JP2011504595A - 蛍光バイオチップ診断装置 - Google Patents
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Abstract
複数の光検出器が形成されたイメージセンサと、前記複数の光検出器の上部に形成された複数の帯域通過フィルタを有する帯域通過フィルタ部とを備え、前記複数の帯域通過フィルタは、金属層にナノ構造のパターンを形成することによって実現される蛍光バイオチップ診断装置を開示している。本発明に係る蛍光バイオチップ診断装置は、バイオチップと光検出器との間の間隔が短いため、光の損失がほとんどなく、感度が優れている。また、蛍光蛋白質の種類に応じて、照射光として用いられる短波長の光ビームを組み合わせることによって、信号の同時測定が可能であるため、診断装置の製造コストを低減でき、診断時間が短くなるという長所がある。
Description
本発明は、バイオチップ診断装置に関し、より詳細には、複数の光検出器を有するイメージセンサの上部に金属ナノ構造のパターンが形成された複数の帯域通過フィルタを備えた蛍光バイオチップ診断装置に関する。診断装置は、バイオチップとは別に、バイオチップの下部と接触した形態でバイオチップの蛍光信号を測定する蛍光型バイオチップの診断装置に関する。
一般に、バイオチップは、ガラス、シリコン、金属、またはナイロンなどの材質で形成された基板上に、ＤＮＡ、蛋白質などの生物学的分子で構成される基準試料が規則的に配列された形態で形成される。バイオチップは、配列される基準試料の種類に応じてＤＮＡチップや蛋白質チップなどに分類される。バイオチップは、基板に固定された基準試料とターゲット試料の生化学的な反応を基本的に利用している。このような基準試料とターゲット試料の生化学的な反応の代表的な例としては、ＤＮＡ塩基間の相補的な結合や抗原抗体反応を挙げることができる。
バイオチップによる診断の多くは、光学プロセスを介して生化学的反応が起こる程度を検出することにより行われる。一般的な光学プロセスでは、主に蛍光(fluorescent)物質を用いる。
蛍光物質を用いた光学プロセスの例では、バイオチップ内に固定された基準試料に対して投与されるターゲット試料と蛍光物質とが結合し、基準試料とターゲット試料との間の特定の生化学的反応後に蛍光物質を残留させる。その後、外部光源で照射すると、蛍光物質が発光し、この発光を測定するものである。
図１は、従来のバイオチップの一般的な構造を示す。
同図に示すように、従来のバイオチップ１００は、ガラスなどの基板１１０に規則的な間隔で複数種類の基準試料１２０が配置される。一般的なバイオチップでは、基準試料は、測定項目に応じて異なる。蛋白質チップの場合は、数百個の基準試料を用い、ＤＮＡチップの場合は、数十万個ないし数百万個の基準試料を用いる。
従来のバイオチップ１００において、ターゲット試料を複数種類の基準試料１２０上に投与すると、ターゲット試料と各基準試料１２０との間で生化学的反応が起こる。蛍光バイオチップの場合、ターゲット試料中に所定量の蛍光物質が化学的結合などで含まれている。ターゲット試料と各基準試料１２０との間の生化学的反応後、蛍光物質が残留するようになる。従って、蛍光物質の残留量を測定すれば、生化学反応の程度を測定することが可能になる。
蛍光物の残留量は、蛍光の強さを測定することによって測定できる。生化学的反応が起きた程度に応じて、蛍光物質の残留量が変化し、蛍光物質から発生する蛍光の量も変化する。一般的な蛍光の測定は、短波長の光照射によって、短波長の蛍光信号の強さを測定することにより行われる。
また、一般的な蛍光バイオチップは、１回の診断で様々な情報を得るために、複数の蛍光蛋白質（ＦＰ: Fluorescent Protein）を同時に用いる。主に用いられる蛍光蛋白質には、Ｂｌｕｅ ＦＰ（ＢＦＰ）、Ｃｙａｎ ＦＰ（ＣＦＰ）、Ｇｒｅｅｎ ＦＰ（ＧＦＰ）、Ｙｅｌｌｏｗ ＦＰ（ＹＦＰ）などがある。
図２は、蛍光蛋白質の種類別の吸光度とその蛍光スペクトルを示した図である。
同図に示すように、蛍光蛋白質としてＣＦＰを用いた場合、照射光は３９０ｎｍの波長を用いることが最も効率的であり、このとき、蛍光は中心波長が４５０ｎｍであり、４５０ｎｍで最も強い蛍光となる。従って、これを検出するためには、４５０ｎｍの中心波長を有するフィルタを用いることが効率的である。
図３は、従来のバイオチップから発生する蛍光信号を測定するためのスキャナーを示した図である。
複数の蛍光蛋白質を用いた場合、照射光として複数種類のレーザビームを用い、各蛍光蛋白質（ＦＰ）に対応する発光フィルタを採用することにより、各蛍光蛋白質（ＦＰ）に対応した画像が得られる。
