CN118099095A - 用于生物或化学分析的生物传感器及其制造方法 - Google Patents

用于生物或化学分析的生物传感器及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的实施方案提供用于生物或化学分析的改进的生物传感器。根据本发明的实施方案，背面照射(BSI)互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器可用于有效分析和测量样品的荧光或化学发光。该测量值可用于帮助识别样品。本发明的实施方案还提供制备用于生物或化学分析的改进的生物传感器的方法以及DNA测序的系统和方法。

Description

用于生物或化学分析的生物传感器及其制造方法
本申请是申请号为201880019911.5，申请日为2018年3月19日，申请人为深圳华大智造科技股份有限公司，发明创造名称为“用于生物或化学分析的生物传感器及其制造方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月20日提交的美国临时专利申请No.62/473,970的优先权，其内容通过引用整体并入。
技术领域
本发明总体上涉及用于生物或化学分析的生物传感器，并且更具体地，涉及包括背面照射(BSI)互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器的生物传感器及其制造方法。
背景技术
发现CMOS图像传感器可用于电子成像装置，包括用于数码相机、医学成像设备、雷达装置等。CMOS图像传感器使用集成电路和一系列光电二极管，可以捕获光并将其转换为电信号。
CMOS图像传感器通常在芯片上实现。芯片可以具有用于每个像素的放大器。虽然在芯片中包含许多放大器可能导致用于捕获光的较少区域，但是可以将其他部件集成到芯片上以将更多光引导到光电二极管中。例如，可以将微透镜放置在光电二极管的前面以将光引导到光电二极管中。为了进一步增加撞击光电二极管的光量，可以使用背面照射(BSI)。BSI有效地将光电二极管放置在更靠近光源的位置，而不是在集成电路布线之下和之间，从而减少了破坏性干扰。BSI CMOS传感器还具有其他优点。例如，BSI CMOS传感器可具有低工作电压、低功耗、高效率和低噪声。
BSI CMOS图像传感器通常具有两个功能区域：光感测区域和电子电路区域。光感测区域包括以阵列布置的光电二极管，其耦合到检测光强度的金属氧化物半导体(MOS)晶体管。电子电路区域在MOS晶体管和外部连接之间提供连接，例如与用于处理来自MOS晶体管的数据的其他器件的连接。
在实践中，BSI CMOS图像传感器采用将入射光分成不同波长的光带的滤光器。光被基底上的光电二极管接收并转换成不同强度的电信号。例如，入射光束可以被分成红色、绿色和蓝色光，并且由每个颜色的相应光电二极管接收。每个光电二极管将检测到的光强度转换成电信号。这是通过光电二极管累积电荷来实现的。例如，光的强度越高，光电二极管中累积的电荷越多。然后可以将累积的电荷与颜色和亮度相关联。
除了上述用途之外，CMOS图像传感器还可以用于生物或化学分析。对于这样的分析，可以将生物或化学样品放置在光电二极管上方，并且可以将生物或化学样品发射的光引导到光电二极管。可以通过光电二极管检测样品的荧光或化学发光，并且可以确定颜色和亮度。该颜色和亮度可用于识别生物或化学样品。
发明内容
本发明的实施方案通过提供用于生物或化学分析的改进的生物传感器解决了与先前方法相关的缺点。根据本发明的实施方案，BSI CMOS图像传感器可用于有效分析和测量样品的荧光或化学发光。该测量值可用于帮助识别样品。本发明的实施方案还提供制备用于生物或化学分析的改进的生物传感器的方法。如本文所用，术语“生物传感器”可用于指用于确定生物分子(特别是以DNA和支链的或其他衍生化核酸为例的核酸大分子)内或附着于其上的发光物质的装置。如本文所使用的，术语“核酸大分子”可以指例如DNB或单链实施方案。
根据本发明的一些实施方案，提供了一种生物传感器。生物传感器包含背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器。背面照射CMOS图像传感器包括电子电路层和电子电路层上的光敏层。所述光敏层包括：基底层；和多个光电二极管，其具有第一顶表面和第一底表面。所述第一底表面与所述电子电路层接触，并且所述第一顶表面包括光接收表面。所述生物传感器还包括在所述光敏层上的金属层。所述金属层具有第二顶表面和第二底表面。所述金属层限定多个空隙。所述多个空隙中的每个空隙与所述多个光电二极管中的至少一个光电二极管对准。所述第二顶表面用第一材料涂覆或处理以形成第一覆盖层。所述生物传感器任选地包括在所述多个光电二极管上方的钝化层。所述钝化层具有第三顶表面和第三底表面。所述金属层和所述多个光电二极管的所述第一顶表面或所述钝化层的所述第三顶表面形成多个孔。每个孔的壁由所述金属层形成。每个孔的底部由所述多个光电二极管的第一顶表面形成，或者如果存在钝化层，则由所述钝化层的所述第三顶表面形成。所述每个孔的底部用第二种材料涂覆或处理，以形成第二覆盖层。所述第一材料不同于所述第二材料。
