TW201939015A - 用於生物或化學分析的生物感測器以及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明的實施例提供用於生物或化學分析之改良的生物感測器。根據本發明的實施例，背面照射(BSI)互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器可用於有效地分析和測量樣品的螢光或化學發光。此測量值可用於幫助識別樣品。本發明的實施例還提供製造用於生物或化學分析之改良的生物感測器之方法，以及DNA定序之系統和方法。

Description

用於生物或化學分析的生物感測器以及其製造方法
本發明一般涉及用於生物或化學分析的生物感測器，更具體地，涉及包括背面照射(BSI)互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器的生物感測器及其製造方法。
CMOS影像感測器可用於電子成像裝置中，所述電子成像裝置包括數位相機、醫學成像設備、雷達裝置等。藉由使用積體電路和一系列的光電二極體，CMOS影像感測器可以捕捉光並將光轉換為電訊號。
通常在晶片上實現CMOS影像感測器。晶片可具有用於各個像素的放大器。雖然在晶片中包含許多放大器可能導致較少的區域能用於捕捉光，但可將其他組件整合到晶片上，以將更多光導引到光電二極體內。例如，可將微透鏡放置在光電二極體的前面，以將光導引到光電二極體內。為了進一步增加撞擊光電二極體的光量，可以使用背面照射(backside illumination；BSI)。BSI有效地將光電二極體放置在更靠近光源的位置，而不是放置在積體電路佈線之下和之間，從而減少了破壞性干擾。BSI CMOS感測器還具有其他優點。例如，BSI CMOS感測器可具有低工作電壓、低功耗、高效率和低噪訊。
BSI CMOS影像感測器典型地具有兩個功能性區域：光感測區域和電子電路區域。光感測區域包括以陣列佈置的光電二極體，所述光電二極體耦接金屬氧化物半導體(MOS)電晶體，所述MOS電晶體可偵測光強度。電子電路區域提供MOS電晶體和外部連接線之間的連接，所述外部連接線例如可連接至其他裝置，所述其他裝置可用於處理來自MOS電晶體之數據。
在實踐中，BSI CMOS影像感測器採用濾波器，所述濾波器可將入射光分割成不同波長之光的帶(band)。光被基板上之光電二極體所接收，並轉換成不同的強度的電訊號。舉例而言，入射光束可以被分割成紅色、綠色和藍色光，並由各個顏色的相應光電二極體接收。各個光電二極體將偵測到的光強度轉換成電訊號。這可藉由光電二極體累積電荷來實現。舉例而言，光的強度越高，則光電二極體中累積的電荷越高。接著可將累積的電荷與顏色和亮度相關聯。
除了以上所述之用途，CMOS影像感測器也可用於生物或化學分析。對於這樣的分析而言，可將生物或化學樣品放置在光電二極體上方，並且可將由生物或化學樣品發射的光導引到光電二極體。可以藉由光電二極體偵測樣品的螢光或化學發光，並且可以測定顏色和亮度。此顏色和亮度可用於識別生物或化學樣品。
本發明的實施例藉由提供用於生物或化學分析之改良的生物感測器，來克服與先前方式相關的缺點。根據本發明的實施例，BSI CMOS影像感測器可用於有效地分析和測量樣品的螢光或化學發光。此測量值可有助於識別樣品。本發明的實施例也提供製造用於生物或化學分析之改良的生物感測器之方法。如本文所用，可用術語「生物感測器」來指稱用於測定生物分子內或附著於生物分子上之發光物質之設備，所述生物分子特別是以DNA和支鏈或其他衍生化核酸為例的核酸大分子。如本文所用，術語「核酸大分子(nucleic acid macromolecule)」可指稱，例如，DNB或單鏈實施例。