光照射によって蛍光物質から発生する蛍光の強さは、一般に、照射光の強さに比べて非常に微弱である。従って、蛍光の強さを増加させるために、照射光として高密度に集束されたレーザビームを用い、各試料に対して個別的に蛍光を測定するため、試料の数が増加するほど測定時間が長くなる。このため、試料の数が数百個から数万個ないし数十万個に増えると、これに比例して測定時間が長くなる。
また、蛍光物質から発生する光を検出するために、精密顕微鏡、ＣＣＤカメラ、光電子増倍管（ＰＭ）、帯域通過フィルタなどの別個の光学または電気装置が利用される。このような高価な装置は、バイオチップの商用化を困難にする。
一般に、光検出器としてＣＣＤやＣＭＯＳフォトダイオードを用いる。ＣＭＯＳの場合は感度が低いため、主にＣＣＤカメラを用いる。しかし、半導体材料からなるＣＣＤカメラの場合、熱雑音に弱いため、蛍光物質または発光物質から発生する光の強度が微弱な場合、光を集めるために長い露出時間を必要とする。熱雑音も露出時間に比例して大きくなるため、検出される光にはノイズも多く含まれて、光検出効率が低下する可能性がある。
従って、ＣＣＤカメラでの光検出効率を高めるために、高価な顕微鏡を装着したり、ＣＣＤカメラを冷却して熱電子により発生する熱雑音を減らす方法がある。これらの方法は、冷却のための複雑な過程及び追加の装置が必要であるという短所がある。
例えば、図３に示した測定装置が複数の蛍光蛋白質を用いて蛍光信号を測定する場合、複数のレーザ光源およびレーザ光源と同じ数のフィルタを用いて、各試料を個別に測定する必要があるため、診断装置のコストが高く、診断時間が長くなるという問題がある。
一般的に用いられるバイオチップは、数万ないし数百万の種類の基準試料を用いるため、各基準試料の同質性及び信頼性を確保することは物理的に不可能である。従って、反応後の結果に関して、各試料の結果を全て信頼することは難しく、これを防止するためには、一般に統計的な処理方法を利用する。即ち、同じ試料を分散配置することによって反応結果の信頼性を検査する方法を利用し、コンピュータプログラムおよび統計的な方法を用いて処理する。
その結果、一般的なバイオチップ診断のためには、診断チップから得られた結果を処理するコンピュータおよびプログラムがさらに必要となる。また、別個のコンピュータプログラムを用いて分析することになるため、診断結果を得るのに多くの時間がかかるという問題がある。
本発明は、金属ナノ構造のパターンが形成された帯域通過フィルタを備え、スキャナーなどの高価な装置及び集束レーザビームを使用することなく、診断結果を高感度で短時間に抽出できる蛍光バイオチップ診断装置を提供することにある。
本発明の一態様によれば、蛍光バイオチップ診断装置は、複数の光検出器が形成されたイメージセンサと、前記複数の光検出器の上部に形成された複数の帯域通過フィルタを有する帯域通過フィルタ部とを備え、前記複数の帯域通過フィルタは、金属層にナノ構造のパターンを形成することによって実現される。
本発明の他の態様によれば、蛍光バイオチップ診断装置は、バイオチップからの蛍光を検出するフォトダイオード領域、該フォトダイオード領域での光電效果により発生した電荷が集まる電荷移動路である垂直電荷伝送領域、及び素子分離膜を有する基板と、該基板上に順次形成されたゲート絶縁膜及びゲート電極と、該ゲート電極を有する基板に形成された層間絶縁膜と、該層間絶縁膜内に回路配線のために形成された少なくとも１つの金属層とを備え、前記少なくとも１つの金属層の延長線上に、金属ナノ構造のパターンを有する少なくとも１つの帯域通過フィルタが形成される。
本発明によれば、蛍光バイオチップ診断装置は、バイオチップと光検出器との間の間隔が短いため、光の損失がほとんどなく、感度が優れている。また、蛍光蛋白質の種類に応じて、照射光として用いられる短波長の光ビームを組み合わせることによって、信号の同時測定が可能であるため、診断装置の製造コストを低減できる。また、基準試料の数に関係なく１回の信号測定で足りるため、診断時間が短くなるという長所がある。
本発明にによれば、蛍光バイオチップ診断装置は、測定結果を分析可能なプログラム（信頼性検査と統計的処理）が内蔵された信号処理部を診断チップの内部に備える。これにより、コンピュータおよび特別なプログラムを必要とする別個の分析なしで、所望の診断結果を短時間に得ることができるという長所がある。
以下、添付図面を参照して本発明の例示の実施形態を詳細に説明する。
金属薄膜に光が入射した場合、金属内部の電子は、光入射方向に対して垂直な電界に沿って移動しつつ振動するようになる（即ち、表面プラズモン）。上記のように移動した電子によって光が減衰するため、入射光は、所定の侵入深さ(penetration depth)Ｌｐ以上に侵入することができない。即ち、光は、金属内部で侵入深さＬｐに応じて指数関数的に減少するようになる。従って、可視光は、約１００ｎｍ又はそれ以上の厚さを有する金属薄膜を透過することができない。
