TW201326816A - 化學檢測器、活體分子檢測裝置及活體分子檢測方法 - Google Patents

化學檢測器、活體分子檢測裝置及活體分子檢測方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種可高精度地對活體分子進行檢測之化學檢測器、活體分子檢測裝置及活體分子檢測方法。本發明之化學檢測器具備基板、光學層、及中間層。基板形成有平面狀地排列之複數個光電二極體。光學層積層於基板上，形成有將入射光導引至各光電二極體之波導路。中間層積層於光學層上，對應每個波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域。

Description

化學檢測器、活體分子檢測裝置及活體分子檢測方法
本技術係關於一種用以基於螢光發光而對活體分子進行檢測之化學檢測器、搭載有該化學檢測器之活體分子檢測裝置及使用該活體分子檢測裝置之活體分子檢測方法。
近年來，於醫學、生物化學、分子生物學等領域中，蛋白質、各種抗原分子、DNA(deoxyribonucleic acid，脫氧核糖核酸)、RNA(ribo nucleic acid，核糖核酸)等活體分子之檢測日益重要。尤其是該等活體分子之樣品量有時非常少為pmol至fmol級，因此要求開發高感度、高精度之檢測方法。
作為高感度之檢測方法，最通常使用的是對螢光進行檢測之方法。該利用螢光之檢測方法如下：例如，預先利用螢光標記(maker)對檢測對象即靶材料進行標記，再藉由固著有與該靶材料特異性地相互作用之探針材料的光學感測器，對來自吸附於探針材料之靶材料的螢光進行檢測。
例如，於專利文獻1中揭示有一種有機分子檢測用半導體元件，其係形成有有機分子探針配置區域之矽基板與固體攝像元件一體化而成者。該元件形成有如下構成：藉由固體攝像元件對由配置於有機分子探針配置區域之有機分子探針與靶材料之結合而產生的螢光進行檢測。
又，於專利文獻2中揭示有一種活體高分子分析晶片，其係於雙閘極型電晶體(光電轉換元件)與包含探針材料之 點間搭載有微透鏡而成者。於該晶片中形成如下構成：由與探針材料結合之靶材料產生之螢光經微透鏡聚光並藉由雙閘極型電晶體而被檢測。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2002-202303
[專利文獻2]日本專利特開2006-4991
然而，於專利文獻1記載之構成中，由於將來自有機分子探針之各向同性之發光導引至固體攝像元件之光學系統不存在，故而存在無法獲得充分之光量而感度較低精度較差之問題。進而，有各向同性之發光亦進入鄰接之固體攝像元件而於檢測信號中產生串擾之虞。又，使有機分子探針結合之表面之材質亦無規定，亦未謀求藉由使有機分子探針於表面均勻地結合而導致檢測精度之提昇。
又，於專利文獻2記載之構成中，於微透鏡之上表面形成有透光性之頂閘極電極。一般認為，該種頂閘極電極係藉由透光性之電極材料即ITO(Indium Tin Oxide，氧化銦錫)或石墨烯等而形成者。然而，一般認為，該等材料中為了形成較低之電阻值而必需增大膜厚，由此膜之透光率降低而產生感度劣化。
鑒於上述情況，本技術之目的在於提供一種可高精度地對活體分子進行檢測之化學檢測器、活體分子檢測裝置及活體分子檢測方法。
為達成上述目的，本技術之一形態之化學檢測器具備基板、光學層、及中間層。
上述基板形成有平面狀地排列之複數個光電二極體。
上述光學層積層於上述基板上，形成有將螢光導引至上述各光電二極體之波導路。
上述中間層積層於光學層上，對應每個上述波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域。
根據該構成，利用光電二極體對因保持於探針保持區域中之探針材料、及與該探針材料特異性地結合之靶材料之結合而產生的螢光進行檢測。此時，由於螢光由對應各個光電二極體而設置之波導路被導引至光電二極體，故而可高精度地對螢光進行檢測。
上述波導路亦可由具有光反射性之反射面包圍。
根據該構成，入射至波導路之螢光由反射面反射，無論入射角度如何亦可對螢光進行檢測。進而，可藉由反射面而防止螢光到達鄰接之單元。
上述波導路具有直徑自上述中間層側至上述光電二極體側逐漸變小之錐狀。
根據該構成，可於較廣之角度範圍內將各向同性地發光之螢光導引至波導路，並且可使之聚光於光電二極體。
亦可於上述波導路內形成包含使激發光衰減、使螢光穿透之分光材料之分光濾光片。
根據該構成，可防止激發光到達光電二極體。激發光係 為了產生螢光而照射化學檢測器者，但必需使光電二極體之檢測於理想情況下為零。根據本構成，可藉由分光濾光片而僅使螢光到達光電二極體。
上述分光濾光片亦可為使螢光之波長之一部分穿透之彩色濾光片。
根據該構成，可藉由彩色濾光片而僅使螢光到達光電二極體。
上述彩色濾光片亦可具有與形成於鄰接之上述波導路中者不同之穿透波長。
根據該構成，而可感測改變激發波長之活體分子，且可利用多角度之解析而進行高精度解析。
上述探針保持區域形成為對向於上述波導路之大小。