根據一些實施例，提供了一種生物感測器。生物感測器包含背面照射互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器。背面照射CMOS影像感測器包括電子電路層及光感測層，所述光感測層位在電子電路層上方。光感測層包括基板層及複數個光電二極體，所述光電二極體具有第一頂表面和第一底表面的。第一底表面與電子電路層接觸，且第一頂表面包括光接收表面。生物感測器進一步包含金屬層，所述金屬層位在光感測層上方。金屬層具有第二頂表面和第二底表面。金屬層界定複數個空隙(void)。複數個空隙中之各個空隙與複數個光電二極體中之至少一個光電二極體對準。可用第一材料塗覆或處理第二頂表面，以形成第一覆蓋層。生物感測器可視情況包含鈍化層，所述鈍化層位在複數個光電二極體上方。鈍化層具有第三頂表面和第三底表面。金屬層與複數個光電二極體的第一頂表面，或與鈍化層的第三頂表面，形成複數個井(well)。各個井的(多個)壁由金屬層形成。各個井的底部可由複數個光電二極體的第一頂表面形成，或者若存在鈍化層的話，可由鈍化層的第三頂表面形成。可用第二材料塗覆或處理各個井的底部，以形成第二覆蓋層。第一材料與第二材料相異。
根據一些實施例，提供了一種方法。所述方法包含提供背面照射互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器。提供背面照射CMOS影像感測器包括提供電子電路層，並在電子電路層上方提供光感測層。光感測層包括基板層和複數個光電二極體，所述光電二極體具有第一頂表面和第一底表面。第一底表面與電子電路層接觸。第一頂表面包括光接收表面。所述方法進一步包含在光感測層上形成金屬層。金屬層具有第二頂表面和第二底表面。金屬層界定複數個空隙。複數個空隙中之各個空隙與複數個光電二極體中之至少一個光電二極體對準。可用第一材料塗覆或處理第二頂表面，以形成第一覆蓋層。所述方法可視情況包含在複數個光電二極體上方形成鈍化層，鈍化層具有第三頂表面和第三底表面。金屬層與複數個光電二極體的第一頂表面，或與鈍化層的第三頂表面，形成複數個井。各個井的(多個)壁由金屬層形成。各個井的底部可由複數個光電二極體的第一頂表面形成，或者若存在鈍化層的話，可由鈍化層的第三頂表面形成。可用第二材料塗覆或處理各個井的底部，以形成第二覆蓋層。第一材料與第二材料相異。
在參照以下說明書、申請專利範圍和圖式後，前述的內容，與其他特徵和實施例一起，將變得更為明顯。
第1至9圖描繪了根據本發明的實施例之生物感測器的各個製造階段。對本案所屬技術領域具有通常知識者而言，將可從此說明書清楚了解製造和配置的其他實施例。因此，以下描述僅是描述性而非限制性。
為了便於閱讀，下面的文字被組織成區段。然而，應當理解，一個區段中的主題之描述(例如，大分子、過濾器、定序方法等的描述)也可應用於其他區段中的主題。
根據本發明的實施例之生物感測器不限於特定的用途。在一個態樣中，本發明的實施例之生物感測器特別適用於大規模平行DNA定序。DNA定序技術為已習知(請參見，例如，Drmanac等人，2010，「Human genome sequencing using unchained base read on self-assembling DNA nanoarrays」，Science 327：78-81；Shendure & Ji，2008，「Next-generation DNA sequencing」，Nature Biotechnology 26：1135-45)，且因此僅在下面的區段中以一般術語描述。以下段落提供了對定序和相關術語的簡要初步討論，以便可以更容易地理解下面描述的生物感測器的若干特徵。
