KR101569833B1 - 집적된 바이오칩 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

집적된 바이오칩 및 이의 제조방법이 개시된다. 개시된 집적된 바이오칩은 시료가 부착될 수 있는 시료반응부와, 시료에서 방출되는 형광을 검출하는 시료검출부가 일체로 결합되어 하나의 칩에 집적되어 있으며, 시료반응부에는 여기광 흡수 도파로가 마련되어 시료를 여기시키는 여기광은 흡수하고 시료에서 방출되는 형광만을 투과시키며, 시료검출부는 후면조명 방식의 이미지 센서로서 미약한 형광을 효과적으로 검출한다.

Description

집적된 바이오칩 및 이의 제조방법{Integrated bio-chip and method of fabricating the integrated bio-chip}

본 발명은 집적된 바이오칩 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 분광학적 방법으로 시료를 검출하는데 사용되는 여기광 흡수 도파로가 삽입된 집적된 바이오칩 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

바이오칩(bio-chip)은, 통상적으로 기판 상에 마이크로 단위의 매우 작은 셀들이 행렬 형태로 배열된 구조를 가지고 있으며, 이러한 셀들에는 핵산이나 단백질과 같은 생물질(bio-material)이 배열되어 있다. 바이오칩의 기판에 고정된 생물질(probe bio-material)은 타겟이 되는 생물질에 대해 생물학적 수용체로 기능한다.

바이오칩은 핵산의 혼성화(hybridization) 반응이나 항원-항체 반응과 같은 생물질들간의 상호작용을 이용하여 타겟이 되는 생물질을 검출한다. 이러한 바이오칩은, 특정의 염기서열을 갖는 핵산이나 단백질과 같은 생물질을 검출함으로써, 유전자 기능연구, 질병관련 유전자 검색, 유전자 발현, 단백질 분포등을 분석하는 도구로 사용될 수 있다.

생물질간의 상호작용의 검출은 형광 검출 방법을 주로 이용한다. 이러한 형광 검출 방법은, 생물질에 표지된 형광 물질에 소정의 여기광을 조사하여 얻어지는 형광 이미지를 검출하는 분광학적인 방법이다. 형광 이미지의 검출은, CCD 스캐너나 CIS 스캐너와 같은 광 검출장치를 통해 이루어진다.

생물질에 표지된 형광 물질에 소정의 여기광을 조사하여 얻어지는 형광은, 조사되는 여기광에 비하여 매우 약한 광이므로, 여기광을 제거할 필요가 있다. 나아가 형광 자체가 매우 미약한 광이므로, 이를 효과적으로 검출할 필요가 있다. 한편, 현재 상용화된 바이오칩을 이용한 검출장치는 복잡하고 고가인 스캐너 장비를 광검출기로 사용하는바, 보다 컴팩트한 바이오칩 및 이의 제조방법이 요청된다.

본 발명의 실시예들에서는 일체로 집적된 칩에서 생물질과 같은 시료를 반응시키고, 이를 광학적으로 검출할 수 있는 집적된 바이오칩 및 이의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 집적된 바이오칩은 시료가 부착될 수 있는 적어도 하나의 반응 영역이 마련된 시료반응 기판과, 상기 적어도 하나의 반응 영역마다 마련되어 시료를 여기시키는 여기광은 흡수하고 시료에서 방출하는 형광은 투과시키는 것으로, 상기 적어도 하나의 반응 영역이 마련된 시료반응 기판의 일면에서 상기 시료반응 기판의 후면까지 관통하는 적어도 하나의 여기광 흡수 도파로를 구비한 시료반응부; 및 시료에서 방출되는 형광을 검출하는 것으로, 포토 다이오드를 포함하는 포토 다이오드부와, 신호처리를 위한 제어회로 및 배선라인을 포함하며 상기 포토 다이오드부의 일면에 마련되는 배선라인부를 구비하며, 상기 포토 다이오드부의 상기 배선라인부가 마련된 면의 후면이 상기 시료반응 기판의 후면과 접 합되는 시료검출부;를 포함한다.

상기 여기광 흡수 도파로는 시료에서 방출하는 형광은 투과시키고 상기 시료를 여기시키는 여기광은 흡수하는 컬러 필터 코어를 포함할 수 있다.

상기 컬러 필터 코어는 상기 컬러 필터 코어를 둘러싸는 기판의 굴절률보다 높은 굴절률을 가질 수 있다.

상기 여기광 흡수 도파로는 상기 컬러 필터 코어의 둘레에 마련된 것으로 상기 컬러 필터 코어의 굴절률보다 낮은 굴절률을 갖는 클래드층을 더 포함할 수 있다. 이러한 클래드층은 단일층 또는 다중층일 수 있다.

상기 컬러 필터 코어의 횡단면은 원형 또는 다각형일 수 있다.

상기 복수의 반응 영역에는 시료에서 방출된 형광을 집광시키는 마이크로 렌즈가 마련될 수 있다.

상기 복수의 반응 영역에 마련된 것으로, 시료에서 방출된 형광을 투과시키는 형광반사방지막을 더 포함될 수 있다.

상기 시료검출부는 상기 배선라인부에 접합되어, 상기 포토 다이오부와 배선라인부를 지지하는 더미 기판을 더 포함할 수 있다.

상기 시료검출부는 후면조명 방식의 CCD(Charge Coupled Device), 또는 후면조명 방식의 CIS(CMOS Image Sensor)일 수 있다.

상기 시료검출부의 화소는 상기 적어도 하나의 반응 영역과 일대일 또는 일대다로 대응될 수 있다.

상기 시료반응부 및 시료검출부를 실장하는 프레임 더 마련될 수 있다.

상기 시료반응부 및 시료검출부를 보호하는 것으로, 여기광에 대해 반사방지 코팅이 된 커버글래스를 더 마련될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 집적된 바이오칩의 제조방법은 기판을 관통하여 형성된 적어도 하나의 여기광 흡수 도파로를 가진 시료반응부를 마련하는 단계; 시료에서 방출되는 형광을 검출하는 것으로, 포토 다이오드를 포함하는 포토 다이오드부와, 신호처리를 위한 제어회로 및 배선라인을 포함하며 상기 포토 다이오드부의 일면에 마련되는 배선라인부를 포함하는 시료검출부를 마련하는 단계; 및 상기 포토 다이오드부의 상기 배선라인부와 접합된 면의 후면과 상기 시료반응 기판의 후면을 접합하는 단계;를 포함할 수 있다.

