JP4581498B2 - 生体高分子分析チップ - Google Patents

Description

本発明は、生体高分子の構造を特定するために用いる生体高分子分析チップに関する。

近年、医療分野、農業分野等の幅広い分野で生物の遺伝子情報が利用されるようになってきているが、遺伝子の利用に際しては、ＤＮＡの構造解明が不可欠である。ＤＮＡは螺旋状によじれあった２本のポリヌクレオチド鎖を有し、それぞれのポリヌクレオチド鎖は４種の塩基（アデニン：Ａ、グアニン：Ｇ、シトシン：Ｃ、チミン：Ｔ）が一次元的に並んだ塩基配列を有し、アデニンとチミン、グアニンとシトシンという相補性に基づいて一方のポリヌクレオチド鎖の塩基が他方のポリヌクレオチド鎖の塩基に結合している。

ＤＮＡの構造解明とは、塩基配列を特定することであり、ＤＮＡの塩基配列を特定するためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されており（特許文献１）、ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いて次のようにしてサンプルＤＮＡの塩基配列を特定する。

まず、既知の塩基配列を有した複数種類のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、被検出物であるサンプルＤＮＡを一本鎖のＤＮＡに変性して、変性したサンプルＤＮＡに蛍光物質等を結合させる。

次に、サンプルＤＮＡをＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡがハイブリダイゼーションによってＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。つまり、サンプルＤＮＡが複数種類のｃＤＮＡのうち相補的なｃＤＮＡと結合し、二本鎖が生じる。一方、サンプルＤＮＡは、相補性を有しないｃＤＮＡとは結合しない。サンプルＤＮＡに蛍光物質でマーキングを施しているため、サンプルＤＮＡと結合したｃＤＮＡが蛍光を発することになる。例えば、ＴＣＧＧＧＡＡと塩基配列を有するサンプルＤＮＡは、ＡＧＣＣＣＴＴという塩基配列を有するｃＤＮＡと結合し、そのｃＤＮＡが蛍光を発する。

次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、光源から発した励起光をコリメーターレンズによりビームとして収束し、ビームをＤＮＡマイクロアレイに対して二次元走査し、ビームの二次元走査と共に集光レンズ及びフォトマルも二次元走査し、ビームにより発した蛍光を集光レンズでフォトマルに集光させ、蛍光強度をフォトマルで計測し、二次元走査によってＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測するようになっている。これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、サンプルＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したｃＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによってサンプルＤＮＡの塩基配列を特定することができる。
特開２０００−１３１２３７号公報

ところが、従来のＤＮＡマイクロアレイを用いてＤＮＡを分析するには、ＤＮＡマイクロアレイに対してビーム及びフォトマル等を走査する機構を必要とし、場合によっては読取装置全体が大きいという問題がある。また生体高分子に限らず、このようなフォトセンサは感度が高い方が好ましいが、小型になればなるほど十分な感度を得にくいといった問題を抱えていた。

そこで、本発明は、上記のような問題点を解決しようとしてなされたものであり、感度の良好な生体高分子分析チップを提供することを目的とする。

以上の課題を解決するために、請求項１に記載の生体高分子分析チップは、受光部で受光した光量を電気信号に変換する複数の光電変換素子を受光面下において二次元アレイ状に配列してなる固体撮像デバイスと、前記複数の光電変換素子の受光部それぞれと受光面との間において形成された複数のマイクロレンズと、前記複数のマイクロレンズを被覆する被覆膜と、一方の面側で前記複数の光電変換素子と当接し、他方の面側が前記受光面である保護絶縁膜と、前記受光面に配置され、生体高分子で構成される複数種のスポットと、を有することを特徴とする。

上記発明によれば、マイクロレンズを固体撮像デバイスの内部に設けたので、従来のように励起光を走査するための微細な動作制御を行う機構を用いずとも感度が向上するように光を集光できる。

請求項２に記載の生体高分子分析チップは、前記複数の光電変換素子が、前記マイクロレンズの下に形成された前記受光部としての半導体膜と、ボトムゲート絶縁膜を前記半導体膜との間に挟んで前記半導体膜の下に形成されたボトムゲート電極と、前記マイクロレンズを前記半導体膜との間に挟んで前記マイクロレンズの上に形成された光透過性のトップゲート電極と、を有することを特徴とする。