已知多種DNA定序方法。在許多方法中，大分子(例如，基因組DNA)被分解成許多較小的片段，各個片段具有特徵DNA序列。在基於陣列的技術中，片段被分佈到基板上的位置陣列，使得陣列中的各個位置含有具有單一特徵序列的DNA片段。可從數千，或更常是數百萬個位置處之DNA獲得(「讀取(read)」)序列訊息，並由電腦組合。在大多數定序方法中，在序列測定之前擴增片段。可在各個位置處定位片段之前進行擴增、在各個位置處定位片段之後進行擴增，或者在定位之前和之後進行擴增。上述(多個)擴增步驟產生「擴增子(amplicon)」，其用作定序過程中的「模板(template)」。因此，為了說明，擴增可以使用RCA在陣列上的各個位置處產生單鏈串聯體(concatemer)(例如，DNA奈米球)，或使用橋接PCR在各個位置處產生具有相同序列之DNA分子的選殖群(clonal population)(或群集(cluster))。
將可理解的是，對「DNA大分子(DNA macromolecule)」等之參照可包括DNA奈米球、支鏈結構，以及群集選殖群(亦即，比單一分子更多)或它們的前驅物。另外，「DNA大分子」等可包括輔助性DNA分子，例如引子(primer)、藉由引子延伸或其他製程所產生的生長鏈，包括衍生自大分子的訊號產生化合物(如，藉由切斷連結子(linker)而自大分子釋放的染料)，或來自接合劑(如抗體)的訊號產生化合物。在許多定序技術中，輔助性DNA分子包含(或「標記(label)」有)可偵測(例如，螢光或化學發光)的染料，所述染料可發射由生物感測器的光電二極體偵測的光。在一些方法中，化學發光訊號由基於螢光素酶的系統產生(例如，焦磷酸定序；參見美國專利第8,916,347號；Ahmadian等人，2006， Clinica Chimica Acta 363 (1)：83-94)。因此，諸如「偵測從大分子發射的光(detecting light emitted from the macromolecule)」的短語將被理解為包括「偵測從大分子或從輔助分子(例如，經標記的輔助分子)發射的光」。
將可理解的是，本發明的生物感測器可被用以偵測來自任何發光源之訊號。在各種實施例中，發射的光可以是螢光、化學發光(包括生物發光)或磷光的產物。在某些情況下，光源會發出白熾光(incandescent light)。本文描述的裝置特別適用於偵測化學發光訊號，所述化學發光訊號在不需要激發光源的情況下產生。
在基於陣列的定序方法中，且在本發明的實施例之生物感測器中，DNA大分子被定位在井中之基板上或在「點(spot)」上。井或點能夠接收和保留大分子。通常，點，有時稱為「離散的間隔區域(discrete spaced apart region)」或「墊(pad)」，包含基板，所述基板經功能化以接收核酸大分子，且點可被若干區域分隔，所述區域為「惰性的(inert)」，意味DNA大分子不接合所述區域。例如但不限於，見上文之Drmanac 2010，「井(well)」是一種包含壁的點，所述壁形成DNA大分子的邊界或屏障。除非從上下文中清楚排除，否則下文提到的「點(spot)」可能包括井。
在本發明的實施例之生物感測器中，點通常具有均勻的尺寸，且被組織為規則陣列(即，點不是在隨機的位置)。陣列的點通常以直線圖案組織，通常以列和行的形式組織，但是可以使用其他規則圖案(例如，螺旋形)。陣列的點可具有特徵尺寸、間距和密度。點本身可以是圓形、方形、六角形或其他形狀。在以下討論中，通常假定點為圓形(即，可以描述為具有直徑)。將可理解，對「直徑(diameter)」的參照也可以指其他形狀的點之線性尺寸(例如，對角線、長度或寬度)。