CN115769377A - 偏斜减小的集成传感器 - Google Patents
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Abstract
本公开的一些方面涉及用于减小诸如CMOS成像器件之类的集成器件中的偏斜的技术。在一些方面，集成电路的多个像素可以被配置为基本上同时接收相同的控制信号并响应于控制信号而传导电荷载体。在一些方面，集成电路可以具有调制的电荷转移信道电压阈值，例如通过具有不同的电荷转移信道长度，和/或被配置为设置电荷转移的电压阈值的掺杂部分。在一些方面，集成电路可以具有通孔结构，该通孔结构具有在至少两个金属层的连续部分之间延伸的多个通孔。在一些方面，集成电路可以包括像素行和电压源，电压源被配置为提供电压以沿着像素行使集成电路的半导体基板偏压。
Description
相关申请
本申请主张根据35U.S.C.§119(e)于2020年4月8日提交的代理人案号为R0708.70085US00且标题为“INTEGRATED SENSOR WITH REDUCED SKEW”的美国临时申请案第63/007,035号的优先权，该临时申请案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及集成器件及相关仪器，其可以通过将短光学脉冲同时提供到数万个或更多个样本孔，并且从样本孔接收荧光信号用于样本分析来执行样本的大规模并行分析。这些仪器可用于定点照护基因定序和用于个人化医疗。
背景技术
光检测器被用于检测各种应用中的光。已经开发了集成光检测器，其产生指示入射光强度的电信号。用于成像应用的集成光检测器包括像素阵列，以检测从整个场景接收的光强度。集成光检测器的示例包括电荷耦合器件(CCD)和互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器。
能够进行生物或化学样本的大规模并行分析的仪器由于若干因素而通常限于实验室设定，该因素可能包括仪器的较大尺寸、缺乏便携性、需要熟练的技术人员操作仪器、功率需求、对受控操作环境的需求和成本。在使用此类设备分析样本时，常见的范式为在照护点处或在现场提取样本，将样本发送到实验室，并等待分析结果。结果的等待时间可能从数小时至数天不等。
发明内容
本公开的一些方面涉及一种集成电路，该集成电路包括第一电荷存储区；第一转移门，其被配置为根据控制信号控制电荷载体到所述第一电荷存储区的转移，其中，所述第一转移门被配置为在具有第一电压的第一时间接收所述控制信号；第二电荷存储区；以及第二转移门，其被配置为根据所述控制信号控制电荷载体到所述第二电荷存储区的转移，其中，所述第二转移门被配置为在具有不同于所述第一电压的第二电压的第一时间接收所述控制信号。
本公开的一些方面涉及一种集成电路，该集成电路包括第一和第二电荷存储区；以及第一和第二电荷转移信道，其被配置为将电荷载体传播到所述第一和第二电荷存储区，其中，所述第一和第二电荷转移信道分别具有不同的第一和第二电压阈值。
本公开的一些方面涉及一种集成电路，该集成电路包括第一电荷存储区；第一电荷转移信道，其被配置为接收第一直流(DC)偏置电压和控制信号；以及根据所述控制信号将电荷载体传播到所述第一电荷存储区；第二电荷存储区；以及第二电荷转移信道，其被配置为接收第二DC偏置电压和所述控制信号，所述第二DC偏置电压不同于所述第一DC偏置电压；以及根据所述控制信号将电荷载体传播到所述第二电荷存储区。
本公开的一些方面涉及一种集成电路，该集成电路包括第一金属层，其被配置为从控制电路接收控制信号，所述第一金属层包括在布线方向上伸长的第一部分；第二金属层，其沿着垂直于所述布线方向的光学方向与所述第一金属层间隔开，并且包括第二部分，所述第二部分被配置为向沿着所述布线方向定位的多个像素提供所述控制信号；以及多个通孔，其沿着所述光学方向将所述第一部分耦合到所述第二部分，并且被配置为将所述控制信号从所述第一金属层的所述第一部分转移到所述二金属层的第二部分，所述多个通孔中的每一个在所述布线方向上比在垂直于所述光学和布线方向的宽度方向上更长。
本公开的一些方面涉及一种集成电路，该集成电路包括电荷转移信道，其被配置为将电荷载体从光检测区传播到电荷存储区，其中，所述光检测区被配置为响应于沿着光学方向来自光源的入射光子而产生电荷载体；转移门，其被配置为根据控制信号使所述电荷转移信道偏压；多个金属层，其在所述光学方向上位于所述转移门上方或下方，并且每个金属层在垂直于所述光学的布线方向上延伸，所述多个金属层包括在所述光方向上连续定位的第一和第二金属层；以及多个通孔，其在所述光学方向上从所述第一金属层的第一连续部分延伸到所述第二金属层的第二连续部分，并且在垂直于所述布线和光学方向的宽度方向上彼此间隔开，其中每个通孔在所述布线方向上比在所述宽度方向上更长。
前述概述并非旨在限制。此外，各种实施例可以单独或组合地包括本公开的任何方面。
附图说明
图1-1是根据一些实施例的集成器件的示意图。
图1-2是根据一些实施例的集成器件的像素的示意图。
图1-3是根据一些实施例的可以被包括在图1-1的集成器件中的示例性像素的电路图。
图1-4是示出根据一些实施例的图1-3的像素中的电荷转移的图表。
图1-5A是根据一些实施例的可以被包括在图1-1的集成器件中的示例性像素的平面图，该像素具有多个电荷存储区。
图1-5B是根据一些实施例的图1-5A的像素的电路图。
图1-6是示出根据一些实施例的图1-5A和1-5B的像素中的电荷转移的图表。
图2-1是根据一些实施例的可以被包括在图1-1的集成器件中的示例性像素行的示意图。
图2-2A是示出根据一些实施例的可以被图2-1的行的第一像素接收的示例性控制信号的时间图。
图2-2B是示出根据一些实施例的可以被图2-1的行的第二像素接收的图2-2A的示例性控制信号的时间图。
图2-2C是示出根据一些实施例的可以被图2-1的行的第三像素接收的图2-2A的示例性控制信号的时间图。
图2-3A是示出根据一些实施例的可以被图2-1的行的第一像素接收的替代示例性控制信号的时间图。
图2-3B是示出根据一些实施例的可以被图2-1的行的第二像素接收的图2-3A的示例性控制信号的时间图。
图2-3C是示出根据一些实施例的可以被图2-1的行的第三像素接收的图2-3A的示例性控制信号的时间图。
图2-4是根据一些实施例的具有带调制信道长度的像素的示例性集成器件的侧视图。
图2-5是根据一些实施例的具有带使用掺杂信道部分调制的信道长度的像素的示例性集成器件的侧视图。
图2-6是根据一些实施例的具有带使用掺杂信道部分调制的信道长度的像素的替代示例性集成器件的侧视图。
图3-1A是根据一些实施例的具有带调制偏置电压的像素的示例性集成器件的俯视图。
图3-1B是根据一些实施例的图3-1A的集成器件的像素的侧视图。
图3-1C是根据一些实施例的图3-1A的集成器件的像素行的一部分的电路图。
图4-1是根据一些实施例的具有通孔壁结构的示例性像素的一部分的侧视图。
图4-2是根据一些实施例的图4-1的像素的一部分从光学方向上的第一位置的俯视图。
图4-3是根据一些实施例的图4-1的像素的一部分从光学方向上的第二位置的俯视图。
图4-4是根据一些实施例的图4-1的像素的一部分从光学方向上的第三位置的俯视图。
图5-1A是根据一些实施例的集成器件和仪器的方框图。
图5-1B是根据一些实施例的包括集成器件的装置的示意图。
图5-1C是根据一些实施例的包括紧密锁模激光模块的分析仪器的方框图描述。
图5-1D描绘根据一些实施例的并入到分析仪器中的紧密锁模激光模块。
图5-2描绘根据一些实施例的光学脉冲列。
图5-3描绘根据一些实施例的可以通过脉冲激光经由一个或多个波导以光学方式激发的并行反应腔室的示例。
图5-4说明根据一些实施例的来自波导对反应腔室的光学激发。
图5-5描绘根据一些实施例的集成反应腔室、光波导和时间分格光检测器的其他细节。
图5-6描绘根据一些实施例的可以在反应腔室内出现的生物反应的示例。
图5-7描绘根据一些实施例的具有不同衰变特性的两个不同荧光团的发射概率曲线。
图5-8描绘根据一些实施例的荧光发射的时间分格检测。
图5-9描绘根据一些实施例的时间分格光检测器。
图5-10A描绘根据一些实施例的来自样本的荧光发射的脉冲激发和时间分格检测。
图5-10B描绘根据一些实施例的在样本的重复脉冲激发之后各个时间分格中的积聚荧光光子计数的直方图。
图5-11A至图5-11D描绘根据一些实施例的可对应于四种核苷酸(T、A、C、G)或核苷酸类似物的不同直方图。
图5-12为说明根据一些实施例的通过艾德曼(Edman)分解对经标记多肽定序的方法的流程图。
图5-13包括说明其中分散结合事件产生信号输出的信号脉冲的定序的方法的流程图，以及说明根据一些实施例的信号输出的曲线图。
本发明的特征和优势将自下文结合附图所阐述的详细描述而变得更显而易见。当参考图式描述实施例时，可使用方向参考(“在…上方”、“在…下方”、“顶部”、“底部”、“左侧”、“右侧”、“水平”、“竖直”等)。这种参考仅旨在作为读者在正常定向上观察附图的辅助。这些方向参考不旨在描述所实施器件的特征的优选或唯一定向。可以使用其他方向来体现器件。
具体实施方式
I.偏斜减轻和补偿技术的介绍
本发明的方面涉及集成器件、仪器和相关系统，其能够并行分析样本，包括标识单个分子和核酸定序。这种仪器可以是紧密、易于携带并且易于操作的，从而允许医师或其他提供商易于使用该仪器并将仪器输送到可能需要照护的所要位置。样本的分析可以包括用一个或多个荧光标记物标记样本，该一个或多个荧光标记物可用于检测样本和/或标识样本的单个分子(例如，作为核酸定序的部分的个别核苷酸标识)。荧光标记物可以响应于用激发光(例如，具有可以将荧光标记物激发到激发态的特性波长的光)照明荧光标记物而变为受激发，并且如果荧光标记物变为受激发，则发射出发射光(例如，具有由荧光标记物通过从激发态返回到基态所发射的特性波长的光)。发射光的检测可允许标识荧光标记物，并且因此标识由荧光标记物标记的样本或样本的分子。根据一些实施例，该仪器可能能够进行大规模并行样本分析，并且可以被配置为同时操控数万个或更多个样本。
发明人已经认识并了解到，具有被配置为接收样本的样本孔和形成于集成器件上的集成光学件的集成器件，以及被配置为与集成器件对接的仪器可用于达成该样本数目的分析。该仪器可以包括一个或多个激发光源，并且集成器件可以与该仪器对接以使得使用形成于集成器件上的集成光学组件(例如，波导、光学耦合件、分光器)将激发光传递到样本孔。光学组件可以提高集成器件的样本孔上的照明的均一性，并且可以减少可能另外需要的大量外部光学组件。此外，发明人已认识并了解到，将光检测器(例如，光电二极管)整合于集成器件上可以提高对来自样本孔的荧光发射的检测效率，并减少可能另外需要的光收集组件的数目。
在一些实施例中，集成器件的像素(每个像素包括如上所述的光检测器)可以被配置为在像素的光检测区接收入射光子，响应于接收入射光子而在光检测区中产生电荷载体，并在一个或多个电荷存储区中收集所产生的电荷载体。例如，通过在激发样本后捕获所产生的电荷载体，可以使用一定数量的捕获的电荷载体来识别样本，例如通过将荧光光子的到达时间与荧光寿命进行关联。在一些实施例中，像素可以在接收从样本发射的荧光光子之前接收用于激发样本的激发光子。
在一些实施例中，每个像素可以被配置为在一个或多个电荷存储区中收集在光检测区中产生的电荷载体。例如，每个像素可以被配置为响应于荧光光子而将在光检测区中产生的电荷载体转移到电荷存储区。在一些实施例中，每个像素可以包括一个或多个电荷转移信道，该电荷转移信道将光检测区电耦合到电荷存储区，并且被配置为将电荷载体从光检测区传播到电荷存储区。
在一些实施例中，每个像素可以包括一个或多个转移门，这些转移门被配置为响应于接收到一个或多个控制信号而控制电荷载体通过电荷转移信道向电荷存储区的转移。例如，电荷转移信道可以被配置为例如当在电荷转移信道处接收的控制信号高于(或低于)电荷转移信道的电压阈值时，根据在电荷转移信道处接收的控制信号来经由转移门转移电荷载体，，并且当控制信号低于电压阈值时阻挡电荷载体。在该示例中，转移门可以被配置为将接收到的控制信号的电压施加到电荷转移信道来将电荷转移信道偏置到电压阈值之上(或之下)。在一些实施例中，本文描述的控制信号可以是在至少两个电压电平之间振荡的正弦和/或方波控制信号。例如，本文描述的控制信号可以在高于电荷转移信道的电压阈值的第一电压电平和低于电荷转移信道的电压阈值的第二电压之间振荡。在一些实施例中，像素可以被配置为在对应于预期荧光光子而非激发光子到达光检测区时的时间，接收具有用于收集电荷载体的适当电压的控制信号，并将其施加到被配置为控制像素中电荷载体的收集的转移门。
在一些实施例中，每个像素可以被配置为将响应于激发光子而在光检测区中产生的电荷载体丢弃到一个或多个漏极区。例如，用于激发样本的激发光子可以在来自该样本的荧光光子到达光检测区之前到达光检测区。在该示例中，响应于激发光子而产生的电荷载体被丢弃，而不是与荧光电荷载体一起收集，因为激发光子可能与荧光电荷载体不可区分，从而作为噪声污染荧光测量。在一些实施例中，每个像素可以包括一个或多个漏极信道，其被配置为根据漏极控制信号将电荷载体从光检测区传播到漏极区，所述漏极控制信号可以以上面针对电荷收集描述的方式配置。
在大像素阵列(例如，大约一百万像素)的电荷存储区中收集荧光发射电荷载体存在挑战，因为由于阵列的结构，用于操作像素的控制信号可能需要不同的时间才能到达每个像素，这会导致控制信号以不同的电压到达不同的像素。例如，控制信号可以沿着不同长度的路径传播以到达不同的像素，从而导致信号以不同的传播延迟到达不同的像素，即具有偏斜。因此，电压随时间上升或下降的控制信号可以以不同的电压到达不同的像素，其中一些电压高(或低)到足以使接收像素收集电荷载体，而一些电压不高(或低)到足以让接收像素收集电荷载体。因此，在该示例中，由于以不同的电压接收控制信号，阵列的不同像素可以在不同的时间收集电荷载体，这对于至少一些应用可能是有问题的，对于这些应用，有利的做法是每个像素同时收集和/或漏掉电荷载体。
为了解决上述问题，发明人开发了用于减少和/或减轻包括像素阵列的集成器件中的偏斜的影响的技术。根据一些这样的技术，集成器件可以被配置为至少部分地补偿在集成器件的一个或多个部分处接收的控制信号的偏斜。在一些实施例中，集成器件可以被配置为在第一时间在第一和第二转移门处接收控制信号，该控制信号在第一时间在第一转移门处的电压不同于在第二转移门处的电压。例如，第一和第二转移门可以被配置为分别控制电荷载体到第一和第二电荷存储区的转移。通过将集成器件配置为在基本上相同的时间在不同的转移门处接收具有不同电压的控制信号，集成器件可以被配置为即使控制信号中存在偏斜也可以操作。在一些实施例中，在基本上相同的时间在不同的转移门处具有不同电压的信号可以在几皮秒或更短的时间内在不同转移门处具有不同电压。
在一些实施例中，本文描述的集成器件的电荷转移信道可以配置有不同的电压阈值，这可以至少部分地补偿接收到的控制信号中的偏斜。在一个示例中，在相同时间以不同电压到达集成器件的不同像素的控制信号可以使电荷转移信道同时达到其相应的阈值电压，使得每个电荷转移信道被配置为同时传播和/或阻挡电荷载体。因此，集成器件的不同电压阈值可以被配置为补偿接收到的控制信号中的偏斜。
在一些实施例中，可以通过配置具有不同信道长度的电荷转移信道来调制本文描述的集成器件的电荷转移信道的电压阈值。在一些实施例中，可以通过包括电荷转移信道的掺杂部分来调制电压阈值。例如，在一些实施例中，掺杂部分和电荷转移信道可以掺杂有相反的导电类型(例如，n型和p型或p型和n型)。根据各种实施例，这些技术可以单独使用或组合使用。
在一些实施例中，集成器件的电荷转移信道可以被配置为接收不同的直流(DC)偏置电压。例如，可以在集成器件的一个或多个半导体基板层处(例如，在各个像素内)接收DC偏置电压。在一些实施例中，在每个电荷转移信道处接收的DC偏置电压可以被配置为使得当同时叠加在具有不同电压的接收的控制信号上时，导致电荷转移信道同时达到其相应的阈值电压，使得每个电荷转移信道被配置为同时传播和/或阻挡电荷载体。
在一些实施例中，集成器件的一个或多个像素可以包括连接集成器件的两个或更多个金属层的一个或者多个通孔壁结构。例如，在一些实施例中，通孔壁结构可以被配置为向像素提供一个或多个控制信号。在一些实施例中，通孔壁结构可以包括在集成器件的至少两个金属层的连续部分之间延伸的通孔，这样使得使用通孔壁结构传导的控制信号比使用其他结构传导的控制信号中的偏斜更小，例如通过具有比这些结构更大的导电性和/或更小的电容。因此，这样的技术可以减小在集成器件的像素处接收到的控制信号中的偏斜。
应当理解，本文所述的集成器件可以单独或组合地结合本文所述的任何或所有技术。
II.用于偏斜减轻和/或补偿的示例性集成器件