請求項３に記載の生体高分子分析チップは、前記複数の光電変換素子のトップゲート電極が前記被覆膜上に形成され、前記複数の光電変換素子のトップゲート電極がまとめて保護絶縁膜によって被覆されていることを特徴とする。

請求項４に記載の生体高分子分析チップは、前記被覆膜の屈折率は前記マイクロレンズの屈折率よりも小さいことを特徴とする。

以上の生体高分子分析チップとして、上記撮像装置を用いる際には、蛍光標識されたサンプル（例えばＤＮＡ）を固体撮像デバイスの受光面に添加する。そうすると、サンプルが特異的な（例えば、塩基配列が相補的な）スポットには結合し、特異的でないスポットには結合しない。そのため、固体撮像デバイスの受光面に向けて励起光を照射した状態で固体撮像デバイスで撮像を行えば、サンプルに結合したスポットが付いた部分では閾値を越えた蛍光を感知し、サンプルに結合したスポットが付いていない部分では閾値を越えた光量を感知しない。

このように、従来のように固体撮像デバイスと別体のレンズ等の光学系で集光させるために、励起光の走査のための微細な動作制御を行わずとも容易に二次元の画像データが得られ、得られた画像データからサンプルの分析を行うことができる。

本発明によれば、励起光の走査のための微細な動作制御を行わずとも感度の高い撮像を行うことができる。

以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。

〔１〕生体高分子分析チップの全体構成
図１は、本発明を適用した実施形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図であり、図２は、図１の生体高分子分析チップ１を厚さ方向に切断した切断面IIを矢印方向に見た断面図である。

この生体高分子分析チップ１は、透明基板１７と、画素としての複数の光電変換素子を透明基板１７上に二次元アレイ状に配列してなる固体撮像デバイス３と、固体撮像デバイス３の層間に設けられた複数のマイクロレンズ３５，３５，…と、固体撮像デバイス３の受光面上においてマトリクス状に点在したスポット６０，６０，…と、を具備する。固体撮像デバイス３の層間にマイクロレンズ３５，３５，…を設けたものに、本発明の撮像装置を適用した実施形態の撮像装置である。

〔２〕固体撮像デバイス及びマイクロレンズ３５
図１〜図４を用いて固体撮像デバイス３及びマイクロレンズ３５について詳細に説明する。ここで、図３は、固体撮像デバイス３の画素である光電変換素子の電極構造を示した平面図であり、図４は、図３における固体撮像デバイス３の光電変換素子を厚さ方向に切断した切断面IVを矢印方向に見た断面図である。

この固体撮像デバイス３は透明基板１７上に設けられている。透明基板１７は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板である。

この固体撮像デバイス３においては、光電変換素子としてダブルゲート型電界効果トランジスタ（以下、ダブルゲートトランジスタという。）２０が利用され、複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が固体撮像デバイス３の受光面の下において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列されている。

ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…は何れも、受光部である半導体膜２３と、ボトムゲート絶縁膜２２を挟んで半導体膜２３の下に形成されたボトムゲート電極２１と、トップゲート絶縁膜２９を挟んで半導体膜２３の上に形成されたトップゲート電極３０と、半導体膜２３の一部に重なるよう形成された不純物半導体膜２５と、半導体膜２３の別の部分に重なるよう形成された不純物半導体膜２６と、不純物半導体膜２５にかさなったソース電極２７と、不純物半導体膜２５に重なったドレイン電極２８と、を備え、半導体膜２３において受光した光量に従ったレベルの電気信号に変換するものである。

ボトムゲート電極２１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに透明基板１７上に形成されている。また、透明基板１７上には横方向に延在する複数本のボトムゲートライン４１，４１，…が形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれのボトムゲート電極２１は共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。

ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１，４１，…はボトムゲート絶縁膜２２によってまとめて被覆されている。すなわち、ボトムゲート絶縁膜２２は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。ボトムゲート絶縁膜２２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ₂）からなる。

ボトムゲート絶縁膜２２上には、複数の半導体膜２３がマトリクス状に配列するよう形成されている。半導体膜２３は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０においてボトムゲート電極２１に対して対向配置され、ボトムゲート電極２１との間にボトムゲート絶縁膜２２を挟んでいる。半導体膜２３は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した蛍光の光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。

半導体膜２３上には、チャネル保護膜２４が形成されている。チャネル保護膜２４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜２３の中央部上に形成されている。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３の界面を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜２３側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜２４側には電子が発生する。

半導体膜２３の一端部上には、不純物半導体膜２５が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されており、半導体膜２３の他端部上には、不純物半導体膜２６が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜２５，２６は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ⁺シリコン）からなる。