상기 시료반응부를 마련하는 단계는, 기판 적어도 하나의 관통홀을 형성하는 단계; 및 상기 복수의 관통홀 각각에 컬러 필터 물질을 충전하여 컬러 필터 코어를 형성하는 단계;를 포함할 수 있다.

상기 시료반응부를 마련하는 단계는, 컬러 필터 코어를 형성하기 전에, 상기 복수의 관통홀의 내벽에 클래드층을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 시료반응부를 마련하는 단계는, 상기 기판의 일면 중 상기 기판의 여기광 흡수 도파로가 형성된 영역에 마이크로 렌즈를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.

시료검출부를 마련하는 단계는, 상기 배선라인부에 더미 기판을 접합한 후, 상기 포토 다이오드부의 상기 배선라인부에 접합한 면의 후면을 소정 깊이로 연마하는 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 시료반응부와 시료검출부를 접합하는 단계는, 상기 시료검출부의 포토 다이오드가 상기 적어도 하나의 여기광 흡수 도파로와 일대일 또는 일대다로 대응되도록 할 수 있다.

상기 시료반응부와 시료검출부는 웨이퍼 단위 또는 개별칩 단위에서 접합할 수 있다.

상기 시료반응부의 일면에 시료가 부착될 수 있도록 상기 여기광 흡수 도파로가 형성된 영역을 표면 처리하는 단계가 더 포함될 수 있다.

본 발명의 실시예들에 따르면, 생물질이 반응하는 시료반응부와 시료반응부에서 방출하는 형광을 검출하는 시료검출부를 일체의 칩으로 집적함으로써, 집적된 바이오칩 및 이를 이용한 생물질 검출 장치를 보다 콤팩트하게 할 수 있으며, 시료검출부로 후면조명 방식의 이미지 센서를 채용함으로써 미약한 형광을 효과적으로 검출할 수 있다.　

이하, 첨부된 도면들을 참조하면서 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 아래에 예시되는 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니며, 본 발명을 이 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 충분히 설명하기 위해 제공되는 것이다. 이하의 도면들에서 동일한 참조부호는 동일한 구성요소를 지칭하며, 도면상에서 각 구성요소의 크기는 설명의 명료성과 편의상 과장되어 있을 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 집적된 바이오칩을 개략적으로 도시한다. 도 2는 본 실시예에 따른 집적된 바이오칩에서의 시료에서 방출되는 형광의 광경로를 개략적으로 도시한다.

도 1을 참조하면, 본 실시예의 집적된 바이오칩은 시료반응부(100)와 시료검출부(200)가 일체로 결합된 구조를 가진다. 여기서, '집적된'이라는 표현은, 통상적인 바이오칩에 대응되는 시료(190)가 부착될 수 있는 기판을 포함하는 시료반응부(100)와 시료(190)에서 방출되는 형광을 검출할 수 있는 시료검출부(200)가 일체의 칩으로 집적되어 있다는 것을 의미한다.

시료반응부(100)는 시료(190)가 부착될 수 있는 복수의 반응 영역(140)이 마련된 기판(110)과, 기판(110)을 관통하여 형성된 복수의 여기광 흡수 도파로(120)를 포함한다.

기판(110)으로 예를 들어 Si, GaAs, InP과 같은 반도체 기판이 사용될 수 있다. 경우에 따라서는 유리, 유전체, 금속 또는 폴리머 등이 사용될 수 있다.

기판(110)의 일 표면에는 시료(190)가 부착되는 복수의 반응 영역(140)이 마련된다. 복수의 반응 영역(140)은 서로 이격되어 있으며, 복수의 여기광 흡수 도파로(120)와 일대일 대응된다. 가령, DNA칩으로 사용되는 경우, 반응 영역(140) 각각은 동종의 핵산이 다수개 부착된 영역의 최소 단위가 되며, 타겟이 되는 핵산을 검출하기 위해 여기광을 DNA칩에 조명할 때 얻어지는 형광 이미지의 최소 픽셀이 된다. 이러한 반응 영역(140)은 예를 들어, 서브 μm 내지 수 μm의 직경을 가질 수 있으며 행렬과 같은 2차원으로 배열될 수 있다. 도 1에는 반응 영역(140)이 원형의 형상 또는 사각형과 같은 다각형의 형상으로 형성될 수 있다. 본 실시예의 집적된 바이오칩은 반응 영역(140)이 복수개 마련된 경우를 예로 들어 설명하고 있으나, 경우에 따라서는 반응 영역(140)이 하나만 마련되어 있을 수도 있다.

본 실시예의 반응 영역(140)에는 형광반사방지막(150)이 마련되어 있다. 따라서, 형광반사방지막(150)의 표면은 반응 영역(140) 자체가 될 수 있다. 또는 형광반사방지막(150)은 반응 영역(140) 밑에 형성될 수도 있다. 형광반사방지막(150)은 시료(190)에서 방출되는 형광의 반사를 막아주는 것이다. 형광반사방지막(150)은 기판(110)에 노출된 여기광 흡수 도파로(120)의 끝단을 덮도록 배치될 수 있다. 형광반사방지막(150)은 시료(190)가 잘 부착될 수 있도록 시료(190)나 시료(190)가 분산된 액체에 대해 친화성을 갖는 재료로 형성될 수 있다.

형광반사방지막(150)은, 본 실시예의 필수적인 구성요소는 아니며 생략될 수 있다. 형광반사방지막(150)이 생략되는 경우, 반응 영역(140)의 표면을 시료(190)나 시료(190)가 분산된 액체에 대해 친화성을 갖도록 표면처리될 수 있다. 이러한 표면처리는, 검출하고자 하는 시료(190)에 따라 달라질 수 있다. 일례로, 기판(110)이 실리콘(Si)과 같은 소수성(hydrophobic) 물질로 형성되는 경우, 반응 영역(140)을 국소적으로 산화처리하거나 산화물을 도포, 또는 친수성 물질을 도포하여 친수성(hydrophilic) 특성을 갖도록 할 수 있다. 이러한 표면처리의 구체적 예는 본 실시예를 한정하지 않는다. 시료(190)에 따라서는 이온 교환용 표면(ion exchange surface) 또는 금속결합 표면(immobilized metal surface)이나 그밖에 다양한 표면처리 방법이 적용될 수도 있다.

