KR100825087B1 - 형광형 바이오칩의 진단장치 - Google Patents
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Abstract
형광형 바이오칩의 진단장치에 관하여 개시한다.
본 발명에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치는 복수의 광감지기가 형성된 이미지센서 및 상기 복수의 광감지기 상부에 형성된 복수의 대역통과필터를 구비하는 대역통과필터부를 구비하고, 상기 복수의 대역통과필터는 금속층에 나노 구조의 패턴을 형성하여 구현하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치는 바이오칩과 광감지기 사이의 간격이 짧아 광의 손실이 없으므로 감도가 우수하며, 사용되는 각 형광단백질의 종류에 따라 조광으로 사용되는 단파장의 조광을 조합하여 동시에 측정할 수 있으므로 진단장치의 제조가격이 저렴하며 진단 시간이 짧아지는 장점이 있다.
형광형 바이오칩, 금속나노구조, 진단장치, 대역통과필터
Description
본 발명은 바이오칩의 진단장치에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 복수의 광감지기를 갖는 이미지센서의 상부에 금속 나노구조의 패턴이 형성된 복수의 대역통과필터를 구비하고 바이오칩과 분리되어 바이오칩의 하부에 접촉되는 형태로 바이오칩의 형광 신호를 측정하는 형광형 바이오칩의 진단장치에 관한 것이다.
일반적으로 바이오칩은 유리, 실리콘, 금속 또는 나일론 등의 재질을 갖는 기판 위에 DNA, 단백질 등의 생물학적 분자들로 구성되는 기준시료가 규칙적으로 배열된 형태로 형성된다. 바이오칩은 배열되는 기준시료의 종류에 따라 DNA 칩이나 단백질 칩 등으로 분류된다. 바이오칩은 기판에 고정된 기준시료와 표적시료의 생화학적인 반응을 기본적으로 이용하며, 이러한 기준시료와 표적시료의 생화학적인 반응의 대표적인 예는 DNA 염기간의 상보적인 결합이나 항원-항체 반응을 들 수 있다.
바이오칩에 의한 진단은 대부분 광학적인 과정을 통하여 생화학적 반응이 일어나는 정도를 검출함으로써 이루어진다. 일반적으로 이용되는 광학적인 과정은 주 로 형광을 이용한다.
형광을 이용한 광학적인 과정의 예는 바이오칩 내에 고정된 기준시료에 투여되는 표적시료에 형광물질을 결합하여 기준시료와 표적시료 간의 특정한 생화학적인 반응에서 형광물질이 잔류하게 한다. 이후, 외부의 광원을 통해 형광물질이 광을 발생하게 하여, 발생된 광을 측정하는 것이다.
도 1은 종래의 바이오칩의 일반적인 구조를 나타낸다.
도 1을 참조하면, 종래의 바이오칩(100)은 유리 등의 기판(110)에 일정한 간격으로 여러 종류의 기준시료들(120)이 배치되어 이루어진다. 일반적으로 사용되는 바이오칩에서 기준시료들은 측정하고자 하는 항목에 따라 다르지만 단백질 칩의 경우는 수백 개의 기준시료들을 사용하며, DNA칩의 경우는 수십만 내지 수백만 개의 기준시료들을 사용한다.
종래의 바이오칩(100)에 표적시료를 여러 종류의 기준시료(120) 상에 투여하면, 표적시료와 각각의 기준시료(120)와의 생화학적 반응이 일어난다. 형광을 사용하는 바이오칩의 경우, 표적시료 속에 일정한 양의 형광물질이 화학적 결합 등으로 포함되어 있으며, 표적시료와 각각의 기준시료(120) 간의 생화학적 반응 후 형광물질이 잔류하게 된다. 따라서 형광물질의 잔류 정도를 측정하면 생화학 반응의 정도를 측정할 수 있게 된다.
잔류하는 형광물질의 양의 측정은 형광의 세기를 측정하는 방식으로 얻어진다. 생화학적인 반응이 일어난 정도에 따라서 잔류하는 형광물질의 양이 달라지므로, 형광물질에서 발생되는 형광의 양도 달라진다. 일반적인 형광의 측정은 파장이 짧은 조광을 시료에 비추어 파장이 낮은 형광 신호의 세기를 측정함으로써 이루어진다.
또한 일반적인 형광형 바이오칩은 한 번의 진단으로 다양한 정보를 얻기 위하여 다수의 형광단백질(Fluorescent Protein, FP)을 동시에 사용하게 된다. 주로 사용되는 형광 단백질들은 Blue FP(BFP), Cyan FP(CFP), Green FP(GFP), Yellow FP(YFP) 등이 있다.