说明像素1-112的行的集成器件1-102的横截面示意图展示于图1-1中。集成器件1-102可以包括耦合区1-201、布线区1-202和像素区1-203。像素区1-203可以包括具有样本孔1-108的多个像素1-112，样本孔1-108位于与耦合区1-201分离的位置处的表面上，该位置为激发光(如虚线箭头所示)耦合到集成器件1-102的地方。样本孔1-108可以穿过金属层1-106形成。由点线矩形说明的一个像素1-112是包括样本孔1-108的集成器件1-102的区和与一个或多个与样本孔1-108相关联的光检测器1-110。在一些实施例中，每个光检测器1-110可以包括光检测区和一个或多个电荷存储区，电荷存储区被配置为接收响应于来自样本孔1-108的入射光而在光检测区中产生的电荷载体。图1-1示出了通过将激发光束耦合到耦合区1-201和样本孔1-108进行激发光的路径。图1-1中所示的样本孔1-108的行可以被定位为与波导1-220光学耦合。激发光可以照明位于样本孔内的样本。样本可以响应于由激发光照明而达到激发态。当样本处于激发态中时，样本可以发射出发射光，该发射光可以由与样本孔相关联的一个或多个光检测器检测到。图1-1示意性地示出了发射光OPT从样本孔1-108到像素1-112的光检测器1-110的光轴。像素1-112的光检测器1-110可以被配置和定位为检测来自样本孔1-108的发射光。合适的光检测器的示例描述于标题为“INTEGRATEDDEVICE FOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS”的美国专利申请14/821,656中，该申请以全文引用的方式并入本文。本文进一步描述了光检测器的替代或附加示例。对于个别像素1-112，样本孔1-108及其相应的光检测器1-110可以沿光轴OPT对准。以这种方式，光检测器可以与像素1-112内的样本孔重叠。
因金属层1-106可以用于反射发射光，所以来自样本孔1-108的发射光的方向性可以取决于样本在样本孔1-108中相对于金属层1-106的定位。以这种方式，金属层1-106和定位于样本孔1-108中的样本上的荧光标记物之间的距离会影响与样本孔处于相同像素的光检测器1-110检测由荧光标记物发射的光的效率。金属层1-106和样本孔1-106的底部表面之间的距离可以在100nm至500nm的范围内，或者在该范围内的任何值或值范围，该底部表面接近于样本在操作期间可以定位的位置。在一些实施例中，金属层1-106与样本孔1-106的底部表面之间的距离为大约300nm，但也可以使用其他距离，因为本文所述的实施例不受此限制。
样本和光检测器之间的距离也可以影响检测发射光的效率。通过减小光必须在样本与光检测器之间行进的距离，可以提高发射光的检测效率。另外，样本和光检测器之间的较小距离可以允许占据集成器件的较小占据面积的像素，这可以允许将较高数目的像素包括于集成器件中。样本孔1-106的底部表面与光检测器之间的距离可以在5μm至15μm之范围内，或者在一些实施例中，是该范围内的任何值或值范围，但是本发明不限于此。应当了解，在一些实施例中，发射光可以经由除激发光源和样本孔之外的其他构件来提供。因此，一些实施例可以不包括样本孔1-108。
光子结构1-230可以定位于样本孔1-108与光检测器1-110之间，并且被配置为减少或防止激发光到达光检测器1-110，这可能以其他方式在检测发射光时促成信号噪声。如图1-1中所示，一个或多个光子结构1-230可以定位于波导1-220与光检测器1-110之间。光子结构1-230可以包括一个或多个光学排斥光子结构，其结构包括光谱滤波器、偏光滤波器和空间滤波器。光子结构1-230可以被定位为沿着共同轴与个别样本孔1-108和它们各自的光检测器1-110对准。根据一些实施例，如本文进一步所述的可以被配置为将控制信号和/或读出信号路由到集成器件1-102的部分和/或从集成器件1-102的部分路由控制信号和/或读出信号的金属层1-240也可以充当空间滤波器或偏光滤波器。在这样的实施例中，一个或多个金属层1-240可以被定位为阻止一些或全部激发光到达光检测器1-110。
耦合区1-201可以包括被配置为自外部或内部激发源耦合激发光的一个或多个光学组件。耦合区1-201可以包括被定位为接收激发光束中的一些或全部的光栅耦合器1-216。合适的光栅耦合器的示例描述于标题为“OPTICAL COUPLER AND WAVEGUIDE SYSTEM”的美国专利申请62/435,693中，该申请以全文引用的方式并入本文。光栅耦合器1-216可以将激发光耦合到波导1-220，该波导1-220可以被配置为将激发光传播到一个或多个样本孔1-108附近。可替选地，耦合区1-201可以包括用于将光耦合到波导中，或直接耦合到样本孔中的其他熟知结构。
位于集成器件外或内的组件可以用于将激发源1-106定位和对准到集成器件。这样的组件可以包括光学组件，其包括透镜、镜面、棱镜、窗、孔隙、衰减器和/或光纤。额外机械组件可以包括于该仪器(集成器件耦合到的仪器)中以允许对一个或多个对准组件的控制。这种机械组件可以包括致动器、步进电动机和/或旋钮。合适的激发源和对准机构的示例描述于标题为“PULSED LASER AND SYSTEM”的美国专利申请15/161,088中，该申请以全文引用的方式并入本文。光束转向模块的另一示例描述于标题为“COMPACT BEAM SHAPINGAND STEERING ASSEMBLY”的美国专利申请15/842,720中，该申请以全文引用的方式并入本文中。
可以将待分析的样本引入到像素1-112的样本孔1-108中。样本可以为生物样本或任何其他合适的样本，例如化学样本。样本可以包括多个分子，并且样本孔可以被配置为隔离单个分子。在一些情况下，样本孔的尺寸可以用于将单个分子约束于样本孔内，从而允许对单个分子执行测量。激发光可以被传递到样本孔1-108中，以便激发样本或附着到样本或当处于样本孔1-108内的照明区域内时以其他方式与样本相关联的至少一个荧光标记物。
在操作中，通过使用激发光激发孔内的样本中的一些或全部和使用光检测器检测来自样本荧光发射的信号来进行对样本孔内的样本的并行分析。来自样本的荧光发射光可以到达一个或多个对应光检测器，并且其中产生电荷载体，电荷载体可以被收集在电荷存储区中并作为至少一个电信号从光检测器读出。电信号可以沿集成器件的金属线(例如，金属层1-240)传输，该金属线可以连接到与集成器件对接的仪器。随后可以处理和/或分析电信号。电信号的处理或分析可以在位于仪器上或仪器外的合适的计算器件上进行。
图1-2示出了集成器件1-102的像素1-112的横截面视图。像素1-12包括可以是钉扎光电二极管(PPD)的光检测区、可以是存储二极管(SD0)的电荷存储区、可以是浮动扩散(FD)区的读取区、漏极区D、以及转移门REJ、ST0和TX0。在一些实施例中，光检测区PPD、电荷存储区SD0、读出区FD和/或漏极区D可以通过掺杂集成器件1-102的一个或多个基板层的部分而形成在集成器件1-102中。例如，集成器件1-102可以具有轻度p掺杂的基板，并且光检测区PPD、电荷存储区SD0、读出区FD，并且漏极区D可以是基板的n掺杂区。在该示例中，p掺杂区可以使用硼掺杂，并且n掺杂区可以使用磷掺杂，尽管其他掺杂剂和配置也是可能的。在一些实施例中，像素1-112可以具有小于或等于10微米乘10微米的面积，诸如小于或等于7.5微米乘5微米。应当理解，在一些实施例中，基板可以是轻度n掺杂的，并且光检测区PPD、电荷存储区SD0、读出区FD和/或漏极区D可以是p掺杂的，因为本文描述的实施例不限于此。
在一些实施例中，光检测区PPD可以被配置为响应入射光产生电荷载体。例如，在像素1-112的操作期间，激发光可以照明样本孔1-108，导致包括来自样本的荧光发射的入射光子沿光轴OPT流向光检测区PPD，光检测区PPD可以被配置为响应于来自样本孔1-108的入射光子产生荧光发射电荷载体。如上所述，在一些实施例中，用于照射样本孔1-108的激发光子可以在荧光发射到达光检测区PDD之前到达光检测区PDD。
在一些实施例中，响应于接收到激发光子，集成器件1-102可以被配置为在光检测区PPD中产生激发电荷载体，并将激发电荷载体转移到漏极区D进行丢弃。在一些实施例中，响应于接收到荧光发射，集成器件1-102可以被配置为产生荧光发射电荷载体并将其转移到电荷存储区SD0，例如，如本文进一步所述，转移门ST0可以被配置为控制电荷载体从光检测区PPD到电荷存储区SD0的转移，并且转移门REJ可以被配置为基于在不同转移门处接收的控制信号，分别控制电荷载体从光检测区PPD到漏极区D的转移。在该示例中，转移门REJ接收控制信号并将电荷载体(例如激发电荷载体)转移到漏极区D的时间段可以是漏极时段，并且转移门ST0接收控制信号并将电荷载体(例如荧光发射电荷载体)转移到电荷存储区SD0的时间段可以是收集时段，其中漏极时段可以发生在激发脉冲之后，而收集时段可以出现在漏极时段之后。
在一些实施例中，电荷存储区SD0可以被配置为收集响应于入射光而在光检测区PPD中产生的电荷载体。例如，电荷存储区SD0可以被配置为接收和存储响应于来自样本孔1-108的荧光发射光子而在光检测区PPD中产生的电荷载体。在一些实施例中，电荷存储区SD0可以被配置为在多个收集时段的过程中积聚从光检测区PPPD接收的电荷载体，每个收集时段之前有激发脉冲。在一些实施例中，电荷存储区SD0可以通过电荷转移信道被电耦合到光检测区PPD。在一些实施例中，可以通过以与光检测区PPD和电荷存储区SD0相同的导电类型掺杂光检测区PPP和电荷存储区SD0之间的像素1-112的区来形成电荷转移信道，使得电荷转移信道被配置为当至少阈值电压被施加到电荷转移信道时导电，并且当小于(或者对于一些实施例，大于)阈值电压的电压被施加到电荷转移信道时不导电。在一些实施例中，阈值电压可以是高于(或低于)电荷转移信道中耗尽电荷载体的电压，使得来自光检测区PPD的电荷载体可以穿过电荷转移信道到达电荷存储区SD0。例如，阈值电压可以基于电荷转移信道的材料、尺寸和/或和/或掺杂配置来确定。
在一些实施例中，转移门ST0可以被配置为控制电荷载体从光检测区PPD到电荷存储区SD0的转移。例如，转移门ST0可以被配置为接收控制信号，并响应性地确定将光检测区PDD电耦合到电荷存储区SD0的电荷转移信道的导电性。例如，当在转移门ST0处接收到控制信号的第一部分时，转移门STO可以被配置为使电荷转移信道偏压，以使电荷转移信道不导电，使得阻止电荷载体到达电荷存储区SD0。或者，当在转移门ST0处接收到控制信号的第二部分时，转移门STO可以被配置为使电荷转移信道偏压，以使电荷转移信道导电，使得电荷载体可以经由电荷转移信道从光检测区PPD流向电荷存储区SD0。在一些实施例中，转移门ST0可以由导电且至少部分不透明的材料(诸如多晶硅)形成。
在一些实施例中，转移门TX0可以被配置为以本文针对与光检测区PPD和电荷存储区SD0相关的转移门ST0描述的方式，控制电荷载体从电荷存储区SD0到读出区FD的转移。例如，在电荷载体从光检测区PPD转移到电荷存储区SD0的多个收集时段之后，存储在电荷存储区SD0中的电荷载体可以被转移到读出区FD，以被读出到集成器件1-102的其他部分用于处理。
在一些实施例中，转移门REJ可以被配置为以本文结合光检测区PPD和电荷存储区SD0描述的方式，控制电荷载体从光检测区PPD到漏极区D的转移。例如，漏极区D可以通过电耦合到转移门REJ的漏极转移信道电耦合到光检测区PPD，并且转移门REJ可以被配置为接收控制信号并利用控制信号使漏极转移信道偏压。在一些实施例中，在激发光脉冲之后和接收荧光发射电荷载体之前的漏极时段期间，转移门REJ可以被配置为接收控制信号，该控制信号导致转移门REJ使漏极转移信道偏压，以将电荷载体从光检测区PPD传播到漏极区D。在一些实施例中，漏极区D可以被配置为例如经由集成器件1-102的金属线耦合到直流(DC)电源电压。例如，漏极区D可以被配置为将接收到的电荷载体(例如，激发电荷载体)传播到DC电源进行丢弃。
在一些实施例中，像素1-112可以被配置为在转移门REJ、ST0和TX0处接收来自控制电路的控制信号。例如，金属层1-240的金属线可以被配置为将控制信号携带至集成器件1-102的像素1-112。在一些实施例中，携带控制信号的单个金属线可以电耦合到多个像素1-112，诸如像素1-12的阵列、子阵列、行和/或列。例如，阵列中的每个像素1-112可以被配置为从相同的金属线和/或网接收控制信号，使得像素1-112的行被配置为同时从光检测区PPD排出和/或收集电荷载体。可替选地或附加地，阵列中的每行像素1-112可以被配置为在读取时段期间接收不同的控制信号(例如，行选择信号)，使得行一次读出一行电荷载体。在一些实施例中，集成器件1-102可以包括控制电路。例如，在一些实施例中，集成器件1-102可以包括包含控制电路的第二集成器件。在一些实施例中，系统可以包括具有集成器件1-102和安装在电路板上的第二集成器件的电路板。应当理解，集成器件1-102可以包括和/或以任何合适的方式耦合到控制电路。
图1-3是根据一些实施例的可以被包括在集成器件1-102中的示例性像素1-312的电路图。在一些实施例中，像素1-312可以以本文针对像素1-112描述的方式被配置。例如，如图1-3所示，像素1-312包括光检测区PPD、电荷存储区SD0、读出区FD、漏极区D以及转移门REJ、ST0和TX0。在图1-3中，转移门REJ是将光检测区PPP耦合到漏极区D的晶体管的栅极，转移门ST0是将光检测区PPD耦合到电荷存储区SD0的晶体管的栅极，以及转移门TX0是将电荷存储区SD0耦合到读出区FD的晶体管的栅极。如图1-3所示，漏极区D可以被配置为耦合到DC电源电压VDD。像素1-312还包括复位(RST)转移门和行选择(RS)转移门。在一些实施例中，转移门RST可以被配置为响应于复位控制信号而清除读出区FD和/或电荷存储区SD0中的电荷载体。例如，转移门RS可以被配置为使电荷载体从读出区FD和/或从电荷存储区SD0经由转移门TX0和读出区FD流向DC电源电压VDDP。在一些实施例中，转移门RS可以被配置为响应于行选择控制信号而将电荷载体从读出区FD转移到位线COL进行处理。
虽然图1-3中所示的晶体管是场效应晶体管(FET)，但应当理解，可以使用其他类型的晶体管，例如双极结晶体管(BJT)。
图1-4是示出根据一些实施例的像素1-312中的示例性电荷转移的图。在一些实施例中，像素1-312的操作可以包括一个或多个收集序列。图1-3中示出了示例性收集序列，包括第一收集时段1-1、第一读出时段1-2、第二收集时段1-3和第二读出时段1-4。在一些实施例中，收集序列的每个收集时段可以在漏极时段之前，如本文进一步描述的。在一些实施例中，像素1-312的操作可以包括图1-3所示的收集序列的一次或多次迭代。在一些实施例中，收集序列可以与样本孔1-108中的样本激发相协调。例如，单个控制电路可以被配置为控制激发光源和像素1-31的操作。
在一些实施例中，第一收集时段1-1可以包括在光检测区PPD处接收第一多个荧光发射光子。例如，第一收集时段1-1可以响应于照射样本孔1-108的激发光的脉冲而出现，样本孔1-108被配置为向光检测区PPD发射荧光发射光子。如图1-4所示，光检测区PPD可以被配置为在第一收集时段1-1期间响应于入射的荧光发射光子而产生电荷载体Q1，并将电荷载体Q1转移到电荷存储区SD0。在一些实施例中，激发光子可以在紧接着激发脉冲之后但在第一收集时段1-1之前的漏极时段期间到达光检测区PPD，在此期间，响应于激发光子而在光检测区PPD中产生的电荷载体可以转移到漏极区D。在一些实施例中，收集时段1-1可以响应于多个相应的激发脉冲而重复多次，并且电荷载体Q1可以在收集时段1-10的过程中在电荷存储区SD0中累积。在一些这样的实施例中，每个收集时段1-1可以在漏极时段之后。在一些实施例中，对于集成器件1-102的阵列、子阵列、行和/或列的每个像素，收集时段1-1可以同时出现。可替选地或附加地，在一些实施例中，在某些实施例中，对于集成器件1-1102的阵列、子矩阵、行和或列的每个像素，漏极时段可以同时出现。
在一些实施例中，第一读出时段1-2可以在一个或多个收集时段1-1之后出现，其中电荷载体Q1在收集时段1-11期间在电荷存储区SD0中累积。如图1-4所示，在第一读出时段1-2期间，存储在电荷存储区SD0中的电荷载体Q1可以转移到读出区FD以被读出进行处理。在一些实施例中，可以使用相关双采样(CDS)技术来执行读出时段1-2。例如，读出区FD的第一电压可以在第一时间被读出，随后复位读出区FD(例如，通过向转移门RST施加复位信号)和将电荷载体Q1从电荷存储区SD0转移到读出区FD，并且可以在转移电荷载体Q1之后的第二时间读出读出区FD的第二电压。在该示例中，第一和第二电压之间的差可以指示从电荷存储区SD0转移到读出区FD的电荷载体Q1的数量。在一些实施例中，对于阵列的每一行、列和/或像素，第一读出时段1-2可以在不同的时间出现。例如，通过一次读出一行或一列像素，单个处理线可以被配置为按顺序处理每一行或列的读出，而不是将处理线专用于每个像素以同时读出。在其他实施例中，阵列的每个像素可以被配置为同时读出，因为可以针对阵列的每个像素提供处理线。根据各种实施例，从像素读出的电荷载体可以指示样本孔1-108中样本的荧光强度、寿命、光谱和/或其他此类荧光信息。