根据一些实施方案，提供了一种方法。该方法包括：提供背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器。提供所述背面照射CMOS图像传感器包括：提供电子电路层；并且在所述电子电路层上提供光敏层。所述光敏层包括：基底层；和多个光电二极管，其具有第一顶表面和第一底表面。所述第一底表面与所述电子电路层接触。所述第一顶表面包括光接收表面。所述方法还包括在所述光敏层上形成金属层。所述金属层具有第二顶表面和第二底表面。所述金属层限定多个空隙。所述多个空隙中的每个空隙与所述多个光电二极管中的至少一个光电二极管对准。所述第二顶表面用第一材料涂覆或处理以形成第一覆盖层。所述方法任选地包括在所述多个光电二极管上方形成钝化层，所述钝化层具有第三顶表面和第三底表面。所述金属层和所述多个光电二极管的所述第一顶表面或所述钝化层的所述第三顶表面形成多个孔。每个孔的壁由所述金属层形成。每个孔的底部由所述多个光电二极管的第一顶表面形成，或者如果存在钝化层，则由所述钝化层的所述第三顶表面形成。所述每个孔的底部用第二种材料涂覆或处理，以形成第二覆盖层。所述第一材料不同于所述第二材料。
通过参考以下说明书、权利要求和附图，前述以及其他特征和实施方案将变得更加明显。
附图说明
下面参考以下附图详细描述本发明的说明性实施方案：
图1是根据一些实施方案的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图2是根据一些实施方案的具有第一钝化层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图3是根据一些实施方案的具有金属层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图4是根据一些实施方案的具有在金属层上的掩模的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图5是根据一些实施方案的具有经蚀刻的金属层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图6是根据一些实施方案的其中掩模被去除的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图7是根据一些实施方案的背面照射CMOS图像传感器的横截面图，其具有由于差异表面而选择性地施加的第一涂层。
图8是根据一些实施方案的背面照射CMOS图像传感器的横截面图，其具有由于差异表面而选择性地施加的第二涂层。
图9是根据一些实施方案的使用具有大分子的背面照射CMOS图像传感器的生物传感器的横截面图。
具体实施方式
图1-9描述了根据本发明的实施方案的生物传感器的各个制造阶段。根据本说明书，本领域技术人员将清楚制造和配置的其他实施方案。因此，以下描述意指是描述性的而非限制性的。
为了便于阅读，以下文本被组织成章节。然而，应当理解，一个章节中的主题的描述(例如，大分子、过滤器、测序方法等的描述)也可以应用于其他章节中的主题。
根据本发明的实施方案的生物传感器不限于特定用途。在一个方面，发现本发明的实施方案的生物传感器特别适用于大规模平行DNA测序。DNA测序技术是众所周知的(参见，例如，Drmanac et al.,2010,“Human genome sequencing using unchained basereads on self-assembling DNA nanoarrays,”Science 327:78-81；Shendure&Ji,(2008,“Next-generation DNA sequencing,”Nature Biotechnology 26:1135-45)，并且因此在下面的章节中仅以一般术语进行描述。以下段落提供了对测序和相关术语的简要初步讨论，以便下面描述的生物传感器的某些特征可以被更容易理解。
已知多种DNA测序方法。在许多方式中，大分子(例如基因组DNA)被分解成许多较小的片段，每个片段具有特征性的DNA序列。在基于阵列的技术中，这些片段被分布到基底上的位置阵列，使得阵列中的每个位置包含具有单个特征序列的DNA片段。序列信息(“读数”)是同时从数千个或更通常地从数百万个位置中的每一个处的DNA获得并由计算机组装的。在大多数测序方式中，在序列测定之前扩增片段。扩增可以在片段定位在每个位置之前进行，在片段定位在每个位置之后进行，或者在定位之前和之后进行。扩增步骤产生在测序过程中用作“模板”的“扩增子”。因此，为了说明，扩增可以使用RCA在阵列上的每个位置产生单链多联体(例如，DNA纳米球)或使用桥式PCR在每个位置产生具有相同序列的DNA分子的克隆群(或簇)。
应当理解，提及“DNA大分子”等包括DNA纳米球、分支结构和成簇克隆群(即多于单个的分子)或它们的前体。另外，“DNA大分子”等可以包括辅助DNA分子，例如引物、通过引物延伸生产的或其他过程包括的生长链、衍生自大分子或衍生自结合剂(如抗体)的信号产生化合物(例如，通过接头裂解而从大分子释放的染料)。在许多测序技术中，辅助DNA分子包含(或被“标记”有)可检测的(例如荧光或化学发光)染料，其发射由生物传感器的光电二极管检测的光。在一些方法中，化学发光信号由基于荧光素酶的系统产生(例如，焦磷酸测序；参见美国专利8916347；Ahmadian etal.,2006,Clinica Chimica Acta 363(1):83-94)。因此，诸如“检测从大分子发射的光”的短语应被理解为包括“检测从大分子或从辅助分子(例如，标记的辅助分子)发射的光”。