본 실시예의 집적된 바이오칩에 부착되는 시료(190)는, 형광 검출 방법으로 검출될 수 있는 시료로서, 예를 들어, 형광 표지된 핵산과 같은 생물질이 될 수 있다. 반응 영역(140)에 부착되는 생물질은 검출용 생물질(probe)이거나 검출용 생물질과 결합된 타겟 생물질일 수 있다. 검출용 생물질은 핵산의 혼성화 반응이나 항원-항체 반응과 같이 타겟이 되는 생물질과 상호 작용할 수 있는 분자들로서, 예를 들어 검출하고자하는 핵산 분자에 대해 상보적 염기 서열을 갖는 핵산 분자를 들 수 있다. 한편, 타겟이 되는 생물질은 생물의 효소, 단백질, 항체, 핵산, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경 세포 등과 같은 생체 유기물이 될 수 있다. 가령, DNA칩의 경우, 검출용 생물질으로서 다종의 프로브 핵산이 단일 나선 형태로 소정의 반응영역(140)에 부착된다. 이들 프로브 핵산의 염기서열에 대해 상보적인 염기서열을 갖는 타겟 핵산(가령, mRNA)이 프로브 핵산과 혼합화 반응을 하여 결합되면, 표지된 형광물질에 의하여 형광(L´)이 방출된다. 프로브 핵산들의 위치는 미리 결정되어 있으므로, 검출되는 2차원 형광 이미지를 통하여 동시에 복수의 타겟 핵산들의 존재 유무를 판단할 수 있다.

복수의 여기광 흡수 도파로(120)는 기판(110)을 관통하여 형성된다. 여기광 흡수 도파로(120)의 일 끝단은 기판(110)의 시료가 부착되는 면쪽에 놓이며, 여기광 흡수 도파로(120)의 타 끝단은 기판(110)의 시료가 부착되는 면의 배면쪽에 놓인다. 기판(110)의 시료가 부착되는 면쪽에 놓이는 여기광 흡수 도파로(120)의 일 끝단 영역은 시료가 용이하게 부착될 수 있는 반응 영역(140)과 일치할 수 있다.

복수의 여기광 흡수 도파로(120)는 컬러 필터 코어(121)와 클래드층(123)을 포함한다.

컬러 필터 코어(121)는 시료에서 방출하는 형광은 투과시키고 상기 시료를 여기시키는 여기광은 흡수하는 물질로 형성되며, 그 횡단면은 원형 또는 다각형을 가질 수 있다. 이러한 횡단면의 형상은 상기 반응 영역(140)의 형상에 대응되도록 할 수 있다. 일반적으로 형광의 파장은, 형광을 여기시키는 여기광의 파장보다 길므로, 상기 컬러 필터 코어(121)는 형광의 파장대를 통과대역으로 하는 컬러필터 물질이 사용될 수 있다. 가령, 투명한 재질의 반도체, 폴리머 또는 유전체 물질을 형광의 파장대에 속하는 염료로 염색하거나, 투명한 재질의 반도체, 폴리머 또는 유전체 물질에 형광의 파장대에 속하는 안료를 전착하거나 분산시켜 형성할 수 있다. 이러한 컬러필터에 사용되는 염료나 안료는 디스플레이 기술분야나 광학분야에 잘 알려져 있으므로, 상세한 설명은 생략하기로 한다.

클래드층(123)은 컬러 필터 코어(121)를 지나가는 형광이 전반사할 수 있도록 컬러 필터 코어(121)의 굴절률보다 낮은 굴절률을 갖는 물질로 형성된다. 예를 들어, 클래드층(123)은 MgF와 같은 저굴절 물질과, SiO₂와 같은 다양한 종류의 산화물이 사용될 수 있다. 경우에 따라서는 도펀트(dopant)를 첨가하여 기판(110)의 굴절률을 더욱 낮출 수도 있다. 역으로 컬러 필터 코어(121)에 도펀트를 첨가하여 컬러 필터 코어(121)의 굴절률을 상대적으로 높일 수도 있다.

클래드층(123)은 서로 다른 굴절률의 다층 구조를 가질 수도 있으며, 굴절률이 점진적으로 변하는 구조를 가질 수도 있다. 만일, 컬러 필터 코어(121)의 굴절 률보다 기판(110)의 굴절률이 작다면, 클래드층(123)은 생략되고, 컬러 필터 코어(121) 둘레의 기판(110)이 클래드층의 기능을 수행할 수도 있다. 한편, 그래디드 인덱스 광섬유(graded index optical fiber)와 같이 컬러 필터 코어(121)의 굴절률이 점진적으로 변하는 구조를 지녀, 컬러 필터 코어(121)와 클래드층(123)의 경계에서 굴절률이 연속적으로 변할 수도 있다.

도 2를 참조하면, 시료에서 방출된 형광(L´)은 여기광(L)에 의해 발생되며, 하방으로 향하는 형광(L´)은 여기광 흡수 도파로(120)를 경유하며 시료반응부(100) 배면쪽으로 나오게 된다. 한편, 여기광(L) 역시 하방으로 향하게 되나 여기광 흡수 도파로(120)를 경유하면서 흡수되어 차단된다. 이와 같이 시료반응부(100)의 배면에서 볼 때 형광(L´)만이 방출되므로, 시료반응부(100)의 배면에 보여지는 형광 이미지를 통해, 시료(190)가 검출되는지를 판단할 수 있게 된다.

여기광(L)에 의해 발생되는 형광(L´)은 무지향적이므로, 사방으로 발산한다. 그러나, 여기광 흡수 도파로(120)는 광섬유의 도파구조를 가지므로, 입사되는 광의 입사각이 소정 각을 벗어나게 되면 여기광 흡수 도파로(120) 내에서 소실하게 된다. 따라서, 형광(L´)은 자기 자신을 방출하는 시료(190)가 놓인 반응 영역(140) 하부의 여기광 흡수 도파로(120)를 통해서만 가이드되게 되어, 이웃하는 시료(190)의 형광(L´)에 의해 형광 이미지가 흐려지는 것을 방지할 수 있다.