不純物半導体膜２５上には、ソース電極２７が形成され、不純物半導体膜２６上には、ドレイン電極２８が形成されている。ソース電極２７及びドレイン電極２８はダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。縦方向に延在する複数本のソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…がボトムゲート絶縁膜２２上に形成されている。縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７は共通のソースライン４２と一体に形成されており、縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のドレイン電極２８は共通のドレインライン４３と一体に形成されている。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。

ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７及びドレイン電極２８並びにソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…は、トップゲート絶縁膜２９によってまとめて被覆されている。すなわち、トップゲート絶縁膜２９は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。トップゲート絶縁膜２９は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。

トップゲート絶縁膜２９上には、複数のマイクロレンズ３５，３５，…がマトリクス状に配列するよう形成されている。マイクロレンズ３５は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜２３に対して対向配置され、半導体膜２３との間にチャネル保護膜２４及びトップゲート絶縁膜２９を挟んでいる。マイクロレンズ３５は高屈折率樹脂で形成され、上に凸となるよう略半球状に設けられている。これら複数のマイクロレンズ３５によって、トップゲート絶縁膜２９上に凹凸部が形成されている。

これらマイクロレンズ３５，３５，…は被覆膜としての平坦化膜３４によってまとめて被覆され、マイクロレンズ３５，３５，…によって形成された凹凸部が平坦化膜３４によって平坦化されている。平坦化膜３４は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。平坦化膜３４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン、酸化シリコン又は合成樹脂からなる。また、平坦化膜３４の屈折率はマイクロレンズ３５の屈折率よりも小さい方が好ましく、このような屈折率の条件をもったマイクロレンズ３５は上方から入射した光をマイクロレンズ３５と平坦化膜３４との間の界面における屈折作用によって半導体膜２３に効率よく集光する性質を有する。

平坦化膜３４上には、複数のトップゲート電極３０がダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。トップゲート電極３０は、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０においてマイクロレンズ３５及び半導体膜２３に対して対向配置され、マイクロレンズ３５との間に平坦化膜３４を挟んでいる。また、平坦化膜３４上には横方向に延在する複数本のトップゲートライン４４，４４，…が形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３０は共通のトップゲートライン４４と一体に形成されている。トップゲート電極３０及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。

ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３０及びトップゲートライン４４，４４，…は保護絶縁膜３１によってまとめて被覆され、保護絶縁膜３１は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。保護絶縁膜３１は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。

以上のように構成された固体撮像デバイス３は、保護絶縁膜３１の表面を受光面としており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３に入射した光量を電気信号のレベルに変換するように設けられている。

なお、保護絶縁膜３１の表面に、励起光を遮蔽するとともに可視光を透過する励起光遮蔽膜を成膜し、その励起光遮蔽膜の表面を固体撮像デバイス３の受光面としても良い。励起光遮蔽膜は例えばＴｉＯ₂からなり、励起光として特に紫外線を遮蔽する性質を有するものである。また、保護絶縁膜３１の表面に励起光遮蔽膜を成膜する代わりに、保護絶縁膜３１とトップゲート電極３０の層間に、トップゲート電極３０と平坦化膜３４の層間に、又は、平坦化膜３４とトップゲート絶縁膜２９の層間に励起光遮蔽膜を成膜しても良い。また、励起光遮蔽膜を成膜する代わりに、マイクロレンズ３５自体を励起光を遮蔽するとともに可視光を透過する材料としても良い。

〔３〕スポット
次に、スポット６０について説明する。図１、図２、図４に示すように、複数種のスポット６０，６０，…は互いに離間し、固体撮像デバイス３の受光面（保護絶縁膜３１の表面）上においてマトリクス状に配列されている。１つのスポット６０は一本鎖プローブＤＮＡ６１が多数集まった群集であり、１つのスポット６０に含まれる多数の一本鎖プローブＤＮＡ６１は同じ塩基配列（ヌクレオチド配列）を有する。また、スポット６０ごとに一本鎖プローブＤＮＡ６１の塩基配列が異なる配列となっている。何れのスポット６０も、塩基配列が既知のものである。

１つのスポット６０につき１つのダブルゲートトランジスタ２０が重なるように、スポット６０，６０，…が配列されている。なお、１つのスポット６０につき隣り合う幾つかのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が重なっても良いが、この場合には何れのスポット６０でも重なったダブルゲートトランジスタ２０の数が同じである。