应当理解，本发明的生物传感器可用于检测来自任何发光源的信号。在多种实施方案中，发射的光可以是荧光、化学发光(包括生物发光)或磷光的结果。在某些情况下，光源会发出白炽灯。本文描述的设备特别适用于检测化学发光信号，所述化学发光信号在不需要激发光源的情况下产生。
在基于阵列的测序方法和本发明实施方案的生物传感器中，DNA大分子位于在孔中或“斑点”上的基底上。孔或斑点能够接收和保留大分子。通常，斑点，有时称为“离散的间隔区域”或“垫”，包括被功能化以接收核酸大分子的基底，并且斑点被“惰性”的区域分开，“惰性”意指DNA大分子不结合这样的区域。例如但不限于，见Drmanac 2010,supra.“孔”是一种包含壁的斑点，壁形成DNA大分子的边界或屏障。除非根据上下文中显而易见，否则下面提到的“斑点”可以包括孔。
在本发明实施方案的生物传感器中，斑点通常具有均匀的尺寸并且被组织为规则阵列(即斑点不在随机位置)。阵列的斑点通常以直线图案组织，通常以列和行的形式组织，但是可以使用其他规则图案(例如，螺旋形)。阵列的斑点可具有特征尺寸、间距和密度。斑点本身可以是圆形、正方形、六边形或其他形状。在下面的讨论中，通常假定斑点是圆形的(即，可以描述为具有直径)。应当理解，提及的“直径”也可以指其他形状的斑点的线性尺寸(例如，对角线、长度或宽度)。因此，如本文所使用的，“线性尺寸”可以指圆的直径、正方形的宽度、对角线等。在本发明实施方案的生物传感器的背景下，斑点的大小在两种方式上有意义。首先，可以以限制对单个靶序列的占据的方式确定斑点尺寸和/或功能化斑点。这可以是单个DNA纳米球(单个靶序列的多联体)或具有单个靶序列的克隆簇。参见，例如，美国专利No.8,133,719和美国专利申请公布No.2013/0116153，两者均出于所有目的通过引用整体并入。其次，通常可以相对于下伏的光电二极管设定斑点的大小和位置，使得每个光电二极管接收来自单个斑点的发射的光。在一些实施方案中，斑点的阵列可以以1对1的相关性定位在相应光电二极管(和/或滤光器，例如滤色器)的阵列上。也就是说，从单个斑点处的例如DNA大分子发射的光传递到下伏的滤光器，并且未被滤光器阻挡的光被与滤光器相关联的单个光电二极管检测到，或从在单个斑点处的例如DNA大分子发射的光传递到多个下伏的滤光器。因此，如下面还讨论的，在一些实施方案中，从单个斑点发射的光可以由多于一个的光电二极管(例如，2个光电二极管、3个光电二极管、4个光电二极管等)检测。在这些实施方案中，与单个斑点相关联的多个光电二极管组可以被称为光电二极管的“单位单元”。斑点和滤光器(例如，单个滤光器或单位单元)可以布置在生物传感器中，使得单位单元中的每个光电二极管接收从相同的单个斑点发射的光。另外，在一些实施方案中，光电二极管的光接收表面的区域，或与同一斑点相关联的多个光电二极管的光接收表面的组合区域小于斑点的区域(光从该区域发射)。换句话说，斑点可以小于下伏的光电二极管，使得斑点的边界如果被投射到光电二极管的光接收表面上，则包含在光接收表面内。
众所周知，核酸测序通常涉及迭代过程，其中荧光或化学发光标记以特定方式按序列与被测序的DNA模板(扩增子)相关联，检测到该关联性，并且标记在它不再发出信号的意义上被删除。参见，例如，美国专利申请公布No.2016/0237488；美国专利申请公布No.2012/0224050；美国专利No.8,133,719；美国专利No.7,910,354；美国专利No.9,222,132；美国专利No.6,210,891；美国专利No.6,828,100,美国专利No.6,833,246；和美国专利No.6,911,345，其全部内容通过引用并入此处。因此，应当理解，例如，“用荧光标记来标记核酸大分子”可以指将标记的辅助分子与固定在斑点上的DNA模板相关联。
现在转向附图，图1是根据一些实施方案的背面照射(BSI)CMOS图像传感器100的横截面图。BSI CMOS图像传感器100可以包括介电层110。虽然被描述为电介质，但是可以预期介电层110可以包括任何合适的电绝缘材料。介电层100可以包括金属布线113。金属布线113可以包括集成电路材料和外部连接。介电层100和金属布线113一起在此可以统称为BSICMOS图像传感器的“电子电路层”。
基底层115可以设置在介电层110和金属布线113上。基底层115可以由任何合适的材料制成，诸如，例如，由硅、硅上III-V族、硅上石墨烯、绝缘体上硅、它们的组合等制成。基底层115可以包括开口，光敏部件(例如，光电二极管117)可以位于开口中。尽管这里相对于光电二极管117进行了描述，但是预期可以使用任何合适的光传感部件。光电二极管117可以配置为将测得的光转换成电流。光电二极管117可以包括MOS晶体管(未示出)的源极和漏极，其可以将电流传输到其他部件，例如其他MOS晶体管。其他部件可以包括复位晶体管、电流源跟随器或用于将电流转换为数字信号的行选择器等。基底层115和光电二极管117可以一起统称为BSI CMOS图像传感器的“光敏层”。
