TW202220199A - 具有減少偏斜之整合感應器 - Google Patents
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Abstract
本發明之態樣係關於用於減少諸如CMOS成像裝置之整合裝置中之偏斜之技術。在一些態樣中，積體電路之多個像素可經組態以接收相同控制信號且實質上同時回應於控制信號而傳導電荷載子。在一些態樣中，積體電路可諸如藉由具有不同電荷轉移通道長度及/或經組態以設定電荷轉移之電壓臨限值之經摻雜部分來具有經調變電荷轉移通道電壓臨限值。在一些態樣中，積體電路可具有通路結構，其具有在至少兩個金屬層之連續部分之間延伸之複數個通路。在一些態樣中，積體電路可包含像素列及經組態以提供電壓來沿像素列加偏壓於積體電路之半導體基板之電壓源。
Description
本發明係關於可藉由將短光脈衝同時提供至數萬個樣本井或更多且自樣本井接收螢光信號用於樣本分析來執行樣本之大規模平行分析之整合裝置及相關儀器。儀器可用於定點照護基因定序及用於個人化醫藥。
光偵測器用於偵測各種應用中之光。已開發產生指示入射光之強度之電信號之整合光偵測器。用於成像應用之整合光偵測器包含用於偵測自跨場景接收之光之強度之像素陣列。整合光偵測器之實例包含電荷耦合裝置(CCD)及互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器。
能夠大規模平行分析生物或化學樣本之儀器通常由於可包含其大尺寸、缺少可攜性、需要熟習技術人員來操作儀器、功率需求、需要受控操作環境及成本之若干因數而受限於實驗室設定。當使用此設備來分析樣本時，常見範例係在照護點或現場提取樣本、將樣本發送至實驗室及等待分析結果。結果等待時間可在自數小時至數天之範圍內。
本發明之一些態樣係關於一種積體電路，其包括：第一電荷儲存區域；第一轉移閘極，其經組態以根據控制信號來控制電荷載子轉移至該第一電荷儲存區域，其中該第一轉移閘極經組態以在具有第一電壓之第一時間接收該控制信號；第二電荷儲存區域；及第二轉移閘極，其經組態以根據該控制信號來控制電荷載子轉移至該第二電荷儲存區域，其中該第二轉移閘極經組態以在具有不同於該第一電壓之第二電壓之該第一時間接收該控制信號。
本發明之一些態樣係關於一種積體電路，其包括：第一電荷儲存區域及第二電荷儲存區域；及第一電荷轉移通道及第二電荷轉移通道，其等經組態以將電荷載子傳播至該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域，其中該第一電荷轉移通道及該第二電荷轉移通道分別具有不同第一電壓臨限值及第二電壓臨限值。
本發明之一些態樣係關於一種積體電路，其包括：第一電荷儲存區域；第一電荷轉移通道，其經組態以接收第一直流(DC)偏壓電壓及控制信號且根據該控制信號來將電荷載子傳播至該第一電荷儲存區域；第二電荷儲存區域；及第二電荷轉移通道，其經組態以接收第二DC偏壓電壓及該控制信號且根據該控制信號來將電荷載子傳播至該第二電荷儲存區域，該第二DC偏壓電壓不同於該第一DC偏壓電壓。
本發明之一些態樣係關於一種積體電路，其包括：第一金屬層，其經組態以自控制電路接收控制信號，該第一金屬層包括沿路由方向伸長之第一部分；第二金屬層，其沿垂直於該路由方向之光學方向與該第一金屬層間隔且包括經組態以將該控制信號提供至沿該路由方向定位之複數個像素之第二部分；及複數個通路，其等沿該光學方向將該第一部分耦合至該第二部分且經組態以將該控制信號自該第一金屬層之該第一部分傳輸至該第二金屬層之該第二部分，該複數個通路之各者在該路由方向上比在垂直於該光學方向及該路由方向之寬度方向上更長。
本發明之一些態樣係關於一種積體電路，其包括：電荷轉移通道，其經組態以將電荷載子自光偵測區域傳播至電荷儲存區域，其中該光偵測區域經組態以回應於自光源沿光學方向入射之光子而產生該等電荷載子；轉移閘極，其經組態以根據控制信號來加偏壓於該電荷轉移通道；複數個金屬層，其等沿該光學方向定位於該轉移閘極上方或該轉移閘極下方且各沿垂直於該光學方向之路由方向延伸，該複數個金屬層包括沿該光學方向連續定位之第一金屬層及第二金屬層；及複數個通路，其等沿該光學方向自該第一金屬層之第一連續部分延伸至該第二金屬層之第二連續部分且沿垂直於該路由方向及該光學方向之寬度方向彼此間隔，其中各通路在該路由方向上比在該寬度方向上更長。
以上概述不意在限制。另外，各種實施例可單獨或組合地包含本發明之任何態樣。
相關申請案
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2020年4月8日申請、代理檔案號為R0708.70085US00且名稱為「INTEGRATED SENSOR WITH REDUCED SKEW」之美國臨時申請案第63/007,035號之優先權，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。
I.
介紹偏斜緩解及補償技術
本發明之態樣係關於能夠平行分析樣本(其包含識別單分子及核酸定序)之整合裝置、儀器及相關系統。此儀器可為小型、易攜帶且易操作以允許醫師或其他提供者易於使用儀器及將儀器攜帶至其中需要照護之所要位置。分析樣本可包含使用一或多個螢光標記來標記樣本，螢光標記可用於偵測樣本及/或識別樣本之單分子(例如作為核酸定序之部分之個別核苷酸識別)。螢光標記可回應於使用激發光(例如具有可將螢光標記激發至激發狀態之特性波長之光)照射螢光標記而變成受激發，且若螢光標記變成受激發，則發射發射光(例如具有由螢光標記藉由自激發狀態返回至基態所發射之特性波長之光)。偵測發射光可允許識別螢光標記且因此識別由螢光標記標記之樣本或樣本之分子。根據一些實施例，儀器能夠進行大規模平行樣本分析且可經組態以同時處置數萬個樣本或更多。
發明者已認識到及瞭解，具有經組態以接收樣本之樣本井之整合裝置及形成於整合裝置上之整合光學件及經組態以與整合裝置介接之儀器可用於達成此樣本數目之分析。儀器可包含一或多個激發光源，且整合裝置可與儀器介接，使得激發光使用形成於整合裝置上之整合光學組件(例如波導、光耦合器、光分離器)來傳遞至樣本井。光學組件可改良跨整合裝置之樣本井之照射均勻性且可減少原本需要之大量外部光學組件。此外，發明者已認識到及瞭解，將光偵測器(例如光二極體)整合於整合裝置上可提高來自樣本井之螢光發射之偵測效率且減少原本需要之光收集組件之數目。
在一些實施例中，整合裝置之像素(其等各包含上述光偵測器)可經組態以在像素之光偵測區域處接收入射光子、回應於接收入射光子而在光偵測區域中產生電荷載子及將所產生之電荷載子收集於一或多個電荷儲存區域中。例如，藉由在激發樣本之後捕獲所產生之電荷載子，一數量之所捕獲之電荷載子可用於(諸如)藉由使螢光光子之到達時間與螢光壽命相關來識別樣本。在一些實施例中，像素可在接收自樣本發射之螢光光子之前接收用於激發樣本之激發光子。
在一些實施例中，各像素可經組態以將光偵測區域中所產生之電荷載子收集於一或多個電荷儲存區域中。例如，各像素可經組態以將回應於螢光光子而產生於光偵測區域中之電荷載子轉移至(若干)電荷儲存區域。在一些實施例中，各像素可包含將光偵測區域電耦合至(若干)電荷儲存區域且經組態以將電荷載子自光偵測區域傳播至(若干)電荷儲存區域之一或多個電荷轉移通道。
在一些實施例中，各像素可包含經組態以回應於接收一或多個控制信號而控制電荷載子透過(若干)電荷轉移通道來轉移至(若干)電荷儲存區域之一或多個轉移閘極。例如，電荷轉移通道可經組態以(諸如)在電荷轉移通道處所接收之控制信號高於(或低於)電荷轉移通道之電壓臨限值時根據經由轉移閘極接收於電荷轉移通道處之控制信號來轉移電荷載子及在控制信號低於電壓臨限值時阻擋電荷載子。在此實例中，轉移閘極可經組態以將所接收之控制信號之電壓施加於電荷轉移通道以使電荷轉移通道偏壓至高於(或低於)電壓臨限值。在一些實施例中，本文中所描述之控制信號可為在至少兩個電壓位準之間振盪之正弦波及/或方波控制信號。例如，本文中所描述之控制信號可在高於電荷轉移通道之電壓臨限值之第一電壓位準與低於電荷轉移通道之電壓臨限值之第二電壓之間振盪。在一些實施例中，像素可經組態以在對應於預期螢光光子而非激發光子到達光偵測區域之時間之時間接收具有適合於收集電荷載子之電壓之控制信號且將其施加於經組態以控制電荷載子收集於像素中之轉移閘極。
在一些實施例中，各像素可經組態以將回應於激發光子而產生於光偵測區域中之電荷載子捨棄至一或多個汲極區域。例如，可用於激發樣本之激發光子可在來自樣本之螢光光子到達光偵測區域之前到達光偵測區域。在此實例中，回應於激發光子所產生之電荷載子被捨棄而非與螢光電荷載子一起收集，因為激發光子無法與螢光電荷載子區分且藉此作為雜訊污染螢光量測。在一些實施例中，各像素可包含一或多個汲極通道，其等經組態以根據汲極控制信號來將電荷載子自光偵測區域傳播至(若干)汲極區域，其可依上文針對電荷收集所描述之方式組態。
在將螢光發射電荷載子收集於大像素陣列(例如約1百萬個像素)之電荷儲存區域中時出現挑戰，因為用於操作像素之控制信號可歸因於陣列之結構而花費不同時間量來到達各像素，其會引起控制信號以不同電壓到達不同像素。例如，控制信號可沿不同長度之路徑傳播到達不同像素以導致信號以不同傳播延遲到達不同像素，即，具有偏斜。因此，隨時間升高或降低電壓之控制信號可以不同電壓到達不同像素，一些電壓足夠高(或低)以引起接收像素收集電荷載子且一些電壓不夠高(或低)以引起接收像素收集電荷載子。因此，在此實例中，陣列之不同像素可歸因於接收具有不同電壓之控制信號而在不同時間收集電荷載子，其對其中各像素可有利地同時收集及/或耗盡電荷載子之至少一些應用而言係有問題的。
為解決上述問題，發明者開發用於減小及/或緩解包含像素陣列之整合裝置中之偏斜影響之技術。根據一些此等技術，整合裝置可經組態以至少部分補償整合裝置之一或多個部分處所接收之控制信號之偏斜。在一些實施例中，整合裝置可經組態以在第一時間於第一轉移閘極及第二轉移閘極處接收控制信號，控制信號在第一時間在第一轉移閘極處具有不同於第二轉移閘極處之電壓。例如，第一轉移閘極及第二轉移閘極可經組態以分別控制電荷載子轉移至第一電荷儲存區域及第二電荷儲存區域。藉由組態整合裝置實質上同時在不同轉移閘極處接收具有不同電壓之控制信號，整合裝置可經組態而操作，儘管控制信號偏斜。在一些實施例中，在不同實質上相同時間在不同轉移閘極處具有不同電壓之信號可在數皮秒或更短內在不同轉移閘極處具有不同電壓。
在一些實施例中，本文中所描述之整合裝置之電荷轉移通道可組態有不同電壓臨限值，其可至少部分補償所接收之控制信號之偏斜。在一實例中，以不同電壓同時到達整合裝置之不同像素之控制信號可引起電荷轉移通道同時達到其對應臨限電壓，使得各電荷轉移通道經組態以同時傳播及/或阻擋電荷載子。因此，整合裝置之不同電壓臨限值可經組態以補償所接收之控制信號之偏斜。
在一些實施例中，可藉由組態電荷轉移通道具有不同通道長度來調變本文中所描述之整合裝置之電荷轉移通道之電壓臨限值。在一些實施例中，可藉由包含電荷轉移通道之摻雜部分來調變電壓臨限值。例如，在一些實施例中，摻雜部分及電荷轉移通道可摻雜有相反導電類型(例如n型及p型，或反之亦然)。根據各種實施例，此等技術可單獨或組合使用。
在一些實施例中，整合裝置之電荷轉移通道可經組態以接收不同直流(DC)偏壓電壓。例如，可在整合裝置之一或多個半導體基板層處(例如在各自像素內)接收DC偏壓電壓。在一些實施例中，各電荷轉移通道處所接收之DC偏壓電壓可經組態使得當同時疊加於具有不同電壓之所接收之控制信號上時，引起電荷轉移通道同時達到其對應臨限電壓，使得各電荷轉移通道經組態以同時傳播及/或阻擋電荷載子。
在一些實施例中，整合裝置之一或多個像素可包含連接整合裝置之兩個或更多個金屬層之一或多個通路壁結構。例如，在一些實施例中，(若干)通路壁結構可經組態以將一或多個控制信號提供至(若干)像素。在一些實施例中，(若干)通路壁結構可包含在整合裝置之至少兩個金屬層之連續部分之間延伸的通路，其可將更少偏斜添加至使用通路壁結構而非其他結構來傳導之控制信號，諸如藉由具有比此等結構更大之導電性及/或更小之電容。因此，此等技術可減少整合裝置之像素處所接收之控制信號之偏斜。
應瞭解，本文中所描述之整合裝置可單獨或組合併入本文中所描述之任何或所有技術。
II.