도 2는 형광단백질의 종류별 흡수율과 그 형광 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 2를 참고하면 형광단백질로 CFP를 사용하는 경우, 조광은 390nm의 파를 사용하는 것이 가장 효율적이며, 이때 형광 되는 빛은 중심파장이 450nm이며, 450nm에서 가장 강하게 형광 된다. 따라서 이를 검출하기 위해서는 450nm의 중심파장을 갖는 필터를 사용하는 것이 효율적이다.
도 3은 종래의 바이오칩에서 발생되는 형광 신호를 측정하기 위한 장치(scanner)를 나타내는 도면이다.
복수의 형광단백질을 사용하는 경우, 조광으로 여러 종류의 레이저빔을 사용하며, 각 형광단백질(FP)에 대응되는 필터(emission filter)를 바꿔줌으로써 각 형광단백질(FP)에 대한 이미지를 얻는 방법을 사용한다.
조광에 의하여 형광물질에서 발생되는 형광의 강도는 일반적으로 조광에 비하여 아주 미약하다. 따라서 형광되는 빛의 세기를 증가시키기 위하여 조광으로 고밀도로 집속된 레이저를 사용하여 각 시료에 대하여 개별적으로 형광을 측정하는 방식을 사용하기 때문에 시료의 수가 증가할수록 측정 시간이 길어지게 된다. 따라서 시료의 수가 수백 개인 경우에 비하여 수십만 내지 수백만 개가 되는 경우 이에 비례하여 측정 시간이 길어지는 문제가 있다.
또한 형광물질에서 발생되는 광을 감지하기 위하여 정밀 현미경과 CCD 카메라, PM tube (Photo Multiplier tube), 대역통과필터(Band pass filter)등의 별도의 광학적, 전기적 장치들이 사용된다. 이러한 CCD 카메라, 레이저 소스, 정밀 현미경, PM tube 등은 고가의 장치들로서 바이오칩의 상용화에 많은 장애로 작용하고 있다.
일반적으로 광을 감지하는 장치(Photodetecter, PD)로서 CCD나 CMOS 포토다이오드를 사용하는데, CMOS의 경우는 감도가 낮은 문제가 있어서 주로 CCD 카메라를 이용한다. 그러나 반도체를 사용하는 CCD 카메라의 경우 써멀 노이즈(Thermal noise)에 취약하므로, 형광물질 또는 발광물질에서 발생되는 광의 강도가 미약한 경우 광을 모으기 위하여 오랜 노출 시간이 필요하게 된다. 써멀 노이즈 또한 노출시간에 비례하여 커지므로 감지되는 광에는 노이즈 또한 많이 포함되어 광감지 효율이 떨어질 수 있다.
따라서 CCD 카메라에서의 광감지 효율을 높이기 위하여 고가의 현미경을 부착하거나, CCD 카메라를 냉각하여 열전자에 의해 발생하는 써멀 노이즈를 줄이는 방법을 사용하게 되는데, 냉각을 위한 복잡한 과정과 추가의 장치가 필요하다는 단점이 있다.
도 3에 도시된 측정 장치를 이용하여 형광 신호를 측정함에 있어서 복수의 형광 단백질을 사용하는 경우, 복수의 레이저 광원이 사용되며, 레이저 광원과 동일한 수의 필터를 사용하여 각각의 시료에 대하여 개별적으로 측정하는 방법을 사용하게 되므로 진단장비의 단가가 높고 진단에 많은 시간이 소요되는 문제가 있다.
일반적으로 사용되는 바이오칩은 수만 내지 수백만 종류의 기준시료를 사용하므로 각 기준시료의 동질성과 신뢰성을 확보하는 것은 물리적으로 불가능하다. 따라서 반응 이후의 결과에 대해서는 각 시료에 대한 결과를 모두 신뢰하기는 어렵고, 이를 방지하기 위해서 일반적으로 통계적인 처리 방법을 사용하게 된다. 즉, 동일한 시료를 분산 배치하여 반응의 결과에 대한 신뢰성을 검사하는 방법을 사용하고 프로그램을 사용하여 통계적인 방법을 사용하여 처리하게 된다.
