JP3310705B2 - 分子を検出する方法および装置 - Google Patents
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Description
関し、特にアレイ中の特定の空間的位置で結合した分子
の存在を検出する方法および装置に関する。
はそれ以上の分子構造の存在の検出が望まれている。例
えば、DNAまたはRNA配列決定は遺伝学的診断およ
び疾病の診断、毒性試験、遺伝子工学研究、農業および
医薬品の開発において極めて有用である。同様に、細胞
および抗体の検出は疾病の診断において重要である。
開発されてきた。DNAおよびRNA配列決定において
は、2つの方法、すなわち、オートラジオグラフィーお
よび光学的検出が一般に用いられている。オートラジオ
グラフィーは32Pまたは35Sを用いて行われる。DNA
配列決定のためには、核酸の断片を32Pで末端標識す
る。この末端標識断片を大きさによって分離し、X線フ
ィルムを特定の時間感光させる。フィルムの感光時間
は、フィルムに接触する部分の放射能に直接関係する。
う。第1に、放射性元素に長い間暴露されると、癌等の
遺伝子的疾病にかかる危険性が増加する。そのため、放
射性マーカーまたは標識を用いる場合には、放射線暴露
を少なくするために予防措置を講じなくてはならない。
典型的には、従業者は継続的に放射線暴露をモニターす
る器具を身につけなくてはならない。さらに、妊娠して
いる女性は胎児に遺伝的な変異が生じることを防ぐため
に、よりいっそうの予防措置を講じなくてはならない。
ませることは、塩基配列決定の工程全体の複雑さとコス
トを増加させる。化学は平凡なものであるが、それでも
追加の工程を必要とする。フィルムの感光もまた必要な
労力と材料のコストを増加させる。コストは末端標識に
必要な余分の試薬によって増加するだけではなく、放射
性材料の安全な取り扱いに必要な予防措置の工程によっ
ても増加する。
も感度の限界がある。放射性標識の使用は一般に1mmの
空間解像度を有している。空間的解像度を1mm以下に下
げるには、追加のハードウエアおよびソフトウエアが必
要である。オートラジオグラフィーのフィルムの検出感
度は、放射性標識された断片がフィルムを感光させる時
間と直接関係する。したがって、フィルムの感光時間は
それぞれの検出場所に存在する放射能のレベルによっ
て、数時間から数日である。βスキャナーは、オートラ
ジオグラフィーにおいてフィルム感光に必要とされる時
間を著しく減少させることができる。しかしβスキャナ
ーの使用はこのタイプの検出に伴う出費を著しく増加さ
せ、実際には空間解像度は低い。
た分子結合の検出のために用いられてきた。簡単にいえ
ば、DNA配列決定においては、塩基特異的な蛍光色素
をオリゴヌクレオチドプライマーまたは鎖の伸長を停止
させるジデオキシヌクレオチドに結合させる。それぞれ
の色素の適当な吸収波長を選択し、これを用いて色素を
励起させる。色素の吸収スペクトルが互いに近い場合に
は、特定の波長を選択して色素のセット全体を励起させ
ることができる。
あり、例えば、臭化エチジウムは2本鎖核酸を染色す
る。これらの色素の発する蛍光は、2本鎖のDNAまた
はRNAと結合したときに、結合していない色素または
1本鎖DNAに結合している色素の発する蛍光と比べ、
約20倍の増加を示す。このタイプの色素は、ハイブリ
ダイゼーション実験において、ハイブリダイズしたDN
A(またはRNA)の存在を検出するために用いられ
る。光学的検出方法は塩基配列決定実験におけるスルー
プットを増加させるが、その欠点は重大である。
素は、変異原性を有し、したがって発癌性を有すること
が示されている。例えば、臭化エチジウムはヒトDNA
の中に入り込むことでき、複製の間にDNAの特定の領
域が正しく複製されないことがある。適当な予防措置、
例えば手袋や注意深い実験手法によって、従業者の体内
に色素が入り込むことを防ぐことができる。しかし、こ
れらの変異原性のある試薬に対する暴露を低減すること
は利点を有している。さらに、妊娠した女性は胎児に遺
伝的変異が生じることを防ぐために、より多くの予防措
置を講じなくてはならない。
程全体の複雑さとコストを増大させる。化学は平凡なも
のであるが、追加の工程を必要とする。コストは、蛍光
標識のための追加の試薬によって増加するのみでなく、
変異原性のある材料を安全に取り扱うために必要な予防
措置の工程によっても増加する。
た分子の電気泳動の移動度に影響する。科学者は、蛍光
色素がこれと結合した核酸断片の電気泳動の移動度に影
響を及ぼすため、塩基配列のデータには移動度の修正因
子が必要であることを見い出している。光学的検出法の
使用は、ほとんど常に1本もしくはそれ以上のレーザー
光線の使用を必要とする。選択される波長によっては、
レーザーの安全な運転を確実にするために余分の予防措
置を講じなくてはならない。必要とされる出力により、