在一些实施例中，第二收集时段1-3可以以本文针对收集时段1-1所述的方式出现。例如，在第一读出时段1-2之后，一个或多个第二收集阶段1-3可以跟随一个或多个相应的激发脉冲，例如在每个收集时段1-3之前具有漏极时段。如图1-4所示，在第二收集时段1-3期间，在光检测区PPD中产生的电荷载体Q2可以转移到电荷存储区SD0。在一些实施例中，每个激发脉冲和相应收集时段1-3之间的延迟可以不同于每个激发脉冲和相应收集时段1-1之间的延迟。例如，通过在不同的收集时段期间在激发脉冲之后的不同时段内收集电荷载体，从收集时段1-1和1-3读出的电荷载体可以指示样本孔1-108中样本的荧光寿命信息。在一些实施例中，第二收集时段1-3之后可以是第二读出时段1-4，在第二读出时段1-4期间，在第二收集时段的过程中在电荷存储区SD0中累积的电荷载体可以以本文针对第一读出时段1-2描述的方式读出。
图1-5A是根据一些实施例的可以被包括在集成器件1-102中的像素1-512的平面图。在一些实施例中，像素1-512可以以本文针对像素1-112和1-312描述的方式来配置。例如，在图1-5A中，像素1-512包括光检测区PPD、电荷存储区SD0、读出区FD和转移门ST0、TX0、RST和RS。此外，在图1-5A中，像素1-512包括第二电荷存储区SD1和转移门ST1和TX1，它们可以分别以本文针对电荷存储区SD0和转移门ST0和TX0描述的方式来配置。例如，电荷存储区SD0和SD1可以被配置为接收在光检测区PPD中产生的电荷载体，电荷载体可以被转移到读出区FD。在一些实施例中，电荷存储区SD0和SD1可以被配置为在相对于激发脉冲的不同时间处从光检测区PPD接收电荷载体。在一些实施例中，单独的读出区FD可以耦合到每个电荷存储区。图1-5B是根据一些实施例的像素1-512的电路图。
图1-6是示出根据一些实施例的像素1-512中的示例性电荷转移的图表。在一些实施例中，像素1-512的操作可以包括图1-6所示的收集序列的一次或多次迭代，包括第一收集时段1-1'、第二收集时段1-2'、第一读出时段1-3'和第二读出时段1-4'。在一些实施例中，在每个收集序列中，漏极时段可以先于第一收集时段1-1'。
在一些实施例中，一个或多个第一收集时段1-1'可以以本文描述的方式来执行，包括结合第一收集时段1-1'，例如响应于一个或多个相应的激发脉冲和/或具有位于每个收集时段1-1'之前的漏极时段。如图1-6所示，电荷载体Q1'可在光检测区PPD中产生并转移到电荷存储区SD1。例如，电荷载体Q2'可以在第一收集时段1-1'期间与电荷载体Q1'不同的相对于相应激发脉冲的时间转移到电荷存储区SD1。应当理解，在一些实施例中，第一和第二收集时段1-1'和1-2'可以响应于相同的一个或多个激发脉冲而出现。例如，公共激发脉冲可以导致荧光发射光子在激发脉冲之后的一段时间内到达光检测区PPD，并且该时段可以分为其间电荷载体Q1'转移到电荷存储区SD0的第一收集时段1-1'和其间电荷载体Q2'转移到电荷存储区SD1的第二收集时段1-2'。应当理解，根据各种实施例，电荷载体Q1'和Q2'可以以任何顺序转移到电荷存储区SD0或SD1。
在一些实施例中，第一读出时段1-3'可以以本文针对第一读出时段1-2描述的方式来执行，包括结合图1-4。例如，如图1-6所示，在第一读出时段1-3'期间，电荷载体Q1'可以从电荷存储区SD0转移到读出区FD。在一些实施例中，第二读出时段1-4'可以出现在第一读出时段1-3'之后，并且电荷载体Q2'可以从电荷存储区SD1转移到读出区FD。应当理解，根据各种实施例，电荷载体Q1'和Q2'可以以任何顺序读出。
应当理解，像素1-512可以替选地被配置为以本文描述的方式来操作，包括结合图1-4，例如在一个电荷存储区中累积电荷载体，从电荷存储区读出电荷载体，然后对另一电荷存储区重复此过程。还应当理解，根据各种实施例，这里描述的像素可以包括任何数量的电荷存储区。
III.电荷转移信道电压阈值调制
如上所述，发明人认识到，例如由于控制电路和行的像素之间的电长度的变化导致的控制信号的偏斜对于集成器件的操作可能是有问题的。图2-1是根据一些实施例的可以被包括在集成器件1-102中的像素2-112a、2-112b和2-112c的示例行的示意图。在一些实施例中，像素2-112a、2-112b和2-112c可以以本文针对像素1-112和/或本文所述的任何其他像素描述的方式来配置。如图2-1所示，像素2-112a、2-112b和2-112c可以被配置为从控制电路接收控制信号B0。例如，在一些实施例中，控制电路可以经由金属线和/或本文进一步描述的结构耦合到像素2-112a、2-112b和2-112c。另如图2-1所示，控制电路还可以经由到电路的节点BGND的接地返回路径耦合到像素2-112a、2-112b和2-112c。
在一些实施例中，对于所有像素2-112a、2-112b和2-112c来说，可以有利地同时或基本同时地收集电荷载体和/或同时或基本同时地丢弃电荷载体。例如，在一些实施例中，在相同或基本相同的时间间隔内使用像素2-112a、2-112b和2-112c收集的电荷载体可用于单个测量。在一些实施例中，控制信号B0可以被配置为控制像素2-112a、2-112b和2-112c中的电荷收集和/或排出。例如，在一些实施例中，控制信号B0可以被配置为使将光检测区PPD耦合到各个电荷存储区的电荷转移信道偏压，以同时启动电荷收集和/或排出电荷载体。
然而，发明人认识到，提供给一行像素的控制信号可能会产生偏斜，例如，由于控制信号到达不同像素的电距离，其到达每个像素的时间会出现偏差。例如，如图2-1所示，控制电路可以被配置为将控制信号B0从邻近像素2-112a的像素行的一端传输到邻近像素2-112-c的行的一端，这可以导致控制信号B0在到达像素2-112b和2-112c之前到达像素2-112a。例如，对于在低电压(例如0V)到高电压(例如3V)和/或相反之间具有600ps的上升或下降时间的控制信号B0，方波控制信号B0的上升或下降沿可以在时间t＝0到达像素2-112a，在时间t＝10皮秒(ps)到达像素2-112b，在时间t＝20ps到达像素2-112c。在一些实施例中，控制信号在不同像素处的不同到达时间可导致像素的转移门和/或电荷转移信道处的电压在基本相同的时间是不同的。在上述示例中，控制信号B0可以在时间t＝0处在像素2-112a和2-112b处具有不同的电压，其中上升或下降沿在时间t＝0处到达像素2-112a，但直到时间t＝10ps时才到达像素2-112b。
应当理解，上述示例的时序是说明性的，根据各种像素阵列几何形状和/或控制信号配置，其他到达时间也是可能的。尽管上文描述了并且将在下文进一步描述到达像素的控制信号的上升或下降沿的示例，但是应当理解，当控制信号的电压不变时，控制信号可以在各种时间到达各个像素。
图2-2A是示出根据一些实施例的可以被像素2-112a接收的控制信号B0的时间图2-200a。图2-2B是示出根据一些实施例的可以被像素2-112b接收的控制信号B0的时间图2-200b。图2-2C是示出根据一些实施例的可以被像素2-112c接收的控制信号B0的时间图2-200c。如图2-2A至2-2C所示，控制信号B0可以在相同的时间t1处在各个像素2-112a、2-112b和2-112c处具有不同的电压电平V1、V2和V3。在图2-2A至2-2C中，控制信号B0被示出为随时间下降，这导致像素2-112a的电压电平V1低于其他两个像素的电压电平V2和V3，因为具有较低电压电平V1的信号部分尚未到达像素2-11b和2-11c。因此，像素2-112a、2-112b、2-112c在不同时间有效地接收控制信号B0，因为在每个像素处接收的信号的版本在到达相应像素时具有不同的时间延迟。例如，在一些实施例中，在行的像素处接收的控制信号中的至少90％的延迟可能是由于与分离像素和/或分离像素与控制电路的电距离相关联的传播延迟引起的。可替选地或附加地，控制信号的版本可以以不同的相位到达不同的像素。因此，控制信号可以导致像素在不同时间收集和/或排出电荷载体。
根据各种实施例，分离像素的电距离可以通过像素和/或包括像素的集成电路的物理距离和/或电特性产生。例如，分离像素的电距离可以通过控制信号从控制电路传播到各个像素的物理距离产生，这可导致相应的传播延迟。可替选地或附加地，将像素分离的电距离可以通过产生相应的电传播延迟的阻抗(例如电容)产生，和/或通过可以改变控制信号在路径的各个部分中的传播波速的沿控制信号路径的电介质的差异产生。
图2-3A是示出根据一些实施例的可以被像素2-112a接收的替代控制信号B0'的时间图。图2-3B是示出根据一些实施例的可以被像素2-112b接收的控制信号B0'的时间图。图2-3C是示出根据一些实施例可以被像素2-112c接收的控制信号B0'的时间图。与图2-2A至2-2C所示的随时间在时间t1处下降的控制信号B0相反，图2-3A至2-3C所示的控制信号B0'随时间在时间t1'处上升。例如，如图2-3A至2-3C所示，由于具有较高电压电平V1'的控制信号B0'的部分尚未到达像素2-112b和2-112c，因此时间t1'处的像素2-112a处的控制信号B0'的电压电平V1'高于时间t1'处的像素2-112b和2-112c处的控制信号B0'的电压电平V2'和V3'。因此，在该示例中，像素2-112a、2-112b和2-112c在不同的时间有效地接收控制信号B0'，因为这些信号在到达不同的像素时具有不同的时间延迟。可替选地或附加地，控制信号的版本可以以不同的相位到达不同的像素。
在一些实施例中，像素2-112a、2-112b和2-112c的电荷转移信道可以被配置为响应于接收到控制信号B0'而传播电荷载体。例如，在一些实施例中，像素2-112a至2-112b的电荷转移信道可以包括n型半导体区，其在接收到高于电荷转移信道的阈值电压的偏置电压时变得导电。可替选地或附加地，在一些实施例中，像素2-112a、2-112b和2-112c的电荷转移信道可以被配置为响应于接收到控制信号B0而传播电荷载体，电荷转移信道可以包括p型半导体区，其在接收到低于电荷转移信道的阈值电压的偏置电压时变得导电。
发明人已经开发了用于调制集成器件中电荷转移信道的阈值电压，以至少部分地补偿接收到的控制信号中的偏斜的技术。例如，如图2-2A至2-2C所示，由于控制信号B0在到达每个像素时具有不同的时间延迟和/或相位，因此控制信号B0在相同的时间t1处分别在像素2-112a、2-112b和2-112c处具有不同的电压电平V1、V2和V3。在一些实施例中，集成器件可以包括具有不同阈值电压的电荷转移信道(例如，在行的各个像素中)，其可以至少部分地补偿接收到的控制信号中的偏斜。例如，为了补偿图2-2A至2-2C所述的控制信号B0中的偏斜，像素2-112a、2-112b和2-112c可以包括具有阈值电压V1、V2和V3的电荷转移信道，这可以允许每个像素响应于控制信号B0而在时间t1处收集和/或排出电荷载体，而不管控制信号B0到达每个像素之间的时间差。
在一些实施例中，可以通过使用不同的电荷转移信道长度和/或掺杂信道部分来调制集成器件的电荷转移信道的阈值电压。
图2-4是根据一些实施例的可以包括具有调制信道长度的像素阵列的集成器件2-402的侧视图。在一些实施例中，集成器件2-402可以以本文针对集成器件1-102所述的方式来配置。例如，在一些实施例中，集成器件2-402可以包括任意数量的像素，其中像素2-412a和2-412b在图2-4中示出。在一些实施例中，像素2-412a和2-412b可以以本文针对像素1-112和/或本文所述的任何其他像素描述的方式来配置。如图2-4所示，像素2-412a和412可以分别包括光检测区PD-a和PD-b、电荷存储区SD-a和SD-b以及转移门TG-a和TG-b。可替选地或附加地，在一些实施例中，像素2-412可以可替选地或附加地包括一个或多个漏极区和/或漏极门。
在图2-4中，耦合在光检测区PD-a和电荷存储区SD-a以及光检测区PD-b和电荷储存区SD-b之间的电荷转移信道由于具有不同的电荷转移信道长度而具有不同的阈值电压。例如，如图2-4所示，将光检测区PD-a电耦合到电荷存储区SD-a的像素2-412a的电荷转移信道在电荷转移方向上具有信道长度L-a，并且将光检测区PD-b电耦合到电荷存储区SD-b的像素2-412b的电荷转移信道具有不同于信道长度L-a的信道长度L-b。在该示例中，电荷存储区SD-a与光检测区PD-a之间的距离可以设置得比电荷存储区SD-b相对于光检测区PD-b的距离更近，这可导致每个电荷转移信道中不同程度的漏致势垒降低(DIBL)。在一些实施例中，像素2-412a的电荷转移信道可以具有比像素2-412b的电荷转移信道更长的信道长度L-a，从而具有更高的阈值电压。
在一些实施例中，像素2-412a和2-412b的电荷转移信道可以被配置为补偿在每个像素处接收到的控制信号中的偏斜。例如，在一些实施例中，可以在不同的时间在转移门TG-a和TG-b处接收控制信号。在该示例中，像素2-412a和2-412b的电荷转移信道的不同阈值电压可导致电荷转移信道响应于控制信号而同时变得导电和/或不导电，尽管控制信号在不同时间到达每个电荷转移信道。
在一些实施例中，电荷转移信道可以被配置为在彼此之间的1纳秒内开始和/或停止传导电荷载体。在一些实施例中，电荷转移信道可以被配置为在彼此之间的0.75纳秒内开始和/或停止传导电荷载体。在一些实施例中，电荷转移信道可以被配置为在彼此之间的0.5纳秒内开始和/或停止传导电荷载体。在一些实施例中，电荷转移信道可以被配置为在彼此之间的0.25纳秒内开始和/或停止传导电荷载体。在一些实施例中，电荷转移信道可以被配置为在彼此之间的0.1纳秒内开始和/或停止传导电荷载体。
在一些实施例中，像素行中每个像素的阈值电压可以以针对像素2-412a和2-412b描述的方式来调制。例如，像素的阈值电压可以被配置为随着行从端到端的进展而增加。参考图2-4的示例，该行的像素的电荷转移信道长度可以被配置为随着该行的进展而增加。在一些实施例中，像素的阈值电压可以在接收控制信号的端处更高，从而同时达到端像素的阈值电压(例如，最高和最低阈值电压)。在一些实施例中，行中间的阈值电压高于行端的阈值电压，例如对于在行中间接收控制信号的配置。使用图2-4的示例，像素的电荷转移信道长度可以在行中间增加。在一些实施例中，相邻像素行可以被配置为具有相同的电荷转移信道阈值电压。例如，每一行可以被配置为接收相同的控制信号，在控制信号到达该行的各个像素之间具有一定的延迟。每一行的不同控制信号可以具有相对于彼此不同的时间延迟和/或相位。例如，不同的像素行可能具有偏移抑制和/或收集时段。
应当理解，电荷转移信道和/或由不同像素接收到的控制信号中的缺陷可导致像素不完全相同地偏置/或导电。例如，即使当电压阈值被配置为补偿控制信号中的延迟时，电荷转移信道的制造(例如掺杂)中的缺陷也可导致电荷转移信道得不到完全相等的偏置。可替选地或附加地，控制信号中的缺陷(例如噪声或抖动)可导致像素不能在完全相同的时间导电，即使当电压阈值被配置为补偿控制信号中的延迟时也是如此。例如，在一些实施例中，由于这样的缺陷，基本同时传导电荷载体的电荷转移信道可能在彼此0.01纳秒内不导电，因此不能在完全相同的时间导电。
图2-5是根据一些实施例的具有带使用掺杂信道部分调制的信道电压阈值的像素的集成器件2-502的侧视图。在一些实施例中，集成器件2-502可以以本文针对集成器件2-402描述的方式来配置。如图2-5所示，集成器件1-502可以包括像素2-512a和2-512b。在一些实施例中，像素2-512a和2-512b可以以本文针对像素1-112和/或本文所述的任何其他像素的方式来配置。如图2-5所示，像素2-512a和2-512b可以分别包括光检测区PD-a和PD-b、电荷存储区SD-a和SD-b以及转移门TG-a和TG-b。在一些实施例中，将光检测区PD-a耦合到电荷存储区SD-a以及将光检测区PD-b耦合到电荷存储区SD-b的电荷转移信道的长度可以基本相等。例如，光检测区PD-a和电荷存储区SD-a可以具有与光检测区PD-b和电荷储存区SD-b相同的相对间距。应当理解，在一些实施例中，像素2-512a和2-512b的电荷转移信道可以具有不同的信道长度。
在一些实施例中，可以使用掺杂信道部分来调制像素2-512a和2-512b的电荷转移信道的电压阈值。例如，如图2-5所示，像素2-512a可以包括掺杂信道部分2-514a，其至少部分地设置在像素2-512a的电荷转移信道中，像素2-512b可以包括掺杂信道部分2-514b，其至少部分地设置在像素2-512b的电荷转移信道中。在一些实施例中，掺杂信道部分2-514a和2-514b可以分别在从电荷存储区SD-a和SD-b到光检测区PD-a和PD-b的方向上具有不同的长度。例如，如图2-5所示，掺杂信道部分2-514a可以具有位于电荷存储区SD-a处的第一端和位于电荷存储区SD-a和光检测区PD-a之间的第二端。相反，如图2-5所示，掺杂信道部分2-514b可以具有位于电荷存储区SD-b处的第一端和位于光检测区PD-b处的第二端。
