CN110168352B - 用于生物或化学分析的生物传感器及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方案提供用于生物或化学分析的改进的生物传感器。根据本发明的实施方案，背面照射(BSI)互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器可用于有效分析和测量样品的荧光或化学发光。该测量值可用于帮助识别样品。本发明的实施方案还提供制备用于生物或化学分析的改进的生物传感器的方法以及DNA测序的系统和方法。

Description

用于生物或化学分析的生物传感器及其制造方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月3日提交的美国临时专利申请No.62/416,813的优先权，其内容通过引用整体并入。
技术领域
本发明总体上涉及用于生物或化学分析的生物传感器，并且更具体地，涉及包括背面照射(BSI)互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器的生物传感器及其制造方法。
背景技术
发现CMOS图像传感器可用于电子成像装置，包括用于数码相机、医学成像设备、雷达装置等。CMOS图像传感器使用集成电路和一系列光电二极管，可以捕获光并将其转换为电信号。
CMOS图像传感器通常在芯片上实现。芯片可以具有用于每个像素的放大器。虽然在芯片中包含许多放大器可能导致用于捕获光的较少区域，但是可以将其他部件集成到芯片上以将更多光引导到光电二极管中。例如，可以将微透镜放置在光电二极管的前面以将光引导到光电二极管中。为了进一步增加撞击光电二极管的光量，可以使用背面照射(BSI)。BSI有效地将光电二极管放置在更靠近光源的位置，而不是在集成电路布线之下和之间，从而减少了破坏性干扰。BSI CMOS传感器还具有其他优点。例如，BSI CMOS传感器可具有低工作电压、低功耗、高效率和低噪声。
BSI CMOS图像传感器通常具有两个功能区域：光感测区域和电子电路区域。光感测区域包括以阵列布置的光电二极管，其耦合到检测光强度的金属氧化物半导体(MOS)晶体管。电子电路区域在MOS晶体管和外部连接之间提供连接，例如与用于处理来自MOS晶体管的数据的其他器件的连接。
在实践中，BSI CMOS图像传感器采用将入射光分成不同波长的光带的滤光器。光被基底上的光电二极管接收并转换成不同强度的电信号。例如，入射光束可以被分成红色、绿色和蓝色光，并且由每个颜色的相应光电二极管接收。每个光电二极管将检测到的光强度转换成电信号。这是通过光电二极管累积电荷来实现的。例如，光的强度越高，光电二极管中累积的电荷越多。然后可以将累积的电荷与颜色和亮度相关联。
除了上述用途之外，CMOS图像传感器还可以用于生物或化学分析。对于这样的分析，可以将生物或化学样品放置在光电二极管上方，并且可以将生物或化学样品发射的光引导到光电二极管。可以通过光电二极管检测样品的荧光或化学发光，并且可以确定颜色和亮度。该颜色和亮度可用于识别生物或化学样品。
发明内容
本发明的实施方案通过提供用于生物或化学分析的改进的生物传感器解决了与先前方法相关的缺点。根据本发明的实施方案，BSI CMOS图像传感器可用于有效分析和测量样品的荧光或化学发光。该测量值可用于帮助识别样品。本发明的实施方案还提供制备用于生物或化学分析的改进的生物传感器的方法。如本文所用，术语“生物传感器”可用于指用于确定生物分子(特别是以DNA和支链的或其他衍生化核酸为例的核酸大分子)内或附着于其上的发光物质的装置。如本文所使用的，术语“核酸大分子”可以指例如DNB或单链实施方案。
根据本发明的一些实施方案，提供了一种生物传感器。生物传感器包括背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器。背面照射CMOS图像传感器包括电子电路层和电子电路层上的光敏层。光敏层包括基底层和与电子电路层接触的光电二极管。光接收表面由光电二极管的与电子电路层相对的表面限定。生物传感器还包括在光电二极管上方的滤色材料。生物传感器还包括在滤色材料上方的斑点或孔，其大小和功能被设定以接收核酸大分子，并吸收来自核酸大分子的光或使光从核酸大分子传递到光接收表面。
根据一些实施方案的制造方法包括提供背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器。提供背面照射CMOS图像传感器包括提供电子电路层并在电子电路层上提供光敏层。光敏层包括基底层和与电子电路层接触的光电二极管。光接收表面由光电二极管的与电子电路层相对的表面限定。该方法还包括在光电二极管上沉积滤色材料。该方法还包括在滤色材料上方提供斑点或孔，其大小和功能被设定以接收核酸大分子，并吸收来自核酸大分子的光或将光从核酸大分子传递到光接收表面。
根据一些实施方案的DNA测序方法包括迭代地执行过程，该过程可以包括用荧光标记来标记核酸大分子，所述荧光标记识别核酸大分子中特定位置的核苷酸碱基。该过程还包括检测与核酸大分子相关的荧光标记。检测荧光标记包括用激发光照射核酸大分子。核酸大分子吸收激发光并使发射的光传输穿过滤色器并且到达背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器的光电二极管上。检测荧光标记还包括测量在光电二极管处接收的发射光的至少一个参数。检测荧光或化学发光标记还包括将发射的光的至少一个参数与荧光标记相关联。该过程还包括从核酸大分子中除去荧光标记。本发明实施方案的生物传感器可以但不限于用于进行合成测序(SBS)、连接测序、cPAL测序、焦磷酸测序和前述的组合。
通过参考以下说明书、权利要求和附图，前述以及其他特征和实施方案将变得更加明显。
附图说明
下面参考以下附图详细描述本发明的说明性实施方案：
图1是根据一些实施方案的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图2是根据一些实施方案的具有第一钝化层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图3是根据一些实施方案的具有第一金属层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图4是根据一些实施方案的具有经蚀刻的第一金属层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图5是根据一些实施方案的具有介电层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图6是根据一些实施方案的具有滤色层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图7是根据一些实施方案的具有平坦化的滤色层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图8A是根据一些实施方案的具有第二钝化层、第一材料层和第二金属层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图8B是根据一些实施方案的具有第二钝化层和第二金属层的背面照射CMOS图像传感器的横截面图。
