。
3)最低限の労力および訓練が要求されるにすぎない。細胞培養もゲルに基づく配列決定も不要だからである、その代わりに、操作者は、微生物スペクトルを得るために、調製されたサンプルを単に、自動化されたハイブリダイゼーション、洗浄および乾燥法に付すだけである。
4)このプローブに基づくアッセイは、近位CCD検出装置と組合されるため、最低限の設備が必要とされるにすぎない。それにより、エピ蛍光(epifluorescent)および共焦点顕微鏡検査などの伝統的なマクロ検出技術の負担を軽減する。
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Claims (92)
- 標的アナライトと捕捉プローブとの結合を測定するための多重化マイクロアッセイの実施用の反応基体を製造するための装置であって、
複数の毛管(各毛管は、近位末端および遠位末端を有する)、
該毛管の遠位末端から隔てられた点で該毛管を保持するための結合部位、
各毛管をその遠位末端付近でスライド可能に保持するための、および各毛管の遠位末端が該結合部位に関して移動するのを可能にするためのアレイ鋳型、
各毛管の近位末端を、対応する供給チャンバー(各供給チャンバーは、少なくとも1つの対応する毛管に液体試薬を供給しうる)内に位置決めするための少なくとも1つのマニホルド、および
該アレイ鋳型と該毛管とを該反応基体に関して正確に位置決めし、該毛管からの液体試薬を該反応基体上にバイオサイトとして固着させるための位置決め装置を含んでなる装置。 - 前記の複数の毛管が、約80μm〜約5mmの中心間間隔を有する約2〜約10,000本の管を含む、請求項1に記載の装置。
- 各供給チャンバーが1本の毛管だけに供給する、請求項1に記載の装置。
- 供給チャンバーが複数の毛管に供給する、請求項1に記載の装置。
- 該毛管がステンレス鋼、プラスチック、ゴム、ガラスまたは融解石英(ポリイミドでコーティングされているもの)を含む、請求項1に記載の装置。
- 該装置が複数のアレイ鋳型を含む、請求項1に記載の装置。
- 該反応基体を正確に位置決めするための位置決め装置を更に含む、請求項1に記載の装置。
- 該毛管が、約10〜約200μmの内径および約80〜約500μmの外径を有する、請求項1に記載の装置。
- 該アレイ鋳型がスリーブのアレイを含み、各スリーブが、その中を毛管がスライドするのを許容するのに十分な内径と、流体が該反応基体上に固着される際に正確なパターンが維持されるのを可能にするのに十分な長さとを有する、請求項1に記載の装置。
- 該アレイ鋳型が、強固な材料中に形成された複数の孔を含む、請求項1に記載の装置。
- 該アレイ鋳型が、強固に形成された又は保持されたメッシュを含む、請求項1に記載の装置。
- 該供給チャンバーを含有するためのハウジングを更に含む、請求項1に記載の装置。
- 該ハウジングが不活性雰囲気を維持しうる、請求項12に記載の装置。
- 該ハウジングが、上昇した又は低下した温度を維持しうる、請求項12に記載の装置。
- 該ハウジングが、予め決められた圧力まで加圧されることが可能である、請求項12に記載の装置。
- 該圧力が、該毛管を通過する液体試薬の流動を制御するように調整される、請求項15に記載の装置。
- 該供給チャンバーが、圧力ヘッドを得るために該毛管の遠位末端より高く配置されている、請求項1に記載の装置。
- 捕捉プローブの固着が電気泳動により制御される、請求項1に記載の装置。
- 液体試薬の供給が電気浸透により制御される、請求項1に記載の装置。
- 該装置が供給チャンバーの複数のセットを含み、それらの各々が、該毛管のサブセットに液体試薬を供給するためのものである、請求項1に記載の装置。
- 該毛管が該結合部位と該アレイ鋳型との間で自由に曲がることが可能である、請求項1に記載の装置。