この投資は数百ドルから数千ドルにも及ぶ。
は、レーザーの他に追加のハードウエアを購入しなくて
はならない。例えば、蛍光検出器および蛍光データを検
出器に移送する光学的装置がこのシステムに必要な要素
である。複数の励起放射波長を選択する場合には、特定
の色素に関して適切な波長を選択する制御システムが含
まれていなくてはならない。さらに、蛍光色素はベンダ
ーから購入しなくてはならない。
検出のための、複雑でない、安全な、コストの低い、速
い、正確な方法および装置が業界で必要とされている。
分子構造を検出でき、従来の装置の有する欠点および問
題点を実質的に排除あるいは予防しうる方法と装置を提
供するものである。
トサイトに加えるが、それぞれのテストサイトの中には
既知の分子構造に結合しうるプローブが形成されてい
る。電気信号を全体のテストサイトに与え、テストサイ
トの電気的性質を検出して、プローブが関連する分子構
造に結合したか否かを決定する。
提供する。第1に、放射性元素、変異原性の蛍光色素あ
るいはその他の危険な材料への暴露が排除される。第2
に、本発明を用いると、試料物質を単にテストサイトに
加え、最少の試料と最少の試薬を用いて結合させるた
め、時間と材料を非常に低減させることができる。従業
者に本発明の使用を指導するためのトレーニング時間は
最少限である。さらに、微細加工されたテストサイトの
大きさまで感度限界を下げることができ、感度限界は約
1mm2と見積もられる。本発明は結合した1本鎖DNA
断片と非結合1本鎖DNA断片の間のの弁別において1
0倍の差を示しており、これに対し、挿入色素による光
学的方法によれば3倍の差しかない。
説明する。
は、図1〜7、これらの図に共通して用いられている数
字および種々の図面の対応する部分を参照することによ
り、最もよく理解することができるであろう。
定に関して用いられる、本発明の好ましい態様を示す。
下記に述べるように、本発明はまた、細胞の検出や抗体
の検出にも用いることができる。
って囲まれたテストサイト14のアレイ12、検出回路
16および認識回路18からなる。好ましい態様におい
ては、アレイ12、検出回路16および認識回路18
は、1つの集積回路として実施される。
に詳細に説明する)は、標準的な写真平板手法を用いて
半導体ウエファーの中に形成される。それぞれのテスト
サイトは、既知の分子構造(以下標的物質と称する)に
結合することのできる多数のプローブを含む。標的物質
は、例えば、ポリヌクレオチド、DNA、RNA、細
胞、または抗体等の生体高分子でありうる。RNAおよ
びDNA塩基配列決定装置の場合には、合成プローブは
オリゴヌクレオチド等からなる。テストサイト14にお
いて異なるプローブを用いることにより、1つのアレイ
12中において多数の異なる標的物質を同時に検出する
ことができる。
リング15の中に注ぐと、標的物質はテストサイト14
の中で関連するプローブと結合する。結合のために十分
な時間の経過後、表面を洗い流して過剰の標的物質その
他の結合していない分子構造を除去する。残った標的物
質構造のほとんどは、特定のテストサイト14におい
て、微細加工されたアレイ12に連結されたプローブに
結合する。次に、検出回路16によってそれぞれのテス
トサイト14に電子的な信号を送り、標的物質がそのテ
ストサイトに結合したか否かを決定する。検出回路16
はオンチップ(on-chip)でもオフチップ(off-chip)
でもよい。検出回路16からそれぞれのテストサイト1
4にアドレスを送る。結合した標的物質を有するテスト
サイトは電気的性質が変化しており、これを検出するこ
とができる。したがって、電子的アドレスによって、微
細加工されたアレイ12中のそれぞれのテストサイト1
4において、特定の標的物質/プローブ結合を検出し、
試料物質中に存在する標的物質の組成を決定することが
できる。
的なものである。認識回路18は、検出回路16におい
て検出された標的物質(核酸)の組成に基づいた配列決
定分析(後述する)を行う。その他の応用においては、
標的物質検出に関する情報処理を行うためのその他の回
路を用いることができる。
を図2aおよびbに示す。多数のこのようなテストサイ
トを1つの基板上に形成し、多数の標的物質を同時に検
出することができる。図2aにおいては、二酸化シリコ
ン等の絶縁材からなる絶縁層22の中にウエル20が形
成されている。このウエルの底部に、コンデンサープレ
ートとして機能する第1のプレート24aが形成され
る。この態様においては、リング15は導電性の材料か
ら形成され、コンデンサーの第2のプレート24aとし
て働く。プローブ26は電極プレート24aの上に形成
される。
も、絶縁層22の中にウエル20が形成される。第1お
よび第2のプレート24aおよび24bがウエルの2つ
の側面に形成され、局部電極対として働く。プローブ2
6はウエルの底部に連結される。
それぞれのテストサイト14中のプローブ26に結合す