图9是根据一些实施方案的使用背面照射CMOS图像传感器的生物传感器的横截面图。
图10是根据一些实施方案的使用背面照射CMOS图像传感器和微透镜的生物传感器的横截面图。
图11是根据一些实施方案的使用背面照射CMOS图像传感器、微透镜和第三金属层的生物传感器的横截面图。
图12是根据一些实施方案的使用背面照射CMOS图像传感器、微透镜、第三金属层和平坦化层的生物传感器的横截面图。
图13是根据一些实施方案的使用背面照射CMOS图像传感器的生物传感器的横截面图。
图14A是根据一些实施方案的可用于生物传感器的双通道滤色器的俯视图。
图14B是根据一些实施方案的可以用于生物传感器中的四通道滤色器的俯视图。
图15A-15C是根据一些实施方案的在多步骤测序的各个阶段示出来自BSI CMOS芯片中的阵列上的多个斑点处的DNB的信号的摄影图像。
具体实施方式
图1-13描述了根据本发明的实施方案的生物传感器的各个制造阶段。根据本说明书，本领域技术人员将清楚制造和配置的其他实施方案。因此，以下描述意指是描述性的而非限制性的。
为了便于阅读，以下文本被组织成章节。然而，应当理解，一个章节中的主题的描述(例如，大分子、过滤器、测序方法等的描述)也可以应用于其他章节中的主题。
根据本发明的实施方案的生物传感器不限于特定用途。在一个方面，发现本发明的实施方案的生物传感器特别适用于大规模平行DNA测序。DNA测序技术是众所周知的(参见，例如，Drmanac et al.,2010,“Human genome sequencing using unchained basereads on self-assembling DNA nanoarrays,”Science 327:78-81；Shendure&Ji,(2008,“Next-generation DNA sequencing,”Nature Biotechnology 26:1135-45)，并且因此在下面的章节中仅以一般术语进行描述。以下段落提供了对测序和相关术语的简要初步讨论，以便下面描述的生物传感器的某些特征可以被更容易理解。
已知多种DNA测序方法。在许多方式中，大分子(例如基因组DNA)被分解成许多较小的片段，每个片段具有特征性的DNA序列。在基于阵列的技术中，这些片段被分布到基底上的位置阵列，使得阵列中的每个位置包含具有单个特征序列的DNA片段。序列信息(“读数”)是同时从数千个或更通常地从数百万个位置中的每一个处的DNA获得并由计算机组装的。在大多数测序方式中，在序列测定之前扩增片段。扩增可以在片段定位在每个位置之前进行，在片段定位在每个位置之后进行，或者在定位之前和之后进行。扩增步骤产生在测序过程中用作“模板”的“扩增子”。因此，为了说明，扩增可以使用RCA在阵列上的每个位置产生单链多联体(例如，DNA纳米球)或使用桥式PCR在每个位置产生具有相同序列的DNA分子的克隆群(或簇)。
应当理解，提及“DNA大分子”等包括DNA纳米球、分支结构和成簇克隆群(即多于单个的分子)或它们的前体。另外，“DNA大分子”等可以包括辅助DNA分子，例如引物以及通过引物延伸生产的或其他过程包括的生长链。在许多测序技术中，辅助DNA分子包含(或被“标记”有)可检测的(例如荧光或化学发光)染料，其发射由生物传感器的光电二极管检测的光。因此，诸如“用激发光源照射核酸大分子并检测从大分子发射的光”之类的短语应被理解为包括“将DNA纳米球或克隆簇和相关的标记的辅助分子暴露于激发光源并检测从标记的辅助分子的染料发出的光”。
在基于阵列的测序方法和本发明实施方案的生物传感器中，DNA大分子位于在孔中或“斑点”上的基底上。孔或斑点能够接收和保留大分子。通常，斑点，有时称为“离散的间隔区域”或“垫”，包括被功能化以接收核酸大分子的基底，并且斑点被“惰性”的区域分开，“惰性”意指DNA大分子不结合这样的区域。例如但不限于，见Drmanac 2010,supra.“孔”是一种包含壁的斑点，壁形成DNA大分子的边界或屏障。除非根据上下文中显而易见，否则下面提到的“斑点”可以包括孔。
在本发明实施方案的生物传感器中，斑点通常具有均匀的尺寸并且被组织为规则(即非随机)阵列。阵列的斑点通常以直线图案组织，通常以列和行的形式组织，但是可以使用其他规则图案(例如，螺旋形)。阵列的斑点可具有特征尺寸、间距和密度。斑点本身可以是圆形、正方形、六边形或其他形状。在下面的讨论中，通常假定斑点是圆形的(即，可以描述为具有直径)。应当理解，提及的“直径”也可以指其他形状的斑点的线性尺寸(例如，对角线、长度或宽度)。因此，如本文所使用的，“线性尺寸”可以指圆的直径、正方形的宽度、对角线等。在本发明实施方案的生物传感器的背景下，斑点的大小在两种方式上有意义。首先，可以以限制对单个靶序列的占据的方式确定斑点尺寸和/或功能化斑点。这可以是单个DNA纳米球(单个靶序列的多联体)或具有单个靶序列的克隆簇。参见，例如，美国专利No.8,133,719和美国专利申请公布No.2013/0116153，两者均出于所有目的通过引用整体并入。其次，通常可以相对于下伏的光电二极管设定斑点的大小和位置，使得每个光电二极管接收来自单个斑点的发射的光。在一些实施方案中，斑点的阵列可以以1对1的相关性定位在相应光电二极管(和/或滤色器)的阵列上。也就是说，从单个斑点处的例如DNA大分子发射的光传递到下伏的滤光器，并且未被滤光器阻挡的光被与滤光器相关联的单个光电二极管检测到，或从在单个斑点处的例如DNA大分子发射的光传递到多个下伏的滤光器，每个与滤光器(特定于特定波长)相关联，每个滤光器与单个光电二极管相关联，并且未被滤光器阻挡的光被相关的光电二极管检测到。因此，如下面还讨论的，在一些实施方案中，从单个斑点发射的光可以由多于一个的光电二极管(例如，2个光电二极管、3个光电二极管、4个光电二极管等)检测。在这些实施方案中，与单个斑点相关联的多个光电二极管组可以被称为光电二极管的“单位单元”。斑点和滤光器(例如，单个滤光器或单元单元)可以布置在生物传感器中，使得单位单元中的每个光电二极管接收从相同的单个斑点发射的光。另外，在一些实施方案中，光电二极管的光接收表面的区域，或与同一斑点相关联的多个光电二极管的光接收表面的组合区域小于斑点的区域(光从该区域发射)。换句话说，斑点可以小于下伏的光电二极管，使得斑点的边界如果被投射到光电二极管的光接收表面上，则包含在光接收表面内。