光电二极管117可以与金属布线113接触，以经由金属布线113将数字信号传送到外部连接。在图1中所示的BSI CMOS图像传感器100中，光接收表面位于光电二极管117的顶部(即，在不与电子电路层接触并且与电子电路层相对的表面上)，并且在光接收表面处由光电二极管117接收入射光。
图2示出了根据一些实施方案的可用于生物或化学分析(例如，检测大分子或大分子复合物的化学发光)的生物传感器200。生物传感器200包括背面照射CMOS图像传感器100。背面照射CMOS图像传感器100包括电子电路层(包括介电层110和金属布线113)和在电子电路层上的光敏层(包括基底层115和光电二极管117)。光电二极管117可以与电子电路层接触，使得电子信号可以从光电二极管117传输到电子电路层，并且在一些实施方案中，传输到外部装置。光接收表面由光电二极管117的与电子电路层相对的表面(即，与钝化层120接触的表面)限定。也就是说，光电二极管的光接收表面是最靠近光源所在位置的表面。
参照图2，可以通过常规半导体处理技术(例如，低温等离子体化学气相沉积、PECVD、溅射、ALD、旋涂、浸渍等)在BSI CMOS图像传感器100的基底层115和光电二极管117上沉积钝化层120。钝化层120可包括任何合适的保护材料。例如，钝化层120可以包括诸如硅、氮化硅、氧化硅、金属氧化物、它们的组合等的材料。钝化层120可以用作后续蚀刻步骤的蚀刻停止层，如本文进一步描述的。钝化层120可以替代地或附加地用于保护有源器件(即，背面照射CMOS传感器)。钝化层120可以替代地或附加地用于保护光电二极管117免受频繁使用引起的磨损。钝化层120可以是透明的。在一示例中，钝化层120可以具有100纳米或更小的厚度。
可以在第一钝化层120上方或内部形成斑点或孔(未示出)，化学或生物样品可以放置在其上或上方以用于分析。在一些实施方案中，生物传感器200可以适于检测来自相应的生物分子阵列的光学信号(例如，荧光或化学发光发射)，其中各个生物分子可以定位在一个或多个光电二极管上(例如，在斑点或孔中)，使得一个或多个光电二极管接收来自生物分子的光。
现在可以描述使用背面照射CMOS传感器100构造生物传感器的多种其他实施方案。根据图3，可以通过常规半导体处理技术(例如，通过溅射、电子束蒸发、热蒸发、ALD等)在生物传感器200的钝化层120上沉积金属层或金属氧化物层133A。金属层或金属氧化物层133A可包括任何合适的金属材料。例如，金属层或金属氧化物层133A可包括诸如钨、钛、氮化钛、银、钽、铪、铬、铂、钨、铝、金、铜、其组合或合金等材料，以及诸如Al2O3、CrO2、TiO2、ZrO2、Ta2O5、HfO、WO2及其组合等金属氧化物。金属层或金属氧化物层133A可以对入射光不透明和/或当激发光存在时对激发光不透明。
根据图4，掩模152可以施加到金属层或金属氧化物层133A上，其中开口在光电二极管117上方对齐。掩模152可以根据任何合适的方法(例如旋涂、浸渍等)施加。掩模152也可以是任何合适的材料，例如光致抗蚀剂。在一些实施方案中，掩模152是硬掩模。尽管示出为已经被图案化以具有在光电二极管上对准的开口，但是可以预期掩模152可以施加于整个金属层或金属氧化物层133A并且根据常规半导体技术用开口图案化。
根据图5，金属层或金属氧化物层133B可以分别从金属层或金属氧化物层133A蚀刻出，或者图案化，从而在金属层或金属氧化物层133A中产生空隙160A-C。在一些实施方案中，空隙160A-C可以与光电二极管117中心与中心对准。在一些实施方案中，空隙160A-C可以具有100纳米至1微米的直径。空隙160A-C可以具有比光电二极管117更小的宽度或直径。在一些实施方案中，生物或化学样品可以放置空隙中，并且从样品发射的光可以用于测量它们的荧光或化学发光，如本文进一步描述的。在空隙160A-C的宽度或直径小于光电二极管117的宽度或直径的实施方案中，会增加入射或激发光的阻挡，导致检测样品的荧光或发光中的噪声较小。空隙160A-C的宽度或直径可大致对应于被分析的生物或化学样品的尺寸。空隙160A-C可以由掩模152和侧面上的金属层或金属氧化物层133B以及底部上的钝化层120形成。
根据图6，从金属层或金属氧化物层133B去除掩模152。因此，空隙160A-C可以由侧面上的金属层或金属氧化物层133B与底部上的钝化层120形成。掩模152可以通过任何合适的方法去除，例如使用化学溶剂或蚀刻剂去除。在硬掩模的情况下，可以从金属层或金属氧化物层133B物理地或手动地移除掩模152。空隙160A-C可以形成可以放置生物或化学样品的斑点或孔，如本文进一步描述的。虽然本文参照掩模152进行了描述，但是可以预期可以使用任何方法来图案化金属层或金属氧化物层133A。例如，其他方法可以包括接触印刷、蘸笔光刻和/或类似方法。
在一些实施方案中，可以分别基于金属层或金属氧化物层133B和钝化层120的差异表面选择性地施加第一覆盖层150和与第一覆盖层不同的第二覆盖层155。第一和第二覆盖层具有不同的性质，从而导致包括包括第二覆盖层的底表面的斑点或孔阵列，所述底表面由包括第一覆盖层的区域(例如133B)分隔开。在一些实施方案中，与第一覆盖层相比，所研究的大分子优先与第二覆盖层缔合。
