KR102481859B1 - 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 바이오센서들 및 이를 제조하는 방법 - Google Patents

생물학적 또는 화학적 분석을 위한 바이오센서들 및 이를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 실시예들은 생물학적 또는 화학적 분석을 위해 개선된 바이오센서를 제공한다. 본 발명의 실시예들에 따라, BSI(backside illumination) CMOS(complementary metal-oxide-semiconductor) 이미지 센서들은 샘플의 형광 또는 화학 발광을 효율적으로 분석 및 측정하는 데 사용될 수 있다. 이런 측정된 값은 샘플을 식별하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예들은 또한 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 개선된 바이오센서를 제조하는 방법들 및 DNA 시퀀싱 시스템들 및 방법들을 제공한다.

Description

생물학적 또는 화학적 분석을 위한 바이오센서들 및 이를 제조하는 방법
[0001] 본 출원은 2016년 11월 3일 출원된 미국 가특허 출원 제62/416,813호에 대해 우선권을 주장하고, 그 내용은 그 전체가 인용에 의해 통합된다.
[0002] 본 발명은 일반적으로 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 바이오센서(biosensor), 및 더 구체적으로 BSI(backside illumination) CMOS(complementary metal-oxide-semiconductor) 이미지 센서를 포함하는 바이오센서 및 이를 제조하는 방법들에 관한 것이다.
[0003] CMOS 이미지 센서들은 디지털 카메라들, 의료 이미징 장비, 레이더 디바이스들 등을 포함하는 전자 이미징 디바이스들에 용도가 발견되었다. 집적 회로들 및 일련의 포토다이오드들을 사용하여, CMOS 이미지 센서들은 광을 캡처하여 이를 전기 신호들로 변환할 수 있다.
[0004] CMOS 이미지 센서들은 통상적으로 칩들 상에 구현된다. 칩들은 각각의 픽셀에 대한 증폭기를 가질 수 있다. 칩에 많은 증폭기들을 포함시키는 것은 광의 캡처를 위한 영역을 더 작게 할 수 있지만, 다른 컴포넌트들이 칩 상에 집적되어 더 많은 광을 포토다이오드들로 지향시킬 수 있다. 예컨대, 마이크로렌즈들은 포토다이오드들의 전면에 배치되어 광을 포토다이오드들로 지향시킬 수 있다. 포토다이오드들에 닿는 광의 양을 추가로 증가시키기 위해, BSI(backside illumination)가 사용될 수 있다. BSI는 집적 회로 배선 아래 및 사이 대신에, 포토다이오드들을 광 소스에 더 가깝게 효과적으로 배치하여, 상쇄 간섭을 감소시킨다. BSI CMOS 센서들은 또한 다른 장점들을 가진다. 예컨대, BSI CMOS 센서들은 낮은 동작 전압, 낮은 전력 소비, 높은 효율성 및 낮은 노이즈를 가질 수 있다.
[0005] BSI CMOS 이미지 센서들은 통상적으로 2개의 기능 영역들(광 감지 영역 및 전자 회로 영역)을 가진다. 광 감지 영역은 광 세기를 검출하는 MOS(metal-oxide-semiconductor) 트랜지스터들에 커플링된, 어레이로 배열된 포토다이오드들을 포함한다. 전자 회로 영역은 MOS 트랜지스터들과 외부 연결들 사이, 이를테면 MOS 트랜지스터들로부터의 데이터를 프로세싱하기 위한 다른 디바이스들에 연결들을 제공한다.
[0006] 실제로, BSI CMOS 이미지 센서는 입사 광을 상이한 파장들의 광의 대역들로 나누는 필터들을 이용한다. 광은 기판 상의 포토다이오드들에 의해 수용되고 상이한 세기의 전기 신호들로 변환된다. 예컨대, 입사 빔은 적색, 녹색 및 청색 광으로 나누어지고 각각의 컬러에 대한 개별 포토다이오드들에 의해 수용될 수 있다. 각각의 포토다이오드는 검출된 광 세기를 전기 신호들로 변환한다. 이것은 전하를 축적하는 포토다이오드에 의해 달성된다. 예컨대, 광의 세기가 높을수록, 포토다이오드에 더 많은 전하가 축적된다. 이어서, 축적된 전하는 컬러 및 밝기에 상관될 수 있다.
[0007] 위에서 설명된 용도들 외에도, CMOS 이미지 센서들은 또한 생물학적 또는 화학적 분석에 사용될 수 있다. 그런 분석을 위해, 생물학적 또는 화학적 샘플이 포토다이오드 위에 배치될 수 있고, 그리고 생물학적 또는 화학적 샘플에 의해 방출된 광은 포토다이오드로 지향될 수 있다. 샘플의 형광 또는 화학 발광은 포토다이오드에 의해 검출될 수 있고, 그리고 컬러 및 밝기가 결정될 수 있다. 이런 컬러 및 밝기는 생물학적 또는 화학적 샘플을 식별하는 데 사용될 수 있다.
[0008] 본 발명의 실시예들은 생물학적 또는 화학적 분석을 위해 개선된 바이오센서를 제공함으로써 이전 접근법들과 연관된 단점들을 처리한다. 본 발명의 실시예들에 따라, BSI CMOS 이미지 센서들은 샘플의 형광 또는 화학 발광을 효과적으로 분석 및 측정하는 데 사용될 수 있다. 이런 측정된 값은 샘플을 식별하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예들은 또한 생물학적 또는 화학적 분석을 위해 개선된 바이오센서를 제조하는 방법들을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "바이오센서"라는 용어는 생물학적 분자, 특히 DNA 및 분지형 또는 그렇지 않으면 유도체화된 핵산에 의해 예시되는 핵산 고분자 내의 또는 이에 부착되는 발광 물질을 결정하기 위한 장치를 지칭하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "핵산 고분자"라는 용어는 예컨대 DNB 또는 단일 가닥(strand) 실시예들을 지칭할 수 있다.
[0009] 본 발명의 일부 실시예들에 따라, 바이오센서가 제공된다. 바이오센서는 후면 조사형(backside illumination) CMOS(complementary metal-oxide-semiconductor) 이미지 센서를 포함한다. 후면 조사형 CMOS 이미지 센서는 전자 회로 층 및 전자 회로 층 위의 광 감지 층을 포함한다. 광 감지 층은 전자 회로 층과 접촉하는 기판 층 및 포토다이오드를 포함한다. 광 수용 표면은 전자 회로 층과 대향하는 포토다이오드의 표면에 의해 정해진다. 바이오센서는 포토다이오드 위에 컬러 필터 재료를 더 포함한다. 바이오센서는 핵산 고분자를 수용하고, 그리고 핵산 고분자로부터 광을 흡수하거나 또는 핵산 고분자로부터 광 수용 표면으로 광을 통과시키도록 크기가 정해지고 기능화된 컬러 필터 재료 위에 스폿(spot) 또는 웰(well)을 더 포함한다.
[0010] 일부 실시예들에 따른 제조 방법은 후면 조사형 CMOS(complementary metal-oxide-semiconductor) 이미지 센서를 제공하는 단계를 포함한다. 후면 조사형 CMOS 이미지 센서를 제공하는 단계는 전자 회로 층을 제공하는 단계 및 전자 회로 층 위에 광 감지 층을 제공하는 단계를 포함한다. 광 감지 층은 전자 회로 층과 접촉하는 기판 층 및 포토다이오드를 포함한다. 광 수용 표면은 전자 회로 층과 대향하는 포토다이오드의 표면에 의해 정해진다. 방법은 포토다이오드 위에 컬러 필터 재료를 증착시키는 단계를 더 포함한다. 방법은 핵산 고분자를 수용하고, 그리고 핵산 고분자로부터 광을 흡수하거나 또는 핵산 고분자로부터 광 수용 표면으로 광을 통과시키도록 크기가 정해지고 기능화된 컬러 필터 재료 위에 스폿 또는 웰을 제공하는 단계를 더 포함한다.
[0011] 일부 실시예들에 따른 DNA 시퀀싱 방법은 핵산 고분자의 특정 포지션에서 뉴클레오티드(nucleotide) 염기를 식별하는 형광 라벨로 핵산 고분자를 라벨링하는 것을 포함할 수 있는 프로세스를 반복적으로 수행하는 단계를 포함한다. 프로세스는 핵산 고분자와 연관된 형광 라벨을 검출하는 단계를 더 포함한다. 형광 라벨을 검출하는 단계는 핵산 고분자를 여기 광으로 조명하는 단계를 포함한다. 핵산 고분자는 여기 광을 흡수하고 방출된 광을 컬러 필터를 통해 그리고 후면 조사형 CMOS(complementary metal-oxide-semiconductor) 이미지 센서의 포토다이오드 상으로 전송한다. 형광 라벨을 검출하는 단계는 포토다이오드에 수용된 방출된 광의 적어도 하나의 파라미터를 측정하는 단계를 더 포함한다. 형광 또는 화학 발광 라벨을 검출하는 단계는 방출된 광의 적어도 하나의 파라미터를 형광 라벨에 상관시키는 단계를 더 포함한다. 프로세스는 핵산 고분자로부터 형광 라벨을 제거하는 단계를 더 포함한다. 제한 없이, 본 발명의 실시예들의 바이오센서들은 합성에 의한 시퀀싱(SBS: sequencing-by-synthesis), 리게이션에 의한 시퀀싱(sequencing-by-ligation), cPAL 시퀀싱, 파이로시퀀싱(pyrosequencing) 및 전술한 바의 조합들을 수행하는 데 사용될 수 있다.
[0012] 전술한 바는, 다른 특징들 및 실시예들과 함께, 다음 명세서, 청구항들 및 첨부 도면들을 참조하여 더 명확하게 될 것이다.
[0013] 본 발명의 예시적인 실시예들은 다음의 작도들을 참조하여 아래에서 상세히 설명된다.