る。標的物質28がプローブ26に結合すると(図3を
参照のこと)、ウエル20の誘電特性が変化する。図2
aの構造においては、プレート24aとリング15(第
2プレート24b)の間がコンデンサーとなる。同様
に、図2bのテストサイト14においては、プレート2
4aと24bの間が平行板コンデンサーとなる。被験材
料は2つのプレート間の誘電体として働く。
って形成されたコンデンサーの誘電特性の変化は、試料
物質が結合した後、検出回路16によって検出される。
例示のために、DNA塩基配列決定に用いられる、ハイ
ブリダイズしたDNAを検出するための検出方法および
装置の特定の態様について詳細に説明する。この応用に
おいては、図2aおよびbに示されるように、装置は微
細加工された基板上に計画的に配置された既知のオリゴ
ヌクレオチドプローブ26への標的DNAの結合を検出
する。結合のメカニズムは図4に示される。
理)次に、標的DNA/プローブ結合のパターンの情報
処理により、核酸塩基の1次配列決定を行う。
NA分子との結合を検出するために用いられる8塩基合
成オリゴヌクレオチドプローブのリストを例示する。ア
レイは可能なすべての8塩基プローブを含んでいてもよ
い。認識回路において8塩基の配列を重なり合わせるア
ルゴリズムが実行され、表2に示されるように、9個の
検出された8塩基プローブは互いに関連づけられる。し
たがって、標的DNAは、得られた重なり合う16塩基
の相補をとって、配列3’−ATCGCTTACGGT
AATG−5’であると決定することができる。
ーブ
NAの存在の検出は、単純な二者択一の決定、すなわち
標的DNA28が特定のDNAプローブに結合するか否
かである。標的DNAは実質的に合成プローブ26より
長い(例えば8塩基のプローブに対して100塩基の標的
DNA)。したがって、結合が生じた結果、DNA量の
増加および溶液中の対イオンの再配列により、テストサ
イト14の物理的性質が変化する。
て生じたそれぞれのテストサイト14における局部的な
電気的性質の変化を迅速に検出することができる。伝統
的には、コンダクタンスσ(電界の影響の下で集団電荷
キャリア(collective charge carrier)が移動する容
易性)および誘電率ε(局在する電荷分布が電界の影響
の下で再配列しうる量)によって、直流からMHzの周
波数の範囲において材料の電気的性質が特徴づけられ
る。誘電体等の、コンダクタンスの低い材料の場合に
は、主として誘電定数(=比誘電率)εの測定によっ
て、電気的性質を特徴づけることができる。誘電定数は
試料の大きさには依存せず、したがって、材料特有の性
質を示す。しかし、印加する交流電界の周波数を高くす
るにつれて、局部的な双極子電荷が再配列することがで
きなくなっていくために、誘電定数はしばしば周波数依
存効果を示す(誘電分散)。結果として、材料の特定の
分極は周波数frにおいて「緩和」し、そのために誘電
定数が減少する。この緩和周波数は、緩和時間τ=1/
2πfrに関係し、ここで緩和時間とは、即時に印加さ
れた電界に対してe-1の双極子が整列するために必要な
時間である。誘電率は周波数依存性の複素数として表わ
される(デバイ(P.Debye, Polar Molecules, TheChemi
cal Catalog Co., New York, (1929))を参照のこ
と)。
て測定された比誘電率であり、Δε=εS−ε∞であ
り、ここでεSは静電(DC)比誘電率である。もしく
は、誘電率は実数および虚数の形式によって、次のよう
に表わすこともできる。
のないエネルギー交換)を表わし、ε”はエネルギー損
失(電界から失われ、通常は熱の形で材料に吸収される
エネルギー)を表わす。また、損失率: D=ε”/ε’ は、材料の比損失率または吸収特性を表わすと定義する
ことができる。これらの所望の誘電特性の値を得るため
には、いくつかの測定手法を用いることができる(フォ
ンヒッペル(von Hippel,A.)、誘電および電波(Diele
ctrics and Waves, Wiley, New York (1954))を参照の
こと)。ほとんどの測定手法は、比較的大きな試験装
置、すなわち平行板コンデンサーの構築を含む。被験材
料は2つの電極板(電極面積A、電極間距離d)に挟持
される。d≪√Aのとき、材料中にフリンジ電界効果の
低いほとんど均一な電界が生じ、次に、容量を測定する
ことによって複素数の誘電率の実数部分が与えられる。
水溶液中のDNAの電気的性質の値を得ることができ
る。4末端試験装置は誘電測定において典型的に用いら
れるものであり、自己誘導または相互誘導により導線間
に生じる望ましくない誤差を最少限にすることができ
る。ε’およびε”によって表わされるDNA誘電分散
のグラフはよく知られたものであり、タカシマの文献に
詳細に記述されている(Takashima, S. J. Mol. Biol.