- 該反応基体が、固着されるバイオサイトの形状に合致した反応領域のパターンを定めるためにプレエッチングされている、請求項1に記載の装置。
- 該バイオサイトが実質的に同時に固着される、請求項1に記載の装置。
- 各バイオサイトが、他の各バイオサイトから流体的に分離している、請求項1に記載の装置。
- 標的分子と捕捉プローブ/標的プローブ複合体との結合を測定するための多重化マイクロアッセイの実施用の反応基体であって、該反応基体がバイオサイトのアレイを含み、各バイオサイトが、該基体に結合した単一の型の捕捉プローブを含み、各捕捉プローブが、対応する捕捉プローブに特異的に結合する捕捉プローブ特異的ドメインと標的アナライトに特異的に結合する標的アナライト特異的ドメインとを有する対応する標的プローブに結合しうることを特徴とする反応基体。
- 該反応基体が約50μm〜約300μmの厚さである、請求項25に記載の反応基体。
- 該反応基体上の各バイオサイトが、該反応基体上の他の各バイオサイト中の捕捉プローブとは異なる捕捉プローブを含む、請求項25に記載の反応基体。
- 前記のバイオサイトのアレイが約2〜約10,000個のバイオサイトを含む、請求項25に記載の反応基体。
- 対応する捕捉プローブに特異的に結合する捕捉プローブ特異的ドメインと標的アナライトに特異的に結合する標的アナライト特異的ドメインとを有する標的プローブを更に含む、請求項25に記載の反応基体。
- 各捕捉プローブが第1オリゴヌクレオチドであり、各捕捉プローブ特異的ドメインが第2オリゴヌクレオチドであり、各標的アナライト特異的ドメインが第3オリゴヌクレオチドである、請求項29に記載の反応基体。
- 各捕捉プローブがハプテンであり、各捕捉プローブ特異的ドメインがハプテン結合性ポリペプチドであり、各標的アナライト特異的ドメインがオリゴヌクレオチドである、請求項29に記載の反応基体。
- 各ハプテン結合性ポリペプチドが、抗体、Fab、F(ab')2、FvおよびSCAおよびCDRよりなる群から選ばれる、請求項31に記載の反応基体。
- 各捕捉プローブが第1オリゴヌクレオチドであり、各捕捉プローブ特異的ドメインが第2オリゴヌクレオチドであり、各標的アナライト特異的ドメインがハプテン結合性ポリペプチドである、請求項29に記載の反応基体。
- 各捕捉プローブがハプテン結合性ポリペプチドであり、各捕捉プローブ特異的ドメインがハプテンであり、各標的アナライト特異的ドメインがオリゴヌクレオチドである、請求項29に記載の反応基体。
- 各ハプテン結合性ポリペプチドが、抗体、FVおよびFabよりなる群から選ばれる、請求項34に記載の反応基体。
- 各捕捉プローブがアビジンであり、各捕捉プローブ特異的ドメインがビオチンであり、各標的アナライト特異的ドメインがオリゴヌクレオチドである、請求項29に記載の反応基体。
- 各標的アナライト特異的ドメインがオリゴヌクレオチド核酸増幅プライマーである、請求項30、31、35または36に記載の反応基体。
- 少なくとも1つの反応基体が少なくとも1つの反応チャンバー中に含有されている、請求項25に記載の反応基体。
- 複数の反応基体が各反応チャンバー内に含有されている、請求項38に記載の反応基体。
- 複数の反応チャンバーを含有する反応容器を更に含む、請求項40に記載の反応基体。
- 該反応容器が約2〜約10,000個の反応チャンバーを含む、請求項39に記載の反応基体。
- 該反応基体が光学的に透明である、請求項25に記載の反応基体。
- 各捕捉プローブが、約30〜40%のG、30〜40%のC、10〜20%のAおよび10〜20%のTの塩基組成率を有する、請求項25に記載の反応基体。
- 各捕捉プローブが2〜30塩基の範囲の長さを有する、請求項25に記載のセット。
- 各捕捉プローブが5〜25塩基の範囲の長さを有する、請求項44に記載のセット。
- 各捕捉プローブが10〜20塩基の範囲の長さを有する、請求項45に記載のセット。