[0014] 도 1은 일부 실시예들에 따른, 후면 조사형 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0015] 도 2는 일부 실시예들에 따른, 제1 패시베이션(passivation) 층을 가진 후면 조사형 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0016] 도 3은 일부 실시예들에 따른, 제1 금속 층을 가진 후면 조사형 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0017] 도 4는 일부 실시예들에 따른, 에칭된 제1 금속 층을 가진 후면 조사형 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0018] 도 5는 일부 실시예들에 따른, 유전체 층을 가진 후면 조사형 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0019] 도 6은 일부 실시예들에 따른, 컬러 필터 층을 가진 후면 조사형 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0020] 도 7은 일부 실시예들에 따른, 평탄화된 컬러 필터 층을 가진 후면 조사형 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0021] 도 8a는 일부 실시예들에 따른, 제2 패시베이션 층, 제1 재료 층 및 제2 금속 층을 가진 후면 조사형 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0022] 도 8b는 일부 실시예들에 따른, 제2 패시베이션 층 및 제2 금속 층을 가진 후면 조사형 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0023] 도 9는 일부 실시예들에 따른, 후면 조사형 CMOS 이미지 센서를 사용하는 바이오센서의 단면도이다.
[0024] 도 10은 일부 실시예들에 따른, 후면 조사형 CMOS 이미지 센서 및 마이크로렌즈들을 사용하는 바이오센서의 단면도이다.
[0025] 도 11은 일부 실시예들에 따른, 후면 조사형 CMOS 이미지 센서, 마이크로렌즈들 및 제3 금속 층을 사용하는 바이오센서의 단면도이다.
[0026] 도 12는 일부 실시예들에 따른, 후면 조사형 CMOS 이미지 센서, 마이크로렌즈들, 제3 금속 층 및 평탄화된 층을 사용하는 바이오센서의 단면도이다.
[0027] 도 13은 일부 실시예들에 따른, 후면 조사형 CMOS 이미지 센서를 사용하는 바이오센서의 단면도이다.
[0028] 도 14a는 일부 실시예들에 따른, 바이오센서에 사용될 수 있는 2개의-채널 컬러 필터의 상면도이다.
[0029] 도 14b는 일부 실시예들에 따른, 바이오센서에 사용될 수 있는 4개의-채널 컬러 필터의 상면도이다.
[0030] 도 15a - 도 15c는 일부 실시예들에 따른 다중 단계 시퀀싱의 다양한 스테이지들에서 BSI CMOS 칩의 어레이 상의 다수의 스폿들에서 DNB들로부터의 신호들을 도시하는 사진 이미지들이다.
[0031] 도 1 - 도 13은 본 발명의 실시예들에 따른 바이오센서 제조의 다양한 스테이지들을 설명한다. 제조 및 구성의 다른 실시예들은 본 설명으로부터 당업자들에게 명백할 것이다. 그러므로 다음 설명이 제한이 아닌 설명임이 의도된다.
[0032] 판독을 용이하게 하기 위해, 아래 텍스트는 섹션들로 조직된다. 그러나 하나의 섹션에서 주제의 설명(예컨대, 고분자들, 필터들, 시퀀싱 방법들 등)이 또한 다른 섹션들의 주제에 적용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
[0033] 본 발명의 실시예들에 따른 바이오센서들은 특정 용도로 제한되지 않는다. 일 양상에서, 본 발명의 실시예들의 바이오센서들은 대용량 병렬 DNA 시퀀싱에 대한 특별한 용도를 발견한다. DNA 시퀀싱 기술들은 잘 알려졌고(예컨대, Drmanac et al., 2010, "Human genome sequencing using unchained base reads on self-assembling DNA nanoarrays," Science 327:78-81; Shendure & Ji, 2008, "Next-generation DNA sequencing," Nature Biotechnology 26:1135-45 참조) 그러므로 아래 섹션들에서 일반적인 측면들만 설명된다. 다음 단락들은 시퀀싱 및 연관된 전문 용어의 간략한 초기 논의를 제공하여, 아래 설명된 바이오센서들의 소정의 특징들이 더 쉽게 이해될 수 있다.
[0034] 다양한 DNA 시퀀싱 방법들이 알려졌다. 많은 접근법들에서, 큰 분자들(예컨대, 게놈 DNA)은 특징적인 DNA 시퀀스를 각각 가진 많은 더 작은 조각(fragment)들로 분해된다. 어레이 기반 기술들에서, 조각들은, 어레이 내의 각각의 포지션이 단일 특성 시퀀스를 가진 DNA 조각을 포함하도록, 기질 상의 포지션들의 어레이에 분포된다. 시퀀스 정보("읽기들")는 수천, 또는 보다 종종, 수백만 개의 포지션들 각각에서 동시에 DNA들로부터 획득되고 컴퓨터에 의해 어셈블리된다. 대부분의 시퀀싱 접근법들에서, 조각들은 시퀀스 결정 이전 증폭된다. 증폭은 각각의 포지션에서 조각들의 포지셔닝 이전, 각각의 포지션에서 조각들의 포지셔닝 이후, 또는 포지셔닝 이전 및 이후 둘 모두에서 발생할 수 있다. 증폭 단계(들)는 시퀀싱 프로세스에서 "템플릿(template)들"로서 역할을 하는 "앰플리콘(amplicon)"들을 생성한다. 따라서, 예시를 위해, 증폭은 RCA를 사용하여 어레이 상의 각각의 포지션에서 단일-스트랜디드 연쇄동일서열(concatemer)(예컨대, DNA 나노볼(nanoball))을 생성하거나 또는 브리지(bridge) PCR을 사용하여 각각의 포지션에서 동일한 시퀀스를 가진 DNA 분자들의 클론 개체군(clonal population)(또는 클러스터(cluster))을 생성할 수 있다.
[0035] "DNA 고분자" 등에 대한 참조가 DNA 나노볼들, 분지형 구조들, 및 클러스터형 클론 개체군(즉, 단일 분자 초과) 또는 이들의 전구체들을 포함하는 것이 이해될 것이다. 게다가, "DNA 고분자" 등은 보조 DNA 분자들, 이를테면 프라이머(primer)들을 포함할 수 있고 그리고 프라이머 신장 또는 다른 프로세스들에 의해 생성된 성장 스트랜드들을 포함할 수 있다. 많은 시퀀싱 기술들에서, 이는 바이오센서의 포토다이오드들에 의해 검출된 광을 방출하는 검출 가능(예컨대, 형광 또는 화학 발광) 염료를 포함하는(또는 이러한 염료로 "라벨링된") 보조 DNA 분자들이다. 따라서, "여기 광 소스로 핵산 고분자를 조명하고 고분자로부터 방출된 광을 검출하는" 같은 어구는 "여기 광 소스로 DNA 나노볼 또는 클론 클러스터 및 연관된 라벨링된 보조 분자들을 노출시키고 라벨링된 보조 분자들의 염료들로부터 방출된 광을 검출하는" 것을 포함하는 것이 이해될 것이다.
[0036] 어레이-기반 시퀀싱 방법들, 및 본 발명의 실시예들의 바이오센서들에서, DNA 고분자들은 기질 상에서 웰들 또는 "스폿"들에 포지셔닝된다. 웰들 또는 스폿들은 고분자를 수용 및 유지할 수 있다. 종종, "이산 간격 구역들" 또는 "패드(pad)들"이라 때때로 칭해지는 스폿들은 핵산 고분자를 수용하도록 기능화된 기질을 포함하고 스폿들은, DNA 고분자들이 해당 영역들에서 결속하지 않는 점에서 "불활성"인 영역들에 의해 분리된다. 예컨대, 그리고 제한 없이, 위의 Drmanac 2010을 참조하라. "웰들"은 DNA 고분자들에 대한 경계 또는 장벽을 형성하는 벽들을 포함하는 일종의 스폿이다. 맥락으로부터 명확한 경우를 제외하고, 아래의 "스폿"들에 대한 지칭은 웰들을 포함할 수 있다.
[0037] 본 발명의 실시예들의 바이오센서들에서, 스폿들은 일반적으로 균일한 치수들을 가지며 규칙적인(즉, 무작위가 아님) 어레이로 조직된다. 어레이의 스폿들은 일반적으로 직선형 패턴, 종종 열들 및 행들로 조직되지만, 다른 규칙적인 패턴들(예컨대, 나선형)이 사용될 수 있다. 어레이의 스폿들은 특징적인 치수들, 피치(pitch) 및 밀도를 가질 수 있다. 스폿들 자체는 원형, 정사각형, 6각형 또는 다른 형상일 수 있다. 아래의 논의에서, 스폿들은 일반적으로 원형인 것으로 가정된다(즉, 직경을 가지는 것으로 설명될 수 있음). "직경"에 대한 지칭이 다른 형상 스폿들의 선형 치수들(예컨대, 대각선, 길이 또는 폭)을 또한 지칭할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, "선형 치수"는 원형의 직경, 정사각형의 폭, 대각선 등을 지칭할 수 있다. 본 발명의 실시예들의 바이오센서들의 맥락에서, 스폿들의 크기는 2개의 방식들에서 의미가 있다. 첫째, 스폿들은 단일 타깃 시퀀스에 대한 점유를 제한하는 방식으로 크기가 정해지고 그리고/또는 기능화될 수 있다. 이것은 단일 DNA 나노볼(단일 타깃 시퀀스의 연쇄동일서열) 또는 단일 타깃 시퀀스를 가진 클론 클러스터일 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제8,133,719호 및 미국 특허 출원 공개 제2013/0116153호(둘 모두는 모든 목적들을 위해 그 전체가 인용에 의해 통합됨)를 참조하라. 둘째, 일반적으로 스폿들은 밑에 있는 포토다이오드들에 관하여 크기가 정해지고 위치가 결정될 수 있어서, 각각의 포토다이오드는 단일 스폿으로부터 방출된 광을 수용한다. 일부 실시예들에서, 스폿들의 어레이는 1 대 1 상관으로 대응하는 포토다이오드(들)(및/또는 컬러 필터들)의 어레이 위에 위치가 결정될 수 있다. 즉, 개별 스폿에서 예컨대 DNA 고분자로부터 방출된 광은 밑에 있는 필터로 통과하고 그리고 필터에 의해 차단되지 않은 광은 필터와 연관된 단일 포토다이오드에 의해 검출되거나, 또는 개별 스폿에서 예컨대 DNA 고분자로부터 방출된 광은 단일 포토다이오드와 각각 연관된 필터(특정 파장들에 대해 특정함)와 각각 연관된 복수의 밑에 있는 필터들로 통과하고, 그리고 필터에 의해 차단되지 않은 광은 연관된 포토다이오드에 의해 검출된다. 따라서, 아래에 또한 논의된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 단일 스폿으로부터 방출된 광은 1개 초과의 포토다이오드(예컨대, 2개, 3개, 4개 등의 포토다이오드들)에 의해 검출될 수 있다. 이들 실시예들에서, 단일 스폿과 연관된 다수의 포토다이오드들의 그룹은 포토다이오드들의 "단위 셀"이라 지칭될 수 있다. 스폿들 및 필터들(예컨대, 단일 필터들 또는 단위 셀들)은 바이오센서에 배열될 수 있어서, 단위 셀 내의 각각의 포토다이오드는 동일한 단일 스폿으로부터 방출된 광을 수용한다. 게다가, 일부 실시예들에서, 포토다이오드의 광 수용 표면의 영역, 또는 동일한 스폿과 연관된 다수의 포토다이오드의 광 수용 표면들의 결합한 영역은 (광이 방출되는) 스폿의 영역보다 더 작다. 바꿔말하면, 스폿은 밑에 있는 포토다이오드(들)보다 더 작을 수 있어서, 스폿의 경계는 포토다이오드(들)의 광 수용 표면 상에 투사된다면 광 수용 표면 내에 포함된다.