用於偏斜緩解及 / 或補償之例示性整合裝置
圖1-1中展示繪示像素1-112之列之整合裝置1-102之橫截面示意圖。整合裝置1-102可包含耦合區域1-201、路由區域1-202及像素區域1-203。像素區域1-203可包含複數個像素1-112，其具有定位於一表面上之與耦合區域1-201分離之位置處之樣本井1-108，該位置係激發光(展示為虛線箭頭)耦合至整合裝置1-102之位置。樣本井1-108可經形成穿過(若干)金屬層1-106。由虛線矩形繪示之一個像素1-112係包含樣本井1-108及與樣本井1-108相關聯之一或多個光偵測器1-110之整合裝置1-102之區域。在一些實施例中，各光偵測器1-110可包含光偵測區域及經組態以回應於來自樣本井1-108之入射光而接收光偵測區域中所產生之電荷載子之一或多個電荷儲存區域。圖1-1藉由將激發光束耦合至耦合區域1-201及樣本井1-108來繪示激發光之路徑。圖1-1中所展示之樣本井1-108之列可經定位以與波導1-220光學耦合。激發光可照射定位於樣本井內之樣本。樣本可回應於由激發光照射而達到激發狀態。當樣本處於激發狀態中時，樣本可發射發射光，其可由與樣本井相關聯之一或多個光偵測器偵測。圖1-1示意性繪示自像素1-112之樣本井1-108至(若干)光偵測器1-110之發射光之光軸OPT。像素1-112之(若干)光偵測器1-110可經組態及定位以偵測來自樣本井1-108之發射光。名稱為「INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS」之美國專利申請案14/821,656中描述適合光偵測器之實例，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。本文中進一步描述光偵測器之替代或額外實例。針對個別像素1-112，樣本井1-108及其各自(若干)光偵測器1-110可沿光軸OPT對準。依此方式，(若干)光偵測器可在像素1-112內與樣本井重疊。
來自樣本井1-108之發射光之方向性可取決於樣本井1-108中之樣本相對於(若干)金屬層1-106之定位，因為(若干)金屬層1-106可用於反射發射光。依此方式，(若干)金屬層1-106與定位於樣本井1-108中之樣本上之螢光標記之間的距離可影響位於相同於樣本井之像素中之(若干)光偵測器1-110偵測由螢光標記發射之光之效率。(若干)金屬層1-106與樣本井1-108之底面(其接近於樣本可在操作期間定位之位置)之間的距離可在100 nm至500 nm之範圍內或為該範圍內之任何值或值範圍。在一些實施例中，(若干)金屬層1-106與樣本井1-108之底面之間的距離係約300 nm，但可使用其他距離，因為本文中所描述之實施例不受限於此。
樣本與(若干)光偵測器之間的距離亦可影響偵測發射光之效率。可藉由減小光在樣本與(若干)光偵測器之間必須行進之距離來提高發射光之偵測效率。另外，樣本與(若干)光偵測器之間的更小距離可允許像素佔用整合裝置之更小底面積，其可允許更多像素包含於整合裝置中。在一些實施例中，樣本井1-108之底面與(若干)光偵測器之間的距離可在5 μm至15 μm之範圍內或為該範圍內之任何值或值範圍，但本發明不受限於此。應瞭解，在一些實施例中，可透過除激發光源及樣本井之外的構件來提供激發光。因此，一些實施例可不包含樣本井1-108。
(若干)光子結構1-230可定位於樣本井1-108與光偵測器1-110之間且經組態以減少或防止激發光到達光偵測器1-110，其否則會造成偵測發射光時之信號雜訊。如圖1-1中所展示，一或多個光子結構1-230可定位於波導1-220與光偵測器1-110之間。(若干)光子結構1-230可包含一或多個光學拒斥光子結構，其包含光譜濾波器、偏振濾波器及空間濾波器。(若干)光子結構1-230可經定位以沿共同軸線與個別樣本井1-108及其各自(若干)光偵測器1-110對準。根據一些實施例，金屬層1-240 (其可經組態以路由至及/或來自整合裝置1-102之部分之控制信號及/或讀出信號，如本文中所進一步描述)亦可充當空間濾波器或偏振濾波器。在此等實施例中，一或多個金屬層1-240可經定位以阻擋一些或所有激發光到達(若干)光偵測器1-110。
耦合區域1-201可包含經組態以耦合來自外部或內部激發源之激發光之一或多個光學組件。耦合區域1-201可包含經定位以接收一些或所有激發光束之光柵耦合器1-216。名稱為「OPTICAL COUPLER AND WAVEGUIDE SYSTEM」之美國專利申請案62/435,693中描述適合光柵耦合器之實例，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。光柵耦合器1-216可將激發光耦合至波導1-220，波導1-220可經組態以將激發光傳播至一或多個樣本井1-108附近。替代地，耦合區域1-201可包含用於將光耦合至波導中或直接耦合至樣本井中之其他熟知結構。
定位於整合裝置外或整合裝置內之組件可用於使激發源1-106相對於整合裝置定位及對準。此等組件可包含光學組件，其包含透鏡、反射鏡、稜鏡、窗、光圈、衰減器及/或光纖。額外機械組件可包含於儀器(其中耦合整合裝置)中以允許控制一或多個對準組件。此等機械組件可包含致動器、步進馬達及/或旋鈕。名稱為「PULSED LASER AND SYSTEM」之美國專利申請案15/161,088中描述適合激發源及對準機構之實例，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。名稱為「Compact Beam Shaping and Steering Assembly」之美國專利申請案15/842,720中描述波束轉向模組之另一實例，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。
可將待分析之樣本引入至像素1-112之樣本井1-108中。樣本可為生物樣本或任何其他適合樣本，諸如化學樣本。樣本包含多個分子且樣本井可經組態以隔離單分子。在一些例項中，樣本井之尺寸可用於將單分子侷限於樣本井內以允許對單分子執行量測。可將激發光傳遞至樣本井1-108中以在樣本位於樣本井1-108內之照射區域內時激發樣本或附接至樣本或否則與樣本相關聯之至少一螢光標記。
在操作中，藉由使用激發光激發井內之一些或所有樣本且使用光偵測器偵測來自樣本螢光發射之信號來實施樣本井內之樣本之平行分析。來自樣本之螢光發射光可到達一或多個對應光偵測器且在其內產生電荷載子，電荷載子可收集於電荷儲存區域中且自(若干)光偵測器讀出作為至少一電信號。可沿可連接至與整合裝置介接之儀器之整合裝置之金屬線(例如金屬層1-240)傳輸電信號。可循序處理及/或分析電信號。處理或分析電信號可發生於定位於儀器上或儀器外之適合運算裝置上。
圖1-2繪示整合裝置1-102之像素1-112之橫截面圖。像素1-112包含光偵測區域(其可為釘紮光二極體(PPD))、電荷儲存區域(其可為儲存二極體(SD0))、讀出區域(其可為浮動擴散(FD)區域)、汲極區域D及轉移閘極REJ、ST0及TX0。在一些實施例中，光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及/或汲極區域D可藉由摻雜整合裝置1-102之一或多個基板層之部分來形成於整合裝置1-102中。例如，整合裝置1-102可具有輕度p摻雜基板，且光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及汲極區域D可為基板之n摻雜區域。在此實例中，p摻雜區域可使用硼來摻雜且n摻雜區域可使用磷來摻雜，但其他摻雜劑及組態係可行的。在一些實施例中，像素1-112可具有小於或等於10微米×10微米之面積，諸如小於或等於7.5微米×5微米。應瞭解，在一些實施例中，基板可輕度n摻雜且光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及/或汲極區域D可p摻雜，因為本文中所描述之實施例不受限於此。
在一些實施例中，光偵測區域PPD可經組態以回應於入射光而產生電荷載子。例如，在像素1-112之操作期間，激發光可照射樣本井1-108以引起入射光子(其包含來自樣本之螢光發射)沿光軸OPT流動至光偵測區域PPD，光偵測區域PPD可經組態以回應於來自樣本井1-108之入射光子而產生螢光發射電荷載子。如上文所描述，在一些實施例中，用於照射樣本井1-108之激發光子可在螢光發射到達光偵測區域PPD之前到達光偵測區域PPD。
在一些實施例中，回應於接收激發光子，整合裝置1-102可經組態以在光偵測區域PPD中產生激發電荷載子且將激發電荷載子轉移至汲極區域D用於捨棄。在一些實施例中，回應於接收螢光發射，整合裝置1-102可經組態以產生螢光發射電荷載子且將螢光發射電荷載子轉移至電荷儲存區域SD0。例如本文中所進一步描述，分別基於不同轉移閘極處所接收之控制信號，轉移閘極ST0可經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD轉移至電荷儲存區域SD0且轉移閘極REJ可經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD轉移至汲極區域D。在此實例中，轉移閘極REJ接收控制信號且將電荷載子(例如激發電荷載子)轉移至汲極區域D之時期可為耗盡期，且轉移閘極ST0接收控制信號且將電荷載子(例如螢光發射電荷載子)轉移至電荷儲存區域SD0之時期可為收集期，其中耗盡期可發生於激發脈衝之後，且收集期可發生於耗盡期之後。
在一些實施例中，電荷儲存區域SD0可經組態以收集回應於入射光而產生於光偵測區域PPD中之電荷載子。例如，電荷儲存區域SD0可經組態以接收及儲存回應於來自樣本井1-108之螢光發射光子而產生於光偵測區域PPD中之電荷載子。在一些實施例中，電荷儲存區域SD0可經組態以在各在激發脈衝之後的多個收集期之過程中累積自光偵測區域PPD接收之電荷載子。在一些實施例中，電荷儲存區域SD0可由電荷轉移通道電耦合至光偵測區域PPD。在一些實施例中，電荷轉移通道可藉由使用相同於光偵測區域PPD及電荷儲存區域SD0之導電類型摻雜光偵測區域PPD與電荷儲存區域SD0之間的像素1-112之區域來形成，使得電荷轉移通道經組態以在將至少臨限電壓施加於電荷轉移通道時導電及在將小於(或針對一些實施例，大於)臨限電壓之電壓施加於電荷轉移通道時不導電。在一些實施例中，臨限電壓可為電荷轉移通道在高於(或低於)其處耗乏電荷載子之電壓，使得來自光偵測區域PPD之電荷載子可行進通過電荷轉移通道而至電荷儲存區域SD0。例如，臨限電壓可基於電荷轉移通道之材料、尺寸及/或摻雜組態來判定。
在一些實施例中，轉移閘極ST0可經組態以控制電荷載子自光偵測區域PPD轉移至電荷儲存區域SD0。例如，轉移閘極ST0可經組態以接收控制信號且回應性地判定將光偵測區域PPD電耦合至電荷儲存區域SD0之電荷轉移通道之導電性。例如，當在轉移閘極ST0處接收控制信號之第一部分時，轉移閘極ST0可經組態以加偏壓於電荷轉移通道以引起電荷轉移通道不導電，使得阻擋電荷載子到達電荷儲存區域SD0。替代地，當在轉移閘極ST0處接收控制信號之第二部分時，轉移閘極ST0可經組態以加偏壓於電荷轉移通道以引起電荷轉移通道導電，使得電荷載子可自光偵測區域PPD經由電荷轉移通道流動至電荷儲存區域SD0。在一些實施例中，轉移閘極ST0可由導電且至少部分不透明材料(諸如多晶矽)形成。
在一些實施例中，轉移閘極TX0可經組態以依本文中針對轉移閘極ST0結合偵測區域PPD及電荷儲存區域SD0所描述之方式控制電荷載子自電荷儲存區域SD0轉移至讀出區域FD。例如，在電荷載子自光偵測區域PPD轉移至電荷儲存區域SD0之複數個收集期之後，儲存於電荷儲存區域SD0中之電荷載子可轉移至讀出區域FD以讀出至整合裝置1-102之其他部分用於處理。
在一些實施例中，轉移閘極REJ可經組態以依本文中針對轉移閘極ST0結合光偵測區域PPD及電荷儲存區域SD0所描述之方式控制電荷載子自光偵測區域PPD轉移至汲極區域D。例如，汲極區域D可由電耦合至轉移閘極REJ之汲極轉移通道電耦合至光偵測區域PPD，且轉移閘極REJ可經組態以接收控制信號且使用控制信號來加偏壓於汲極轉移通道。在一些實施例中，在激發光脈衝之後及接收螢光發射電荷載子之前的耗盡期期間，轉移閘極REJ可經組態以接收引起轉移閘極REJ加偏壓於汲極轉移通道以將電荷載子自光偵測區域PPD傳播至汲極區域D之控制信號。在一些實施例中，汲極區域D可經組態以(諸如)經由整合裝置1-102之金屬線來耦合至直流(DC)電源供應電壓。例如，汲極區域D可經組態以將所接收之電荷載子(例如激發電荷載子)傳播至DC電源供應器用於捨棄。
在一些實施例中，像素1-112可經組態以在轉移閘極REJ、ST0及TX0處接收來自控制電路之控制信號。例如，金屬層1-240之金屬線可經組態以將控制信號載送至整合裝置1-102之像素1-112。在一些實施例中，載送控制信號之單一金屬線可電耦合至複數個像素1-112，諸如像素1-112之陣列、子陣列、列及/或行。例如，陣列中之各像素1-112可經組態以自相同金屬線及/或網接收控制信號，使得像素1-112之列經組態以同時耗盡及/或收集來自光偵測區域PPD之電荷載子。替代地或另外，陣列中之像素1-112之各列可經組態以在讀出期期間接收不同控制信號(例如列選擇信號)，使得列每次一列讀出電荷載子。在一些實施例中，整合裝置1-102可包含控制電路。例如，在一些實施例中，整合裝置1-102可包含第二整合裝置，其包含控制電路。在一些實施例中，系統可包含電路板及安裝於電路板上之整合裝置1-102及第二整合裝置。應瞭解，整合裝置1-102可依任何適合方式包含及/或耦合至控制電路。
圖1-3係根據一些實施例之可包含於整合裝置1-102中之例示性像素1-312之電路圖。在一些實施例中，像素1-312可依本文中針對像素1-112所描述之方式組態。例如圖1-3中所展示，像素1-312包含光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD、汲極區域D及轉移閘極REJ、ST0及XT0。在圖1-3中，轉移閘極REJ係將光偵測區域PPD耦合至汲極區域D之電晶體之閘極，轉移閘極ST0係將光偵測區域PPD耦合至電荷儲存區域SD0之電晶體之閘極，且轉移閘極TX0係將電荷儲存區域SD0耦合至讀出區域FD之電晶體之閘極。如圖1-3中所展示，汲極區域D可經組態以耦合至DC電源供應電壓VDD。像素1-312亦包含重設(RST)轉移閘極及列選擇(RS)轉移閘極。在一些實施例中，轉移閘極RST可經組態以回應於重設控制信號而清除讀出區域FD及/或電荷儲存區域SD0中之電荷載子。例如，轉移閘極RST可經組態以引起電荷載子自讀出區域FD及/或電荷儲存區域SD0經由轉移閘極TX0及讀出區域FD流動至DC供應電壓VDDP。在一些實施例中，轉移閘極RS可經組態以回應於列選擇控制信號而將電荷載子自讀出區域FD轉移至位元線COL用於處理。
儘管圖1-3中所展示之電晶體係場效電晶體(FET)，但應瞭解，可使用諸如雙極接面電晶體(BJT)之其他類型之電晶體。
圖1-4係展示根據一些實施例之像素1-312中之例示性電荷轉移的圖式。在一些實施例中，像素1-312之操作可包含一或多個收集序列。圖1-4中展示包含第一收集期1-1、第一讀出期1-2、第二收集期1-3及第二讀出期1-4之例示性收集序列。在一些實施例中，收集序列之各收集期可在耗盡期之後，如本文中所進一步描述。在一些實施例中，像素1-312之操作可包含圖1-4中所展示之收集序列之一或多次反覆。在一些實施例中，收集序列可與樣本井1-108中之樣本之激發協調。例如，單一控制電路可經組態以控制激發光源及像素1-312之操作。
在一些實施例中，第一收集期1-1可包含在光偵測區域PPD處接收第一複數個螢光發射光子。例如，第一收集期1-1可回應於照射樣本井1-108之激發光之脈衝而發生，樣本井1-108經組態以發射螢光發射光子朝向光偵測區域PPD。如圖1-4中所展示，在第一收集期1-1期間，光偵測區域PPD可經組態以回應於入射螢光發射光子而產生電荷載子Q1且將電荷載子Q1轉移至電荷儲存區域SD0。在一些實施例中，激發光子可在緊接在激發脈衝之後但在第一收集期1-1之前的耗盡期期間到達光偵測區域PPD，在耗盡期期間，回應於激發光子而產生於光偵測區域PPD中之電荷載子可轉移至汲極區域D。在一些實施例中，收集期1-1可回應於多個各自激發脈衝而重複多次，且電荷載子Q
1可在收集期1-1之過程中累積於電荷儲存區域SD0中。在一些此等實施例中，各收集期1-1可在耗盡期之後。在一些實施例中，收集期1-1可針對整合裝置1-102之陣列、子陣列、列及/或行之各像素同時發生。替代地或另外，在一些實施例中，耗盡期可針對整合裝置1-102之陣列、子陣列、列及/或行之各像素同時發生。
在一些實施例中，第一讀出期1-2可發生於一或多個收集期1-1之後，其中電荷載子Q1在(若干)收集期1-1期間累積於電荷儲存區域SD0中。如圖1-4中所展示，在第一讀出期1-2期間，可將儲存於電荷儲存區域SD0中之電荷載子Q1轉移至讀出區域FD以讀出用於處理。在一些實施例中，可使用相關雙重取樣(CDS)技術來執行讀出期1-2。例如，可在第一時間讀出讀出區域FD之第一電壓，接著重設讀出區域FD (例如藉由將重設信號施加於轉移閘極RST)且將電荷載子Q1自電荷儲存區域SD0轉移至讀出區域FD，且可在轉移電荷載子Q1之後的第二時間讀出讀出區域FD之第二電壓。在此實例中，第一電壓與第二電壓之間的差可指示自電荷儲存區域SD0轉移至讀出區域FD之電荷載子Q1之數量。在一些實施例中，第一讀出期1-2可針對陣列之各列、行及/或像素發生於不同時間。例如，藉由每次一列或行讀出像素，單一處理線可經組態以循序處理各列或行之讀出而非使處理線專用於同時讀出各像素。在其他實施例中，陣列之各像素可經組態以同時讀出，因為處理線可經提供用於陣列之各像素。根據各種實施例，自像素讀出之電荷載子可指示樣本井1-108中之樣本之螢光強度、壽命、光譜及/或其他此螢光資訊。
在一些實施例中，第二收集期1-3可依本文中針對收集期1-1所描述之方式發生。例如，在第一讀出期1-2之後，一或多個第二收集期1-3可發生於一或多個各自激發脈衝之後，(諸如)其中耗盡期在各收集期1-3之前。如圖1-4中所展示，在(若干)第二收集期1-3期間，可將光偵測區域PPD中所產生之電荷載子Q2轉移至電荷儲存區域SD0。在一些實施例中，各激發脈衝與對應收集期1-3之間的延遲可不同於各激發脈衝與對應收集期1-1之間的延遲。例如，藉由在不同收集期期間之激發脈衝之後的不同時期期間收集電荷載子，自收集期1-1及1-3讀出之電荷載子可指示樣本井1-108中之樣本之螢光壽命資訊。在一些實施例中，(若干)第二收集期1-3可後接第二讀出期1-4，在第二讀出期1-4期間，可依本文中針對第一讀出期1-2所描述之方式讀出在(若干)第二收集期之過程中累積於電荷儲存區域SD0中之電荷載子。
圖1-5A係根據一些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素1-512之平面圖。在一些實施例中，像素1-512可依本文中針對像素1-112及1-312所描述之方式組態。例如，在圖1-5A中，像素1-512包含光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、讀出區域FD及轉移閘極ST0、TX0、RST、SF及RS。另外，在圖1-5A中，像素1-512包含第二電荷儲存區域SD1及轉移閘極ST1及TX1，其等可分別依本文中針對電荷儲存區域SD0及轉移閘極ST0及TX0所描述之方式組態。例如，電荷儲存區域SD0及SD1可經組態以接收光偵測區域PPD中所產生之電荷載子，其可轉移至讀出區域FD。在一些實施例中，電荷儲存區域SD0及SD1可經組態以在相對於激發脈衝之不同時間自光偵測區域PPD接收電荷載子。在一些實施例中，分離讀出區域FD可耦合至各電荷儲存區域。圖1-5B係根據一些實施例之像素1-512之電路圖。
圖1-6係繪示根據一些實施例之像素1-512中之例示性電荷轉移的圖式。在一些實施例中，像素1-512之操作可包含圖1-6中所展示之收集序列之一或多次反覆，收集序列包含第一收集期1-1'、第二收集期1-2'、第一讀出期1-3'及第二讀出期1-4'。在一些實施例中，在各收集序列中，耗盡期可在第一收集期1-1'之前。
在一些實施例中，可依本文中所描述之方式執行一或多個第一收集期1-1'，其包含結合第一收集期1-1，諸如回應於一或多個各自激發脈衝及/或在各收集期1-1'之前具有耗盡期。如圖1-6中所展示，電荷載子Q1'可產生於光偵測區域PPD中且轉移至電荷儲存區域SD0。在一些實施例中，一或多個第二收集期1-2'可發生於(若干)第一收集期1-1'之後，在第二收集期1-2'期間，電荷載子Q2'可產生於光偵測區域PPD中且轉移至電荷儲存區域SD1。例如，電荷載子Q2'可在不同於第一收集期1-1'期間之電荷載子Q1'之相對於各自激發脈衝之時間轉移至電荷儲存區域SD1。應瞭解，在一些實施例中，第一收集期1-1'及第二收集期1-2'可回應於相同一或多個激發脈衝而發生。例如，共同激發脈衝可引起螢光發射光子在激發脈衝之後的時期內到達光偵測區域PPD，且時期可分成電荷載子Q1'轉移至電荷儲存區域SD0之第一收集期1-1'及電荷載子Q2'轉移至電荷儲存區域SD1之第二收集期1-2'。應瞭解，根據各種實施例，電荷載子Q1'及Q2'可依任一順序轉移至電荷儲存區域SD0或SD1。
在一些實施例中，可依本文中針對第一讀出期1-2所描述之方式執行第一讀出期1-3'，其包含結合圖1-4。例如圖1-6中所展示，在第一讀出期1-3'期間，可將電荷載子Q1'自電荷儲存區域SD0轉移至讀出區域FD。在一些實施例中，第二讀出期1-4'可發生於第一讀出期1-3'之後，且可將電荷載子Q2'自電荷儲存區域SD1轉移至讀出區域FD。應瞭解，根據各種實施例，可依任何順序讀出電荷載子Q1'及Q2'。
應瞭解，像素1-512可替代地經組態以依本文中所描述之方式操作，其包含結合圖1-4，諸如將電荷載子累積於一個電荷儲存區域中、自電荷儲存區域讀出電荷載子及接著使用其他電荷儲存區域來重複此程序。亦應瞭解，根據各種實施例，本文中所描述之像素可包含任何數目個電荷儲存區域。
III.