- 各捕捉プローブが約16塩基の長さを有する、請求項25に記載のセット。
- 各捕捉プローブが、全捕捉プローブの平均長から1塩基だけ異なる長さを有する、請求項25に記載のセット。
- 各捕捉プローブが、他のすべての捕捉プローブの全総塩基組成と実質的に同様の全総塩基組成を有する、請求項25に記載のセット。
- 各捕捉プローブが、他の各捕捉プローブの配列相同性と少なくとも20%異なる配列相同性を有する、請求項25に記載のセット。
- 各捕捉プローブが、他の各捕捉プローブの配列相同性と少なくとも40%異なる配列相同性を有する、請求項50に記載のセット。
- 各捕捉プローブが、他の各捕捉プローブの配列相同性と少なくとも50%異なる配列相同性を有する、請求項51に記載のセット。
- 各捕捉プローブが、他の各捕捉プローブの配列相同性と少なくとも60%異なる配列相同性を有する、請求項52に記載のセット。
- 任意の2つの捕捉プローブの配列相同性が80%未満である、請求項25に記載のセット。
- 標的分子と捕捉プローブとの結合を測定するための多重化マイクロアッセイの実施において使用するための反応基体であって、該反応基体が、平行的なプリントされたバイオサイトのアレイを有し、各バイオサイトが、該反応基体に結合した単一の型の捕捉プローブを含むことを特徴とする反応基体。
- アッセイ装置として使用するための反応基体の製造法であって、バイオサイトのアレイを該反応基体上に平行的にプリントする工程を含んでなり、各バイオサイトが、該反応基体に結合した単一の型の捕捉プローブを含むことを特徴とする製造法。
- 前記のバイオサイトのアレイに複数の標的プローブ(各標的プローブは該アレイ内の特異的捕捉プローブに結合する)を結合させる工程を更に含む、請求項56に記載の製造法。
- 各バイオサイトが直径約25〜約200μmのスポットを含む、請求項56に記載の製造法。
- 該反応基体が、光学的に透明であり、約50〜約300μmの厚さを有する、請求項56に記載の方法。
- 複数の分離したサンプル中の標的アナライト(各標的アナライトは、対応する捕捉プローブに結合しうる)を同定するための方法であって、
バイオサイトのアレイを反応基体上に平行的にプリントし(各バイオサイトは、該基体に結合した単一の型の捕捉プローブを含む)、
少なくとも1つの標的アナライトを含むサンプルと各バイオサイトとを接触させ、
該アレイ中の各バイオサイトにおける標的アナライトの結合の存在または不存在を判定する工程を含んでなる方法。 - 各標的アナライトが、検出可能な様態で標識されている、請求項60に記載の方法。
- 各標的アナライトが蛍光標識で標識されている、請求項61に記載の方法。
- 各標的アナライトがエレクトロルミネセンス標識で標識されている、請求項61に記載の方法。
- 各標的アナライトが放射性同位体標識で標識されている、請求項61に記載の方法。
- 各バイオサイトにおける結合の存在または不存在を、光学的感知アレイを使用して判定する、請求項60に記載の方法。
- 該光学的感知アレイが該反応基体に接近して配置されている、請求項65に記載の方法。
- 該光学的感知アレイがレンズを含有しない、請求項65に記載の方法。
- アッセイ装置として使用するための反応基体を製造するための装置であって、
複数の柔軟性毛管を該毛管の遠位末端から隔てられた点で保持するための結合部位、
対応する供給チャンバー(各供給チャンバーは、少なくとも1つの対応する毛管に液体試薬を供給しうる)内の各毛管の近位末端を位置決めするための構造体、
前記の複数の毛管をそれらの遠位末端付近で保持するための、および液体試薬を該反応基体上にバイオサイトとして固着させるために該毛管の遠位末端を該反応基体に関して正確に位置決めするためのプリントヘッドを含んでなる装置。 - 該プリントヘッドがインクジェット固着装置を含む、請求項68に記載の装置。
- 標識されたサンプル分子を検出するための方法であって、