根據該構成，由於探針保持區域即螢光之產生區域小於波導路之入射口，故而可將螢光之大部分導引至波導路，並且可防止螢光到達鄰接之單元。
上述探針保持區域亦可形成於一部分之上述波導路上。
根據該構成，可將未形成探針保持區域之單元以洩漏之激發光之參考用之形式而使用。如上所述，激發光藉由分光濾光片而衰減，但亦存在完全不衰減之情形。因此，藉由參考未形成探針保持區域即不產生螢光之單元之信號，而可修正螢光檢測信號。
上述化學檢測器亦可進而具備形成於上述探針保持區域上之包含活體分子接著劑之接著劑層。
根據該構成，使用者可使任意之探針材料接著於接著劑 層而加以利用。
上述化學檢測器亦可進而具備接著於上述接著劑層上之包含探針材料之探針材料層。
根據該構成，藉由使包含靶材料之測定試樣與化學檢測器接觸，而可檢測靶材料。
上述探針材料亦可為DNA、RNA、蛋白質或抗原。
根據該構成，而可檢測與該等探針材料特異性地結合之靶材料。
為達成上述目的，本技術之一形態之活體分子檢測裝置具備化學檢測器及信號處理電路。
上述化學檢測器具有：基板，其形成有平面狀地排列之複數個光電二極體；光學層，其積層於上述基板上，形成有將螢光導引至上述各光電二極體之波導路；及中間層，其積層於上述光學層上，對應每個上述波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域。
上述信號處理電路對上述化學檢測器之各個上述光電二極體之輸出信號進行處理。
根據該構成，利用光電二極體對由保持於探針保持區域中之探針材料、及與該探針材料特異性地結合之靶材料之結合而產生的螢光進行檢測。此時，由於螢光由對應各個光電二極體而設置之波導路導引至光電二極體，故而可高精度地對螢光進行檢測。
上述信號處理電路亦可將設置有上述探針保持區域之上述光電二極體、與未設置上述探針保持區域之上述光電二 極體之輸出信號之差量作為相當於螢光之信號進行提取。
根據該構成，信號處理電路藉由參考未形成探針保持區域即不產生螢光之單元之信號，而可修正螢光檢測信號。
上述信號處理電路亦可將被遮光之光電二極體之輸出信號作為參考信號。
根據該構成，可將被遮光之光電二極體之輸出信號利用於光電二極體之黑位準之定義。
為達成上述目的，本技術之一形態之活體分子檢測方法中準備化學檢測器，該化學檢測器包括：基板，其形成有平面狀地排列之複數個光電二極體；光學層，其積層於上述基板上，形成有將螢光導引至上述各光電二極體之波導路；及中間層，其積層於上述光學層上，對應每個上述波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域。
於上述探針保持區域形成包含活體分子接著劑之接著劑層。
於上述接著劑層上接著各自不同之探針材料而形成探針材料層。
使測定對象物質與上述探針材料層接觸，而使上述測定對象物質所含之靶材料與上述探針材料結合。
將未與上述探針材料結合之測定對象物質去除。
藉由上述光電二極體對由上述靶材料與上述探針材料之結合而產生之螢光進行檢測。
根據該構成，由於由靶材料與探針材料之結合而產生之螢光經波導路導引至光電二極體，故而可高精度地對螢光 進行檢測。
上述波導路亦可由具有光反射性之反射面包圍，於上述波導路內形成包含使激發光衰減使螢光穿透之分光材料之分光濾光片，於對上述螢光進行檢測之步驟中藉由斜入射光或環帶照明光而對上述化學檢測器照射激發光。
根據該構成，可高精度地對螢光進行檢測。上述化學檢測器具有形成有分光濾光片之波導路、及包圍波導路之反射面，自斜方向入射至波導路之激發光與自垂直方向入射之情形相比，於分光濾光片內行進之距離較長而進一步衰減。即，藉由使激發光為斜入射光或環帶照明光，而可促進激發光之衰減，提高SN(signal/noise，信號/雜訊)比。
於對上述螢光進行檢測之步驟中，亦可藉由上述化學檢測器對由預先經螢光標記之上述探針材料與上述靶材料之相互作用所產生的螢光之波長及亮度之變化進行檢測。
根據該構成，可高精度地對由探針材料與靶材料之相互作用所產生之螢光之波長及亮度之變化進行檢測。
於對上述螢光進行檢測之步驟中，亦可藉由上述化學檢測器對由與上述探針材料結合之預先經螢光標記之靶材料所產生的螢光進行檢測。
根據該構成，可高精度地對與探針材料結合之預先經螢光標記之靶材料所產生的螢光進行檢測。
於對上述螢光進行檢測之步驟中，亦可對上述探針材料與上述靶材料之結合體實施螢光標記，並藉由上述化學檢測器對其之螢光進行檢測。
根據該構成，可高精度地對由探針材料與靶材料之結合體所產生之螢光進行檢測。
如上所述，根據本技術，可提供一種可高精度地對活體分子進行檢測之化學檢測器、活體分子檢測裝置及活體分子檢測方法。
(第1實施形態)
對本技術之第1實施形態之活體分子檢測裝置進行說明。
[活體分子檢測裝置之整體構成]
圖1係表示本實施形態之活體分子檢測裝置1之構成的模式圖。如該圖所示，活體分子檢測裝置1包括：化學檢測器3，其包含排列於基板2上之複數個單元30；及周邊電路，其用於驅動化學檢測器3。詳細情況於下文中進行敍述，於各單元30中分別設置有一個光電二極體21。
單元30之數量或排列並無限定，可適當進行變更。此處，單元30係於基板2之平面上行列狀地進行排列，以列之方向為垂直方向，以行之方向為水平方向。