電荷轉移通道電壓臨限值調變
如上文所描述，發明者認識到，控制信號之偏斜(諸如歸因於控制電路與列之像素之間的不同電長度)對整合裝置之操作而言係有問題的。圖2-1係根據一些實施例之可包含於整合裝置1-102中之像素2-112a、2-112b及2-112c之例示性列之示意圖。在一些實施例中，像素2-112a、2-112b及2-112c可依本文中針對像素1-112及/或本文中所描述之(若干)任何其他像素所描述之方式組態。如圖2-1中所展示，像素2-112a、2-112b及2-112c可經組態以自控制電路接收控制信號B0。例如，在一些實施例中，控制電路可經由金屬線及/或本文中所進一步描述之結構來耦合至像素2-112a、2-112b及2-112c。圖2-1中亦展示，控制電路亦可經由至電路之節點BGND之地回路徑來耦合至像素2-112a、2-112b及2-112c。
在一些實施例中，所有像素2-112a、2-112b及2-112可有利地同時或實質上同時收集電荷載子及/或同時或實質上同時捨棄電荷載子。例如，在一些實施例中，在相同或實質上相同時間間隔內使用像素2-112a、2-112b及2-112c所收集之電荷載子可用於單一量測中。在一些實施例中，控制信號B0可經組態以控制像素2-112a、2-112b及2-112c中之電荷收集及/或耗盡。例如，在一些實施例中，控制信號B0可經組態以加偏壓於將光偵測區域PPD耦合至各自電荷儲存區域之電荷轉移通道以同時引發電荷收集及/或耗盡電荷載子。
然而，發明者認識到，提供至像素列之控制信號會累積偏斜，諸如歸因於控制信號行進到達不同像素之電距離之控制信號到達各像素之時間差。例如圖2-1中所展示，控制電路可經組態以將控制信號B0自接近像素2-112a之像素列之端傳輸至接近像素2-112c之列之端，其可引起控制信號B0在其到達像素2-112b及2-112c之前到達像素2-112a。例如，針對在低電壓(例如0 V)至高電壓(例如3 V)之間及/或反之亦然具有600皮秒(ps)之上升或下降時間之控制信號B0，方波控制信號B0之上升或下降邊緣可在時間t=0到達像素2-112a，在時間t=10 ps到達像素2-112b，且在時間t=20 ps到達像素2-112c。在一些實施例中，控制信號在不同時間到達不同像素可引起像素之轉移閘極及/或電荷轉移通道之電壓在實質上相同時間不同。在上述實例中，控制信號B0可在時間t=0在像素2-112a及2-112b處具有不同電壓，其中上升或下降邊緣在時間t=0到達像素2-112a但直至時間t=10 ps才到達像素2-112b。
應瞭解，上述實例之時序係說明性的且可根據各種像素陣列幾何形狀及/或控制信號組態來具有其他到達時間。儘管上文及本文中進一步描述到達像素之控制信號之上升或下降邊緣之實例，但應瞭解，控制信號可在控制信號不改變電壓時到達像素。
圖2-2A係繪示根據一些實施例之可由像素2-112a接收之控制信號B0的時間圖2-200a。圖2-2B係繪示根據一些實施例之可由像素2-112b接收之控制信號B0的時間圖2-200b。圖2-2C係繪示根據一些實施例之可由像素2-112c接收之控制信號B0的時間圖2-200c。如圖2-2A至圖2-2C中所展示，控制信號B0可在相同時間t
1在各自像素2-112a、2-112B及2-112C處具有不同電壓位準V
1、V
2及V
3。在圖2-2A至圖2-2C中，控制信號B0展示為隨時間減小，其導致像素2-112a處之電壓位準V
1低於其他兩個像素處之電壓位準V
2及V
3，因為具有較低電壓位準V
1之信號之部分尚未到達像素2-112b及2-112c。因此，像素2-112a、2-112b、2-112c在不同時間有效接收控制信號B0，因為各像素處所接收之信號之版本在到達各自像素之後具有不同時間延遲。例如，在一些實施例中，在列之像素處所接收之控制信號之至少90%延遲可歸因於與分離像素及/或分離像素與控制電路之電距離相關聯之傳播延遲。替代地或另外，控制信號之版本可到達不同像素以具有不同相位。因此，控制信號可引起像素在不同時間收集及/或耗盡電荷載子。
根據各種實施例，分離像素之電距離可由像素及/或包含像素之積體電路之實體距離及/或電特性導致。例如，分離像素之電距離可由控制信號自控制電路行進到達各自像素之實體距離導致，其可引起對應傳播延遲。替代地或另外，分離像素之電距離可由可產生對應電傳播延遲之阻抗(例如電容)及/或沿控制信號之路徑之介電差(其可改變控制信號沿路徑之各種部分傳播之波速)導致。
圖2-3A係繪示根據一些實施例之可由像素2-112a接收之替代控制信號B0'的時間圖。圖2-3B係繪示根據一些實施例之可由像素2-112b接收之控制信號B0'的時間圖。圖2-3C係繪示根據一些實施例之可由像素2-112c接收之控制信號B0'的時間圖。與在圖2-2A至圖2-2C中展示為在時間t
1隨時間減小之控制信號B0相比，控制信號B0'在圖2-3A至圖2-3C中展示為在時間t
1'隨時間增大。例如圖2-3A至圖2-3C中所展示，時間t
1'之像素2-112a處之控制信號B0'之電壓位準V
1'高於時間t
1'之像素2-112b及2-112c處之控制信號B0'之電壓位準V
2'及V
3'，因為具有較高電壓位準V
1'之控制信號B0'之部分未到達像素2-112b及2-112c。因此，在此實例中，像素2-112a、2-112b及2-112c在不同時間有效接收控制信號B0'，因為信號在到達不同像素之後具有不同時間延遲。替代地或另外，控制信號之版本可到達不同像素以具有不同相位。
在一些實施例中，像素2-112a、2-112b及2-112c之電荷轉移通道可經組態以回應於接收控制信號B0'而傳播電荷載子。例如，在一些實施例中，像素2-112a至2-112b之電荷轉移通道可包含在接收比電荷轉移通道之臨限電壓高之電壓偏壓之後變成導電之n型半導體區域。替代地或另外，在一些實施例中，像素2-112a、2-112b及2-112c之電荷轉移通道可經組態以回應於接收控制信號B0而傳播電荷載子。例如，在一些實施例中，電荷轉移通道可包含在接收比電荷轉移通道之臨限電壓低之電壓偏壓之後變成導電之p型半導體區域。
發明者已開發用於調變整合裝置中之電荷轉移通道之臨限電壓以至少部分補償所接收之控制信號之偏斜之技術。例如圖2-2A至圖2-2C中所展示，歸因於控制信號B0在到達各像素之後的不同時間延遲及/或相位，控制信號B0在相同時間t
1在像素2-112a、2-112b及2-112c處分別具有不同電壓位準V
1、V
2及V
3。在一些實施例中，整合裝置可包含具有不同臨限電壓之電荷轉移通道(例如在列之各自像素中)，其可至少部分補償所接收之控制信號之偏斜。例如，為補償圖2-2A至圖2-2C中所展示之控制信號B0之偏斜，像素2-112a、2-112b及2-112c可包含具有臨限電壓V1、V2及V3之電荷轉移通道，其可允許各像素回應於控制信號B0而在時間t
1收集及/或耗盡電荷載子，不管控制信號B0到達各像素之時間差如何。
在一些實施例中，可藉由使用不同電荷轉移通道長度及/或經摻雜通道部分來調變整合裝置之電荷轉移通道之臨限電壓。
圖2-4係根據一些實施例之可包含具有經調變通道長度之像素陣列之整合裝置2-402之側視圖。在一些實施例中，整合裝置2-402可依本文中針對整合裝置1-102所描述之方式組態。例如，在一些實施例中，整合裝置2-402可包含任何數目個像素，其中圖2-4中展示像素2-412a及2-412b。在一些實施例中，像素2-412a及2-412b可依本文中針對像素1-112及/或本文中所描述之(若干)任何其他像素所描述之方式組態。如圖2-4中所展示，像素2-412a及2-412b可分別包含光偵測區域PD-a及PD-b、電荷儲存區域SD-a及SD-b及轉移閘極TG-a及TG-b。替代地或另外，在一些實施例中，像素2-412可替代地或另外包含一或多個汲極區域及/或耗盡閘極。
在圖2-4中，耦合於光偵測區域PD-a與電荷儲存區域SD-a之間及耦合於光偵測區域PD-b與電荷儲存區域SD-b之間的電荷轉移通道可歸因於具有不同電荷轉移通道長度而具有不同臨限電壓。例如圖2-4中所展示，將光偵測區域PD-a電耦合至電荷儲存區域SD-a之像素2-412a之電荷轉移通道具有沿電荷轉移之方向之通道長度L-a，且將光偵測區域PD-b電耦合至電荷儲存區域SD-b之像素2-412b之電荷轉移通道具有可不同於通道長度L-a之通道長度L-b。在此實例中，電荷儲存區域SD-a可比電荷儲存區域SD-b相對於光偵測區域PD-b之安置更靠近光偵測區域PD-a安置，其可導致各電荷轉移通道中之不同程度之汲極誘發能障降低(DIBL)。在一些實施例中，像素2-412a之電荷轉移通道可具有比像素2-412b之電荷轉移通道長之通道長度L-a且因此具有比像素2-412b之電荷轉移通道高之臨限電壓。
在一些實施例中，像素2-412a及2-412b之電荷轉移通道可經組態以補償各像素處所接收之控制信號之偏斜。例如，在一些實施例中，控制信號可在不同時間接收於轉移閘極TG-a及TG-b處。在此實例中，像素2-412a及2-412b之電荷轉移通道之不同臨限電壓可引起電荷轉移通道在相同時間回應於控制信號而變成導電及/或不導電，儘管控制信號在不同時間到達各電荷轉移通道。
在一些實施例中，電荷轉移通道可經組態以在彼此1奈秒內開始及/或停止傳導電荷載子。在一些實施例中，電荷轉移通道可經組態以在彼此0.75奈秒內開始及/或停止傳導電荷載子。在一些實施例中，電荷轉移通道可經組態以在彼此0.5奈秒內開始及/或停止傳導電荷載子。在一些實施例中，電荷轉移通道可經組態以在彼此0.25奈秒內開始及/或停止傳導電荷載子。在一些實施例中，電荷轉移通道可經組態以在彼此0.1奈秒內開始及/或停止傳導電荷載子。
在一些實施例中，可如針對像素2-412a及2-412b所描述般調變像素列中之各像素之臨限電壓。例如，像素之臨限電壓可經組態以隨著列從頭至尾推進而增大。參考圖2-4之實例，列之像素之電荷轉移通道長度可經組態以隨著列推進而增大。在一些實施例中，像素之臨限電壓可在自其接收控制信號之端處較高，使得同時達到端部像素之臨限電壓(例如最高及最低臨限電壓)。在一些實施例中，臨限電壓可在列之中間接近處高於兩端，諸如針對其中在列之中間接收控制信號之組態。使用圖2-4之實例，像素之電荷轉移通道長度可朝向列之中間增大。在一些實施例中，相鄰像素列可組態有相同電荷轉移通道臨限電壓。例如，各列可經組態以接收相同控制信號，且控制信號到達列之各種像素之間具有一些延遲。用於各列之不同控制信號可具有相對於彼此之不同時間延遲及/或相位。例如，不同像素列可具有偏移拒斥及/或收集期。
應瞭解，電荷轉移通道及/或由不同像素接收之控制信號之缺陷會引起像素無法準確相等偏壓及/或完全同時傳導。例如，電荷轉移通道之製造缺陷(例如摻雜)會引起電荷轉移通道無法完全相等偏壓，即使電壓臨限值經組態以補償控制信號之延遲。替代地或另外，控制信號之諸如雜訊或抖動之缺陷會引起像素無法完全同時傳導，即使電壓臨限值經組態以補償控制信號之延遲。例如，在一些實施例中，實質上同時傳導電荷載子之電荷轉移通道可歸因於此等缺陷而無法在彼此0.01奈秒內傳導，且因此無法完全同時傳導。
圖2-5係根據一些實施例之包括具有使用經摻雜通道部分之經調變通道電壓臨限值之像素之整合裝置2-502之側視圖。在一些實施例中，整合裝置2-502可依本文中針對整合裝置2-402所描述之方式組態。如圖2-5中所展示，整合裝置2-502可包含像素2-512a及2-512b。在一些實施例中，像素2-512a及2-512b可依本文中針對像素1-112及/或本文中所描述之(若干)任何其他像素所描述之方式組態。如圖2-5中所展示，像素2-512a及2-512b可分別包含光偵測區域PD-a及PD-b、電荷儲存區域SD-a及SD-b及轉移閘極TG-a及TG-b。在一些實施例中，將光偵測區域PD-a耦合至電荷儲存區域SD-a及將光偵測區域PD-b耦合至電荷儲存區域SD-b之電荷轉移通道可實質上長度相等。例如，光偵測區域PD-a與電荷儲存區域SD-a可具有相同於光偵測區域PD-b與電荷儲存區域SD-b之相對間距。應瞭解，在一些實施例中，像素2-512a及2-512b之電荷轉移通道可具有不同通道長度。
在一些實施例中，像素2-512a及2-512b之電荷轉移通道之電壓臨限值可使用經摻雜通道部分來調變。例如圖2-5中所展示，像素2-512a可包含至少部分安置於像素2-512a之電荷轉移通道中之經摻雜通道部分2-514a，且像素2-512b可包含至少部分安置於像素2-512b之電荷轉移通道中之經摻雜通道部分2-514b。在一些實施例中，經摻雜通道部分2-514a及2-514b可分別具有沿自電荷儲存區域SD-a及SD-b至光偵測區域PD-a及PD-b之方向之不同長度。例如圖2-5中所展示，經摻雜通道部分2-514a可具有定位於電荷儲存區域SD-a處之第一端及定位於電荷儲存區域SD-a與光偵測區域PD-a之間的第二端。相比而言，如圖2-5中所展示，經摻雜通道部分2-514b可具有定位於電荷儲存區域SD-b處之第一端及定位於光偵測區域PD-b處之第二端。
在一些實施例中，電荷儲存區域SD-a及SD-b及/或電荷轉移通道與各自經摻雜通道部分2-514a及2-514b之間的摻雜類型之差異可引起各自電荷轉移通道之電壓臨限值增大，其相反於無經摻雜通道部分2-514a及2-514b之情況。例如，在一些實施例中，像素2-512a及2-512b可包含一或多個輕度摻雜(例如p摻雜)基板層，且更高度摻雜(例如n摻雜)光偵測及電荷儲存區域安置於(若干)基板層中及/或(若干)基板層上。在此實例中，電荷轉移通道之電壓臨限值可隨著經摻雜通道部分之長度增大而增大。在一些實施例中，本文中所描述之經摻雜通道部分可使用安置於像素中及/或像素上之植入物(諸如硼植入物(例如針對n型電荷轉移通道))來形成。如本文中(其包含參考圖2-4)所描述，使用一或多個經摻雜通道部分來調變陣列中之像素之電壓臨限值可至少部分補償所接收之控制信號之諸如傳播延遲之偏斜效應。
圖2-6係根據一些實施例之整合裝置2-602之側視圖。在一些實施例中，整合裝置2-602可依本文中針對整合裝置2-502 (其包含結合圖2-5)所描述之方式組態。如圖2-6中所展示，整合裝置2-602可包含像素2-612a及2-612b，其等可依本文中針對像素1-112及/或本文中所描述之(若干)任何其他像素所描述之方式組態。如圖2-6中所展示，像素2-612a及2-612b之經摻雜通道部分2-614a及2-614b可分別自光偵測區域PD-a及PD-b延伸至電荷儲存區域SD-a及SD-b且可具有不同長度。例如圖2-6中所展示，經摻雜通道部分2-614a可具有定位於光偵測區域PD-a處之第一端及定位於光偵測區域PD-a與電荷儲存區域SD-a之間的第二端，且經摻雜通道部分2-614b可具有定位於光偵測區域PD-b處之第一端及定位於電荷儲存區域SD-b處之第二端。在一些實施例中，依像素2-512a及2-512b及像素2-612a及2-612b之方式組態之像素列可定位於相同像素陣列及/或列中。
應瞭解，在圖2-5及圖2-6所繪示之組態之一些實施例中，(若干)基板層可經輕度n摻雜，光偵測區域、電荷轉移通道及電荷儲存區域可經更高度p摻雜，且經摻雜通道部分可經高度n摻雜。替代地或另外，具有多個電荷儲存區域之實施例可包含可具有相同或不同長度之多個經摻雜通道部分。
IV.