7:455-467 (1963))。分散は、DNA分子の骨格を形成
する、負に荷電して溶液中の対イオンを引き付けるリン
酸基から生じる。DNAは螺旋双極子モーメントを有し
ないが(単純な直鎖ポリリン酸であるため)、印加され
た電界の影響の下で、溶液中の対イオンがDNA骨格に
沿って再配列し、大きな双極が誘導される。分散、した
がって緩和周波数は、イオンの移動度、周囲のイオン性
媒質の誘電率およびDNAの長さに依存し、次の式に従
う。
り、μは対イオンの表面移動度であり、zは周囲のイオ
ン性溶液中のイオンの数であり、εはzイオンの周囲イ
オン性溶液の有効誘電率である。
ブリダイズしていない状態(10merのDNAプローブ)
からハイブリダイズした状態(100塩基の1本鎖標的D
NA分子にハイブリダイズした10merのDNAプロー
ブ)に変化すると、対応する緩和周波数の変化は10倍か
ら100倍に変化する。したがって、誘電測定から得られ
た誘電緩和周波数を、ハイブリダイゼーションが生じた
か否かを区別しうる検出に用いることができる。
平行板試験装置が必要とされるため、通常の緩和測定方
法をハイブリダイゼーション検出に適用するのには限界
がある。測定値の記録と緩和周波数の抽出に比較的長い
時間(秒)が必要であることも合わせ、DNA塩基配列
決定に応用するためには、通常の大きい平行板試験装置
は実用的ではない。
よび検出手法は、大きなDNAプローブアレイのハイブ
リダイゼーションの迅速な検出を可能にする。図2aお
よびbに示されるような、微細な大きさであることを特
徴とする誘電試験装置は、標準的な写真平板エッチング
手法を用いて、通常の微小電子基板に埋め込まれる。図
2aにおいては、適当な微細電極が面積約100μm2の試
験装置の底部を形成する。合成オリゴヌクレオチドプロ
ーブ26を底部微細電極に連結させる。長いDNAリガ
ンド28を表面に結合させて洗い流すと、相補的なDN
Aプローブ分子を含むチップ上の微細テストサイト14
においてのみハイブリダイゼーションが生じる。このよ
うにして得られた、結合したDNAを含むウエルは、異
なる電気的性質を示すため、これを検出することができ
る。
イトに与えることにより、テストサイトの緩和周波数を
検出することができる。得られた緩和周波数は、テスト
サイト中において結合が生じたか否かを示す。図5は、
結合および非結合のテストサイトについて、周波数の関
数として分散のグラフを例示する。テストサイトが結合
か非結合かは、ある周波数範囲をスキャンして緩和周波
数を決定するか、あるいは別々の周波数をテストサイト
に与えてそれぞれの周波数における分散(D)を比較す
ることによって決定することができる。最低限、非結合
のテストサイトの予測緩和周波数と結合のテストサイト
の予測緩和周波数の2つの周波数を与える必要がある。
方法は、テストアレイ12の中のテストサイト14に連
結されたプローブを用いるものである。所望の標的物質
のタイプによって、オリゴヌクレオチド、1本鎖または
2本鎖のDNAまたはRNA、抗体、抗原抗体複合体、
腫瘍細胞、あるいは当業者に周知のその他のテストプロ
ーブ等の種々のプローブをテストサイト14に連結させ
ることができる。プローブは、ウエル20の表面の固体
支持基板に定着させるか、またはプレートに直接連結さ
せることによって、テストサイトに連結させることがで
きる。例えば、プローブは図2aのプレート24aまた
は図2bのプレート24aおよびbに直接連結させても
よい。ウエル20の表面において用いることのできる固
体支持基板には、ガラス等の無機基板、ポリスチレン、
二酸化シリコン、窒化シリコン等がある。固体基板は官
能基化して、選択されたプローブと化学的に共有結合を
形成することのできる表面を形成しなければならない。
一例として、ガラス基板はエポキシシランと反応させる
ことにより、エポキシド基で官能基化することができ
る。パーカム(Parkam)およびラウドン(Loudon)の文
献(BBRC 1:1-6 (1978))に記載されるように、支持基
板上のエポキシド基は、5'アミノ誘導オリゴヌクレオ
チドプローブと反応して、2級アミン結合を形成する。
この共有結合の形成によって、プローブ26は所望のア
レイの支持表面に連結される。官能基化されたポリスチ
レン表面の例は、クレムスキー(Kremsky)らの文献(N
ucl. Acid. Res. 15:2891-2909 (1987))に記載され
る、ヒドラジド活性化されたポリスチレンと結合した
5'アルデヒドまたはカルボン酸誘導体、およびランド
(Lund)らの文献(Nucl. Acid. Res. 16:10861-10880
(1988))に記載される、ジアゾ化によって活性化された
ポリスチレンと結合した5'アミノ誘導体、およびアミ
ノ化されたポリスチレンに結合した5'リン酸誘導体で
ある。
接連結させるためには、プレート表面をプローブと複合
体を形成することのできる材料で加工しなければならな
い。プローブの表面に取り込まれてプローブと直接結合
しうる材料としては、金、酸化ニオブ、酸化イリジウ
ム、白金、チタンその他の金属等の、電気金属材料があ
る。ホワイトサイド(Whitesides)らの文献(Langmiur
6:87-96 (1990))およびヒックマン(Hickman)らの文
献(J. Am. Chem. Soc. 113:1128-1132 (1991))に記載
されるように、これらの電気金属は、プレートに取り込
まれた有機チオール基と結合させることにより安定な複
合体をプレート表面に直接形成することができる。一例
として、5'末端または3'末端においてチオール基で標
識された合成DNAプローブは、プレート表面において
金等の金属と安定な複合体を形成し、プローブが直接結