〔４〕ＤＮＡ分析方法及び分析支援装置
次に、生体高分子分析チップ１を用いてＤＮＡの塩基配列を分析する方法について説明する。

生体高分子分析チップ１を分析支援装置にセッティングして生体高分子分析チップ１を用いるので、まず分析支援装置について図５、図６を用いて説明する。図５は、分析支援装置７０の回路構成を示したブロック図であり、図６は、分析支援装置７０に生体高分子分析チップ１をセッティングした場合の側面図である。図６において、生体高分子分析チップ１は破断して示されている。

分析支援装置７０は、生体高分子分析チップ１がセッティングされる分析台７１と、固体撮像デバイス３の受光面の上から受光面に向けて励起光を照射する励起光照射装置７２と、固体撮像デバイス３を駆動するトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６と、励起光照射装置７２、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御するコントローラ７３と、コントローラ７３から出力された信号により出力（表示又はプリント）を行う出力装置７７と、から構成されている。

生体高分子分析チップ１は分析台７１に対して着脱自在になっている。生体高分子分析チップ１が分析台７１にセッティングされた場合には、固体撮像デバイス３のトップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ７４の端子にそれぞれ接続されるようになっている。同様に、固体撮像デバイス３のボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ７５の端子にそれぞれ接続されるようになっており、固体撮像デバイス３のドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ７６の端子にそれぞれ接続されるようになっている。また、生体高分子分析チップ１が分析台７１にセッティングされた場合、固体撮像デバイス３のソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、この例ではソースライン４２，４２，…が接地されるようになっている。

励起光照射装置７２は分析台７１に対向しており、分析台７１に生体高分子分析チップ１がセッティングされた場合に、励起光照射装置７２から面状に出射した励起光が生体高分子分析チップ１に照射されるようになっている。励起光照射装置７２が照射する励起光は紫外線波長域の光である。なお、励起光照射装置７２は、出射する励起光の波長域を可変可能に設けられていても良い。

出力装置７７はプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。

トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６は、協同して固体撮像デバイス３を駆動するものである。トップゲートドライバ７４は、シフトレジスタである。つまり、図７に示すように、トップゲートドライバ７４はトップゲートライン４４，４４，…にリセットパルスを順次出力するようになっている。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルである。一方、トップゲートドライバ７４は、リセットパルスを出力しない時にローレベルの−２０〔Ｖ〕の電位をそれぞれのトップゲートライン４４に印加するようになっている。

ボトムゲートドライバ７５は、シフトレジスタである。つまり、図７に示すように、ボトムゲートライン４１，４１，…にリードパルスを順次出力するようになっている。リードパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のハイレベルであり、リードパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。

トップゲートドライバ７４が何れかの行のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力した後にキャリア蓄積期間を経てボトムゲートドライバ７５が同じ行のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力するように、トップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５が出力信号をシフトする。つまり、各行では、リードパルスが出力されるタイミングは、リセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。また、何れかの行のトップゲートライン４４へのリセットパルスの入力が開始してから、同じ行のボトムゲートライン４１へのリードパルスの入力が終了するまでの期間は、その行の選択期間である。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、リセットパルスが出力されていない時のレベルは−２０〔Ｖ〕のローレベルである。

図７に示すように、ドレインドライバ７６は、それぞれの行の選択期間において、リセットパルスが出力されてからリードパルスが出力されるまでの間に、全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力するようになっている。プリチャージパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のハイレベルであり、プリチャージパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。また、ドレインドライバ７６は、プリチャージパルスの出力後にドレインライン４３，４３，…の電圧を増幅してコントローラ７３に出力するようになっている。

コントローラ７３は励起光照射装置７２を点灯させる機能を有する。また、コントローラ７３は、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に制御信号を出力することによって、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に固体撮像デバイス３の駆動動作を行わせる機能を有する。また、コントローラ７３はドレインドライバ７６から入力した電気信号をＡ／Ｄ変換することで、固体撮像デバイス３の受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして取得する機能を有する。また、コントローラ７３は入力した二次元の画像データ画像データに従った画像を出力装置７７に出力させる機能を有する。