周邊電路包括垂直驅動電路4、行信號處理電路5、水平驅動電路6及系統控制電路7。又，各單元30之光電二極體21各列連接於像素驅動線8，且各行連接於垂直信號線9。各像素驅動線8連接於垂直驅動電路4，垂直信號線9連接於行信號處理電路5。
行信號處理電路5連接於水平驅動電路6，系統控制電路7連接於垂直驅動電路4、行信號處理電路5及水平驅動電路6。再者，周邊電路亦可配置於積層於像素區域之位置或基板2之相反側等。
垂直驅動電路4例如由移位暫存器構成，選擇像素驅動線8，且對所選擇之像素驅動線8供給用以驅動光電二極體21之脈衝，以列為單位驅動光電二極體21。即，垂直驅動電路4係以列為單位依序於垂直方向上選擇性地對各光電二極體21進行掃描。而且，通過相對於像素驅動線8而垂直地配線之垂直信號線9，將各光電二極體21中基於根據受光量而生成之信號電荷之像素信號供給至行信號處理電路5。
行信號處理電路5對自1列光電二極體21輸出之信號按像素行進行雜訊去除等信號處理。即，行信號處理電路5進行用以去除像素固有之固定模式雜訊之相關雙取樣(CDS：Correlated Double Sampling)、或信號擴增、模擬/數位轉換(AD：Analog/Digital Conversion)等信號處理。
水平驅動電路6例如由移位暫存器而構成，藉由依序輸出水平掃描脈衝而依序選擇行信號處理電路5之各者，自行信號處理電路5之各者輸出像素信號。
系統控制電路7接收指定輸入時脈及動作模式等之資料，而且輸出化學檢測器3之內部資訊等資料。即，系統控制電路7基於垂直同步信號、水平同步信號及主時脈，而生成作為垂直驅動電路4、行信號處理電路5及水平驅動 電路6等之動作之基準的時脈信號或控制信號。而且，系統控制電路7將該等信號輸入至垂直驅動電路4、行信號處理電路5及水平驅動電路6等。
如上所述，由垂直驅動電路4、行信號處理電路5、水平驅動電路6及系統控制電路7、以及下述設置於光電二極體21上之像素電路，構成驅動各光電二極體21之驅動電路。
[化學檢測器之構造]
對上述化學檢測器3之構成進行說明。
圖2及圖3係表示本實施形態之化學檢測器3之一個單元30的模式圖。圖2係單元30之剖面圖，圖3係單元30之立體圖。如該等圖所示，化學檢測器3係於基板2上積層保護絕緣層31、光學層32、平坦化層33、中間層34、接著劑層35及探針材料層36而構成。
基板2例如包含單晶矽，將基板2之一主面側設為受光面，於受光面側之表面層上二維地排列形成有包含雜質區域之光電二極體21。該光電二極體21設置於每個單元30中。
再者，光電二極體21如圖所示般僅設置於基板2之成為受光面側之一主面側，或亦可自一主面側至另一主面側而設置。化學檢測器3可設為CMOS(Complementary Metal Oxide Semiconductor，互補金屬氧化物半導體)或CCD(Charge Coupled Device，電荷耦合器件)型之元件構造者，並視需要使之配置有此處省略圖示之元件分離或浮動擴散等其他雜質區域。
又，亦可於設置有包含光電二極體21之雜質區域之基板2上配置此處省略圖示之閘極絕緣膜或閘極電極等。於此情形時，使之以覆蓋閘極絕緣膜或閘極電極之狀態配置有保護絕緣層31。又，包含閘極絕緣膜或閘極電極之像素電路亦可配置於基板2之與受光面相反側之面上。
光學層32係用以將下述之螢光導引至光電二極體21之層。如圖2及圖3所示，於光學層32中形成有波導路321。波導路321係用以將螢光導引至各光電二極體21之構造，朝向各光電二極體21而形成。於本實施形態中，波導路321係藉由於包含具有光反射性之金屬(Al、Cu等)之金屬層322中形成貫通孔而形成，因此由具有光反射性之反射面包圍。
又，波導路321可設為光電二極體21側之直徑逐漸變小之錐狀。藉此，可於較廣範圍內將各向同性地發光之螢光導引至波導路且使其聚光於光電二極體21。
於波導路321之內部設置有包含分光材料之分光濾光片323。分光材料係使激發光衰減、使螢光穿透之材料，可根據激發光或螢光之波長而適當選擇。作為分光濾光片323，可使用使螢光之特定波長頻帶穿透之彩色濾光片。彩色濾光片較佳為使用顏料或染料之彩色濾光片。
藉由金屬層322與分光濾光片323而形成反射光之包覆層與傳播光之芯層。於在形成芯層之分光濾光片323中傳播時，激發光一面被吸收、衰減一面傳播，而螢光光一面被包覆層反射一面低損失地傳播至PD(Power Driver，動力驅 動器)。由於來自活體材料之螢光為各向同性，故而於如光纖之利用折射率差之波導路構造中具有臨界角以上之角度成分之螢光無法傳播，而產生如下作為化學檢測器而言致命之不良情形：不僅無法獲得充分之檢測信號強度，亦於鄰接之像素中形成混色(串擾)之檢測雜訊。
因此，於本技術中，作為包覆層之材料係使用Al、Cu等金屬材料，增加取入之角度成分同時大幅降低向鄰接之像素之混色。再者，包覆層材料必需選擇對螢光光波長反射率足夠高者。
平坦化層33係用以使光學層32平坦化之層。有在形成分光濾光片51時於光學層32之上表面產生凹凸之情形，平坦化層33係為了形成上層(中間層34等)而用以使該凹凸平坦化之層。平坦化層33之材料較佳為對於螢光光波長為透明、且對構成光學層32之金屬材料或分光材料之密著性較高的有機系材料。