在一些实施例中，电荷存储区SD-a和SD-b和/或电荷转移信道和掺杂信道部分2-514a和2-514b之间的各个掺杂类型的差异可导致相应电荷转移信道的电压阈值相对于不带掺杂信道部分2-514和2-514的电荷转移信道增加。例如，在一些实施例中，像素2-512a和2-512b可以包括一个或多个轻掺杂(例如，p掺杂)的基板层，其中更高掺杂(例如n掺杂)的光检测区和电荷存储区设置在基板层之中和/或之上。在该示例中，电荷转移信道的电压阈值可以随着掺杂信道部分的长度增加而增加。在一些实施例中，本文描述的掺杂信道部分可以使用设置在像素中和/或像素上的注入物，例如硼注入物(例如，用于n型电荷转移信道)形成。如本文所述，包括参考图2-4，使用一个或多个掺杂信道部分调制阵列中像素的电压阈值可以至少部分地补偿接收到的控制信号中的偏斜效应，如传播延迟。
图2-6是根据一些实施例的集成器件2-602的侧视图。在一些实施例中，集成器件2-602可以以本文针对集成器件2-502描述的方式来配置，包括结合图2-5。如图2-6所示，集成器件2-602可以包括像素2-612a和2-612b，这两个像素可以以本文针对像素1-112和/或本文所述的任何其他像素描述的方式来配置。如图2-6所示，像素2-612a和2-612b的掺杂信道部分2-614a和2-614b分别可以从光检测区PD-a和PD-b延伸到电荷转移区SD-a和SD-b，并且可以具有不同的长度。例如，如图2-6所示，掺杂信道部分2-614a可以具有位于光检测区PD-a处的第一端和位于光检测区PD-a和电荷存储区SD-a之间的第二端，并且掺杂信道部2-614b可以具有位于光检测区PD-b处的第一端和位于电荷存储区SD-b处的第二端。在一些实施例中，以像素2-512a和2-512b以及像素2-612a和2-612b的方式配置的多行像素可以位于同一像素阵列和/或行中。
应当理解，在图2-5和2-6所示的配置的一些实施例中，基板层可以是轻n掺杂的，光检测区电荷转移信道和电荷存储区可以是更高p掺杂的，掺杂信道部分可以是高n掺杂的。可替选地或附加地，具有多个电荷存储区的实施例可以包括多个掺杂信道部分，这些掺杂信道部分可以具有相同或不同的长度。
IV.集成偏置电压调制的技术
发明人已经开发了通过向集成器件的一个或多个基板层施加一个或多个调制电压偏置来至少部分补偿集成器件的像素中的信号偏斜的技术。例如，在一些实施例中，可以将一个或多个DC偏置电压施加到集成器件的一个或多个基板层，以叠加在在集成器件的转移门处接收到的电压控制信号上，从而至少部分地补偿偏斜。应当理解，这些技术可以与本文描述的其他技术相结合，使得可以施加一个或多个DC偏置电压并且可以调制像素的电压阈值。
图3-1A是根据一些实施例的集成器件3-102的俯视图。在一些实施例中，集成器件3-102可以以本文针对集成器件1-102描述的方式来配置。如图3-1A所示，集成器件3-202可以包括一个或多个行像素3-112，其可以以本文针对像素1-112和/或本文所述的任何其他像素描述的方式来配置。另如图3-1A所示，像素3-112可以被配置为接收一个或多个控制信号B0、偏置电压VBIAS和来自电压源VAC的信号。在图3-1A中，集成器件3-102可以包括和/或耦合到被配置为调节电压源VAC的控制电路3-104。在一些实施例中，控制电路3-104可替选地或附加地被配置为向像素3-112提供控制信号B0和/或控制偏置电压VBIAS。
图3-1B是根据一些实施例的集成器件3-102的像素3-112的侧视图。如图3-1B所示，像素3-112可以包括光检测区PPD、电荷存储区SD0、漏极区D以及转移门TG和REJ，其中转移门REJ被配置为接收控制信号B0以控制电荷载体从光检测区PPD到漏极区D的转移，并且转移门TG被配置为接收控制信号B1以控制电荷载体从光检测区PPD到电荷存储区SD0的转移。
如图3-1B所示，像素3-112可以包括被配置为接收DC偏置电压BGND的电极BGND。在一些实施例中，位于像素3-112的行的相对端的像素可以包括被配置为接收DC偏置电压VBIAS的电极。在一些实施例中，位于像素3-112和该行的相对端的像素之间的集成器件3-102的像素可以被配置为经由相邻像素3-112之间的基板电阻接收偏置电压V1-V3。应当理解，任何数量的像素可以被配置为经由电极和/或经由相邻像素之间的基板电阻来接收任何数量的对应偏置电压，因为本文所述的实施例不限于此。
图3-1C是集成器件3-102的像素行的一部分的电路图。在一些实施例中，集成器件3-1102可以被配置为向像素行中的每个像素3-112施加偏置电压VBIAS的调制版本，例如以至少部分地补偿在该行中的每一个像素3-112处接收到的控制信号中的偏斜。例如，在一些实施例中，通过将向像素3-112施加偏置电压VBIAS的调制版本，偏置电压VBIAS的调制版本可以加到接收到的控制信号的电压上或从接收到的控制信号的电压中减去。
如图3-1C所示，像素3-112的行可以包括耦合在像素3-112之间的电阻(例如，基板电阻和/或在将基板耦合到偏置电压VBIAS的金属线中)，其可以被配置为调制在每个像素3-112处接收的偏置电压VBIAS的版本。例如，在图3-1C中，集成器件3-102可以被配置为将不同的偏置电压VBIAS、V1”、V2”、V3”和BGND施加到该行的像素3-112，其中偏置电压V1”、V2”、V3”可以被配置为从BGND增加或减少到偏置电压VBIAS。在该示例中，电阻可以被配置为形成将偏置电压VBIAS分为偏置电压V1”、V2”、V3'间的电阻分压器。在一些实施例中，偏置电压VBIAS、V1”、V2”和V3”可以被配置为与加到施加到像素3-112的电荷转移信道上的控制信号的电压上或从该控制信号的电压中相减，这可导致相同的电压被施加到每个像素3-112中的电荷转移信道。在一些实施例中，可使用直流(DC)偏置电压源来提供偏置电压VBIAS。例如，偏置电压VBIAS可以由具有200毫伏(mV)、-200mV或任何其他合适的偏置电压的DC偏置电压源提供。在DC偏置电压源被配置为提供200mV的偏置电压VBIAS的示例中，图3-1C中的偏置电压V1”、V2”、V3”可以分别为150mV、100mV和50mV，并且BGND可以为0V。
虽然图3-1C所示的像素3-112的行的一端被示为耦合到接地返回路径BGND，但是应当理解，在一些实施例中，像素3-112可以耦合到除地之外的电压。
在一些实施例中，集成器件3-102可以被配置为使用多个电压来至少部分地补偿在像素3-112处接收到的控制信号中的偏斜。例如，在一些实施例中，集成器件3-102可以被配置为向像素3-112施加多个偏置电压和/或电压信号。如图3-1A所示，电压源VAC可以位于像素3-112的阵列的一部分附近。在一些实施例中，电压源VAC可以包括金属棒，该金属棒被配置为电耦合到像素阵列的一个或多个基板层，例如经由到基板层的物理接触。如图3-1A所示，电压源VAC可以位于或靠近集成器件3-102的像素行3-112的中间。在一些实施例中，电压源VAC可以被配置为产生交流(AC)信号。例如，在一些实施例中，电压源VAC可以被配置为将AC信号叠加在偏置电压VBIAS、V1”、V2”和V3”上。在一些实施例中，电压源VAC可以被配置为经由AC信号提供非线性偏置电压分量，以代替或补充DC偏置电压VBIAS、V1”、V2”和V3”。应当理解，在一些实施例中，电压源VAC可以相对于像素阵列定位在别处。
在一些实施例中，控制电路3-104可以被配置为调整施加到像素3-112上的电压信号。例如，在一些实施例中，控制电路3-104可以包括反馈电路，该反馈电路被配置为检测在像素处接收到的控制信号中的偏斜(例如，传播延迟)，并且控制电压源VAC以基于检测到的偏斜调整AC信号。在一些实施例中，控制电路3-104可以被配置为检测一个或多个像素处的一个或多个控制信号中的一个或多个非线性延迟分量，并响应于检测到的非线性延迟分量而调整AC信号的相位。在该示例中，调整AC信号的相位可以被配置为至少部分地补偿检测到的非线性延迟分量(例如，10ps的传播延迟)。在一些实施例中，电压源VAC可以被配置为向AC信号添加或从AC信号中减去用于施加到像素基板的非线性分量。
应当理解，根据各种实施例，可以将任意数量的AC和/或DC电压施加到集成器件的像素行。
V.集成通孔壁结构的技术
发明人开发了通过在至少一些像素中包括通孔壁结构来减小集成器件的像素阵列中的偏斜的技术。在一些实施例中，集成器件可以包括被配置为接收控制信号并将控制信号分配给集成器件的像素的多个金属层。发明人认识到，金属层之间的连接可以在集成器件的不同像素处接收到控制信号时向控制信号添加偏斜，例如通过具有高电阻和/或电容。为了解决这个问题，发明人开发了可以包括低电阻和/或电容的通孔壁结构，这可以减小添加到使用通孔壁结构分布的控制信号的偏斜量。
图4-1是根据一些实施例的像素4-112的一部分的侧视图。在一些实施例中，像素4-112可以以本文针对像素1-112和/或本文所述的任何其他像素描述的方式来配置。如图4-1所示，包括像素4-112的集成器件的金属层M1、M2、M3和M4可以在像素4-112被配置为接收入射光子所沿着的光学方向OPT上与像素4-112中的转移门TG间隔开并且彼此间隔开。每个金属层可以在垂直于光学方向OPT的宽度方向W上具有宽度。像素4-112包括通孔壁结构，通孔4-116在宽度方向W上彼此隔开并耦合在金属层M4和M3之间。在一些实施例中，金属层M4可以被配置为从集成器件的控制电路和/或耦合到集成器件的控制电路接收控制信号。在一些实施例中，金属层M3可以被配置为经由通孔4-116从金属层M4接收控制信号，并将控制信号分配给集成器件的一个或多个像素。例如，在一些实施例中，金属层M3可以包括多个金属部分(例如，彼此电分离)，这些金属部分被配置为接收控制信号并将控制信号分配给多个相应的像素组(例如，行和/或列)。另如图4-1所示，金属层M1和M2的部分可以通过通孔4-114耦合，其中这些部分彼此不连续(例如，在宽度方向W上电分离)。
图4-2是根据一些实施例的图4-1所示的像素4-112的一部分从位置a的俯视图。如图4-2所示，金属层M4可以包括在垂直于图4-1所示的光学方向OPT和宽度方向W的布线方向R上延伸的连续部分4-118。例如，在一些实施例中，连续部分4-118可以被配置为向沿着布线方向R定位的多个像素4-112提供一个或多个控制信号。通孔1-116在图4-2中以虚线示出，在光学方向OPT上位于金属层M4之外。在一些实施例中，通孔4-116可以耦合到连续部分4-118。例如，在一些实施例中，连续部分4-118可以被配置为使用通孔4-116向像素4-112提供一个或多个控制信号。如图4-2所示，通孔4-116在布线方向R上可以比在宽度方向W上更长。
图4-3是根据一些实施例的图4-1所示的像素4-112的一部分从位置B的俯视图。如图4-3所示，金属层M3可以包括在布线方向R上延伸的连续部分4-119。例如，在一些实施例中，连续部分4-119可以被配置为从通孔4-116接收一个或多个控制信号，并将控制信号提供给像素4-112。图4-4是根据一些实施例的图4-1所示的像素4-112的一部分从位置C的俯视图。
发明人已经认识到，金属层M4和M3之间的互连会给经由金属层传播的控制信号增加偏斜。例如，金属层的电阻和电容可以影响控制信号沿像素行传播的速率。在该示例中，高电阻或电容会产生大电阻-电容(RC)时间常数，这会给控制信号添加长传播延迟。在图4-1中，隔离通孔4-114被示出为耦合金属层M1和M2的不连续部分。如图所示，隔离通孔4-114经由通孔之间的电介质(例如氧化物)间隙彼此电容耦合。电容耦合可导致高RC时间常数，该RC时间常数使像素接收到的控制信号发生偏斜。
在一些实施例中，通孔4-116可以在布线方向R上伸长，使得通孔4-16在布线方向L上比在宽度方向W上更长，这可以在从连续部分4-118到4-119的导电路径中产生比包括单个通孔时更小的电阻和/或电容，或者多个通孔在布线方向R上的长度等于在宽度方向W上的长度。在一些实施例中，通孔4-116和连续部分4-118和4-119都可以在布线方向上延伸，与其他配置相比，这可以使得路由到沿着布线方向R定位的像素行的控制信号具有减小的偏斜。
在一些实施例中，金属层M4可以包括第二连续部分，其被配置为接收第二控制信号和/或将第二控制信号分配给多个像素，例如经由金属层M3的第二连续部分。可替选地或附加地，在一些实施例中，金属层M3可以包括彼此电分离的多个连续部分，并且每个被配置为从金属层M3的连续部分接收控制信号并将控制信号提供给集成器件的各个像素组。在一些实施例中，被配置为从金属层M4的连续部分接收控制信号的金属层M3的每个连续部分可以通过多个通孔4-116耦合到金属层M4的连续部分。
VI.DNA和/或RNA定序应用
本文中描述的分析系统可以包括集成器件和被配置为与集成器件对接的仪器。集成器件可以包括像素阵列，其中像素包括反应腔室和至少一个光检测器。集成器件的表面可以具有多个反应腔室，其中反应腔室被配置为从放置于集成器件的表面上的悬浮液接收样本。悬浮液可以含有相同类型的多个样本，并且在一些实施例中含有不同类型的样本。就此而言，如本文中所使用的短语“所关注样本”可以指例如分散于悬浮液中的相同类型的多个样本。类似地，如本文中所使用的短语“所关注分子”可以指分散于悬浮液中的相同类型的多个分子。多个反应腔室可以具有合适的大小和形状以使得反应腔室的至少一部分从悬浮液接收一个样本。在一些实施例中，反应腔室内的样本数目可以分布于反应腔室当中以使得一些反应腔室含有一个样本，同时其他反应腔室含有零个、两个或更多个样本。
在一些实施例中，悬浮液可以含有多个单链DNA模板，并且集成器件的表面上的个别反应腔室可以被大小设定且定形以接收定序模板。定序模板可以分布于集成器件的反应腔室当中以使得集成器件的反应腔室的至少一部分含有定序模板。悬浮液还可以含有随后进入反应腔室中的经标记的核苷酸，并且可以在将核苷酸并入到与反应腔室中的单链DNA模板互补的DNA链中时允许标识核苷酸。在一些实施例中，悬浮液可以含有定序模板，并且可以随后在将核苷酸并入至反应腔室内的互补链中时将经标记的核苷酸引入到反应腔室中。以此方式，并入核苷酸的时序可以通过何时将经标记的核苷酸引入到集成器件的反应腔室中来控制。
从定位成为与集成器件的像素阵列分离的激发源提供激发光。至少部分地通过集成器件的元件将激发光导向一个或多个像素以照明反应腔室内的照明区。当位于照明区内时并且响应于由激发光照明，标记物可以随后发射出发射光。在一些实施例中，一个或多个激发源为系统的仪器的部分，其中仪器和集成器件的组件被配置为将激发光导向一个或多个像素。
从反应腔室发射(例如，通过荧光标记物)的发射光可以随后由集成器件的像素内的一个或多个光检测器检测到。所检测的发射光的特性可以提供用于标识与发射光相关联的标记物的指示。这种特性可以包括任何合适类型的特性，包括由光检测器检测到的光子的到达时间、随时间推移通过光检测器累积的光子的量和/或穿过两个或更多个光检测器的光子的分布。在一些实施例中，光检测器可以具有允许检测与发射光相关联的一个或多个时序特性(例如，荧光寿命)的组态。光检测器可以检测在激发光的脉冲经由集成器件传播之后的光子到达时间的分布，并且到达时间的分布可以提供发射光的时序特性(例如，荧光寿命的代表)的指示。在一些实施例中，一个或多个光检测器提供由标记物发射的发射光的概率(例如，荧光强度)的指示。在一些实施例中，多个光检测器可以经大小设定且经配置以捕捉发射光的空间分布。来自一个或多个光检测器的输出信号可以随后用以从多个标记物当中区分标记物，其中多个标记物可以用于标识样本或其结构。在一些实施例中，样本可以由多个激发能量激发，并且响应于多个激发能量而来自反应腔室的发射光和/或发射光的时序特性可以从多个标记物中区分标记物。
系统5-100的示意性概述说明于图5-1A中。系统包括与仪器5-104对接的集成器件5-102两者。在一些实施例中，仪器5-104可以包括集成为仪器5-104的部分的一个或多个激发源5-106。在一些实施例中，激发源可以在仪器5-104和集成器件5-102的外部，并且仪器5-104可以被配置为从激发源接收激发光并将激发光导向到集成器件。集成器件可以使用任何合适的插槽与仪器对接，该插槽用于接收集成器件并使集成器件保持与激发源精确光学对准。激发源5-106可以被配置为将激发光提供至集成器件5-102。如在图5-1A中示意性说明的，集成器件5-102具有多个像素5-112，其中像素的至少一部分可以执行所关注样本的独立分析。因为像素从源5-106接收与该像素分离的激发光，所以此类像素5-112可称为“被动源像素”，其中来自源的激发光激发像素5-112中的一些或全部。激发源5-106可以是任何合适的光源。合适的激发源的示例描述于2015年8月7日申请的标题为“INTEGRATEDDEVICE FOR PROBING,DETECTING AND ANALYZING MOLECULES”的第14/821,688号美国专利申请中，其全部内容通过引用的方式并入本文。在一些实施例中，激发源5-106包括经组合以将激发光传递到集成器件5-102的多个激发源。多个激发源可以被配置为产生多个激发能量或波长。