[0038] 잘 알려진 바와 같이, 핵산 시퀀싱은 일반적으로, 형광 또는 화학 발광 라벨이, DNA 템플릿(앰플리콘)이 시퀀싱되는 특정 방식으로 시퀀스에서 연관되고, 연관이 검출되고, 그리고 라벨이 신호를 더 이상 방출하지 않는다는 점에서 라벨이 제거되는 반복적인 프로세스를 포함한다. 예컨대, 본원에서 그 전체가 인용에 의해 통합되는 미국 특허 출원 공개 제2016/0237488호; 미국 특허 출원 공개 제2012/0224050호; 미국 특허 번호들 제8,133,719호; 제7,910,354호; 제9,222,132호; 제6,210,891호; 제6,828,100호, 제6,833,246호; 및 제6,911,345호를 참조하라. 따라서, 예컨대 "형광 라벨로 핵산 고분자를 라벨링하는 것"이 라벨링된 보조 분자(들)를 스폿 상에 고정된 DNA 템플릿과 연관시키는 것을 지칭할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
[0039] 이제 도면들을 참조하면, 도 1은 일부 실시예들에 따른 BSI(backside illumination) CMOS 이미지 센서(100)의 단면도이다. BSI CMOS 이미지 센서(100)는 제1 유전체 층(110)을 포함할 수 있다. 비록 유전체인 것으로 설명되지만, 제1 유전체 층(110)이 임의의 적절한 전기 절연 재료를 포함할 수 있다는 것이 고려된다. 제1 유전체 층(100)은 금속 배선(113)을 포함할 수 있다. 금속 배선(113)은 집적 회로 재료들 및 외부 연결들을 포함할 수 있다. 함께, 제1 유전체 층(100) 및 금속 배선(113)은 BSI CMOS 이미지 센서의 "전자 회로 층"으로 본원에서 총체적으로 지칭될 수 있다.
[0040] 기판 층(115)은 제1 유전체 층(110) 및 금속 배선(113) 위에 제공될 수 있다. 기판 층(115)은 임의의 적절한 재료, 이를테면 예컨대, 실리콘, 실리콘 상의 III-V족, 그래핀-온-실리콘, 실리콘-온-절연체, 이들의 조합들 등으로 만들어질 수 있다. 기판 층(115)은, 광 감지 컴포넌트들(예컨대, 포토다이오드들(117))이 포지셔닝될 수 있는 개구들을 포함할 수 있다. 비록 포토다이오드들(117)에 대해 본원에서 설명되지만, 임의의 적절한 광 감지 컴포넌트가 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 포토다이오드들(117)은 측정된 광을 전류로 변환하도록 구성될 수 있다. 포토다이오드들(117)은 전류를 다른 컴포넌트들, 이를테면 다른 MOS 트랜지스터들로 전달할 수 있는 MOS 트랜지스터(도시되지 않음)의 소스 및 드레인을 포함할 수 있다. 다른 컴포넌트들은 리셋 트랜지스터, 전류 소스 팔로워(follower) 또는 전류를 디지털 신호들로 변환하기 위한 행 선택기 등을 포함할 수 있다. 함께, 기판 층(115) 및 포토다이오드들(117)은 BSI CMOS 이미지 센서의 "광 감지 층"으로 본원에서 총체적으로 지칭될 수 있다.
[0041] 포토다이오드들(117)은 디지털 신호들을 금속 배선(113)을 통해 외부 연결부들에 통신하기 위해 금속 배선(113)과 접촉할 수 있다. 도 1에 예시된 BSI CMOS 이미지 센서(100)에서, 광 수용 표면은 포토다이오드들(117)의 상단(즉, 전자 회로 층과 접촉하지 않고 전자 회로 층에 대향하는 표면 상)에 포지셔닝될 수 있고, 그리고 입사 광은 이 광 수용 표면에 있는 포토다이오드들(117)에 의해 수용된다.
[0042] 도 2에 따라, 바이오센서(200)를 구성하기 위해, 제1 패시베이션 층(120)은 BSI CMOS 이미지 센서(100)의 기판 층(115) 및 포토다이오드들(117) 상에 종래의 반도체 프로세싱 기법들(예컨대, 저온 플라즈마 화학 기상 증착)에 의해 증착될 수 있다. 제1 패시베이션 층(120)은 임의의 적절한 보호 재료를 포함할 수 있다. 예컨대, 제1 패시베이션 층(120)은 실리콘, 산화물, 금속들, 이들의 조합들 등 같은 재료들을 포함할 수 있다. 제1 패시베이션 층(120)은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이, 이후 에칭 단계들 동안 에칭 정지부로서 작용할 수 있다. 제1 패시베이션 층(120)은 선택적으로 또는 부가적으로 능동 디바이스(즉, 후면 조사형 CMOS 센서)를 보호하도록 작용할 수 있다. 제1 패시베이션 층(120)은 대안적으로 또는 부가적으로 포토다이오드들(117)을 빈번한 사용에 의해 유발되는 마모로부터 보호하도록 작용할 수 있다. 제1 패시베이션 층(120)은 투명할 수 있다. 일 예에서, 제1 패시베이션 층(120)은 100 나노미터 이하의 두께를 가질 수 있다.
A. 도 2의 바이오센서(200)
[0043] 도 2는 일부 실시예들에 따라, 생체학적 또는 화학적 분석을 위해(예컨대, 고분자 또는 고분자 복합물의 화학 발광을 검출하기 위해) 사용될 수 있는 바이오센서(200)를 예시한다. 바이오센서(200)는 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100)를 포함한다. 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100)는 전자 회로 층(제1 유전체 층(110) 및 금속 배선(113)으로 구성됨) 및 전자 회로 층 위의 광 감지 층(기판 층(115) 및 포토다이오드들(117)로 구성됨)을 포함한다. 포토다이오드들(117)은 전자 회로 층과 접촉할 수 있어서, 전자 신호들은 포토다이오드(117)로부터 전자 회로 층으로, 그리고 일부 실시예들에서 외부 디바이스로 전송될 수 있다. 광 수용 표면은 전자 회로 층에 대향하는 포토다이오드들(117)의 표면(즉, 제1 패시베이션 층(120)과 접촉하는 표면)에 의해 정해진다.
[0044] 바이오센서(200)는 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100) 위에 제1 패시베이션 층(120), 및 화학적 또는 생물학적 샘플들이 분석을 위해 배치될 수 있는 제1 패시베이션 층(120) 위에 또는 내에 형성된 스폿들 또는 웰들(도시되지 않음)을 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 바이오센서(200)는 생체 분자들의 대응하는 어레이로부터 광학 신호(예컨대, 형광 또는 화학 발광 방출)를 검출하도록 적응될 수 있고, 여기서 아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 개별 생체 분자들은 하나 이상의 포토다이오드들 위(예컨대, 스폿들 또는 웰들 내)에 포지셔닝될 수 있어서, 하나 이상의 포토다이오드들은 생체 분자로부터 광을 수용한다.
[0045] 후면 조사형 CMOS 센서(100)를 사용하는 바이오센서들을 구성하기 위한 다양한 추가 실시예들이 이제 설명될 수 있다. 도 3에 따라, 제1 금속 층(123A)은 종래의 반도체 프로세싱 기법들에 의해(예컨대, 금속 증착 기법들에 의해) 바이오센서(200)의 제1 패시베이션 층(120) 상에 증착될 수 있다. 제1 금속 층(123A)은 임의의 적절한 금속 재료를 포함할 수 있다. 예컨대, 제1 금속 층(123A)은 텅스텐, 알루미늄, 금, 구리, 이들의 조합들 또는 합금들 등 같은 재료들을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 제1 금속 층(123A)은 두꺼운 층, 예컨대 제1 패시베이션 층(120)보다 더 두꺼운 층일 수 있다. 예컨대, 제1 금속 층(123A)은 최대 3 마이크로미터일 수 있다.
[0046] 도 4에 따라, 제1 금속 층(123A)은 포토다이오드들(117) 위에 제1 개구들을 제공하기 위해 에칭될 수 있고, 이는 제1 금속 층(123B)을 남긴다. 제1 금속 층(123A)은 임의의 적절한 프로세스, 이를테면 예컨대 습식 에칭, 건식 에칭, 이들의 조합들 등에 의해 에칭될 수 있다. 제1 금속 층(123A)을 에칭하는 것이 예컨대 마스크의 사용을 포함할 수 있다는 것이 고려된다. 에칭은 다양한 재료들 중 임의의 재료, 이를테면 예컨대 산들(예컨대, 염산, 플루오르화 수소산, 질산 등), 산화제들을 가진 알칼리, 이들의 조합들 등을 사용하여 완료될 수 있다. 제1 금속 층(123A)을 에칭하는 데 필요한 산의 타입이 제1 금속 층(123A)을 형성하는 데 사용된 재료에 의존할 수 있다는 것이 고려된다. 일부 실시예들에서, 제1 개구들은 포토다이오드들(117)과 중심 대 중심이 정렬될 수 있고, 이는 이후 사용에서 포토다이오드들(117)의 효율성을 최대화한다. 마스크(도시되지 않음)는 제1 금속 층(123B)을 남긴 채로 포토다이오드들(117) 위에 개구들을 한정할 수 있고, 그리고 제1 패시베이션 층(120)은, 제1 금속 층(123A) 내에 개구들을 에칭할 때 에칭 정지부로서 작용할 수 있다. 본원에서 설명된 바와 같이, 제1 금속 층(123B)의 기둥들은 별개의 컬러 필터들에 의해 수용된 광을 분리시킬 수 있고 소정의 컬러 필터를 위해 의도된 광을 다시 컬러 필터 또는 대응하는 포토다이오드(117)로 다시 반사시킬 수 있다.