中間層34係區域選擇性地形成接著劑層35及形成於其上層之探針材料層36之層。具體而言，可藉由下述製程而實施僅於中間層34之特定區域形成接著劑層35之表面處理。該種中間層34例如可為將欲形成接著劑層35之區域(以下記作探針保持區域)設為親水性，而此外之區域設為疏水性的氧化矽或氮化矽。
探針保持區域較佳為於各光電二極體21之正上方以小於波導路321之直徑之大小、即以一個探針保持區域之整體對向於波導路321之大小而形成。藉此，可有效地使自探 針材料層36產生之螢光入射至波導路321。
接著劑層35係用以保持探針材料層36之層。如上所述，接著劑層35僅積層於中間層34之探針保持區域上，而將探針材料層36僅保持於探針保持區域上。接著劑層35可僅選擇性地吸附於上述探針保持區域，且設為包含探針材料(活體分子)可接著之活體分子接著劑者，作為該種材料，例如可列舉纖維黏連蛋白。
探針材料層36包含可自活體分子(DNA、RNA、蛋白質、各種抗原等)中根據檢測對象之靶材料而適當選擇之探針材料。探針材料層36係將探針材料接著於上述接著劑層35而形成，即僅形成於形成有接著劑層35之探針保持區域上。
化學檢測器3係由具有如上所述之構造之單元30構成。再者，化學檢測器3亦可以未設置探針材料層36之狀態被供給至使用者。於此情形時，使用者可將任意之探針材料接著於各接著劑層35而加以利用。
又，化學檢測器3亦可以未設置接著劑層35及探針材料層36之狀態被供給至使用者。於此情形時，使用者可使用任意之活體分子接著劑及探針材料而加以利用。即便於此情形時，由於對中間層34實施有如上述般之表面處理，故而使用者亦可使接著劑僅吸附於探針保持區域，即使探針材料僅接著於探針保持區域。
[化學檢測器之製作方法]
對具有如上所述之構成之化學檢測器3之製作方法進行 說明。
圖4至圖7係表示化學檢測器3之製作方法之模式圖。再者，於該等圖中例示有一個單元30，但實際上可同時製作配置於基板2上之複數個單元30。
首先，如圖4(a)所示，於包含單晶矽等之基板2上形成光電二極體21。光電二極體21可藉由如下方法而製作：利用使用遮罩之離子注入及熱處理而形成雜質區域，進而於基板2之內部形成未圖示之閘極絕緣膜及閘極電極等。光電二極體21可如上所述般於基板2上行列狀地排列。
其次，如圖4(b)所示，於形成有光電二極體21之基板2上藉由任意之成膜方法使保護絕緣層31成膜。進而，如圖4(c)所示，於保護絕緣層31上形成金屬層322。金屬層322例如可藉由濺鍍法而形成。
繼而，如圖5(a)所示，將位於各光電二極體21之上部之金屬層322圖案化，而形成波導路321之開口324。金屬層322之圖案化例如可藉由微影法與乾式蝕刻而進行。其次，如圖5(b)所示，於開口324中填充分光材料而形成分光濾光片323。此時，有於分光濾光片323之上表面產生凹凸之情形。藉由於開口324內形成分光濾光片323，而形成波導路321。
其次，如圖5(c)所示，於分光濾光片323上塗佈平坦化材料，並視需要實施烘烤處理而形成平坦化層33。進而，於平坦化層33上形成中間層34。中間層34可藉由如圖6(a)所示般將氧化矽等材料積層於平坦化層33上並如圖6(b)所示 般積層感光性矽烷偶合劑而製作。
進而，如圖6(c)所示，經由光罩對中間層34部分性地照射紫外線而形成探針保持區域34a。感光性矽烷偶合劑因照射紫外線而改性，成為親水性。因此，藉由光微影法對欲設定探針保持區域34a之區域選擇性地照射紫外線，藉此，可僅使該區域為親水性並使其他區域為疏水性。
於本實施形態中，探針保持區域34a可於各光電二極體21之正上方以小於波導路321之直徑之大小、即一個探針保持區域之整體對向於波導路321之大小而形成。以上述方式可製作化學檢測器3。
進而，於積層接著劑層35及探針材料層36之情形時，可以下述方式進行。如圖7(a)所示，於中間層34之探針保持區域34a上形成接著劑層35。由於探針保持區域34a如上所述成為親水性，故而藉由使其接觸親水性之活體分子接著劑(纖維黏連蛋白等)而使活體分子接著劑僅殘留於探針保持區域34a。
繼而，如圖7(b)所示，若使接著劑層35上接觸任意之探針材料，則探針材料接著於接著劑層35上而形成探針材料層36。於不存在接著劑層35之區域中未接著探針材料，而未形成探針材料層36。因此，可藉由上述中間層34之表面處理而任意設定欲形成探針材料層36之區域。
以上述方式可製作化學檢測器3。
[化學檢測器之特性]
對具有如上述般之構成之化學檢測器3之分光特性進行 說明。對具有下述[表1]中所示之參數之化學檢測器3進行數值計算，以光電二極體21表層之電磁場強度為指標，進行信號成分(螢光強度)與雜訊成分(激發光)之評價。再者，由於探針材料及靶材料之厚度為奈米級之膜厚，故而未於計算模型中反映出。
入射角度：0°、5°、15°、45°