如图7中所示，可以基于其表面特性将第一覆盖层150选择性地施加到金属层或金属氧化物层133B上。例如，第一覆盖层150可以是这样的材料，其可以结合到和/或被吸引到金属层或金属氧化物层133B上。在一些实施方案中，第一覆盖层不与钝化层120结合或粘附或被钝化层120排斥，从而产生图7中所示的结构。可以根据任何方法或技术(例如，化学气相沉积、浸渍、旋涂等)将第一覆盖层150施加到金属层或金属氧化物层133B上。例如，可以用第一材料涂覆或处理金属层或金属氧化物层133B以形成第一覆盖层150。可以根据传统的半导体处理技术沉积第一覆盖层150。应认识到，术语“覆盖层”并非旨在认为其具有任何特定结构或尺寸。
第一覆盖层150可包括粘附或结合金属或金属氧化物材料133B的任何合适材料。在一种方法中，第一覆盖层155通过施加结合金属或金属氧化物的磷酸盐化合物来制备，磷酸盐化合物包括但不限于无机磷酸盐，膦酸，有机磷酸盐化合物，例如六甲基磷酰胺(hexamthethylphosphoramide)，六甲基四磷酸盐(hexmamethyl tetraphospate)，它们的组合等等。
在一些实施方案中，第一覆盖层150可包含排斥目标生物或化学分析物的材料。例如，第一覆盖层150可以包含具有负电荷的材料，从而排斥带负电的生物或化学样品。在一些实施方案中，第一覆盖层150可以是疏水的。本领域普通技术人员将认识到，可以针对特定目的选择和优化金属和第一覆盖层的组合(例如，成对组合)。
如图8中所示。可以基于钝化层120的表面特性将第二覆盖层155选择性地施加到钝化层120上。例如，第二覆盖层155可以是这样的材料，其可以结合到和/或被吸引到钝化层120上，但是不结合或粘附到覆盖金属或金属氧化物133B的第一覆盖层150上。可以通过用第二材料涂覆或处理钝化层120的暴露部分来施加第二覆盖层155。在一种方法中，暴露的钝化层120和被第一覆盖层150覆盖的金属或金属氧化物133B区域都暴露于第二材料，第二材料仅粘附在钝化层上。可以根据传统的半导体处理技术沉积第二覆盖层155。
在一种方法中，通过施加硅烷或硅烷化合物(包括但不限于氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基-甲基二乙氧基硅烷、3-氨基丙基三-乙氧基硅烷等)来制备第二覆盖层155。在一些实施方案中，第二覆盖层155可包括吸引生物或化学样品的材料。例如，第二覆盖层155可以包括具有正电荷的材料，从而吸引带负电的生物或化学样品。在一些实施方案中，第二覆盖层155可以是亲水的。本领域普通技术人员将认识到，可以针对特定目的选择和优化第一覆盖层和钝化层120(即，钝化层的表面)的组合(例如，成对组合)。
应认识到，术语“覆盖层”不意在将第一和第二覆盖层限制于任何特定的施加方法或结构。应注意，可以选择第一和第二覆盖层的不同性质以差异地保留目标大分子，例如DNA大分子。还应认识到，第一和/或第二覆盖层可以被官能化，使得官能化表面具有导致目标大分子的差异保留的性质。为了说明，在施加第一和第二覆盖层之后，可施加对第二覆盖层具有亲和力但对第一覆盖层不具有亲和力的DNA结合分子(例如，寡核苷酸)以覆盖第二覆盖层155。在一些实施方案中。第二覆盖层155是功能化表面，在其上扩增单个核酸分子。
应当认识到，术语“第一覆盖层”可以指施加到表面的材料以及保留在表面上的材料(例如，后者可以通过蒸发溶剂；通过与表面材料的反应等而与前者不同，等等)。
因此，可以形成一种结构，在该结构中，第一覆盖层150B存在于金属层或金属氧化物层133B上，并且第二覆盖层155存在于空隙160A-C中。空隙160A-C可以由侧面上的第一覆盖层150B和金属层或金属氧化物层133B以及底部上的钝化层120形成。空隙160A-C可以形成可以放置生物或化学样品的斑点或孔，如本文进一步描述的。
根据图9，可以在第二覆盖层155顶上的空隙中引入生物或化学样品170。本发明不限于任何特定的引入方法。在一些实施方案中，生物或化学样品170可被吸引或结合到第二覆盖层155上，同时被第一覆盖层150排斥。这可防止生物或化学样品170粘附到在金属层或金属氧化物层133B上的第一覆盖层150B上，在第一覆盖层150B上光电二极管117不能感测它们。
如图6、8和9中所示，在一些实施方案中，金属层或金属氧化物层133B和光电二极管117的顶表面或钝化层120形成多个孔或空隙160A-C，其中每个孔的壁是由金属层形成，并且每个孔的底部由光电二极管117表面或由上覆的钝化层120形成。在一些实施方案中，壁可以具有从孔底延伸到对应于覆盖层150B顶部水平的高度h，其中底部和壁限定空隙160A-C。在一些实施方案中，孔底的表面积小于下伏的光电二极管的表面积。在一些实施方案中，空隙160A-C的体积在1×10-24m3-1×10-21m2的范围内；和/或壁的高度在1nm-500nm的范围内；和/或底部的面积在1×10-15m2 -1×10-14m2的范围内。在一些实施方案中，孔的宽度或直径与壁的高度的比率在1-200的范围内。