众所周知，核酸测序通常涉及迭代过程，其中荧光或化学发光标记以特定方式按序列与被测序的DNA模板(扩增子)相关联，检测到该关联性，并且标记在它不再发出信号的意义上被删除。参见，例如，美国专利申请公布No.2016/0237488；美国专利申请公布No.2012/0224050；美国专利No.8,133,719；美国专利No.7,910,354；美国专利No.9,222,132；美国专利No.6,210,891；美国专利No.6,828,100,美国专利No.6,833,246；和美国专利No.6,911,345，其全部内容通过引用并入此处。因此，应当理解，例如，“用荧光标记来标记核酸大分子”可以指将标记的辅助分子与固定在斑点上的DNA模板相关联。
现在转向附图，图1是根据一些实施方案的背面照射(BSI)CMOS图像传感器100的横截面图。BSI CMOS图像传感器100可以包括第一介电层110。虽然被描述为电介质，但是可以预期第一介电层110可以包括任何合适的电绝缘材料。第一介电层100可以包括金属布线113。金属布线113可以包括集成电路材料和外部连接。第一介电层100和金属布线113一起在此可以统称为BSI CMOS图像传感器的“电子电路层”。
基底层115可以设置在第一介电层110和金属布线113上。基底层115可以由任何合适的材料制成，诸如，例如，由硅、硅上III-V族、硅上石墨烯、绝缘体上硅、它们的组合等制成。基底层115可以包括开口，光敏部件(例如，光电二极管117)可以位于开口中。尽管这里相对于光电二极管117进行了描述，但是预期可以使用任何合适的光传感部件。光电二极管117可以配置为将测得的光转换成电流。光电二极管117可以包括MOS晶体管(未示出)的源极和漏极，其可以将电流传输到其他部件，例如其他MOS晶体管。其他部件可以包括复位晶体管、电流源跟随器或用于将电流转换为数字信号的行选择器等。基底层115和光电二极管117可以一起统称为BSI CMOS图像传感器的“光敏层”。
光电二极管117可以与金属布线113接触，以经由金属布线113将数字信号传送到外部连接。在图1中所示的BSI CMOS图像传感器100中，光接收表面位于光电二极管117的顶部(即，在不与电子电路层接触并且与电子电路层相对的表面上)，并且在光接收表面处由光电二极管117接收入射光。
参照图2，为了构建生物传感器200，可以通过常规半导体处理技术(例如，低温等离子体化学气相沉积)在BSI CMOS图像传感器100的基底层115和光电二极管117上沉积第一钝化层120。第一钝化层120可包括任何合适的保护材料。例如，第一钝化层120可以包括诸如硅、氧化物、金属、它们的组合等的材料。第一钝化层120可以用作后续蚀刻步骤的蚀刻停止层，如本文进一步描述的。第一钝化层120可以替代地或附加地用于保护有源器件(即，背面照射CMOS传感器)。第一钝化层120可以替代地或附加地用于保护光电二极管117免受频繁使用引起的磨损。第一钝化层120可以是透明的。在一示例中，第一钝化层120可以具有100纳米或更小的厚度。
A.图2的生物传感器200
图2示出了根据一些实施方案的可用于生物或化学分析(例如，检测大分子或大分子复合物的化学发光)的生物传感器200。生物传感器200包括背面照射CMOS图像传感器100。背面照射CMOS图像传感器100包括电子电路层(包括第一介电层110和金属布线113)和在电子电路层上的光敏层(包括基底层115和光电二极管117)。光电二极管117可以与电子电路层接触，使得电子信号可以从光电二极管117传输到电子电路层，并且在一些实施方案中，传输到外部装置。光接收表面由光电二极管117的与电子电路层相对的表面(即，与第一钝化层120接触的表面)限定。
生物传感器200还可包括在背面照射CMOS图像传感器100上方的第一钝化层120，以及在第一钝化层120上方或内部形成的斑点或孔(未示出)，化学或生物样品可以放置在其上或上方以用于分析。在一些实施方案中，生物传感器200可以适于检测来自相应的生物分子阵列的光学信号(例如，荧光或化学发光发射)，其中各个生物分子可以定位在一个或多个光电二极管上(例如，在斑点或孔中)，使得一个或多个光电二极管接收来自生物分子的光，如下面更详细地讨论的。
现在可以描述使用背面照射CMOS传感器100构造生物传感器的多种其他实施方案。根据图3，可以通过常规半导体处理技术(例如，通过金属沉积技术)在生物传感器200的第一钝化层120上沉积第一金属层123A。第一金属层123A可包括任何合适的金属材料。例如，第一金属层123A可以包括诸如钨、铝、金、铜、其组合或合金等材料。在一些实施方案中，第一金属层123A可以是厚层，例如，比第一钝化层120厚。例如，第一金属层123A可以高达3微米。
根据图4，可以蚀刻第一金属层123A以在光电二极管117上方提供第一开口，留下第一金属层123B。可以通过任何合适的工艺(例如湿法蚀刻、干法蚀刻、它们的组合等)蚀刻第一金属层123A。预期蚀刻第一金属层123A可涉及例如使用掩模。可以使用各种材料(例如使用酸(例如盐酸、氢氟酸、硝酸等)、碱性氧化剂、它们的组合等)中的任何一种来完成蚀刻。预期蚀刻第一金属层123A所需的酸的类型可取决于用于形成第一金属层123A的材料。在一些实施方案中，第一开口与光电二极管117可以中心与中心对准，从而在以后的使用中最大化光电二极管117的效率。掩模(未示出)可以限定光电二极管117上方的开口，留下第一金属层123B，并且第一钝化层120可以在第一金属层123A中蚀刻开口时用作蚀刻停止层。如本文所述，第一金属层123B的柱可以分离由单独的滤色器接收的光，并且可以将用于特定滤色器的背光反射回到该滤色器或者反射到相应的光电二极管117中。
根据图5，可以通过常规半导体处理技术在第一金属层123B上和第一开口中沉积第二介电层125。在一些实施方案中，第二介电层125可以形成在第一金属层123B的所有暴露侧上。尽管被描述为电介质，但是可以预期第二介电层125可以包括任何合适的电绝缘材料，例如氮化硅、氧化钽、它们的组合等。第二介电层125可以由与第一介电层110相同或不同的材料形成。
根据图6，滤色材料127A可以沉积在第二介电层125上。在一些实施方案中，可以通过旋涂来沉积滤色材料127A。滤色材料127A填充由第二介电层125产生的开口。在该实施方案中，滤色材料127A也沉积在第二介电层125的在开口之间的部分上。因此，根据图7，第二介电层125的开口上方的过量滤色材料127A可以去除，诸如通过例如化学机械平坦化(CMP)去除，从而在第二介电层125的开口中留下滤色材料127B。