將模擬結果示於圖8。以任意單位於橫軸描繪入射角度並於縱軸描繪信號成分(螢光強度)與雜訊成分(激發光)。根據螢光強度之結果(虛線：左Y軸)，角度依存性抑制得較小，可將其解釋為波導路321之效果。又，關於激發光強度(實線：右Y軸)，入射角度越大則越衰減，可將其原因解釋為於分光濾光片323內傳播之光之光路徑長度變長。又，可知，SN(signal/noise)比為104級，可進行高精度之檢測。
[化學檢測器之單元配置]
如上所述，化學檢測器3係由單元30構成，亦可藉由配 置參考用之單元而構成化學檢測器3。以下，將具有上述構成之單元30設為檢測單元30a，化學檢測器3除此以外亦由參考單元30b及黑色單元30c構成。
圖9係自上表面側(探針材料層36側)觀察化學檢測器3之圖。如該圖所示，化學檢測器3係由檢測單元30a、參考單元30b及黑色單元30c構成。檢測單元30a為上述構成，其配置數任意，較佳為兆像素級。
參考單元30b係於上述檢測單元30a之構造中未形成接著劑層35及探針材料層36者。參考單元30b例如可配置於檢測單元30a之周圍。如上所述，由於可藉由中間層34之表面處理而任意設定形成有接著劑層35之探針保持區域，故而於形成參考單元30b時製作不形成探針保持區域之像素即可。
詳細情況於下文中進行敍述，對檢測單元30a照射激發光，於探針材料層36中，由探針材料與靶材料之結合而產生螢光。形成如下構成：激發光被波導路321之分光濾光片323遮斷，僅螢光到達光電二極體21並被檢測。此處，激發光有可能並未被分光濾光片323完全遮斷而經光電二極體21檢測。因此，可藉由未形成探針材料層36之參考單元30b檢測該激發光之洩漏量，並用於檢測單元30a之檢測結果之修正。
黑色單元30c係於上述單元30之構成中未於金屬層322中形成開口324即波導路321被金屬層322完全遮斷者。黑色單元30c例如可配置於參考單元30b之周圍。黑色單元30c 係用於可因溫度等而受影響之光電二極體21之黑位準的定義。
化學檢測器3可設為如上述般之像素配置。檢測單元30a、參考單元30b及黑色單元30c之配置或數量並不限於此處所示者，可適當進行變更。
[使用化學檢測器之活體分子檢測方法]
對使用上述化學檢測器3之活體分子檢測方法進行說明。化學檢測器3係設為於各檢測單元30a中形成有包含任意之探針材料之探針材料層36者。
於靶材料之檢測中，例如於使用DNA作為探針材料之情形時，例示使用經5'-螢光素化之DNA。對於該經5'-螢光素化之DNA而言，若於測定資料中含有具有互補序列之DNA，則發生雜交反應，探針材料由單鏈DNA(ss-DNA)變成雙鏈DNA(ds-DNA)。因該變化而使螢光分子周圍之介電係數發生變化，藉此，可利用光電二極體21對螢光之發光波長、強度發生變化之情況進行檢測。
又，於使用DNA作為探針材料之情形時，作為探針材料，例示使用未進行螢光標記之DNA，於樣品方面則使用經5'-螢光素化之DNA。於此情形時，對於作為探針材料之DNA而言，若於樣品中含有具有互補序列之DNA，則發生雜交反應，而變成具有螢光標記之ds-DNA。可利用光電二極體21對來自該螢光標記之螢光之發光進行檢測。
或者，於使用DNA作為探針材料之情形時，作為探針材料，使用未進行螢光標記之DNA，於樣品方面亦不導入螢 光色素。於此情形時，對於作為探針材料之DNA而言，若於樣品中含有具有互補序列之DNA，則發生雜交反應，變成ds-DNA。繼而，例如利用Molecular Probe公司之PicoGreen雙鏈DNA定量試劑進行僅將ds-DNA選擇性地染色而進行螢光標記的處理，藉此於ds-DNA部中導入螢光標記。利用光電二極體21對來自該螢光標記之螢光之發光進行檢測。
如上所述，若於對探針材料、靶材料或探針材料與靶材料之結合體實施有螢光標記之狀態下對化學檢測器3照射激發光，則自螢光標記產生螢光，或螢光之波長、強度發生變化。關於該激發光之照射，較佳為以下述方式進行。
圖10係表示激發光照射裝置100之構成之模式圖。如該圖所示，激發光照射裝置100具有激發光源101、準直透鏡102、複眼透鏡103、光圈104、及聚光透鏡105。該配置係作為所謂之柯勒照明而廣為人知。
圖11係表示光圈104之形狀之例之模式圖，斜線區域為遮光部。於下述說明中使用圖11(a)所示之光圈形狀，亦可使用如圖11(b)所示之光圈形狀。圖12係表示照射光之形狀之模式圖。
自激發光源101發出之激發光(雷射或鹵素光)藉由準直透鏡102而轉換為平行光，藉由複眼透鏡(小型透鏡陣列)103而均勻化。自複眼透鏡103出射之光藉由圖11(a)所示之光圈104而轉換為環帶狀之二次光源形狀，再藉由聚光透鏡105而聚光於化學檢測器3上。藉由該種構成，激發 光無論化學檢測器3上之位置均以均勻之強度與照明形狀、照明角度而照射。
此處，利用光圈104將激發光轉換為環帶形狀，藉此激發光自斜方向入射至化學檢測器3之各單元30。如上述模擬結果之解釋中所說明般，與激發光自垂直方向入射至單元30之情形相比，藉由斜入射照明而可使激發光通過分光濾光片323之距離變長，並藉由分光濾光片323而充分衰減。因此，藉由使用自斜方向入射之激發光(斜入射光)，而可使激發光強度衰減並維持螢光強度，因此可獲得較高之SN比。