다시 도 1을 참조하면, 시료검출부(200)는 상기 기판(110)의 복수의 반응 영역(140)이 마련된 면의 배면 쪽에 마련되며, 여기광 흡수 도파로(120)를 통해 가이드된 형광을 검출한다. 시료검출부(200)는 복수의 포토 다이오드(260)가 마련된 포 토 다이오드부(250)와, 신호처리를 위한 제어회로 및 배선라인(239)이 마련된 배선라인부(230)와, 상기 포토 다이오드부(250) 및 배선라인부(230)를 지지하는 더미 기판(210)을 포함한다. 시료검출부(200)에는 검출된 형광을 처리할 수 있는 신호처리부(미도시)가 더 마련될 수도 있다. 이러한 시료검출부(200)는 예를 들어, 후면조명 방식의 CCD(Charge Coupled Device)나 후면조명 방식의 CIS(CMOS Image Sensor)와 같은 이미지 센서가 마련된 기판일 수 있다. 이와 같은 후면조명 방식의 이미지 센서 자체는 당해 분야에 잘 알려져 있으므로, 이에 대한 설명은 생략하기로 한다.

본 실시예는, 시료검출부(220)를 후면조명 방식의 이미지 센서로 형성함으로써, 매우 미약한 형광을 효과적으로 검출할 수 있다. 가령, 포토 다이오드부(250)의 배선라인부(230)가 마련된 면의 후면(back surface), 즉 포토다이오드(260)로 직접 수광함으로써, 제어회로 및 배선라인(239)와 같은 수광방해요소를 광경로상에서 배제시킬 수 있다. 이에 따라, 종래 전면 조명 구조에서 광이 제어회로 및 배선라인(239)를 거침에 따라 발생되었던 문제, 즉 난반사나 굴절률 차이 등에 의해 발생하던 광감도 저하 문제를 해결할 수 있다. 또한, 시료검출부(200)의 광이 입사되는 면으로부터 포토 다이오드(260)까지의 거리를 수 μm 이하로 줄일 수 있으며, 광감도를 더욱 향상시킬 수 있으며 옆 픽셀과의 혼선을 줄일 수 있다.

상기 포토 다이오드(260)는 형광이 방출되는 여기광 흡수 도파로(120)의 끝단과 일대일 또는 일대다로 대응될 수 있도록 배열된다. 여기광 흡수 도파로(120)의 일단은 기판의 반응 영역(140)과 만나며 여기광 흡수 도파로(120)의 타단은 기 판(110)의 배면에 노출되므로, 기판(110)의 배면은 반응 영역(140)의 배열과 일대일로 대응되는 패턴을 가지고 있다. 따라서, 기판(110)의 반응 영역(140) 쪽에서 방출되는 형광에 의한 이미지는, 기판(110)의 배면에 그대로 나타나게 된다. 따라서 시료검출부(200)는 복수의 반응 영역(140)에서 방출되는 형광의 이미지를 추가적인 광학부재 없이 곧바로 읽어낼 수 있다. 이와 같이 집적된 바이오칩 자체에서 직접적으로 형광 이미지를 읽어낼 수 있으므로, 본 실시예의 집적된 바이오칩을 이용하는 경우, 별도의 검출광학계를 필요로 하지 않아, 바이오 검출장치를 소형화시킬 수 있다.

도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 집적된 바이오칩의 개략적인 사시도이다. 본 실시예의 집적된 바이오칩은 전술한 실시예의 집적된 바이오칩에 마이크로 렌즈가 더 포함된 구조를 가진다.

도 3을 참조하면, 집적된 바이오칩은 시료반응부(101)와 시료검출부(200)가 일체로 결합된 구조를 가진다.

시료반응부(101)는 기판(110), 기판(110)을 관통하는 복수의 여기광 흡수 도파로(120), 상기 복수의 여기광 흡수 도파로(120)의 끝단에 각각 마련된 복수의 마이크로 렌즈(160)를 포함한다. 여기광 흡수 도파로(120)는 컬러 필터 코어((121)와 클래드층(123)을 포함한다. 이러한 기판(110)과 여기광 흡수 도파로(120)는 전술한 실시예의 대응된 구성요소와 실질적으로 동일하므로 중복되는 설명은 생략하기로 한다.

마이크로 렌즈(160)는 여기광 흡수 도파로(120)의 끝단과 일대일로 대응되 며, 마이크로 렌즈(160)의 표면은 시료가 부착되는 반응 영역(140)이 되며, 마이크로 렌즈(160)가 마련된 영역의 외곽은 시료가 부착되지 않는 비반응 영역이 된다. 시료가 마이크로 렌즈(160)의 표면에만 잘 부착될 수 있도록, 마이크로 렌즈(160)의 표면이나 마이크로 렌즈(160)가 마련된 영역의 외곽은 표면처리를 한다. 가령, 기판(110)이 시료나 시료가 분산된 액체에 대해 친화적이지 않는 재료로 형성되는 경우, 마이크로 렌즈(160)는 시료나 시료가 분산된 액체에 대해 친화성을 갖도록 표면처리될 수 있다. 이러한 표면처리는, 검출하고자 하는 시료에 따라 달라질 수 있다. 일례로, 기판(110)이 실리콘(Si)과 같은 소수성 물질로 형성되는 경우, 마이크로 렌즈(160)는 친수성 특성을 갖도록 산화 등의 방법으로 표면처리될 수 있다.

마이크로 렌즈(160)의 표면에는 형광반사방지막(미도시)이 마련되어 형광이 마이크로 렌즈(160)의 표면에서 손실되는 것을 억제할 수 있다. 전술한 바와 같이 형광반사방지막은 시료나 시료가 분산된 액체에 대해 친화적인 재료로 형성될 수 있다.

마이크로 렌즈(160)는 볼록한 형상을 가지며, 시료에서 방출하는 형광을 집광시키는 굴절력을 갖는다. 마이크로 렌즈(160)의 표면은 볼록하므로, 평평한 경우에 비하여 그 넓이가 더 넓다. 마이크로 렌즈(160)의 표면 자체는 시료가 부착되는 반응 영역이 되므로, 본 실시예와 같이 볼록한 형상의 마이크로 렌즈(160)를 채용하게 되면, 동일 단면적에 대하여 더 많은 시료가 부착될 수 있어, 검출하고자 하는 시료에서 방출하는 형광의 세기가 증대될 수 있다.