因此，如本文所用，「線性尺寸(linear dimension)」可以指圓的直徑、方形的寬度、對角線等。在本發明的實施例之生物感測器的背景下，點的大小具有兩個方面的含義。首先，可設定點的大小及/或將點功能化，以便限於由單一目標序列來佔據。此可為單一DNA奈米球(單一目標序列之串聯體)或具有單一目標序列之選殖群集。參見，例如，美國專利第8,133,719號及美國專利申請公開第2013/0116153號，兩者出於所有目的以全文引用方式併入本文。其次，通常可設定點的大小並相對於下方的光電二極體來定位點，使得各個光電二極體接收來自單個點發射的光。在一些實施例中，點之陣列可以1對1關係定位在對應光電二極體(及/或濾光器，例如濾色器)之陣列上。換言之，從例如個別點處之DNA大分子發射之光傳送至下方過濾器中，且未由過濾器阻斷之光藉由與過濾器相關聯之單一光電二極體來偵測，或從例如個別點處之DNA大分子發射之光傳送至複數個下方過濾器中，每個過濾器與(對於特定波長具有特異性)之過濾器相關聯，每個過濾器與單一光電二極體相關聯，並且未由過濾器阻斷之光藉由相關聯之光電二極體來偵測。因此，亦如以下討論，在一些實施例中，從單個點發射之光可藉由一個以上的光電二極體(例如，2、3、4個等之光電二極體)來偵測。在這些實施例中，與單個點相關聯之多個光電二極體之群組可被稱為光電二極體之「單位單元(unit cell)」。點及過濾器(例如，單個過濾器或單位單元)可配置在生物感測器中，以使得單位單元中之每個光電二極體接收從相同單個點發射之光。另外，在一些實施例中，光電二極體之光接收表面之區域，或與同一點相關聯之多個光電二極體之光接收表面之組合區域，小於點之區域(光從該區域發射)。換言之，點可小於下方光電二極體，以使得若將點投影至光電二極體之光接收表面上，則點之邊界包含在光接收表面內。
如公知的，核酸定序通常涉及重複流程，其中螢光或化學發光標記物以特定方式按順序與所定序之DNA模板(擴增子)結合，可偵測所述結合，並將標記物移除以使得其不再發射訊號。參見，例如，美國專利申請公開第2016/0237488號；美國專利申請公開第2012/0224050號；美國專利第8,133,719號；美國專利第7,910,354號；美國專利第9,222,132號；美國專利第6,210,891號；美國專利第6,828,100號，美國專利第6,833,246號；及美國專利第6,911,345號，其全部以引用方式併入本文。因此應理解，例如，「以螢光標記物標記核酸大分子」可意指使（多個）經標記的輔助分子與固定在點上的DNA模板結合。
現在轉向附圖，第1圖是根據一些實施例之背面照射(BSI) CMOS影像感測器100的截面圖。BSI CMOS影像感測器100可以包括介電層110。儘管描述為介電質，但是可以預期介電層110可以包括任何合適的電絕緣材料。介電層100可以包括金屬佈線113。金屬佈線113可以包括積體電路材料和外部連接線。介電層100和金屬佈線113可以一起統稱為BSI CMOS影像感測器的「電子電路層(electronic circuit layer)」。
可以在介電層110和金屬佈線113上提供基板層115。基板層115可以由任何合適的材料製成，例如，矽、矽上III-V族、矽上石墨烯、絕緣體上矽、前述之組合等。基板層115可包括開口，光感測元件(例如，光電二極體117)可以位於所述開口中。雖然這裡是就光電二極體117進行描述，但是能預期可使用任何合適的光感測部件。光電二極體117可經配置以將測量的光轉換成電流。光電二極體117可以包括MOS電晶體(未繪示)的源極和汲極，而可將電流傳輸至其他部件，例如其他MOS電晶體。其他部件可以包括重置電晶體(reset transistor)、電流源跟隨器(follower)，或用於將電流轉換為數位訊號的行選擇器(row selector)等。基板層115和光電二極體117可一起在此統稱為BSI CMOS影像感測器的「光感測層(photo sensing layer)」。