併入偏壓電壓調變之技術
發明者已開發用於藉由將一或多個經調變電壓偏壓施加於整合裝置之一或多個基板層來至少部分補償整合裝置之像素中之信號偏斜之技術。例如，在一些實施例中，可將一或多個DC偏壓電壓施加於整合裝置之一或多個基板層以疊加於整合裝置之轉移閘極處所接收之電壓控制信號上以藉此至少部分補償偏斜。應瞭解，此等技術可與本文中所描述之其他技術組合，使得可施加一或多個DC偏壓電壓且可調變像素之電壓臨限值。
圖3-1A係根據一些實施例之整合裝置3-102之俯視圖。在一些實施例中，整合裝置3-102可依本文中針對整合裝置1-102所描述之方式組態。如圖3-1A中所展示，整合裝置3-102可包含一或多個列像素3-112，其可依本文中針對像素1-112及/或本文中所描述之(若干)任何其他像素所描述之方式組態。圖3-1A中亦展示，像素3-112可經組態以接收一或多個控制信號B0、偏壓電壓V
BIAS及來自電壓源V
AC之信號。在圖3-1A中，整合裝置3-102可包含及/或耦合至經組態以調整電壓源V
AC之控制電路3-104。在一些實施例中，控制電路3-104可替代地或另外經組態以將控制信號B0提供至像素3-112及/或控制偏壓電壓V
BIAS。
圖3-1B係根據一些實施例之整合裝置3-102之像素3-112之側視圖。如圖3-1B中所展示，像素3-112可包含光偵測區域PPD、電荷儲存區域SD0、汲極區域D及轉移閘極TG及REJ，其中轉移閘極REJ經組態以接收控制信號B0來控制電荷載子自光偵測區域PPD轉移至汲極區域D且其中轉移閘極TG經組態以接收控制信號B1來控制電荷載子自光偵測區域PPD轉移至電荷儲存區域SD0。
圖3-1B中亦展示，像素3-112可包含經組態以接收DC偏壓電壓BGND之電極BGND。在一些實施例中，定位於像素3-112之列之對置端處之像素可包含經組態以接收DC偏壓電壓V
BIAS之電極。在一些實施例中，定位於像素3-112與列之對置端處之像素之間的整合裝置3-102之像素可經組態以經由相鄰像素3-112之間的基板電阻來接收偏壓電壓V
1至V
3。應瞭解，任何數目個像素可經組態以經由電極及/或相鄰像素之間的基板電阻來接收任何數目個對應偏壓電壓，因為本文中所描述之實施例不受限於此。
圖3-1C係整合裝置3-102之像素列之部分之電路圖。在一些實施例中，整合裝置3-102可經組態以將偏壓電壓V
BIAS之經調變版本施加於像素列中之各像素3-112以(諸如)至少部分補償列之各像素3-112處所接收之控制信號之偏斜。例如，在一些實施例中，藉由將偏壓電壓V
BIAS之經調變版本施加於像素3-112，偏壓電壓V
BIAS之經調變版本可添加至所接收之控制信號之電壓或自所接收之控制信號之電壓減去。
如圖3-1C中所展示，像素3-112之列可包含耦合於像素3-112之間的電阻(例如基板電阻及/或在將基板耦合至偏壓電壓V
BIAS之金屬線中)，其可經組態以調變各像素3-112處所接收之偏壓電壓V
BIAS之版本。例如，在圖3-1C中，整合裝置3-102可經組態以將不同偏壓電壓V
BIAS、V
1"、V
2"、V
3"及BGND施加於列之像素3-112，其中偏壓電壓V
1"、V
2"、V
3"可經組態以自BGND增大或減小至偏壓電壓V
BIAS。在此實例中，電阻可經組態以形成將偏壓電壓V
BIAS分配於偏壓電壓V
1"、V
2"、V
3"之間的電阻分壓器。在一些實施例中，偏壓電壓V
BIAS、V
1"、V
2"、V
3"可經組態以添加至施加於像素3-112之電荷轉移通道之控制信號之電壓或自施加於像素3-112之電荷轉移通道之控制信號之電壓減去，其可引起相同電壓施加於各像素3-112之電荷轉移通道。在一些實施例中，偏壓電壓V
BIAS可使用直流(DC)偏壓電壓源來供應。例如，偏壓電壓V
BIAS可自具有200毫伏特(mV)、-200 mV或任何其他適合偏壓電壓之電壓之DC偏壓電壓源供應。在其中DC偏壓電壓源經組態以提供200 mV之偏壓電壓V
BIAS之實例中，圖3-1C中之偏壓電壓V
1"、V
2"、V
3"可分別為150 mV、100 mV及50 mV，且BGND可為0 V。
儘管圖3-1C中所展示之像素3-112之列之一端展示為耦合至地回路徑BGND，但應瞭解，在一些實施例中，像素3-112可耦合至除接地之外的電壓。
在一些實施例中，整合裝置3-102可經組態以使用多個電壓來至少部分補償像素3-112處所接收之控制信號之偏斜。例如，在一些實施例中，整合裝置3-102可經組態以將多個偏壓電壓及/或電壓信號施加於像素3-112。如圖3-1A中所展示，電壓源V
AC可定位成相鄰於像素3-112之陣列之一部分。在一些實施例中，電壓源V
AC可包含經組態以(諸如)經由與像素陣列之一或多個基板層實體接觸來電耦合至(若干)基板層之金屬棒。如圖3-1A中所展示，電壓源V
AC可定位於整合裝置3-102之像素3-112之列之中間或附近。在一些實施例中，電壓源V
AC可經組態以產生交流(AC)信號。例如，在一些實施例中，電壓源V
AC可經組態以將AC信號疊加於偏壓電壓V
BIAS、V
1"、V
2"及V
3"上。在一些實施例中，電壓源V
AC可經組態以經由AC信號來提供非線性偏壓電壓分量作為DC偏壓電壓V
BIAS、V
1"、V
2"及V
3"之代替或附加。應瞭解，在一些實施例中，電壓源V
AC可定位於相對於像素陣列之別處。
在一些實施例中，控制電路3-104可經組態以調整施加於像素3-112之電壓信號。例如，在一些實施例中，控制電路3-104可包含回饋電路系統，其經組態以偵測像素處所接收之控制信號之偏斜(例如傳播延遲)且基於偵測到之偏斜來控制電壓源V
AC調整AC信號。在一些實施例中，控制電路3-104可經組態以偵測一或多個像素處之一或多個控制信號中之一或多個非線性延遲分量且回應於(若干)偵測到之非線性延遲分量而調整AC信號之相位。在此實例中，調整AC信號之相位可經組態以至少部分補償(若干)偵測到之非線性延遲分量(例如10 ps之傳播延遲)。在一些實施例中，電壓源V
AC可經組態以將用於施加於(若干)像素基板之非線性分量添加至AC信號或自AC信號減去用於施加於(若干)像素基板之非線性分量。
應瞭解，根據各種實施例，可將任何數目個AC及/或DC電壓施加於整合裝置之像素列。
V.
併入通路壁結構之技術
發明者已開發用於藉由在至少一些像素中包含通路壁結構來減少整合裝置之像素陣列中之偏斜之技術。在一些實施例中，整合裝置可包含經組態以接收控制信號且將控制信號分配至整合裝置之像素之多個金屬層。發明者認識到，當在整合裝置之不同像素處接收控制信號時，金屬層之間的連接會(諸如)藉由具有高電阻及/或電容來將偏斜添加至控制信號。為解決此問題，發明者已開發可包含低電阻及/或電容之通路壁結構，其可減少添加至使用通路壁結構所分配之控制信號之偏斜量。
圖4-1係根據一些實施例之像素4-112之一部分之側視圖。在一些實施例中，像素4-112可依本文中針對像素1-112及/或本文中所描述之(若干)任何其他像素所描述之方式組態。如圖4-1中所展示，包含像素4-112之整合裝置之金屬層M1、M2、M3及M4可沿光學方向OPT與像素4-112之轉移閘極TG間隔且彼此間隔，像素4-112經組態以沿光學方向OPT接收入射光子。各金屬層可具有沿垂直於光學方向OPT之寬度方向W之寬度。像素4-112包含通路壁結構，其中通路4-116沿寬度方向W彼此間隔且耦合於金屬層M4與M3之間。在一些實施例中，金屬層M4可經組態以自整合裝置之控制電路及/或耦合至整合裝置之控制電路接收控制信號。在一些實施例中，金屬層M3可經組態以自金屬層M4經由通路4-116接收控制信號且將控制信號分配至整合裝置之一或多個像素。例如，在一些實施例中，金屬層M3可包含經組態以接收控制信號且將控制信號分配至複數個各自像素群組(例如列及/或行)之複數個金屬部分(例如彼此電分離)。圖4-1中亦展示，金屬層M1及M2之部分可由通路4-114耦合，其中部分彼此不連續(例如沿寬度方向W電分離)。
圖4-2係根據一些實施例之來自位置A之圖4-1中所展示之像素4-112之部分之俯視圖。如圖4-2中所展示，金屬層M4可包含沿垂直於圖4-1中所展示之光學方向OPT及寬度方向W之路由方向R延伸之連續部分4-118。例如，在一些實施例中，連續部分4-118可經組態以將一或多個控制信號提供至沿路由方向R定位之複數個像素4-112。通路1-116在圖4-2中以幻影展示為沿光學方向OPT超出金屬層M4。在一些實施例中，通路4-116可耦合至連續部分4-118。例如，在一些實施例中，連續部分4-118可經組態以使用通路4-116來將一或多個控制信號提供至像素4-112。如圖4-2中所展示，通路4-116在路由方向R上可長於在寬度方向W上。
圖4-3係根據一些實施例之來自位置B之圖4-1中所展示之部分像素4-112之俯視圖。如圖4-3中所展示，金屬層M3可包含沿路由方向R延伸之連續部分4-119。在一些實施例中，通路4-116可耦合至連續部分4-119。例如，在一些實施例中，連續部分4-119可經組態以自通路4-116接收一或多個控制信號且將(若干)控制信號提供至像素4-112。圖4-4係根據一些實施例之來自位置C之圖4-1中所展示之像素4-112之部分之俯視圖。
發明者已認識到，金屬層M4與M3之間的互連會將偏斜添加至經由金屬層所傳播之控制信號。例如，金屬層之電阻及電容會影響控制信號沿像素列傳播之速率。在此實例中，高電阻或電容可產生大電阻-電容(RC)時間常數，其會將長傳播延遲添加至控制信號。在圖4-1中，隔離通路4-114展示為耦合金屬層M1及M2之不連續部分。如圖中所展示，隔離通路4-114經由通路之間的介電(例如氧化物)間隙來彼此電容性耦合。電容性耦合會造成使由像素接收之控制信號偏斜之高RC時間常數。
在一些實施例中，通路4-116可沿路由方向R伸長，使得通路4-116在路由方向R上長於在寬度方向W上，其可在自連續部分4-118至4-119之傳導路徑中產生比包含單一通路小之電阻及/或電容，或具有相同長度之複數個通路在路由方向R上長於在寬度方向W上。在一些實施例中，通路4-116及連續部分4-118及4-119可全部沿路由方向R延伸，其可以比其他組態減少之偏斜提供控制信號路由至沿路由方向R定位之像素列。
在一些實施例中，金屬層M4可包含第二連續部分經組態以(諸如)經由金屬層M3之第二連續部分來接收第二控制信號及/或將第二控制信號分配至複數個像素。替代地或另外，在一些實施例中，金屬層M3可包含多個連續部分，其等彼此電分離(諸如沿寬度方向彼此間隔)且各經組態以自金屬層M3之連續部分接收控制信號且將控制信號提供至整合裝置之各自像素群組。在一些實施例中，經組態以自金屬層M4之連續部分接收控制信號之金屬層M3之各連續部分可由複數個通路4-116耦合至金屬層M4之連續部分。
VI.
DNA 及 / 或 RNA 定序應用
本文中所描述之分析系統可包含整合裝置及經組態以與整合裝置介接之儀器。整合裝置可包含像素陣列，其中像素包含反應室及至少一光偵測器。整合裝置之表面可具有複數個反應室，其中反應室經組態以自放置於整合裝置之表面上之懸浮液接收樣本。懸浮液可含有相同類型之多個樣本，且在一些實施例中，含有不同類型之樣本。就此而言，本文中所使用之片語「關注樣本」可係指(例如)散佈於懸浮液中之相同類型之複數個樣本。類似地，本文中所使用之片語「關注分子」可係指散佈於懸浮液中之相同類型之複數個分子。複數個反應室可具有適合大小及形狀，使得反應室之至少一部分自懸浮液接收一個樣本。在一些實施例中，反應室內之樣本數目可分配於反應室之間，使得一些反應室含有一個樣本且其他反應室含有零個、兩個或更多個樣本。
在一些實施例中，懸浮液可含有多個單股DNA模板，且整合裝置之表面上之個別反應室可經設定大小及塑形以接收定序模板。定序模板可分配於整合裝置之反應室之間，使得整合裝置之反應室之至少一部分含有定序模板。懸浮液亦可含有經標記核苷酸，其接著進入反應室中且可允許在核苷酸併入至與反應室中之單股DNA模板互補之DNA股中時識別核苷酸。在一些實施例中，懸浮液可含有定序模板，且經標記核苷酸可隨後引入至反應室，因為核苷酸併入至反應室內之互補股中。依此方式，可在經標記核苷酸引入至整合裝置之反應室時控制併入核苷酸之時序。
自與整合裝置之像素陣列分離定位之激發源提供激發光。激發光至少部分由整合裝置之元件導引向一或多個像素以照射反應室內之照射區域。接著，標記可在定位於照射區域內時且回應於由激發光照射而發射發射光。在一些實施例中，一或多個激發源係系統之儀器之部分，其中儀器及整合裝置之組件經組態以將激發光導引向一或多個像素。
接著，可由整合裝置之像素內之一或多個光偵測器偵測自反應室(例如由螢光標記)發射之發射光。偵測到之發射光之特性可提供用於識別與發射光相關聯之標記之指示。此等特性可包含任何適合類型之特性，其包含由光偵測器偵測到之光子之到達時間、由光偵測器隨時間累積之光子量及/或光子跨兩個或更多個光偵測器之分佈。在一些實施例中，光偵測器可具有允許偵測與發射光相關聯之一或多個時序特性(例如螢光壽命)之組態。光偵測器可偵測激發光脈衝傳播通過整合裝置之後的光子到達時間之分佈，且到達時間之分佈可提供發射光之時序特性之指示(例如螢光壽命之指標)。在一些實施例中，一或多個光偵測器提供由標記發射之發射光之概率之指示(例如螢光強度)。在一些實施例中，複數個光偵測器可經設定大小及配置以捕獲發射光之空間分佈。接著，來自一或多個光偵測器之輸出信號可用於自複數個標記中區分一標記，其中複數個標記可用於識別樣本或其結構。在一些實施例中，樣本可由多個激發能激發，且回應於多個激發能之來自反應室之發射光及/或發射光之時序特性可自複數個標記區分一標記。
圖5-1A中繪示系統5-100之示意性概覽。系統包括與儀器5-104介接之整合裝置5-102。在一些實施例中，儀器5-104可包含整合為儀器5-104之部分之一或多個激發源5-106。在一些實施例中，激發源可位於儀器5-104及整合裝置5-102兩者外部，且儀器5-104可經組態以自激發源接收激發光且將激發光導引至整合裝置。整合裝置可使用用於接收整合裝置且使其保持與激發源精確光學對準之任何適合插座來與儀器介接。激發源5-106可經組態以將激發光提供至整合裝置5-102。如圖5-1A中所示意性繪示，整合裝置5-102具有複數個像素5-112，其中像素之至少一部分可執行關注樣本之獨立分析。此等像素5-112可指稱「被動源像素」，因為像素自與像素分離之源5-106接收激發光，其中來自源之激發光激發一些或所有像素5-112。激發源5-106可為任何適合光源。2015年8月7日申請之名稱為「INTEGRATED DEVICE FOR PROBING, DETECTING AND ANALYZING MOLECULES」之美國專利申請案第14/821,688號中描述適合激發源之實例，該案之全部內容以引用的方式併入。在一些實施例中，激發源5-106包含經組合以將激發光傳遞至整合裝置5-102之多個激發源。多個激發源可經組態以產生多個激發能或波長。
像素5-112具有經組態以接收單一關注樣本之反應室5-108及用於偵測回應於使用由激發源5-106提供之激發光照射樣本及反應室5-108之至少一部分而自反應室發射之發射光之光偵測器5-110。在一些實施例中，反應室5-108可使樣本保持接近整合裝置5-102之表面，其可使激發光易於傳遞至樣本且易於偵測來自樣本或反應組分(例如經標記核苷酸)之發射光。
用於將來自激發光源5-106之激發光耦合至整合裝置5-102且將激發光引導至反應室5-108之光學元件定位於整合裝置5-102及儀器5-104兩者上。源至室光學元件可包括定位於整合裝置5-102上以將激發光耦合至整合裝置之一或多個光柵耦合器及用於將激發光自儀器5-104傳遞至像素5-112中之反應室之波導。一或多個光分離器元件可定位於光柵耦合器與波導之間。光分離器可耦合來自光柵耦合器之激發光且將激發光傳遞至波導之至少一者。在一些實施例中，光分離器可具有允許激發光之傳遞跨所有波導實質上均勻使得波導之各者接收實質上類似激發光量之組態。此等實施例可藉由提高由整合裝置之反應室接收之激發光之均勻性來提高整合裝置之效能。
反應室5-108、激發源至室光學件之部分及反應室至光偵測器光學件定位於整合裝置5-102上。激發源5-106及源至室組件之一部分定位於儀器5-104中。在一些實施例中，單一組件可起到將激發光耦合至反應室5-108及將來自反應室5-108之發射光傳遞至光偵測器5-110之兩方面作用。2015年8月7日申請之名稱為「INTEGRATED DEVICE FOR PROBING, DETECTING AND ANALYZING MOLECULES」之美國專利申請案第14/821,688號及2014年11月17日申請之名稱為「INTEGRATED DEVICE WITH EXTERNAL LIGHT SOURCE FOR PROBING, DETECTING, AND ANALYZING MOLECULES」之美國專利申請案第14/543,865號中描述用於將激發光耦合至反應室及/或將發射光導引至光偵測器(包含於整合裝置中)之適合組件之實例，該兩個案之全部內容以引用的方式併入。
像素5-112與其自身個別反應室5-108及至少一光偵測器5-110相關聯。整合裝置5-102之複數個像素可經配置以具有任何適合形狀、大小及/或尺寸。整合裝置5-102可具有任何適合數目個像素。整合裝置5-102中之像素之數目可在約10,000個像素至約1,000,000個像素之範圍內或為該範圍內之任何值或值範圍。在一些實施例中，像素可配置成512個像素×512個像素之陣列。整合裝置5-102可依任何適合方式與儀器5-104介接。在一些實施例中，儀器5-104可具有一介面，其可釋離地耦合至整合裝置5-102，使得使用者可將整合裝置5-102附接至儀器5-104以使用整合裝置5-102來分析懸浮液中之至少一關注樣本及自儀器5-104移除整合裝置5-102以允許附接另一整合裝置。儀器5-104之介面可將整合裝置5-102定位成與儀器5-104之電路系統耦合以允許來自一或多個光偵測器之讀出信號傳輸至儀器5-104。整合裝置5-102及儀器5-104可包含用於處置與大像素陣列(例如10,000個以上像素)相關聯之資料之多通道高速通信鏈路。