또한, 여기광 흡수 도파로(120)에 입사되는 형광은 여기광 흡수 도파로(120) 내부에서 전반사 조건을 만족해야 전송될 수 있다. 따라서, 일반적으로 여기광 흡수 도파로(120)을 통하여 전송되는 광의 입사 범위는 제한된다. 본 실시예는, 입사되는 형광이 마이크로 렌즈(160)에 의해 굴절되게 되므로, 마이크로 렌즈(160)가 없는 경우에 비해 좀더 비스듬히 입사되는 형광도 여기광 흡수 도파로(120) 내의 전반사 조건을 만족하며 전송될 수 있다. 이에 따라 시료에서 방출되는 형광 중에서 보다 많은 양이 여기광 흡수 도파로(120)로 전송될 수 있게 된다.

본 실시예는 마이크로 렌즈(160)가 볼록한 반구형 형상을 가진 경우를 예로 들어 설명하고 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 타겟이 되는 생물질과 같은 시료는 액체에 분산된 상태로 집적된 바이오칩의 표면을 흐르게 되므로, 시료가 분산된 액체의 굴절률이 마이크로 렌즈(160)의 굴절률보다 클 수도 있다. 이와 같이 시료가 분산된 액체의 굴절률이 마이크로 렌즈(160)의 굴절률보다 상대적으로 높은 경우라면, 마르이크로 렌즈(160)는 기판(31)의 표면에 오목한 반구형 형상을 가질 수도 있을 것이다.

한편, 형광은 여기광 흡수 도파로(120)내에서 진행하다가 여기광 흡수 도파로(120)을 벗어나면 광속의 단면적이 점차 커지게 된다. 레일리 길이(Rayleigh length)란 광속이 집광되어 그 단면적이 최소가 되는 지점으로부터 그 단면적이 두 배가 되는 지점까지의 거리를 의미한다. 따라서, 시료검출부(200)의 포토 다이오드(260)는 여기광 흡수 도파로(120)이 끝나는 시점부터 대략 레일리 길이 정도에 배치될 수 있도록, 시료검출부(200)의 크기를 설계하여 형광 검출 효율을 높일 수 있다.

도 4는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 집적된 바이오칩을 도시한다. 도 4를 참조하면, 본 실시예의 바이오칩(300)는 패키지화된 것으로, 집적칩(310)이 프레임(330)에 실장되어 있다. 집적칩(310)은 전술한 실시예에서의 시료반응부(도 1의 100)와 시료검출부(도 1의 200)가 접합된 것을 의미한다. 집적칩(310)의 상면은 시료가 부착될 수 있는 반응 영역(도 1의 140)이 마련된 면으로, 외부에 노출될 수 있다. 가령, DNA칩의 경우, 다종의 프로브 핵산이 반도체 공정등을 통해 집적칩(310)의 반응영역(140)에 고정되며, 이러한 DNA칩의 표면에 타겟 핵산이 포함된 액체를 흘려주게 되면, 타겟 핵산의 염기서열에 대해 상보적인 염기서열을 갖는 프로브 핵산이 타겟 핵산과 혼합화 반응을 하여 결합되며, DNA칩의 프로브 핵산들과 결합되는 않은 핵산들은 씻겨 나가게 된다. 혼합화 반응을 하게된 핵산은 표지된 형광물질에 의하여 형광을 방출하게 되므로, 형광이 방출되는 위치를 검출하므로써 검출하고자 하는 타겟 핵산의 유무를 판단하게 된다. 전술한 바와 같이 본 실시예의 바이오칩은 방출되는 형광을 칩 자체에서 검출할 수 있으므로, 패키지화된 바이오칩(300)에서 출력되는 전기신호를 통하여 시료의 검출유무를 판단할 수 있게 된다.

도 5는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 집적된 바이오칩을 도시한다. 도 5를 참조하면, 본 실시예의 바이오칩(301)는 패키지화된 것으로, 집적칩(310)과, 집적칩(310)을 실장하는 프레임(330)과, 집적칩(310)을 보호하는 커버글래스(340)을 포함한다. 본 실시예는, 커버글래스(340)가 더 마련되어 있다는 점을 제외하고는 전술한 실시예와 실질적으로 동일하다.

커버글래스(340)는 탈착가능하게 설치되거나, 커버글래스(340)의 일측에 시료가 포함된 유체가 유출입될 수 있는 통로(미도시)가 마련될 수도 있다. 커버글래스(340)의 표면에는 시료 검출을 위한 여기광의 반사를 방지하는 여기광반사방지막(341)이 코팅될 수 있다. 커버글래스(340)는 바이오칩(301)의 실사용에서 유발될 수 있는 집적칩(310)의 표면 손상을 방지한다.

다음으로, 도 6a 내지 도 6e, 도 7a 내지 도 7d, 및 도 8a 내지 도 8c를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 집적된 바이오칩의 제조공정을 설명하기로 한다.

도 6a 내지 도 6e는 여기광 흡수 도파로를 가진 시료반응부를 마련하는 단계를 도시한다.

먼저 도 6a에 도시되는 바와 같은 기판(110)을 준비한다. 기판(110)은 유리, 반도체, 금속, 유전체 물질 또는 폴리머로 형성될 수 있다. 기판(110)의 재료로 시료나 시료가 분산된 액체에 대해 친화적이지 않는 재료를 선택할 수 있다. 예를 들어, 기판(110)은 소수성을 가지는 실리콘 기판일 수 있다. 기판(110)의 일 표면은 평탄층을 형성하거나 CMP(Chemical Mechanical Polishing)와 같은 공정을 통해 평탄화시킬 수 있다.

다음으로, 도 6b에 도시되는 바와 같이 기판(110)에 복수의 관통홀(110c)을 형성한다. 관통홀(110c)의 직경은 서브 μm 내지 수십 μm의 크기를 가질 수 있다. 수십 μm 이상의 두께를 갖는 실리콘 기판에 수 μm의 직경을 갖는 관통홀을 형성하는 TSV 공정 기술이 당해 분야에 알려져 있는바, 이와 같은 마이크로 사이즈의 관통홀(110c)은 예를 들어 TSV(Through Silicon Via) 공정을 통해 형성할 수 있다.

관통홀(110c)의 직경을 매우 작게 하면, 관통홀(110c)의 깊이가 충분치 않아, 관통홀(110c)이 기판(110)을 관통하지 않을 수도 있다. 이 경우, 불완전한 관통홀(110c)이 형성된 면(110a)의 배면(110b)을 상기 관통홀(110c)의 깊이 이상으로 연마하는 백랩(back-lap) 공정을 통해 관통홀(110c)이 기판(110)을 관통하도록 할 수도 있다. 이와 같은 백랩 공정은 예를 들어, 후술하는 여기광 흡수 도파로를 형성한 후 또는 기판의 표면처리를 한 후에 이루어질 수 있다.