光電二極體117可以與金屬佈線113接觸，以經由金屬佈線113將數位訊號與外部連接線通訊。在第1圖中所示的BSI CMOS影像感測器100中，光接收表面位於光電二極體117的頂部(即，在不與電子電路層接觸並與電子電路層相對的表面上)，且在此光接收表面處由光電二極體117接收入射光。
第2圖示出了根據一些實施例之可用於生物或化學分析(例如，偵測大分子或大分子複合物之化學發光)之生物感測器200。生物感測器200包括背面照射CMOS影像感測器100。背面照射CMOS影像感測器100包括電子電路層(由介電層110和金屬佈線113組成)和位在電子電路層上方的光感測層(包括基板層115和光電二極體117)。光電二極體117可以與電子電路層接觸，使得電子訊號可以從光電二極體117傳輸到電子電路層，並且在一些實施例中，傳輸到外部裝置。光接收表面由與電子電路層相對之光電二極體117的表面(即，與鈍化層120接觸的表面)所界定。換言之，光電二極體的光接收表面是最靠近光源所在位置的表面。
根據第2圖，可以藉由習用半導體處理技術(例如，低溫電漿化學氣相沉積、PECVD、濺射、ALD、旋塗、浸漬等)將鈍化層120沉積在BSI CMOS影像感測器100的基板層115和光電二極體117上。鈍化層120可以包括任何合適的保護性材料。例如，鈍化層120可以包括諸如矽、氮化矽、氧化矽、金屬氧化物、前述之組合等材料。鈍化層120可以用作後續蝕刻步驟的蝕刻停止，如本文進一步描述。鈍化層120可以替代地或附加地用於保護主動裝置(即，背面照射CMOS感測器)。鈍化層120可替代地或附加地用於保護光電二極體117免受因頻繁使用而導致磨損。鈍化層120可以是透明的。在一個示例中，鈍化層120可以具有100奈米或更小的厚度。
點或井(未繪示)可被形成在第一鈍化層120上方或在第一鈍化層120中，而化學或生物樣品可置放在第一鈍化層120上或上方來進行分析。在一些實施例中，生物感測器200可以適於偵測來自相應的生物分子陣列的光學訊號(例如，螢光或化學發光發射)，其中各個生物分子可位在一個或多個光電二極體上方(例如，在點或井中)，使得一個或多個光電二極體接收來自生物分子的光。
現在可說明用於建構生物感測器之各種進一步實施例，所述生物感測器使用背面照射CMOS感測器100。根據第3圖，可藉由習用半導體處理技術(例如，藉由濺射、電子束蒸發、熱蒸發、ALD等)，在生物感測器200的鈍化層120上沉積金屬層或金屬氧化物層133A。金屬層或金屬氧化物層133A可包括任何合適的金屬材料。舉例而言，金屬層或金屬氧化物層133A可包括諸如鎢、鈦、氮化鈦、銀、鉭、鉿、鉻、鉑、鎢、鋁、金、銅、前述材料之組合或合金，以及金屬氧化物等材料，所述金屬氧化物可為，如Al2 O3 、CrO2 、TiO2 、ZrO2 、Ta2 O5 、HfO、WO2 及前述材料之組合等。金屬層或金屬氧化物層133A對入射光可為不透明的，及/或，當存在時，對激發光可為不透明的。
根據第4圖，可將遮罩152施加至金屬層或金屬氧化物層133A，遮罩152可具有開口，而開口在光電二極體117上方對準。可根據任何合適的方法(例如，旋塗、浸漬及/或類似方法)施加遮罩152。遮罩152也可以是任何合適的材料，例如光阻。在一些實施例中，遮罩152是硬遮罩。儘管示出為已經被圖案化以具有在光電二極體上方對準的開口，但是可以預期遮罩152可被施加於整個金屬層或金屬氧化物層133A，並根據習用半導體技術圖案化而具有開口。