[0047] 도 5에 따라, 제2 유전체 층(125)은 종래의 반도체 프로세싱 기법들에 의해 제1 금속 층(123B) 위에 그리고 제1 개구들 내에 증착될 수 있다. 일부 실시예들에서, 제2 유전체 층(125)은 제1 금속 층(123B)의 모든 노출된 측들 상에 형성될 수 있다. 비록 유전체인 것으로 설명되지만, 제2 유전체 층(125)이 임의의 적절한 전기적으로 절연 재료, 이를테면 실리콘 질화물, 탄탈룸 산화물, 이들의 조합들 등을 포함할 수 있다는 것이 고려된다. 제2 유전체 층(125)은 제1 유전체 층(110)과 동일하거나 상이한 재료로 형성될 수 있다.
[0048] 도 6에 따라, 컬러 필터 재료(127A)는 제2 유전체 층(125) 위에 증착될 수 있다. 일부 실시예들에서, 컬러 필터 재료(127A)는 스핀 코팅에 의해 증착될 수 있다. 컬러 필터 재료(127A)는 제2 유전체 층(125)에 의해 생성된 개구들을 채운다. 이 실시예에서, 컬러 필터 재료(127A)는 또한 개구들 사이의 제2 유전체 층(125)의 부분들 상에 증착된다. 따라서, 도 7에 따라, 제2 유전체 층(125)의 개구들 위의 과잉 컬러 필터 재료(127A)는, 이를테면 예컨대 화학-기계적 평탄화(CMP)에 의해 제거되어, 제2 유전체 층(125)의 개구들에 컬러 필터 재료(127B)를 남길 수 있다.
[0049] 그러나, 일부 실시예들에서, 도 6에 도시된 프로세스가 생략될 수 있다는 것이 또한 고려된다. 다른 말로, 도 7에서와 같이, 컬러 필터 재료(127B)는 제2 유전체 층(125)의 개구들에만 선택적으로 증착될 수 있어서, 하나 초과(예컨대, 2개, 3개 또는 4개)의 상이한 컬러 필터 재료(127B)가 포토다이오드들(117) 위에 배치될 수 있다. 일부 애플리케이션들에서, 각각의 상이한 컬러 필터 재료(127B)는 별개의 포토다이오드(117)와 연관될 수 있다.
[0050] 컬러 필터 재료(127B)는 예컨대 안료-기반 폴리머, 안료-기반 염료, 염료-기반 폴리머, 수지 또는 다른 유기 기반 재료, 이들의 조합들 등을 포함할 수 있다. 컬러 필터 재료(127B)는, 예컨대 포토다이오드들(117)이 파장 특성이 거의 없거나 전혀 없는 광 세기를 단독으로 검출할 수 있고, 따라서 컬러 정보를 분리할 수 없기 때문에, 바이오센서에 필요할 수 있다.
[0051] 컬러 필터 재료(127B)는 청색 필터 재료, 적색 필터 재료, 녹색 필터 재료, 에메랄드 필터 재료, 청록색 필터 재료, 황색 필터 재료, 자홍색 필터 재료, 백색 필터 재료, 이들의 조합들 등을 포함할 수 있다. 따라서, 컬러 필터 재료(127B)는, 별개의 필터링된 세기들이 광의 컬러에 관한 정보를 포함하도록 파장 범위에 의해 입사 광을 필터링할 수 있다. 예컨대, 적색 컬러 필터 재료(127B)는 적색 파장 구역들의 광의 세기에 관한 정보를 제공할 수 있다. 청색 컬러 필터 재료(127B)는 청색 파장 구역들의 광의 세기에 관한 정보를 제공할 수 있다. 녹색 컬러 필터 재료(127B)는 녹색 파장 구역들 등등의 광의 세기에 관한 정보를 제공할 수 있다.
[0052] 일부 실시예들에서, 컬러 필터 재료(127B)는 단일 컬러의 재료를 포함할 수 있다. 예컨대, 컬러 필터 재료들(127B) 각각은 적색일 수 있다. 일부 실시예들에서, 컬러 필터 재료(127B)는 상이한 컬러들의 재료를 포함할 수 있고, 각각의 컬러 필터 재료(127B)는 별개의 포토다이오드(117)에 대응한다. 예컨대, 하나의 컬러 필터 재료(127B)는 적색일 수 있고, 그리고 이웃하는 컬러 필터 재료(127B)는 녹색일 수 있다. 도 14a는 2개의-채널 컬러 필터가 사용되는 그런 실시예를 예시한다. 도 14a에서, 생물학적 또는 화학적 샘플(예컨대, DNA 고분자)은, 고분자로부터의 방출들이 적색 컬러 필터 재료(1427B) 및 녹색 컬러 필터 재료(1427A) 둘 다에 진입하도록(예컨대, 적색 컬러 필터 재료(1427B) 및 녹색 컬러 필터 재료(1427A) 둘 모두를 겹치게 함), 그리고 컬러 필터 재료의 상이한 컬러들을 통해 방출된 광의 파장이 검출될 수 있도록, 스폿 또는 웰(1450)에 포지셔닝될 수 있다. 다른 예에서, 2개 초과의 둘러싸는 컬러 필터 재료들(127B)은 상이한 컬러들의 재료를 포함할 수 있다. 도 14b는 4개의-채널 컬러 필터가 사용되는 그런 실시예를 예시한다. 4개의-채널 컬러 필터는 적색인 하나의 컬러 필터 재료(1427B), 황색인 하나의 컬러 필터 재료(1427D), 녹색인 하나의 컬러 필터 재료(1427A) 및 청색인 하나의 컬러 필터 재료(1427C)를 포함할 수 있다. 이 예에서, 생체학적 또는 화학적 샘플은, 컬러 필터 재료의 4개의 컬러들을 통해 방출된 광의 파장이 검출될 수 있도록, 4개의 컬러 필터들의 교차점에 있는 스폿 또는 웰(1450)에 배치될 수 있다. 일부 실시예들에서, 스폿 또는 웰(1450)은 밑에 있는 컬러 필터 재료들(및 대응하는 포토다이오드들) 각각에 위에 동일하게 놓일 수 있는 데, 즉, 각각의 필터의 동일한 영역들이 스폿 밑에 있도록 할 수 있다.
[0053] 도 8a는, 바이오센서(800)가 구성된 실시예를 예시한다. 도 8a에 따라, 제2 패시베이션 층(130)은 종래의 반도체 기법들에 따라 제2 유전체 층(125) 및 컬러 필터 재료(127B) 위에 증착될 수 있다. 제2 패시베이션 층(130)은 도 8b에 대해 아래에서 설명된 바와 같을 수 있다. 제1 재료 층(135)은 제2 패시베이션 층(130) 위에 증착될 수 있다. 제1 재료 층(135)은 임의의 적절한 재료들, 이를테면 실리콘 질화물, 탄탈룸 산화물, 이들의 조합들 등을 포함할 수 있다. 제2 재료 층(137)은 제1 재료 층(135) 위에 증착될 수 있다. 제2 재료 층(137)은 임의의 적절한 재료들, 이를테면 실리콘 이산화물 등을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 제1 재료 층(135)은 제2 재료 층(137)의 굴절률보다 더 높은 굴절률을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 제1 재료 층(135)은 제2 패시베이션 층(130)보다 더 높은 굴절률을 가질 수 있다. 따라서, 도 8a의 실시예는 형광 측정의 경우에 광 수용 표면에 여기 광의 효율적인 전달을 야기할 수 있다. 예컨대, 제1 재료 층(135)은 광 도파관의 코어를 형성할 수 있고, 따라서 여기 광의 낮은 손실 투과를 허용한다. 일부 실시예들에서, 본원에서 추가로 설명된 바와 같이, 생체학적 또는 화학적 샘플들은 포토다이오드들(117) 위의 제2 재료 층(137) 상(일부 실시예들에서는, 제2 재료 층(137) 상에 형성된 개구들 또는 웰들 내)에 배치될 수 있고, 이들의 형광 또는 화학 발광이 포토다이오드들(117)에 의해 측정될 수 있다. 그러나 도 8a에 도시된 실시예에서 형광을 측정할 때, 일부 실시예들에서, 여기 광은 바이오센서(800)의 표면을 따라 옆으로 지향될 수 있다.
B. 도 8a의 바이오센서(800)
[0054] 따라서, 도 8a는 일부 실시예들에 따라 생체학적 또는 화학적 분석에 사용될 수 있는 바이오센서(800)를 예시한다. 바이오센서(800)는 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100)를 포함할 수 있다. 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100)는 전자 회로 층(제1 유전체 층(110) 및 금속 배선(113)으로 구성됨) 및 전자 회로 층 위의 광 감지 층(기판 층(115) 및 포토다이오드들(117)로 구성됨)을 포함한다. 포토다이오드들(117)은 전자 회로 층과 접촉할 수 있어서, 전자 신호들은 포토다이오드(117)로부터 전자 회로 층으로, 그리고 일부 실시예들에서 외부 디바이스로 전송될 수 있다. 광 수용 표면은 전자 회로 층에 대향하는 포토다이오드들(117)의 표면(즉, 제1 패시베이션 층(120)과 접촉하는 표면)에 의해 정해진다.
[0055] 바이오센서(800)는 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100) 위에 제1 패시베이션 층(120), 및 제1 패시베이션 층(120) 위에 제1 금속 층(123B)을 더 포함할 수 있다. 제1 금속 층(123B)은 또한 기판 층(115) 위에 포지셔닝될 수 있다. 제1 금속 층(123B)은 제1 개구들을 포함할 수 있다. 바이오센서(800)는 금속 층(123B) 및 제1 패시베이션 층(120) 위에 제2 유전체 층(125)을 더 포함할 수 있다. 제2 유전체 층(125)은 또한 금속 층(123B)의 제1 개구들 내에 포지셔닝될 수 있다.