一方、入射光の波長より小さなナノ構造パターンを有する金属薄膜の透過特性に関する重要な研究が、光学やバイオニクス、フォトニクス(photonics)などの分野でなされている。数百ｎｍの厚さを有する金属薄膜が光の波長より小さなパターンを有する場合、光が異常に透過できることが知られている。
即ち、ナノ構造パターンを有する金属層（例えば、Ａｇ）が光学フィルタの役割を有することができる。このような構造の長所は、金属のナノ構造パターンを調整することによって、特定帯域の光のみを透過したり、吸収できるようにできる点である。
図４は、帯域通過フィルタの金属ナノ構造パターンの形態を示した図である。
このとき、金属層の厚さは、透過する光の波長の帯域幅によって決定され、約１００ｎｍ〜５０００ｎｍ程度の厚さを有することが好ましい。また、透過する光の波長の帯域幅が広い場合、金属層は薄いものが有利であり、帯域幅が狭い場合、金属層は厚いものが有利である。
金属層の材質は、Ａｌ，Ａｇ，Ａｕ，Ｐｔ，Ｃｕなどの導電性が高い遷移金属が好ましい。金属層の周期パターン間の距離ａは、透過する光の波長によって決定され、透過する光の波長より小さくなければならない。また、開区間の長さＬは透過率を決定することから、開区間は、許容できる最大長さを有することが好ましい。
例えば、金属配線の幅の限界が９０ｎｍである場合、長さＬは、Ｌ＝ａ−９０ｎｍのような方法で決定してもよい。
図４を参照して、本発明に従って、光がどのようにして金属ナノ構造パターンを有する金属層を透過するかを説明する。
光が、ナノ構造パターンを有する金属層に入射する場合、金属表面の電子ｅは入射波の電界Ｅによって影響を受けて、金属ナノ構造の輪郭に沿って移動するようになる。従って、金属ナノ構造の角部において強い放射が発生する。金属ナノ構造と入射光とが整合する場合、強い共振による透過光が発生する。その結果、金属層内部で移動する電子がより多くの角部に遭遇するほど、より強い透過が発生する。
金属層を透過する光の中心波長λｃは、次式によって決定される。
ここで、εｍは金属の誘電率の実部であり、εｄは媒質の誘電率の実部である。上記のような金属層を使用するフィルタの長所は、金属層の構造を変更することにより、所望の波長と帯域幅を有するフィルタを形成できる点である。従って、各蛍光蛋白質に対応した励起に用いる照射光と、検出する蛍光とが重複しないように、帯域通過フィルタを選択することができる。
図５は、バイオチップおよび、バイオチップの下部に接触している本発明に係る蛍光バイオチップ診断装置を示す断面図である。
バイオチップ５１０の上部には、互いに種類の異なる生体(biological)物質５１１，５１２が配置される。反応結果は、本発明に係る蛍光バイオチップ診断装置５２０の上部にバイオチップ５１０を戴置することによって測定する。
バイオチップ５１０の表面を、照射光として選択された均一な短波長を有する光ビーム、または異なる短波長を有する光ビームの組み合わせによって上方から照射した場合、各生体物質５１１，５１２に残留する蛍光物質の種類及び量に応じて異なる波長帯域の蛍光が発生する。
発生した蛍光は、基板５１３の上部及び下部に同じ明るさで放射される。本発明に係る蛍光バイオチップ診断装置５２０は、バイオチップ５１０の背面に接触しており、後方に放射された光の明るさを測定する。後方に放射された光は、イメージセンサ５２２の上部に位置する帯域通過フィルタ部５２１を通過するようになる。即ち、複数の光検出器５２２ａ〜５２２ｆの上部に位置する複数の帯域通過フィルタ５２１ａ〜５２１ｆを通過する。複数の帯域通過フィルタ５２１ａ〜５２１ｆは、金属層にナノ構造パターンを形成することによって製作される。従って、適切な波長帯域の光ビームのみが帯域通過フィルタを通過して光検出器に到達することができる。複数の光検出器５２２ａ〜５２２ｆで測定された蛍光の強さは、信号処理部５２３で処理されて、診断結果が直ちに出力される。
信号処理部５２３は、複数の光検出器によって検出された光から変換された電気信号を処理する手段であって、測定結果を分析可能なプログラムがＩＳＰ(Image Signal Processor)に内蔵されている。従って、別途のプログラムによる別途の分析なしで所望の診断結果を短時間に得ることができる。
図６は、本発明の他の実施形態に係る蛍光バイオチップ診断装置を示した図である。
同図に示すように、本発明の他の実施形態に係る蛍光バイオチップ診断装置は、バイオチップからの蛍光を検出するフォトダイオード領域６２１、該フォトダイオード領域６２１での光電效果により発生した電荷が集まる電荷移動通路である垂直電荷伝送領域６２２、及び素子分離膜（例えば、ＳＴＩ: Shallow Trench Isolation）６２３を有する基板６２０と、該基板６２０上に形成されたゲート絶縁膜６２４と、該ゲート絶縁膜６２４上に形成されたゲート電極６２５と、該ゲート電極６２５を有する前記基板に形成された層間絶縁膜６２６と、該層間絶縁膜６２６内で回路配線のために絶縁膜を隔てて形成された少なくとも１つの金属層Ｍ１〜Ｍ３とを備え、前記少なくとも１つの金属層Ｍ１〜Ｍ３の延長線上に金属ナノ構造のパターンを有する少なくとも１つの帯域通過フィルタ６２７Ａ〜６２７Ｃが形成される。