根據第5圖，可從金屬層或金屬氧化物層133A分別蝕刻出金屬層或金屬氧化物層133B，或圖案化出金屬層或金屬氧化物層133B，從而在金屬層或金屬氧化物層133A中產生空隙160A至160C。在一些實施例中，空隙160A至160C可居中對準光電二極體117。在一些實施例中，空隙160A至160C的直徑可在100奈米至1微米的範圍內。空隙160A至160C可以具有比光電二極體117更小的寬度或直徑。在一些實施例中，可以將生物或化學樣品置於空隙中，並且從樣品發射的光可用於測量它們的螢光或化學發光，如本文進一步描述。在空隙160A至160C的寬度或直徑小於光電二極體117的實施例中，可能增加對入射或激發光的阻擋，導致偵測樣品的螢光或發光的噪訊較小。空隙160A至160C的寬度或直徑可大致對應於待分析的生物或化學樣品的尺寸。空隙160A至160C可以由遮罩152和側面上的金屬層或金屬氧化物層133B以及底部上的鈍化層120形成。
根據第6圖，從金屬層或金屬氧化物層133B移除遮罩152。因此，空隙160A至160C可以由側面上的金屬層或金屬氧化物層133B以及底部上的鈍化層120形成。可藉由任何合適的方法移除遮罩152，例如使用化學溶劑或蝕刻劑。在硬遮罩的情況下，可以從金屬層或金屬氧化物層133B以物理地或手動地方式移除遮罩152。空隙160A至160C可形成點或井，而生物或化學樣品可置入所述點或井內，如本文進一步描述的。儘管這裡就遮罩152進行了描述，但是可預期可使用任何方法來圖案化金屬層或金屬氧化物層133A。例如，其他方法可以包括接觸印刷、沾筆式微影術(dip pen lithography)及/或類似方法。
在一些實施例中，可以基於金屬層或金屬氧化物層133B和鈍化層120的差異表面，選擇性地分別施加第一覆蓋層150和第二覆蓋層155，所述第二覆蓋層不同於所述第一覆蓋層。第一和第二覆蓋層具有不同的性質，導致包含底表面(所述底表面包含第二覆蓋層)的點或井陣列，由包含第一覆蓋層的區域(例如，133B)隔開。在一些實施例中，與第一覆蓋層相比，所關心的大分子優先與第二覆蓋層結合。
如第7圖所示，可以基於金屬層或金屬氧化物層133B之表面特性，將第一覆蓋層150選擇性地施加到金屬層或金屬氧化物層133B。舉例而言，第一覆蓋層150可以是這樣的材料：其可接合到金屬層或金屬氧化物層133B及/或被金屬層或金屬氧化物層133B吸引。在一些實施例中，第一覆蓋層不與鈍化層120結合或黏附，或者其被鈍化層120排斥，從而產生第7圖所示之結構。可以根據任何方法或技術(例如，化學氣相沉積、浸漬、旋塗及/或類似方法或技術)將第一覆蓋層150施加到金屬層或金屬氧化物層133B。舉例而言，可以用第一材料塗覆或處理金屬層或金屬氧化物層133B，以形成第一覆蓋層150。可以根據習用半導體處理技術來沉積第一覆蓋層150。應該認識到，術語「覆蓋層(covering layer)」並不欲歸因於任何特定的結構或尺寸。
第一覆蓋層150可包括附著或結合金屬或金屬氧化物材料133B的任何合適的材料。在一種方法中，可藉由施加可結合金屬或金屬氧化物的磷酸鹽化合物來製造第一覆蓋層155，所述磷酸鹽化合物包括，但不限於：無機磷酸鹽、膦酸、有機磷酸化合物如，六甲基磷醯胺(hexamthethylphosphoramide)、六甲基四磷酸鹽(hexmamethyl tetraphosphate)、它們的組合等。
在一些實施例中，第一覆蓋層150可以包括排斥所關心的生物或化學分析物之材料。舉例而言，第一覆蓋層150可以包括具有負電荷的材料，從而排斥帶負電的生物或化學樣品。在一些實施例中，第一覆蓋層150可以是疏水的。本案所屬技術領域中具通常知識者將認識到，可以針對特定目的選擇和優化金屬和第一覆蓋層的組合(例如，成對組合(pairwise combination))。