即，圖10所示之激發光之照射方法於使用本實施形態之化學檢測器3之情形時可謂尤其有效。再者，向化學檢測器3之入射光並不限於環帶形狀，可設為任意之斜入射形狀，可藉由光圈104之形狀進行調整。
[活體分子檢測裝置之信號處理]
如上所述，利用光電二極體21對藉由對化學檢測器3照射激發光而產生之螢光進行檢測，藉此可對靶材料進行檢測。取圖4所示之化學檢測器3為例對此時之活體分子檢測裝置1之信號處理動作進行說明。
將某特定之單元30之光電二極體21之輸出信號記作信號Is，將參考單元30b之光電二極體21之輸出信號記作信號Iref，將黑色單元30c之光電二極體21之輸出信號記作信號Ib。首先，如下述(式1)所示般，與通常之影像感測器中之圖像處理同樣地減去黑位準，再如(式2)所示般進行轉換而 標準化為通常之AD轉換標度。
Is=Is-Ib (式1)
Iref=Iref-Ib (式2)
其次，如下述(式3)所示般，藉由計算信號Is與信號Iref之差量，而抵消激發光之洩漏成分僅提取螢光成分Ifl。
Ifl=Is-Iref (式3)
以上述方式可高精度地求出各單元30之光成分Ifl。
如上所述，根據本實施形態，由與探針材料特異性地結合之靶材料之結合而產生的螢光由波導路321導引至光電二極體21，因此可高精度地對螢光進行檢測。進而，藉由使波導路321由具有光反射性之反射面包圍，而使入射至波導路321之螢光被反射面反射，無論入射角度如何均可對螢光進行檢測，並且可藉由反射面而防止螢光到達鄰接之單元30。
進而，藉由使波導路321具有直徑自中間層34側至光電二極體21側逐漸變小之錐狀，而可於較廣範圍內將各向同性地發光之螢光導引至波導路321，並且可使其聚光於光電二極體21。又，藉由於波導路321內形成包含使激發光衰減使螢光穿透之分光材料之分光濾光片323，而可防止激發光到達光電二極體21。
進而，藉由使探針保持區域34a形成為對向於波導路321之大小，而使螢光之產生區域小於波導路321之入射口，因此可將螢光之大部分導引至波導路321，並且可防止螢光到達鄰接之單元30。又，藉由僅於一部分之單元30中形 成探針保持區域34a，而可將未形成探針保持區域34a之單元30用作洩漏之激發光之參考用，並用於螢光檢測信號之修正。
(第2實施形態)
對本技術之第2實施形態之活體分子檢測裝置進行說明。再者，於本實施形態中，化學檢測器之像素配置與第1實施形態不同，但其他構成與第1實施形態相同，因此省略說明。
[化學檢測器之像素配置]
圖13係自上表面側觀察本實施形態之化學檢測器203之模式圖。如該圖所示，化學檢測器203可設為由檢測單元30a、參考單元30b及黑色單元30c構成。檢測單元30a、參考單元30b及黑色單元30c各者之構成與第1實施形態相同，但於本實施形態中，於各檢測單元30a之間亦配置有參考單元30b，且檢測單元30a以不相互鄰接之方式配置。
藉此，鄰接之檢測單元30a之距離為2像素間距(XY方向)及2像素間距(對角)，可大幅減輕來自檢測單元30a之螢光對鄰接之檢測單元30a之串擾，而提高檢測精度。
又，亦可如圖13之斜線部所示，設置包含與檢測單元30a充分離開之參考單元30b之參考區域R，並僅將來自該等參考單元30b之輸出信號記作參考信號(上述Iref)。參考區域R之配置或數量可適當進行變更。
如上所述，於本實施形態中，藉由使檢測單元30a相離並於其間配置參考單元30b，而可防止鄰接之檢測單元30a 間之串擾，而更高精度地檢測活體分子。
(第3實施形態)
對本技術之第3實施形態之活體分子檢測裝置進行說明。再者，於本實施形態中，化學檢測器之元件構造及像素配置與第1實施形態不同，但其他構成與第1實施形態相同，因此省略說明。
[化學檢測器之像素配置]
圖14係自上表面側觀察本實施形態之化學檢測器303之模式圖。如該圖所示，化學檢測器303可設為由檢測單元30a、參考單元30b及黑色單元30c構成。
本實施形態之檢測單元30a係設為如下者：分光濾光片323為僅使螢光波長之特定頻帶穿透之彩色濾光片，且使用截止波長(將與λn相比短波長側遮光，使與λn相比長波長側穿透)不同之4種彩色濾光片。即，化學檢測器303係設為使用有具有第1色(λ1)之彩色濾光片之第1檢測單元30a1、具有第2色(λ2)之彩色濾光片之第2檢測單元30a2、具有第3色(λ3)之彩色濾光片之第3檢測單元30a2、具有第4色(λ4)之彩色濾光片之第4檢測單元30a4之4種檢測單元30a者。再者，彩色濾光片之種類(顏色)並不限於4種，亦可為3種以下或5種以上。
如圖14所示，第1檢測單元30a1係以僅與第2檢測單元30a2、第3檢測單元30a3及第4檢測單元30a4鄰接而不與第1檢測單元30a1鄰接之方式配置。第2檢測單元30a2、第3檢測單元30a3及第4檢測單元30a4之各者亦相同。
藉由該種構成，可防止同種類之檢測單元30an間(n=1、2、3、4)之串擾。具體而言，於如圖10所示之照射裝置中，可按照時間序列操作波長可變雷射或帶通濾波器而使λ1、λ2、λ3、λ4依序發光，亦可藉由波長光源同時照射。作為檢測系統整體，對於成本之效果自不必說，亦具有如下效果：可進行複數個波長之檢測，可進行更多角度之解析，並且可進行共通之樣品之解析，可進行可靠性較高之解析。