在一些实施方案中，如图9所示，生物传感器900可包括背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器111。背面照射CMOS图像传感器111可包括电子电路层112和电子电路层上方的光敏层114。电子电路层112可以包括介电层110和金属布线113。光敏层114可以包括基底层115和多个具有第一顶表面117A和第一底表面117B的光电二极管117。第一底表面117B可以与电子电路层113接触(连接未明确示出)，并且第一顶表面117A包括光接收表面。生物传感器900还可以在光敏层114上具有金属或金属氧化物层133B，并且金属或金属氧化物层133B具有第二顶表面133-1和第二底表面133-2。金属或金属氧化物层133B限定多个空隙160，并且多个空隙160中的每个空隙可以与多个光电二极管117中的至少一个光电二极管对准。第二顶表面133-1可以用第一材料150涂覆或处理以形成第一覆盖层。生物传感器900还可以在多个光电二极管117上具有钝化层120，并且钝化层具有第三顶表面120A和第三底表面120B。金属或金属氧化物层133B和钝化层120的第三顶表面120A形成多个孔165。每个孔的壁由金属或金属氧化物层133B形成，并且每个孔的底部由钝化层120的第三顶表面120A形成。每个孔的底部可以用第二材料155涂覆或处理以形成第二覆盖层。第一材料150与第二材料155不同。
在生物传感器900的一些实施方案中，第一材料可包括磷酸盐或膦酸中的至少一种。第二材料可包括硅烷。在一些实施方案中，将多个孔功能化以接收大分子。在一些实施方案中，大分子与第一材料结合的可能性小于与第二材料结合的可能性。在一些实施方案中，第二材料配置成结合大分子，并且第一材料配置成不结合大分子。在一些实施方案中，第二材料可包括结合大分子的配体。大分子可以是但不限于是核酸、蛋白质(例如抗原)或抗体，并且配体可以是寡核苷酸、DNA结合蛋白、抗原或抗体。大分子可以是结合DNA大分子的抗体。在一些实施方案中，第一材料是疏水的，而第二材料是亲水的。至少一个孔可以被大分子分析物占据。大分子分析物可以是核酸或抗体。
生物或化学样品可包括许多组分中的任何一种。例如，样品可含有核酸大分子(例如DNA、RNA等)、蛋白质等。可以分析样品以确定基因序列、DNA-DNA杂交、单核苷酸多态性、蛋白质相互作用、肽相互作用、抗原-抗体相互作用、葡萄糖监测、胆固醇监测等。
如上所述，在一些实施方案中，生物分子是核酸，例如DNA。DNA生物分子可以是但不限于DNA纳米球(单链多联体)，该DNA纳米球(单链多联体)与标记探针杂交(例如，通过连接或cPAL方法在DNB测序中)或与互补生长链杂交(例如，在通过合成方法的DNB测序中)或与两者杂交；或与单个DNA分子杂交(例如，在单分子测序中)；或者与克隆的DNA分子群杂交，例如在基于桥式PCR的测序中产生。因此，提及的“生物分子”、“DNA大分子”或“核酸大分子”可以包括多于一个的分子(例如，与多个生长的互补链相关的DNB或包含数百或数千个DNA分子的克隆群的DNA簇)。参见，例如，美国专利No.8,133,719；美国专利申请公布No.2013/0116153,美国专利申请公布No.2016/0237488；美国专利申请公布No.2012/0224050；美国专利No.8,133,719；；美国专利No.7,910,354；美国专利No.9,222,132；美国专利No.6,210,891；美国专利No.6,828,100,美国专利No.6,833,246；和美国专利No.6,911,345，在此通过引用全部并入。
在一些实施方案中，核酸大分子可以是基因组DNA片段或cDNA文库的扩增子。如本文所使用的，“扩增子”可以是核酸分子扩增的产物，通常是基因组DNA片段或cDNA文库的片段。扩增的方法包括但不限于滚环扩增，如例如美国专利No.8,445,194(其全部内容通过引用并入本文)中所述，或桥式聚合酶链式反应(PCR)，如例如在美国专利No.7,972,820(其全部内容通过引用并入本文)中所述。扩增可以在核酸与生物传感器接触之前进行，或者就地进行，例如，如美国专利No.7,910,354中所述，该专利其全部内容通过引用并入本文。
例如，可以将与荧光或化学发光染料相关的生物样品(例如DNA大分子、寡核苷酸或核苷酸)置于光电二极管117上方。在荧光的情况下，可以通过来自激发光源的激发光照射染料。激发光可以对应于任何合适类型或强度的光，所述光包括例如可见光、红外光(IR)、紫外光(UV)等。激发光还可以来自任何合适的光源，例如发光二极管(LED)、灯、激光器、它们的组合等。当用特定波长的激发光照射染料时，生物样品可以吸收光，然后发射不同波长的光。例如，生物样品可以吸收具有450nm波长的激发光，但是发射具有550nm波长的光。换句话说，当染料被特征不同波长的光(即激发光源)照射时，可以发射特征波长的荧光。然而，因为激发光用于测量荧光，所以必须将其滤除以便在光电二极管117处进行精确测量。
在化学发光的情况下，光电二极管117检测发射的光不需要激发光源。相反，生物样品可能由于以下原因而发光：生物样品和化学发光染料(或其他溶液)之间可能发生化学或酶促反应，导致因破坏或形成化学键而发光。
对于荧光和化学发光两者，光电二极管117可以检测发射光的强度并将其转换成可以经由金属布线113提供给外部装置的基于该光的强度的电子信号。外部装置可以基于电子信号将电子信号与特定波长和亮度相关联。