[0056] 바이오센서(800)는 제2 유전체 층(125) 위에 그리고 금속 층(123B)의 제1 개구들 내에 그리고 위에 컬러 필터 재료(127B)를 더 포함할 수 있어서, 컬러 필터 재료(127B)의 상단 표면은 금속 층(123B) 위의 제2 유전체 층(125)의 상단 표면과 평면일 수 있다. 바이오센서(800)는 제2 유전체 층(125) 및 컬러 필터 재료(127) 위에 제2 패시베이션 층(130)을 더 포함할 수 있다. 바이오센서(800)는 제1 재료 층(135) 및 제2 재료 층(137)을 더 포함할 수 있다. 제1 재료 층(135)은 제2 재료 층(137)보다 더 높은 굴절률을 가질 수 있다. 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이, 생체학적 또는 화학적 샘플은 분석을 위해 제2 재료 층(137) 내에 또는 상에 형성된 스폿들 또는 웰들(도시되지 않음)에 배치될 수 있다.
[0057] 도 8b는 도 8a와 다른 실시예를 예시한다. 도 8b에 따라, 제2 패시베이션 층(130)은 종래의 반도체 기법들에 따라 제2 유전체 층(125) 및 컬러 필터 재료(127B) 위에 증착될 수 있다. 제2 패시베이션 층(130)은 임의의 적절한 재료들, 이를테면 예컨대 실리콘 질화물, 탄탈룸 산화물, 이들의 조합들 등을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 제2 패시베이션 층(130)은 하나 이상의 높은-k 재료들을 포함할 수 있다. 제2 패시베이션 층(130)은 제1 패시베이션 층(120)과 동일하거나 상이한 재료들을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 제2 패시베이션 층(130)은 제1 패시베이션 층(120)보다 더 밀집한 재료로 만들어진다. 제2 패시베이션 층(130)은, 일부 실시예들에서, 분석되는 샘플과 컬러 필터 재료(127B) 사이의 보호 재료로서 작용할 수 있다. 일부 실시예들에서, 제2 패시베이션 층(130)은 이후 에칭 단계들 동안 에칭 정지부로서 작용한다. 제2 패시베이션 층(130)은 투명할 수 있다.
[0058] 추가로 도 8b에 따라, 제2 금속 층(133A)은 종래의 반도체 기법들에 따라 제2 패시베이션 층(130) 위에 증착될 수 있다. 제2 금속 층(133A)은 임의의 적절한 금속 재료, 이를테면 예컨대 텅스텐, 알루미늄, 구리, 이들의 조합들 등을 포함할 수 있다. 제2 금속 층(133A)은 제1 금속 층(123B)과 동일하거나 상이한 재료로 만들어질 수 있다. 제2 금속 층(133A)은 입사 또는 여기 광에 대해 불투명할 수 있다.
[0059] 이어서, 도 9에 따라, 제2 금속 층(133B)은 제2 금속 층(133A)으로부터 에칭되거나 패터닝될 수 있고, 제2 금속 층(133A)에 제2 개구들(150A-C)을 생성한다. 일부 실시예들에서, 제2 개구들(150A-C)은 포토다이오드들(117)과 중심 대 중심이 정렬될 수 있다. 일부 실시예들에서, 제2 개구들(150A-C)은 100 나노미터 내지 1 마이크로미터 범위의 직경을 가질 수 있다. 제2 개구들(150A-C)은 컬러 필터 재료(127B)보다 더 작은 폭 또는 직경을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이, 생체학적 또는 화학적 샘플들은 제2 개구들(150A-C)에 배치될 수 있고, 그리고 샘플들로부터 방출된 광은 그들의 형광 또는 화학 발광을 측정하는 데 사용될 수 있다. 제2 개구들(150A-C)이 컬러 필터 재료(127B)보다 폭 또는 직경이 더 작은 실시예들에서, 입사 또는 여기 광의 차단이 증가될 수 있고, 이는 샘플의 형광 또는 발광의 검출시 더 적은 노이즈를 야기한다. 제2 개구들(150A-C)의 폭 또는 직경은 분석되는 생체학적 또는 화학적 샘플의 크기와 거의 대응할 수 있다.
C. 도 9의 바이오센서(900)
[0060] 따라서, 도 9는 일부 실시예들에 따라 생체학적 또는 화학적 분석에 사용될 수 있는 바이오센서(900)를 예시한다. 바이오센서(900)는 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100)를 포함한다. 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100)는 전자 회로 층(제1 유전체 층(110) 및 금속 배선(113)으로 구성됨) 및 전자 회로 층 위의 광 감지 층(기판 층(115) 및 포토다이오드들(117)로 구성됨)을 포함한다. 포토다이오드들(117)은 전자 회로 층과 접촉할 수 있어서, 전자 신호들은 포토다이오드(117)로부터 전자 회로 층으로, 그리고 일부 실시예들에서 외부 디바이스로 전송될 수 있다. 광 수용 표면은 전자 회로 층에 대향하는 포토다이오드들(117)의 표면(즉, 제1 패시베이션 층(120)과 접촉하는 표면)에 의해 정해진다.
[0061] 바이오센서(900)는 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100) 위에 제1 패시베이션 층(120), 및 제1 패시베이션 층(120) 위에 제1 금속 층(123B)을 더 포함할 수 있다. 제1 금속 층(123B)은 또한 기판 층(115) 위에 포지셔닝될 수 있다. 제1 금속 층(123B)은 제1 개구들을 포함할 수 있다. 바이오센서(900)는 금속 층(123B) 및 제1 패시베이션 층(120) 위에 제2 유전체 층(125)을 더 포함할 수 있다. 제2 유전체 층(125)은 또한 금속 층(123B)의 제1 개구들 내에 포지셔닝될 수 있다.
[0062] 바이오센서(900)는 제2 유전체 층(125) 위에 그리고 금속 층(123B)의 제1 개구들 내에 그리고 위에 컬러 필터 재료(127B)를 더 포함할 수 있어서, 컬러 필터 재료(127B)의 상단 표면은 금속 층(123B) 위의 제2 유전체 층(125)의 상단 표면과 평면일 수 있다. 바이오센서(900)는 제2 유전체 층(125) 및 컬러 필터 재료(127) 위에 제2 패시베이션 층(130)을 더 포함할 수 있다. 바이오센서(900)는 제2 개구들(150A-C)을 가진 제2 금속 층(133B)을 더 포함할 수 있다. 본원에서 추가로 설명된 바와 같이, 제2 개구들(150A-C)은 생체학적 또는 화학적 샘플들을 수용하도록 구성된 스폿들 또는 웰들로서 기능할 수 있다.
[0063] 도 9의 실시예를 다시 참조하면, 다양한 추가 제조 기법들은 도 10 - 도 13에 대해 본원에서 설명된 바와 같이, 추가 신호 강화를 위해 구현될 수 있다. 도 10에 따라, 마이크로렌즈들(140A)은 제2 패시베이션 층(130) 및 제2 금속 층(133B) 위에 성장될 수 있다. 일부 실시예들에서, 마이크로렌즈들(140A)은 포토다이오드들(117)과 중심 대 중심이 정렬될 수 있다. 마이크로렌즈들(140A)은 다양한 재료들, 이를테면 유리, 폴리머들, 플라스틱들, 이들의 조합들 등을 포함할 수 있다. 마이크로렌즈들(140A)은 컬러 필터들(127B)의 각각으로 방출되는 광을 포커싱하기 위해 컬러 필터들(127B)의 각각의 위의 디바이스에 포함될 수 있다.
[0064] 마이크로렌즈들(140A)은 임의의 적절한 마이크로렌즈 제조 프로세스, 이를테면 CMOS 이미지 센서들에 대해 일반적으로 사용된 것들에 따라 성장될 수 있다. 일 예로서, 포토리소그래피는 포토레지스트 또는 자외선 경화가능 에폭시 재료에 대해 수행될 수 있고 재료는 마이크로렌즈들(140A)의 어레이들을 형성하기 위해 용융될 수 있다. 다른 예로서, 유리의 작은 필라멘트들은 용융될 수 있고, 그리고 용융된 유리의 표면 장력은 부드러운 구형 표면들을 형성할 수 있다. 이어서, 구체-표면 유리는 마이크로렌즈들(140A)을 형성하기 위해 적절하게 장착 및 그라인딩(grind)될 수 있다. 또 다른 예에서, WLO(wafer-level optics)가 사용될 수 있고, 여기서는 다수의 렌즈 웨이퍼들이 정밀 정렬되고, 함께 본딩되고, 그리고 다이싱(dice)되어 마이크로렌즈들(140A)로서 사용될 수 있는 다중-엘리먼트 스택들을 형성한다.
[0065] 도 11에 따라, 제3 금속 층(143A)은 종래 반도체 프로세싱 기법들에 따라 마이크로렌즈들(140A) 위에 증착될 수 있다. 제3 금속 층(143A)은 임의의 적절한 재료들, 이를테면 텅스텐, 알루미늄, 구리, 이들의 조합들 등을 포함할 수 있다. 제3 금속 층(143A)은 예컨대 제2 금속 층(123B)보다 더 얇은 비교적 얇은 층일 수 있다. 제3 금속 층(143A)은 제1 금속 층(123B) 및/또는 제2 금속 층(133B)과 동일하거나 상이한 재료들로 만들어질 수 있다.
[0066] 도 12에 따라, 평탄화 층(145A)은 제3 금속 층(143A) 위에 증착될 수 있다. 평탄화 층(145A)은 임의의 적절한 재료들을 포함할 수 있다. 평탄화 층(145A)은 예컨대 스핀 코팅, 또는 임의의 다른 적절한 방법에 의해 증착될 수 있다. 평탄화 층(145A)이 제3 금속 층(143A)의 상단 노출된 표면을 초과하면, 평탄화 층(145A)은 예컨대 화학-기계적 평탄화(CMP)에 의해 평탄화될 수 있어서, 제3 금속 층(143A) 사이의 개구들에 평탄화 층(145A)을 남기고 실질적으로 평평한 상부 표면을 생성할 수 있다.