合したアレイを作る。
キシド−アミンを取り込むことによって、官能基化され
た固体支持基板を調製し、次にオリゴヌクレオチドプロ
ーブを5'末端において1級アミンと結合させる(NH2
−(CH2)6)。ガラスプレートは濃硝酸に浸漬し、水と
エタノールで洗い流し、次に150°Cで数時間乾熱するこ
とによって洗浄する。このプレートをクロロホルムとア
セトニトリルで洗い流し、デシケータ中で減圧下に保存
する。次に表面をトルエン中の10%ジクロリジ−メチル
シランで一晩処理することによって均一にシラン化し、
メタノールで洗い流す。次に、表面に穴をあけてアレイ
のウエル(直径1mm、深さ0.25mm)を形成し、新鮮なシ
ラン化されていないガラスを露出させる。ウエルは硝酸
で洗浄し、次に水とエタノールで洗い流し、80°Cで一
晩乾熱する。次に、ウエルのガラス表面をガンマグリシ
ドオキシプロピルトリメトキシシラン(エポキシシラ
ン)で誘導化する。研究した溶媒系のうち、10%のジイ
ソプロピル−エチルアミンを含む90%エポキシシランに
よって、最も高い密度の活性化エポキシドが得られた。
でプローブを加工するものであり、この方法は大きなア
レイにはより適当である。プローブのオンチップ合成
は、「非常に大きいスケールの固定化ペプチド合成」と
題するPCT国際公開WO90/15070(発明者ピーラング
(Pirrung)ら、出願者アフィマックステクノロジーズ
(Affymax Technologies)、国際公開日1990年12
月13日)に記載されている。
る本発明の商業的応用としては、遺伝学的研究、遺伝的
および感染による疾病の診断、毒性試験、個人同定、植
物の同定および施肥の最適化、汚染検出による品質保
証、および突然変異の検出による職業上の危険性のスク
リーニングなどがある。
疾患があると試算されており、このような疾患において
は、遺伝子の変異が遺伝子産物の機能を破壊するか妨害
し、重症の医学的状態をもたらす。これまでのところ、
ヒトの遺伝的疾病のわずか一部についてしか、影響を受
けた遺伝子および蛋白質(遺伝子産物)が同定されてい
ないが、その数は定常的に増加している。変異が疾病と
関係するヒトの遺伝的疾患のいくつかの例が同定されて
おり、これには嚢胞性繊維症、フェニルケトン尿症、ア
ルツハイマー病、癌、デュシェンヌ型進行性筋ジストロ
フィーおよび家族性高コレステロール血症がある。場合
によっては疾病は1つまたは数少ない特定の変異と関係
しているが、多くの(ほとんどがそうだというわけでは
ないが)遺伝的疾病が、影響を受けた遺伝子に沿って分
散する多数の変異のいずれかにより引き起こされている
ことが明らかになりつつある。前者の場合、欠損遺伝子
の存在は、合成DNAプローブを用いて、野生型と変異
型のDNA配列を識別する単純なDNAハイブリダイゼ
ーション検査によって検出することができる。後者の場
合には、全遺伝子にわたって疾病に関係する変異を探す
ために、実質的なDNA塩基配列決定を行わなくてはな
らない。
ことは、劣性の遺伝子疾患のキャリアをスクリーニング
し、遺伝についてのカウンセリングと出産の決定につい
て情報を与えることができる点、および、出生前の診断
により治療を可能にする手段を与えることができる点と
の双方において重要である。オリゴヌクレオチドプロー
ブを適当に選択することによって、塩基配列決定装置1
0は、標的遺伝子中の変異を迅速に検出し、特に多くの
異なる変異がその欠損の原因となる場合に遺伝子疾患の
診断とキャリアの同定を行うことのできる、遺伝子を標
的とする新しいDNA塩基配列決定手法を提供する。さ
らに重要な点は、おそらく、標的遺伝子中のどの変異が
実際に疾患に関係しており、どの変異が無害のポリモル
フィズムを示すかを発見するための集団研究を可能にす
る、迅速でスループットが高いという性質である。この
情報は破壊的な変異を特異的に検出するための技術を単
純化することが期待され、また、有用な構造機能相関を
明らかにすることによって、治療法の開発につながるこ
とが期待される。
はない。すなわち、本発明は感染性因子の迅速かつスル
ープットの高い同定に用いることができる。ウイルスま
たは微生物のそれぞれの種または株は、アレイ12中に
おいて、独特の、診断に用いることのできるハイブリダ
イゼーションパターンを示す。
は、環境の研究においてもまた重要な用途を有する。例
えば、細胞が慢性的に化学物質に暴露されることによっ
て生じる変異を検出することができる。同様に、本発明
は、職場で化学物質あるいは放射線に暴露される従業者
の個人的モニタリング(循環白血球の中の変異の定期的
なスクリーニング等によって)に用いることができる。
この技術の重要な応用は、特定の遺伝子の大規模および
点突然変異の特性を明らかにすることによる、変異原性
のリスクを予言するモデル(例えばヒポキサンチン−グ
アニジン フォスフォリボシルトランスフェラーゼ(H
PRT)等のための)の開発にある。
の用途を有し、現在行われている、ヒトゲノムの3億塩
基対のすべてを決定するというヒトゲノムプロジェクト
(HGP)において重要な役割を果たすだろう。しか
し、さらに重要なことは、迅速かつスループットの高い
塩基配列決定技術が利用可能になることによって、新し
いヒトゲノムプロジェクトが生まれることであろう。複
雑な複数遺伝子疾患条件およびその他の遺伝的性質の特
徴を明らかにするために、多数の個人に由来するヒトゲ
ノムの重要な部分の反復DNA塩基配列決定を行うこと
が必要とされるであろう。このプロジェクトの活動は、
現在のHGPの終了後も長期間持続し、生物医科学に革
命的な進歩をもたらすであろう。
イピング」、すなわち、個人間のDNA塩基配列の相違
を分析することである。本発明の塩基配列決定装置は、