如第8圖所示，可以基於鈍化層的表面特性將第二覆蓋層155選擇性地施加到鈍化層120。舉例而言，第二覆蓋層155可以是這樣的材料：其可接合到鈍化層120及/或被鈍化層120吸引，但是不接合或附著到第一覆蓋層150，所述第一覆蓋層150覆蓋金屬或金屬氧化物133B。可以藉由用第二材料塗覆或處理鈍化層120的暴露部分來施加第二覆蓋層155。在一種方法中，暴露的鈍化層120和被第一覆蓋層150覆蓋的金屬或金屬氧化物133B區域都暴露於第二材料，而第二材料僅附著在鈍化層上。可以根據習用的半導體處理技術沉積第二覆蓋層155。
在一種方法中，藉由應用矽烷或矽烷化合物來產生第二覆蓋層155，矽烷化合物包括，但不限於：胺丙基三甲氧基矽烷(aminopropyltrimethoxysilane)、3-胺丙基-甲基二乙氧基矽烷(3-aminopropyl-methyldiethoxysilane)、3-胺丙基三乙氧基矽烷(3-aminopropyltri-ethoxysilane)等。在一些實施例中，第二覆蓋層155可包括吸引生物或化學樣品的材料。舉例而言，第二覆蓋層155可以包括具有正電荷的材料，從而吸引帶負電的生物或化學樣品。在一些實施例中，第二覆蓋層155可以是親水的。本案所屬技術領域中具通常知識者將認識到，可以針對特定目的選擇和優化第一覆蓋層和鈍化層120 (即，鈍化層的表面)的組合(例如，成對組合)。
應認識到的是，術語「覆蓋層」並不欲將第一和第二覆蓋層限制為應用或結構的任何特定方法。如上所述，可選擇第一和第二覆蓋層的不同性質，以差異地保留目標大分子，例如DNA大分子。還將認識到，第一及/或第二覆蓋層可以被功能化，使得經功能化之表面所具有之性質可導致目標大分子之差異保留。為了說明，在施加第一和第二覆蓋層之後，可施加對第二覆蓋層具親和力，但不對第一覆蓋層具親和力的DNA結合分子(如，寡核苷酸)，以覆蓋第二覆蓋層155。在一些實施例中，第二覆蓋層155是經功能化之表面，在其上擴增單一核酸分子。
應認識到的是，術語「第一覆蓋層」可以指施加到表面上的材料，也可以指保留在表面上的材料(如，後者可藉由溶劑的蒸發、藉由與表面材料的反應等而與前者不同)。
因此，可創造一個結構，其中，第一覆蓋層150B存在於金屬層或金屬氧化物層133B上，且第二覆蓋層155存在於空隙160A至160C中。空隙160A至160C可以由側面上的第一覆蓋層150B和金屬層或金屬氧化物層133B以及底部上的鈍化層120所形成。空隙160A至160C可形成點或井，而生物或化學樣品可置入所述點或井，如本文進一步描述者。
根據第9圖，可以在第二覆蓋層155頂上的空隙中引入生物或化學樣品170。本發明不限於任何特定的引入方法。在一些實施例中，生物或化學樣品170可被吸引或結合到第二覆蓋層155，同時被第一覆蓋層150排斥。這可以防止生物或化學樣品170黏附到金屬層或金屬氧化物層133B上的第一覆蓋層150B，生物或化學樣品170在第一覆蓋層150B無法被光電二極體117感測。
如第6、8及9圖所示，在一些實施例中，金屬層或金屬氧化物層133B和光電二極體117或鈍化層120的頂表面形成多個井或空隙160A至160C，其中各個井的(多個)壁是由金屬層形成，並且各個井的底部由光電二極體117表面或覆於其上之鈍化層120形成。在一些實施例中，(多個)壁可以具有高度，h ，所述高度從井底延伸到對應於覆蓋層150B的頂部的水平，其中底部和壁界定空隙160A至160C。在一些實施例中，井底的表面積小於下方的光電二極體的表面積。在一些實施例中，空隙160A至160C的容積在1×10-24 m3 至1×10-21 m2 的範圍內；及/或壁的高度在1 nm至500 nm的範圍內；及/或底部的面積在1×10-15 m2 至1×10-14 m2 的範圍內。在一些實施例中，井的寬度或直徑對壁的高度之比例在1至200的範圍內。