像素5-112具有被配置为接收单个所关注样本的反应腔室5-108和光检测器5-110，该光检测器5-110用于检测响应于用激发源5-106提供的激发光照明样本和反应腔室5-108的至少一部分而从反应腔室发射的发射光。在一些实施例中，反应腔室5-108可以保持样本接近于集成器件5-102的表面，这可以便于将激发光递送到样本和检测来自样本或反应组分(例如，经标记的核苷酸)的发射光易化。
用于将激发光自激发光源5-106耦合到集成器件5-102并将激发光导引至反应腔室5-108的光学元件位于集成器件5-102和仪器5-104上。源到腔室光学元件可以包括位于集成器件5-102上的用以将激发光耦合至集成器件的一个或多个光栅耦合器，以及将激发光从仪器5-104传递至像素5-112中的反应腔室的波导。一个或多个分光器元件可以定位于光栅耦合器与波导之间。分光器可以耦合来自光栅耦合器的激发光，并且将激发光传递至波导中的至少一个。在一些实施例中，分光器可以具有允许将待为实质上均一的激发光传递穿过全部波导以使得波导中的每一个接收实质上相似量的激发光的配置。这种实施例可以通过提高由集成器件的反应腔室接收到的激发光的均一性而提高集成器件的性能。
反应腔室5-108、激发源至腔室光学件的一部分以及反应腔室至光检测器光学件位于集成器件5-102上。激发源5-106和源至腔室组件的一部分位于仪器5-104中。在一些实施例中，单个组件可以在将激发光耦合至反应腔室5-108和将发射光从反应腔室5-108传递至光检测器5-110时发挥作用。用于将激发光耦合至反应腔室和/或将发射光导向至光检测器的合适的组件的示例包括于描述于以下各者中的集成器件中：2015年8月7日申请的标题为“INTEGRATED DEVICE FOR PROBING,DETECTING AND ANALYZING MOLECULES”的第14/821,688号美国专利申请以及2014年11月17日申请的标题为“INTEGRATED DEVICE WITHEXTERNAL LIGHT SOURCE FOR PROBING,DETECTING,AND ANALYZING MOLECULES”的第14/543,865号美国专利申请，两者皆以全文引用的方式并入。
像素5-112与其自身个别反应腔室5-108和至少一个光检测器5-110相关联。集成器件5-102的多个像素可被布置为具有任何合适的形状、大小和/或尺寸。集成器件5-102可以具有任何合适数目的像素。集成器件5-102中的像素的数目可以在大约10,000个像素至1,000,000个像素的范围内，或在该范围内的任何值或值范围。在一些实施例中，像素可以以512个像素乘512个像素的阵列排列。集成器件5-102可以以任何合适的方式与仪器5-104对接。在一些实施例中，仪器5-104可以具有界面，该界面以可拆卸方式耦合至集成器件5-102，以使得用户可以将集成器件5-102附接至仪器5-104以供集成器件5-102使用以分析悬浮液中的至少一个所关注样本，并且从仪器5-104移除集成器件5-102以允许另一集成器件附接。仪器5-104的界面可以将集成器件5-102定位为与仪器5-104的电路耦合，以允许将来自一个或多个光检测器的读取信号传输至仪器5-104。集成器件5-102和仪器5-104可以包括用于处置与大像素阵列(例如，超过10,000个像素)相关联的数据的多信道高速通信链路。
说明像素5-112的行的集成器件5-102的横截面示意图展示于图5-1B中。集成器件5-102可以包括耦合区5-201、布线区5-202和像素区5-203。像素区5-203可以包括具有定位于与耦合区5-201分离的位置处的表面上的反应腔室5-108的多个像素5-112，该位置为激发光(如虚线箭头所示)耦合至集成器件5-102处。反应腔室5-108可以经由金属层5-116形成。由点线矩形说明的一个像素5-112为包括反应腔室5-108和具有一个或多个光检测器5-110的光检测区的集成器件5-102的区。
图5-1B说明通过将激发光束耦合至耦合区5-201和耦合至反应腔室5-108来进行激发(以虚线示出)的路径。展示于图5-1B中的反应腔室5-108的行可以经定位以与波导5-220光学耦合。激发光可以照明位于反应腔室内的样本。样本或反应组分(例如，荧光标记物)可响应于由激发光照明而达到激发态。当处于激发态中时，样本或反应组分可以发射出发射光，该发射光可以由与反应腔室相关联的一个或多个光检测器检测到。图5-1B示意性示出了从反应腔室5-108至像素5-112的光检测器5-110的发射光的路径(如实线所示)。像素5-112的光检测器5-110可以被配置和定位为检测来自反应腔室5-108的发射光。合适的光检测器的示例描述于2015年8月7日申请的标题为“INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORALBINING OF RECEIVED PHOTONS”的第14/821,656号美国专利申请中，该申请以全文引用的方式并入。对于个别像素5-112，反应腔室5-108与其各别光检测器5-110可以沿着共同轴(沿着图5-1B中所示的y方向)对准。以此方式，光检测器可以与像素5-112内的反应腔室重叠。
因为金属层5-116可以用于反射发射光，所以来自反应腔室5-108的发射光的方向性可以视样本在反应腔室5-108中相对于金属层5-116的定位而定。以此方式，金属层5-116与定位于反应腔室5-108中的荧光标记物之间的距离可以影响与反应腔室处于相同像素中的光检测器5-110检测由荧光标记物发射的光的效率。金属层5-116与反应腔室5-106的底部表面之间的距离可以在100nm至500nm的范围内，或为在该范围内的任何值或值范围，该底部表面接近于样本在操作期间可以定位的地方。在一些实施例中，金属层5-116与反应腔室5-108的底部表面之间的距离为大约300nm。
样本与光检测器之间的距离也可以影响检测发射光的效率。通过减小光必须在样本与光检测器之间传播的距离，可以提高发射光的检测效率。另外，样本与光检测器之间的较小距离可以允许占据集成器件的较小占据面积的像素，这可以允许将较高数目的像素包括于集成器件中。反应腔室5-108的底部表面与光检测器之间的距离可以在1μm至15μm的范围内，或在该范围内的任何值或值范围。
光子结构5-230可以定位于反应腔室5-108与光检测器5-110之间，并且被配置为减少或防止激发光到达光检测器5-110，否则这可能以其他方式在检测发射光时促成信号噪声。如图5-1B中所示，一个或多个光子结构5-230可以定位于波导5-220与光检测器5-110之间。光子结构5-230可以包括一个或多个光学排斥光子结构，该一个或多个光学排斥光子结构包括光谱滤波器、偏光滤波器和空间滤波器。光子结构5-230可以被定位以沿着共同轴与个别反应腔室5-108和它们各自的光检测器5-110对准。根据一些实施例，可以充当集成器件5-102的电路的金属层5-240也可以充当空间滤波器。在这样的实施例中，一个或多个金属层5-240可以被定位为阻止一些或全部激发光到达光检测器5-110。
耦合区5-201可以包括被配置为自外部激发源耦合激发光的一个或多个光学组件。耦合区5-201可以包括被定位为接收激发光束中的一些或全部的光栅耦合器5-216。合适的光栅耦合器的示例描述于2017年12月15日申请的标题为“Optical Coupler AndWaveguide System”的第15/844,403号美国专利申请中，该申请以全文引用的方式并入本文。光栅耦合器5-216可以将激发光耦合至波导5-220，该波导5-220可以被配置为将激发光传播至一个或多个反应腔室5-108附近。可替选地，耦合区5-201可以包括用于将光耦合至波导中的其他熟知结构。
位于集成器件外的组件可用于将激发源5-106定位和对准至集成器件。此类组件可以包括光学组件，该光学组件包括透镜、镜面、棱镜、窗、孔隙、衰减器和/或光纤。额外机械组件可以包括于该仪器中以允许对一个或多个对准组件的控制。此类机械组件可以包括致动器、步进电动机和/或旋钮。合适的激发源和对准机构的示例描述于2016年5月20日申请的标题为“Pulsed Laser And System”的第15/161,088号美国专利申请中，该申请以全文引用的方式并入本文。光束转向模块的另一示例描述于2017年12月14日申请的标题为“Compact Beam Shaping And Steering Assembly”的第15/842,720号美国专利申请中，该申请以引用的方式并入本文。
可以将待分析的样本引入到像素5-112的反应腔室5-108中。样本可以为生物样本或任何其他合适的样本，例如化学样本。在一些情况下，悬浮液可以包括多个所关注分子，并且反应腔室可以被配置为隔离单个分子。在一些情况下，反应腔室的尺寸可以用于将单个分子约束于反应腔室内，从而允许对单个分子执行测量。激发光可以被传递到反应腔室5-108中，以便激发样本或附着到样本或当处于反应腔室5-108内的照明区域内时以其他方式与样本相关联的至少一个荧光标记物。
在操作中，通过使用激发光激发反应腔室内的样本中的一些或全部，并用光检测器检测来自反应腔室的发射光的信号来进行对反应腔室内的样本的并行分析。来自样本或反应组分(例如，荧光标记物)的发射光可以由对应光检测器检测到，并转换为至少一种电信号。电信号可以沿集成器件的电路中的导电线(例如，金属层5-240)传输，该导电线可连接到与集成器件对接的仪器。可以随后处理和/或分析电信号。电信号的处理或分析可以在位于仪器上或仪器外的合适的计算器件上进行。
仪器5-104可以包括用于控制仪器5-104和/或集成器件5-102的操作的用户界面。用户界面可以被配置为允许用户将用于控制仪器的运作的信息输入到仪器中，该信息诸如命令和/或设定。在一些实施例中，用户界面可以包括按钮、开关、拨号盘和用于话音命令的麦克风。用户界面可以允许用户接收关于仪器和/或集成器件的执行的反馈(例如恰当对准)，和/或通过来自集成器件上的光检测器的读取信号获得的信息。在一些实施例中，用户界面可以使用提供可听反馈的扬声器提来供反馈。在一些实施例中，用户界面可以包括用于向用户提供视觉反馈的指示器灯和/或显示屏幕。
在一些实施例中，仪器5-104可以包括被配置为与计算器件连接的电脑界面。电脑界面可以为USB界面、FireWire界面或任何其他合适的电脑界面。计算器件可以为任何通用电脑，例如膝上型电脑或桌上型电脑。在一些实施例中，计算器件可以为服务器(例如，基于云端的服务器)，该服务器经由合适的电脑界面经由无线网络可以存取。电脑界面可以有助于传达仪器5-104与计算器件之间的信息。可以将用于对仪器5-104进行控制和/或配置的输入信息提供给计算器件，并且经由电脑界面传输至仪器5-104。由仪器5-104产生的输出信息可以由计算器件经由电脑界面接收到。输出信息可以包括关于仪器5-104的执行、集成器件5-112的执行的反馈，和/或由光检测器5-110的读取信号产生的数据。
在一些实施例中，仪器5-104可以包括处理器件，该处理器件被配置为分析从集成器件5-102的一个或多个光检测器接收到的数据，和/或将控制信号传输至激发源2-106。在一些实施例中，处理器件可以包括通用处理器、经专门调适的处理器(例如，诸如一个或多个微处理器或微控制器核心的中央处理单元(CPU)、现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)、定制集成电路、数位信号处理器(DSP)或其组合)。在一些实施例中，对来自一个或多个光检测器的数据的处理可以通过仪器5-104的处理器件和外部计算器件来执行。在其他实施例中，可以省略外部计算器件，并对来自一个或多个光检测器的数据的处理可以仅通过集成器件5-102的处理器件来执行。
参考图5-1C，携带型高级分析仪器5-100可以包括作为可更换模块安装于仪器5-100内或另外耦合至仪器5-100的一个或多个脉冲光学源5-106。携带型分析仪器5-100可以包括光学耦合系统5-115和分析系统5-160。光学耦合系统5-115可以包括光学组件的某一组合(例如，其可以不包括、包括以下组件中的一个或超过一个：透镜、镜面、滤光器、衰减器、光束转向组件、光束成形组件)，并且被配置为对来自脉冲光学源5-106的输出光学脉冲5-122进行操作和/或将输出光学脉冲5-122耦合到分析系统5-160。分析系统5-160可以包括多个组件，其被布置为将光学脉冲导向到至少一个反应腔室以供样本分析，从至少一个反应腔室接收一个或多个光信号(例如，荧光、反向散射辐射)，并产生表示所接收光信号的一个或多个电信号。在一些实施例中，分析系统5-160可以包括一个或多个光检测器，并且亦还包括被配置为处理来自光检测器的电信号的信号处理电子件(例如，一个或多个微控制器、一个或多个场可程式化门阵列、一个或多个微处理器、一个或多个数位信号处理器、逻辑门等)。分析系统5-160还可以包括数据传输硬件，该数据传输硬件被配置为将数据传输至外部器件(例如，仪器5-100可以经由一个或多个数据通信链路连接的网络上的一个或多个外部器件)并从外部器件接收数据。在一些实施例中，分析系统5-160可以被配置为接收生物光电芯片5-140，该生物光电芯片5-140固持待分析的一个或多个样本。
图5-1D描绘包括紧密脉冲光学源5-108的携带型分析仪器5-100的另一详细示例。在该示例中，脉冲光学源5-108包括紧密被动锁模激光模块5-113。被动锁模激光可以在不施加外部脉冲信号的情况下自主地产生光学脉冲。在一些实施例中，该模块可以安装到仪器底盘或框架5-103，并且可以位于仪器的外部壳体内部。根据一些实施例，脉冲光学源5-106可以包括可用于操作光学源并对来自光学源5-106的输出光束进行操作的额外组件。锁模激光5-113可以包括在激光空腔中或耦合到激光空腔的元件(例如，饱和吸收器、声光调变器、克尔透镜)，该元件诱发激光的纵向频率模式的锁相。激光空腔可以部分地由空腔端镜5-111、5-119限定。频率模式的这种锁定导致激光的脉冲操作(例如，腔内脉冲5-120在空腔端镜之间来回反射)，并从一个端镜5-111产生部分透射的一串输出光学脉冲5-122。
在一些情况下，分析仪器5-100被配置为接收可移除经封装生物光电或光电芯片5-140(也称为“一次性芯片”)。一次性芯片可以包括生物光电芯片，该生物光电芯片例如包括多个反应腔室、被布置为将光学激发能量传递至反应腔室之集成光学组件和被布置为检测来自反应腔室的荧光发射的集成光检测器。在一些实施例中，芯片5-140可以在单次使用之后抛弃，而在其他实施方式中，芯片5-140可以再使用两次或更多次。当通过仪器5-100接收芯片5-140时，芯片5-140可以与脉冲光学源5-106并与分析系统5-160中的装置进行电通信和光通信。例如，可以经由芯片封装上的电触点进行电通信。
在一些实施例中，并参考图5-1D，可以将一次性芯片5-140安装(例如，经由插槽连接)于电子电路板5-130上，例如可以包括额外仪器电子件的印刷电路板(PCB)。例如，PCB5-130可以包括被配置为将电功率、一个或多个时钟信号和控制信号提供至光电芯片5-140的电路，以及被布置为接收表示从反应腔室检测到的荧光发射的信号的信号处理电路。在一些实施例中，虽然数据可以经由网络连接传输到一个或多个远端数据处理器，但从光电芯片返回的数据可以部分或完全通过仪器5-100上的电子件处理。PCB 5-130还可以包括被配置为从芯片接收反馈信号的电路，该反馈信号与耦合至光电芯片5-140的波导中的光学脉冲5-122的光学耦合和功率位准相关。可以将反馈信号提供至脉冲光学源5-106和光学系统5-115中的一个或两个以控制光学脉冲5-122的输出光束的一个或多个参数。在一些情况下，PCB 5-130可以将功率提供或路由到脉冲光学源5-106以用于操作光学源和光学源5-106中的相关电路。
根据一些实施例，脉冲光学源5-106包括紧密锁模激光模块5-113。锁模激光可以包括增益介质5-105(在一些实施例中，其可以是固态材料)、输出耦合器5-111和激光空腔端镜5-119。锁模激光的光学空腔可以受输出耦合器5-111和端镜5-119约束。激光空腔的光轴5-125可以具有一个或多个折叠(匝)以增加激光空腔的长度并提供所要的脉冲重复率。脉冲重复率由激光空腔的长度(例如，光学脉冲在激光空腔内往返的时间)决定。