圖5-1B中展示繪示像素5-112之列之整合裝置5-102之橫截面示意圖。整合裝置5-102可包含耦合區域5-201、路由區域5-202及像素區域5-203。像素區域5-203可包含複數個像素5-112，其等具有定位於一表面上之與耦合區域5-201分離之位置處之反應室5-108，該位置係激發光(展示為虛線箭頭)耦合至整合裝置5-102之位置。反應室5-108可經形成穿過(若干)金屬層5-116。由虛線矩形繪示之一個像素5-112係包含反應室5-108及具有一或多個光偵測器5-110之光偵測區域之整合裝置5-102之區域。
圖5-1B繪示藉由將激發光束耦合至耦合區域5-201及反應室5-108之激發路徑(以虛線展示)。圖5-1B中所展示之反應室5-108之列可經定位以與波導5-220光學耦合。激發光可照射定位於反應室內之樣本。樣本或反應組分(例如螢光標記)可回應於由激發光照射而達到激發狀態。當處於激發狀態中時，樣本或反應組分可發射可由與反應室相關聯之一或多個光偵測器偵測之發射光。圖5-1B示意性繪示自像素5-112之反應室5-108至(若干)光偵測器5-110之發射光路徑(展示為實線)。像素5-112之(若干)光偵測器5-110可經組態及定位以偵測來自反應室5-108之發射光。2015年8月7日申請之名稱為「INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS」之美國專利申請案第14/821,656號中描述適合光偵測器之實例，該案之全部內容以引用的方式併入。針對個別像素5-112，反應室5-108及其各自(若干)光偵測器5-110可沿共同軸線(沿圖5-1B中所展示之y方向)對準。依此方式，(若干)光偵測器可在像素5-112內與反應室重疊。
來自反應室5-108之發射光之方向性可取決於反應室5-108中之樣本相對於(若干)金屬層5-116之定位，因為(若干)金屬層5-116可用於反射發射光。依此方式，(若干)金屬層5-116與定位於反應室5-108中之螢光標記之間的距離可影響位於相同於反應室之像素中之(若干)光偵測器5-110偵測由螢光標記發射之光之效率。(若干)金屬層5-116與反應室5-108之底面(其接近樣本可在操作期間定位之位置)之間的距離可在100 nm至500 nm之範圍內或為該範圍內之任何值或值範圍。在一些實施例中，(若干)金屬層5-116與反應室5-108之底面之間的距離係約300 nm。
樣本與(若干)光偵測器之間的距離亦可影響偵測發射光之效率。可藉由減小光在樣本與(若干)光偵測器之間必須行進之距離來提高發射光之偵測效率。另外，樣本與(若干)光偵測器之間的更小距離可允許像素佔用整合裝置之更小底面積，其可允許更多像素包含於整合裝置中。反應室5-108之底面與(若干)光偵測器之間的距離可在1 μm至15 μm之範圍內或為該範圍內之任何值或值範圍。
(若干)光子結構5-230可定位於反應室5-108與光偵測器5-110之間且經組態以減少或防止激發光到達光偵測器5-110，其否則會造成偵測發射光時之信號雜訊。如圖5-1B中所展示，一或多個光子結構5-230可定位於波導5-220與光偵測器5-110之間。(若干)光子結構5-230可包含一或多個光學拒斥光子結構，其包含光譜濾波器、偏振濾波器及空間濾波器。(若干)光子結構5-230可經定位以沿共同軸線與個別反應室5-108及其各自(若干)光偵測器5-110對準。根據一些實施例，可充當整合裝置5-102之電路系統之金屬層5-240亦可充當空間濾波器。在此等實施例中，一或多個金屬層5-240可經定位以阻擋一些或所有激發光到達(若干)光偵測器5-110。
耦合區域5-201可包含經組態以耦合來自外部激發源之激發光之一或多個光學組件。耦合區域5-201可包含經定位以接收一些或所有激發光束之光柵耦合器5-216。2017年11月15日申請之名稱為「OPTICAL COUPLER AND WAVEGUIDE SYSTEM」之美國專利申請案第15/844,403號中描述適合光柵耦合器之實例，該案之全部內容以引用的方式併入。光柵耦合器5-216可將激發光耦合至波導5-220，波導5-220可經組態以將激發光傳播至一或多個反應室5-108附近。替代地，耦合區域5-201可包括用於將光耦合至波導中之其他熟知結構。
定位於整合裝置外之組件可用於使激發源5-106相對於整合裝置定位及對準。此等組件可包含光學組件，其包含透鏡、反射鏡、稜鏡、窗、光圈、衰減器及/或光纖。額外機械組件可包含於儀器中以允許控制一或多個對準組件。此等機械組件可包含致動器、步進馬達及/或旋鈕。2016年5月20日申請之名稱為「PULSED LASER AND SYSTEM」之美國專利申請案第15/161,088號中描述適合激發源及對準機構之實例，該案之全部內容以引用的方式併入。2017年12月14日申請之名稱為「COMPACT BEAM SHAPING AND STEERING ASSEMBLY」之美國專利申請案第15/842,720號中描述波束轉向模組之另一實例，該案以引用的方式併入本文中。
可將待分析之樣本引入至像素5-112之反應室5-108中。樣本可為生物樣本或任何其他適合樣本，諸如化學樣本。在一些情況中，懸浮液可包含多個關注分子且反應室可經組態以隔離單分子。在一些例項中，反應室之尺寸可用於將單分子侷限於反應室內以允許對單分子執行量測。可將激發光傳遞至反應室5-108中以在樣本位於反應室5-108內之照射區域內時激發樣本或附接至樣本或否則與樣本相關聯之至少一螢光標記。
在操作中，藉由使用激發光激發反應室內之一些或所有樣本且使用光偵測器偵測表示來自反應室之發射光之信號來實施反應室內之樣本之平行分析。來自樣本或反應組分(例如螢光標記)之發射光可由對應光偵測器偵測且轉換成至少一電信號。電信號可沿整合裝置之電路系統中之導電線(例如金屬層5-240)傳輸，導電線可連接至與整合裝置介接之儀器。隨後，可處理及/或分析電信號。處理或分析電信號可發生於定位於儀器上或儀器外之適合運算裝置上。
儀器5-104可包含用於控制儀器5-104及/或整合裝置5-102之操作之使用者介面。使用者介面可經組態以允許使用者將資訊(諸如用於控制儀器運轉之命令及/或設定)輸入至儀器中。在一些實施例中，使用者介面可包含按鈕、開關、度盤及用於語音命令之麥克風。使用者介面可允許使用者接收關於儀器及/或整合裝置之效能(諸如適當對準)之回饋及/或由來自整合裝置上之光偵測器之讀出信號獲得之資訊。在一些實施例中，使用者介面可使用揚聲器來提供回饋以提供聽覺回饋。在一些實施例中，使用者介面可包含用於向使用者提供視覺回饋之指示燈及/或顯示螢幕。
在一些實施例中，儀器5-104可包含經組態以與運算裝置連接之電腦介面。電腦介面可為USB介面、火線介面或任何其他適合電腦介面。運算裝置可為任何通用電腦，諸如膝上型或桌上型電腦。在一些實施例中，運算裝置可為可經由適合電腦介面透過無線網路來存取之伺服器(例如雲端伺服器)。電腦介面可促進在儀器5-104與運算裝置之間傳送資訊。用於控制及/或組態儀器5-104之輸入資訊可提供至運算裝置且經由電腦介面來傳輸至儀器5-104。由儀器5-104產生之輸出資訊可由運算裝置經由電腦介面來接收。輸出資訊可包含關於儀器5-104之效能、整合裝置5-102之效能之回饋及/或自光偵測器5-110之讀出信號產生之資料。
在一些實施例中，儀器5-104可包含經組態以分析自整合裝置5-102之一或多個光偵測器接收之資料及/或將控制信號傳輸至(若干)激發源5-106之處理裝置。在一些實施例中，處理裝置可包括通用處理器、專用處理器(例如中央處理單元(CPU)(諸如一或多個微處理器或微控制器核心)、場可程式化閘陣列(FPGA)、專用積體電路(ASIC)、客製積體電路、數位信號處理器(DSP)或其等之組合)。在一些實施例中，處理來自一或多個光偵測器之資料可由儀器5-104之處理裝置及外部運算裝置兩者執行。在其他實施例中，可省略外部運算裝置且處理來自一或多個光偵測器之資料可僅由整合裝置5-102之處理裝置執行。
參考圖5-1C，可攜式先進分析儀器5-100可包括安裝為儀器5-100內之可替換模組或否則耦合至儀器5-100之一或多個脈衝光源5-106。可攜式分析儀器5-100可包含光學耦合系統5-115及分析系統5-160。光學耦合系統5-115可包含光學組件(其可包含(例如)來自以下組件中之零個、一個或一個以上組件：透鏡、反射鏡、光纖、衰減器、波束轉向組件、波束整形組件)之一些組合且經組態以操作來自脈衝光源5-106之輸出光脈衝5-122及/或將來自脈衝光源5-106之輸出光脈衝5-122耦合至分析系統5-160。分析系統5-160可包含複數個組件，其等經配置以將光脈衝導引至至少一反應室用於樣本分析、自至少一反應室接收一或多個光信號(例如螢光、反向散射輻射)及產生表示所接收之光信號之一或多個電信號。在一些實施例中，分析系統5-160可包含一或多個光偵測器且亦可包含經組態以處理來自光偵測器之電信號之信號處理電子器件(例如一或多個微控制器、一或多個場可程式化閘陣列、一或多個微處理器、一或多個數位信號處理器、邏輯閘等等)。分析系統5-160亦可包含經組態以將資料傳輸至外部裝置(例如儀器5-100可經由一或多個資料通信鏈路來連接之網路上之一或多個外部裝置)及自該等外部裝置接收資料之資料傳輸硬體。在一些實施例中，分析系統5-160可經組態以接收保持待分析之一或多個樣本之生物光電晶片5-140。
圖5-1D描繪包含小型脈衝光源5-106之可攜式分析儀器5-100之另一詳細實例。在此實例中，脈衝光源5-106包括小型被動鎖模雷射模組5-113。被動鎖模雷射可在不施加外部脈衝信號之情況下自主產生光脈衝。在一些實施方案中，模組可安裝至儀器底板或框架5-103且可定位於儀器之外殼體內部。根據一些實施例，脈衝光源5-106可包含可用於操作光源且操作來自光源5-106之輸出束之額外組件。鎖模雷射5-113可包括位於雷射腔中或耦合至雷射腔之元件(例如可飽和吸收體、聲光調變器、克爾(Kerr)透鏡)，其誘發雷射之縱向頻率模式之相位鎖定。雷射腔可部分由腔端反射鏡5-111、5-119界定。頻率模式之此鎖定導致雷射之脈衝操作(例如，腔內脈衝5-120在腔端反射鏡之間來回反彈)且自部分透射之一端反射鏡5-111產生輸出光脈衝5-122之一流。
在一些情況中，分析儀器5-100經組態以接收可移除封裝生物光電或光電晶片5-140 (亦指稱「一次性晶片」)。例如，一次性晶片可包含生物光電晶片，其包括複數個反應室、經配置以將光激發能傳遞至反應室之整合光學組件及經配置以偵測來自反應室之螢光發射之整合光偵測器。在一些實施方案中，晶片5-140可在單次使用之後拋棄，而在其他實施方案中，晶片5-140可再使用兩次或更多次。當晶片5-140由儀器5-100接收時，其可與脈衝光源5-106及分析系統5-160中之設備電及光學通信。例如，電通信可透過晶片封裝上之電接點來實現。
在一些實施例中且參考圖5-1D，一次性晶片5-140可(例如經由插座連接)安裝於可包含額外儀器電子器件之電子電路板5-130 (諸如印刷電路板(PCB))上。例如，PCB 5-130可包含經組態以將電功率、一或多個時脈信號及控制信號提供至光電晶片5-140之電路系統及經配置以接收表示自反應室偵測到之螢光發射之信號之信號處理電路系統。自光電晶片回傳之資料可部分或完全由儀器5-100上之電子器件處理，但在一些實施方案中，資料可經由網路連接來傳輸至一或多個遠端資料處理器。PCB 5-130亦可包含經組態以自晶片接收與耦合至光電晶片5-140之波導中之光脈衝5-122之光學耦合及功率位準相關之回饋信號之電路系統。回饋信號可提供至脈衝光源5-106及光學系統5-115之一或兩者以控制光脈衝5-122之輸出束之一或多個參數。在一些情況中，PCB 5-130可將功率提供或路由至脈衝光源5-106用於操作光源及光源5-106中之相關電路系統。
根據一些實施例，脈衝光源5-106包括小型鎖模雷射模組5-113。鎖模雷射可包括增益介質5-105 (其在一些實施例中可為固態材料)、輸出耦合器5-111及雷射腔端反射鏡5-119。鎖模雷射之光學腔可由輸出耦合器5-111及端反射鏡5-119界限。雷射腔之光軸5-125可具有一或多次折疊(轉向)以增大雷射腔之長度且提供所要脈衝重複率。脈衝重複率由雷射腔之長度(例如光脈衝在雷射腔內往返之時間)判定。
在一些實施例中，雷射腔中可存在額外光學元件(圖5-1D未展示)用於波束整形、波長選擇及/或脈衝形成。在一些情況中，端反射鏡5-119包括誘發縱向腔模式之被動模式鎖定且導致鎖模雷射之脈衝操作之可飽和吸收鏡(SAM)。鎖模雷射模組5-113可進一步包含用於激發增益介質5-105之泵浦源(例如雷射二極體，圖5-1D中未展示)。可在2017年12月15日申請之名稱為「Compact Mode-Locked Laser Module」之美國專利申請案第15/844,469號中找到鎖模雷射模組5-113之進一步細節，其各申請案以引用的方式併入本文中。
當雷射5-113鎖模時，腔內脈衝5-120可在端反射鏡5-119與輸出耦合器5-111之間循環，且腔內脈衝之一部分可透過輸出耦合器5-111來傳輸作為輸出脈衝5-122。因此，隨著腔內脈衝5-120在雷射腔中之輸出耦合器5-111與端反射鏡5-119之間來回反彈，可在輸出耦合器處偵測到圖5-2之曲線圖中所描繪之一連串輸出脈衝5-122。
圖5-2描述輸出脈衝5-122之時間強度分佈，但未按比例繪示。在一些實施例中，發射脈衝之強度峰值可大致相等，且分佈可具有高斯(Gaussian)時間分佈，但諸如sech2分佈之其他分佈係可行的。在一些情況中，脈衝可不具有對稱時間分佈且可具有其他時間形狀。各脈衝之持續時間可由半峰全寬(FWHM)值特徵化，如圖5-2中所指示。根據鎖模雷射之一些實施例，超短光脈衝可具有小於100皮秒(ps)之FWHM值。在一些情況中，FWHM值可在約5 ps至約30 ps之間。
輸出脈衝5-122可按規定時間間隔T分離。例如，T可由輸出耦合器5-111與腔端反射鏡5-119之間的往返行進時間判定。根據一些實施例，脈衝分離時間間隔T可在約1 ns至約30 ns之間。在一些情況中，脈衝分離時間間隔T可在約5 ns至約20 ns之間，其對應於約0.7米至約3米之間的雷射腔長度(雷射腔內之光軸5-125之近似長度)。在實施例中，脈衝分離時間間隔對應於雷射腔中之往返行進時間，使得3米之腔長度(6米之往返距離)提供約20 ns之脈衝分離時間間隔T。
根據一些實施例，所要脈衝分離時間間隔T及雷射腔長度可由晶片5-140上之反應室之數目、螢光發射特性及用於自光電晶片5-140讀取資料之資料處置電路系統之速度之組合判定。在實施例中，不同螢光團可由其不同螢光衰變速率或特性壽命區分。因此，需要足夠脈衝分離時間間隔T來收集選定螢光團之適當統計量以區分其不同衰變速率。另外，若脈衝分離時間間隔T太短，則資料處置電路系統無法跟上大量資料由大量反應室收集。約5 ns至約20 ns之間的脈衝分離時間間隔T適合於具有高達約2 ns之衰變速率之螢光團且適合於處置來自約60,000個至約10,000,000個反應室之間的資料。
根據一些實施方案，波束轉向模組5-150可自脈衝光源5-106接收輸出脈衝且經組態以至少調整光脈衝至光電晶片5-140之光耦合器(例如光柵耦合器)上之位置及入射角。在一些情況中，來自脈衝光源5-106之輸出脈衝5-122可由波束轉向模組5-150操作以另外或替代地在光電晶片5-140上之光耦合器處改變波束形狀及/或波束旋轉。在一些實施方案中，波束轉向模組5-150可進一步提供至光耦合器上之輸出脈衝束之聚焦及/或偏振調整。2016年5月20日申請之名稱為「Pulsed Laser and Bioanalytic System」之美國專利申請案15/161,088中描述波束轉向模組之一實例，該案以引用的方式併入本文中。2016年12月16日申請且名稱為「Compact Beam Shaping and Steering Assembly」之單獨美國專利申請案第62/435,679號中描述波束轉向模組之另一實例，該案以引用的方式併入本文中。
參考圖5-3，來自脈衝光源之輸出脈衝5-122可耦合至(例如)生物光電晶片5-140上之一或多個光波導5-312中。在一些實施例中，光脈衝可經由光柵耦合器5-310來耦合至一或多個波導，但在一些實施例中，可使用耦合至光電晶片上之一或多個光波導之一端。根據一些實施例，四分偵測器5-320可定位於半導體基板5-305 (例如矽基板)上以促進光脈衝5-122之波束對準至光柵耦合器5-310。一或多個波導5-312及反應室或反應室5-330可整合於相同半導體基板上，其中介入介電層(例如二氧化矽層)介於基板、波導、反應室及光偵測器5-322之間。
各波導5-312可在反應室5-330下方包含錐形部分5-315以使耦合至反應室之光功率沿波導均衡。減小錐形可促成波導核心外部之更多光能以增加耦合至反應室且補償沿波導之光損耗，其包含光耦合至反應室中之損耗。第二光柵耦合器5-317可定位於各波導之一端處以將光能導引至整合光二極體5-324。整合光二極體可偵測沿波導耦合之功率量且將偵測到之信號提供至回饋電路系統以(例如)控制波束轉向模組5-150。
反應室5-330可與波導之錐形部分5-315對準且凹入槽5-340中。光偵測器5-322可定位於半導體基板5-305上用於各反應室5-330。在一些實施例中，半導體吸收體(圖5-5中展示為光學濾波器5-530)可在各像素處定位於波導與光偵測器5-322之間。金屬塗層及/或多層塗層5-350可形成於反應室周圍及波導上方以防止光激發不在反應室中(例如散佈於反應室上方之溶液中)之螢光團。金屬塗層及/或多層塗層5-350可凸出超過槽5-340之邊緣以減少各波導之輸入及輸出端處之波導5-312中之光能之吸收損耗。