生体高分子分析チップ１及び分析支援装置７０の動作並びにＤＮＡの分析方法（同定方法）について説明する。
まず、作業者が検体からＤＮＡを採取して、採取した二本鎖ＤＮＡを一本鎖ＤＮＡに変性してから場合によってＰＣＲ増幅を行い、得られた一本鎖ＤＮＡに蛍光物質、燐光材料又は光共鳴散乱物質を結合させ、一本鎖ＤＮＡを蛍光物質、燐光材料又は光共鳴散乱物質で標識する。蛍光物質、燐光材料又は光共鳴散乱物質は、分析支援装置の励起光照射装置から出射される励起光で励起されるものを選択するが、蛍光物質としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）がある。得られた一本鎖ＤＮＡは、溶液中に含まれている。以下では、この一本鎖ＤＮＡをサンプルＤＮＡという。

次いで、作業者が、サンプルＤＮＡを含有した溶液を固体撮像デバイス３の受光面に塗布する。ここで、固体撮像デバイス３の受光面にサンプルＤＮＡを分布させるために、サンプルＤＮＡを電気泳動させても良い。なお、サンプルＤＮＡを含有した溶液を固体撮像デバイス３の受光面に塗布するのではなく、サンプルＤＮＡを含有した溶液をスポット６０，６０，…に順次又は同時に滴下しても良い。このとき、一本鎖が二本鎖とならないようにサンプルＤＮＡを含有した溶液は加熱されている。

その後、サンプルＤＮＡのハイブリダイゼーションを引き起こすために、生体高分子分析チップ１を所定の温度に冷却する。これにより、スポット６０，６０，…のなかにサンプルＤＮＡと相補的なものがあれば、サンプルＤＮＡが相補的なスポット６０のプローブＤＮＡ６１とハイブリダイゼーションにより結合する。一方、スポット６０，６０，…のなかにサンプルＤＮＡと相補的なものがなければ、サンプルＤＮＡはどのスポット６０，６０，…にも結合しない。

その後、固体撮像デバイス３の受光面に塗布したサンプルＤＮＡのうちハイブリダイゼーションしなかったものは洗い流す際に除去され、ハイブリダイゼーションしたものは、固体撮像デバイス３上に残存する。

次いで、作業者が固体撮像デバイス３を分析台７１にセッティングし、励起光照射装置７２を固体撮像デバイス３の受光面に対向させ、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６をコントローラ７３に接続する。

その後、コントローラ７３を起動すると、コントローラ７３が励起光照射装置７２を制御して励起光照射装置７２を点灯させると、励起光照射装置７２から固体撮像デバイス３の受光面に向けて励起光が出射する。

サンプルＤＮＡが標識されているので、スポット６０，６０，…のうちサンプルＤＮＡとハイブリダイゼーションしたスポット６０からは蛍光（主に可視光波長域）が発し、サンプルＤＮＡと結合しなかったスポット６０からは蛍光が発しない。そのため、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０に対応したダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３には高強度の蛍光が入射し、サンプルＤＮＡと結合していないスポット６０に対応したダブルゲートトランジスタ２０には殆ど蛍光が入射しない。固体撮像デバイス３の受光面にスポット６０，６０，…が固定されているため、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０から発した蛍光はあまり減衰せずに、そのスポット６０に対応したダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３に入射して電子−正孔対を発生させる。特に、半導体膜２３の上にマイクロレンズ３５が形成されているので、スポット６０から発した蛍光がそのスポット６０に対応したダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３に集光される。従って、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…の感度が低くても、十分に強度を検知することができる。なお、サンプルＤＮＡに燐光材料を結合させた場合、励起光照射装置７２が消灯しても、サンプルＤＮＡとハイブリダイゼーションしたスポット６０からは燐光（主に可視光波長域）が発し続ける。

その後、蛍光物質又は光共鳴散乱物質をサンプルＤＮＡに結合した場合には励起光照射装置７２が点灯した状態で、燐光材料をサンプルＤＮＡに結合した場合には励起光照射装置７２が点灯後に消灯した状態で、コントローラ７３がトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御することにより、固体撮像デバイス３に撮像動作を行わせる。これにより、固体撮像デバイス３がダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれで光強度又は光量を検知し、受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして取得する。コントローラ７３は、固体撮像デバイス３で取得された画像データを入力し、その画像を出力装置に出力する。そして、コントローラの処理が終了する。

作業者は、出力装置により出力された画像データからハイブリダイゼーションの有無を確認し、ハイブリダイゼーションが起きていればサンプルＤＮＡの塩基配列を特定する。即ち、サンプルＤＮＡの塩基配列は、画像の中でハイブリダイゼーションによって蛍光を発した画素に重なったスポット６０と相補的な配列であるので、出力された画像データ中のどの部分が蛍光を発したかによってサンプルＤＮＡの塩基配列を特定することができる。

