KR20170109242A - 마이크로유체 감지 - Google Patents
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Abstract
기판 상에 형성된 마이크로유체 채널 구조체를 포함하고 그 마이크로유체 채널 구조체 내에 제 1 채널 및 유체 액추에이터를 디바이스. 제 1 채널 내의 감지 영역은 일렬종대 패턴으로 계수하기 위한 표적 생물학적 입자들의 유체 흐름을 수용하는 것이고, 상기 감지 영역은 표적 생물학적 입자들의 단 하나의 입자의 용적과 동일한 오더의 크기의 용적을 갖는다.
Description
본 개시물은 생물학적 유체를 평가하기 위한 마이크로유체 디바이스에 관한 것이다.
마이크로유체 공학(microfluidics)은 다양한 지식분야에 걸쳐 적용되고, 소용적의 유체에 관한 연구 및 마이크로유체 칩과 같은 다양한 시스템 및 디바이스에서 이러한 소용적의 유체를 처리, 제어, 및 사용하는 방법을 수반한다. 예컨대, 몇몇 사례에 있어서, 마이크로유체 칩은 의학 및 생물학 분야에서 유체 및 그 성분을 평가하기 위해 사용되는 바와 같은 "랩온칩(lab-on-chip)"으로서 사용될 수 있다.
본 개시물은 생물학적 검사 칩을 제공하고, 이러한 생물학적 검사 칩은 기판과, 이 기판 상에 형성되며 제 1 채널을 포함하는 마이크로유체 채널 구조체와, 마이크로유체 채널 구조체 내의 유체 액추에이터와, 유체 액추에이터의 작동에 의해 생물학적 입자들의 유체 유동을 한 번에 하나씩 수용하기 위한 제 1 채널 내의 감지 영역을 포함하고, 이 감지 영역은 생물학적 입자들의 단일의 각 입자의 용적과 동일한 오더의 크기의 용적을 갖는다.
도 1은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 2는 본 개시물의 예시에 따른 감지 영역 용적과 생물학적 입자 용적간의 관계를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 3은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스를 수용하는 카세트를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 4는 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 5는 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스의 구성요소들을 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 6은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스의 구성요소를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 7은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 검사 시스템을 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 8은 본 개시물의 예시에 따른 도 7의 시스템의 호스트 디바이스를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 9는 본 개시물의 예시에 따른 도 7의 시스템의 제어 인터페이스를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 10은 본 개시물의 예시에 따른 채널 구조체 및 연관 구성요소들을 포함하는 마이크로유체 디바이스의 일부를 개략적으로 나타내는 평면도이다.
도 11은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내의 감지부를 개략적으로 나타내는 확대된 부분 평면도이다.
도 12는 본 개시물의 예시에 따른 감지 영역 용적 및 생물학적 입자 용적을 개략적으로 나타내는 다이어그램이다.
도 13은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내의 감지부를 개략적으로 나타내는 확대된 부분 평면도이다.
도 14는 본 개시물의 예시에 따른 감지 영역과 연관된 수축부(constriction)를 개략적으로 나타내기 위해 도 13의 14-14 선을 따라 취한 단면도이다.
도 15는 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내의 감지 영역을 개략적으로 나타내는 확대된 부분 평면도이다.
도 16은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내의 일련의 감지부들을 개략적으로 나타내는 측면도를 포함하는 다이어그램이다.
도 17은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내에서 병렬로 배치된 몇몇 감지부를 개략적으로 나타내는 측면도이다.
도 2는 본 개시물의 예시에 따른 감지 영역 용적과 생물학적 입자 용적간의 관계를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 3은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스를 수용하는 카세트를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 4는 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 5는 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스의 구성요소들을 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 6은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스의 구성요소를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 7은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 검사 시스템을 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 8은 본 개시물의 예시에 따른 도 7의 시스템의 호스트 디바이스를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 9는 본 개시물의 예시에 따른 도 7의 시스템의 제어 인터페이스를 개략적으로 나타내는 블럭도이다.
도 10은 본 개시물의 예시에 따른 채널 구조체 및 연관 구성요소들을 포함하는 마이크로유체 디바이스의 일부를 개략적으로 나타내는 평면도이다.
도 11은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내의 감지부를 개략적으로 나타내는 확대된 부분 평면도이다.
도 12는 본 개시물의 예시에 따른 감지 영역 용적 및 생물학적 입자 용적을 개략적으로 나타내는 다이어그램이다.
도 13은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내의 감지부를 개략적으로 나타내는 확대된 부분 평면도이다.
도 14는 본 개시물의 예시에 따른 감지 영역과 연관된 수축부(constriction)를 개략적으로 나타내기 위해 도 13의 14-14 선을 따라 취한 단면도이다.
도 15는 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내의 감지 영역을 개략적으로 나타내는 확대된 부분 평면도이다.
도 16은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내의 일련의 감지부들을 개략적으로 나타내는 측면도를 포함하는 다이어그램이다.
도 17은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체 내에서 병렬로 배치된 몇몇 감지부를 개략적으로 나타내는 측면도이다.
하기의 상세한 설명에 있어서는, 본 명세서의 일부분을 형성하고, 본 개시물이 실시될 수 있는 특정 예시들이 실례로서 도시되는 첨부 도면들에 대하여 참조한다. 다른 예시들이 이용될 수도 있으며 본 개시물의 범위로부터 일탈함이 없이 구조적 또는 논리적 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 하기의 상세한 설명은 한정의 의미로 받아들여지지 않아야 한다.
본 개시물의 적어도 일부 예시들은 생물학적 유체를 평가하기 위한 마이크로유체 디바이스에 관련된다. 일부 예시에 있어서, 상기와 같은 마이크로유체 디바이스들은 세포 계수(cell counting) 및 분석과 같은 세포학(cytology)에서 채용될 수 있다. 예컨대, 한 가지 통상적인 의료 절차는 특정한 의학적 상태(질병), 장기의 건강 등을 가리킬 수 있는 백혈구 수치 또는 적혈구 수치를 결정하기 위해 혈액 샘플을 평가하는 것을 포함한다.
본 개시물의 적어도 일부 예시들은, 여러 특성들 및 특성들 중에서도 일렬종대 감지(single file sensing) 및 낮은 유체 희석비율(low fluid dilution factor)의 채용에 의해 달성될 수 있는 높은 신호대잡음비를 통해 마이크로유체 칩에 대한 세포학에 있어서의 높은 처리량 및 증가된 정확도를 제공한다. 일부 예시들에 있어서, 이 배치구조는 마이크로유체 칩의 채널 구조체 내에 감지 영역을 제공하는 것을 통해 적어도 부분적으로 가능해지고, 여기서 해당 감지 영역은 관심 대상 생물학적 입자(biologic particle of interest)의 용적과 동일한 오더의 크기의 용적(예컨대, 감지 용적)을 갖는다.
상기 배치구조는, 관심 대상 생물학적 입자들을 일렬종대로 감지 영역을 통과하게 함으로써, 생물학적 입자들을 한 번에 하나씩 감지 또는 계수하는 것을 제공한다.
일부 예시들에 있어서, 이 배치구조는 감지 영역보다 앞의 및/또는 그 안의 채널 구조체 내에 불균일한 유동 필드(non-uniform flow field)를 제공하는 것을 통해 적어도 부분적으로 가능해진다. 일부 예시들에 있어서, 불균일한 유동 필드는 관심 대상 표적 생물학적 입자(target biologic particle of interest)보다 큰 생물학적 입자들을 배제하기 위해 감지 영역보다 상류에 위치되는 배제 구조체(exclusion structure)를 통해 적어도 부분적으로 가능해진다. 일부 예시들에 있어서, 불균일한 유동 필드는 감지 영역 바로 앞의 채널 구조체의 단면적 축소를 통해 적어도 부분적으로 가능해진다.
또한, 상술한 특성들이 마이크로유체 디바이스의 작동상의 다른 양태들과 결합될 경우, 일부 예시들에 있어서는, 초당 1백만 생물학적 입자까지의 감지(예컨대, 계수) 처리율이 달성될 수 있다. 일부 예시들에 있어서, 마이크로유체 디바이스의 상기와 같은 작동상의 양태들은, 온-보드(on-board) 펌프, 온-보드 히터, 온-보드 믹싱, 및/또는 온-보드 센서의 사용을 포함하고, 이들은 모두 소규모의 기판 상에 존재한다.