光電晶片5-140上可存在複數個波導列、反應室及時間分倉光偵測器。例如，在一些實施方案中，可存在128列，其等各具有512個反應室，總共65,536個反應室。其他實施方案可包含更少或更多反應室，且可包含其他佈局組態。來自脈衝光源5-106之光功率可經由一或多個星形耦合器或多模干涉耦合器或藉由定位於至晶片5-140之光耦合器5-310與複數個波導5-312之間的任何其他構件來分配至多個波導。
圖5-4繪示自波導之錐形部分5-315內之光脈衝5-122耦合至反應室5-330之光能。已自考量波導尺寸、反應室尺寸、不同材料之光學性質及波導之錐形部分5-315與反應室5-330之距離之光波之電磁場模擬產生圖式。例如，波導可由氮化矽形成於二氧化矽之周圍介質5-410中。波導、周圍介質及反應室可由2015年8月7日申請之名稱為「Integrated Device for Probing, Detecting and Analyzing Molecules」之美國申請案第14/821,688號中所描述之微製程形成。根據一些實施例，消散光場5-420將由波導傳輸之光能耦合至反應室5-330。
圖5-5中描繪發生於反應室5-330中之生物反應之非限制性實例。實例描繪將核苷酸或核苷酸類似物循序併入至與目標核酸互補之生長股中。循序併入可發生於反應室5-330中且可由先進分析儀器偵測以使DNA定序。反應室可具有約150 nm至約250 nm之間的深度及約80 nm至約160 nm之間的直徑。金屬化層5-540 (例如用於參考電位之鍍金屬)可圖案化於光偵測器5-322上方以提供阻擋來自相鄰反應室及其他無用光源之之雜散光之光圈或隔膜。根據一些實施例，聚合酶5-520可定位於反應室5-330內(例如附接至室之基底)。聚合酶可佔據目標核酸5-510 (例如源自DNA之核酸之一部分)且使互補核酸之生長股定序以產生DNA之生長股5-512。由不同螢光團標記之核苷酸或核苷酸類似物可散佈於反應室上方及反應室內之溶液中。
當將經標記核苷酸或核苷酸類似物5-610併入至互補核酸之生長股中時，如圖5-6中所描繪，一或多個附接螢光團5-630可由自波導5-315耦合至反應室5-330中之光能之脈衝重複激發。在一些實施例中，一或若干螢光團5-630可由任何適合連接子5-620附接至一或多個核苷酸或核苷酸類似物5-610。併入事件可持續高達約100 ms之時期。在此時間期間，由來自鎖模雷射之脈衝激發(若干)螢光團導致之螢光發射之脈衝可由(例如)時間分倉光偵測器5-322偵測。在一些實施例中，各像素處可存在一或多個額外整合電子裝置5-323用於信號處置(例如放大、讀出、路由、信號預處理等等)。根據一些實施例，各像素可包含傳遞螢光發射且減少自激發脈衝傳輸輻射之至少一光學濾波器5-530 (例如半導體吸收體)。一些實施方案可不使用光學濾波器5-530。藉由將具有不同發射特性(例如螢光衰變速率、強度、螢光波長)之螢光團附接至不同核苷酸(A、C、G、T)，在DNA股5-512併入核酸且能夠判定DNA生長股之基因序列時偵測及區分不同發射特性。
根據一些實施例，經組態以基於螢光發射特性來分析樣本之先進分析儀器5-100可偵測不同螢光分子之間的螢光壽命及/或強度差異及/或相同螢光分子在不同環境中之壽命及/或強度之間的差異。舉例說明，圖5-7繪製可表示(例如)來自兩個不同螢光分子之螢光發射之兩個不同螢光發射概率曲線(A及B)。參考曲線A (虛線)，在由短或超短光脈衝激發之後，來自第一分子之螢光發射之概率pA(t)可隨時間衰變，如圖中所描繪。在一些情況中，所發射之光子隨時間之概率下降可由指數衰變函數p_A(t)=P_Ao e^(-t/τ_1)表示，其中PAo係初始發射概率且τ_1係特徵化發射衰變概率之與第一螢光分子相關聯之時間參數。τ_1可指稱第一螢光分子之「螢光壽命」、「發射壽命」或「壽命」。在一些情況中，τ_1之值可由螢光分子之局部環境更改。其他螢光分子可具有不同於曲線A中所展示之發射特性之發射特性。例如，另一螢光分子可具有不同於單指數衰變之衰變分佈，且其壽命可由半衰期值或一些其他度量特徵化。
第二螢光分子可具有指數級衰變分佈pB(t)，但具有可量測不同壽命τ_2，如圖5-7中之曲線B所描繪。在所展示之實例中，曲線B之第二螢光分子之壽命短於曲線A之壽命，且發射概率pB(t)在激發第二分子之後的較短時間內高於曲線A。在一些實施例中，不同螢光分子可具有自約0.1 ns至約20 ns之範圍內之壽命或半衰期值。
螢光發射壽命差可用於辨別存在或不存在不同螢光分子及/或辨別螢光分子經受之不同環境或條件。在一些情況中，基於壽命(而非(例如)反射波長)來辨別螢光分子可簡化分析儀器5-100之態樣。作為實例，當基於壽命來辨別螢光分子時，可在數目上減少或消除波長鑑別光學件(諸如波長濾波器、各波長之專用偵測器、不同波長之專用脈衝光源及/或繞射光學件)。在一些情況中，依單一特性波長操作之單一脈衝光源可用於激發在光譜之相同波長範圍內發射但具有可量測不同壽命之不同螢光分子。使用單一脈衝光源而非依不同波長操作之多個源來激發及辨別在相同波長範圍內發射之不同螢光分子之分析系統可操作及維護更簡單，更小型，且可以更低成本製造。
儘管基於螢光壽命分析之分析系統可具有特定益處，但可藉由允許額外偵測技術來提高由分析系統獲得之資訊量及/或偵測準確度。例如，一些分析系統5-160可另外經組態以基於螢光波長及/或螢光強度來辨別樣本之一或多個性質。
再次參考圖5-7，根據一些實施例，可使用經組態以在激發螢光分子之後使螢光發射事件時間分倉之光偵測器來區分不同螢光壽命。時間分倉可發生於光偵測器之單一收集序列期間。收集序列係電荷載子累積於時間分倉光偵測器之電荷儲存區域中之讀出期之間的時間間隔。圖5-8中以曲線圖引入藉由使發射事件時間分倉來判定螢光壽命之概念。在恰好在t
1之前的時間t
e，螢光分子或相同類型(例如對應於圖5-7之曲線B之類型)之螢光分子系集由短或超短光脈衝激發。針對分子之大系集，發射強度可具有類似於曲線B之時間分佈，如圖5-8中所描繪。
然而，針對此實例，針對單分子或少量分子，螢光光子之發射根據圖5-7中之曲線B之統計量來發生。時間分倉光偵測器5-322可將自發射事件產生之電荷載子累積至電荷儲存區域中。圖5-8中指示三個電荷儲存區域，但可在實施例中使用更少電荷儲存區域或更多電荷儲存區域。電荷儲存區域可相對於(若干)螢光分子之激發時間t
e來時間解析。例如，第一電荷儲存區域(例如SD0)可累積時間t
1至t
2之間的時間間隔期間所產生之電荷載子，其發生於時間t
e之激發事件之後。第二電荷儲存區域(例如SD1)可累積時間t
2至t
3之間的時間間隔期間所產生之載子，且第三電荷儲存區域(例如SD2)可累積時間t
3至t
4之間的時間間隔期間所產生之載子。當加總大量發射事件時，累積於電荷儲存區域中之電荷載子可接近圖5-8中所展示之衰變強度曲線，且分倉信號可用於區分不同螢光分子或螢光分子所在之不同環境。
2015年8月7日申請之名稱為「Integrated Device for Temporal Binning of Received Photons」之美國專利申請案第14/821,656號及2017年12月22日申請之名稱為「Integrated Photodetector with Direct Binning Pixel」之美國專利申請案15/852,571中描述時間分倉光偵測器5-322之實例，該兩個案之全部內容以引用的方式併入本文中。舉例說明，圖5-9中描繪時間分倉光偵測器之非限制性實施例。單一時間分倉光偵測器5-322可包含光偵測區域5-902、電荷轉移通道5-906及複數個電荷儲存區域5-908a、5-908b，其等全部形成於半導體基板上。電荷轉移通道5-907可在光偵測器區域5-902與電荷儲存區域5-908a、5-908b之間連接。在所繪示之實例中，展示兩個電荷儲存區域，但可存在更多或更少。可存在連接至載子儲存區域之讀出通道5-910。可藉由局部摻雜半導體及/或形成相鄰絕緣區域以提供光偵測能力、侷限及運送載子來形成光偵測區域5-902、電荷轉移通道5-906、電荷儲存區域5-908a、5-908b及讀出通道5-910。時間分倉光偵測器5-322亦可包含形成於基板上之複數個轉移閘極5-920、5-921、5-922、5-923、5-924，其等經組態以在裝置中產生電場用於運送載子通過裝置。
在操作中，透過時間分倉光偵測器5-322來將來自脈衝光源5-106 (例如鎖模雷射)之激發脈衝5-122之一部分傳遞至反應室5-330。最初，一些激發輻射光子5-901可到達光偵測區域5-902且產生載子(展示為淺陰影圓)。亦可存在一些螢光發射光子5-903，其與激發輻射光子5-901一起到達且產生對應電荷載子(展示為深陰影圓)。最初，由激發輻射產生之電荷載子之數目可比由螢光發射產生之電荷載子之數目大很多。例如，時間間隔t
e至t
1期間所產生之初始電荷載子可藉由使用第一轉移閘極5-920將其閘控至電荷轉移通道5-906中來拒斥。
在稍後時間，大部分螢光發射光子5-903到達光偵測區域5-902且產生電荷載子(指示為深陰影圓)，其提供表示來自反應室5-330之螢光發射之有用及可偵測信號。根據一些偵測方法，可在稍後時間閘控第二轉移閘極5-921及第三轉移閘極5-923以將在稍後時間(例如在第二時間間隔t
1至t
2期間)產生之載子導引至第一電荷儲存區域5-908a。隨後，可在稍後時間(例如在第三時間間隔t
2至t
3期間)閘控第四轉移閘極5-922及第五轉移閘極5-924以將電荷載子導引至第二電荷儲存區域5-908b。電荷載子累積可在大量激發脈衝內在激發脈衝之後依此方式持續以將可觀數目之電荷載子及信號位準累積於各電荷儲存區域5-908a、5-908b中。在稍後時間，可自電荷儲存區域讀出信號。在一些實施方案中，對應於各電荷儲存區域之時間間隔係亞奈秒時間標度，但在一些實施例中(例如在其中螢光團具有更長衰變時間之實施例中)可使用更長時間標度。
在時間分倉光偵測器5-322之單一電荷累積循環期間，在激發事件(例如來自脈衝光源之激發脈衝)之後產生及時間分倉電荷載子之程序可在單一激發脈衝之後發生一次或在多個激發脈衝之後重複多次。在完成電荷累積之後，可自電荷儲存區域經由讀出通道5-910讀出電荷載子。例如，可將適當偏壓序列施加於轉移閘極5-923、5-924及至少施加於轉移閘極5-940以自電荷儲存區域5-908a、5-908b移除載子。電荷累積及讀出程序可發生於光電晶片5-140上之大規模平行操作中以導致資料訊框。
儘管結合圖5-9之描述實例包含多個電荷儲存區域5-908a、5-908b，但在一些情況中，可代以使用單一電荷儲存區域。例如，僅電荷儲存區域SD0可存在於時間分倉光偵測器5-322中。在此情況中，單一電荷儲存區域5-908a可依可變時間閘控方式操作以研究不同激發事件之後的不同時間間隔。例如，在第一系列激發脈衝中之脈衝之後，用於儲存區域5-908a之轉移閘極可經閘控以收集第一時間間隔期間(例如第二時間間隔t
1至t
2期間)所產生之載子，且可在第一預定數目個脈衝之後讀出累積信號。在相同反應室處之後續系列激發脈衝中之脈衝之後，用於電荷儲存區域5-908a之相同轉移閘極可經閘控以收集不同時間間隔期間(例如第三時間間隔t
2至t
3期間)所產生之電荷載子，且可在第二預定數目個脈衝之後讀出累積信號。可視情況依類似方式在稍後時間間隔期間收集電荷載子。依此方式，可使用單一電荷儲存區域來產生對應於激發脈衝到達反應室之後的不同時期期間之螢光發射之信號位準。
在一些實施例中，可使用電荷儲存區域來收集及儲存第二時間間隔及第三時間間隔期間所產生之電荷載子。例如，可將時間間隔t
1至t
2期間所產生之電荷載子收集於電荷儲存區域SD0中，且接著可將時間間隔t
2至t
3期間所產生之電荷載子收集於電荷儲存區域SD1中，此後可將時間間隔t
1至t
3期間所收集之電荷載子自各自電荷儲存區域讀出至讀出區域FD。替代地或另外，可在將時間間隔t
1至t
2期間所收集之電荷載子自電荷儲存區域SD0讀出至讀出區域FD之後將時間間隔t
2至t
3期間所產生之電荷載子收集於電荷儲存區域SD0中。
不管在激發之後的不同時間間隔內如何實施電荷累積，經讀出之信號可提供表示(例如)螢光發射衰變特性之倉之直方圖。圖5-10A及圖5-10B中繪示實例性程序，其中使用兩個電荷儲存區域來獲取來自反應室之螢光發射。直方圖之倉可指示在激發反應室5-330中之(若干)螢光團之後的各時間間隔期間偵測到之光子之數目。在一些實施例中，將在大量激發脈衝之後累積倉之信號，如圖5-10A中所描繪。激發脈衝可發生於按脈衝間隔時間T分離之時間t
e1、t
e2、t
e3、…、t
eN。在一些情況中，針對在反應室中觀察到之單一事件(例如DNA分析中之單一核苷酸併入事件)，可在信號累積於電荷儲存區域中期間將105個至107個之間的激發脈衝5-122 (或其部分)施加於反應室。在一些實施例中，一個電荷儲存區域(倉0或SD0)可經組態以偵測由各光脈衝傳遞之激發能之振幅，且可用作參考信號(例如用於正規化資料)。在其他情況中，激發脈衝振幅可為穩定的，在信號獲取期間判定一或多次，且在各激發脈衝之後不判定使得各激發脈衝之後無倉0信號獲取。在此等情況中，由激發脈衝產生之載子可被拒斥且自光偵測區域5-902清除，如上文結合圖5-9所描述。
在一些實施方案中，可在激發事件之後自螢光團發射僅單一光子，如圖5-10A中所描繪。在時間t
e1之第一激發事件之後，時間t
f1之發射光子可發生於第一時間間隔內(例如在時間t
1至t
2之間)，使得所得電荷載子累積於第一電荷儲存區域中(促成倉1)。在時間t
e2之後續激發事件中，時間t
f2之發射光子可發生於第二時間間隔內(例如在時間t
2至t
3之間)，使得所得電荷信號促成倉2。在時間t
e3之下一激發事件之後，光子可在發生於第一時間間隔內之時間t
f3發射。
在一些實施方案中，在反應室5-330處所接收之各激發脈衝之後，可不發射及/或偵測螢光光子。在一些情況中，可在傳遞至反應室之每10,000個激發脈衝內在反應室處僅偵測到1個螢光光子。將鎖模雷射5-113實施為脈衝激發源5-106之一優點係鎖模雷射可依高脈衝重複率(例如在50 MHz至250 MHz之間)產生具有高強度及快斷開時間之短光脈衝。使用此等高脈衝重複率，10毫秒電荷累積間隔內之激發脈衝之數目可為50,000至250,000，使得可累積可偵測信號。
在大量激發事件及電荷載子累積之後，可讀出時間分倉光偵測器5-322之電荷儲存區域以提供反應室之多值信號(例如兩個或更多個值之直方圖、N維向量等等)。各倉之信號值可取決於螢光團之衰變速率。例如且再次參考圖5-8，具有衰變曲線B之螢光團將具有比具有衰變曲線A之螢光團高之倉1與倉2之信號比。來自倉之值可經分析且與校準值比較及/或彼此比較以判定特定螢光團存在。例如，針對定序應用，識別螢光團可判定併入至DNA生長股中之核苷酸或核苷酸類似物。針對其他應用，識別螢光團可判定可連結至螢光團之關注分子或樣品之標識。
為進一步促進理解信號分析，所累積之多倉值可繪製為直方圖(例如圖5-10B中所描繪)或可記錄為N維空間中之向量或位置。可單獨執行校準運行以獲取連結至四個核苷酸或核苷酸類似物之四個不同螢光團之多值信號(例如校準直方圖)之校準值。作為實例，校準直方圖可如圖5-11A (與T核苷酸相關聯之螢光標記)、圖5-11B (與A核苷酸相關聯之螢光標記)、圖5-11C (與C核苷酸相關聯之螢光標記)及圖5-11D (與G核苷酸相關聯之螢光標記)中所描繪般呈現。量測多值信號(對應於圖5-10B之直方圖)與校準多值信號之比較可判定併入至DNA生長股中之核苷酸或核苷酸類似物之標識「T」(圖5-11A)。
在一些實施方案中，可另外或替代地使用螢光強度來區分不同螢光團。例如，一些螢光團可以顯著不同強度發射或其激發概率具有顯著差異(例如至少約35%差異)，即使其等衰變速率可類似。藉由將分倉信號(倉5-3)視為量測激發能及/或其他獲取信號，可基於強度位準來區分不同螢光團。
在一些實施例中，相同類型之不同數目個螢光團可連結至不同核苷酸或核苷酸類似物，使得核苷酸可基於螢光團強度來識別。例如，兩個螢光團可連結至第一核苷酸(例如「C」)或核苷酸類似物且四個或更多個螢光團可連結至第二核苷酸(例如「T」)或核苷酸類似物。由於螢光團之不同數目，可存在與不同核苷酸相關聯之不同激發及螢光團發射概率。例如，在信號累積間隔期間「T」核苷酸或核苷酸類似物可存在更多發射事件，使得倉之視在強度顯著高於「C」核苷酸或核苷酸類似物。
基於螢光團衰變速率及/或螢光團強度來區分核苷酸或任何其他生物或化學樣品能夠簡化分析儀器5-100中之光激發及偵測系統。例如，可使用單波長源(例如產生一個特性波長之源而非多個源或依多個不同特性波長操作之源)來執行光激發。另外，偵測系統中無需波長鑑別光學件及濾波器來區分不同波長之螢光團。此外，單一光偵測器可用於各反應室以偵測來自不同螢光團之發射。
片語「特性波長」或「波長」用於係指輻射之有限頻寬內之中心或主要波長(例如由脈衝光源輸出之20 nm頻寬內之中心或峰值波長)。在一些情況中，「特性波長」或「波長」可用於係指由源輸出之輻射之總頻寬內之峰值波長。
具有約560 nm至約900 nm之間的範圍內之發射波長之螢光團可提供適當螢光量來由時間分倉光偵測器(其可使用CMOS程序來製造於矽晶圓上)偵測。此等螢光團可連結至關注生物分子，諸如用於基因定序應用之核苷酸或核苷酸類似物。可在矽基光偵測器中以比更長波長處之螢光高之回應性偵測此波長範圍內之螢光發射。另外，此波長範圍內之螢光團及相關聯連接子不會干擾核苷酸或核苷酸類似物併入至DNA生長股中。在一些實施方案中，可使用單波長源來光激發具有約560 nm至約660 nm之間的範圍內之發射波長之螢光團。此範圍內之實例性螢光團係可購自馬薩諸塞州沃爾瑟姆(Waltham)之Thermo Fisher Scientific公司之Alexa Fluor 647。較短波長(例如在約500 nm至約650 nm之間)之激發能可用於激發發射約560 nm至約900 nm之間的波長之螢光團。在一些實施例中，時間分倉光偵測器可(例如)藉由將諸如Ge之其他材料併入至光偵測器之主動區域中來高效偵測來自反應室之較長波長發射。
VII.