ここで、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６による固体撮像デバイス３の動作について説明する。
トップゲートドライバ７４が１行目のトップゲートライン４４から最終行目のトップゲートライン４４へと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ７５がボトムゲートライン４１，４１，４１，…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ７６が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン４３，４３，…に出力する。

ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０の動作について詳細に説明する。図７に示すように、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０では、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極３０の電圧により反発して吐出される。

次に、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力することを終了する。ｉ行目のトップゲートライン４４のリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが出力されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極３０の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。

次に、キャリア蓄積期間中に、ドレインドライバ７６が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０においては、トップゲート電極３０に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕であり、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、たとえ半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電位が低いので半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のドレイン電極２８に電荷がチャージされる。

次に、ドレインドライバ７６がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のボトムゲート電極２１に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０がオン状態になる。

リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３０の負電界を緩和するように働くため、ボトムゲート電極２１の正電界により半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。

ここで、キャリア蓄積期間において半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン４３，４３，…の電圧の変化傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜２３に入射した光量に深く関連する。そして、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ７６を介して、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン４３，４３，…の電圧を検出してＡ／Ｄ変換する。これにより、光の強度に換算される。なお、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ７６を介して、所定の閾値電圧に至るまでの時間を検出しても良い。この場合でも、光の強度に換算される。また、図７では、トップゲートドライバ７４の（ｉ＋１）行目のリセットパルスの立ち上がり時期は、ボトムゲートドライバ７５のｉ行目のリードパルスが立ち下がってからであるが、これに限らず、トップゲートドライバ７４の（ｉ＋１）行目のリセットパルスの立ち上がり時期は、トップゲートドライバ７４のｉ行目のリセットパルスの立ち下がり直後からボトムゲートドライバ７５のｉ行目のリードパルスの立ち下がりまでの間であってもよい。ただし、（ｉ＋１）行目のダブルゲートトランジスタ２０のためにドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスの出力は、ボトムゲートドライバ７５のｉ行目のリードパルスの立ち下がり以降になるように設定されている。

上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ダブルゲートトランジスタ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、生体高分子分析チップ１上の光の強度分布が画像として取得される。そして、光強度分布を表した画像は、コントローラに入力される。

以上のように、本実施形態によれば、固体撮像デバイス３の受光面上にスポット６０，６０，…が点在しているから、走査を行わずとも固体撮像デバイス３で撮像を行うだけで二次元の画像が得られる。更に、分析支援装置７０にレンズを設けなくとも、固体撮像デバイス３で鮮明な像を得ることができるので、分析支援装置７０の小型化を図ることができる。更に、スポット６０から発した光が殆ど減衰せずに固体撮像デバイス３の受光面に入射するので、固体撮像デバイス３の感度が高くなくても済む。

また、受光面（保護絶縁膜３１の表面）と半導体膜２３との間にマイクロレンズ３５が配置され、平坦化膜３４から入射された光がマイクロレンズ３５によって半導体膜２３に効率よく集光される。そのため、ダブルゲートトランジスタ２０が小さくても、ダブルゲートトランジスタ２０に十分の光量が入射するので、光をダブルゲートトランジスタ２０で検知することができる。すなわち、ダブルゲートトランジスタ２０の感度が低くとも、光をダブルゲートトランジスタ２０で検知することができる。

また、マイクロレンズ３５によって集光されるから、１つのダブルゲートトランジスタ２０当たりで光の検知することができる面積はマイクロレンズ３５がない場合よりも広くなる。そのため、固体撮像デバイス３のＳ／Ｎ比が向上する。

また、１つのダブルゲートトランジスタ２０当たりで光の検知することができる面積が広いから、１つのスポット６０に含まれるプローブＤＮＡ６１が少なく、結合するサンプルＤＮＡの量が少なくとも、ダブルゲートトランジスタ２０で光を検知することができる。そのため、１つのスポット６０に含まれるプローブＤＮＡ６１が少なくすることができる。

そして、平坦化膜３４がマイクロレンズ３５による段差を抑えるために受光面を平坦にできるのでプローブＤＮＡ６１を受光面に固定しやすく、又マイクロレンズによる段差がもたらす立体障害がないためにサンプルＤＮＡも受光面上を移動しやすくなるので効率的にハイブリダイズできる。