따라서 일반적인 바이오칩의 진단을 위해서는 진단칩에서 얻어진 결과를 처리할 수 있는 컴퓨터와 프로그램이 부가적으로 필요하게 된다. 또한 별도의 프로그램을 사용하여 분석하는 과정을 거치게 되므로 진단 결과를 얻는데에도 많은 시간이 소요되는 문제가 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 금속의 나노구조의 패턴이 형성된 대역통과필터를 구비하여 스캐너와 같은 고가의 장비 및 집속된 레이저빔을 사용하지 않고도 높은 감도를 가지며, 진단 결과를 단시간에 추출할 수 있는 형광형 바이오칩의 진단장치를 제공하는데 있다.
상기 기술적 과제를 이루기 위한 본 발명에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치는, 복수의 광감지기가 형성된 이미지센서 및 상기 복수의 광감지기 상부에 형성된 복수의 대역통과필터를 구비하는 대역통과필터부를 구비하고, 상기 복수의 대역통과필터는 금속층에 나노 구조의 패턴을 형성하여 구현하는 것을 특징으로 한다.
상기 기술적 과제를 이루기 위한 본 발명에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치는, 바이오칩에서 형광되는 빛을 감지하는 포토다이오드 영역과, 상기 포토다이오드 영역에서의 광전효과에 의해 발생된 전하가 모여지는 전하 이동로인 수직전하전송 영역과, 소자분리막이 형성된 기판; 상기 기판 상에 순차 형성된 게이트 절연막과 게이트 전극; 상기 게이트 전극을 가진 기판에 형성된 층간절연막; 및 상기 층간절연막 내에서 회로 배선을 위해 형성된 적어도 하나의 금속층을 구비하고, 상기 적어도 하나의 금속층의 연장선상에 금속 나노 구조의 패턴을 갖는 적어도 하나의 대역통과필터가 형성된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치는 바이오칩과 광감지기 사이의 간격이 짧아 광의 손실이 없으므로 감도가 우수하며, 사용되는 각 형광단백질의 종류에 따라 조광으로 사용되는 단파장의 빛을 조합하여 동시에 측정할 수 있으므로, 진단장치의 제조 가격이 저렴하며, 신호의 측정이 기준시료의 수에 무관하게 한번의 측정으로 얻어지므로 진단 시간이 짧아지는 장점이 있다.
또한 본 발명에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치는 측정 결과를 분석할 수 있는 프로그램(신뢰성 검사와 통계적 처리)이 내장된 신호처리부를 진단칩 내부에 구비함으로써, 컴퓨터와 특별한 프로그램의 사용에 의한 별도의 분석 없이 원하는 진단 결과를 단시간에 얻을 수 있는 장점이 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명하도록 한다.
금속 박막에 빛이 입사되는 경우, 금속 내부의 전자는 빛이 입사는 방향과 수직인 전기장을 따라서 이동하며 진동하게 된다(surface plasmon). 위와 같이 이동한 전자에 의하여 빛은 감쇄되므로 입사한 빛은 일정한 투과깊이(penetration depth: Lp) 이상을 투과할 수 없다. 즉, 빛은 금속 내부에서 투과깊이에 대해 지수함수의 형태로 감소하게 된다. 따라서 가시 광은 대략 100nm 이상의 두께를 갖는 금속 박막을 투과할 수 없다.
그러나 금속 박막이 입사하는 빛의 파장보다 작은 나노구조의 패턴을 갖는 경우의 투과 특성에 관한 연구는 광학이나 바이오, 포토닉스(photonics)등에서 중요하게 연구되고 있으며, 수백 nm의 두께를 갖는 금속 박막이 빛의 파장보다 작은 패턴을 갖는 경우, 비정상적으로 빛이 투과됨이 알려져 있다.
즉, 나노 구조의 패턴을 갖는 금속층(Ag)이 광학적 필터의 역할을 할 수 있으며, 이러한 구조의 장점은 금속의 나노구조를 조절하여 특정한 밴드(band)에서의 빛만을 투과하거나 흡수하게 조절할 수 있다는 것이다.
도 4는 대역통과필터의 금속 나노구조 패턴의 형태를 나타내는 도면이다.
이때 금속 층의 두께는 투과하고자 하는 빛의 파장의 밴드 폭에 의하여 결정되며 약 100nm ~ 5000nm 정도의 두께를 갖는 것이 바람직하다. 또한 투과하고자 하 는 빛의 파장의 밴드 폭이 넓은 경우 금속층은 얇은 것이 유리하며, 밴드 폭이 좁은 경우 금속 층의 두께는 두꺼운 것이 유리하다.