이러한 높은 처리율을 통한 신속한 계수는, 결국, 특정 생물학적 입자를 수반하는 총 검사 시간을 현저하게 줄이게 됨으로써, 현실 사회의 임상 설정에 대하여 현장현시(point-of-care) 진단 검사를 실용적으로 만드는 한편, 상대적으로 염가의 검사 칩들로 그와 같은 검사를 행하게 만든다.
본 개시물의 적어도 일부 예시들을 이용하는 세포학 절차들은 혈액에 제한되는 것이 아니라, 다른 생물학적 유체들 또는 생물학적 유체 제제들(biologic fluid preparations)에까지 확장되어서, 타액(saliva), 소변(urine), 척수액(spinal fluid) 등에 있는 박테리아 및/또는 바이러스를 검출한다. 그 밖의 적용 가능한 예시들은 양조 환경에서 효모 세포(yeast cells)를 계수하는 것, 또는 정자(sperm cell) 수치 또는 난자(egg) 수치를 취득하는 것을 포함한다. 아래에서 추가로 설명되는 바와 같이, 본 개시물의 적어도 일부 예시들은, 관심 대상 특정 생물학적 입자의 감지(예컨대, 계수)를 개선하기 위한 사이즈 및/또는 형상의 감지 구조체를 제공하는 것을 통해 생물학적 입자들의 이러한 많은 상이한 유형들 및 사이즈들에 대하여 높은 정확도 및 처리량을 달성한다.
이러한 예시들, 및 부가적인 예시들은 적어도 도 1 내지 도 17과 연계하여 기술 및 설명된다.
도 1은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스(20)를 개략적으로 나타내는 블럭도이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 마이크로유체 디바이스(20)는 기판(22) 상에 형성되고, 제 1 채널(32) 및 적어도 제 1 채널(32)을 통해 유체의 움직임을 유발시키는 유체 액추에이터(34)를 포함하게 되는 채널 구조체(30)를 포함한다. 제 1 채널(32)은 관심 대상 생물학적 입자, 즉 표적 생물학적 입자의 감지를 가능하게 하는 감지 영역(40)을 포함한다.
일부 예시들에 있어서, 표적 생물학적 입자는 전혈(whole blood) 또는 부분혈(partial blood)과 같은 생물학적 유체의 일부분을 형성한다. 일부 예시적인 생물학적 입자들은 전혈 또는 부분혈 내에서 발견되는 적혈구, 백혈구, 바이러스 등을 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 생물학적 입자는, 위에서 주지된 바와 같이, 다른 천연 생물학적 유체들 또는 다른 생물학적 유체 제제들의 일부를 형성한다.
일부 사례들에 있어서, 마이크로유체 디바이스(20)는 마이크로유체 칩 또는 생물학적 검사 칩으로서 인용된다.
도 2에 추가적으로 나타내진 바와 같이, 일부 예시들에 있어서, 감지 영역은 제 1 채널(32) 내를 흐르는 유체 내의 표적 생물학적 입자의 용적(52)과 비례하는 용적(50)을 갖는다. 특히, 일부 예시들에 있어서, 감지 영역 용적(50)은 생물학적 입자 용적(52)과 동일한 오더의 크기로 이루어진다. 일부 사례들에 있어서, 본 명세서에서는 감지 영역 용적(50)이 감지 용적으로서 인용된다.
상이한 유형의 생물학적 입자들의 일부 예시들의 크기 및 용적에 관하여, 이후에 추가로 기술한다.
도 3은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스(20)(도 1 내지 도 2 참조)를 포함하는 모듈(60)을 개략적으로 나타내는 블럭도이다. 일부 사례들에 있어서, 모듈은 카세트 또는 컨테이너로서 인용된다. 도 3에 도시된 바와 같이, 모듈(60)은 마이크로유체 디바이스(20)를 적어도 부분적으로 포함 및/또는 지지하는 하우징(61)을 포함한다.
일부 예시들에 있어서, 도 3에 도시된 바와 같이, 유체 저장소(64)는 하우징(61) 내에서 마이크로유체 디바이스(20)에 아주 근접하게 배치되어서 둘 사이의 유체 연통을 가능하게 한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 유체 샘플(67)은 마이크로유체 디바이스(20)로 흘러들기 전에 유체 저장소(64)에 진입해서 시약(들)(66)과 혼합되도록 (유입구(62)를 통해) 퇴적된다. 일부 사례들에 있어서, 마이크로유체 디바이스(20)는, 유체가 마이크로유체 디바이스(20)의 채널들에 흘러들기 전에 (시약(66)과 혼합된) 유체 샘플을 저장소(64)로부터 초기에 수용하기 위해 그 자체의 저장소를 포함한다.
유체 샘플(67)이 혈액이면, 일부 예시들에 있어서, 시약(들)(66)은 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)과 같은 항응혈제(anti-coagulant), 및/또는 인산 완충 생리식염수(PBS)와 같은 완충 용액(buffer solution)을 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 적절한 혈액 샘플은 약 2 마이크로리터의 용적을 갖는 한편, 시약은 약 8 마이크로리터의 용적을 가져서, 마이크로유체 디바이스(20)를 통해 처리되어야 할 10 마이크로리터의 용적이 초래된다. 결국, 이 배치구조에서는, 전혈의 유체 샘플에 약 5의 희석비율이 적용된다. 일부 예시들에 있어서는, 전혈에 대하여 5보다 크거나 또는 작은 희석비율이 적용된다. 일부 예시들에 있어서, 상기와 같은 낮은 희석비율은, 표적 생물학적 입자들이 계수되는 감지 영역을 유체(검사 대상)의 감지 용적이 통과했을 때, 높은 신호대잡음비를 보장한다. 또한, 희석비율이 낮을수록 마이크로유체 디바이스에 의해 처리되는 유체의 총 용적이 작아지고, 결국 특정 유체 샘플에 대한 총 검사 시간이 줄어든다. 일부 예시들에 있어서는, 10 이하의 희석비율이 채용된다.
일부 예시들에 있어서, 유체 샘플(67)이 혈액인지 아니면 다른 유형의 생물학적 유체인지에 따라, 2 마이크로리터보다 많거나 또는 적은 용적이 사용될 수 있다. 또한, 일부 예시들에 있어서, 유체 샘플(67)이 혈액인지 아니면 다른 유형의 생물학적 유체인지에 따라, 8 마이크로리터보다 많거나 또는 적은 시약 용적이 사용될 수 있다. 일부 예시들에 있어서, 유체 샘플(67)은 또한 시약(66) 이외의 다른 또는 부가적인 유체로 희석된다.
일부 예시들에 있어서, 혈액 또는 임의의 유체 샘플(67)에 대한 희석비율은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 및 90과 같은 희석비율을 포함하는 10 오더에 따라 구현될 수 있을 뿐만 아니라, 이러한 언급된 값들 사이에 개재하는 양들로 구현될 수도 있다.
일부 예시들에 있어서는, (유체 샘플(67)에 적용되는) 희석비율이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9의 희석비율을 포함하는 1 오더에 따라 구현될 수 있음을 이해할 것이다.
전혈이 유체 샘플(67)일 경우, 일부 예시들에 있어서는, 관심 대상 진단 검사를 위한 혈액을 준비하기 위해 시약(들)(66)이 다른 또는 부가적인 시약을 포함한다는 점을 또한 이해할 것이다. 일부 예시들에 있어서, 상기와 같은 시약(들)(66)은 유체 샘플 내의 특정 입자들의 추적, 계수, 이동 등을 위해 센서들이 특정 입자들을 식별하는 것을 돕는다. 일부 예시들에 있어서, 상기와 같은 시약(들)(66)은, 관심 대상 특정 생물학적 입자를 더 양호하게 분리 또는 집중시키도록 유체로부터 특정 입자들을 배제 또는 필터링하는 것을 가능하게 하기 위해 유체 샘플(67) 내의 특정 입자들과 결합한다. 일부 예시들에 있어서, 시약(들)(66)의 작용은 마이크로유체 디바이스(20)의 감지 영역으로부터 특정 생물학적 입자들을 배제하기 위해 필터 및/또는 그 밖의 분류 및 구분 메커니즘(sorting and segregation mechanisms)과 협업한다.