然而，还预期在一些实施方案中，图6中所示的过程可以省略。换句话说，如图7所示，滤色材料127B可以选择性地仅沉积在第二介电层125的开口中，使得可以在光电二极管117上方放置多于一种(例如，2种、3种或4种)不同的滤色材料127B。在一些应用中，每个不同的滤色材料127B可以与单独的光电二极管117相关联。
滤色材料127B可包括例如颜料基聚合物、颜料基染料、染料基聚合物、树脂或其他有机基材料、它们的组合等。例如，由于光电二极管117可以单独检测具有很小波长特性或没有波长特异性的光强度，从而不能分离颜色信息，因此滤色材料127B对于生物传感器可能是必需的。
滤色材料127B可包括蓝色滤色材料、红色滤色材料、绿色滤色材料、祖母绿滤色材料、青色滤色材料、黄色滤色材料、品红色滤色材料、白色滤色材料、它们的组合等。因此，滤色材料127B可以按波长范围对入射光进行过滤，使得单独的滤色强度包括关于光的颜色的信息。例如，红色滤色材料127B可以给出关于红色波长区域中的光强度的信息。蓝色滤色材料127B可以给出关于蓝色波长区域中的光强度的信息。绿色滤色材料127B可以给出关于绿色波长区域中的光强度的信息，等等。
在一些实施方案中，滤色材料127B可包括单色材料。例如，每种滤色材料127B可以是红色。在一些实施方案中，滤色材料127B可以包括不同颜色的材料，每种滤色材料127B对应于单独的光电二极管117。例如，一种滤色材料127B可以是红色，并且相邻的滤色材料127B可以是绿色。图14A示出了这样的实施方案，其中使用了双通道滤色器。在图14A中，生物或化学样品(例如，DNA大分子)可以定位在斑点或孔1450中，使得来自大分子的发射进入红色滤色材料1427B和绿色滤色材料1427A两者(例如，重叠红色滤色材料1427B和绿色滤色材料1427A两者)，并且使得可以检测通过不同颜色的滤色材料的光的发射波长。在另一示例中，多于两种的周围滤色材料127B可以包括不同颜色的材料。图14B示出了这样的实施方案，其中使用了四通道滤色器。四通道滤色器可包括一个为红色的滤色材料1427B，一个为黄色的滤色材料1427D，一个为绿色的滤色材料1427A，以及一个为蓝色的滤色材料1427C。在该示例中，可以将生物或化学样品放置在四个滤色器的交叉点处的斑点或孔1450中，使得可以检测通过四种颜色的滤色材料的光的发射波长。在一些实施方案中，斑点或孔1450可以等同地位于每个下面的滤色材料(和相应的光电二极管)上方，即，使得每个滤色器的相等区域位于斑点的下面。
图8A示出了构建生物传感器800的实施方案。根据图8A，可以根据常规半导体技术在第二介电层125和滤色材料127B上沉积第二钝化层130。第二钝化层130可以如下面参考图8B所述。可以在第二钝化层130上沉积第一材料层135。第一材料层135可以包括任何合适的材料，例如氮化硅、氧化钽、它们的组合等。可以在第一材料层135上沉积第二材料层137。第二材料层137可以包括任何合适的材料，例如二氧化硅等。在一些实施方案中，第一材料层135可以具有高于第二材料层137的折射率的折射率。在一些实施方案中，第一材料层135比第二钝化层130可以具有较高的折射率。因此，图8A的实施方案可以在荧光测量的情况下导致激发光有效地传递到光接收表面。例如，第一材料层135可以形成光波导的芯，从而允许激发光的低损耗传输。在一些实施方案中，可以将生物或化学样品放置在光电二极管117上方的第二材料层137上(在一些实施方案中，在第二材料层137上形成的开口或孔中)，并且可以通过光电二极管117测量它们的荧光或化学发光，如本文进一步描述的。然而，当在图8A所示实施方案中测量荧光时，在一些示例中，激发光可以沿着生物传感器800的表面侧向引导。
B.图8A的生物传感器800
因此，图8A示出了根据一些实施方案的可用于生物或化学分析的生物传感器800。生物传感器800可以包括背面照射CMOS图像传感器100。背面照射CMOS图像传感器100包括电子电路层(其包括第一介电层110和金属布线113)和电子电路层上的光敏层(包括基底层115和光电二极管117)。光电二极管117可以与电子电路层接触，使得电子信号可以从光电二极管117传输到电子电路层，并且在一些实施方案中，传输到外部装置。光接收表面由光电二极管117的与电子电路层相对的表面(即，与第一钝化层120接触的表面)限定。
生物传感器800还可以包括在背面照射CMOS图像传感器100上方的第一钝化层120，以及在第一钝化层120上方的第一金属层123B。第一金属层123B也可以位于基底层115上方。第一金属层123B可以包括第一开口。生物传感器800还可以包括在金属层123B和第一钝化层120上方的第二介电层125。第二介电层125也可以位于金属层123B的第一开口中。
生物传感器800还可以包括在第二介电层125上方并且在金属层123B的第一开口中和上方的滤色材料127B，使得滤色材料127B的顶表面可以与金属层123B上方的第二介电层125的顶表面在同一平面内。生物传感器800还可包括在第二介电层125和滤色材料127上方的第二钝化层130。生物传感器800还可包括第一材料层135和第二材料层137。第一材料层135比第二材料层137可以具有较高的折射率。生物或化学样品可以放置在形成于第二材料层137中或第二材料层137上的斑点或孔(未示出)中用于分析，如本文进一步描述的。
图8B示出了图8A的替代实施方案。根据图8B，可以根据常规半导体技术在第二介电层125和滤色材料127B上沉积第二钝化层130。第二钝化层130可以包括任何合适的材料，例如氮化硅、氧化钽、它们的组合等。在一些实施方案中，第二钝化层130可以包括一种或多种高k材料。第二钝化层130可以包括与第一钝化层120相同或不同的材料。在一些实施方案中，第二钝化层130由比第一钝化层120更致密的材料制成。在一些实施方案中，第二钝化层130可以充当被分析样品和滤色材料127B之间的保护材料。在一些实施方案中，第二钝化层130用作后续蚀刻步骤的蚀刻停止层。第二钝化层130可以是透明的。
进一步根据图8B，可以根据常规半导体技术在第二钝化层130上沉积第二金属层133A。第二金属层133A可以包括任何合适的金属材料，例如钨、铝、铜、它们的组合、以及类似物。第二金属层133A可以由与第一金属层123B的材料相同或不同的材料制成。第二金属层133A对于入射光或激发光可以是不透明的。