本技術並不僅限定於上述各實施形態，可於不脫離本技術之要旨之範圍內進行變更。
再者，本技術亦可採用如下構成。
(1)
一種化學檢測器，其具備：基板，其形成有平面狀地排列之複數個光電二極體；光學層，其積層於上述基板上，形成有將螢光導引至上述各光電二極體之波導路；及中間層，其積層於上述光學層上，對應每個上述波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域。
(2)如上述(1)之化學檢測器，其中上述波導路由具有光反射性之反射面包圍。
(3)如上述(1)或(2)之化學檢測器，其中上述波導路具有直徑自上述中間層側至上述光電二極體 側逐漸變小之錐狀。
(4)如上述(1)至(3)中任一項之化學檢測器，其中於上述波導路內形成有包含使激發光衰減、使螢光穿透之分光材料之分光濾光片。
(5)如上述(1)至(4)中任一項之化學檢測器，其中上述分光濾光片為使螢光之波長之一部分穿透之彩色濾光片。
(6)如上述(1)至(5)中任一項之化學檢測器，其中上述彩色濾光片具有與形成於鄰接之上述波導路中者不同之穿透波長。
(7)如上述(1)至(6)中任一項之化學檢測器，其中上述探針保持區域形成為與上述波導路對向之大小。
(8)如上述(1)至(7)中任一項之化學檢測器，其中上述探針保持區域形成於一部分之上述波導路上。
(9)如上述(1)至(8)中任一項之化學檢測器，其進而具備形成於上述探針保持區域上之包含活體分子接著劑之接著劑層。
(10) 如上述(1)至(9)中任一項之化學檢測器，其進而具備接著於上述接著劑層上之包含探針材料之探針材料層。
(11)如上述(1)至(10)中任一項之化學檢測器，其中上述探針材料為DNA、RNA、蛋白質或抗原。
(12)一種活體分子檢測裝置，其具備：化學檢測器，係具有：基板，其形成有平面狀地排列之複數個光電二極體；光學層，其積層於上述基板上，形成有將螢光導引至上述各光電二極體之波導路；及中間層，其積層於上述光學層上，對應每個上述波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域；以及信號處理電路，其對上述化學檢測器之各個上述光電二極體之輸出信號進行處理。
(13)如上述(12)之活體分子檢測裝置，其中上述信號處理電路將設置有上述探針保持區域之上述光電二極體、與未設置上述探針保持區域之上述光電二極體之輸出信號的差量作為相當於螢光之信號進行提取。
(14)如上述(12)或(13)之活體分子檢測裝置，其中上述信號處理電路將被遮光之光電二極體之輸出信號作為參考信號。
(15) 一種活體分子檢測方法，其係準備化學檢測器，該化學檢測器具有：基板，其形成有平面狀地排列之複數個光電二極體；光學層，其積層於上述基板上，形成有將螢光導引至上述各光電二極體之波導路；及中間層，其積層於上述光學層上，對應每個上述波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域；於上述探針保持區域形成包含活體分子接著劑之接著劑層，於上述接著劑層上接著各不相同之探針材料而形成探針材料層，使測定對象物質與上述探針材料層接觸，而使上述測定對象物質所含之靶材料與上述探針材料結合，將未與上述探針材料結合之測定對象物質去除，利用上述光電二極體對由上述靶材料與上述探針材料之結合而產生的螢光進行檢測。
(16)如上述(15)之活體分子檢測方法，其中上述波導路由具有光反射性之反射面包圍，於上述波導路內形成包含使激發光衰減、使螢光穿透之分光材料之分光濾光片，於對上述螢光進行檢測之步驟中，藉由斜入射光或環帶照明光對上述化學檢測器照射激發光。
(17)如上述(15)或(16)之活體分子檢測方法，其中 於對上述螢光進行檢測之步驟中，利用上述化學檢測器對由預先經螢光標記之上述探針材料與上述靶材料之相互作用而產生的螢光之波長及亮度之變化進行檢測。
(18)如上述(15)至(17)中任一項之活體分子檢測方法，其中於對上述螢光進行檢測之步驟中，利用上述化學檢測器對由與上述探針材料結合之預先經螢光標記之靶材料而產生的螢光進行檢測。
(19)如上述(15)至(18)中任一項之活體分子檢測方法，其中於對上述螢光進行檢測之步驟中，對上述探針材料與上述靶材料之結合體實施螢光標記，並利用上述化學檢測器對該螢光進行檢測。
1‧‧‧活體分子檢測裝置
2‧‧‧基板
3‧‧‧化學檢測器
21‧‧‧光電二極體
30‧‧‧單元
31‧‧‧保護絕緣層
32‧‧‧光學層
33‧‧‧平坦化層
34‧‧‧中間層
35‧‧‧接著劑層
36‧‧‧探針材料層
321‧‧‧波導路
322‧‧‧金屬層
323‧‧‧分光濾光片
圖1係表示本技術之第1實施形態之活體分子檢測裝置之構成的模式圖。
圖2係表示該活體分子檢測裝置之化學檢測器之構造的模式圖。
圖3係表示該活體分子檢測裝置之化學檢測器之構造的立體圖。
圖4(a)-(c)係表示該活體分子檢測裝置之化學檢測器之製作方法的模式圖。
圖5(a)-(c)係表示該活體分子檢測裝置之化學檢測器之製作方法的模式圖。