일부 예시들에 있어서, 시약(들)(66)은 마이크로-입자 표지(micro-particle tagging)를 위한 항체-항원 결합을 수행하기에 적합한 재료, 및/또는 나노-입자 표지 기술, 자기 입자 분류 기술, 및/또는 고밀도 입자 표지 기술을 구현하기에 적합한 재료를 포함한다.
일부 예시들에 있어서, 적어도 일부 시약(들)(66)은, (한정되는 것은 아니지만) 백혈구의 후속 계수 또는 분석을 구현하기 전에 적혈구를 분리하는 것이 바람직한 경우 등에, 용해제(lysing agents)를 포함한다.
물론, 유체 샘플(67)이 혈액이 아니라 소변, 척수액 등과 같은 상이한 생물학적 유체일 경우에는, 시약(들)(66)은 상기와 같은 유체의 취급에 적합하고 해당 유체의 성분들의 원하는 분리 및 분류를 달성하기에 적합한, 적절한 유형 및 개수의 시약(들)(66)을 포함하게 된다.
도 4는 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스(80)를 개략적으로 나타내는 블럭도이다. 일부 예시들에 있어서, 마이크로유체 디바이스(80)는 도 1 내지 도 3의 마이크로유체 디바이스(20)와 실질적으로 동일한 특성들 및 특성들 중 적어도 일부를 포함한다. 일부 예시들에 있어서는, 도 4의 마이크로유체 디바이스(80)의 적어도 일부 구성요소가 도 1 내지 도 3의 마이크로유체 디바이스(20) 내에 포함된다.
도 4에 도시된 바와 같이, 마이크로유체 디바이스(80)는 액추에이터(들)(82) 및 특성 센서(들)(84)를 포함하고, 액추에이터(82)는 펌프(85A) 및/또는 히터(85B)로서 기능한다. 일부 예시들에 있어서, 액추에이터(82)는 열 저항기와 같은 저항 소자를 포함한다. 고강도 및 충분한 펄스 폭으로 활성화될 경우, 액추에이터(82)는 채널 구조체(30)를 따라, 또한 이를 통해 유체를 구동하도록 채널 구조체(30) 내에서 유체를 변위시키는 증기 기포(vapor bubble)를 응집시킬 수 있다. 부산물로서, 적당한 양의 열이 생산될 수 있다. 일 양태에 있어서, 상기와 같은 고강도 활성화는 상대적으로 짧은 펄스 폭, 및 고전력을 수반한다.
그러나, 저강도 및 불충분한 펄스 폭으로 활성화될 경우, 액추에이터(82)는, 응집 및 그에 따른 현저한 유체 변위를 유발하기에는 불충분한 에너지가 존재하기 때문에, 펌프로서 동작하지 않는다. 대신에, 열이 생산될 수 있기 때문에, 유체의 변위 없이 액추에이터(82)는 히터(85B)로서 기능한다. 일 양태에 있어서, 상기와 같은 저강도 활성화는 상대적으로 긴 펄스 폭, 및 저전력을 수반한다.
일부 예시들에 있어서, 마이크로유체 디바이스(80)는 유체의 특성 또는 유체의 성분을 검출하기 위해 특성 센서(들)(84)를 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 특성 센서(84)는, 적어도 도 10 내지 도 17과 연계하여 아래에서 추가로 기술되는 바와 같이, 채널 구조체(30)를 통해 흐르는 생물학적 입자들을 계수하기 위해 임피던스 센서를 포함한다.
차후에 기술되는 제어 인터페이스(106)는 액추에이터(들)(82) 및 센서(들)(84)의 동작들을 활성화(energize)시키고 제어하는 마이크로유체 디바이스의 전기 인터페이스에 대하여 결합 가능하다. 일부 예시들에 있어서, 칩-기반의 마이크로유체 디바이스(20, 80)의 구조 및 구성요소들은 전기주조(electroforming), 레이저 어블레이션(laser ablation), 이방성 에칭, 스퍼터링, 건식 및 습식 에칭, 포토리소그래피, 캐스팅, 몰딩, 스탬핑, 기계가공, 스핀 코팅, 라미네이팅 등과 같은 집적 회로 미세가공 기술을 이용해서 제작된다.
도 5는 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스의 구성요소들(86, 87)을 개략적으로 나타내는 블럭도이다. 일부 예시들에 있어서, 디바이스(20, 80)(도 1 내지 도 4 참조)와 같은 마이크로유체 디바이스는 유입/유출 챔버(86) 및/또는 필터(87)를 추가로 포함한다. 유입/유출 챔버는 채널 구조체(30)의 다양한 부분들에서 유체가 유입 및 유출할 수 있게 하는 한편, 필터(87)는, 나중에 추가로 주지되듯이, 채널 구조체(30)를 통한 대형 입자의 추가적인 통과를 배제하는 바와 같이, 서로 다른 유체 성분들을 서로 구분한다. 일부 사례들에 있어서, 상기와 같은 필터(87)는 배제 구조체로서 인용된다.
도 6은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스의 열 센서(88)를 개략적으로 나타내는 블럭도이다. 일부 예시들에 있어서, 디바이스(20, 80)(도 1 내지 도 4 참조)와 같은 마이크로유체 디바이스는 열 센서(들)(88)를 추가로 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 열 센서(88)는 적어도 채널 구조체(30) 및 그 안의 유체의 온도를 추적해서, 채널 구조체(30) 내에 존재하는 정해진 생물학적 유체에 대하여 관심 대상 검사를 구현하는 것과 연관된 반응 프로세스의 관리를 가능하게 한다. 일 예시에 있어서, 열 센서(들)(88)는 저항 소자의 온도에 따라 저항을 변경하는 저항 소자이다.
도 7은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 검사 시스템을 개략적으로 나타내는 블럭도이다. 도 7에 도시된 바와 같이, 시스템(100)은 카세트(60), 제어 인터페이스(106)(하우징(107)을 가짐), 및 호스트 디바이스(108)를 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 카세트(60)는, 적어도 도 3과 연계하여 이전에 기술된 바와 같은 카세트(60)와 실질적으로 동일한 특성들 및 특성들 중 적어도 일부를 포함하고, 또한, 적어도 도 1 내지 도 6과 연계하여 이전에 기술된 바와 같은 마이크로유체 디바이스(20, 80)와 실질적으로 동일한 특성들 및 특성들 중 적어도 일부를 포함하는 마이크로유체 디바이스(20)를 구비한다.
도 7에 도시된 바와 같이, 카세트(60)는, 적어도 마이크로유체 디바이스(20)에 더하여, 결국 호스트 디바이스(108)와 통신하게 되는 제어 인터페이스(106)와 (카세트(60) 내의) 마이크로유체 디바이스(20) 사이에서 전력, 데이터, 및/또는 제어 신호를 통신하기 위해 입력/출력(I/O) 모듈(102)을 포함한다.
일부 예시들에 있어서, 도 7에 도시된 바와 같이, 카세트(60)는 원하는 대로 연결 및 분리될 수 있게 제어 인터페이스(106)에 착탈식으로 연결 가능하다. 제어 인터페이스(106)는, 아래에서 추가로 기술되는 바와 같이 호스트 디바이스(108)에 착탈식으로 연결 가능하다. 일부 사례들에 있어서, 제어 인터페이스(106)는 동글(dongle) 또는 커넥터로서 인용되거나 또는 구체화된다.
일반적으로, 유체 샘플(67)(도 3 참조)은 마이크로유체 공학을 통해 처리되고, 제어 인터페이스(106)의 제어하에 마이크로유체 디바이스(20) 내의 감지 영역에 적용된다. 마이크로유체 디바이스(20)는 센서 데이터(예컨대, 생물학적 입자들의 수치)를 나타내는 전기 출력 신호를 제어 인터페이스(106)에 제공한다. 제어 인터페이스(106)가 호스트 디바이스(108)의 제어하에 있으면, 호스트 디바이스(108)는, 마이크로유체 디바이스(20)를 제어하기 위한 커맨드 정보를 포함하고 마이크로유체 디바이스(20)로부터 취득된 센서 데이터를 취득하는 제어 인터페이스(106)에 대하여 데이터를 송신 및 수신할 수 있다.