然后，根据图9，可以从第二金属层133A蚀刻出或图案化第二金属层133B，从而在第二金属层133A中形成第二开口150A-C。在一些实施方案中，第二开口150A-C可以与光电二极管117中心与中心对准。在一些实施方案中，第二开口150A-C可以具有100纳米至1微米的直径。第二开口150A-C可以具有比滤色材料127B更小的宽度或直径。在一些实施方案中，生物或化学样品可以放置在第二开口150A-C中，并且从样品发射的光可以用于测量它们的荧光或化学发光，如本文进一步描述的。在第二开口150A-C的宽度或直径小于滤色材料127B的宽度或直径的实施方案中，会增加入射或激发光的阻挡，导致检测样品的荧光或发光中的噪声较小。第二开口150A-C的宽度或直径可大致对应于被分析的生物或化学样品的尺寸。
C.图9的生物传感器900
因此，图9示出了根据一些实施方案的可用于生物或化学分析的生物传感器900。生物传感器900包括背面照射CMOS图像传感器100。背面照射CMOS图像传感器100包括电子电路层(包括第一介电层110和金属布线113)和在电子电路层上的光敏层(包括基底层115和光电二极管117)。光电二极管117可以与电子电路层接触，使得电子信号可以从光电二极管117传输到电子电路层，并且在一些实施方案中，传输到外部装置。光接收表面由光电二极管117的与电子电路层相对的表面(即，与第一钝化层120接触的表面)限定。
生物传感器900还可以包括在背面照射CMOS图像传感器100上方的第一钝化层120，以及在第一钝化层120上方的第一金属层123B。第一金属层123B也可以位于基底层115上方。第一金属层123B可以包括第一开口。生物传感器900还可以包括在金属层123B和第一钝化层120上方的第二介电层125。第二介电层125也可以位于金属层123B的第一开口中。
生物传感器900还可以包括在第二介电层125上方并且在金属层123B的第一开口中和上方的滤色材料127B，使得滤色材料127B的顶表面可以与金属层123B上方的第二介电层125的顶表面在同一平面内。生物传感器900还可包括在第二介电层125和滤色材料127上方的第二钝化层130。生物传感器900还可以包括具有第二开口150A-C的第二金属层133B。第二开口150A-C可以用作配置成接收生物或化学样品的斑点或孔，如本文进一步描述的。
再次参见图9的实施方案，可以实施各种进一步的制造技术以用于进一步的信号增强，如本文参照图10-13所述的。根据图10，可以在第二钝化层130和第二金属层133B上设置微透镜140A。在一些实施方案中，微透镜140A可以与光电二极管117中心与中心对准。微透镜140A可以包括多种材料，例如玻璃、聚合物、塑料、它们的组合等。微透镜140A可以包括在每个滤色器127B上方的器件中，以聚焦发射到每个滤色器127B中的光。
可以根据任何合适的微透镜制造工艺(例如关于CMOS图像传感器通常使用的微透镜制造工艺)来设置微透镜140A。作为一个示例，可以在光致抗蚀剂或紫外线可固化环氧树脂材料上执行光刻，并且可以熔化该材料以形成微透镜140A的阵列。作为另一示例，可以熔化小的玻璃丝，并且熔融玻璃的表面张力可以形成光滑的球形表面。然后可以适当地安装和研磨球形表面的玻璃以形成微透镜140A。在又一个示例中，可以使用晶片级光学器件(WLO)，其中多个透镜晶片精确对准、结合在一起并切割以形成可以用作微透镜140A的多元件堆叠。
根据图11，可以根据传统的半导体处理技术在微透镜140A上沉积第三金属层143A。第三金属层143A可以包括任何合适的材料，例如钨、铝、铜、它们的组合、以及类似物。第三金属层143A可以是相对薄的层，例如，比第二金属层123B薄的层。第三金属层143A可以由与第一金属层123B和/或第二金属层133B的材料相同或不同的材料制成。
根据图12，可以在第三金属层143A上沉积平坦化层145A。平坦化层145A可包括任何合适的材料。平坦化层145A可以通过例如旋涂或通过任何其他合适的方法沉积。如果平坦化层145A超过第三金属层143A的顶部暴露表面，则可以通过例如化学机械平坦化(CMP)使平坦化层145A平坦化，从而使平坦化层145A留在第三金属层143A之间的开口中并产生基本平坦的上表面。
根据图13，可以穿过平坦化层145A(保留剩余的平坦化层145B)、第三金属层143A(保留剩余的第三金属层143B)和微透镜140A(保留剩余的微透镜140B)蚀刻第三开口155A-C。例如，平坦化层145B可以用光致抗蚀剂(未示出)旋涂，以蚀刻第三开口155A-C。在一些实施方案中，第三开口155A-C的宽度可以对应于第二开口150A-C的宽度，使得第二金属层133B不需要进一步蚀刻。可以将第三开口155A-C蚀刻到第二钝化层130，其中第二钝化层130用作蚀刻停止层。在一些示例中，第三开口155A-C可以具有100纳米和1微米之间的直径，并且可以与滤色材料127B和/或光电二极管117中心与中心对准。在一些实施方案中，生物或化学样品可以放置在第二钝化层130上的第三开口155A-C中，并且可以测量样品的荧光或化学发光，如本文进一步描述的。
D.图13的生物传感器1300
因此，图13示出了根据一些实施方案的可用于生物或化学分析的生物传感器1300。生物传感器1300包括背面照射CMOS图像传感器100。背面照射CMOS图像传感器100包括电子电路层(包括第一介电层110和金属布线113)和在电子电路层上的光敏层(包括基底层115和光电二极管117)。光电二极管117可以与电子电路层接触，使得电子信号可以从光电二极管117传输到电子电路层，并且在一些实施方案中，传输到外部装置。光接收表面由光电二极管117的与电子电路层相对的表面(即，与第一钝化层120接触的表面)限定。
生物传感器1300还可以包括在背面照射CMOS图像传感器100上方的第一钝化层120，以及在第一钝化层120上方的第一金属层123B。第一金属层123B也可以位于基底层115上方。第一金属层123B可以包括第一开口。生物传感器1300还可以包括在金属层123B和第一钝化层120上方的第二介电层125。第二介电层125也可以位于金属层123B的第一开口中。
生物传感器1300还可以包括在第二介电层125上方并且在金属层123B的第一开口中和上方的滤色材料127B，使得滤色材料127B的顶表面可以与金属层123B上方的第二介电层125的顶表面在同一平面内。生物传感器1300还可包括在第二介电层125和滤色材料127上方的第二钝化层130。生物传感器1300还可以包括具有第二开口150A-C的在第二钝化层130上方的第二金属层133B。
生物传感器1300还可以包括在第二金属层133B上方的微透镜140B、在微透镜140B上方的第三金属层143B、以及在第三金属层143B上方的平坦化层145。第三金属层143B可以在生物传感器1300中用于许多不同的目的。例如，第三金属层143B可以帮助阻挡入射光进入滤色材料127B。另外，因为第三金属层143B是弯曲的，所以从生物或化学样品发射的任何光可以穿过微透镜140B，从第三金属层143B反射，并且被引导回到滤色材料127B，并且因此，被引导到光电二极管117的光接收表面。换句话说，可以使由光电二极管117测量的发射光量最大化。