複数のバイオサイトを有する反応基体を準備し(各バイオサイトは該反応基体に結合しており、該反応基体は、電気源に接続された埋め込まれた導電体を有する)、
標識された分子のサンプルと各バイオサイトとを接触させ、 電磁エネルギーを放出する該標識分子内の電気化学的事象を開始させ、 放出された電磁エネルギーを検出する工程を含んでなる方法。 - 該サンプル分子が蛍光的に標識されている、請求項70に記載の方法。
- 該サンプル分子がエレクトロルミネセンスで標識されている、請求項70に記載の方法。
- 放出された電磁エネルギーを、光学的感知アレイを使用して検出する、請求項70に記載の方法。
- 該光学的感知アレイが該反応基体に接近して配置されている、請求項73に記載の方法。
- 該光学的感知アレイがレンズを含有しない、請求項73に記載の方法。
- 標識されたサンプル分子からの粒子放出を検出するための方法であって、
複数のバイオサイトを有する反応基体を準備し(各バイオサイトは、該基体に結合した単一の型の捕捉プローブを含む)、
前記の複数のバイオサイトに接近して配置された粒子検出器の無レンズアレイを準備し、
標識された分子のサンプルと各バイオサイトとを接触させ、
該サンプルから直接発せられた粒子放出を、該粒子検出器中で、対応する電気シグナルに変換し、
該サンプルからの各バイオサイト上の該標識分子の定量的な存在または不存在を表す該電気シグナルからイメージを形成させる工程を含んでなる方法。 - 該サンプル分子が蛍光的に標識されている、請求項76に記載の方法。
- 該サンプル分子が化学発光的に標識されている、請求項76に記載の方法。
- 該サンプル分子が放射性同位体で標識されている、請求項76に記載の方法。
- 反応基体に結合するようにそれぞれが設計されている核酸捕捉プローブのセットであって、各捕捉プローブが、捕捉プローブ間の相違をもたらすのに十分な長さを有し、各捕捉プローブが、約30〜40%のG、30〜40%のC、10〜20%のAおよび10〜20%のTの塩基組成率を有し、該セット中の各捕捉プローブの核酸配列が該セット中の他のすべての捕捉プローブの核酸配列と実質的に相違するように該セットが選ばれることを特徴とするセット。
- 該長さが2〜30塩基の範囲である、請求項80に記載のセット。
- 該長さが5〜25塩基の範囲である、請求項81に記載のセット。
- 該長さが10〜20塩基の範囲である、請求項82に記載のセット。
- 該長さが約16塩基である、請求項80に記載のセット。
- 該捕捉プローブの長さが、該捕捉プローブの平均長と1塩基だけ異なる、請求項80に記載のセット。
- 各捕捉プローブが、該セットの他のすべての捕捉プローブの全総塩基組成と実質的に同様の全総塩基組成を有する、請求項80に記載のセット。
- 一定の結合特異性の各捕捉プローブが、異なる特異性の他の各捕捉プローブの核酸配列と少なくとも20%異なる核酸配列を有する、請求項80に記載のセット。
- 一定の結合特異性の各捕捉プローブが、異なる結合特異性の他の各捕捉プローブの核酸配列と少なくとも40%異なる核酸配列を有する、請求項87に記載のセット。
- 一定の結合特異性の各捕捉プローブが、異なる結合特異性の他の各捕捉プローブの核酸配列と少なくとも50%異なる核酸配列を有する、請求項88に記載のセット。
- 一定の結合特異性の各捕捉プローブが、異なる結合特異性の他の各捕捉プローブの核酸配列と少なくとも60%異なる核酸配列を有する、請求項89に記載のセット。
- 一定の結合特異性の各捕捉プローブが、異なる結合特異性の他の各捕捉プローブの核酸配列と少なくとも80%異なる核酸配列を有する、請求項90に記載のセット。
- 該セットが少なくとも16個の捕捉プローブを含む、請求項80に記載のセット。
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