なお、本発明は、上記実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行っても良い。以下、生体高分子分析チップ１の変形例について説明する。

〔変形例１〕
上記実施形態における固体撮像デバイス３では、マイクロレンズ３５がトップゲート絶縁膜２９と別層で形成されていたが、図８に示された固体撮像デバイス１０３のように、マイクロレンズ３５がトップゲート絶縁膜２９と一体形成されていても良い。ここで、図８は、変形例の生体高分子分析チップの固体撮像デバイス１０３において１つの画素の断面図である。

図８に示すように、トップゲート絶縁膜２９が各ダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３と重なる箇所において上に向かって略半球状に突出することで、その突出した半球がマイクロレンズ３５となり、マイクロレンズ３５上の曲面状のトップゲート電極３０がマイクロレンズとして機能する。また、この固体撮像デバイス１０３には上記固体撮像デバイス３における平坦化膜３４が形成されていない。そのため、トップゲート電極３０は半導体膜２３に相対する位置においてマイクロレンズ３５を被覆するように形成されており、複数本のトップゲートライン４４，４４，…がトップゲート絶縁膜２９上に形成されている。なお、トップゲート電極３０は上記平坦化膜３４に比較して十分に薄いため、トップゲート電極３０の表面はマイクロレンズ３５の形状に沿って略半球状に設けられている。

また、この固体撮像デバイス１０３では、保護絶縁膜３１が上記平坦化膜３４の代わりに平坦化膜として機能する。すなわち、保護絶縁膜３１は、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３０及びトップゲートライン４４，４４，…をまとめて被覆し、マイクロレンズ３５，３５，…によって形成された凹凸部が保護絶縁膜３１によって平坦化されている。また、保護絶縁膜３１はマイクロレンズ３５よりも低屈折率である方が好ましく、またトップゲート電極３０よりも屈折率であることが好ましい。

この固体撮像デバイス１０３は保護絶縁膜３１の表面を受光面としている。そして、保護絶縁膜３１の表面、すなわち、固体撮像デバイス１０３の受光面には、上記固体撮像デバイス３の場合と同様に、複数種のスポット６０，６０，…が点着されている。この場合、マイクロレンズ３５が励起光遮蔽性を有する。一方、マイクロレンズ３５が励起光遮蔽性を有しない場合には、保護絶縁膜３１の表面に励起光遮蔽膜を成膜し、その励起光遮蔽膜の表面を固体撮像デバイス１０３の受光面とし、その励起光遮蔽膜の表面に複数種のスポット６０，６０，…が点在している。なお、図８の固体撮像デバイス１０３については、図２の固体撮像デバイス３のいずれかの部分と同一の部分に対しては同一の符号を付し、同一の部分についての説明は省略する。

〔変形例２〕
上記生体高分子分析チップ１では、光電変換素子としてダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を画素として用いた固体撮像デバイス３を用いているが、別の種類の光電変換素子を画素として用いた固体撮像デバイスを生体高分子分析チップに用いても良い。例えば、画素としてのフォトダイオードを受光面下においてマトリクス状に配列してなるＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサ等といった固体撮像デバイスを用いても良い。ＣＣＤイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲には、フォトダイオードで光電変換された電気信号を転送するための垂直ＣＣＤ、水平ＣＣＤが形成されている。ＣＭＯＳイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲にはフォトダイオードで光電変換された電気信号を増幅するためのＣＭＯＳ回路が設けられている。ＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサの場合であっても、それぞれのフォトダイオードの受光部（ＰＮ接合部）の上に略半球状のマイクロレンズが形成され、透明な平坦化膜がこれらマイクロレンズをまとめて被覆することによってこれらマイクロレンズによって形成された凹凸部を平坦化する。平坦化膜はマイクロレンズよりも低屈折率である。また、平坦化膜の表面が受光面であり、その表面に複数種のスポットが点在するよう点着されている。

〔変形例３〕
上記分析支援装置７０では、励起光照射装置７２が固体撮像デバイス３の受光面の上から固体撮像デバイス３に向けて励起光を照射しているが、透明基板１７の裏面（固体撮像デバイス３が形成された面と反対の面）に向けて励起光を照射しても良い。固体撮像デバイス３はボトムゲート電極２１、ボトムゲートライン４１、ソース電極２７、ソースライン４２、ドレイン電極２８、ドレインライン４３の部分を除いて光透過性であるから、励起光がダブルゲートトランジスタ２０，２０，…の間において固体撮像デバイス３の受光面から上へ出射する。なお、この場合には、生体高分子分析チップ１には、励起光遮蔽層を成膜しない。