금속층의 재질은 Al, Ag, Au, Pt, Cu등의 전도성이 높은 전이 금속이 바람직하다. 금속 층의 주기적인 패턴의 거리 a는 투과하고자 하는 빛의 파장에 의하여 결정되며, 투과하고자 하는 빛의 파장보다 작아야한다. 또한 열린구간의 길이 L은 투과율을 결정하므로 패턴 형성이 가능한 최대의 크기를 갖는 것이 바람직하다.
예를 들어서, 금속 배선의 폭의 한계가 90nm인 경우, L=a-90nm와 같은 방법으로 결정될 수 있다.
도 4를 참조하여 금속나노구조의 패턴에 의해 빛이 금속층을 투과하는 원리를 설명하면 다음과 같다.
빛이 나노구조의 패턴을 갖는 금속층에 입사하는 경우, 금속 표면의 전자(e)는 입사파의 전기장(E)에 의하여 이동하며, 이동되는 전자는 금속의 나노구조의 형태를 따라 이동하게 된다. 따라서 금속의 나노구조의 모서리 부분에서 강한 방사(radiation)를 하게 되므로, 금속의 나노구조와 입사하는 빛이 매칭(matching)되는 경우 강한 공진(resonance)에 의한 투과파(transmitted light)가 발생하게 된다. 따라서 금속층 내부의 전자의 운동이 많이 꺾이는 형태일 때 투과는 강하게 일어난다.
상기 금속층투과되는 빛의 중심 파장, λc는 대략 다음과 같이 결정된다.
여기에서 εm은 금속의 실수 유전율이며, εd는 매질의 실수 유전율이다. 위와 같은 금속층을 사용하는 필터의 장점은 금속층의 구조를 변경함으로써 원하는 파장과 밴드 폭을 갖는 필터를 형성할 수 있다는 것이다. 따라서 각 형광단백질에 대응하여 여기(excitation)에 사용하는 조광들과 검출하고자 하는 형광들이 중복되지 않도록 대역통과필터를 선택할 수 있게 된다.
도 5는 바이오칩의 하부에 접촉되어 있는 본 발명에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치의 단면도이다.
바이오칩(510)의 상부에는 서로 종류가 다른 바이오물질들(511, 512)이 배치되며, 반응이 끝난 상태에서의 측정은 본 발명에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치(520)의 상부에 바이오칩(510)을 위치시키는 방법을 사용한다.
바이오칩(510)의 상부에 조광으로 선택된 균일한 단파장 혹은 단파장 빛들의 조합인 조광이 비춰지면, 각각의 바이오물질들(511, 512)에 잔류하는 형광물질의 종류와 양에 따라 각 밴드별로 형광이 발생된다.
발생된 형광은 기판(513) 상부와 하부로 동일한 밝기로 방사되며, 본 발명에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치(520)는 바이오칩(510)배면에 접촉하여 후면으로 방사되는 빛의 밝기를 측정한다. 후방으로 방사되는 빛은 이미지센서(522)의 상부에 위치하는 대역통과필터부(521)를 거치게 된다. 즉, 복수의 광감지기(522a 내지 522f)의 상부에 위치하는 복수의 대역통과필터(521a 내지 521f)들을 거치게 된다. 복수의 대역통과필터(521a 내지 521f)는 금속층에 나노구조의 패턴을 형성하여 제 작된다. 따라서 적당한 밴드내의 파장들만 대역통과필터를 통과하여 광감지기에 도달하게 된다. 복수의 광감지기들(522a 내지 522f)에서 측정된 형광의 세기는 신호처리부(523)에서 처리되어 진단 결과가 바로 출력된다.
신호처리부(523)는 복수의 광감지기에 감지된 광으로부터 변환된 전기적신호를 처리하는 수단으로서, 측정결과를 분석할 수 있는 프로그램이 ISP(Image Signal Processor)에 내장되어 별도의 프로그램을 통한 별도의 분석 없이 원하는 진단결과를 단시간에 얻을 수 있다.
도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치를 나타내는 도면이다.
도 6에 도시된 바와같이 본 발명의 다른 실시예에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치는 바이오칩에서 형광되는 빛을 감지하는 포토다이오드 영역(621)과, 상기 포토다이오드 영역(621)에서의 광전효과에 의해 발생된 전하가 모여지는 전하 이동통로인 수직전하전송 영역(622)과, 소자분리막(STI)(623)이 형성된 기판(620)과; 상기 기판(620) 상에 형성된 게이트 절연막(624)과; 상기 게이트 절연막(624) 상에 형성된 게이트 전극(625)과; 상기 게이트 전극(625)을 가지는 상기 기판에 형성된 층간절연막(626)과; 상기 층간절연막(626) 내에서 회로 배선을 위해 절연막을 사이에 두고 형성된 적어도 하나의 금속층(M1 내지 M3)을 구비하고 상기 적어도 하나의 금속층(M1 내지 M3)의 연장선상에 금속 나노 구조의 패턴을 갖는 적어도 하나의 대역통과필터(627A 내지 627C)가 형성된다.