在一些实施例中，激光空腔中可以存在额外光学元件(图5-1D中未示出)以用于光束成形、波长选择和/或脉冲形成。在一些情况下，端镜5-119包括饱和吸收器镜面(SAM)，该饱和吸收器镜面诱发纵向空腔模式的被动模式锁定，并引起锁模激光的脉冲操作。锁模激光模块5-113可以进一步包括用于激发增益介质5-105的泵源(例如，激光二极管，图5-1D中未示出)。锁模激光模块5-113的其他细节可以发现于2017年12月15日申请的标题为“Compact Mode-Locked Laser Module”的第15/844,469号美国专利申请中，该申请中的每个申请以引用的方式并入本文。
当激光5-113经锁模时，腔内脉冲5-120可以在端镜5-119与输出耦合器5-111之间循环，并且腔内脉冲的一部分可以经由输出耦合器5-111传输作为输出脉冲5-122。因此，当腔内脉冲5-120在激光空腔中的输出耦合器5-111与端镜5-119之间来回反射时，可以在输出耦合器处检测到如图5-2的曲线图中所描绘的一系列输出脉冲5-122。
图5-2描绘输出脉冲5-122的时间强度特征，但该图标并不是按比例绘制。在一些实施例中，所发射脉冲的峰强度值可以大约相等，并且该特征可以具有高斯时间特征，但诸如sech2特征的其他特征可以是可能的。在一些情况下，脉冲可以不具有对称时间特征，并且可以具有其他时间形状。各脉冲的持续时间可以由半峰全宽(FWHM)值表征，如图5-2中所指示的。根据锁模激光的一些实施例，超短光学脉冲可以具有小于100皮秒(ps)的FWHM值。在一些情况下，FWHM值可能在大约5ps与大约30ps之间。
输出脉冲5-122可以以规则间隔T分离。例如，T可以通过输出耦合器5-111与空腔端镜5-119之间的往返行进时间来判定。根据一些实施例，脉冲分离间隔T可以在约1ns和约30ns之间。在一些情况下，脉冲分离间隔T可以在约5ns与约20ns之间，对应于约0.7米与约3米之间的激光空腔长度(激光空腔内的光轴5-125的近似长度)。在实施例中，脉冲分离间隔对应于激光空腔中的往返行进时间，以使得3米的空腔长度(6米的往返距离)提供大约20ns的脉冲分离间隔T。
根据一些实施例，所要脉冲分离间隔T和激光空腔长度可以通过芯片5-140上的反应腔室的数目、荧光发射特性和用于从光电芯片5-140读取数据的数据处置电路的速度的组合来判定。在实施例中，不同荧光团可以通过其不同荧光衰变速率或特性寿命加以区分。因此，需要存在充足脉冲分离间隔T以收集所选择荧光团的适当统计数据来区分其不同衰变速率。另外，如果脉冲分离间隔T过短，则数据处置电路不能跟上由较大数目的反应腔室收集的大量数据。在约5ns与约20ns之间的脉冲分离间隔T适合于具有至多约2ns的衰变速率的荧光团，并适合于处置来自约60,000个与10,000,000个反应腔室之间的数据。
根据一些实施例，光束转向模块5-150可以从脉冲光学源5-106接收输出脉冲，并被配置为至少调整光学脉冲在光电芯片5-140的光学耦合器(例如，光栅耦合器)上的位置和入射角。在一些情况下，来自脉冲光学源5-106的输出脉冲5-122可以通过光束转向模块5-150操作，以附加地或可替选地改变光电芯片5-140上的光学耦合器处的光束形状和/或光束旋转。在一些实施例中，光束转向模块5-150可以进一步将输出脉冲的光束的聚焦和/或偏振调整提供至光学耦合器上。光束转向模块的一个示例描述于2016年5月20日申请的标题为“Pulsed Laser and Bioanalytic System”的第15/161,088号美国专利申请中，该申请以引用的方式并入本文。光束转向模块的另一示例描述于2016年12月16日申请且标题为“Compact Beam Shaping and Steering Assembly”的第62/435,679号独立美国专利申请中，该申请以引用的方式并入本文。
例如，参考图5-3，来自脉冲光学源的输出脉冲5-122可以耦合到生物光电芯片5-140上的一个或多个光波导5-312中。在一些实施例中，光学脉冲可以经由光栅耦合器5-310耦合到一个或多个波导，但在一些实施例中，可以使用与光电芯片上的一个或多个光波导的末端的耦合。根据一些实施例，四边形检测器5-320可以位于半导体基板5-305(例如，硅基板)上，以用于辅助将光学脉冲5-122的光束对准到光栅耦合器5-310。一个或多个波导5-312和反应腔室或反应腔室5-330可以整合于与基板、波导、反应腔室和光检测器5-322之间的介入介电层(例如，二氧化硅层)相同的半导体基板上。
每个波导5-312可以包括反应腔室5-330下方的渐缩部分5-315，以均衡沿波导耦合到反应腔室的光学功率。减小渐缩可以迫使波导的核心外部的更多光能增大与反应腔室的耦合，并且补偿沿波导的光学损耗，包括耦合到反应腔室中的损耗。第二光栅耦合器5-317可以位于各波导的末端处以将光能导向到集成光电二极管5-324。例如，集成光电二极管可以检测沿波导向下耦合的功率的量，并且将所检测信号提供至控制光束转向模块5-150的反馈电路。
反应腔室5-330或反应腔室5-330可以与波导的渐缩部分5-315对准并凹入于槽5-340中。可以存在位于半导体基板5-305上的用于各反应腔室5-330的光检测器5-322。在一些实施例中，半导体吸收器(在图5-5中显示为滤光器5-530)可以位于各像素处的波导与光检测器5-322之间。可以在反应腔室周围并在波导上方形成金属涂层和/或多层涂层5-350，以防止将不在反应腔室中(例如，分散于反应腔室上方的溶液中)的荧光团光学激发。金属涂层和/或多层涂层5-350可以升高超出槽5-340的边缘，以减少各波导的输入及输出端处的波导5-312中的光能的吸收损耗。
光电芯片5-140上可以存在多个波导行、反应腔室和时间分格光检测器。例如，在一些实施例中，对于总共65,536个反应腔室而言，可以存在各自具有512个反应腔室的128个行。其他实施方式可以包括更少或更多反应腔室，并且可以包括其他布局配置。来自脉冲光学源5-106的光学功率可以经由一个或多个星型耦合器或多模干扰耦合器分布至多个波导，或通过任何其他构件而位于芯片5-140的光学耦合器5-310与多个波导5-312之间。
图5-4示出了从波导的渐缩部分5-315内的光学脉冲5-122到反应腔室5-330的光能耦合。已从光波的电磁场模拟产生吸引，该电磁场模拟考虑波导尺寸、反应腔室尺寸、不同材料的光学特性和波导的渐缩部分5-315与反应腔室5-330的距离。波导可以由例如二氧化硅的周围介质5-410中的氮化硅形成。波导、周围介质和反应腔室可以通过2015年8月7日申请的标题为“Integrated Device for Probing，Detecting and Analyzing Molecules”的第14/821,688号美国专利申请中所描述的微型制造工艺形成。根据一些实施例，渐逝光场5-420将通过波导输送的光能耦合到反应腔室5-330。
图5-5中描绘反应腔室5-330中发生的生物反应的一非限制性示例。该示例描绘核苷酸或核苷酸类似物依序并入与目标核酸互补的生长链中。依序并入可在反应腔室5-330中发生，并且可以通过先进分析仪器检测以对DNA进行定序。反应腔室可以具有在约150nm与约250nm之间的深度和在约80nm与约160nm之间的直径。金属化层5-540(例如，用于电学参考电位的金属化物)可以经图案化于光检测器5-322上方以提供阻挡来自邻近反应腔室和其他非想要光源的杂散光的孔隙或光圈。根据一些实施例，聚合酶5-520可以位于反应腔室5-330内(例如，附着到腔室的基底)。聚合酶可以溶解目标核酸5-510(例如，衍生自DNA的核酸的一部分)，并且对互补核酸的生长链进行定序以产生DNA5-512的生长链。用不同荧光团标记的核苷酸或核苷酸类似物可以分散于反应腔室上方和反应腔室内的溶液中。
在将经标记核苷酸或核苷酸类似物5-610并入至互补核酸的生长链中时，如图5-6中所描绘，一个或多个附着荧光团5-630可以通过从波导5-315耦合至反应腔室5-330中的光能的脉冲而重复激发。在一些实施例中，荧光团5-630可以通过任何合适的连接子5-620附着至一个或多个核苷酸或核苷酸类似物5-610。并入事件可持续至多约100ms的时间段。在此时间期间，例如可以用时间分格光检测器5-322检测由来自锁模激光的脉冲激发荧光团所产生的荧光发射的脉冲。在一些实施例中，在各像素处可以存在一个或多个额外集成电子器件5-323以用于信号处置(例如，放大、读出、路由、信号预处理等)。根据一些实施例，各像素可以包括传递荧光发射并减少来自激发脉冲的辐射传输的至少一个滤光器5-530(例如，半导体吸收器)。一些实施方式可以不使用滤光器5-530。通过将具有不同发射特性(例如，荧光衰变速率、强度、荧光波长)的荧光团附着至不同核苷酸(A、C、G、T)，在DNA股5-512并入核酸时检测并区分不同发射特性，并使得能够判定DNA的生长链的基因序列。
根据一些实施例，被配置为基于荧光发射特性分析样本的生物分析仪器5-100可以检测不同荧光分子之间的荧光寿命和/或强度的差异，和/或不同环境中的相同荧光分子的寿命和/或强度之间的差异。借助于解释，图5-7绘制两个不同荧光发射概率曲线(A和B)，例如，其可以表示来自两种不同荧光分子的荧光发射。参考曲线A(虚线)，在通过短光学脉冲或超短光学脉冲激发之后，来自第一分子的荧光发射的概率pA(t)可以随时间衰变，如图所示。在一些情况下，正发射的光子的概率随时间的降低可以由指数衰变函数p_A(t)＝P_Ao e^(-t/τ_1)表示，其中PAo为初始发射概率，且τ_1为与表征发射衰变概率的第一荧光分子相关联的时间参数。τ_1可以被称为第一荧光分子的“荧光寿命”、“发射寿命”或“寿命”。在一些情况下，τ_1值可以因荧光分子的局部环境而改变。其他荧光分子可以具有与曲线A中所展示的发射特性不同的发射特性。例如，另一荧光分子可以具有不同于单个指数衰变的衰变特征，并且其寿命可以由半衰期值或某一其他度量值表征。
第二荧光分子可以具有指数的衰变曲线pB(t)，但具有可测量的不同寿命τ_2，如图5至7中的曲线B所示。在所展示的示例中，曲线B的第二荧光分子的寿命比曲线A的寿命更短，并且相较于针对曲线A，在激发第二分子之后越早，发射概率pB(t)愈高。在一些实施例中，不同荧光分子可以具有范围介于约0.1ns至约20ns的寿命或半衰期值。
荧光发射寿命的差异可以用于在不同荧光分子的存在或不存在之间进行辨别，和/或用于在荧光分子所经受的不同环境或条件之间进行辨别。在一些情况下，基于寿命(例如，而非发射波长)辨别荧光分子可以简化分析仪器5-100的各个方面。作为示例，在基于寿命辨别荧光分子时，可以减少波长鉴别光学件(例如波长滤光器、各波长的专用检测器、不同波长下的专用脉冲光学源和/或绕射光学件)的数目或移除波长鉴别光学件。在一些情况下，在单一特性波长下操作的单个脉冲光学源可以用于激发不同荧光分子，这些荧光分子在光谱的相同波长范围内发射，但具有可测量的不同寿命。使用单个脉冲光学源而非在不同波长下操作的多个源来激发和辨别在相同波长范围中发射的不同荧光分子的分析系统可以较不复杂地进行操作及维持，更紧凑，并且可以以较低成本进行制造。
尽管基于荧光寿命分析的分析系统可以具有某些益处，但通过分析系统所获得的信息的量和/或检测准确度可以通过允许额外检测技术而增加。例如，一些生物分析系统5-160可以另外被配置为基于荧光波长和/或荧光强度来辨别样本的一个或多个特性。
再次参考图5-7，根据一些实施例，可以用光检测器区分不同荧光寿命，该光检测器被配置为在荧光分子激发之后对荧光发射事件进行时间分格。时间分格可以发生在光检测器的单一收集序列期间。收集序列为读取时段之间的间隔，在此期间，将电荷载体积聚于时间分格光检测器的电荷存储区中。将通过发射事件的时间分格来判定荧光寿命的概念以图形方式引入图5-8中。在仅在时间t1之前的时间te处，通过短光学脉冲或超短光学脉冲激发荧光分子或相同类型(例如，对应于图5-7的曲线B的类型)的荧光分子集。对于较大分子集，发射强度可以具有类似于曲线B的时间特征，如图5-8中所示。
然而，对于单分子或少数分子而言，对于该示例，荧光光子的发射根据图5-7中的曲线B的统计数据而发生。时间分格光检测器5-322可以将从发射事件产生的电荷载体积聚至电荷存储区中。图5-8中指示三个电荷存储区，但在实施例中可以使用更少电荷存储区或更多电荷存储区。相对于荧光分子的激发时间te以时间方式解析该电荷存储区。例如，第一电荷存储区(例如，SD0)可以积聚在时间t1与t2之间的间隔期间产生的电荷载体，该积聚在于时间te处的激发事件之后发生。第二电荷存储区(例如，SD1)可以积聚在时间t2与t3之间的间隔期间产生的载体，并且第三电荷存储区(例如，SD2)可以积聚在时间t3与t4之间的间隔期间产生的载体。在对大量发射事件求和时，在电荷存储区中积聚的电荷载体可以接近图5-8中所展示的衰变强度曲线，并且分格信号可以用于区分不同荧光分子或荧光分子所定位的不同环境。
时间分格光检测器5-322的示例描述于2015年8月7日申请的标题为“IntegratedDevice for Temporal Binning of Received Photons”的第14/821,656号美国专利申请和描述于2017年12月22日申请的标题为“Integrated Photodetector with DirectBinning Pixel”的美国专利申请15/852,571中，该申请皆以全文引用的方式并入本文中。出于解释目的，在图5-9中描述了时间分格光检测器的一非限制性实施例。单个时间分格光检测器5-322可以包括光检测区5-902、电荷转移信道5-906和全部形成于半导体基板上的多个电荷存储区5-908a、5-908b。电荷转移信道5-907可以连接于光检测区5-902与电荷存储区5-908a、5-908b之间。在所说明的示例中，示出了两个电荷存储区，但可以存在更多或更少。可以存在连接到载体存储区的读出信道5-910。光检测区5-902、电荷转移信道5-906、电荷存储区5-908a、5-908b和读出信道5-910可以通过局部掺杂半导体和/或形成邻近绝缘区而形成，以提供载体的光检测能力、约束和输送。时间分格光检测器5-322还可以包括形成于基板上的多个转移门5-920、5-921、5-922、5-923、5-924，该电极被配置为在器件中产生电场以用于经由该器件输送载体。
在操作中，将来自脉冲光学源5-106(例如，锁模激光)的激发脉冲5-122的一部分传递到在时间分格光检测器5-322上方的反应腔室5-330。最初，一些激发辐射光子5-901可以到达光检测区5-902并产生载体(显示为亮阴影圆)。还可以存在与激发辐射光子5-901一起到达并产生对应电荷载体(显示为暗阴影圆)的一些荧光发射光子5-903。最初，相比于由荧光发射产生的电荷载体的数目，由激发辐射产生的电荷载体的数目可能是过大的。例如，可以通过用第一转移门5-920将在时间间隔te–t1期间产生的初始电荷载体门控到电荷转移信道5-906中来排斥该初始载体。
在稍后时间，大部分荧光发射光子5-903到达光检测区5-902并产生电荷载体(用暗阴影圆表示)，该载体提供表示来自反应腔室5-330的荧光发射的适用和可检测信号。根据一些检测方法，稍后可以门控第二转移门5-921和第三转移门5-923以将稍后(例如，在第二时间间隔t1–t2期间)产生的载体导向到第一电荷存储区5-908a。随后，稍后(例如，在第三时间间隔t2–t3期间)可以门控第四转移门5-922和第五转移门5-924，以将电荷载体导向至第二电荷存储区5-908b。对于大量激发脉冲，可以在激发脉冲之后以此方式继续电荷载体积聚，以在各电荷存储区5-908a、5-908b中积聚明显数目的电荷载体和信号位准。在稍后时间，可以从电荷存储区读出信号。在一些实施例中，对应于各电荷存储区的时间间隔以亚奈秒时间标度为单位，但在一些实施例中(例如，在荧光团具有更长衰变时间的实施例中)可以使用更长时间标度。
在激发事件(例如，来自脉冲光学源的激发脉冲)之后产生电荷载体和对电荷载体进行时间分格的过程可以在单个激发脉冲之后进行一次，或者可以在多次激发脉冲之后在时间分格光检测器5-322的单一电荷积聚循环期间重复多次。在完成电荷积聚之后，可以经由读出信道5-910从电荷存储区读取电荷载体。例如，可以将适当偏压序列施加到转移门5-923、5-924并至少施加到转移门5-940以从电荷存储区5-908a、5-908b移除载体。电荷积聚和读出过程可以在对光电芯片5-140的大规模并行操作中发生，从而产生数据讯框。