前記蛍光バイオチップ診断装置に入射した光は、金属ナノ構造のパターンを有する少なくとも１つの帯域通過フィルタ６２７Ａ〜６２７Ｃを通過し、選択された波長帯域の光のみがフォトダイオード領域６２１に入射する。前記帯域通過フィルタは、単層の金属層Ｍ３に適用可能である。複数の金属層Ｍ１〜Ｍ３に適用した場合、色純度を向上させることができるという長所がある。
金属ナノ構造のパターンを有する前記少なくとも１つの帯域通過フィルタ６２７Ａ〜６２７Ｃが形成された前記金属層Ｍ１〜Ｍ３の厚さ、材質、及びパターン間距離などは、前述したとおりであるため、詳細な説明を省略する。
以上で本発明に関する技術思想を添付図面とともに述べたが、これは、本発明の好ましい実施形態を例示的に説明しただけであり、本発明を限定するものではない。また、本発明の属する技術分野における通常の知識を有した者であれば誰でも、本発明の技術的思想の範疇を逸脱しない範囲内で様々な変形及び模倣が可能であることは明白な事実である。
Claims (14)
- 複数の光検出器が形成されたイメージセンサと、
前記複数の光検出器の上部に形成された複数の帯域通過フィルタを有する帯域通過フィルタ部とを備え、
前記複数の帯域通過フィルタは、金属層にナノ構造のパターンを形成することによって実現されることを特徴とする蛍光バイオチップ診断装置。 - 前記イメージセンサは、前記複数の光検出器から得られる信号を処理する信号処理部をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記金属層は、透過光の波長帯域によって決定される厚さを有することを特徴とする請求項１または２に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記金属層の厚さは、１００ｎｍ〜１５００ｎｍであることを特徴とする請求項１または２に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記金属層のパターン間距離は、透過光の中心波長によって決定されることを特徴とする請求項１または２に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記金属層の材質は、遷移金属であることを特徴とする請求項１または２に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記金属層の材質は、Ａｌ，Ａｇ，Ａｕ，ＰｔまたはＣｕのうちから選択された１つ以上であることを特徴とする請求項１または２に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記帯域通過フィルタ部は、前記バイオチップから独立した状態で、前記バイオチップの下部と接触していることを特徴とする請求項１または２に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記バイオチップからの蛍光を検出するフォトダイオード領域、該フォトダイオード領域での光電效果により発生した電荷が集まる電荷移動路である垂直電荷伝送領域、及び素子分離膜を有する基板と、
該基板上に順次形成されたゲート絶縁膜及びゲート電極と、
該ゲート電極を有する前記基板に形成された層間絶縁膜と、
該層間絶縁膜内に回路配線のために形成された少なくとも１つの金属層とを備え、
前記少なくとも１つの金属層の延長線上に、金属ナノ構造のパターンを有する少なくとも１つの帯域通過フィルタが形成されることを特徴とする蛍光バイオチップ診断装置。 - 前記金属層は、透過光の波長帯域によって決定される厚さを有することを特徴とする請求項９に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記金属層の厚さは、１００ｎｍ〜１５００ｎｍであることを特徴とする請求項９に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記金属層のパターン間距離は、透過光の中心波長によって決定されることを特徴とする請求項９に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記金属層の材質は、遷移金属であることを特徴とする請求項９に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
- 前記金属層の材質は、Ａｌ，Ａｇ，Ａｕ，ＰｔまたはＣｕのうちから選択された１つ以上であることを特徴とする請求項９に記載の蛍光バイオチップ診断装置。
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