在一些实施方案中，生物传感器的表面上的有效斑点或孔和核酸大分子可以相互配置，使得每个斑点仅结合一个核酸大分子。例如，这可以通过使表面与尺寸对应于有效斑点的扩增子(例如，直径有效地与有效斑点的直径一样大或大于有效斑点的直径的扩增子)接触来实现。参见美国专利No.8,445,194，其全部内容通过引用并入本文。替代地，有效斑点可以在化学上适合于结合单个DNA片段，然后可以扩增该片段以填充原始结合位点处和周围的较大区域。
本发明的一些实施方案可用于确定对应于不同波长的光的不同标记。标记可以是例如荧光标记、化学发光标记或生物发光标记。例如，在基因测序(或DNA测序)中，本发明的实施方案可用于确定核酸大分子(例如DNA链)内核苷酸碱基的精确顺序。可以用特定荧光标记物标记核苷酸碱基(例如腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)或胸腺嘧啶(T))。替代地，可以使用例如一种颜色、两种颜色或三种颜色的测序方法。
关于荧光，可以通过用激发光连续激发核酸大分子来依次确定每个核苷酸碱基。核酸大分子可以吸收激发光并将不同波长的发射光传输到生物传感器上，如本文所述。生物传感器可以测量由光电二极管接收的发射光的波长和强度。每个核苷酸(例如，荧光标记的核苷酸)当被特定波长和/或强度的激发光激发时可以向光电二极管发射特定波长和/或强度的光，从而使得能够识别在核酸大分子的特定位置存在特定的核苷酸碱基。一旦确定了特定的核苷酸碱基，就可以将其从核酸大分子中除去，从而可以根据类似的方法确定下一个连续的核苷酸碱基。
为了任何目的，核酸大分子在附着于生物传感器之前或之后，可以用一种或多种不同的荧光标记物、化学发光标记物或生物发光标记物标记。例如，核酸大分子可以与标记的寡核苷酸探针或扩增引物杂交。替代地，核酸大分子可以与未标记的寡核苷酸杂交，未标记的寡核苷酸然后可以连接到标记的探针上，或者使用标记的核苷酸类似物延伸。举例来说，可以进行标记以用于表征核酸大分子(例如，存在与疾病相关的单核苷酸多态性(SNP))，或者用于核酸大分子的全部或部分的核酸测序，如上文所述。通过探针杂交进行的DNA测序描述于例如美国专利No.8,105,771中，其全部内容通过引用并入本文。通过锚定探针连接的测序描述于例如美国专利No.8,592,150中，其全部内容通过引用并入本文。通过合成测序描述于例如美国专利No.7,883,869中，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，生物传感器可以可逆地连接到流动单元(未示出)。通过使生物传感器与流动单元中的液体样品接触，可以将核酸大分子附着到生物传感器上。流动单元可包括一个或多个与反应位点(例如，空隙)流体连通的流动通道。在一个示例中，生物传感器可以流体地和电气地耦合到生物测定系统。生物测定系统可根据预定方案将试剂递送至反应位点并执行成像事件。例如，生物测定系统可以引导溶液沿着反应位点流动。该溶液可包括具有相同或不同荧光标记的四种类型的核苷酸。在一些实施方案中，然后，生物测定系统可以使用激发光源照射反应位点。激发光可以具有预定的一种或多种波长。激发的荧光标记可以提供可以由光电二极管117检测到的发射信号。
用户可以通过将根据所述实施方案的生物传感器与核酸扩增子或随后扩增的核酸接触来准备测序，使得核酸大分子结合有效斑点或孔并被有效斑点或孔保留，并且可以洗去过量的核酸大分子。核酸大分子可以预先或原位与标记试剂接触。然后可以如本文所述操作生物传感器以确定在阵列上的核酸大分子上或周围发射的光。可以量化光，或者可以足以以二元方式确定表面上的哪些核酸大分子已经用以特定波长发射的标记物标记。可以同时使用具有发射不同波长的光的标记物的不同的探针或不同的核酸类似物，例如，以确定序列中特定位置的不同碱基，或对多个位置进行测序。
尽管本文就背面照射CMOS传感器进行了描述，但是可以预期本发明的实施方案可以类似地应用于正面照射CMOS传感器。此外，预期本发明的实施方案可以类似地应用于任何合适的生物传感器，例如2016年11月3日提交的美国临时专利申请No.62/416,813中描述的那些生物传感器，其全部内容通过引用并入本文。
尽管关于以特定顺序执行的特定数量的步骤描述了本文描述的过程，但是预期可以包括未明确示出和/或描述的附加步骤。此外，预期，在不脱离所描述的实施方案的范围的情况下，可以包括比所示出和描述的步骤更少的步骤(即，所描述的步骤中的一个或一些可以是可选的)。另外，预期本文描述的步骤可以以与所描述的顺序不同的顺序执行。
在前面的描述中，参考本申请的具体实施方案描述了本申请的各方面，但是本领域技术人员将认识到，本发明不受限于此。因此，虽然本文已经详细描述了本申请的说明性实施方案，但是应该理解，可以以其他方式不同地实施和使用本发明构思，并且所附权利要求意在被解释为包括这样的变型，除了被现有技术限制。上述发明的各种特征和方面可以单独使用或联合使用。此外，在不脱离本说明书的更广泛的精神和范围的情况下，实施方案可以在除了本文描述的那些之外的任何数量的环境和应用中利用。因此，说明书和附图应被视为说明性的而非限制性的。出于说明的目的，以特定顺序描述方法。应当理解，在替代的实施方案中，可以以与所描述的顺序不同的顺序执行所述方法。