尽管结合图5-9描述的示例包括多个电荷存储区5-908a、5-908b，但在一些情况下可替选地使用单个电荷存储区。例如，仅电荷存储区SD0可以存在于时间分格光检测器5-322中。在此情况下，可以以可变时间门控方式操作单个电荷存储区5-908a，以在不同激发事件之后查看不同时间间隔。例如，在第一系列激发脉冲中的脉冲之后，可以门控用于存储区5-908a的转移门，以收集在第一时间间隔期间(例如，在第二时间间隔t1–t2期间)产生的载体，并且可以在第一预定数目个脉冲之后读出所积聚信号。在相同反应腔室处之后一系列激发脉冲中的脉冲之后，可以门控用于电荷存储区5-908a的相同转移门，以收集在不同间隔期间(例如，在第三时间间隔t2–t3期间)产生的电荷载体，并且可以在第二预定数目个脉冲之后读出所积聚信号。如果需要，则可以在稍后时间间隔期间以类似方式收集电荷载体。以此方式，可以使用单个电荷存储区产生对应于在激发脉冲到达反应腔室之后的不同时段期间的荧光发射的信号位准。
在一些实施例中，可以使用电荷存储区收集和存储在第二和第三时间间隔期间产生的电荷载体。例如，在时间间隔t1–t2期间产生的电荷载体可以被收集在电荷存储区SD0中，并且然后在时间间隔t2–t3期间产生的电荷载体可以被收集在电荷存储器区SD1中，之后在时间间隔t1–t3器件收集的电荷载体可以从各个电荷存储区被读出到读出区FD。可替选地或附加地，在时间间隔t1-t2期间收集的电荷载体已经从电荷存储区SD0被读出到读出区FD之后，在时间间隔t2–t3期间产生的电荷载体可以被收集在电荷存储区SD0中。
不管针对激发之后的不同时间间隔如何进行电荷积聚，读出的信号可以提供表示例如荧光发射衰变特性的分格的直方图。在图5-10A和图5-10B中说明示例过程，其中两个电荷存储区用于从反应腔室获取荧光发射。直方图的分格可以指示在激发反应腔室5-330中的荧光团之后的各时间间隔期间所检测到的光子的数目。在一些实施例中，将在大量激发脉冲之后积聚分格的信号，如图5-10A中所示。激发脉冲可以在以脉冲间隔时间T分离的时间te1、te2、te3、…、teN处发生。在一些情况下，对于在反应腔室中所观测到的单个事件(例如，DNA分析中的单个核苷酸并入事件)，在电荷存储区中的信号积聚期间可以存在介于105个与107个之间的施加到反应腔室的激发脉冲5-122(或其部分)。在一些实施例中，一个电荷存储区(分格0或SD0)可以被配置为检测用各光学脉冲传递的激发能量的振幅，并且可以用作参考信号(例如，用于归一化数据)。在其他情况下，激发脉冲振幅可以是稳定的，在信号获取期间予以判定一次或多次，并且在各激发脉冲之后不予以判定，以使得各激发脉冲之后不存在bin0信号获取。在这种情况下，由激发脉冲产生的载体可以被排斥，并且从如上文结合图5-9所描述的光检测区5-902转储。
在一些实施例中，在激发事件之后可以从荧光团发射仅单个光子，如图5-10A中所示。在时间te1处的第一激发事件之后，在时间tf1处发射的光子可以在第一时间间隔内(例如，在时间t1与t2之间)出现，以使得所得电荷载体积聚于第一电荷存储区中(促成分格1)。在时间te2处之后一激发事件中，在时间tf2处发射的光子可以出现于第二时间间隔(例如在时间t2与t3之间)内，以使得所得电荷信号促成分格2。在时间te3处的下一激发事件之后，光子可以在出现于第一时间间隔内的时间tf3处发射。
在一些实施例中，在反应腔室5-330处接收到的各激发脉冲之后发射和/或检测到的荧光光子可能并不存在。在一些情况下，对于传递到反应腔室的每10,000个激发脉冲，可以存在于反应腔室处检测到的少至一个荧光光子。将锁模激光5-113实施为脉冲激发源5-106的一个优点为，锁模激光可以以高脉冲重复率产生具有高强度和快速断开时间的短光学脉冲(例如，在50MHz与250MHz之间)。在这种高脉冲重复率的情况下，在10毫秒电荷积聚间隔内的激发脉冲的数目可以为50,000至250,000，以使得可以积聚可检测信号。
在大量激发事件和电荷载体积聚之后，可以读出时间分格光检测器5-322的电荷存储区以为反应腔室提供多值信号(例如，两个或更多个值的直方图、N维向量等)。各分格的信号值可以视荧光团的衰变速率而定。例如，并再次参考图5-8，相较于具有衰变曲线A的荧光团，具有衰变曲线B的荧光团在分格1至分格2中将具有更高信号比。可以分析分格的值，并且将该等值与校准值和/或彼此进行比较以判定特定荧光团存在。对于定序应用，标识荧光团可以判定并入到例如DNA的生长链中的核苷酸或核苷酸类似物。对于其他应用，标识荧光团可以判定对可连接到荧光团的所关注分子或试样的标识。
为进一步辅助理解信号分析，所积聚的多分格值可以被绘制为直方图(例如，如图5-10B中所描绘的)，或者可以被记录为N维空间中的向量或位置。可以单独地执行校准回合以获取连接到四种核苷酸或核苷酸类似物的四个不同荧光团的多值信号的校准值(例如，校准直方图)。作为示例，校准直方图可以如图5-11A(与T核苷酸相关联的荧光标记)、图5-11B(与A核苷酸相关联的荧光标记)、图5-11C(与C核苷酸相关联的荧光标记)和图5-11D(与G核苷酸相关联的荧光标记)中所描绘进行呈现。经测量多值信号(对应于图5-10B的直方图)与校准多值信号的比较可以判定正并入到DNA的生长链中的核苷酸或核苷酸类似物的“T”的标识(图5-11A)。
在一些实施例中，可以附加地或可替选地使用荧光强度以区分不同荧光团。例如，一些荧光团可以显著不同强度发射，或者即使其衰变速率可以为类似的，但其激发概率可以具有显著差异(例如，至少约35％的差异)。通过将经分格信号(分格5-3)与经测量激发能量和/或其他所获取信号进行参考，有可能基于强度位准来区分不同荧光团。
在一些实施例中，可以将相同类型的不同数目个荧光团连接到不同核苷酸或核苷酸类似物，以使得可以基于荧光团强度来标识核苷酸。例如，可以将两个荧光团连接到第一核苷酸(例如“C”)或核苷酸类似物，并且可以将四个或更多个荧光团连接到第二核苷酸(例如“T”)或核苷酸类似物。归因于不同数目个荧光团，可以存在与不同核苷酸相关联的不同激发和荧光团发射概率。例如，在信号积聚间隔期间可以存在“T”核苷酸或核苷酸类似物的更多发射事件，以使得分格的明显强度显著高于针对“C”核苷酸或核苷酸类似物。
基于荧光团衰变速率和/或荧光团强度来区分核苷酸或任何其他生物或化学试样使得能够简化分析仪器5-100中的光学激发和检测系统。例如，可以用单个波长源(例如，产生一种特性波长的源而非多个源或在多个不同特性波长下操作的源)执行光学激发。另外，在检测系统中可能不需要波长辨别光学件和滤波器来区分具有不同波长的荧光团。另外，可以对各反应腔室使用单个光检测器以检测来自不同荧光团的发射。
短语“特性波长”或“波长”用于指限制辐射宽带内的中心或主导波长(例如，通过脉冲光学源输出的20nm宽带内的中心或峰值波长)。在一些情况下，“特性波长”或“波长”可以用于指通过源输出的总辐射频宽内的峰值波长。
具有在约560nm与约900nm之间的范围内的发射波长的荧光团可以提供适当量的荧光以便通过时间分格光检测器(其可以使用CMOS工艺在硅晶圆上制造)检测到。可以将这些荧光团连接至所关注生物分子，诸如用于基因定序应用的核苷酸或核苷酸类似物。相较于在更长波长下的荧光，可以在硅类光检测器中用更高的响应度检测在此波长范围内的荧光发射。另外，在此波长范围内的荧光团和相关连接子可以不干扰将核苷酸或核苷酸类似物并入至DNA的生长链中。在一些实施例中，具有在约560nm与约660nm之间的范围内的发射波长的荧光团可以通过单波长源以光学方式激发。在此范围内的示例荧光团为AlexaFluor 647，可以购自Waltham，Massachusetts的Thermo Fisher Scientific Inc.。在较短波长(例如在约500nm与约650nm之间)下的激发能量可以用于激发在约560nm与约900nm之间的波长下发射的荧光团。在一些实施例中，时间分格光检测器可以例如通过将诸如Ge的其他材料并入至光检测器活性区中而有效检测来自反应腔室的较长波长发射。
VI.蛋白质定序应用
本发明的一些方面可适用于蛋白质定序。例如，本发明的一些方面适用于从多肽判定胺基酸序列信息(例如，用于对一或多个多肽进行定序)。在一些实施例中，可以针对单个多肽分子判定胺基酸序列信息。在一些实施例中，(例如，直接或间接地)标记多肽的一种或多种胺基酸，并且判定多肽中的经标记胺基酸的相对位置。在一些实施例中，使用一系列胺基酸标记和裂解步骤判定胺基酸在蛋白质中的相对位置。
在一些实施例中，评定末端胺基酸(例如，N端或C端胺基酸)的标识，其后移除末端胺基酸，并且评定对末端处的下一胺基酸的标识，并且重复该过程直至评定多肽中的多个连续胺基酸为止。在一些实施例中，评定胺基酸的标识包括判定所存在胺基酸的类型。在一些实施例中，判定胺基酸的类型包括例如通过判定天然产生的20个胺基酸中的哪一个为末端胺基酸(例如，使用对个别末端胺基酸具有特异性的标识分子)来判定实际胺基酸标识。然而，在一些实施例中，评定末端胺基酸类型的标识可以包括判定可存在于多肽的末端处的潜在胺基酸的子集。在一些实施例中，这可以通过判定胺基酸不是一种或多种特定胺基酸(因此可以是其他胺基酸中的任一种)来实现。在一些实施例中，这可以通过判定胺基酸的指定子集中的哪一个(例如，基于大小、电荷、疏水性、结合特性)可能在多肽的末端处(例如，使用与两个或更多个末端胺基酸的指定子集结合的标识分子)来实现。
例如，可以使用在多肽上选择性结合一种或多种类型的胺基酸的胺基酸标识分子来间接标记多肽的胺基酸。例如可以通过用唯一可标识标记选择性修饰多肽上的一种或多种类型的胺基酸侧链来直接标记多肽的胺基酸。选择性标记胺基酸侧链的方法以及与制备和分析经标记多肽相关的细节为此项技术中已知的(例如，参见Swaminathan等人PLoSComput Biol.2015，11(2)：e1004080)。因此，在一些实施例中，通过检测选择性结合一种或多种类型的胺基酸的一个或多个胺基酸标识分子的结合来标识一种或多种类型的胺基酸。在一些实施例中，通过检测经标记多肽来标识一种或多种类型的胺基酸。
在一些实施例中，可以在不从蛋白质移除胺基酸的情况下，而通过经由微孔(例如，蛋白质信道)使经标记蛋白质易位，并且在经由微孔移位期间从经标记胺基酸检测信号(例如
共振能量转移(FRET)信号)以便判定经标记胺基酸在蛋白质分子中的相对位置来判定经标记胺基酸在蛋白质中的相对位置。
如本文中所使用，对多肽进行定序系指针对多肽判定序列信息。在一些实施例中，这可以涉及针对多肽的一部分(或全部)判定各依序胺基酸的标识。然而，在一些实施例中，这可以涉及评定对多肽内的胺基酸的子集的标识(例如，在不判定多肽中的各胺基酸的标识的情况下判定一种或多种胺基酸类型的相对位置)。然而，在一些实施例中，可以在不直接判定不同类型的胺基酸在多肽中的相对位置的情况下从多肽获得胺基酸含量信息。单独的胺基酸含量可以用于推断所存在多肽的标识(例如，通过将胺基酸含量与多肽信息的数据库进行比较，并判定哪一(哪些)多肽具有相同胺基酸含量)。
在一些实施例中，从较长多肽或蛋白质获得的多种多肽产物的序列信息(例如，经由酶和/或化学裂解)可以经分析以重构造或推断较长多肽或蛋白质的序列。因此，一些实施例提供用于通过对多肽的多个片段进行定序而对多肽进行定序的组合物和方法。在一些实施例中，对多肽进行定序包括对多个多肽片段合并序列信息以标识和/或判定多肽的序列。在一些实施例中，合并序列信息可以通过电脑硬件和软件执行。本文中所描述的方法可以允许对相关多肽(例如有机体的全蛋白质组)的集合进行定序。在一些实施例中，多个单分子定序反应可以并行执行(例如，在单晶片上)。例如，在一些实施例中，多个单分子定序反应各自在单晶片上的单独的样本孔中执行。
在一些实施例中，本文中提供的方法可用于对包括蛋白质的复杂混合物的样本中的个别蛋白质进行定序和标识。一些实施例提供唯一标识蛋白质的复杂混合物中的个别蛋白质的方法。在一些实施例中，通过判定蛋白质的部分胺基酸序列而在混合样本中检测个别蛋白质。在一些实施例中，蛋白质的部分胺基酸序列在大约5个至50个胺基酸的连续段内。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，据信可以使用不完整序列信息参考蛋白质组数据库来标识大多数人类蛋白质。例如，对人类蛋白质组的简单模型化已显示，大约98％的蛋白质可以通过检测在一段6个至40个胺基酸内的仅四种类型的胺基酸而予以唯一标识(例如，参见Swaminathan等人PLoS Comput Biol.2015，11(2)：e1004080；以及Yao等人Phys.Biol.2015，12(5)：055003)。因此，蛋白质的复杂混合物可以被分解(例如，以化学方式分解、以酶方式分解)为大约6个至40个胺基酸的较短多肽片段，并且该多肽库的定序将揭露存在于原始复杂混合物中的蛋白质中的每一种的标识和丰度。用于选择性胺基酸标记和通过判定部分序列信息来标识多肽的组合物和方法详细地描述于2015年9月15日申请的标题为“SINGLE MOLECULE PEPTIDE SEQUENCING”的第15/510,962号美国专利申请中，该申请以全文引用的方式并入本文。
根据一些实施例的定序可以涉及将多肽固着于基板或诸如芯片或集成器件的固体支撑物的表面上。在一些实施例中，多肽可以被固着于基板上的样本孔的表面上(例如，样本孔的底部表面上)。在一些实施例中，多肽的第一末端被固着至表面，并且另一末端经历如本文中所描述的定序反应。例如，在一些实施例中，多肽经由C端末端固着至表面，并且末端胺基酸标识和分解自多肽的N端末端朝向C端末端进行。在一些实施例中，固着(例如，附着至表面)多肽的N端胺基酸。在一些实施例中，固着(例如，附着至表面)多肽的C端胺基酸。在一些实施例中，固着(例如，附着至表面)一个或多个非末端胺基酸。例如，如本文中所描述，可以使用任何合适的共价或非共价键来附着经固着胺基酸。在一些实施例中，多个多肽经附着至基板上的样本孔阵列中的多个样本孔(例如，其中一个多肽附着至各样本孔的一个表面，例如底部表面)。
本发明的一些方面提供一种通过检测经标记多肽的荧光而对多肽进行定序的方法，该经标记多肽经历末端胺基酸修饰和裂解的重复循环。例如，图5-12展示了根据一些实施例的通过艾德曼分解对经标记多肽进行定序的方法。在一些实施例中，该方法大体上如本文中针对通过艾德曼分解进行定序的其他方法所描述来进行。例如，在一些实施例中，展示于图5-12中的步骤(1)和(2)可以如本文中在别处所述分别针对在艾德曼分解反应中末端胺基酸修饰和末端胺基酸裂解来执行。
如在图5-12中所描绘的示例中所展示，在一些实施例中，该方法包括(1)修饰经标记多肽的末端胺基酸的步骤。如本文中别处描述，在一些实施例中，修饰包括使末端胺基酸与异硫氰酸酯(例如，PITC)接触以形成经异硫氰酸酯修饰的末端胺基酸。在一些实施例中，异硫氰酸酯修饰5-1210将末端胺基酸转化为更容易通过裂解反应剂(例如，化学或酶裂解反应剂，如本文中所描述)移除的形式。因此，在一些实施例中，该方法包括(2)使用本文中在别处针对艾德曼分解详述的化学或酶手段移除经修饰末端胺基酸的步骤。
在一些实施例中，该方法包括重复步骤(1)至(2)持续多个循环，在此期间，检测经标记多肽的荧光，并且对应于从末端移除经标记胺基酸的裂解事件可以被检测为所检测信号的减小。在一些实施例中，在如图5-12中所展示的步骤(2)之后无信号的变化标识未知类型的胺基酸。因此，在一些实施例中，可以通过以下操作来判定部分序列信息：在各依序轮次期间通过利用经判定标识基于所检测信号的变化指派胺基酸类型，或基于无所检测信号的变化而将胺基酸类型标识为未知来评价在步骤(2)之后检测到的信号。
本发明的一些方面提供通过评价末端胺基酸与经标记胺基酸识别分子和经标记裂解反应剂(例如，经标记的外肽酶)的结合相互作用来对多肽进行即时定序的方法。图5-13展示了其中分散结合事件产生信号输出5-1300的信号脉冲的定序的方法的示例。图5-13的插图说明通过此方法进行即时定序的通用流程。如图所示，经标记胺基酸识别分子5-1310与末端胺基酸(此处显示为离胺酸)选择性结合并自末端胺基酸分裂，这在信号输出5-1300中产生可以用于标识末端胺基酸的一系列脉冲。在一些实施例中，一系列脉冲提供脉冲图案，该脉冲图案可以为识别对应末端胺基酸的诊断物。
不希望受任何特定理论束缚，经标记胺基酸识别分子5-1310根据由结合的结合速率(kon)和结合的解离速率(koff)限定的结合亲和力(KD)而选择性结合。速率常数koff和kon分别为脉冲持续时间(例如，对应于可检测结合事件的时间)和脉冲间持续时间(例如，可检测结合事件之间的时间)的关键决定因素。在一些实施例中，这些速率可以经工程改造以达成获得最佳定序准确度的脉冲持续时间和脉冲速率。
如插图中所示，定序反应混合物进一步包括经标记裂解反应剂5-1320，该经标记裂解反应剂5-1320包括与经标记胺基酸识别分子5-1310的可检测标记不同的可检测标记。在一些实施例中，经标记裂解反应剂5-1320以小于经标记胺基酸识别分子5-1310的浓度的浓度存在于混合物中。在一些实施例中，经标记裂解反应剂5-1320显示广泛特异性以使得其裂解大多数或全部类型的末端胺基酸。