도 8은 본 개시물의 예시에 따른 호스트 디바이스(108)(도 7 참조)를 개략적으로 나타내는 블럭도이다. 도 8에 도시된 바와 같이, 일부 예시들에 있어서, 호스트 디바이스(108)는 일반적으로 중앙 처리 장치(CPU)(110), 다양한 지원 회로(112), 메모리(114), 다양한 입력/출력(IO) 회로(116), 및 외부 인터페이스(118)를 포함한다. CPU(110)는 마이크로프로세서를 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 지원 회로(112)는 캐시, 전원, 클록 회로, 데이터 레지스터 등을 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 메모리(114)는 랜덤 액세스 메모리, 리드 온리 메모리, 캐시 메모리, 자기 판독/기록 메모리 등을 포함하거나, 또는 상기와 같은 메모리 디바이스들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 예시들에 있어서, IO 회로(116)는 외부 인터페이스(118)와 협력해서 통신 매체(119)(도 7에는 도시되지 않음)를 통한 제어 인터페이스(106)와의 통신을 가능하게 한다. 통신 매체(119)는 임의의 유형의 유선 및/또는 무선 통신 프로토콜을 수반할 수 있고, 전기, 광학, 무선 주파수(RF) 등의 전달 경로들을 포함할 수 있다.
일부 예시들에 있어서, 외부 인터페이스(118)는, 범용 직렬 버스(USB) 케이블을 통해, 제어 인터페이스(106)에 전력을 제공할 뿐만 아니라, 제어 인터페이스(106)에 데이터를 송신 및 수신하기 위해 USB 제어기를 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 데이터를 송신 및 수신하거나 및/또는 전력을 제공하기 위해 제어 인터페이스(106)에 대하여 다른 유형의 전기, 광학, 또는 RF 인터페이스가 사용된다.
일부 예시들에 있어서, 도 8에 도시된 바와 같이, 호스트 컴퓨터(108)의 메모리(114)는 운영 체제(OS)(109) 및 드라이버(111)를 저장한다. OS(109) 및 드라이버(111)는 외부 인터페이스(118)를 통해 호스트 디바이스(108)를 제어하고 제어 인터페이스(106)를 제어하기 위해 CPU(110)에 의해 실행 가능한 명령어를 포함한다. 드라이버(111)는 OS(109)와 제어 인터페이스(106) 사이에 인터페이스를 제공한다. 일부 예시들에 있어서, 호스트 디바이스(108)는 비-일시적인 프로세서/컴퓨터 판독가능 매체(예컨대, 메모리(114))에 저장된 기계-판독가능 명령어를 포함하는 프로그램 가능 디바이스를 포함한다.
일부 예시들에 있어서, 도 8에 도시된 바와 같이, 호스트 디바이스(108)는 OS(109)가 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)(122)를 제공할 수 있게 하는 디스플레이(120)를 포함한다. 사용자는 사용자 인터페이스(122)를 이용하여 OS(109) 및 드라이버(111)와 상호작용해서 제어 인터페이스(106)를 제어하는 한편, 제어 인터페이스(106)로부터 수신한 데이터를 디스플레이할 수 있다. 호스트 디바이스(108)가 임의의 유형의 범용 또는 특수 목적 컴퓨팅 장치일 수 있다는 점이 이해될 것이다. 예시에 있어서, 호스트 디바이스(108)는 "스마트폰(smart phone)", "태블릿(tablet)" 등과 같은 모바일 컴퓨팅 장치이다.
도 9는 본 개시물의 예시에 따른 제어 인터페이스(106)를 개략적으로 나타내는 블럭도이다. 일 예시에 있어서, 제어 인터페이스(106)는 제어기(134), IO 회로(136), 및 메모리(138)를 포함한다. 제어기(134)는 마이크로컨트롤러 또는 마이크로프로세서를 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 제어 인터페이스(106)는 호스트 디바이스(108)로부터 전력을 수용하지만, 일부 예시들에 있어서는 제어 인터페이스(106)가 전원(142)을 포함한다.
일부 예시들에 있어서, 메모리(138)는 마이크로유체 디바이스(20)를 적어도 부분적으로 제어하거나 및/또는 호스트 디바이스(108)와 통신하기 위해 제어기(134)에 의해 실행 가능한 명렁어(140)를 저장한다. 상기와 같이, 제어 인터페이스(106)는 비-일시적인 프로세서/컴퓨터 판독가능 매체(예컨대, 메모리(138))에 저장된 기계-판독가능 명렁어(140)를 포함하는 프로그램 가능 디바이스를 포함한다. 다른 예시들에 있어서, 제어 인터페이스(106)는 하드웨어를 이용해서 구현되거나, 하드웨어와 메모리(138)에 저장된 명령어(140)의 조합을 이용해서 구현될 수 있다. 예를 들면, 일부 예시들에 있어서, 제어 인터페이스(106)의 전부 또는 일부는 프로그램 가능 논리 디바이스(PLD), 응용 주문형 집적 회로(ASIC) 등을 이용해서 구현된다.
도 10은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 디바이스(20)의 일부의 마이크로유체 구조체(200)를 개략적으로 나타내는 다이어그램이다. 일부 예시들에 있어서, 마이크로유체 구조체(200)는, 적어도 도 1 내지 도 9와 연계하여 이전에 기술된 바와 같은, 마이크로유체 디바이스(20, 80)와 실질적으로 동일한 특성들 및 특성들 중 적어도 일부를 포함한다.
도 10에 도시된 바와 같이, 일부 예시들에 있어서, 마이크로유체 구조체(200)는 마이크로유체 채널(202), 유체 액추에이터(204), 센서(206), 노즐(205)(예컨대, 유출부), 및 유입구(208)를 포함한다. 도 10은 또한, 카세트(60)의 유체 저장소(64)(도 3 참조)와 연통하게 되는 유체 저장소(214)를 묘사한다. 일부 예시들에 있어서, 메시 필터(212)는 적용된 유체 샘플 내의 입자들을 필터링하기 위해 유체 저장소(214)에 제공된다. 도 10에서는 유체 채널(202)의 형상이 "U-형상"인 것으로 도시되어 있지만, 이는 채널(202)의 형상에 대한 일반적인 제한을 의도한 것이 아니다. 따라서, 채널(202)의 형상은 만곡된 형상(curved shapes), 사문 형상(serpentine shapes), 모서리가 있는 형상(shapes with corners), 그 조합 등과 같은 다른 형상들을 포함할 수 있다. 또한, 채널(202)은 임의의 특정 스케일 또는 비율로 도시되어 있지 않다. 디바이스 상에 제작된 바와 같은 채널(202)의 폭은 본 개시물의 도면들에 도시된 임의의 스케일 또는 비율로부터 변경될 수 있다. 채널 내의 화살표들은 채널을 통한 예시적인 유체 유동 방향을 가리킨다.
유입구(208)는 유체를 수용하기 위해 채널(202)에 대하여 개구를 제공한다. 일부 예시들에 있어서, 필터(210)는 유입구(208)에 배치되고, 특정 사이즈(필터(210)의 사이즈에 의존함)의 유체 내 입자들이 채널(202)에 진입하는 것을 방지한다. 일부 예시들에 있어서, 유입구(208)는 채널(202)보다 큰 폭 및 용적을 가질 수 있다. 예를 들면, 유입구(208)는 하류 방향으로 점진적으로 좁아지는 단면적을 규정할 수 있다. 일 양태에 있어서, 아래에서 추가로 기술되는 바와 같이, 이들 구조체는 채널(202) 내로의 생물학적 입자들의 일렬종대 유동을 가능하게 하는 불균일 유동 필드를 생성하는 것을 돕는다.
그러나, 일부 예시들에 있어서, 상기와 같은 필터(210)는 유입구(208)에 위치되는 것이 아니라, 유입구(208)보다 상류에서 채널(202) 외부에 위치된다는 것이 이해될 것이다. 일부 예시들에 있어서는, 필터가 저장소(214)보다 상류에 제공되는 카세트(60) 내에 위치된다. 다른 어딘가에서 주지된 바와 같이, 일부 사례들에 있어서, 상기와 같은 필터는 배제 구조체라고 인용된다. 일부 예시들에 있어서, 센서(206)는, 도 10에 도시된 바와 같이, 채널(202) 내에서 유입구(208) 부근에(예컨대, 펌프 액추에이터(204)보다 유입구(208)에 가깝게) 배치된다. 일부 예시들에 있어서, 센서(206)는 유입구(208) 내에 배치된다. 일부 예시들에 있어서, 센서(206)는 임피던스 센서이고, 유체 내의 생물학적 입자들이 센서(206)를 지나칠 때 임피던스 변화를 검출한다. 일부 예시들에 있어서, 센서(206)는, 센서(206)를 지나치는/통과하는 생물학적 입자의 사이즈에 직접적으로 비례하는 강도를 갖는 신호를 생성하고, 그에 따라 생물학적 입자들을 계수하기 위한 기준을 제공한다.