ある個人のDNA中の多数のポリモルフィズムのマーカ
ーを同時にスクリーニングすることができるため、制限
酵素切断片長ポリモルフィズム(RFLP)分析とい
う、時間と労力を要する現在の技術に比べて非常に多く
の利点を有している。DNAタイピングは、法医学およ
び実父血液テストにおいて重要な役割を果たしうる。さ
らに、すべての軍人のDNAタイピングに興味が持たれ
ている。
の手法により開発されるのに伴い、農業生産物の起源と
所有権を確定するためにDNAタイピングが必要とされ
るであろう。ヒト、植物および動物のゲノム配列決定か
ら得られるDNA配列の情報は、医薬品の開発および改
良された作物と家畜の創造において、遺伝子工学的手法
の応用を増加させるであろう。これらの例としては、病
気および厳しい気候に対してより耐性のある種、および
より多い収穫量または高い栄養価を有する作物がある。
造の標的物質、例えば細胞や抗体の検出に関して用いる
ことができる。表3には、標的物質として用いることの
できるその他の分子構造に適したプローブのタイプを示
すが、これらに限定されるものではない。
と、図6に示すように、生物学的溶液中にある抗体を検
出することができる。
ーブ26)は、例えば、一方の末端にシランを有し、も
う一方の末端にエポキシドまたはその他のペプチド特異
的な基を有するような、2官能性のクロスリンク用試薬
を用いて、固体支持体に連結される。
8)を含む溶液とともにインキュベートする。抗体は大
きな分子であるため(クラスにより、分子量150,000か
ら950,000)、生じた標的物質/プローブ間相互作用
は、誘電緩和プロセスを大きく変化させる。この効果の
大きさは、さらに標的抗体に特異的な2次抗体で標的物
質/プローブ複合体を処理して、非常に大きい複合体を
形成することにより増幅することができる。
親和性および選択性はよく知られており、現存するバイ
オテクノロジー(ELISAアッセイ、イムノヒストケ
ミストリー、その他)の基本となっている。本明細書中
で述べられている技術は、これらのよく理解されている
結合相互作用を新しい微細電気的検出法において用いる
ものである。
その他の細胞性溶液中に存在する数百から数千の異なる
抗体その他の蛋白質を同時に検出するために用いること
ができるということである。このことは、血液タイピン
グ、AIDS等のウイルス感染の検出、またはガンの診
断において特に有用である。また、研究の手段としても
極めて有用である。この方法は、抗体/抗原相互作用を
検出するELISAアッセイその他の生化学的手法の使
用を置き換えるか拡大することができる。
胞に結合するその他の分子を用いると、図7に示すよう
に、生物学的溶液中の特定の細胞のタイプを検出するた
めにこの検出器を用いることができる。
体、蛋白質、または細胞表面に結合することが知られて
いるその他の分子からなる。この場合、標的物質28は
プローブ26と結合しうるリセプター30を有するイン
タクトな細胞である。
質/プローブ結合相互作用に続いて、細胞は検出器のウ
エルに結合する。細胞は電流を通さず、低周波数の誘電
緩和を示すため、細胞の結合はウエルの絶対コンダクシ
ョンの変化(クールター(Coulter)原理の変法)また
は低周波数誘電緩和効果の誘導により検出することがで
きる。
の変化した細胞、特に血液あるいはその他の体液中の細
胞の存在を検出するために用いることができる点にあ
る。固体組織由来の細胞は、標準的な方法によって組織
を分散させた後に分析することできる。このような検出
器はウイルス感染の診断および癌診断において有用であ
るばかりでなく、科学的研究の手段としても有用であ
る。これは蛍光顕微鏡の使用(イムノヒストケミストリ
ー)および蛍光活性化細胞選別に置き換わるであろう。
性質を示す数メガビットのメモリーを安価に構築するこ
とができる。したがって、数百万の異なる生物学的テス
トウエルまたはテストサイトをも含むことのできるアレ
イを、標準的な電子素子と同様のコストで小型化するこ
とができる。例えば、百万の生物学的テストサイトを含
む1cm×1cmのアレイを容易に加工することができる。
さらに、このようにして加工された装置は均一な電気的
性質を有するため、多くのその他の方法よりも検出感度
が向上する。
利点は、この検出方法が標的物質/プローブ間分子結合
を直接検出することにある。したがって、標的物質また
はプローブに毒性のある蛍光または放射性マーカーを連
結させる必要がない。検出のためには電気的分布の差異
のみが必要である。このような電気的分布の差異は、多
くの標的物質/プローブ結合(DNAおよびRNAのオ
リゴヌクレオチドへの結合等)において自然に生じる。
しかし、結合に伴う差異が弱いかまたはない場合には、
荷電した分子マーカーを標的物質に連結させることがで
きる。特にDNAハイブリダイゼーション検出の態様に
おいては、直接検出法は、アレイ中のそれぞれのテスト
サイトにおける標的物質/プローブ複合体の損失率の測
定を含む。損失率は周波数によって異なる。すなわち、
特性の大きさの変化が、微細加工アレイが腐食性の生物
学的溶液にさらされるためにやがては不明確になるのに
対し、検出は周波数特性の変化によって観察される。し
たがって、この装置は正確性に影響することなく何回も
洗浄し、再使用することができる。この検出方法は、プ
レート24aおよびbのある程度の腐食には抵抗する
が、より長く使用するためにプレートを不動態層でコー
ティングしてもよい。
信号を送り検出測定するために用いられる電子回路を、
生物学的アレイを含むウエファー上に直接加工しうるこ
とである。スイッチマトリクス、信号処理回路、および
エネルギー源をすべて同じチップの中に含ませることが