도 6c를 참조하면, 기판(110)의 관통홀(110c) 내벽 표면을 산화시켜 굴절률을 떨어뜨림으로써 클래드층(123)을 형성한다. 굴절률은 산화되는 정도를 조절하거나 도펀트를 추가적으로 확산시켜 조절할 수 있다. 클래드층(123)을 형성하는 방법으로는, 상기 관통홀(110c)에 도펀트를 주입하여 관통홀(110c) 내벽 표면에 도펀트를 확산시켜 형성하거나, 관통홀(110c) 내벽 표면에 저굴절률 물질을 도포하는 방법을 채택할 수도 있다.

도 6d를 참조하면, 클래드층(123)이 마련된 관통홀(110c) 내부에 컬러 필터 물질을 충전하여 컬러 필터 코어(121)를 형성한다. 컬러 필터 물질은 형광의 파장대역의 염료나 안료를 투명한 바인더로 결합한 것으로, 클래드층(123)의 굴절률보다 큰 굴절률을 갖는 물질을 선택한다. 컬러 필터 물질을 충전한 뒤 CMP(Chemical Mechanical Polishing)와 같은 공정을 통해 기판(110)의 표면을 평탄화시킬 수 있다.

도 6e를 참조하면, 클래드층(123)과 컬러 필터 코어(121)의 일단이 기 판(110) 표면에 노출된 부분에 형광반사방지막(150)을 형성한다. 형광반사방지막(150)은 포토리소그래피 공정을 이용하여 형성할 수 있다.

형광반사방지막(150)을 형성하기에 앞서 마이크로 렌즈(도 3의 160 참조)를 클래드층(123)과 컬러 필터 코어(121)의 기판(110) 표면에 노출된 부분에 형성하는 공정을 추가할 수 있다. 마이크로 렌즈는 가령, 포토 레지스트로 마이크로 렌즈 배열의 패턴을 형성한 후 리플로우(reflow) 공정을 통해 주상 형상의 패턴된 포토 레지스트를 곡면 형태의 포토 레지스트로 변형함으로써 형성할 수 있다. 또한, 형광반사방지막(150)을 대신하여 클래드층(123)과 컬러 필터 코어(121)의 기판(110) 표면에 노출된 부분을 표면처리하여 시료나 시료가 포함된 액체에 대해 친화성을 높일 수도 있다.

한편, 도 7a 내지 도 7d는 시료검출부를 마련하는 단계를 도시한다.

도 7a를 참조하면, 포토 다이오드부(250)와 배선라인부(230)를 마련한다. 가령, 시료검출부가 CIS 구조를 갖는 경우, 실리콘 기판(210) 위에 포토 다이오드(260)와 포토 다이오드(260)에서 발생되는 신호를 전달하는 CMOS 회로와 같은 능동회로(active circuit) 또는 수동회로(passive circuit)를 형성한다. 다음으로, 포토 다이오드부(250) 위에 제어회로 및 배선라인(239)들이 마련된 배선라인부(230)를 형성한다. 이러한 배선라인부(230)는 예를 들어, 회로위에 절연층을 형성한 후 3차원의 패시브 메탈층(passive metal layer)을 적층하여 형성할 수 있다. 배선라인부(230)의 표면을 고르게 하는 평탄층(palanarized layer)을 더 형성할 수 있다. 또 다른 예로 시료검출부가 CCD 구조를 갖는 경우, 전자를 생성시키는 수광 영역(220)과 전자 전송을 가능케하는 수평 수직의 메탈층들이 배선라인부(230)를 통하여 연결되어 있다. 메탈층의 전기장 이동 장치를 통하여 센서의 주변부로 광전자를 수송한 후 전압으로 전환하게 된다.

다음으로, 도 7b를 참조하면, 배선라인부(230)쪽에 더미 기판(210)을 접합한다. 이러한 더미 기판(210)의 접합은 열과 압력을 가하거나 플라즈마를 이용하여 이루어질 수 있다. 접합면에는 미리 본딩 패드를 부착하고 접합 공정을 수행할 수도 있다.

다음으로, 도 7c를 참조하면, 포토 다이오드부(250)의 배선라인부(230)가 형성된 면의 후면에 연삭-박형화-연마(grinding-thinning-polishing) 공정을 수행하여 포토 다이오드부(250)의 일부(250a)를 제거함으로써 포토 다이오드부(250)의 두께를 얇게 한다. 다음으로, 도 7d를 참조하면, 다크 전류(dark current)나 크로스토크(crosstalk)가 억제되도록 연마된 포토 다이오드(250)의 표면(250a)을 표면처리한다. 이러한 표면처리 방법으로는 예를 들어, 포토 다이오드(250)의 표면(250a)에 레이저를 조사하여 재결정화시키는 방법 또는 플라즈마를 이용한 패시배이션(passivation) 방법을 이용할 수 있다.

통상적인 후면조명 방식의 이미지 센서의 제조공정에서는 이러한 이미지 센서 기판에 컬러필터를 형성하는 공정등이 더 추가되나 본 실시예의 시료검출부(200)는 이러한 컬러필터를 형성하는 공정등을 더 포함하지는 않는다. 본 실시예의 시료검출부(200)는 통상의 후면조명 방식의 이미지 센서와 실질적으로 동일하며, 실질적으로 동일한 공정을 통해 제조될 수 있다.

다음으로, 도 8a에 도시된 것처럼, 시료반응부(100)의 형광반사방지막(150)이 형성된 면의 후면과 시료검출부(200)의 포토 다이오드(600)에 인접한 면을 접합한다. 이러한 접합은 웨이퍼 단위 또는 개별칩 단위에서 할 수 있다. 예를 들어, 시료반응부(100) 웨이퍼와 시료검출부(200) 웨이퍼를 정렬마크 등을 이용하여 정렬하고 웨이퍼 단위로 직접 접합(direct bond)할 수 있다. 직접 접합은 정렬된 기판에 소정의 열과 압력을 가하여 접합면을 융착시키거나 플라즈마를 이용하여 이루어질 수 있다. 접합면에 미리 본딩 패드를 부착하고 접합 공정을 수행할 수도 있다.