상기와 같은 구조체들에 관한 추가적인 상세가 적어도 도 11 내지 도 16과 연계하여 아래에서 기술된다.
도 10에 추가로 도시된 바와 같이, 일부 예시들에 있어서, 유체 액추에이터(204)(예컨대, 펌프)는 센서(206)보다 하류의 채널(202)의 폐쇄 단부 부근에 배치된다. 유체 액추에이터(204)는 매우 다양한 구조체들을 이용해서 구현될 수 있는 유체 관성 펌프 액추에이터일 수 있다. 일부 예시들에 있어서, 유체 액추에이터(204)는 채널(202) 내에서 증기 기포를 만들어서 유체 변위를 생성하는 열 저항기이다. 변위된 유체는 노즐(205)로부터 배출되고, 그에 따라 채널(202) 내에서/채널(202)을 통해 관성 유동 패턴이 가능해진다. 일부 예시들에 있어서, 유체 액추에이터(204)는 전기로 유도된 편향이 채널(202) 내에서 유체 변위를 발생시키는 피에조 소자(예컨대, PZT)로서 구현된다. 전기, 자기, 및 그 밖의 힘에 의해 활성화된 다른 편향 멤브레인 소자도 마찬가지로 유체 액추에이터(204)의 구현에 이용할 수 있다.
일부 예시들에 있어서, 유체 액추에이터(204)는 10 피코리터(picoliter)보다 작은 유체 변위를 유발하고, 1 Hz 내지 100 kHz 범위의 주파수에서 개시될 수 있다.
일반적으로, 유체 액추에이터(204)는 높은 유체 유량 및 그에 따른, 예컨대 초당 1백만까지의 높은 입자 계수율을 보장하기 위해 센서(206)에 충분히 근접하게 위치된다. 도시되어 있지 않지만, 일부 예시들에 있어서는, 유체 액추에이터(204)가 생물학적 입자들을 센서(206)에서의 영역을 통해 밀어내는 관성 펌핑을 유발하도록 위치되지만, 도 10에 도시된 바와 같이, 일부 예시들에 있어서는, 유체 액추에이터(204)가 생물학적 입자들을 센서(206)에서의 영역을 통해 끌어당기는 관성 펌핑을 유발하도록 위치된다.
도 11은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체의 감지부(221)를 개략적으로 나타내는 확대된 부분 측면도이다. 일부 예시들에 있어서, 감지부(221)는, 적어도 도 1 내지 도 10과 연계하여 이전에 기술된 바와 같이, 마이크로유체 디바이스(20, 80)와 실질적으로 동일한 특성들 및 특성들 중 적어도 일부를 갖는 마이크로유체 디바이스의 일부분을 형성한다. 도 11에 도시된 바와 같이, 감지부(221)는 채널(202)과 연통하는 유입구(208)를 포함한다. 일부 예시들에 있어서, 유입구(208)는 실질적으로 채널(202)의 폭(W1)보다 큰 직경으로(A에서) 시작해서, 채널(202)과의 접합부(230)에 있는(B에서의) 종단 지점까지 채널(202)의 폭과 일치하도록 감소하는 원뿔-형상을 갖는다. 여러 특성들 중에서도, 원뿔-형상의 유입구(208)는 생물학적 입자들을 특성 센서(들)(220)에서 채널(202)을 통해 한 번에 하나씩 이동시키기 위해 일렬종대로 정렬하는 것을 가능하게 하기 위한 불균일한 유동 필드를 형성하는데 기여한다. 설명의 명료화를 위해 생략되어 있지만, 일부 예시들에 있어서, 필터(210)는 관심 대상 생물학적 입자들, 즉 계수될 표적 생물학적 입자들의 사이즈보다 큰 사이즈를 갖는 생물학적 입자들을 배제하기 위해 유입구(208) 내부에 제공된다. 일부 예시들에 있어서, 상기와 같은 필터(210)는 유체 유동 및 표적 생물학적 입자들의 통과를 가능하게 하지만, 보다 큰 생물학적 입자들의 통과를 방지하는 거리만큼 이격된 필라(pillar)들을 포함한다. 필터(210)는 특성 센서(들)(220)에서 채널(202)을 통한 일렬종대 유입 및 통과를 위해 표적 생물학적 입자들을 정렬시키는 불균일한 유동 필드에 추가로 기여한다. 앞서 언급된 바와 같이, 이 필터(210)는 때때로 배제 구조체라고 인용된다.
일부 예시들에 있어서, 센서(220)는 표적 생물학적 입자들의 특성들을 검출하기 위해 임피던스 센서로서 작용하는 저항 소자를 포함한다. 예컨대, 센서(220)를 통해 검출된 한 가지 특성은 생물학적 입자들이 채널(202)의 감지 영역을 통해 한 번에 하나씩 통과할 때 이들 입자를 계수하는 것을 포함한다.
일부 예시들에 있어서, 채널(202)은, 채널(202)을 통해 및 센서(220)를 거쳐 이동하는 유체(단일의 표적 생물학적 입자를 포함함)의 감지 용적(240)을 규정하는 단면적으로 형성된다. 적어도 부분적으로 도 11에 도시된 바와 같이, 감지 용적(240)은, 도 12에서 추가로 묘사되는, 폭(W1), 길이(L1), 및 높이(H1)를 갖는다. 도 11 내지 도 12에 묘사된, 감지 용적(240)은 물리적인 구조체가 아니라, 채널(202)을 통해 센서(220)를 거쳐/통해 이동하고 단일의 생물학적 입자(260)를 운반할 만큼의 크기인 유체 용적을 나타내는 것이다. 도 12가 적혈구(RBC)를 묘사하고 있지만, 생물학적 입자(260)는 혈액의 생물학적 입자에 한정되는 것이 아니라 생물학적 유체의 임의의 생물학적 입자(생물학적 유체 제제) 또는 효모 세포와 같은 그 밖의 식품-관련 생물학적 입자일 수 있다는 점이 이해될 것이다.
감지 용적(240)은 반드시 정육면체일 필요는 없으며, 일반적으로 유체가 센서(220)의 영역 내를 통과해서 이동하게 되는 채널(202)의 단면 형상에 대응하는 다른 형상들을 형성할 수 있다는 점이 이해될 것이다. 예컨대, 해당 영역 내의 채널(202)이 일반적으로 원형의 단면 형상을 갖는 경우, 감지 용적은 일반적으로 원반 형상, 원통 형상, 또는 구 형상을 취한다. 따라서, 감지 용적은, 생물학적 입자가 계수를 위해 감지되고 있는 순간에 표적 생물학적 입자가 센서(220)의 영역에서 채널(202)을 통해 이동할 때 특정한 생물학적 입자가 체류하는 유체의 용적을 나타낸다.
임의의 정해진 유형의 표적 생물학적 입자는 자신의 고유한 기하학적 구조를 갖게 되고, 본 명세서에서 기술된 표적 생물학적 입자들은 도 12에 예시된 생물학적 입자의 형상 및 사이즈에 한정되는 것이 아님을 추가로 이해할 것이다. 따라서, 표적 생물학적 입자의 용적이 반드시 획일적인 형상, 토폴로지(topology) 등을 갖는 것은 아니다. 그럼에도 불구하고, 도 12는, 하나의 예시로서, 직경(D1) 및 두께(T1)를 갖는 일반적으로 원반-형상의 외관을 갖는 적혈구를 묘사한다. 또한, 일부 예시들에 있어서는, 센서(220)를 통해 세포들을 계수하고, 센서(220)의 영역에서 채널(202) 내에 생물학적 입자들을 일렬종대로 정렬시키려는 목적으로, 생물학적 입자(260)의 전체 용적은, 생물학적 입자들이 일렬종대로 분류 및 정렬되게 하는 요인일 수 있는 생물학적 입자의 최대 크기(예컨대, 높이, 폭, 길이, 직경 등)의 값보다 현저하게 적을 수 있다. 따라서, 관심 대상 표적 생물학적 입자에 따라, 정의에 의해 단지 하나의 생물학적 입자를 운반하게 될 유체의 감지 용적을 형성하도록 채널(202)의 사이즈/형상이 선택된다.