[0067] 도 13에 따라, 제3 개구들(155A-C)은 평탄화 층(145A)(남아 있는 평탄화 층(145B)을 남김), 제3 금속 층(143A)(남아 있는 제3 금속 층(143B)을 남김), 및 마이크로렌즈들(140A)(남아 있는 마이크로렌즈들(140B)을 남김)을 통해 에칭될 수 있다. 예컨대, 평탄화 층(145B)은 제3 개구들(155A-C)을 에칭하기 위해 포토레지스트(도시되지 않음)로 스핀 코팅될 수 있다. 일부 실시예들에서, 제3 개구들(155A-C)의 폭은 제2 개구들(150A-C)의 폭과 대응할 수 있어서, 제2 금속 층(133B)은 추가 에칭될 필요가 없다. 제3 개구들(155A-C)은 제2 패시베이션 층(130)까지 에칭될 수 있고, 제2 패시베이션 층(130)은 에칭 정지부로서 작용한다. 일부 실시예들에서, 제3 개구들(155A-C)은 100 나노미터 내지 1 마이크로미터의 직경을 가질 수 있고, 그리고 컬러 필터 재료(127B) 및/또는 포토다이오드(117)와 중심 대 중심이 정렬될 수 있다. 일부 실시예들에서, 본원에서 추가로 설명된 바와 같이, 생리학적 또는 화학적 샘플들은 제2 패시베이션 층(130) 상의 제3 개구들(155A-C)에 배치될 수 있고, 그리고 샘플들의 형광 또는 화학 발광이 측정될 수 있다.
D. 도 13의 바이오센서(1300)
[0068] 따라서, 도 13은 일부 실시예들에 따라 생체학적 또는 화학적 분석에 사용될 수 있는 바이오센서(1300)를 예시한다. 바이오센서(1300)는 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100)를 포함한다. 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100)는 전자 회로 층(제1 유전체 층(110) 및 금속 배선(113)으로 구성됨) 및 전자 회로 층 위의 광 감지 층(기판 층(115) 및 포토다이오드들(117)로 구성됨)을 포함한다. 포토다이오드들(117)은 전자 회로 층과 접촉할 수 있어서, 전자 신호들은 포토다이오드(117)로부터 전자 회로 층으로, 그리고 일부 실시예들에서 외부 디바이스로 전송될 수 있다. 광 수용 표면은 전자 회로 층에 대향하는 포토다이오드들(117)의 표면(즉, 제1 패시베이션 층(120)과 접촉하는 표면)에 의해 정해진다.
[0069] 바이오센서(1300)는 후면 조사형 CMOS 이미지 센서(100) 위에 제1 패시베이션 층(120), 및 제1 패시베이션 층(120) 위에 제1 금속 층(123B)을 더 포함할 수 있다. 제1 금속 층(123B)은 또한 기판 층(115) 위에 포지셔닝될 수 있다. 제1 금속 층(123B)은 제1 개구들을 포함할 수 있다. 바이오센서(1300)는 금속 층(123B) 및 제1 패시베이션 층(120) 위에 제2 유전체 층(125)을 더 포함할 수 있다. 제2 유전체 층(125)은 또한 금속 층(123B)의 제1 개구들 내에 포지셔닝될 수 있다.
[0070] 바이오센서(1300)는 제2 유전체 층(125) 위에 그리고 금속 층(123B)의 제1 개구들 내에 그리고 위에 컬러 필터 재료(127B)를 더 포함할 수 있어서, 컬러 필터 재료(127B)의 상단 표면은 금속 층(123B) 위의 제2 유전체 층(125)의 상단 표면과 평면일 수 있다. 바이오센서(1300)는 제2 유전체 층(125) 및 컬러 필터 재료(127) 위에 제2 패시베이션 층(130)을 더 포함할 수 있다. 바이오센서(1300)는 제2 개구들(150A-C)을 가진 제2 패시베이션 층(130) 위에 제2 금속 층(133B)을 더 포함할 수 있다.
[0071] 바이오센서(1300)는 제2 금속 층(133B)위에 마이크로렌즈들(140B), 마이크로렌즈들(140B) 위에 제3 금속 층(143B) 및 제3 금속 층(143B) 위에 평탄화 층(145)을 더 포함할 수 있다. 제3 금속 층(143B)은 바이오센서(1300)에서 다수의 상이한 목적들을 서빙할 수 있다. 예컨대, 제3 금속 층(143B)은 입사 광이 컬러 필터 재료(127B)에 진입하는 것을 차단하는 것을 도울 수 있다. 게다가, 제3 금속 층(143B)이 곡선형이기 때문에, 생체학적 또는 화학적 샘플로부터 방출된 임의의 광은 마이크로렌즈들(140B)을 통해 통과되고, 제3 금속 층(143B)에서 반사되고, 그리고 컬러 필터 재료(127B) 및 따라서 포토다이오드(117)의 광 수용 표면을 향해 다시 지향된다. 다른 말로, 포토다이오드(117)에 의해 측정될 수 있는 방출된 광의 양은 최대화될 수 있다.
[0072] 평탄화 층(145)은 제3 금속 층(143B) 위에 평면 표면을 형성할 수 있다. 마이크로렌즈들(140B), 제3 금속 층(143B) 및 평탄화 층(145)은 일부 실시예들에서 제2 개구들(150A-C)과 겹칠 수 있는 제3 개구들(155A-C)이 그 안에 형성될 수 있다. 예컨대, 제3 개구들(155A-C)은 제2 개구들(150A-C)과 동일한 폭을 가질 수 있다. 그러나 일부 실시예들에서, 제3 개구들(155A-C)이 제2 개구들(150A-C)과 상이한 폭을 가질 수 있다는 것이 고려된다. 함께, 본원에서 추가로 설명된 바와 같이, 제2 개구들(150A-C) 및 제3 개구들(155A-C)은 생체학적 또는 화학적 샘플들을 수용하도록 구성된 스폿들 또는 웰들로서 기능할 수 있다. 도 13의 제3 개구들(155A-C)이 도 9의 제2 개구들(150A-C)보다 더 깊기 때문에, 여기 광은 일반적으로 바이오센서(1300)의 제3 개구들(155A-C) 바로 위에 포지셔닝된 소스로부터 지향될 수 있다. 바이오센서(900)는, 제2 개구들(150A-C)이 제3 개구들(155A-C)만큼 깊지 않기 때문에, 여기 광의 더 많은 각도 오정렬을 허용할 수 있다.
핵산 시퀀싱 애플리케이션들
[0073] 도 2, 도 8a, 도 9 및 도 13에 대해 위에서 설명된 바와 같이, 생물학적 또는 화학적 샘플들은 컬러 필터 재료(127B) 및 포토다이오드들(117) 위에, 설명된 바이오센서들 각각 상에 배치될 수 있다. 생체학적 또는 화학적 샘플은 다수의 컴포넌트들 중 임의의 컴포넌트를 포함할 수 있다. 예컨대, 샘플은 핵산 및 고분자(예컨대, DNA, RNA 등), 단백질들 등을 포함할 수 있다. 샘플은 유전자 시퀀스, DNA-DNA 혼성화, 단일 뉴클레오티드 다형성, 단백질 상호작용들, 펩티드 상호작용들, 항원-항체 상호작용들, 포도당 모니터링, 콜레스테롤 모니터링 등을 결정하기 위해 분석될 수 있다.
[0074] 위에 논의된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 생체 분자는 핵산, 이를테면 DNA이다. 제한 없이, DNA 생체 분자는 (예컨대, 리게이션 또는 cPAL 방법들에 의한 DNB 시퀀싱에서) 라벨링된 프로브들에 또는 (예컨대, 합성 방법들에 의한 DNB 시퀀싱에서) 상보적인 성장 스트랜드들에 또는 이 둘 모두에; 또는 (예컨대, 단일 분자 시퀀싱에서) 단일 DNA 분자에; 또는 이를테면, 브리지 PCR 기반 시퀀싱에서 생성되는 DNA 분자들의 클론 개체군에 혼성화된 DNA 나노볼(단일 스트랜디드 연쇄동일서열)일 수 있다. 따라서, "생체 분자", "DNA 고분자" 또는 "핵산 고분자"에 대한 지칭은 1개 초과의 분자(예컨대, 다수의 성장하는 상보적 스트랜드들과 연관된 DNB 또는 수백 또는 수천의 DNA 분자들의 클론 개체군을 포함하는 DNA 클러스터)를 포함할 수 있다. 예컨대, 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된 미국 특허 제8,133,719호; 미국 특허 출원 공개 제2013/0116153호, 미국 특허 출원 공개 제2016/0237488호; 미국 특허 출원 공개 제2012/0224050호; 미국 특허 번호들 제8,133,719호; 제7,910,354호; 제9,222,132호; 제6,210,891호; 제6,828,100호, 제6,833,246호; 및 제6,911,345호를 참조하라.
[0075] 일부 실시예들에서, 핵산 고분자들은 게놈 DNA 조각들 또는 cDNA 라이브러리의 앰플리콘들일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "앰플리콘"은 핵산 분자, 통상적으로 게놈 DNA 조각 또는 cDNA 라이브러리의 증폭 산물일 수 있다. 증폭 방법들은 예컨대 미국 특허 제8,445,194호(그 전체가 인용에 의해 본원에 통합됨)에 설명된 바와 같은 회전환 증폭(rolling circle amplification), 또는 예컨대 미국 특허 제7,972,820호(그 전체가 인용에 의해 본원에 통합됨)에 설명된 바와 같은 브리지 PCR(polymerase chain reaction)을 포함(그러나 이에 제한되지 않음)한다. 증폭은, 핵산이 바이오센서와 접촉되기 전에, 또는 예컨대 미국 특허 제7,910,354호(그 전체가 인용에 의해 본원에 통합됨)에 설명된 바와 같이 원 위치(in situ)에서 수행될 수 있다.
[0076] 일부 실시예들에서, 컬러 필터 재료(127B)는 생체학적 또는 화학적 샘플들을 (컬러 필터 재료(127B) 위의 스폿들 또는 웰들에) 수용하고 그리고 일부 예들에서 생체학적 또는 화학적 샘플로부터 방출된 광을 흡수하도록 크기가 정해지고 기능화될 수 있다. 예컨대, 컬러 필터 재료(127B)가 적색이고 생체학적 또는 화학적 샘플로부터 방출된 광이 녹색이면, 컬러 필터 재료(127B)는 녹색 방출 광을 흡수할 수 있다. 일부 실시예들에서, 컬러 필터 재료(127B)는 생체학적 또는 화학적 샘플들을 (컬러 필터 재료(127B) 위의 스폿들 또는 웰들에) 수용하고 그리고 생체학적 또는 화학적 샘플로부터 방출된 광을 컬러 필터 재료(127B)를 통해 포토다이오드(117)의 광 수용 표면 상으로 전달하도록 크기가 정해지고 기능화될 수 있다. 예컨대, 컬러 필터 재료(127B)가 청색이고 생체학적 또는 화학적 샘플로부터 방출된 광이 청색이면, 컬러 필터 재료(127B)는 청색 방출 광을 대응하는 포토다이오드(117)의 광 수용 표면으로 통과시킬 수 있다. 다른 말로, 일부 실시예들에서, 방출된 광은 컬러 필터 재료(127B)에 의해 흡수될 수 있다. 일부 실시예들에서, 방출된 광은 컬러 필터 재료(127B)를 통해 포토다이오드(117)로 전송될 수 있다.