でき、このことによってアレイ全体にわたる迅速な検出
が可能となる。結果として、作動回路をウエファー上に
含ませることにより、実験のコストを非常に低減するこ
ともできる。
排除する。第1に、放射性元素または変異原性の蛍光色
素への暴露が排除される。このようにして、従業者がさ
らされる危険性の量が非常に低減する。第2に、放射性
または蛍光標識を核酸配列中に取り込ませる必要がなく
なる。したがって、本発明は必要とされる時間と材料の
双方を低減することができる。標的物質となりうるもの
を含む試料溶液を単にアレイ中の既知のプローブに加
え、結合させるだけでよい。これらの検出装置は最少限
の訓練を受けた従業者でも使用することができるため、
従業者の訓練時間を低減することができる。
サイト14の大きさ(1μm2の大きさ)まで下げること
ができる。オートラジオグラフのフィルムおよび蛍光色
素の電気泳動の移動度の感度限界は問題ではない。むし
ろ、テストサイト14に連結されたプローブ26の密度
が感度を直接決定する。微細電子的方法は、短い(ハイ
ブリダイズしていない)1本鎖DNAと長い(ハイブリ
ダイズした)1本鎖DNAの間で10倍の差を与えるこ
とが示されており、これに対し、挿入色素を用いる光学
的方法は3倍の差を与える。
用いなくてもよいため、フィルムの感光に必要な時間が
低減される。核酸断片を標識する必要がないため、試料
の調製時間も非常に低減される。検出方法は迅速であ
り、測定は十分な分子結合が完了すればすぐに行うこと
ができる。さらに、測定工程をマイクロプロセッサー制
御によって自動化することにより、アレイ中のそれぞれ
のテストサイトに非常に早くアクセスすることができ
る。
て用いられる微細電子技術は、このような実験の価格を
劇的に低減させるであろう。本発明は、メガビットのメ
モリーチップおよびメガピクセルのCCDイメージング
チップを製作するのに用いられる効果的な大量生産技術
を適用しうることを特徴とする。放射性標識手法に必要
なハードウエア(βスキャナー)または、蛍光を基礎に
した手法に必要なハードウエア(レーザー、DDCカメ
ラ、PMT、光学装置等)を必要としない。
が、特許請求の範囲に記載される本発明の目的および範
囲から逸脱することなく、様々な変更、置換、転用が可
能であることが理解されるであろう。
す。
ストウエルの例を示す。
ローブへの結合を示す。
への結合を示す。
いての代表的な、周波数の関数としての分散のグラフを
示す。
ウエルを示す。
るためのテストサイトを示す。
Claims (36)
- 【請求項1】1つの基板に設けられた複数のテストサイ
トに試料を加える工程と; 試料中の分子構造を同定するためにテストサイトの性質
を検出する工程と; を含む、試料中の分子構造を同定する方法、 ここで、 それぞれのテストサイト中には関連標的分子構造と結合
するためのプローブが形成されており、テストサイトは
電極を有し、試料は電極間の誘電体として働き、異なる
テストサイトは異なる関連標的分子構造と特異的に結合
するプローブを有し、 該テストサイトの性質を検出する工程は、 複数の周波数を有する電気信号をテストサイトに与える
工程と、 どのプローブが関連標的分子構造に結合したかを決定
し、複数の異なる標的物質が検出できるようにするため
に、テストサイトの周波数依存性誘電特性を検出する工
程とを含む。 - 【請求項2】前記試料を加える工程が、それぞれのテス
トサイトの中にオリゴヌクレオチドプローブが形成され
ている多数のテストサイトに試料を加える工程からなる
ことを特徴とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】前記試料を加える工程が、それぞれのテス
トサイトの中に抗体プローブが形成されている多数のテ
ストサイトに試料を加える工程からなることを特徴とす
る、請求項1記載の方法。 - 【請求項4】前記試料を加える工程が、それぞれのテス
トサイトの中に抗−抗体プローブが形成されている多数
のテストサイトに試料を加える工程からなることを特徴
とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項5】前記試料を加える工程が、それぞれのテス
トサイトの中にペプチドプローブが形成されている多数
のテストサイトに試料を加える工程からなることを特徴
とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項6】前記電気信号を与える工程が、所定の周波
数の範囲の信号を与える工程からなることを特徴とす
る、請求項1記載の方法。 - 【請求項7】前記周波数依存性誘電特性を検出する工程
が、前記範囲における緩和周波数を検出する工程からな
ることを特徴とする、請求項6記載の方法。 - 【請求項8】前記周波数依存性誘電特性を検出する工程
が、さらに、前記検出された緩和周波数を、結合してい
ないプローブを有するテストサイトの既知の周波数と比
較する工程を含むことを特徴とする、請求項7記載の方
法。 - 【請求項9】前記電気信号を与える工程が、所定の別々
の周波数における信号を与える工程からなることを特徴
とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項10】前記周波数依存性誘電特性を検出する工
程が、前記所定の周波数におけるテストサイトの分散を
比較する工程を含むことを特徴とする、請求項9記載の
方法。 - 【請求項11】さらに、結合したプローブを有するテス
トサイトに基づいて構造を決定する工程を含むことを特
徴とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項12】試料中の分子構造を同定するための装置