일부 예시들에 있어서, 감지 용적은 감지 용적 내로 운반된 표적 생물학적 입자의 용적과 동일한 오더의 크기를 갖는다. 달리 말하면, 감지 영역의 용적은 감지시에 센서(220)를 통해 또는 거쳐 이동하는 유체의 용적 내로 운반된 표적 생물학적 입자의 용적과 동일한 오더의 크기를 갖는다.
이 배치구조는 센서(220)의 위치에서 높은 신호대잡음비(SNR)가 매우 효율적이고 효과적인 계수 메커니즘을 낳을 수 있게 한다. 특히, 계수된 각각의 생물학적 입자에 대하여 센서(220)의 부근에서는 작은 유체 용적이 존재하기 때문에, 특정 감지 사례(즉, 감지 데이터 신호의 특정 스냅샷 또는 윈도우)에서 존재하는 각각의 생물학적 입자에 대하여 상대적으로 강한 신호가 등록된다.
일부 예시들에 있어서는, 용적 분율(volume fraction)이 감지 용적에 대한 단일의 생물학적 입자의 용적의 비율로 정의된다. 일부 예시들에 있어서, 용적 분율은 0.1과 같이, 1/10(즉, 10%) 오더로 된다. 예를 들면, 유체 샘플이 전혈이고 표적 생물학적 입자가 적혈구이면, 표적 생물학적 입자의 최대 크기(이 사례에서는, 직경)는 약 6 마이크로미터이고, 용적은 0.1 피코리터(예컨대, 일부 사례들에 있어서는 9×10-17 리터) 오더이다. 제 1 감지 채널이 약 100 마이크로미터의 단면적, 및 10 마이크로미터의 길이를 제공한다고 가정하면, 제 1 채널은 약 1 피코리터의 감지 용적을 규정하는 사이즈로 된다. 이 상황에서, 용적 분율은 위에서 언급한 대로, 약 0.1로 된다. 특정 생물학적 입자와, 감지 영역에서의 채널의 특정 사이즈 및 형상에 의존하기 때문에, 이 예시가 엄격하게 한정되는 것은 아니며, 일부 예시들에 있어서는 감지 용적이 생물학적 입자 용적의 1 내지 10배의 범위로 될 수 있음이 이해될 것이다.
생물학적 입자들에 대하여 이용할 수 있는 기술을 통한 계수가 가능하도록 생물학적 입자들을 충분히 분리시키기 위해 상업적으로 이용 가능한 세포측정기(cytometer)가 생물학적 입자들이 체류하는 유체를 상당히(예컨대, 100 내지 1000배까지) 희석한다고 하면, 본 개시물의 적어도 일부 예시들을 통해 달성된 용적 분율보다 크기가 약 두 자릿수가 더 큰 0.001(0.1%)과 같은 용적 분율이 제공된다.
그러나, 본 개시물의 예시들은 0.1의 용적 분율에 따라 작동하는 것으로 엄격하게 한정되는 것이 아니라, 자신의 고유한 형상 및 사이즈를 갖는 특정한 유형의 생물학적 입자에 의존하는 상이한 용적 분율들(예컨대, 0.25, 0.4, 0.5, 0.6, 1.1, 1.5 등)에 따라 작동할 수 있다.
일부 예시들에 있어서, 감지 영역에서의 채널의 사이즈 및 형상은 관심 대상 특정 생물학적 입자의 거동 특징을 설명한다. 예컨대, 적혈구는 손쉽게 정합될 수 있으므로, 적혈구를 수용하기 위한 감지 영역에서의 채널의 사이즈 및 형상은 적혈구의 사이즈에 밀접하게 합치하도록 이루어질 수 있는데, 그 이유는 적혈구가 감지 영역 내로 충분히 유입할 수 있게 만곡되거나, 압축되거나, 또는 정합될 것으로 예상할 수 있기 때문이다. 반대로, 홀수 차원(세장형, 삼각형 등)을 갖거나 또는 상대적으로 덜 정합적인 다른 입자들은 관심 대상 해당 생물학적 입자의 특정한 특징들을 고려해서 더 여유로운 채널의 감지 영역의 사이즈 및 형상을 제공하는 것을 수반할 수 있다.
일부 예시들에 있어서, 마이크로유체 디바이스는 혈구 이외의 생물학적 입자들을 계수하기 위해 채용된다. 예컨대, 유체 샘플 내에 존재하는 일부 바이러스 또는 박테리아가 계수될 수 있다. 일부 바이러스는 50 내지 300 나노미터 오더의 직경을 갖는 한편, 일부 박테리아는 3×0.6 마이크로미터 오더의 크기를 갖는다. 일부 예시들에 있어서, 정자 또는 난자는, 5 마이크로미터 오더의 크기를 갖는 정자 및 130 마이크로미터 오더의 크기를 갖는 난자가 계수된다. 몇 가지 유형의 이들 생물학적 입자(예컨대, 몇몇 바이러스)는 적혈구와 같은 다른 생물학적 입자보다 크기가 한 자릿수 또는 두 자릿수 더 작을 수 있다. 따라서, 이 예시들 중 일부에 있어서, 적어도 도 13 내지 도 15와 연계하여 나중에 추가로 기술되는 바와 같이, 원하는 감지 용적을 제공하기 위해 채널(202) 내부에 부가적인 구조체가 채용된다.
채널(202)의 형상 및 사이즈(적어도 센서(220)의 영역에서)가 표적 생물학적 입자의 사이즈 및 형상에 일반적으로 대응하도록 규정되는 방법에 기인하는 중요성(significance)으로 인해, 일부 예시들에 있어서 각각의 상이한 표적 생물학적 입자를 검사하기 위해 상이한 마이크로유체 디바이스 또는 칩이 제공된다는 점에 또한 이해될 것이다. 일부 예시들에 있어서, 단일의 마이크로유체 디바이스가 상이한 표적 생물학적 입자들을 계수하지만, 이렇게 하기 위해 상이한 채널(202)들을 제공함으로써 이를 수행하고, 이때 각각의 상이한 채널은 다른 사이즈/유형의 다른 생물학적 입자들을 배제하면서 특정한 표적 생물학적 입자에 대한 검사 전용으로 된다. 일부 예시들에 있어서, 적어도 도 16과 연계하여 나중에 추가로 기술되는 바와 같이, 단일의 마이크로유체 디바이스는 일련의 채널부들을 포함하고, 해당 일련의 채널부들이 상이한 표적 생물학적 입자들을 순서대로 일렬종대(한 번에 하나씩) 계수를 제공하도록, 각각의 채널부는 표적 생물학적 입자에 대응하는 감지 용적을 제공하는 사이즈 및 형상으로 된다. 일부 예시들에 있어서, 적어도 도 17과 연계하여 나중에 추가로 기술되는 바와 같이, 단일의 마이크로유체 디바이스는 각각의 채널이 단일의 유체 샘플로부터 상이한 유형/사이즈의 표적 생물학적 입자들을 검출하는 병렬 채널들을 제공하고, 상이한 채널들 중 적어도 일부는 그 밖의 각각의 채널들에 의해 규정된 감지 용적과는 다른 감지 용적을 이용한다.
도 13은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체의 감지부(241)를 개략적으로 나타내는 확대된 부분 측면도이다. 일부 예시들에 있어서, 감지부(241)는 적어도 도 11 내지 도 12와 연계하여 이전에 기술된 바와 같은 감지부(221)와 실질적으로 동일한 특성들 및 특성들 중 적어도 일부를 갖는 감지부를 포함한다.
도 13에 도시된 바와 같이, 감지부(241)는 채널(202) 내에 형성된 돌출부(들)(242)가 센서(220)에 아주 근접하게 수축부(244)를 규정하도록 제공되는 센서 영역(243)을 갖는 채널(202)을 규정한다. 채널(202)을 따르는 해당 지점에서, 수축부(244)는 채널(202)의 일반적인 폭(W1)보다 적은 폭(W2)을 규정한다. 일부 예시들에 있어서, 이 배치구조는, 채널(202)의 일반적인 폭(W1)을 유지하면서도 채널(202)의 단면적보다 현저하게 작은 용적(또는 최대 크기)을 갖는 표적 생물학적 입자들의 일렬종대 정렬 및 계수를 달성하기 위한 구조체(예컨대, 수축부(244))를 제공하는 것이 바람직할 때 채용된다.