[0077] 예컨대, 생체학적 샘플, 이를테면 형광 또는 화학 발광 염료와 연관된 DNA 고분자, 올리고뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드는 포토다이오드(117) 위에 배치될 수 있다. 형광의 경우에, 염료는 여기 광 소스로부터의 여기 광에 의해 조명될 수 있다. 여기 광은 예컨대 가시 광, 적외선(IR), 자외선(UV) 등을 포함하는 임의의 적절한 타입 또는 세기의 광에 대응할 수 있다. 여기 광은 또한 임의의 적절한 소스, 이를테면 발광 다이오드(LED)들, 램프들, 레이저들, 이들의 조합들 등으로부터 올 수 있다. 염료가 소정 파장의 여기 광으로 조명될 때, 생체학적 샘플은 광을 흡수할 수 있고, 이어서 상이한 파장의 광을 방출할 수 있다. 예컨대, 생체학적 샘플은 450nm 파장을 가진 여기 광을 흡수할 수 있지만, 550nm 파장을 가진 광을 방출할 수 있다. 다른 말로, 특징적인 파장의 형광 광은, 염료가 특징적인 상이한 파장의 광(즉, 여기 광 소스)에 의해 조명될 때, 방출될 수 있다. 그러나 여기 광이 형광을 측정하는 데 사용되기 때문에, 포토다이오드(117)에서 정확한 측정들을 취하기 위해 필터링되어야 한다.
[0078] 화학 발광의 경우에, 어떠한 여기 광 소스도 포토다이오드(117)가 방출된 광을 검출하는 데 필요하지 않다. 대신, 생체학적 샘플은 생체학적 샘플과 화학 발광 염료(또는 다른 용액) 사이에서 발생할 수 있는 화학 또는 효소 반응으로 인해 광을 방출할 수 있고, 이는 화학 결합들이 끊어지거나 형성되어 광이 방출되게 한다.
[0079] 형광 및 화학 발광 둘 모두에 대해, 포토다이오드(117)는 금속 배선(113)을 통해 외부 디바이스에 제공될 수 있는 광의 세기에 기반하여 방출된 광의 세기를 검출하고 그리고 이를 전자 신호로 변환할 수 있다. 외부 디바이스는, 특정 포토다이오드(117) 위에 사용된 컬러 필터 재료(127B)의 컬러 및 전자 신호에 기반하여, 전자 신호를 특정 파장 및 밝기에 상관시킬 수 있다.
[0080] 높은 밀도를 달성하고 핵산 고분자들과 바이오센서의 포토다이오드들(117) 사이의 정렬을 돕기 위해, 바이오센서의 표면은, 핵산 고분자들이 결합할 수 없는 표면의 영역들에 의해 둘러싸인, 핵산 고분자를 수용하도록 크기가 정해지고 화학적으로 기능화된 활성 스폿들 또는 웰들(예컨대, 개구들(150A-C), 개구들(155A-C) 등)이 있도록 구성될 수 있다. 핵산 고분자들은 임의의 적절한 표면 화학을 사용하여 포토다이오드(117)와 정렬된 활성 표면에 고정될 수 있다. 이것은 핵산 고분자에 포함된 시퀀스에 상보적인 시퀀스를 지닌, (예컨대, 양의 전하를 지닌 영역에 대한) 비-공유 상호작용 또는 표면에 부착된 캡처 프로브 또는 올리고뉴클레오티드와의 상호작용을 포함할 수 있다. 예컨대, 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된 미국 특허 제8,445,194호를 참조하라.
[0081] 일부 실시예들에서, 바이오센서의 표면 상의 활성 스폿 또는 웰 및 핵산 고분자는, 각각의 스폿이 단지 하나의 핵산 고분자에만 결합하도록 상호 구성될 수 있다. 이것은 예컨대, 활성 스폿에 크기가 대응하는 앰플리콘들(예컨대, 앰플리콘은 활성 스폿의 직경보다 실질적으로 크거나 더 큰 직경을 가짐)과 표면을 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 예컨대, 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된 미국 특허 제8,445,194호를 참조하라. 대안적으로, 활성 스폿은 단일 DNA 조각을 결합하도록 화학적으로 적응될 수 있고, 이어서 본래 결합 부위 및 그 주위에서 더 큰 구역을 채우기 위해 증폭될 수 있다.
[0082] 본 발명의 일부 실시예들은 상이한 파장들의 광에 대응하는 상이한 라벨들을 결정하는 데 사용될 수 있다. 라벨들은 예컨대, 형광, 화학 발광 또는 생물 발광 라벨들일 수 있다. 예컨대, 유전자 시퀀싱(또는 DNA 시퀀싱)에서, 본 발명의 실시예들은 핵산 고분자(예컨대, DNA의 스트랜드) 내의 뉴클레오티드 염기들의 정확한 순서를 결정하는 데 사용될 수 있다. 뉴클레오티드 염기들은 특정 형광 라벨(예컨대, 아데닌(A), 구아닌(G), 시토신(C) 또는 티민(T))이 라벨링될 수 있다. 대안적으로, 하나의 컬러, 2개의 컬러, 또는 3개의 컬러 시퀀싱 방법들은 예컨대 사용될 수 있다.
[0083] 형광에 대해, 뉴클레오티드 염기들 각각은 여기 광으로 핵산 고분자를 연속으로 여기시킴으로써 순서가 결정될 수 있다. 핵산 고분자는 본원에서 설명된 바와 같이(예컨대, 도 2, 도 8a, 도 9 또는 도 13에 도시된 바와 같이) 여기 광을 흡수하여 상이한 파장의 방출된 광을 바이오센서 상으로 전송할 수 있다. 바이오센서는 포토다이오드에 의해 수용된 방출된 광의 파장 및 세기를 측정할 수 있다. 소정의 파장 및/또는 세기의 여기 광에 의해 여기될 때, 각각의 뉴클레오티드는 소정 파장의 광 및/또는 세기를 포토다이오드(즉, "형광 라벨")에 방출할 수 있고, 이는 핵산 고분자의 특정 위치에 특정 뉴클레오티드 염기의 존재의 식별을 허용한다. 특정 뉴클레오티드 염기가 결정되면, 이는 핵산 고분자로부터 제거될 수 있어서, 다음 연속적인 뉴클레오티드 염기는 유사한 프로세스에 따라 결정될 수 있다.
[0084] 핵산 고분자는, 임의의 목적을 위해 바이오센서에 부착 이전 또는 이후 하나 이상의 상이한 형광, 화학 발광 또는 생물 발광 라벨들이 라벨링될 수 있다. 예컨대, 핵산 고분자는 라벨링된 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 증폭 프라이머와 혼성화될 수 있다. 대안적으로, 핵산 고분자는 비-라벨링된 올리고뉴클레오티드와 혼성화될 수 있고, 이어서 라벨링된 프로브에 리게이팅되거나, 또는 라벨링된 뉴클레오티드 유사체(analog)들을 사용하여 연장될 수 있다. 예시에 의해, 위에서 설명된 바와 같이, 라벨링은 핵산 고분자(예컨대, 질병과 연관된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 존재)를 특징화하는 목적을 위해, 또는 핵산 고분자 모두 또는 일부의 핵산 시퀀싱을 위해 행해질 수 있다. 프로브 혼성화에 의한 DNA 시퀀싱은 예컨대, 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된 미국 특허 제8,105,771호에서 설명된다. 앵커 프로브 리게이션(anchor probe ligation)에 의한 시퀀싱은 예컨대, 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된 미국 특허 제8,592,150호에서 설명된다. 합성에 의한 시퀀싱은 예컨대, 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된 미국 특허 제7,883,869호에서 설명된다. 일반적으로, 합성에 의한 시퀀싱은, 뉴클레오티드들이 템플릿 시퀀스에 혼성화된 시퀀싱 프라이머에 의해 제공된 유리 3' 수산기 족에 연속으로 부가되어, 5' 내지 3' 방향으로 핵산 사슬의 합성을 초래하는 방법이다. 하나의 접근법에서, SBS의 다른 예시적인 타입인 파이로시퀀싱 기법들이 이용될 수 있다(Ronaghi et al., 1998, Science 281:363).
[0085] 일부 실시예들에서, 도 2, 도 8a, 도 9 및 도 13에 도시된 바이오센서는 유동 셀(flow cell)(도시되지 않음)에 커플링될 수 있다. 핵산 고분자는 바이오센서를 유동 셀의 액체 샘플과 접촉시킴으로써 바이오센서에 부착될 수 있다. 유동 셀은 반응 부위들(예컨대, 개구들(150A-C), 개구들(155A-C) 등)과 유체 연통하는 하나 이상의 유동 채널들을 포함할 수 있다. 일 예에서, 바이오센서는 생물학적 정량 시스템에 유동적으로 그리고 전기적으로 커플링될 수 있다. 생물학적 정량 시스템은 미리 결정된 프로토콜에 따라 반응 부위들에 시약들을 전달하고 이미징 이벤트들을 수행할 수 있다. 예컨대, 생물학적 정량 시스템은 용액들이 반응 부위들을 따라 유동하도록 지시할 수 있다. 용액은 동일하거나 상이한 형광 라벨들을 가진 4개의 타입들의 뉴클레오티드들을 포함할 수 있다. 이어서, 생물학적 정량 시스템은 여기 광 소스를 사용하여 반응 부위들을 조명할 수 있다. 여기 광은 미리 결정된 파장 또는 파장들을 가질 수 있다. 여기된 형광 라벨들은 포토다이오드들(117)에 의해 검출될 수 있는 방출 신호들을 제공할 수 있다.