如由信号输出5-1300的过程所示，在一些实施例中，通过经标记裂解反应剂5-1320的末端胺基酸裂解产生唯一可识别信号脉冲，并且相较于经标记胺基酸识别分子5-1310的结合脉冲，这些事件以较低频率出现。以此方式，可以在即时定序过程中对多肽的胺基酸进行计数和/或标识。如在信号输出5-1300中进一步说明的，在一些实施例中，经标记胺基酸识别分子5-1310经工程改造以结合具有对应于各类型的不同结合特性的多于一种类型的胺基酸，这产生唯一可识别脉冲图案。在一些实施例中，可以使用各自具有诊断脉冲图案的多个经标记胺基酸识别分子，该诊断脉冲图案可以用于标识对应末端胺基酸。
因此，已经描述了本发明的技术的几个方面和实施例，应当了解，本领域普通技术人员将容易想到各种更改、修改和改良。这种更改、修改和改良旨在本文中所描述的技术的精神和范畴内。因此，应当理解，前述实施例仅借助于示例来呈现，并且在所附权利要求及其等效物的范畴内，本发明的实施例可以不同于具体描述的其他方式来实践。另外，若本文中所描述的特征、系统、制品、材料、套组和/或方法并非相互不兼容，则在本发明的范畴内包括两个或更多个特征、系统、制品、材料、套组和/或方法的任何组合。
另外，如所描述，一些方面可以体现为一种或多种方法。作为方法的部分所执行的动作可以以任何合适的方式进行排序。因此，可以构造如下实施例：其中动作以不同于所示的顺序执行，这可以包括同时执行一些动作，即使该动作在说明性实施例中示出为依序动作。
如本文中所定义和使用的所有定义应理解为控制在辞典定义、以引用的方式并入的文献中的定义和/或所定义术语的普通含义内。
除非有清晰相反的指示，否则如本文中在本说明书和权利要求中所使用的冠词“a”和“an”应理解为“至少一个”。
如本文中在说明书和权利要求中所使用的短语“和/或”应理解为表示如此结合的元件的“任一个或两个”，即在一些情况下结合存在而在其他情况下不结合存在的元件。
如说明书和权利要求中所使用的，参考一个或多个元件的清单的短语“至少一个”应理解为表示选自元件清单的任一个或多个元件中的至少一个元件，但不一定包括元件清单内具体所列的每一元件中的至少一个，并且不排除元件清单中的任何元件的组合。该定义还允许可视情况存在除短语“至少一个”所指的元件清单内具体标识的元件以外的元件，而无论与具体标识的那些元件相关还是不相关。
在权利要求中以及在上述说明书中，诸如“包括”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“固持”及其类似物的全部过渡性短语应理解为开放式的，即意味着包括但不限于。过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”分别应为封闭或半封闭过渡短语。
Claims (40)
1.一种集成电路，包括：
第一电荷存储区；
第一转移门，其被配置为根据控制信号控制电荷载体到所述第一电荷存储区的转移，其中，所述第一转移门被配置为在具有第一电压的第一时间接收所述控制信号；
第二电荷存储区；以及
第二转移门，其被配置为根据所述控制信号控制电荷载体到所述第二电荷存储区的转移，其中，所述第二转移门被配置为在具有不同于所述第一电压的第二电压的第一时间接收所述控制信号。
2.根据权利要求1所述的集成电路，还包括：
第一像素，其包括：
第一光检测区，其被配置为响应于来自光源的入射光而产生第一电荷载体；
所述第一电荷存储区；以及
所述第一转移门，其还被配置为控制第一电荷载体从所述第一光检测区到所述第一电荷存储区的转移；以及
第二像素，其包括：
第二光检测区，其被配置为响应于来自所述光源的入射光而产生第二电荷载体；
所述第二电荷存储区；以及
所述第二转移门，其还被配置为控制第二电荷载体从所述第二光检测区到所述第二电荷存储区的转移，
其中，所述第一像素和所述第二像素位于所述集成电路的一行中。
3.根据权利要求2所述的集成电路，其中：
所述第一像素还包括第一电荷转移信道，其将所述第一光检测区电耦合到所述第一电荷存储区，并且被配置为经由所述第一转移门接收所述控制信号，所述第一电荷转移信道具有第一电压阈值；
并且
所述第二像素还包括第二电荷转移信道，其将所述第二光检测区电耦合到所述第二电荷存储区，并且被配置为经由所述第二转移门接收所述控制信号，所述第二电荷转移信道具有不同于所述第一电压阈值的第二电压阈值。
4.根据权利要求3所述的集成电路，其中，从所述第一光检测区到所述第一电荷存储区的所述第一电荷转移信道的第一长度不同于从所述第二光检测区到所述第二电荷存储区的所述第二电荷转移信道的第二长度。
5.根据权利要求3至4中任一项所述的集成电路，其中：
所述第一电荷转移信道包括被配置为设置所述第一电压阈值的第一掺杂部分，所述第一掺杂部分具有第一长度；
所述第二电荷转移信道包括被配置为设置所述第二电压阈值的第二掺杂部分，所述第二掺杂部分具有不同于所述第一长度的第二长度；并且
所述第一掺杂部分和所述第二掺杂部分具有第一导电类型，并且所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区具有与所述第一导电类型相反的第二导电类型。
6.根据权利要求3至4中任一项所述的集成电路，其中：
所述第一电荷转移信道还被配置为经由所述集成器件的一个或多个基板层接收第一直流(DC)偏置电压；并且
所述第二电荷转移信道还被配置为经由所述一个或多个基板层接收第二DC偏置电压。
7.一种集成电路，包括：
第一电荷存储区和第二电荷存储区；以及
第一电荷转移信道和第二电荷转移信道，其被配置为将电荷载体传播到所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区，
其中，所述第一电荷转移信道和所述第二电荷转移信道分别具有不同的第一电压阈值和第二电压阈值。
8.根据权利要求7所述的集成电路，还包括：
第一像素，其包括：
第一光检测区，其被配置为响应于来自光源的入射光子而产生第一电荷载体；
所述第一电荷存储区；以及
所述第一电荷转移信道，其中，所述第一电荷转移信道被配置为将至少一些所述第一电荷载体从所述第一光检测区传播到所述第一电荷存储区；以及
第二像素，其包括：
第二光检测区，其被配置为响应于来自所述光源的入射光子而产生第二电荷载体；
所述第二电荷存储区；以及
所述第二电荷转移信道，其中，所述第二电荷转移信道被配置为将至少一些所述第二电荷载体从所述第二光检测区传播到所述第二电荷存储区，
其中，所述第一像素和所述第二像素位于所述集成电路的一行中。
9.根据权利要求8所述的集成电路，其中，所述第一像素还包括被配置为通过控制信号使所述第一电荷转移信道偏压的第一转移门，并且所述第二像素还包括被配置为通过所述控制信号使所述第二电荷转移信道偏压的第二转移门。
10.根据权利要求9所述的集成电路，其中：
所述第一转移门被配置为在第一时间接收所述控制信号，所述第一信号在所述第一时间在所述第一转移门处具有至少所述第一电压阈值的第一电压；并且
所述第二转移门被配置为在所述第一时间接收所述控制信号，所述控制信号在所述第一时间在所述第二转移门处具有至少第二电压阈值的第二电压。
11.根据权利要求10所述的集成电路，其中，从所述第一光检测区到所述第一电荷存储区的所述第一电荷转移信道的第一长度不同于从所述第二光检测区到所述第二电荷存储区的所述第二电荷转移信道的第二长度。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的集成电路，其中：
所述第一电荷转移信道包括被配置为设置所述第一电压阈值的第一掺杂部分，所述第一掺杂部分具有第一长度；
所述第二电荷转移信道包括被配置为设置所述第二电压阈值的第二掺杂部分，所述第二掺杂部分具有不同于所述第一长度的第二长度；并且
所述第一掺杂部分和所述第二掺杂部分具有第一导电类型，并且所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区具有与所述第一导电类型相反的第二导电类型。
13.根据权利要求8至11中任一项所述的集成电路，还包括：
第三像素，其位于所述集成电路的所述一行中，所述第三像素包括：
第三光检测区，其被配置为响应于来自光源的入射光子而产生第三电荷载体；
第三电荷存储区；以及
第三电荷转移信道，其被配置为将至少一些所述第三电荷载体从所述第三光检测区传播到所述第三电荷存储区，所述第三电荷转移信道具有不同于所述第一电压阈值和所述第二电压阈值的第三电压阈值。
14.一种集成电路，包括：
第一电荷存储区；
第一电荷转移信道，其被配置为：
接收第一直流(DC)偏置电压和控制信号；以及
根据所述控制信号将电荷载体传播到所述第一电荷存储区；
第二电荷存储区；以及
第二电荷转移信道，其被配置为：
接收第二DC偏置电压和所述控制信号，所述第二DC偏置电压不同于所述第一DC偏置电压；以及
根据所述控制信号将电荷载体传播到所述第二电荷存储区。
15.根据权利要求14所述的集成电路，还包括：
一个或多个半导体基板层，其被配置为从至少一个DC偏置电压源接收所述第一DC偏置电压和所述第二DC偏置电压，
其中，所述第一电荷转移信道被配置为经由所述一个或多个半导体基板层接收所述第一DC偏置电压，并且所述第二电荷转移信道被配置为经由所述一个或多个半导体基板层接收所述第二DC偏置电压。
16.根据权利要求15所述的集成电路，还包括：
第一像素，其包括：
第一光检测区，其被配置为响应于来自光源的入射光子而产生第一电荷载体；
所述第一电荷存储区；
所述第一电荷转移信道；以及
所述一个或多个半导体基板层的第一部分，所述第一部分被配置为接收所述第一DC偏置电压；以及
第二像素，其包括：
第二光检测区，其被配置为响应于来自所述光源的入射光子而产生第二电荷载体；
所述第二电荷存储区；
所述第二电荷转移信道；以及
所述一个或多个半导体基板层的第二部分，所述第二部分被配置为接收所述第二DC偏置电压，
其中，所述第一像素和所述第二像素位于所述集成电路的一行中。
17.根据权利要求16所述的集成电路，其中：
所述第一像素还包括第一转移门，其被配置为接收所述控制信号，并且控制第一电荷载体经由所述第一电荷转移信道从所述第一光检测区到所述第一电荷存储区的转移；并且
所述第二像素还包括第二转移门，其被配置为接收所述控制信号，并且控制第二电荷载体经由所述第二电荷转移信道从所述第二光检测区到所述第二电荷存储区的转移。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的集成电路，其中，所述一个或多个半导体基板层被配置为在所述集成电路的所述行的第一端和第二端处耦合到所述至少一个DC偏置电压源。
19.根据权利要求14至17中任一项所述的集成电路，其中，所述第一电荷转移信道还被配置为根据交流(AC)信号接收电荷载体并将其传播到所述第一电荷存储区。
20.根据权利要求19所述的集成电路，其中，所述第一电荷转移信道被配置为基于所述AC信号的至少一个非线性分量至少部分地补偿所述控制信号的延迟的至少一个非线性分量。
21.一种集成电路，包括：
第一金属层，其被配置为从控制电路接收控制信号，所述第一金属层包括在布线方向上伸长的第一部分；
第二金属层，其沿着垂直于所述布线方向的光学方向与所述第一金属层间隔开，并且包括第二部分，所述第二部分被配置为向沿着所述布线方向定位的多个像素提供所述控制信号；以及
多个通孔，其沿着所述光学方向将所述第一部分耦合到所述第二部分，并且被配置为将所述控制信号从所述第一金属层的所述第一部分转移到所述二金属层的所述第二部分，所述多个通孔中的每一个在所述布线方向上比在垂直于所述光学和布线方向的宽度方向上更长。
22.根据权利要求21所述的集成电路，其中，所述第一部分和所述第二部分在所述布线方向上连续。
23.根据权利要求21至22中任一项所述的集成电路，其中，所述第二金属层还包括与所述第二部分电分离并且在所述宽度方向上与所述第二部分隔开的第三部分，并且其中，所述集成电路还包括沿着所述光学方向将所述第一部分耦合到所述第三部分的第二多个通孔，所述第二多个通孔中的每一个在所述布线方向上比在所述宽度方向上更长。
24.根据权利要求23所述的集成电路，其中，所述第二部分被配置为将所述控制信号提供给沿着所述布线方向定位的第一多个像素，并且其中，所述第三部分被配置为将所述控制信号提供给沿着所述布线方向定位的第二多个像素。
25.根据权利要求21至22中任一项所述的集成电路，其中，所述多个像素被配置为沿着所述光学方向接收来自光源的入射光子。
26.根据权利要求21至22中任一项所述的集成电路，其中，所述多个像素中的每一个包括被配置为从所述第二金属层的所述第二部分接收所述控制信号的转移门。
27.根据权利要求26所述的集成电路，其中，所述多个像素中的每一个还包括耦合到所述转移门并且被配置为基于所述控制信号传播电荷载体和/或阻止电荷载体的传播的电荷转移信道。
28.根据权利要求27所述的集成电路，其中，所述多个像素中的每一个还包括光检测区和电荷存储区，并且其中，所述电荷转移信道将所述光检测区电耦合到所述电荷存储区。
29.根据权利要求21至22中任一项所述的集成电路，还包括包含所述控制电路的第二集成电路，其中，所述控制电路耦合到所述集成电路。
30.一种集成电路，包括：
电荷转移信道，其被配置为将电荷载体从光检测区传播到电荷存储区，其中，所述光检测区被配置为响应于沿着光学方向来自光源的入射光子而产生电荷载体；
转移门，其被配置为根据控制信号使所述电荷转移信道偏压；
多个金属层，其在所述光学方向上位于所述转移门上方或下方，并且每个金属层在垂直于所述光学的布线方向上延伸，所述多个金属层包括在所述光方向上连续定位的第一金属层和第二金属层；以及
多个通孔，其在所述光学方向上从所述第一金属层的第一连续部分延伸到所述第二金属层的第二连续部分，并且在垂直于所述布线和光学方向的宽度方向上彼此间隔开，其中每个通孔在所述布线方向上比在所述宽度方向上更长。
31.根据权利要求30所述的集成电路，其中，所述多个通孔将所述第一金属层的所述第一连续部分导电地耦合到所述第二金属层的所述第二连续部分。
32.根据权利要求31所述的集成电路，其中，所述多个金属层还包括在所述光学方向上连续定位的第三金属层和第四金属层。
33.根据权利要求32所述的集成电路，其中：
所述第三金属层和所述第四金属层分别包括第三连续部分和第四连续部分；以及
第二多个通孔在所述光学方向上从所述第三连续部分延伸到所述第四连续部分，并且在所述宽度方向上彼此间隔开，每个通孔在所述布线方向上比在所述宽度方向更长。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的集成电路，还包括：
第一像素，其包括：
所述光检测区，其中，所述光检测区是第一光检测区；
所述电荷转移信道，其中所述电荷转移信道是第一电荷转移信道；
所述电荷存储区，其中所述电荷存储区是第一电荷存储区；以及
所述转移门，其中所述转移门是第一转移门；以及
第二像素，其包括：
第二光检测区，其被配置为响应于来自所述光源的入射光子而产生电荷载体；
第二电荷存储区；
第二电荷转移信道，被配置为将至少一些所述电荷载体从所述第二光检测区传播到所述第二电荷存储区，其中所述第二光检测区被配置为响应于沿着所述光学方向来自所述光源的入射光子而产生电荷载体；以及
第二转移门，其被配置为根据所述控制信号使所述第二电荷转移信道偏压，
其中，所述第一转移门和所述第二转移门被配置为经由所述第一连续部分和所述第二连续部分接收所述控制信号。
35.根据权利要求34所述的集成电路，其中，所述第一像素和所述第二像素位于所述集成电路的一行中。
36.根据权利要求35所述的集成电路，其中，响应于接收到所述控制信号，所述第一电荷转移信道和所述第二电荷转移信道被配置为在彼此之间的1纳秒内将电荷载体分别传导到所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区。
37.根据权利要求36所述的集成电路，其中，响应于接收到所述控制信号，所述第一电荷转移信道和所述第二电荷转移信道被配置为在彼此之间的0.75纳秒内将电荷载体分别传导到所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区。
38.根据权利要求37所述的集成电路，其中，响应于接收到所述控制信号，所述第一电荷转移信道和所述第二电荷转移信道被配置为在彼此之间的0.5纳秒内将电荷载体分别传导到所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区。
39.根据权利要求38所述的集成电路，其中，响应于接收到所述控制信号，所述第一电荷转移信道和所述第二电荷转移信道被配置为在彼此之间的0.25纳秒内将电荷载体分别传导到所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区。
40.根据权利要求39所述的集成电路，其中，响应于接收到所述控制信号，所述第一电荷转移信道和所述第二电荷转移信道被配置为在彼此之间的0.1纳秒内将电荷载体分别传导到所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区。
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