도 14는 유체 및 입자들이 수축부(244)의 지점에서 통과해서 유동할 수 있는 가용 슬롯(248)(폭(W2)을 가짐)을 개략적으로 나타내는, 도 13의 14-14 선을 따라 취한 단면도이다.
도 15는 본 개시물의 예시에 따른 센서 영역 근처의 채널 내의 수축부(244)의 확대된 부분 측면도이다. 도 15에 도시된 바와 같이, 수축부(244)는 채널(202)의 맞은편 측벽들에 있는 2개의 돌출부(242)를 통해 형성된다.
일부 예시들에 있어서, 도 13, 도 15에 도시된 바와 같이, 수축부(244)는 센서(220)의 적어도 일부와 동일 공간에 걸쳐 위치된다. 다시 말해, 수축부는 일반적으로 센서(220)의 일부와 동일한 공간의 적어도 일부를 차지한다. 도 15에 도시된 특정한 비-제한적인 예시에 있어서, 센서(220)의 저항 소자(255)들은 돌출부(242)들에 의해 규정된 수축부(244)에 걸쳐 있다. 이렇게 해서, 감지 용적(270)은, 표적 생물학적 입자(272)의 감지시에(또는 그에 가깝게), 표적 생물학적 입자(272)가 체류하는 감지 용적(270)이 표적 생물학적 입자(272)의 용적과 동일한 오더의 크기의 용적을 갖도록 센서(220)에 아주 근접하게 규정되고, 그에 따라 단일의 표적 생물학적 입자(272)가 센서 영역을 (예컨대, 일렬종대로) 통과해서 생물학적 입자들을 한 번에 하나씩 감지하는 것이 보장된다. 일부 예시들에 있어서, 수축부(244)는 센서(220)의 저항 소자들의 바로 앞에(예컨대, 상류에) 및 바로 인접하여 위치된다.
일부 예시들에 있어서, 도 15에 추가로 도시된 바와 같이, 채널(202)은, 수축부(244)를 상당하는 사이즈 및 형상으로 되게 하는 표적 생물학적 입자(272)들보다 큰 생물학적 입자(도시되지 않음)를 추가로 배제하기 위해 수축부(244)의 바로 앞에 필터(280)(소자(282)들을 포함)를 추가로 규정한다. 표적 생물학적 입자(272)들(그 밖의 보다 큰 입자들을 배제함)의 통과를 가능하게 하기 위해 사이즈/형상 제한을 제공하는 것에 더하여, 필터(280)와 함께 돌출부(242)가 존재하면, 불균일한 유체 유동이 생성되어서, 수축부(244)를 통한 그리고 센서(220)를 통한 통과를 위해 표적 생물학적 입자들의 일렬종대로의 정렬이 야기된다.
도 16은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체의 감지부(300)를 개략적으로 나타내는 측면도이다. 일부 예시들에 있어서, 감지부(300)는, 적어도 도 1 내지 도 10과 연계하여 이전에 기술된 바와 같이, 마이크로유체 디바이스(20, 80)와 실질적으로 동일한 특성들 및 특성들 중 적어도 일부를 갖는 마이크로유체 디바이스의 일부를 형성하고, 이때 감지부(300)는 도 11 내지 도 15와 연계하여 이전에 기술된 것과 실질적으로 동일한 특성들 및 특성들 중 적어도 일부를 포함한다.
적어도 도 16을 참조하면, 감지부(300)의 요소들이 반드시 축척으로 도시되는 것이 아니라, 적어도, 상대적인 사이즈 및 형상의 실증을 제공한다는 점이 이해될 것이다.
도 16에 도시된 바와 같이, 감지부(300)는 점선으로 구분하여 도시된 일련의 감지 구역(301A (1st Zone), 301B (2nd Zone), 301C (3rd Zone))을 포함한다. 각각의 서로 다른 구역(301A, 301B, 301C)은 상이한 사이즈의 생물학적 입자를 검출 또는 계수하기 위해 제공된다. 예컨대, 도 16에 묘사된 바와 같이, 제 1 구역(301A)은 크기 D3보다 작은 직경(또는 최대 크기)을 갖는 생물학적 입자들을 계수하고, 한편 제 2 구역(301B)은 크기 D4보다 작은 직경(또는 최대 크기)을 갖는 생물학적 입자들을 계수하고, 크기 D4는 크기 D3보다도 작다. 제 3 구역(301C)은 크기 D5보다 작은 직경(또는 최대 크기)을 갖는 생물학적 입자들을 계수하고, 크기 D5는 크기 D4보다도 작다. 각각의 구역에 있어서, 채널부들(302A, 302B, 302C)은 해당 특정 구역에 대한 표적 생물학적 입자만을 센서에 의해 계수할 수 있도록 하기 위해 해당 특정 채널부(302A, 302B, 302C)에 대한 표적 생물학적 입자의 일렬종대 유동을 야기하는 사이즈 및 형상의 단면적을 갖는다. 따라서, 채널부(302A)는 채널부(302B)와는 상이한 단면적을 갖고, 채널부(302B)는 채널부(302C)와는 상이한 단면적을 갖는 등이다.
일부 예시들에 있어서, 각각의 구역(301A, 301B, 301C)은 각각의 구역에 대한 표적 생물학적 입자들의 일렬종대 유동을 가능하게 하는 불균일한 유동 필드를 생성하기 위해 유입구(308A, 308B, 308C)(제각기) 및 필터(31OA, 310B, 310C)(제각기)를 포함한다. 또한, 그와 같이 행함에 있어서, 각각의 필터(310A, 310B, 310C)는 특정 구역에 대한 표적 생물학적 입자보다 큰 생물학적 입자들을 배제한다.
각각의 구역(301A, 301B, 301C)은, 상응하는 제각각의 구역(301A, 301B, 301C)에서 감지될 특정한 표적 생물학적 입자와 동일한 오더의 크기의 사이즈로 된 제각각의 감지 용적(340A, 340B, 340C)(생물학적 입자가 통과하기 때문)을 규정하는 감지 영역을 포함한다. 구역(301A)은 소자(323A)들을 포함하는 특성 센서(322A)를 포함하는 한편, 구역(301B)은 소자(323B)들을 포함하는 특성 센서(322B)를 포함하고, 또한 구역(301C)은 소자(323C)들을 포함하는 특성 센서(322C)를 포함한다.
설명의 간략화를 위해 도 16에서는 묘사되어 있지 않지만, 일부 예시들에 있어서, 서로 다른 구역들(301A, 301B, 301C)은 다른 구역으로 바로 이어지는 것이 아니라, 인접하는 또는 연속하는 구역들(301A, 301B, 301C) 사이에 다른 채널부들 또는 구성요소들(예컨대, 펌프, 히터, 다른 특성 센서, 유량 센서 등)을 구비할 수 있다는 점이 이해될 것이다.
또한, 일부 예시들에 있어서, 다수의 상이한 감지부가 도 16에서와 같이 단일 채널을 따라 직렬로 배치될 수 있지만, 각각의 감지부는 한 가지 사이즈의 표적 생물학적 입자를 계수/감지하기 위해 실질적으로 다른 감지부들과 동일한 사이즈의 감지 용적을 갖는다는 점이 이해될 것이다. 일부 예시들에 있어서, 상기와 같은 배치구조는 측정 정확도를 검증하거나 또는 내부 통제를 제공하는 것(즉, 무결성 요인)을 가능하게 한다.
도 17은 본 개시물의 예시에 따른 마이크로유체 채널 구조체의 감지부(400)를 개략적으로 나타내는 도면이다. 일부 예시들에 있어서, 감지부(400)는, 상이한 구역들(301A, 301B, 301C)(각각이 그들 각각의 특성들 및 특성들을 포함함)이 직렬로 배치되는 대신에, 감지부(400)가 상응하는 채널부(402A, 402B, 402C)를 각각 갖는 유사한 구역들(401A, 401B, 401C)을 병렬적으로 제공한다는 것을 제외하면, 감지부(300)와 실질적으로 동일한 특성들 및 특성들 중 적어도 일부를 갖는다. 따라서, 감지부(400)는 생물학적 입자들을 차례로 계수하는 것이 아니라, 병렬적으로 계수한다. 일부 예시들에 있어서는, 서로 다른 구역들(401A, 401B, 401C)이, 정해진 유체 샘플의 교정(calibration)이 가능하도록 또는 보다 신속한 처리가 가능하도록 동일한 사이즈의 감지 용적을 갖는다.