圖6(a)-(c)係表示該活體分子檢測裝置之化學檢測器之製作方法的模式圖。
圖7(a)、(b)係表示該活體分子檢測裝置之化學檢測器之製作方法的模式圖。
圖8係表示該活體分子檢測裝置之化學檢測器之模擬結果的圖表。
圖9係表示該活體分子檢測裝置之化學檢測器之單元配置的模式圖。
圖10係適於該活體分子檢測裝置之化學檢測器之照明裝置的模式圖。
圖11(a)、(b)係適於該活體分子檢測裝置之化學檢測器之照明裝置之光圈形狀的模式圖。
圖12係表示適於該活體分子檢測裝置之化學檢測器之照明裝置之照明光形狀的模式圖。
圖13係表示本技術之第2實施形態之活體分子檢測裝置之化學檢測器之單元配置的模式圖。
圖14係表示本技術之第3實施形態之活體分子檢測裝置之化學檢測器之單元配置的模式圖。
2‧‧‧基板
21‧‧‧光電二極體
30‧‧‧單元
31‧‧‧保護絕緣層
32‧‧‧光學層
33‧‧‧平坦化層
34‧‧‧中間層
35‧‧‧接著劑層
36‧‧‧探針材料層
321‧‧‧波導路
322‧‧‧金屬層
323‧‧‧分光濾光片

Claims (19)

  1. 一種化學檢測器，其具備：基板，其形成有平面狀地排列之複數個光電二極體；光學層，其積層於上述基板上，形成有將螢光導引至上述各光電二極體之波導路；及中間層，其積層於上述光學層上，對應每個上述波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域。
  2. 如請求項1之化學檢測器，其中上述波導路由具有光反射性之反射面包圍。
  3. 如請求項2之化學檢測器，其中上述波導路具有直徑自上述中間層側向上述光電二極體側逐漸變小之錐狀。
  4. 如請求項2之化學檢測器，其中於上述波導路內形成有包含使激發光衰減、使螢光穿透之分光材料之分光濾光片。
  5. 如請求項4之化學檢測器，其中上述分光濾光片為使螢光之波長之一部分穿透之彩色濾光片。
  6. 如請求項5之化學檢測器，其中上述彩色濾光片具有與形成於鄰接之上述波導路中者不同之穿透波長。
  7. 如請求項2之化學檢測器，其中上述探針保持區域形成為與上述波導路對向之大小。
  8. 如請求項7之化學檢測器，其中 上述探針保持區域形成於一部分之上述波導路上。
  9. 如請求項2之化學檢測器，其進而具備形成於上述探針保持區域上之包含活體分子接著劑之接著劑層。
  10. 如請求項9之化學檢測器，其進而具備接著於上述接著劑層上之包含探針材料之探針材料層。
  11. 如請求項10之化學檢測器，其中上述探針材料為DNA、RNA、蛋白質或抗原。
  12. 一種活體分子檢測裝置，其具備：化學檢測器，係具有：基板，其形成有平面狀地排列之複數個光電二極體；光學層，其積層於上述基板上，形成有將螢光導引至上述各光電二極體之波導路；及中間層，其積層於上述光學層上，對應每個上述波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域；以及信號處理電路，其對上述化學檢測器之各上述光電二極體之輸出信號進行處理。
  13. 如請求項12之活體分子檢測裝置，其中上述信號處理電路將設置有上述探針保持區域之上述光電二極體、與未設置上述探針保持區域之上述光電二極體之輸出信號的差量作為相當於螢光之信號進行提取。
  14. 如請求項12之活體分子檢測裝置，其中上述信號處理電路將被遮光之光電二極體之輸出信號 作為參考信號。
  15. 一種活體分子檢測方法，其係準備化學檢測器，該化學檢測器具有：基板，其形成有平面狀地排列之複數個光電二極體；光學層，其積層於上述基板上，形成有將螢光導引至上述各光電二極體之波導路；及中間層，其積層於上述光學層上，對應每個上述波導路而形成有可保持探針材料之探針保持區域；於上述探針保持區域形成包含活體分子接著劑之接著劑層，於上述接著劑層上接著各不相同之探針材料而形成探針材料層，使測定對象物質與上述探針材料層接觸，而使上述測定對象物質中所含之靶材料與上述探針材料結合，將未與上述探針材料結合之測定對象物質去除，利用上述光電二極體對由上述靶材料與上述探針材料之結合而產生之螢光進行檢測。
  16. 如請求項15之活體分子檢測方法，其中上述波導路由具有光反射性之反射面包圍，於上述波導路內形成包含使激發光衰減、使螢光穿透之分光材料之分光濾光片，於對上述螢光進行檢測之步驟中，藉由斜入射光或環帶照明光對上述化學檢測器照射激發光。
  17. 如請求項16之活體分子檢測方法，其中 於對上述螢光進行檢測之步驟中，利用上述化學檢測器對由預先經螢光標記之上述探針材料與上述靶材料之相互作用而產生的螢光之波長及亮度之變化進行檢測。
  18. 如請求項16之活體分子檢測方法，其中於對上述螢光進行檢測之步驟中，利用上述化學檢測器對由與上述探針材料結合之預先經螢光標記之靶材料而產生之螢光進行檢測。
  19. 如請求項16之活體分子檢測方法，其中於對上述螢光進行檢測之步驟中，對上述探針材料與上述靶材料之結合體實施螢光標記，並利用上述化學檢測器對該螢光進行檢測。
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