であって、 1つの基板に設けられた多数のテストサイトとテストサ
イトの試料の分子構造を同定するためにテストサイトの
性質を検出する手段とを含み、 ここで、それぞれのテストサイト中には、異なるテスト
サイトは異なる関連標的分子構造と特異的に結合するプ
ローブを有するように関連標的分子構造と結合するため
のプローブが形成されており、 テストサイトは電極を有しており、 試料は電極間の誘電体として働き、 この装置は、 電極とつながれた、ある範囲の周波数の電気信号をテス
トサイトに与えるための回路とどのプローブが関連標的
分子構造に結合したかを決定するために、テストサイト
の周波数依存性誘電特性を検出するための回路とを含
む。 - 【請求項13】前記プローブの1つまたはそれ以上が、
DNA分子と結合するために働くことができることを特
徴とする、請求項12記載の装置。 - 【請求項14】前記プローブの1つまたはそれ以上が、
RNA分子と結合するために働くことができることを特
徴とする、請求項12記載の装置。 - 【請求項15】前記1つまたはそれ以上のプローブが、
オリゴヌクレオチドプローブからなることを特徴とす
る、請求項13記載の装置。 - 【請求項16】前記プローブの1つまたはそれ以上が、
細胞と結合するために働くことができることを特徴とす
る、請求項12記載の装置。 - 【請求項17】前記1つまたはそれ以上のプローブが、
抗体プローブからなることを特徴とする、請求項16記
載の装置。 - 【請求項18】前記プローブの1つまたはそれ以上が、
抗体と結合するために働くことができることを特徴とす
る、請求項12記載の装置。 - 【請求項19】前記1つまたはそれ以上のプローブが、
抗−抗体プローブからなることを特徴とする、請求項1
8記載の装置。 - 【請求項20】前記1つまたはそれ以上のプローブが、
ペプチドプローブからなることを特徴とする、請求項1
9記載の装置。 - 【請求項21】1つの基板に設けられた前記テストサイ
トが、 多数のウエルがその中に形成された材料層、ここでそれ
ぞれのウエルが側壁を有する; それぞれのウエルの中に形成された、所望の分子構造と
結合するプローブ;および前記側壁に隣接して形成され
たコンデンサー; を含むことを特徴とする、請求項12記載の装置。 - 【請求項22】前記側壁に近接して形成されるコンデン
サーが、それぞれのウエルの中に形成され、それぞれの
ウエルに共通の接地板と容量結合したプレートからなる
ことを特徴とする、請求項21記載の装置。 - 【請求項23】前記コンデンサーがそれぞれ、ウエルの
側壁上に形成された第1および第2のプレートからなる
ことを特徴とする、請求項22記載の装置。 - 【請求項24】前記電気信号を与えるための回路が、所
定の周波数の範囲の信号を与えるための回路を含むこと
を特徴とする、請求項12記載の装置。 - 【請求項25】前記検出回路が、前記範囲中の緩和周波
数を検出するための回路を含むことを特徴とする、請求
項24記載の装置。 - 【請求項26】前記検出回路がさらに、前記検出された
緩和周波数と、結合していないプローブを有するテスト
サイトの既知の周波数とを比較するための回路を含むこ
とを特徴とする、請求項25記載の装置。 - 【請求項27】前記電気信号を与える回路が、所定の別
々の周波数を有する信号を選択されたテストサイトに与
えるための回路を含むことを特徴とする、請求項12記
載の装置。 - 【請求項28】前記検出回路が、前記選択されたテスト
サイトで結合が生じたかどうかを決定するために、前記
選択されたテストサイトの分散を前記所定の別々の周波
数のそれぞれにおいて比較するための回路を含むことを
特徴とする、請求項25記載の装置。 - 【請求項29】さらに、結合したプローブを有するテス
トサイトに基づいて構造を決定するための回路を含むこ
とを特徴とする、請求項12記載の装置。 - 【請求項30】前記テストサイトが半導体表面に形成さ
れることを特徴とする、請求項12記載の装置。 - 【請求項31】試料中の分子構造を同定するための集積
回路であって、 半導体表面に形成される多数のテストサイト、ここでテ
ストサイトは複数の電極を有し、試料は電極間で誘電体
として働く; 前記テストサイトのそれぞれに形成されたプローブ、こ
のプローブは、それぞれの所定の分子構造と結合するた
めに種々の構造を有する;および電極とつながれ、半導
体上に形成され、テストサイトに関連するプローブがそ
れぞれの所定の分子構造と結合したか否かを決定するた
めに複数の周波数におけるテストサイトの周波数依存性
誘電特性を検出する回路; を含むことを特徴とする集積回路。 - 【請求項32】さらに、前記検出回路からの情報を処理
するための処理回路を含むことを特徴とする、請求項3
1記載の集積回路。 - 【請求項33】前記テストサイトがそれぞれ、ウエルと
ともに形成された第1及び第2のコンデンサープレート
を含み、前記プローブが前記コンデンサー表面の間にお
かれていることを特徴とする、請求項31記載の集積回
路。 - 【請求項34】前記第1および第2のプレートが実質的
に平行であることを特徴とする、請求項33記載の集積
回路。 - 【請求項35】前記検出回路が、ある範囲の周波数の信
号をそれぞれの前記テストサイトの前記プレートに発生
させ、これに応答した分散を測定するために働くことが
できることを特徴とする、請求項33記載の集積回路。 - 【請求項36】前記検出回路が、別々の周波数の信号を
それぞれの前記テストサイトの前記プレートに発生さ
せ、これに応答した分散を測定するために働くことがで
きることを特徴とする、請求項33記載の集積回路。
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