일부 예시들에 있어서는, 3개의 채널부(402A, 402B, 402C)가 모두 저장소(214)(도 10 참조)와 같은 공통 저장소와 유체 연통하고 있다. 그러나, 일부 예시들에 있어서는, 각각의 채널부(402A, 402B, 402C)는 단일의 공통 저장소로부터가 아니라 독립적인 유체 저장소 부분들로부터 유체(처리 및 계수될 생물학적 입자들을 포함함)를 수용한다. 상기와 같이, 일부 예시들에 있어서, 각각의 독립적인 저장소는 상이한 유체 조성물을 포함할 수 있다. 일부 예시들에 있어서, 독립적인 저장소는 저장소(214) 내에 형성된 분리 장벽(separation barriers)을 통해 형성된다.
본 개시물의 적어도 일부 예시들은, 여러 특성들 및 특성들 중에서도 일렬종대 감지 및 낮은 유체 희석비율의 채용에 의해 달성될 수 있는 높은 신호대잡음비를 통해 세포학에 있어서의 높은 처리량 및 증가된 정확도를 제공한다. 따라서, 이 배치구조는 신속한 진단 및 평가적 정보를 달성하기 위한 현장현시(point-of-care(POC)) 설정에 있어서의 배치에 대하여 매우 적합하다. 본 명세서에서는 특정 예시들이 도시 및 설명되었지만, 본 개시물의 범위로부터 일탈함이 없이, 도시 및 기술된 특정 예시들을 대안적인 및/또는 동등한 다양한 구현예들로 대체할 수 있다. 이 출원은 본 명세서에서 논의된 특정 예시들의 임의의 조정 또는 변경을 커버하려는 것이다.
Claims (15)
- 생물학적 검사 칩에 있어서,
기판;
상기 기판 상에 형성되며 제 1 채널을 포함하는 마이크로유체 채널 구조체;
상기 마이크로유체 채널 구조체 내의 유체 액추에이터; 및
상기 유체 액추에이터의 작동에 의해 생물학적 입자들의 유체 유동을 한 번에 하나씩 수용하기 위한 상기 제 1 채널 내의 감지 영역을 포함하고,
상기 감지 영역은 상기 생물학적 입자들의 단일의 각 입자의 용적과 동일한 오더의 크기의 용적을 갖는
생물학적 검사 칩. - 제 1 항에 있어서,
상기 감지 영역은, 상기 감지 영역의 용적에 대한 단일의 생물학적 입자 각각의 용적의 비가 1/10 오더인 용적 분율에 따라 작동하는
생물학적 검사 칩. - 제 2 항에 있어서,
상기 감지 영역을 통과하는 생물학적 입자들을 계수하기 위해 일반적으로 상기 감지 영역 내에서 동일 공간에 걸치는 적어도 하나의 임피던스 센서를 포함하는
생물학적 검사 칩. - 제 3 항에 있어서,
상기 생물학적 입자들은 10 오더의 희석비율로 희석되는
생물학적 검사 칩. - 제 4 항에 있어서,
상기 채널 구조체는 상기 감지 영역을 통해 상기 생물학적 입자들을 일렬종대 유동 패턴으로 정렬시키기 위한 불균일한 유동부를 제공하고,
상기 불균일한 유동부는,
상기 감지 영역의 용적보다 큰 생물학적 입자들을 배제하기 위해 상기 감지 영역보다 상류에 제공되는 배제 구조체; 및
하류 방향으로 점진적으로 좁아지는 단면적을 포함하는 유입구
중 적어도 하나를 포함하는
생물학적 검사 칩. - 제 5 항에 있어서,
상기 제 1 채널은 대체로 제 1 단면적을 규정하고, 상기 제 1 채널은 대체로 상기 감지 영역과 동일 공간에 걸치는 수축부를 포함하고, 상기 수축부는 상기 제 1 단면적보다 실질적으로 작은 제 2 단면적을 갖는
생물학적 검사 칩. - 제 1 항에 있어서,
상기 생물학적 입자들 중 적어도 일부는 혈구인
생물학적 검사 칩. - 생물학적 검사 칩에 있어서,
기판; 및
상기 기판 상에 형성되는 마이크로유체 채널 구조체를 포함하며,
상기 마이크로유체 채널 구조체는,
제 1 사이즈의 생물학적 입자들을 포함하는 유체를 수용하는 제 1 채널을 포함하는 제 1 감지부로서, 상기 제 1 채널은 상기 제 1 사이즈의 생물학적 입자들 중 단일의 입자의 용적과 동일한 오더의 크기의 제 1 용적을 갖는 제 1 감지 영역을 포함하여 상기 제 1 감지 영역에서 일렬종대 계수를 하게 하는, 상기 제 1 감지부; 및
제 2 사이즈의 생물학적 입자들을 포함하는 유체를 수용하는 제 2 채널을 포함하는 제 2 감지부로서, 상기 제 2 채널은 상기 제 2 사이즈의 생물학적 입자들 중 단일의 입자의 용적과 동일한 오더의 크기의 제 2 용적을 갖는 제 2 감지 영역을 포함하여 상기 제 2 감지 영역에서 일렬종대 계수를 하게 하는, 상기 제 2 감지부를 포함하는
생물학적 검사 칩. - 제 8 항에 있어서,
상기 제 1 및 제 2 생물학적 입자는 10 오더의 희석비율로 희석되는
생물학적 검사 칩. - 제 8 항에 있어서,
각각의 제 1 및 제 2 채널은 각각의 제 1 및 제 2 감지 영역을 통해 상기 생물학적 입자들을 일렬종대 유동 패턴으로 정렬시키기 위한 불균일한 유동부를 제공하고,
상기 불균일한 유동부는,
각각의 제 1 및 제 2 감지 영역의 용적보다 큰 생물학적 입자들을 배제하기 위해 상기 제 1 및 제 2 감지 영역보다 상류에 제공되는 배제 구조체; 및
하류 방향으로 점진적으로 좁아지는 단면적을 포함하는 유입구
중 적어도 하나를 포함하는
생물학적 검사 칩. - 제 8 항에 있어서,
각각의 제 1 및 제 2 감지부는 직렬로 배치되고, 상기 제 2 감지부는 상기 제 1 감지부보다 하류에 위치되는
생물학적 검사 칩. - 제 8 항에 있어서,
각각의 제 1 및 제 2 감지부는 병렬로 배치되는
생물학적 검사 칩. - 상이한 사이즈의 생물학적 입자에 각각 대응하는 복수의 상이한 생물학적 검사 칩을 포함하는 키트에 있어서,
각각의 칩은,
기판;
상기 기판 상에 형성되며 제 1 채널을 포함하는 마이크로유체 채널 구조체;
상기 마이크로유체 채널 구조체 내의 유체 액추에이터; 및
상기 유체 액추에이터의 작동에 의해 생물학적 입자들의 일렬종대 유체 유동을 수용하기 위한 상기 제 1 채널 내의 감지 영역으로서, 상기 감지 영역은 상기 생물학적 입자들 중 단일의 각 입자의 용적과 동일한 오더의 크기의 용적을 갖는, 상기 감지 영역을 포함하며,
각각의 서로 다른 칩의 상기 감지 영역의 감지 용적은 해당 각각의 서로 다른 칩에 대한 생물학적 입자의 사이즈에 대응하는
키트. - 제 13 항에 있어서,
상기 감지 영역은 상기 생물학적 입자들을 계수하기 위한 적어도 하나의 임피던스 센서를 포함하는
키트. - 제 13 항에 있어서,
상기 생물학적 입자들은 10 오더의 희석비율로 희석되고, 상기 채널 구조체는 상기 감지 영역을 통해 상기 생물학적 입자들을 일렬종대 유동 패턴으로 정렬시키기 위한 불균일한 유동부를 제공하고,
상기 불균일한 유동부는,
상기 감지 영역의 용적보다 큰 생물학적 입자들을 배제하기 위해 상기 감지 영역보다 상류에 제공되는 배제 구조체; 및
하류 방향으로 점진적으로 좁아지는 단면적을 포함하는 유입구
중 적어도 하나를 포함하는
키트.
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