蛋白質定序應用
本發明之一些態樣可用於蛋白質定序。例如，本發明之一些態樣用於自多肽判定胺基酸序列資訊(例如用於使一或多個多肽定序)。在一些實施例中，可針對單一多肽分子來判定胺基酸序列資訊。在一些實施例中，標記(例如直接或間接)多肽之一或多個胺基酸且判定經標記胺基酸在多肽中之相對位置。在一些實施例中，使用一系列胺基酸標記及裂解步驟來判定胺基酸在蛋白質中之相對位置。
在一些實施例中，評估末端胺基酸(例如N末端或C末端胺基酸)之標識，此後移除末端胺基酸且評估末端處之下一胺基酸之標識，且重複此程序，直至評估多肽中之複數個連續胺基酸。在一些實施例中，評估胺基酸之標識包括判定存在之胺基酸之類型。在一些實施例中，判定胺基酸之類型包括(例如)藉由判定自然存在之20種胺基酸中之哪一種係末端胺基酸(例如使用專針對個別末端胺基酸之辨識分子)來判定實際胺基酸標識。然而，在一些實施例中，評估末端胺基酸類型之標識可包括判定可存在於多肽之末端處之潛在胺基酸之子集。在一些實施例中，此可藉由判定胺基酸不是一或多個特定胺基酸(且因此可為任何其他胺基酸)來完成。在一些實施例中，此可藉由判定指定胺基酸子集之哪一種(例如基於大小、電荷、疏水性、結合性質)可位於多肽之末端處(例如使用結合至兩個或更多個末端胺基酸之指定子集之辨識分子)來完成。
例如，可使用選擇性結合多肽上之一或多種類型之胺基酸之胺基酸辨識分子來間接標記多肽之胺基酸。例如，可藉由使用唯一可識別標記選擇性修飾多肽上之一或多種類型之胺基酸側鏈來直接標記多肽之胺基酸。此項技術中已知選擇性標記胺基酸側鏈之方法及與製備及分析經標記多肽相關之細節(例如參閱Swaminathan等人之PLoS Comput Biol. 2015，11(2):e1004080)。因此，在一些實施例中，藉由偵測選擇性結合一或多種類型之胺基酸之一或多個胺基酸辨識分子之結合來識別一或多種類型之胺基酸。在一些實施例中，藉由偵測經標記多肽來識別一或多種類型之胺基酸。
在一些實施例中，可無需自蛋白質移除胺基酸而是藉由透過孔(例如蛋白質通道)使經標記蛋白質易位且在透過孔易位期間偵測來自(若干)經標記胺基酸之信號(例如螢光共振能量轉移(FRET)信號)來判定經標記胺基酸在蛋白質中之相對位置以判定經標記胺基酸在蛋白質分子中之相對位置。
如本文中所使用，使多肽定序係指判定多肽之序列資訊。在一些實施例中，此可涉及判定多肽之一部分(或全部)之各循序胺基酸之標識。然而，在一些實施例中，此可涉及評估多肽內之胺基酸之子集之標識(例如，且在不判定多肽中之各胺基酸之標識之情況下判定一或多種胺基酸類型之相對位置)。然而，在一些實施例中，可在不直接判定多肽中之不同類型之胺基酸之相對位置之情況下自多肽獲得胺基酸含量資訊。僅胺基酸含量可用於推斷存在之多肽之標識(例如藉由比較胺基酸含量與多肽資訊之資料庫且判定哪一(些)多肽具有相同胺基酸含量)。
在一些實施例中，可分析自較長多肽或蛋白質獲得(例如經由酶切及/或化學裂解)之複數個多肽產物之序列資訊以重建或推斷較長多肽或蛋白質之序列。因此，一些實施例提供用於藉由使多肽之複數個片段定序來使多肽定序之組合物及方法。在一些實施例中，使多肽定序包括組合複數個多肽片段之序列資訊以識別及/或判定多肽之序列。在一些實施例中，組合序列資訊可由電腦硬體及軟體執行。本文中所描述之方法可允許使諸如機體之整個蛋白質組之一組相關多肽定序。在一些實施例中，可平行執行(例如在單晶片上)複數個單分子定序反應。例如，在一些實施例中，在單一晶片上之分離樣本井中各執行複數個單分子定序反應。
在一些實施例中，本文中所提供之方法可用於定序及識別包括複雜蛋白質混合物之樣本中之個別蛋白質。一些實施例提供唯一地識別複雜蛋白質混合物中之個別蛋白質之方法。在一些實施例中，藉由判定蛋白質之部分胺基酸序列來偵測混合樣本中之個別蛋白質。在一些實施例中，蛋白質之部分胺基酸序列在約5個至約50個胺基酸之相連區段內。
在不希望受任何特定理論約束之情況下，可認為大部分人體蛋白質可參考蛋白質組資料庫使用不完全序列資訊來識別。例如，人體蛋白質組之簡單模型化已表明，約98%之蛋白質可藉由偵測6個至40個胺基酸之區段內之僅四種類型之胺基酸來唯一識別(例如參閱Swaminathan等人之PLoS Comput Biol. 2015，11(2):e1004080；及Yao等人之Phys. Biol. 2015，12(5):055003)。因此，複雜蛋白質混合物可降解(例如化學降解、酶降解)成約6個至約40個胺基酸之短多肽片段，且使此多肽庫定序將揭露存在於原始複雜混合物中之各蛋白質之標識及豐度。2015年9月15日申請之名稱為「SINGLE MOLECULE PEPTIDE SEQUENCING」之美國專利申請案第15/510,962號中描述用於藉由判定部分序列資訊來選擇性胺基酸標記及識別多肽之組合物及方法，該案之全部內容以引用的方式併入。
根據一些實施例之定序可涉及將多肽固定於基板或固體支撐件(諸如晶片或整合裝置)之表面上。在一些實施例中，多肽可固定於基板上之樣本井之表面上(例如在樣本井之底面上)。在一些實施例中，多肽之第一末端固定至表面，且另一末端經受本文中所描述之定序反應。例如，在一些實施例中，多肽透過C末端來固定至表面，且末端胺基酸辨識及降解自多肽之N末端朝向C末端進行。在一些實施例中，多肽之N末端胺基酸固定(例如附接至表面)。在一些實施例中，多肽之C末端胺基酸固定(例如附接至表面)。在一些實施例中，一或多個非末端胺基酸固定(例如附接至表面)。(若干)固定胺基酸可使用任何適合共價或非共價鍵來附接，例如本文中所描述。在一些實施例中，複數個多肽附接至(例如)基板上之樣本井陣列中之複數個樣本井(例如，其中一個多肽附接至各樣本井之表面，例如底面)。
本發明之一些態樣提供藉由偵測經受末端胺基酸修飾及裂解之重複循環之經標記多肽之發光來使多肽定序之方法。例如，圖5-12展示根據一些實施例之藉由埃德曼降解來使經標記多肽定序之方法。在一些實施例中，方法一般如本文中針對藉由埃德曼降解來定序之其他方法所描述般進行。例如，在一些實施例中，圖5-12中所展示之步驟(1)及(2)可分別如本文中別處針對埃德曼降解反應中之末端胺基酸修飾及末端胺基酸裂解所描述般執行。
如圖5-12所描繪之實例中所展示，在一些實施例中，方法包括步驟(1)：修飾經標記多肽之末端胺基酸。如本文中別處所描述，在一些實施例中，修飾包括使末端胺基酸與異硫氰酸酯(例如PITC)接觸以形成異硫氰酸酯修飾之末端胺基酸。在一些實施例中，異硫氰酸酯修飾5-1210將末端胺基酸轉換成更易於由裂解試劑(例如本文中所描述之化學或酶裂解試劑)移除之形式。因此，在一些實施例中，方法包括步驟(2)：使用本文中別處針對埃德曼降解所詳述之化學或酶方法來移除經修飾末端胺基酸。
在一些實施例中，方法包括重複步驟(1)至(2)複數次循環，在此期間偵測經標記多肽之發光，且對應於自末端移除經標記胺基酸之裂解事件可偵測為偵測信號減小。在一些實施例中，如圖5-12中所展示，在步驟(2)之後信號無改變識別未知類型之胺基酸。因此，在一些實施例中，可藉由評定在各循序循環期間之步驟(2)之後藉由基於偵測信號改變對胺基酸類型指定判定標識或基於偵測信號無改變將胺基酸類型識別為未知所偵測之信號來判定部分序列資訊。
本發明之一些態樣提供藉由評定末端胺基酸與經標記胺基酸辨識分子及經標記裂解試劑(例如經標記外肽酶)之結合相互作用來即時多肽定序之方法。圖5-13展示其中離散結合事件導致信號輸出5-1300之信號脈衝之定序方法之實例。圖5-13之插圖面板繪示藉由此方法來即時定序之一般方案。如圖中所展示，經標記胺基酸辨識分子5-1310選擇性結合至末端胺基酸(在此展示為賴胺酸)及與末端胺基酸離解，其導致可用於識別末端胺基酸之信號輸出5-1300中之一系列脈衝。在一些實施例中，脈衝系列提供可診斷對應末端胺基酸之標識之脈衝圖案。
在不希望受理論約束之情況下，經標記胺基酸辨識分子5-1310根據由結合之締合速率(kon)及結合之離解速率(koff)界定之結合親和力(KD)來選擇性結合。速率常數koff及kon分別係脈衝持續時間(例如對應於可偵測結合事件之時間)及脈衝間持續時間(例如可偵測結合事件之間的時間)之關鍵決定因數。在一些實施例中，此等速率可經設計以達成給出最佳定序準確度之脈衝持續時間及脈衝速率。
如插圖面板中所展示，定序反應混合物進一步包括經標記裂解試劑5-1320，其包括不同於經標記胺基酸辨識分子5-1310之可偵測標記之可偵測標記。在一些實施例中，經標記裂解試劑5-1320以小於經標記胺基酸辨識分子5-1310之濃度之濃度存在於混合物中。在一些實施例中，經標記裂解試劑5-1320顯示廣泛特異性，使得其裂解大部分或所有類型之末端胺基酸。
如由信號輸出5-1300之進展所繪示，在一些實施例中，藉由經標記裂解試劑5-1320之末端胺基酸裂解導致唯一可識別信號脈衝，且此等事件以比經標記胺基酸辨識分子5-1310之結合脈衝低之頻率發生。依此方式，可在即時定序程序中計數及/或識別多肽之胺基酸。如信號輸出5-1300中所進一步繪示，在一些實施例中，經標記胺基酸辨識分子5-1310經設計以結合具有對應於各類型之不同結合性質之一種以上類型之胺基酸，其產生唯一可識別脈衝圖案。在一些實施例中，可使用複數個經標記胺基酸辨識分子，其等各具有可用於識別對應末端胺基酸之診斷性脈衝圖案。
儘管已如此描述本發明之技術之若干態樣及實施例，但應瞭解，一般技術者應易於想到各種更改、修改及改良。此等更改、修改及改良意欲在本發明之精神及範疇內。因此，應瞭解，上述實施例僅供例示，且可在隨附申請專利範圍及其等效物之範疇內依除所具體描述之方式之外的其他方式實踐發明實施例。另外，本文中所描述之兩個或更多個特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法之任何組合包含於本發明之範疇內，只要此等特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法不相互不一致。
此外，如所描述，一些態樣可實施為一或多個方法。執行為方法之部分之動作可依任何適合方式排序。因此，可建構其中依不同於所繪示之順序之順序執行動作之實施例，其可包含同時執行一些動作，即使在說明性實施例中展示為循序動作。
本文中所界定及使用之所有界定應被理解為控制字典界定、以引用的方式併入之文件中之界定及/或界定術語之一般含義。
除非明確指示相反，否則本文說明書及申請專利範圍中所使用之不定冠詞「一」應被理解為意謂「至少一個」。
本文說明書及申請專利範圍中所使用之片語「及/或」應被理解為意謂經如此結合之元件之「任一者或兩者」，即，在一些情況中合取存在及在其他情況中析取存在之元件。
如本文說明書及申請專利範圍中所使用，涉及一或多個元件之列表之片語「至少一」應被理解為意謂選自元件列表中之任何一或多個元件之至少一元件，但未必包含元件列表內具體所列之每一元件之至少一者且不排除元件列表中之元件之任何組合。此界定亦允許視情況存在除片語「至少一」涉及之元件列表內所具體識別之元件之外的元件，無論與所具體識別之該等元件相關或無關。
在申請專利範圍及上述說明中，諸如「包括」、「包含」、「攜載」、「具有」、「含有」、「涉及」、「持有」、「由…構成」及其類似者之所有過渡片語應被理解為開放式的，即，意謂包含但不限於。過渡片語「由…組成」及「基本上由…組成」應分別為封閉或半封閉過渡片語。
1:步驟
1-102:整合裝置
1-106:金屬層/激發源
1-108:樣本井
1-110:光偵測器
1-112:像素
1-201:耦合區域
1-202:路由區域
1-203:像素區域
1-216:光柵耦合器
1-220:波導
1-230:光子結構
1-240:金屬層
1-312:像素
1-512:像素
2:步驟
2-112a:像素
2-112b:像素
2-112c:像素
2-200a:時間圖
2-200b:時間圖
2-200c:時間圖
2-402:整合裝置
2-412:像素
2-412a:像素
2-412b:像素
2-502:整合裝置
2-512a:像素
2-512b:像素
2-514a:經摻雜通道部分
2-514b:經摻雜通道部分
2-602:整合裝置
2-612a:像素
2-612b:像素
2-614a:經摻雜通道部分
2-614b:經摻雜通道部分
3-102:整合裝置
3-104:控制電路
3-112:像素
4-112:像素
4-114:通路
4-116:通路
4-118:連續部分
4-119:連續部分
5-100:系統/可攜式先進分析儀器
5-102:整合裝置
5-103:儀器底板/框架
5-104:儀器
5-105:增益介質
5-106:激發源/激發光源/脈衝光源/脈衝激發源
5-108:反應室
5-110:光偵測器
5-111:腔端反射鏡/輸出耦合器
5-112:像素
5-113:鎖模雷射模組/鎖模雷射
5-115:光學耦合系統
5-116:金屬層
5-119:腔端反射鏡
5-120:腔內脈衝
5-122:輸出光脈衝/激發脈衝
5-125:光軸
5-130:電子電路板/印刷電路板(PCB)
5-140:光電晶片
5-150:波束轉向模組
5-160:分析系統
5-201:耦合區域
5-202:路由區域
5-203:像素區域
5-216:光柵耦合器
5-220:波導
5-230:光子結構
5-240:金屬層
5-305:半導體基板
5-310:光柵耦合器
5-312:波導
5-315:錐形部分/波導
5-317:第二光柵耦合器
5-320:四分偵測器
5-322:光偵測器
5-323:額外整合電子裝置
5-324:整合光二極體
5-330:反應室
5-340:槽
5-350:金屬塗層/多層塗層
5-410:周圍介質
5-420:消散光場
5-510:目標核酸
5-512:DNA生長股
5-520:聚合酶
5-530:光學濾波器
5-540:金屬化層
5-610:核苷酸/核苷酸類似物
5-620:連接子
5-630:螢光團
5-901:激發輻射光子
5-902:光偵測區域
5-903:螢光發射光子
5-906:電荷轉移通道
5-907:電荷轉移通道
5-908a:電荷儲存區域
5-908b:電荷儲存區域
5-910:讀出通道
5-920:轉移閘極
5-921:轉移閘極
5-922:轉移閘極
5-923:轉移閘極
5-924:轉移閘極
5-940:轉移閘極
5-1210:異硫氰酸酯修飾
5-1300:信號輸出
5-1310:經標記胺基酸辨識分子
5-1320:經標記裂解試劑
A:位置
B:位置
B0:控制信號
B0':控制信號
B1:控制信號
BGND:電極/直流(DC)偏壓電壓/接點/回地路徑
C:位置
COL:位元線
D:汲極區域
FD:浮動擴散/讀出區域
L-a:通道長度
L-b:通道長度
M1:金屬層
M2:金屬層
M3:金屬層
M4:金屬層
OPT:光軸/光學方向
PD:光偵測區域
PD-a:光偵測區域
PD-b:光偵測區域
PPD:釘紮二極體/光偵測區域
Q1:電荷載子
Q1':電荷載子
Q2:電荷載子
Q2':電荷載子
R:路由方向
REJ:轉移閘極
RS:列選擇轉移閘極
RST:重設轉移閘極
SD0:儲存二極體/電荷儲存區域
SD1:第二電荷儲存區域
SD-a:電荷儲存區域
SD-b:電荷儲存區域
SF:轉移閘極
ST0:轉移閘極
ST1:轉移閘極
T:脈衝分離時間間隔
TG:轉移閘極
TG-a:轉移閘極
TG-b:轉移閘極
TX0:轉移閘極
TX1:轉移閘極
V
1:電壓位準/臨限電壓/偏壓電壓
V
1':電壓位準
V
1":偏壓電壓
V
2:電壓位準/臨限電壓/偏壓電壓
V
2':電壓位準
V
2":偏壓電壓
V
3:電壓位準/臨限電壓/偏壓電壓
V
3':電壓位準
V
3":偏壓電壓
V
AC:電壓源
V
BIAS:偏壓電壓
VDD:DC電源供應電壓
VDDP:DC供應電壓
W:寬度方向
圖1-1係根據一些實施例之整合裝置之示意圖。
圖1-2係根據一些實施例之整合裝置之像素之示意圖。
圖1-3係根據一些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之例示性像素之電路圖。
圖1-4係繪示根據一些實施例之圖1-3之像素中之電荷轉移的圖式。
圖1-5A係根據一些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之例示性像素之平面圖，像素具有多個電荷儲存區域。
圖1-5B係根據一些實施例之圖1-5A之像素之電路圖。
圖1-6係繪示根據一些實施例之圖1-5A及圖1-5B之像素中之電荷轉移的圖式。
圖2-1係根據一些實施例之可包含於圖1-1之整合裝置中之例示性像素列之示意圖。
圖2-2A係繪示根據一些實施例之可由圖2-1之列之第一像素接收之例示性控制信號的時間圖。
圖2-2B係繪示根據一些實施例之可由圖2-1之列之第二像素接收之圖2-2A之例示性控制信號的時間圖。
圖2-2C係繪示根據一些實施例之可由圖2-1之列之第三像素接收之圖2-2A之例示性控制信號的時間圖。