平坦化层145可以在第三金属层143B上形成平坦表面。在一些实施方案中，微透镜140B、第三金属层143B和平坦化层145可以具有形成在其中的第三开口155A-C，第三开口155A-C可以与第二开口150A-C重叠。例如，第三开口155A-C可以与第二开口150A-C具有相同的宽度。然而，预期在一些实施方案中，第三开口155A-C可以与第二开口150A-C具有不同的宽度。第二开口150A-C和第三开口155A-C一起可以用作配置成接收生物或化学样品的斑点或孔，如本文进一步描述的。因为图13的第三开口155A-C比图9的第二开口150A-C深，所以激发光通常可以从位于生物传感器1300中的第三开口155A-C正上方的源引导。生物传感器900会能够容忍激发光的更多角度未对准，因为第二开口150A-C不像第三开口155A-C那样深。
核酸测序应用
如上面参考图2、8A、9和13所述，生物或化学样品可以放置在滤色材料127B和光电二极管117上方的每个所述生物传感器上。生物或化学样品可以包括许多组分中的任何一种。例如，样品可含有核酸大分子(例如DNA、RNA等)、蛋白质等。可以分析样品以确定基因序列、DNA-DNA杂交、单核苷酸多态性、蛋白质相互作用、肽相互作用、抗原-抗体相互作用、葡萄糖监测、胆固醇监测等。
如上所述，在一些实施方案中，生物分子是核酸，例如DNA。DNA生物分子可以是但不限于DNA纳米球(单链多联体)，该DNA纳米球(单链多联体)与标记探针杂交(例如，通过连接或cPAL方法在DNB测序中)或与互补生长链杂交(例如，在通过合成方法的DNB测序中)或与两者杂交；或与单个DNA分子杂交(例如，在单分子测序中)；或者与克隆的DNA分子群杂交，例如在基于桥式PCR的测序中产生。因此，提及的“生物分子”、“DNA大分子”或“核酸大分子”可以包括多于一个的分子(例如，与多个生长的互补链相关的DNB或包含数百或数千个DNA分子的克隆群的DNA簇)。参见，例如，美国专利No.8,133,719；美国专利申请公布No.2013/0116153,美国专利申请公布No.2016/0237488；美国专利申请公布No.2012/0224050；美国专利No.8,133,719；；美国专利No.7,910,354；美国专利No.9,222,132；美国专利No.6,210,891；美国专利No.6,828,100,美国专利No.6,833,246；和美国专利No.6,911,345，在此通过引用全部并入。
在一些实施方案中，核酸大分子可以是基因组DNA片段或cDNA文库的扩增子。如本文所使用的，“扩增子”可以是核酸分子扩增的产物，通常是基因组DNA片段或cDNA文库的片段。扩增的方法包括但不限于滚环扩增，如例如美国专利No.8,445,194(其全部内容通过引用并入本文)中所述，或桥式聚合酶链式反应(PCR)，如例如在美国专利No.7,972,820(其全部内容通过引用并入本文)中所述。扩增可以在核酸与生物传感器接触之前进行，或者就地进行，例如，如美国专利No.7,910,354中所述，该专利其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，滤色材料127B的大小和功能可以被设定以接纳生物或化学样品(在滤色材料127B上方的斑点或孔中)并且在一些示例中吸收从生物或化学样品发射的光。例如，如果滤色材料127B是红色的并且来自生物或化学样品的发射光是绿色的，则滤色材料127B可以吸收绿色的发射光。在一些实施方案中，滤色材料127B的大小和功能可以被设定以接收生物或化学样品(在滤色材料127B上方的斑点或孔中)并且使从生物或化学样品发射的光传递通过滤色材料127B并且到达光电二极管117的光接收表面上。例如，如果滤色材料127B是蓝色的，并且来自生物或化学样品的发射光是蓝色的，则滤色材料127B可以使蓝色的发射光传递到相应的光电二极管117的光接收表面。换句话说，在一些实施方案中，发射光可以被滤色材料127B吸收。在一些实施方案中，发射光可以传输通过滤色材料127B并且传输到光电二极管117上。
例如，可以将与荧光或化学发光染料相关的生物样品(例如DNA大分子、寡核苷酸或核苷酸)置于光电二极管117上方。在荧光的情况下，可以通过来自激发光源的激发光照射染料。激发光可以对应于任何合适类型或强度的光，所述光包括例如可见光、红外光(IR)、紫外光(UV)等。激发光还可以来自任何合适的光源，例如发光二极管(LED)、灯、激光器、它们的组合等。当用特定波长的激发光照射染料时，生物样品可以吸收光，然后发射不同波长的光。例如，生物样品可以吸收具有450nm波长的激发光，但是发射具有550nm波长的光。换句话说，当染料被特征不同波长的光(即激发光源)照射时，可以发射特征波长的荧光。然而，因为激发光用于测量荧光，所以必须将其滤除以便在光电二极管117处进行精确测量。
在化学发光的情况下，光电二极管117检测发射的光不需要激发光源。相反，生物样品可能由于以下原因而发光：生物样品和化学发光染料(或其他溶液)之间可能发生化学或酶促反应，导致因破坏或形成化学键而发光。
对于荧光和化学发光两者，光电二极管117可以检测发射光的强度并将其转换成可以经由金属布线113提供给外部装置的基于该光的强度的电子信号。外部装置基于电子信号和在特定光电二极管117上方使用的滤色材料127B的颜色，可以将电子信号与特定波长和亮度相关联。
为了实现高密度并有助于核酸大分子与生物传感器的光电二极管117之间的对准，可以构建生物传感器的表面使得存在大小和化学功能被设定以接收核酸大分子的有效斑点或孔(例如，开口150A-C、开口155A-C等)，所述有效斑点或孔被核酸大分子可能不结合的表面区域包围。可以使用任何合适的表面化学过程将核酸大分子固定到与光电二极管117对准的活性表面上。这可以包括非共价相互作用(例如，与带有正电荷的区域的非共价相互作用)或与附着于表面的捕获探针或寡核苷酸(其带有与核酸大分子中包含的序列互补的序列)的相互作用。参见，例如，美国专利No.8,445,194，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，生物传感器的表面上的有效斑点或孔和核酸大分子可以相互配置，使得每个斑点仅结合一个核酸大分子。例如，这可以通过使表面与尺寸对应于有效斑点的扩增子(例如，直径有效地与有效斑点的直径一样大或大于有效斑点的直径的扩增子)接触来实现。参见美国专利No.8,445,194，其全部内容通过引用并入本文。替代地，有效斑点可以在化学上适合于结合单个DNA片段，然后可以扩增该片段以填充原始结合位点处和周围的较大区域。