其他变化在本公开的精神内。因此，尽管所公开的技术易于进行各种修改和替换构造，但是其某些图示的实施方案在附图中示出并且已在上面详细描述。然而，应该理解的是，并不意图将本公开限制于所公开的一种或者多种特定形式，而是相反，意图是覆盖落入如所附权利要求中所定义的本公开的精神和范围内的所有修改、替代构造和等同方案。

Claims (25)

1.一种生物传感器，其包含：
背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器，其包括：
电子电路层；
所述电子电路层上方的光敏层，其中所述光敏层包括多个光电二极管；
所述光敏层上方的金属或金属氧化物层；
所述金属或金属氧化物层中的多个空隙；
位于金属或金属氧化物层的顶表面上方的第一材料，其形成第一覆盖层；
在所述多个光电二极管上方以及所述金属或金属氧化物层下方的透明钝化层；
其中所述金属或金属氧化物层中的所述多个空隙部分地形成多个孔，其中每个孔的壁由所述金属或金属氧化物层形成，
其中所述每个孔的底部用第二材料涂覆或处理以形成第二覆盖层，其中所述第一材料不同于所述第二材料；以及
其中所述生物传感器被配置为分析占据所述多个孔的大分子分析物，其中大分子分析物包括用发光源标记的核酸或抗体，其中所述光电二极管被配置为检测由所述大分子分析物发射的光。
2.根据权利要求1所述的生物传感器，其中所述第一材料包括磷酸盐或膦酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的生物传感器，其中所述第二材料包括硅烷。
4.根据权利要求1所述的生物传感器，其中所述多个孔被功能化以接收所述大分子分析物。
5.根据权利要求4所述的生物传感器，其中所述大分子分析物与所述第一材料结合的可能性小于与所述第二材料结合的可能性。
6.根据权利要求4所述的生物传感器，其中所述第二材料被配置为结合所述大分子分析物，并且其中所述第一材料被配置为不结合所述大分子分析物。
7.根据权利要求6所述的生物传感器，其中所述第二材料包括结合所述大分子分析物的配体。
8.根据权利要求7所述的生物传感器，其中所述配体是寡核苷酸或抗体。
9.根据权利要求1所述的生物传感器，其中所述第一材料是疏水的。
10.根据权利要求1所述的生物传感器，其中所述第二材料是亲水的。
11.根据权利要求1所述的生物传感器，其中所述第一材料是不结合或粘附到钝化层或不被钝化层排斥的材料；其中所述第二材料是不结合或粘附于所述第一覆盖层的材料。
12.一种方法，其包括：
提供背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器，其中所述图像传感器包括电子电路层，所述电子电路层上的光敏层，其中所述光敏层包括多个光电二极管；
在所述多个光电二极管上方形成钝化层；
在所述光敏层上方形成金属或金属氧化物层，所形成的金属或金属氧化物层中包括多个空隙，其中所述金属或金属氧化物层中的所述多个空隙部分地形成多个孔，每个孔的壁由金属或金属氧化物层形成；
使用第一材料在所述金属或金属氧化物层的顶表面上方形成第一覆盖层；和
使用第二材料涂覆或处理每个孔的底部以形成第二覆盖层；
其中第一材料不同于第二材料。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一材料包括磷酸盐或膦酸中的至少一种。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述第二材料包括硅烷。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述多个孔被功能化以接收大分子。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述大分子与所述第一材料结合的可能性小于与所述第二材料结合的可能性。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二材料结合所述大分子，并且其中所述第一材料被配置为不结合所述大分子。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二材料包括结合所述大分子的配体。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述大分子是核酸或抗体，并且所述配体是寡核苷酸或抗体。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述大分子是结合大分子的抗体。
21.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一材料是疏水的。
22.根据权利要求12所述的方法，其中所述第二材料是亲水的。
23.根据权利要求12所述的方法，其中至少一个孔被大分子分析物占据。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述大分子分析物是核酸或抗体。
25.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一材料是不与所述钝化层结合或粘附、或被所述钝化层排斥的材料；其中所述第二材料是不结合或粘附于所述第一覆盖层的材料。
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