다음으로, 도 8b를 참조하면, 시료검출부(200)와 접합된 시료반응부(100)의 표면에 시료가 부착될 수 있도록 여기광 흡수 도파로(120)가 형성된 영역을 표면처리할 수 있다. 이러한 표면처리는 시료반응부(100)와 시료검출부(200)가 접합되기 전 단계에 행해질 수도 있다. 또한, 형광반사방지막(150) 자체가 시료가 잘 부착될 수 있는 성질을 가지고 있다면, 표면처리단계는 전술한 형광반사방지막(150)을 형성하는 단계로 대체될 수 있다.

다음으로, 도 8c를 참조하면, 시료반응부(100)에는 시료(190)를 부착시키는 공정을 수행할 수 있다. 이러한 시료(190)는 검출하고자 하는 타겟 생물질과 상호작용할 수 있는 검출용 생물질(probe)일 수 있다. 가령, A(아데닌), G(구아닌), C(시토신), T(티민)와 같은 DNA 염기들을, 포토-리소그래피 공정을 이용하여 반응 영역(140)별로 서로 다른 순서로 적층함으로써, 소정의 염기 서열을 갖는 프로브 핵산이 부착된 DNA칩을 제조할 수 있다.

다음으로, 각 칩별로 분리하고(dicing), 와이어 본딩 공정을 수행하여 바이 오칩 패키지를 완성한다.

이하에서 전술한 실시예들에 따른 집적된 바이오칩을 이용한 검출 장치를 설명하기로 한다.

도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 검출장치의 개략적인 구성을 도시하고 있다.

도 8을 참조하면, 본 실시예의 바이오 검출장치는, 집적된 바이오칩(300)에 여기광을 조사하는 조명광학계인 광원(501), 광확산 소자(502), 콜리메이팅 렌즈(504) 및 집광 렌즈(507)를 포함한다. 참조번호 520은 집적된 바이오칩(300)이 탈착가능하게 설치되는 스테이지를 나타낸다.

상기 광원(501)은 여기광(excitation light)(L)을 방출한다. 광원(501)으로 여기광(L)을 방출할 수 있는 것이면 제한이 없다. 예를 들어, 광원(501)으로 반도체 레이저 다이오드, LED, 백색 광원 등을 사용할 수 있다. 광원(501)에서 방출된 여기광(L)의 파장은 형광보다 짧을 수 있다. 만일 백색 광원을 광원(501)으로 채용하는 경우, 광원(501)과 바이오칩(300) 사이의 광경로상에 형광과 같은 파장대의 광은 차단하는 여기필터(excitation filter)(미도시)를 배치한다. 여기광(L)은 집적된 바이오칩(300) 내의 시료에 부착되어 있는 형광 물질을 여기시키기 위한 광이다. 통상적으로 여기광으로서 대략 500nm의 파장을 갖는 광을 사용하나, 표지되는 형광 물질에 따라, 여기광(L)의 파장은 달라질 수 있다. 광원(501)의 파장은 형광(L´)보다 짧을 수 있다. 만일 백색 광원을 광원(501)으로 채용하는 경우, 광원(501)과 집적된 바이오칩(300) 사이의 광경로상에 형광과 같은 파장대의 광은 차 단하는 여기필터(excitation filter)(미도시)를 배치한다.

광확산 소자(502)는 여기광(L)을 고르게 확산시켜 그 전체 단면을 통해 균일한 세기를 갖도록 하는 것으로, 예를 들어 막대형의 광 인터그레이터가 될 수 있다. 여기광(L)이 전체적으로 균일한 세기를 갖는 것은 집적된 바이오칩(300)의 일부 영역 또는 전체 영역에 걸쳐 동일한 세기의 광을 조명하기 위한 것이다.

콜리메이팅 렌즈(504)는 여기광(L)을 평행하게 정형하는 것이다. 도 8은 광학산 소자(502)와 집광 렌즈(507) 사이에 배치되는 것으로 도시되어 있으나, 콜리메이팅 렌즈(504)는 광원(501)과 광확산 소자(502) 사이에 배치될 수도 있다. 나아가, 광원(501)에서 방출된 여기광(L)의 발산(divergence)이 크지 않고, 집광 렌즈(507)로 여기광(L)을 충분히 집광시킬 수 있는 경우에는 콜리메이팅 렌즈(504)를 사용하지 않을 수도 있다.

집광 렌즈(507)는 여기광(L)을 집광함으로써 소정의 직경을 갖는 광 스팟(light spot)을 집적된 바이오칩(300) 상에 제공한다. 광 스팟의 직경은 집적된 바이오칩(300)의 일부 영역 또는 전체 영역을 조명할 수 있는 정도의 크기를 가질 수 있다.

여기광(L)의 스폿이 집적된 바이오칩(300)의 전면을 커버하는 경우, 집적된 바이오칩(300)은 시료에서 방출하는 형광 이미지를 한꺼번에 검출할 수 있다. 만일 여기광(L)의 스폿이 집적된 바이오칩(300)의 일부만을 커버하는 경우, 스테이지(520) 또는 조명광학계는 이동을 하여 조명되는 여기광(L)이 집적된 바이오칩(300)의 전면을 시순차적으로 커버할 수 있도록 하며, 집적된 바이오칩(300)은 시순차적으로 방출하는 형광의 이미지를 종합하여 시료가 부착된 반응영역 전역에 대한 형광 이미지를 얻게 된다.

본 실시예의 집적된 바이오칩(300)은 조명된 여기광(L)에 의해 시료에서 발하는 형광을 직접적으로 검출하며, 검출된 형광에 대한 신호는 스테이지(520)를 통해 미도시된 신호처리시스템에 전달된다. 스테이지(520) 자체가 신호처리회로를 내장한 측정용 보드가 될 수 있다.

본 실시예의 바이오 검출장치는, 별도의 검출 광학계를 구비할 필요없이 집적된 바이오칩(300) 자체로서 시료에서 방출되는 형광의 이미지를 읽어낼 수 있다. 따라서 바이오 검출장치의 광학계는 조명광학계로만 충분하므로, 휴대용으로 제작하기에 용이하며, 장소에 구애없이 생물질과 같은 시료를 분석 및 검출할 수 있게 된다.

이러한 본 발명인 집적된 바이오칩 및 이의 제조방법은 이해를 돕기 위하여 도면에 도시된 실시예를 참고로 설명되었으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 분야에서 통상적 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 정해져야 할 것이다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 집적된 바이오칩의 개략적인 단면도이다.

도 2는 도 1의 시료반응부 중 일 여기광 흡수 도파로의 확대 단면도이다.