本发明的一些实施方案可用于确定对应于不同波长的光的不同标记。标记可以是例如荧光标记、化学发光标记或生物发光标记。例如，在基因测序(或DNA测序)中，本发明的实施方案可用于确定核酸大分子(例如DNA链)内核苷酸碱基的精确顺序。可以用特定荧光标记物标记核苷酸碱基(例如腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)或胸腺嘧啶(T))。替代地，可以使用例如一种颜色、两种颜色或三种颜色的测序方法。
关于荧光，可以通过用激发光连续激发核酸大分子来依次确定每个核苷酸碱基。核酸大分子可以吸收激发光并将不同波长的发射光传输到生物传感器上，如本文所述(例如，如图2、图8A、图9或图13所示)。生物传感器可以测量由光电二极管接收的发射光的波长和强度。每个核苷酸当被特定波长和/或强度的激发光激发时可以向光电二极管(即，“荧光标记物”)发射特定波长的光和/或强度，从而使得能够识别在核酸大分子的特定位置存在特定的核苷酸碱基。一旦确定了特定的核苷酸碱基，就可以将其从核酸大分子中除去，从而可以根据类似的方法确定下一个连续的核苷酸碱基。
为了任何目的，核酸大分子在附着于生物传感器之前或之后，可以用一种或多种不同的荧光标记物、化学发光标记物或生物发光标记物标记。例如，核酸大分子可以与标记的寡核苷酸探针或扩增引物杂交。替代地，核酸大分子可以与未标记的寡核苷酸杂交，未标记的寡核苷酸然后可以连接到标记的探针上，或者使用标记的核苷酸类似物延伸。举例来说，可以进行标记以用于表征核酸大分子(例如，存在与疾病相关的单核苷酸多态性(SNP))，或者用于核酸大分子的全部或部分的核酸测序，如上文所述。通过探针杂交进行的DNA测序描述于例如美国专利No.8,105,771中，其全部内容通过引用并入本文。通过锚定探针连接的测序描述于例如美国专利No.8,592,150中，其全部内容通过引用并入本文。通过合成测序描述于例如美国专利No.7,883,869中，其全部内容通过引用并入本文。通常，通过合成测序是一种方法，其中将核苷酸连续添加到由与模板序列杂交的测序引物提供的游离3'羟基上，导致在5'至3'方向上合成核酸链。在一种方法中，可以使用另一种示例性类型的SBS，焦磷酸测序技术(Ronaghi et al.,1998,Science281:363)。
在一些实施方案中，图2、图8A、图9和图13中所示的生物传感器可以连接到流动单元(未示出)。通过使生物传感器与流动单元中的液体样品接触，可以将核酸大分子附着到生物传感器上。流动单元可包括一个或多个与反应位点(例如，开口150A-C、开口155A-C等)流体连通的流动通道。在一个示例中，生物传感器可以流体地和电气地耦合到生物测定系统。生物测定系统可根据预定方案将试剂递送至反应位点并执行成像事件。例如，生物测定系统可以引导溶液沿着反应位点流动。该溶液可包括具有相同或不同荧光标记的四种类型的核苷酸。然后，生物测定系统可以使用激发光源照射反应位点。激发光可以具有预定的一种或多种波长。激发的荧光标记可以提供可以由光电二极管117检测到的发射信号。
用户可以通过将根据所述实施方案(例如，图2、图8A、图9和图13中)的生物传感器与核酸扩增子或随后扩增的核酸接触来准备测序，使得核酸大分子结合有效斑点或孔并被有效斑点或孔保留，并且可以洗去过量的核酸大分子。核酸大分子可以预先或原位与标记试剂接触。然后可以如本文所述操作生物传感器以确定在阵列上的核酸大分子上或周围发射的光。可以量化光，或者可以足以以二元方式确定表面上的哪些核酸大分子已经用以特定波长发射的标记物标记。可以同时使用具有发射不同波长的光的标记物的不同的探针或不同的核酸类似物，例如，以确定序列中特定位置的不同碱基，或对多个位置进行测序。
实施例
该实施例证明BSI CIS传感器可用于检测来自表面附着的光子发射分子的弱信号。我们构建了如图9所述的生物传感器，但是没有滤色层(即，缺少元件120、123B、125和127B)。另外，表面133B变得疏水，并且开口150A/B/C的底表面变得亲水(使得DNB朝向亲水表面分布并远离疏水表面)。
将DNA纳米球(DNB)的稀释溶液应用于生物传感器阵列，使得各个DNB沉降在阵列的斑点上。出于本实验的目的，所有DNB具有相同的序列，与其中基本上阵列上的所有DNB将具有不同序列并且其中任何特定的斑点/位置的DNB的序列在序列确定之前将是未知的的测序方法相反。
将两种引物与DNA模板杂交(参见图15A，顶部)。“左”引物具有封闭的(不可扩展的)3'末端，并在5'末端用荧光染料标记。荧光染料用于确定阵列上DNB的位置(未示出)。“右”引物充当可延伸的引物，以用于通过合成进行测序。加入测序试剂和检测试剂4(DNA聚合酶、链霉抗生物素蛋白、生物素化的荧光素酶3、ATP和荧光素)以及通过可切割的接头用生物素标记的dATP。在该系统中，链霉抗生物素蛋白2与缀合至掺入的核苷酸的生物素结合，并且还与生物素化的荧光素酶结合，如图15A所示。(生物素1由菱形代表。)ATP作为用于通过荧光素酶介导的荧光素转化为氧化荧光素产生光的基底。光被光电二极管接收，产生信号。该信号与dATP的掺入相关，表明胸腺嘧啶存在于模板序列的相应位置处。图15A示出了来自阵列上的多个斑点处的DNB的信号。
然后使用THPP裂解可裂解的接头，释放生物素/链霉抗生物素蛋白/荧光素酶复合物，并且洗涤阵列以除去所有可溶性试剂。图15B显示在洗涤步骤之后，来自阵列的信号不存在或显著减少。
使用dTTP-地高辛和DNA聚合酶进行第二次掺入，如图15C所示。使用生物素化的抗地高辛抗体、链霉抗生物素蛋白、生物素化的荧光素酶、ATP和荧光素检测掺入的dTTP。生物素化的抗地高辛抗体的使用扩大了每个掺入事件产生的信号。图15C是显示在阵列上的多个斑点处产生化学发光的图像。该示例使用两种不同的dNTP和两种不同的检测系统证明，本发明的BSI CIS传感器可用于检测来自表面附着的光子发射分子(例如DNB)的弱信号。
尽管关于以特定顺序执行的特定数量的步骤描述了本文描述的过程，但是预期可以包括未明确示出和/或描述的附加步骤。此外，预期，在不脱离所描述的实施方案的范围的情况下，可以包括比所示出和描述的步骤更少的步骤(即，所描述的步骤中的一个或一些可以是可选的)。另外，预期本文描述的步骤可以以与所描述的顺序不同的顺序执行。
在前面的描述中，参考本申请的具体实施方案描述了本申请的各方面，但是本领域技术人员将认识到，本发明不受限于此。因此，虽然本文已经详细描述了本申请的说明性实施方案，但是应该理解，可以以其他方式不同地实施和使用本发明构思，并且所附权利要求意在被解释为包括这样的变型，除了被现有技术限制。上述发明的各种特征和方面可以单独使用或联合使用。此外，在不脱离本说明书的更广泛的精神和范围的情况下，实施方案可以在除了本文描述的那些之外的任何数量的环境和应用中利用。因此，说明书和附图应被视为说明性的而非限制性的。出于说明的目的，以特定顺序描述方法。应当理解，在替代的实施方案中，可以以与所描述的顺序不同的顺序执行所述方法。