상기 형광형 바이오칩의 진단장치에 입사되는 빛은 금속 나노구조의 패턴을 갖는 적어도 하나의 대역통과필터(627A 내지 627C)를 통과하여 선택된 밴드의 빛만이 포토다이오드 영역(621)으로 입사된다. 상기 대역통과필터는 단층의 금속층(M3)에 적용이 가능하며, 다층의 금속층(M1-M3)에 적용하는 경우 컬러의 순도를 향상시킬 수 있는 장점이 있다.
금속 나노 구조의 패턴을 갖는 상기 적어도 하나의 대역통과필터(627A 내지 627C)가 형성된 상기 금속층(M1 내지 M3)의 두께, 재질 및 패턴의 거리등은 전술한 바와 같으므로 상세한 설명은 생략하기로 한다.
이상에서 본 발명에 대한 기술사상을 첨부 도면과 함께 서술하였지만 이는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명한 것이지 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구나 본 발명의 기술적 사상의 범주를 이탈하지 않는 범위 내에서 다양한 변형 및 모방이 가능함은 명백한 사실이다.
도 1은 종래의 바이오칩의 일반적인 구조를 나타내는 도면이다.
도 2는 형광단백질의 종류별 흡수율과 그 형광 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 3은 종래의 바이오칩에서 발생되는 형광 신호를 측정하기 위한 장치(scanner)를 나타내는 도면이다.
도 4는 대역통과필터의 금속나노구조 패턴의 형태를 나타내는 도면이다.
도 5는 바이오칩의 하부에 접촉되어 있는 본 발명에 의한 형광형 바이오칩의 진단장치의 단면도이다.
도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따른 형광형 바이오칩의 진단장치를 나타내는 도면이다.
Claims (14)
- 바이오칩의 진단장치에 있어서,복수의 광감지기가 형성된 이미지센서; 및상기 복수의 광감지기 상부에 형성된 복수의 대역통과필터를 구비하는 대역통과필터부를 구비하고,상기 복수의 대역통과필터는 금속층에 나노 구조의 패턴을 형성하여 구현하는 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 1항에 있어서, 상기 이미지센서는상기 복수의 광감지기로부터 얻어지는 신호를 처리하는 신호처리부를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 금속층은,투과되는 빛의 파장의 밴드폭에 의하여 두께가 결정되는 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 금속층의 두께는,100nm 내지 1500nm인 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 금속층의 패턴의 거리는,투과되는 빛의 중심 파장에 의하여 결정되는 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 금속층의 재질은,전이 금속인 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 금속층의 재질은,Al, Ag, Au, Pt 또는 Cu 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 대역통과필터부는,상기 바이오칩과 독립된 상태로, 상기 바이오칩의 하부에서 상기 바이오칩과 접촉되는 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 바이오칩의 진단장치에 있어서,상기 바이오칩에서 형광되는 빛을 감지하는 포토다이오드 영역과, 상기 포토다이오드 영역에서의 광전효과에 의해 발생된 전하가 모여지는 전하 이동로인 수직전하전송 영역과, 소자분리막이 형성된 기판;상기 기판 상에 순차 형성된 게이트 절연막과 게이트 전극;상기 게이트 전극을 가진 상기 기판에 형성된 층간절연막; 및상기 층간절연막 내에 회로 배선을 위해 형성된 하나 이상의 금속층을 구비하고상기 하나 이상의 금속층의 연장선상에 금속 나노 구조의 패턴을 갖는 하나 이상의 대역통과필터가 각각 형성된 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 9항에 있어서, 상기 금속층은,투과되는 빛의 파장의 밴드폭에 의하여 두께가 결정되는 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 9항에 있어서, 상기 금속층의 두께는,100nm 내지 1500nm인 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 9항에 있어서, 상기 금속층의 패턴의 거리는,투과되는 빛의 중심파장에 의하여 결정되는 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치
- 제 9항에 있어서, 상기 금속층의 재질은,전이 금속인 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
- 제 9항에 있어서, 상기 금속층의 재질은,Al, Ag, Au, Pt 또는 Cu 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 형광형 바이오칩의 진단장치.
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