도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 집적된 바이오칩의 개략적인 단면도이다.

도 4는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 집적된 바이오칩의 개략적인 사시도이다.

도 5는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 집적된 바이오칩의 개략적인 단면도이다.

도 6a 내지 도 6e, 도 7a 내지 도 7d, 및 도 8a 내지 도 8c는 본 발명의 일 실시예에 따른 집적된 바이오칩의 제조방법을 도시한다.

도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 검출 장치의 개략적인 구성도이다.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>

100, 101...시료반응부 110...기판

120...여기광 흡수 도파로 140...반응 영역

150...형광반사방지막 160...마이크로렌즈

190...생물질 200...시료검출부

210...더미 기판 230...배선라인부

250...포토 다이오드부 260...포토 다이오드

300, 301...패키지 310...바이오칩

330...프레임 340...커버 글래스

501...광원 502...광확산 소자

504..콜리메이팅 렌즈 507...집광 렌즈

520...스테이지

Claims (19)

1. 시료가 부착될 수 있는 적어도 하나의 반응 영역이 마련된 시료반응 기판과, 상기 적어도 하나의 반응 영역마다 마련되어 시료를 여기시키는 여기광은 흡수하고 시료에서 방출하는 형광은 투과시키는 것으로, 상기 적어도 하나의 반응 영역이 마련된 시료반응 기판의 일면에서 상기 시료반응 기판의 후면까지 관통하는 적어도 하나의 여기광 흡수 도파로를 구비한 시료반응부; 및

   시료에서 방출되는 형광을 검출하는 것으로 포토 다이오드를 포함하는 포토 다이오드부와, 신호처리를 위한 제어회로 및 배선라인을 포함하며 상기 포토 다이오드부의 일면에 마련되는 배선라인부를 구비하며, 상기 포토 다이오드부의 상기 배선라인부가 마련된 면의 후면이 상기 시료반응 기판의 후면과 접합되는 시료검출부;를 포함하며,

   상기 여기광 흡수 도파로는 시료에서 방출하는 형광은 투과시키고 상기 시료를 여기시키는 여기광은 흡수하는 컬러 필터 코어와, 상기 컬러 필터 코어의 둘레에 마련된 것으로 상기 컬러 필터 코어의 굴절률보다 낮은 굴절률을 갖는 클래드층을 더 포함하는 집적된 바이오칩.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 제1 항에 있어서,

   상기 복수의 반응 영역에는 시료에서 방출된 형광을 집광시키는 마이크로 렌즈가 마련된 집적된 바이오칩.
6. 제1 항에 있어서,

   상기 복수의 반응 영역에 마련된 것으로, 시료에서 방출된 형광을 투과시키는 형광반사방지막을 더 포함하는 집적된 바이오칩.
7. 제1 항에 있어서,

   상기 시료검출부는 상기 배선라인부에 접합되어, 상기 포토 다이오부와 배선라인부를 지지하는 더미 기판을 더 포함하는 집적된 바이오칩.
8. 제1 항에 있어서,

   상기 시료검출부는 후면조명 방식의 CCD(Charge Coupled Device), 또는 후면조명 방식의 CIS(CMOS Image Sensor)인 집적된 바이오칩.
9. 제1 항에 있어서,

   상기 시료검출부의 화소는 상기 적어도 하나의 반응 영역과 일대일 또는 일대다로 대응되는 집적된 바이오칩.
10. 제1 항에 있어서,

    상기 시료반응부 및 시료검출부를 실장하는 프레임을 더 포함하는 집적된 바이오칩.
11. 제10 항에 있어서,

    상기 시료반응부 및 시료검출부를 보호하는 것으로, 여기광에 대해 반사방지 코팅이 된 커버글래스를 더 포함하는 집적된 바이오칩.
12. 기판을 관통하여 형성된 적어도 하나의 여기광 흡수 도파로를 가진 시료반응부를 마련하는 단계;

    시료에서 방출되는 형광을 검출하는 것으로, 포토 다이오드를 포함하는 포토 다이오드부와, 신호처리를 위한 제어회로 및 배선라인을 포함하며 상기 포토 다이오드부의 일면에 마련되는 배선라인부를 포함하는 시료검출부를 마련하는 단계; 및

    상기 포토 다이오드부의 상기 배선라인부가 마련된 면의 후면과 상기 시료반응 기판의 후면을 접합하는 단계;를 포함하며,

    상기 시료반응부를 마련하는 단계는,

    기판 적어도 하나의 관통홀을 형성하는 단계; 및

    상기 복수의 관통홀 각각에 컬러 필터 물질을 충전하여 컬러 필터 코어를 형성하는 단계;를 포함하는 집적된 바이오칩의 제조방법.
13. 삭제
14. 제12 항에 있어서,

    상기 시료반응부를 마련하는 단계는,

    컬러 필터 코어를 형성하기 전에, 상기 복수의 관통홀의 내벽에 클래드층을 형성하는 단계를 더 포함하는 집적된 바이오칩의 제조방법.
15. 제12 항에 있어서,

    상기 시료반응부를 마련하는 단계는,

    상기 기판의 일면 중 상기 기판의 여기광 흡수 도파로가 형성된 영역에 마이크로 렌즈를 형성하는 단계를 더 포함하는 집적된 바이오칩의 제조방법.
16. 제12 항, 제14항 및 제15 항 중 어느 한 항에 있어서,

    시료검출부를 마련하는 단계는,

    상기 배선라인부에 더미 기판을 접합한 후, 상기 포토 다이오드부의 상기 배선라인부에 접합한 면의 후면을 연마하는 단계를 더 포함하는 집적된 바이오칩의 제조방법.
17. 제12 항, 제14항 및 제15 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 시료반응부와 시료검출부를 접합하는 단계는,

    상기 시료검출부의 포토 다이오드가 상기 적어도 하나의 여기광 흡수 도파로와 일대일 또는 일대다로 대응되도록 하는 집적된 바이오칩의 제조방법.
18. 제12 항, 제14항 및 제15 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 시료반응부와 시료검출부는 웨이퍼 단위 또는 개별칩 단위에서 접합하는 집적된 바이오칩의 제조방법.
19. 제12 항, 제14항 및 제15 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 시료반응부의 일면에 시료가 부착될 수 있도록 상기 여기광 흡수 도파로가 형성된 영역을 표면 처리하는 단계를 더 포함하는 집적된 바이오칩의 제조방법.

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