圖2-3A係繪示根據一些實施例之可由圖2-1之列之第一像素接收之替代例示性控制信號的時間圖。
圖2-3B係繪示根據一些實施例之可由圖2-1之列之第二像素接收之圖2-3A之例示性控制信號的時間圖。
圖2-3C係繪示根據一些實施例之可由圖2-1之列之第三像素接收之圖2-3A之例示性控制信號的時間圖。
圖2-4係根據一些實施例之包括具有經調變通道長度之像素之例示性整合裝置之側視圖。
圖2-5係根據一些實施例之包括具有使用經摻雜通道部分之經調變通道長度之像素之例示性整合裝置之側視圖。
圖2-6係根據一些實施例之包括具有使用經摻雜通道部分之經調變通道長度之像素之替代例示性整合裝置之側視圖。
圖3-1A係根據一些實施例之包括具有經調變偏壓電壓之像素之例示性整合裝置之俯視圖。
圖3-1B係根據一些實施例之圖3-1A之整合裝置之像素之側視圖。
圖3-1C係根據一些實施例之圖3-1A之整合裝置之像素列之部分之電路圖。
圖4-1係根據一些實施例之具有通路壁結構之例示性像素之一部分之側視圖。
圖4-2係根據一些實施例之來自沿光學方向之第一位置之圖4-1之像素之部分之俯視圖。
圖4-3係根據一些實施例之來自沿光學方向之第二位置之圖4-1之像素之部分之俯視圖。
圖4-4係根據一些實施例之來自沿光學方向之第三位置之圖4-1之像素之部分之俯視圖。
圖5-1A係根據一些實施例之整合裝置及儀器之方塊圖。
圖5-1B係根據一些實施例之包含整合裝置之設備之示意圖。
圖5-1C係根據一些實施例之包含小型鎖模雷射模組之分析儀器之方塊繪圖。
圖5-1D描繪根據一些實施例之併入至分析儀器中之小型鎖模雷射模組。
圖5-2描繪根據一些實施例之一連串光脈衝。
圖5-3描繪根據一些實施例之可由脈衝雷射經由一或多個波導光激發之平行反應室之實例。
圖5-4繪示根據一些實施例之由波導光激發反應室。
圖5-5描繪根據一些實施例之整合反應室、光波導及時間分倉光偵測器之進一步細節。
圖5-6描繪根據一些實施例之可發生於反應室內之生物反應之實例。
圖5-7描繪根據一些實施例之具有不同衰變特性之兩個不同螢光團之發射概率曲線。
圖5-8描繪根據一些實施例之螢光發射之時間分倉偵測。
圖5-9描繪根據一些實施例之時間分倉光偵測器。
圖5-10A描繪根據一些實施例之來自樣本之螢光發射之脈衝激發及時間分倉偵測。
圖5-10B描繪根據一些實施例之重複脈衝激發樣本之後的各種時間倉中之累積螢光光子計數之直方圖。
圖5-11A至圖5-11D描繪根據一些實施例之可對應於四個核苷酸(T、A、C、G)或核苷酸類似物之不同直方圖。
圖5-12係繪示根據一些實施例之藉由埃德曼(Edman)降解來定序標記多肽之方法的流程圖。
圖5-13包含根據一些實施例之繪示其中離散結合事件導致信號輸出之信號脈衝之定序法的流程圖及繪示信號輸出之曲線圖。
將自下文結合圖式來闡述之詳細描述更加明白本發明之特徵及優點。當參考圖式來描述實施例時，可使用方向參考(「上方」、「下方」、「頂部」、「底部」、「左」、「右」、「水平」、「垂直」等等)。此等參考僅意在促進讀者依法向定向觀看圖式。此等方向參考不意欲描述所體現之裝置之特徵之較佳或唯一定向。裝置可使用其他定向來體現。
2-402:整合裝置
2-412a:像素
2-412b:像素
L-a:通道長度
L-b:通道長度
PD-a:光偵測區域
PD-b:光偵測區域
SD-a:電荷儲存區域
SD-b:電荷儲存區域
TG-a:轉移閘極
TG-b:轉移閘極
Claims (40)
- 一種積體電路，其包括： 第一電荷儲存區域； 第一轉移閘極，其經組態以根據控制信號來控制電荷載子轉移至該第一電荷儲存區域，其中該第一轉移閘極經組態以在具有第一電壓之第一時間接收該控制信號； 第二電荷儲存區域；及 第二轉移閘極，其經組態以根據該控制信號來控制電荷載子轉移至該第二電荷儲存區域，其中該第二轉移閘極經組態以在具有不同於該第一電壓之第二電壓之該第一時間接收該控制信號。
- 如請求項1之積體電路，其進一步包括： 第一像素，其包括： 第一光偵測區域，其經組態以回應於來自光源之入射光而產生第一電荷載子； 該第一電荷儲存區域；及 該第一轉移閘極，其經進一步組態以控制第一電荷載子自該第一光偵測區域轉移至該第一電荷儲存區域；及 第二像素，其包括： 第二光偵測區域，其經組態以回應於來自該光源之入射光而產生第二電荷載子； 該第二電荷儲存區域；及 該第二轉移閘極，其經進一步組態以控制第二電荷載子自該第二光偵測區域轉移至該第二電荷儲存區域， 其中該第一像素及該第二像素定位於該積體電路之列中。
- 如請求項2之積體電路，其中： 該第一像素進一步包括將該第一光偵測區域電耦合至該第一電荷儲存區域且經組態以經由該第一轉移閘極來接收該控制信號之第一電荷轉移通道，該第一電荷轉移通道具有第一電壓臨限值；且 該第二像素進一步包括將該第二光偵測區域電耦合至該第二電荷儲存區域且經組態以經由該第二轉移閘極來接收該控制信號之第二電荷轉移通道，該第二電荷轉移通道具有不同於該第一電壓臨限值之第二電壓臨限值。
- 如請求項3之積體電路，其中自該第一光偵測區域至該第一電荷儲存區域之該第一電荷轉移通道之第一長度不同於自該第二光偵測區域至該第二電荷儲存區域之該第二電荷轉移通道之第二長度。
- 如請求項3至4中任一項之積體電路，其中： 該第一電荷轉移通道包括經組態以設定該第一電壓臨限值之第一經摻雜部分，該第一經摻雜部分具有第一長度； 該第二電荷轉移通道包括經組態以設定該第二電壓臨限值之第二經摻雜部分，該第二經摻雜部分具有不同於該第一長度之第二長度；且 該第一經摻雜部分及該第二經摻雜部分具有第一導電類型，且該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域具有與該第一導電類型相反之第二導電類型。
- 如請求項3至4中任一項之積體電路，其中： 該第一電荷轉移通道經進一步組態以經由該整合裝置之一或多個基板層來接收第一直流(DC)偏壓電壓；且 該第二電荷轉移通道經進一步組態以經由該一或多個基板層來接收第二DC偏壓電壓。
- 一種積體電路，其包括： 第一電荷儲存區域及第二電荷儲存區域；及 第一電荷轉移通道及第二電荷轉移通道，其等經組態以將電荷載子傳播至該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域， 其中該第一電荷轉移通道及該第二電荷轉移通道分別具有不同的第一電壓臨限值及第二電壓臨限值。
- 如請求項7之積體電路，其進一步包括： 第一像素，其包括： 第一光偵測區域，其經組態以回應於來自光源之入射光子而產生第一電荷載子； 該第一電荷儲存區域；及 該第一電荷轉移通道，其中該第一電荷轉移通道經組態以將至少一些該等第一電荷載子自該第一光偵測區域傳播至該第一電荷儲存區域；及 第二像素，其包括： 第二光偵測區域，其經組態以回應於來自該光源之入射光子而產生第二電荷載子； 該第二電荷儲存區域；及 該第二電荷轉移通道，其中該第二電荷轉移通道經組態以將至少一些該等第二電荷載子自該第二光偵測區域傳播至該第二電荷儲存區域， 其中該第一像素及該第二像素定位於該積體電路之列中。
- 如請求項8之積體電路，其中該第一像素進一步包括經組態以使用控制信號來加偏壓於該第一電荷轉移通道之第一轉移閘極，且該第二像素進一步包括經組態以使用該控制信號來加偏壓於該第二電荷轉移通道之第二轉移閘極。
- 如請求項9之積體電路，其中： 該第一轉移閘極經組態以在第一時間接收該控制信號，該控制信號具有該第一時間之該第一轉移閘極處之至少該第一電壓臨限值之第一電壓；且 該第二轉移閘極經組態以在該第一時間接收該控制信號，該控制信號具有該第一時間之該第二轉移閘極處之至少該第二電壓臨限值之第二電壓。
- 如請求項10之積體電路，其中自該第一光偵測區域至該第一電荷儲存區域之該第一電荷轉移通道之第一長度不同於自該第二光偵測區域至該第二電荷儲存區域之該第二電荷轉移通道之第二長度。
- 如請求項10至11中任一項之積體電路，其中： 該第一電荷轉移通道包括經組態以設定該第一電壓臨限值之第一經摻雜部分，該第一經摻雜部分具有第一長度； 該第二電荷轉移通道包括經組態以設定該第二電壓臨限值之第二經摻雜部分，該第二經摻雜部分具有不同於該第一長度之第二長度；且 該第一經摻雜部分及該第二經摻雜部分具有第一導電類型，且該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域具有與該第一導電類型相反之第二導電類型。
- 如請求項8至11中任一項之積體電路，其進一步包括： 第三像素，其定位於該積體電路之該列中，該第三像素包括： 第三光偵測區域，其經組態以回應於來自該光源之入射光子而產生第三電荷載子； 第三電荷儲存區域；及 第三電荷轉移通道，其經組態以將至少一些該等第三電荷載子自該第三光偵測區域傳播至該第三電荷儲存區域，該第三電荷轉移通道具有不同於該第一電壓臨限值及該第二電壓臨限值之第三電壓臨限值。
- 一種積體電路，其包括： 第一電荷儲存區域； 第一電荷轉移通道，其經組態以： 接收第一直流(DC)偏壓電壓及控制信號；及 根據該控制信號來將電荷載子傳播至該第一電荷儲存區域； 第二電荷儲存區域；及 第二電荷轉移通道，其經組態以： 接收第二DC偏壓電壓及該控制信號，該第二DC偏壓電壓不同於該第一DC偏壓電壓；及 根據該控制信號來將電荷載子傳播至該第二電荷儲存區域。
- 如請求項14之積體電路，其進一步包括： 一或多個半導體基板層，其等經組態以自至少一DC偏壓電壓源接收該第一DC偏壓電壓及該第二DC偏壓電壓， 其中該第一電荷轉移通道經組態以經由該一或多個半導體基板層來接收該第一DC偏壓電壓，且該第二電荷轉移通道經組態以經由該一或多個半導體基板層來接收該第二DC偏壓。
- 如請求項15之積體電路，其進一步包括： 第一像素，其包括： 第一光偵測區域，其經組態以回應於來自光源之入射光子而產生第一電荷載子； 該第一電荷儲存區域； 該第一電荷轉移通道；及 該一或多個半導體基板層之第一部分，該第一部分經組態以接收該第一DC偏壓電壓；及 第二像素，其包括： 第二光偵測區域，其經組態以回應於來自該光源之入射光子而產生第二電荷載子； 該第二電荷儲存區域； 該第二電荷轉移通道；及 該一或多個半導體基板層之第二部分，該第二部分經組態以接收該第二DC偏壓電壓， 其中該第一像素及該第二像素定位於該積體電路之列中。
- 如請求項16之積體電路，其中： 該第一像素進一步包括經組態以接收該控制信號且控制第一電荷載子自該第一光偵測區域經由該第一電荷轉移通道轉移至該第一電荷儲存區域之第一轉移閘極；且 該第二像素進一步包括經組態以接收該控制信號且控制第二電荷載子自該第二光偵測區域經由該第二電荷轉移通道轉移至該第二電荷儲存區域之第二轉移閘極。
- 如請求項15至17中任一項之積體電路，其中該一或多個半導體基板層經組態以在該積體電路之該列之第一端及第二端處耦合至該至少一DC偏壓電壓源。
- 如請求項14至17中任一項之積體電路，其中該第一電荷轉移通道經進一步組態以根據交流(AC)信號來接收電荷載子且將該等電荷載子傳播至該第一電荷儲存區域。
- 如請求項19之積體電路，其中該第一電荷轉移通道經組態以基於該AC信號之至少一非線性分量來至少部分補償該控制信號之延遲之至少一非線性分量。
- 一種積體電路，其包括： 第一金屬層，其經組態以自控制電路接收控制信號，該第一金屬層包括沿路由方向伸長之第一部分； 第二金屬層，其沿垂直於該路由方向之光學方向與該第一金屬層間隔且包括經組態以將該控制信號提供至沿該路由方向定位之複數個像素之第二部分；及 複數個通路，其等沿該光學方向將該第一部分耦合至該第二部分且經組態以將該控制信號自該第一金屬層之該第一部分傳輸至該第二金屬層之該第二部分，該複數個通路之各者在該路由方向上比在垂直於該光學方向及該路由方向之寬度方向上更長。
- 如請求項21之積體電路，其中該第一部分及該第二部分沿該路由方向連續。
- 如請求項21至22中任一項之積體電路，其中該第二金屬層進一步包括與該第二部分電分離且沿該寬度方向與該第二部分間隔之第三部分，且其中該積體電路進一步包括沿該光學方向將該第一部分耦合至該第三部分之第二複數個通路，該第二複數個通路之各者在該路由方向上比在該寬度方向上更長。
- 如請求項23之積體電路，其中該第二部分經組態以將該控制信號提供至沿該路由方向定位之第一複數個像素，且其中該第三部分經組態以將該控制信號提供至沿該路由方向定位之第二複數個像素。
- 如請求項21至22中任一項之積體電路，其中該複數個像素經組態以沿該光學方向自光源接收入射光子。
- 如請求項21至22中任一項之積體電路，其中該複數個像素之各者包括經組態以自該第二金屬層之該第二部分接收該控制信號之轉移閘極。
- 如請求項26之積體電路，其中該複數個像素之各者進一步包括耦合至該轉移閘極且經組態以基於該控制信號來傳播電荷載子及/或阻擋電荷載子傳播之電荷轉移通道。
- 如請求項27之積體電路，其中該複數個像素之各者進一步包括光偵測區域及電荷儲存區域，且其中該電荷轉移通道將該光偵測區域電耦合至該電荷儲存區域。
- 如請求項21至22中任一項之積體電路，其進一步包括第二積體電路，該第二積體電路包括該控制電路，其中該控制電路耦合至該積體電路。
- 一種積體電路，其包括： 電荷轉移通道，其經組態以將電荷載子自光偵測區域傳播至電荷儲存區域，其中該光偵測區域經組態以回應於自光源沿光學方向入射之光子而產生該等電荷載子； 轉移閘極，其經組態以根據控制信號來加偏壓於該電荷轉移通道； 複數個金屬層，其等沿該光學方向定位於該轉移閘極上方或該轉移閘極下方且各沿垂直於該光學方向之路由方向延伸，該複數個金屬層包括沿該光學方向連續定位之第一金屬層及第二金屬層；及 複數個通路，其等沿該光學方向自該第一金屬層之第一連續部分延伸至該第二金屬層之第二連續部分且沿垂直於該路由方向及該光學方向之寬度方向彼此間隔，其中各通路在該路由方向上比在該寬度方向上更長。
- 如請求項30之積體電路，其中該複數個通路將該第一金屬層之該第一連續部分導電耦合至該第二金屬層之該第二連續部分。
- 如請求項31之積體電路，其中該複數個金屬層進一步包括沿該光學方向連續定位之第三金屬層及第四金屬層。
- 如請求項32之積體電路，其中： 該第三金屬層及該第四金屬層分別包括第三連續部分及第四連續部分；且 第二複數個通路沿該光學方向自該第三連續部分延伸至該第四連續部分且沿該寬度方向彼此間隔，各通路在該路由方向上比在該寬度方向上更長。
- 如請求項31至33中任一項之積體電路，其進一步包括： 第一像素，其包括： 該光偵測區域，其中該光偵測區域係第一光偵測區域； 該電荷轉移通道，其中該電荷轉移通道係第一電荷轉移通道； 該電荷儲存區域，其中該電荷儲存區域係第一電荷儲存區域；及 該轉移閘極，其中該轉移閘極係第一轉移閘極；及 第二像素，其包括： 第二光偵測區域，其經組態以回應於來自該光源之入射光子而產生電荷載子； 第二電荷儲存區域； 第二電荷轉移通道，其經組態以將至少一些該等電荷載子自該第二光偵測區域傳播至該第二電荷儲存區域，其中該第二光偵測區域經組態以回應於自該光源沿該光學方向入射之光子而產生該等電荷載子；及 第二轉移閘極，其經組態以根據該控制信號來加偏壓於該第二電荷轉移通道， 其中該第一轉移閘極及該第二轉移閘極經組態以經由該第一連續部分及該第二連續部分來接收該控制信號。
- 如請求項34之積體電路，其中該第一像素及該第二像素定位於該積體電路之列中。
- 如請求項35之積體電路，其中回應於接收該控制信號，該第一電荷轉移通道及該第二電荷轉移通道經組態以在彼此的1奈秒內將電荷載子分別傳導至該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域。
- 如請求項36之積體電路，其中回應於接收該控制信號，該第一電荷轉移通道及該第二電荷轉移通道經組態以在彼此的0.75奈秒內將電荷載子分別傳導至該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域。
- 如請求項37之積體電路，其中回應於接收該控制信號，該第一電荷轉移通道及該第二電荷轉移通道經組態以在彼此的0.5奈秒內將電荷載子分別傳導至該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域。
- 如請求項38之積體電路，其中回應於接收該控制信號，該第一電荷轉移通道及該第二電荷轉移通道經組態以在彼此的0.25奈秒內將電荷載子分別傳導至該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域。
- 如請求項39之積體電路，其中回應於接收該控制信號，該第一電荷轉移通道及該第二電荷轉移通道經組態以在彼此的0.1奈秒內將電荷載子分別傳導至該第一電荷儲存區域及該第二電荷儲存區域。
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