〔変形例４〕
上記生体高分子分析チップ１では、スポット６０が既知の塩基配列の一本鎖ＤＮＡからなるものであるが、その他の既知の生体高分子、例えば、既知のアミノ酸配列のタンパク質、既知の細胞等からなるものでも良い。

〔変形例５〕
また、上記実施形態では、励起光照射装置７２から発する励起光を紫外線とし、励起光によってサンプルＤＮＡから発する光を蛍光（可視光）としたが、このような光の波長域に限定されない。但し、励起光照射装置７２から発する励起光がサンプルＤＮＡに結合させた標識物質を励起させる波長域の光であること、励起光によって標識物質から発した光の波長域が励起光の波長域と異なることが必要である。また、固体撮像デバイス３が標識物質から発した光に対して感度を示すことが必要である。

〔変形例６〕
また、上記分析支援装置７０では、コントローラ７３が固体撮像デバイス３から入力した画像データに従った画像を出力装置７７に出力し、作業者が出力された画像からサンプルＤＮＡの配列を特定したが、コントローラ７３がサンプルＤＮＡの配列を特定しても良い。すなわち、コントローラが、特徴抽出処理によって画像データ中のどの部分が明るいかを特定し、明るい部分に対応するスポット６０を特定し、その特定したスポット６０に相補的な塩基配列を出力装置から出力する。
〔変形例７〕
また上記マイクロレンズ３５は半球状であったが、これに限らず同心円状のフレネルレンズ等の非半球形状であってもよい。
〔変形例８〕
また上記実施形態では、撮像装置を生体高分子分析チップに用いたが、撮像装置を指紋センサとして用いても良い。すなわち、固体撮像デバイス３，１０３の受光面にスポット６０を設けずに、その受光面に指を接触させ、指の指紋に沿った凹凸により変位する光の出射量を固体撮像デバイス３，１０３で検知する指紋センサに用いることもできる。

本発明の実施の形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図である。 図１の切断面IIに沿った断面図である。 固体撮像デバイス３の１つの画素の平面図である。 図３の切断面IVに沿った断面図である。 分析支援装置７０の回路構成を示したブロック図である。 分析支援装置７０の概略側面図である。 ドライバによって固体撮像デバイス３に出力される電気信号のレベルの推移を示したタイミングチャートである。 変形例の生体高分子分析チップに備わる固体撮像デバイス１０３の１つの画素の断面図である。

符号の説明

１ … 生体高分子分析チップ
３ … 固体撮像デバイス
２０ … ダブルゲートトランジスタ（光電変換素子）
２３ … 半導体膜（受光部）
３１ … 保護絶縁膜
３４ … 平坦化膜（被覆膜）
３５ … マイクロレンズ
６０ … スポット
６１ … 一本鎖プローブＤＮＡ（生体高分子）

Claims (4)

1. 受光部で受光した光量を電気信号に変換する複数の光電変換素子を受光面下において二次元アレイ状に配列してなる固体撮像デバイスと、
   前記複数の光電変換素子の受光部それぞれと受光面との間において形成された複数のマイクロレンズと、
   前記複数のマイクロレンズを被覆する被覆膜と、
   一方の面側で前記複数の光電変換素子と当接し、他方の面側が前記受光面である保護絶縁膜と、
   前記受光面に配置され、生体高分子で構成される複数種のスポットと、を有することを特徴とする生体高分子分析チップ。
2. 前記複数の光電変換素子が、前記マイクロレンズの下に形成された前記受光部としての半導体膜と、ボトムゲート絶縁膜を前記半導体膜との間に挟んで前記半導体膜の下に形成されたボトムゲート電極と、前記マイクロレンズを前記半導体膜との間に挟んで前記マイクロレンズの上に形成された光透過性のトップゲート電極と、を有することを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析チップ。
3. 前記複数の光電変換素子のトップゲート電極が前記被覆膜上に形成され、前記複数の光電変換素子のトップゲート電極がまとめて前記保護絶縁膜によって被覆されていることを特徴とする請求項２に記載の生体高分子分析チップ。
4. 前記被覆膜の屈折率は前記マイクロレンズの屈折率よりも小さいことを特徴とする請求項１乃至３の何れか一項に記載の生体高分子分析チップ。

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