其他变化在本公开的精神内。因此，尽管所公开的技术易于进行各种修改和替换构造，但是其某些图示的实施方案在附图中示出并且已在上面详细描述。然而，应该理解的是，并不意图将本公开限制于所公开的一种或者多种特定形式，而是相反，意图是覆盖落入如所附权利要求中所定义的本公开的精神和范围内的所有修改、替代构造和等同方案。

Claims (18)

1.一种生物传感器，其包括：
背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器，其包括：
电子电路层；和
所述电子电路层上方的光敏层，其中所述光敏层包括：
基底层，和
与所述电子电路层接触的多个光电二极管，并且其中光接收表面由所述多个光电二极管的与所述电子电路层相对的表面限定；
在所述多个光电二极管上的钝化层，其中所述钝化层是氧化物；以及
在所述光接收表面上方的所述钝化层上形成的规则的斑点阵列，其中每个斑点是离散的带正电荷的区域，其尺寸和功能化以接收和保留核酸大分子，
其中所述斑点阵列的每个斑点与其他斑点通过不接收和保留核酸大分子的意义上惰性的区域而分开，其中生物传感器不包括被配置为使用聚合物材料按波长范围过滤光的滤色层,以及其中每个斑点覆盖单个光电二极管或覆盖包含多个光电二极管的单位单元。
2.根据权利要求1所述的生物传感器，其中，所述生物传感器被配置为检测从化学发光或生物发光标记发射的光，并且在所述光电二极管和每个斑点之间没有插入滤色材料。
3.根据权利要求2所述的生物传感器，其中，所述生物传感器被配置为在不使用激发光源的情况下检测从化学发光或生物发光标记发射的光。
4.根据权利要求1所述的生物传感器，其中，所述钝化层的厚度为100纳米或更小。
5.根据权利要求1所述的生物传感器，其中：
所述多个光电二极管中的每一个的特征在于第一线性尺寸；并且
其中所述多个斑点中的每一个的特征在于小于所述第一线性尺寸的第二线性尺寸。
6.根据权利要求1所述的生物传感器，其还包括：
多个核酸大分子，其中每个核酸大分子都位于所述多个斑点的斑点中。
7.根据权利要求1所述的生物传感器，其中所述多个斑点是多个孔。
8.一种生物传感器的制造方法，其包括：
提供背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器，其中提供所述背面照射CMOS图像传感器包括：
提供电子电路层；以及
提供所述电子电路层上方的光敏层，其中所述光敏层包括：
基底层，和
与所述电子电路层接触的多个光电二极管，
其中光接收表面由所述多个光电二极管的与所述电子电路层相对的表面限定；
在所述多个光电二极管上沉积钝化层，其中所述钝化层是氧化物；以及提供在所述光接收表面上方的所述钝化层上形成的规则的斑点阵列，其中每个斑点是离散的带正电荷的区域，其尺寸和功能化以接收和保留核酸大分子，
其中所述斑点阵列的每个斑点与其他斑点通过不接收和保留核酸大分子的意义上惰性的区域而分开，其中生物传感器不包括被配置为使用聚合物材料按波长范围过滤光的滤色层,以及其中每个斑点覆盖单个光电二极管或覆盖包含多个光电二极管的单位单元。
9.根据权利要求8所述的生物传感器的制造方法，其中从所述斑点中包含的所述核酸大分子发射的光被一个光电二极管的所述光接收表面接收。
10.根据权利要求8所述的生物传感器的制造方法，其中从所述斑点中包含的所述核酸大分子发射的光从多于一个的光电二极管的所述光接收表面接收。
11.根据权利要求9或10所述的生物传感器的制造方法，其中所述光电二极管中的每一个接收来自单个斑点的光。
12.根据权利要求8所述的生物传感器的制造方法，其中提供所述电子电路层包括：
沉积介电层；以及
在所述介电层中形成金属布线，其中所述金属布线被配置为将所述多个光电二极管耦合到外部装置。
13.根据权利要求8所述的生物传感器的制造方法，其还包括：
将多个核酸大分子中的核酸大分子附着到所述多个斑点中的斑点上。
14.根据权利要求8所述的生物传感器的制造方法，
其还包括：检测从化学发光或生物发光标记发射的光，并且在所述光电二极管和每个斑点之间没有插入滤色材料。
15.根据权利要求14所述的生物传感器的制造方法，
其还包括：在不使用激发光源的情况下检测从化学发光或生物发光标记发射的光。
16.根据权利要求8所述的生物传感器的制造方法，
其中，所述钝化层的厚度为100纳米或更小。
17.一种生物传感器，其包括：
背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器，其包括：
电子电路层；和
与所述电子电路层接触的多个光电二极管，其中光接收表面由所述多个光电二极管的与所述电子电路层相对的表面限定；并且其中所述多个光电二极管中的每一个的特征在于第一线性尺寸；
所述多个光电二极管上的钝化层,其中所述钝化层是氧化物；以及
在所述钝化层上的所述光接收表面上方的规则的斑点阵列，其中每个斑点是离散的带正电荷的区域，其尺寸和功能化以接收和保留核酸大分子，其中所述斑点阵列的每个斑点与其他斑点通过不接收和保留核酸大分子的意义上惰性的区域而分开，并且其中生物传感器不包括被配置为使用聚合物材料按波长范围过滤光的滤色层，
其中，所述多个斑点中的每一个的特征在于小于所述第一线性尺寸的第二线性尺寸，以及
其中每个斑点覆盖单个光电二极管或覆盖包含多个光电二极管的单位单元。
18.一种生物传感器，其包括：
背面照射互补金属氧化物半导体(CMOS)图像传感器，其包括：
电子电路层；和
所述电子电路层上的光敏层，其中所述光敏层包括：
基底层，和
与所述电子电路层接触的多个光电二极管，并且其中光接收表面由所述多个光电二极管的与所述电子电路层相对的表面限定；
在所述多个光电二极管上的钝化层；和
在所述光接收表面上方的所述钝化层上形成的规则的斑点阵列，其中每个斑点是离散的带正电荷的区域，其尺寸和功能化以接收和保留核酸大分子，其中所述斑点阵列的每个斑点与其他斑点通过不接收和保留核酸大分子的意义上惰性的区域而分开，并且其中生物传感器不包括被配置为使用聚合物材料按波长范围过滤光的滤色层；
其中，所述多个光电二极管被配置为检测从选自多个核酸大分子的核酸大分子上的化学发光标记和生物发光标记的组中的标记发射的光；
其中，所述生物传感器被配置为检测从化学发光或生物发光标记发出的光，并且在每个斑点与设置在所述斑点下的单个光电二极管或多个光电二极管之间没有插入滤色材料,以及
其中每个斑点覆盖单个光电二极管或覆盖包含多个光电二极管的单位单元。
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