[0086] 사용자는 핵산 앰플리콘들, 또는 후속하여 증폭되는 핵산과 (예컨대, 도 2, 도 8a, 도 9 및 도 13에서) 설명된 실시예들에 따른 바이오센서를 접촉시킴으로써 시퀀싱을 준비할 수 있어서, 핵산 고분자는 결합하여 활성 스폿들 또는 웰들에 의해 유지되고, 그리고 과잉 핵산 고분자는 세척될 수 있다. 핵산 고분자들은 사전에 또는 원위치에서 라벨링된 시약과 접촉될 수 있다. 이어서, 바이오센서는 어레이 상의 핵산 고분자들 상에 또는 주위에 방출된 광을 결정하기 위해 본원에서 설명된 바와 같이 동작될 수 있다. 광은 정량화될 수 있거나, 또는 광은 표면 상의 핵산 고분자들 중 어느 것이 특정 파장으로 방출되는 라벨들로 라벨링되었는지를 이진 방식으로 결정하기에 충분할 수 있다. 예컨대 시퀀스의 특정 포지션에서 상이한 염기들을 결정하거나, 또는 다수의 위치들을 시퀀싱하기 위해, 상이한 파장들의 광을 방출하는 라벨들을 가진 상이한 프로브들 또는 상이한 핵산 유사체들이 동시에 사용될 수 있다.
예
[0087] 이 예는, BSI CIS 센서들이 표면 부착 광자 방출 분자들로부터 약한 신호들을 검출하는 데 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 본 발명자들은 도 9에서 설명된 바와 같은, 그러나 컬러 필터 층이 없는(즉, 엘리먼트들(120, 123B, 125 및 127B가 결여됨) 바이오센서를 구성하였다. 게다가, 표면(133B)은 소수성이 되었고, 그리고 개구들(150A/B/C)의 바닥 표면들은 친수성이 된다(DNB들이 친수성 표면들을 향해 그리고 소수성 표면들로부터 멀리 분포되도록).
[0088] DNA 나노볼(DNB)들의 희석 용액은 바이오센서 어레이에 적용되어, 개별 DNB들이 어레이의 스폿들 상에 정착되게 한다. 이 실험의 목적들을 위해, DNB들 모두는, 필수적으로 어레이 상의 모든 DNB들이 상이한 시퀀스들을 가지며, 그리고 DNB의 시퀀스가 임의의 특정 스폿/포지션인 시퀀싱 방법들이 시퀀스 결정 전에 알려지지 않는 것과 대조적으로, 동일한 시퀀스를 가진다.
[0089] 2개의 프라이머들은 DNA 템플릿들에 혼성화되었다(도 15a 상단 참조). "좌측" 프라이머는 차단된(비신장 가능) 3' 말단을 가지며 5' 말단이 형광 염료로 라벨링된다. 형광 염료는 어레이(도시되지 않음) 상에 DNB들의 포지션을 수립하는 데 사용되었다. "우측" 프라이머는 합성에 의한 시퀀싱을 위한 신장가능 프라이머로서 작용한다. 시퀀싱 시약들 및 검출 시약들(4)(DNA 중합효소, 스트렙트아비딘(streptavidin), 바이오티닐화 루시퍼라제(biotinylated luciferase)(3), ATP 및 루시페린(luciferin))은 절단 가능 링커(cleavable linker)를 통해 비오틴(biotin)이 태그된 dATP와 함께 부가되었다. 이 시스템에서, 도 15a에 도시된 바와 같이, 스트렙트아비딘(2)은 통합된 뉴클레오티드에 공액된 비오틴과 연관하고 그리고 또한 바이오티닐화 루시퍼라제와 연관한다. (다이아몬드에 의해 심벌화되는 비오틴(1)). ATP는 옥시루시페린(oxyluciferin)으로의 루시페린의 루시퍼라제-매개 변환에 의한 광의 생성을 위한 기질로서 작용한다. 광은 포토다이오드들에 의해 수용되어, 신호를 생성한다. 신호는 dATP의 통합과 상관되고, 이는 템플릿 시퀀스의 대응하는 포지션에서 티민의 존재를 표시한다. 도 15a는 어레이 상의 다수의 스폿들에서 DNB들로부터의 신호를 도시한다.
[0090] 이어서, THPP는 절단 가능 링커를 절단하여, 비오틴/스트렙트아비딘/루시퍼라제 복합물을 방출하는 데 사용되었고, 그리고 어레이는 세척되어 모든 가용성 시약들을 제거하였다. 도 15b는, 세척 단계 다음, 어레이로부터의 신호가 없거나 현저하게 감소되는 것을 도시한다.
[0091] 도 15c에 도시된 바와 같이 제2 통합 라운드는 dTTP-디곡신(digoxin) 및 DNA 중합효소를 사용하여 수행되었다. dTTP의 통합은 바이오티닐화 항-디곡신 항체, 스트렙트아비딘, 바이오티닐화 루시퍼라제, ATP 및 루시페린을 사용하여 검출된다. 바이오티닐화 항-디곡신 항체의 사용은 각각의 통합 이벤트에 의해 생성된 신호를 증폭시킨다. 도 15c는, 화학 발광 광이 어레이 상의 다수의 스폿들에서 생성된 것을 도시하는 이미지이다. 이 예는 2개의 상이한 dNTP들 및 2개의 상이한 검출 시스템들을 사용하여, 본 발명의 BSI CIS 센서들이 표면 부착 광자 방출 분자들, 이를테면 DNB들로부터 약한 신호들을 검출하는 데 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
[0092] 비록 본원에서 설명된 프로세스들이 소정의 순서로 수행된 소정 수의 단계들에 대해 설명되지만, 명시적으로 도시되지 않고 그리고/또는 설명되지 않은 부가적인 단계들이 포함될 수 있다는 것이 고려된다. 게다가, 도시 및 설명된 것들보다 더 적은 단계들이 설명된 실시예들의 범위에서 벗어나지 않고 포함될 수 있다(즉, 설명된 단계들 중 하나 또는 일부가 선택적일 수 있음)는 것이 고려된다. 게다가, 본원에서 설명된 단계들이 설명된 것과 다른 순서로 수행될 수 있다는 것이 고려된다.
[0093] 전술한 설명에서, 본 출원의 양상들은 본 출원의 특정 실시예들을 참조하여 설명되지만, 당업자들은, 본 발명이 이것으로 제한되지 않는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본원에서는 본 출원의 예시적인 실시예들이 상세히 설명되었지만, 본 발명의 개념들이 달리 여러 가지로 구현되고 이용될 수 있고, 그리고 첨부된 청구항들이 종래 기술에 의해 제한된 바를 제외하고, 그런 변형들을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 위에-설명된 발명의 다양한 특징들 및 양상들은 개별적으로 또는 연대적으로 사용될 수 있다. 게다가, 실시예들은 본 명세서의 더 넓은 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 본원에서 설명된 것들 이상의 임의의 수의 환경들 및 애플리케이션들에 활용될 수 있다. 따라서, 명세서 및 도면들은 제한적이기보다 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 예시의 목적들을 위해, 방법들은 특정 순서로 설명되었다. 대안적인 실시예들에서, 방법들이 설명된 것과 상이한 순서로 수행될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
[0094] 다른 변형들은 본 개시내용의 사상 내에 있다. 따라서, 개시된 기법들이 다양한 수정들 및 대안적인 구성들에 영향을 받지만, 이의 소정의 예시된 실시예들이 도면들에 도시되고 위에 상세히 설명되었다. 그러나 첨부된 청구항들에서 정의된 바와 같이, 본 개시내용을 개시된 특정 형태 또는 형태들로 제한하기 위한 의도가 없지만, 대조적으로 본 개시내용의 사상 및 범위 내에 속하는 모든 수정들, 대안적인 구성들 및 등가물들을 커버하는 것이 의도되는 것이 이해되어야 한다.

Claims (53)

  1. 후면 조사형(backside illumination) CMOS(complementary metal-oxide-semiconductor) 이미지 센서 ― 상기 후면 조사형 CMOS 이미지 센서는:
    전자 회로 층, 및
    상기 전자 회로 층 위의 광 감지 층을 포함하고, 상기 광 감지 층은:
    기판 층, 및
    상기 전자 회로 층과 접촉하는 복수의 포토다이오드들을 포함하고, 상기 전자 회로 층에 대향하는 상기 복수의 포토다이오드들의 표면에 의해 광 수용 표면이 정해짐 ―;
    상기 복수의 포토다이오드들 상의 패시베이션 층 ― 상기 패시베이션 층은 산화물임 ―; 및
    상기 광 수용 표면 위의 상기 패시베이션 층 상의 스폿(spot)들의 어레이를 포함하고,
    각각의 스폿은, 핵산 고분자를 수용하고 보유하도록 크기가 정해지고 기능화되는 이산 양전하 영역(discrete positively charged area)이고,
    상기 스폿들의 어레이의 각각의 스폿은, 핵산 고분자를 수용하거나 보유하지 않는다는 점에서 불활성인 영역들에 의해 다른 스폿들과 분리되며,
    컬러 필터 층을 포함하지 않는,
    바이오센서.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 패시베이션 층은 100 나노미터 이하의 두께를 가지는,
    바이오센서.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 복수의 포토다이오드들은 각각 제1 선형 치수를 특징으로 하고,
    상기 스폿들은 각각 상기 제1 선형 치수보다 더 작은 제2 선형 치수를 특징으로 하는,
    바이오센서.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 전자 회로 층은:
    유전체 층; 및
    상기 유전체 층 내에 형성된 금속 배선을 포함하고,
    상기 금속 배선은 상기 복수의 포토다이오드들을 외부 디바이스에 커플링하도록 구성되는,
    바이오센서.
  5. 제1 항에 있어서,
    각각의 스폿은 단일 포토다이오드 위에 놓이는,
    바이오센서.
  6. 제1 항에 있어서,
    복수의 핵산 고분자들을 더 포함하고,
    각각의 핵산 고분자는 상기 스폿들의 어레이 중 하나의 스폿에 포지셔닝되는,
    바이오센서.
  7. 제6 항에 있어서,
    상기 핵산 고분자들은 DNA 나노볼(nanoball)들(DNBs)인,
    바이오센서.
  8. 제7 항에 있어서,
    상기 복수의 포토다이오드들의 각각의 포토다이오드는 상기 DNA 나노볼들 상의 화학 발광 라벨로부터 방출된 광을 검출하도록 구성되는,
    바이오센서.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기 광 소스를 포함하지 않는,
    바이오센서.
  10. 제8 항에 있어서,
    상기 DNA 나노볼들로부터 방출되는 화학 발광은 옥시루시페린(oxyluciferin)으로의 루시페린(luciferin)의 루시퍼라제-매개 변환(luciferase-mediated conversion)에 의해 생성되는,
    바이오센서.
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