在一些實施例中，如第9圖所示，生物感測器900可包括背面照射互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器111。背面照射CMOS影像感測器111可包括電子電路層112和電子電路層上方的光感測層114。電子電路層112可由介電層110和金屬佈線113構成。光感測層114可包括基板層115和複數個光電二極體117，所述光電二極體117具有第一頂表面117A和第一底表面117B。第一底表面117B可以與電子電路層113接觸(未明確示出連接)，且第一頂表面117A包括光接收表面。生物感測器900也可以具有光感測層114上方之金屬或金屬氧化物層133B，且金屬或金屬氧化物層133B具有第二頂表面133-1和第二底表面133-2。金屬或金屬氧化物層133B界定複數個空隙160，並且複數個空隙160中的各個空隙可以與複數個光電二極體117中的至少一個光電二極體對準。可以用第一材料150塗覆或處理第二頂表面133-1，以形成第一覆蓋層。生物感測器900還可以具有在複數個光電二極體117上方的鈍化層120，且鈍化層具有第三頂表面120A和第三底表面120B。金屬或金屬氧化物層133B和第三頂表面120A形成複數個井165。各個井的壁由金屬或金屬氧化物層133B形成，並且各個井的底部由鈍化層120的第三頂表面120A形成。可以用第二材料155塗覆或處理各個井的底部，以形成第二覆蓋層。第一材料150與第二材料155不同。
在生物感測器900的一些實施例中，第一材料可包括磷酸鹽或膦酸中的至少一種。第二材料可以包括矽烷。在一些實施例中，複數個井可經功能化以接收大分子。在一些實施例中，與第二材料相比，所述大分子較不會與第一材料接合。在一些實施例中，第二材料配置成接合大分子，並且第一材料配置成不接合大分子。在一些實施例中，第二材料可包括配位體(ligand)，而配位體與大分子接合。非限制性地，大分子可以是核酸、蛋白質(如，抗原)或抗體，且配位體可以是寡核苷酸、DNA接合蛋白、抗原或抗體。大分子可以是接合DNA大分子的抗體。在一些實施例中，第一材料是疏水的，而第二材料是親水的。至少一個井被大分子分析物佔據。大分子分析物可以是核酸或抗體。
生物或化學樣品可以包括任何數量的成分。例如，樣品可以含有核酸大分子(例如，DNA、RNA等)、蛋白質等。可分析樣品以確定基因序列、DNA-DNA雜交、單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism)、蛋白質交互作用、胜肽交互作用、抗原-抗體交互作用、葡萄糖監測、膽固醇監測等。
如以上所討論的，在一些實施例中，所述生物分子是核酸，如DNA。非限制性地，DNA生物分子可以是DNA奈米球(單鏈串聯體)，其與經標記探針雜交(例如，在DNB定序中，藉由接合(ligation)或cPAL方法)，或與互補生長鏈雜交(例如，在DNB定序中，藉由合成方法)，或與兩者雜交；或與單個DNA分子雜交(例如，在單分子定序中)；或與DNA分子之選殖群雜交，所述選殖群可例如在橋式PCR系列定序中產生。因此，對「生物分子(biomolecule)」、「DNA大分子(DNA macromolecule)」或「核酸大分子(nucleic acid macromolecule)」的參照可以包括超過一個分子(例如，與多個生長的互補鏈相關的DNB，或包含數百或數千個DNA分子的選殖群之DNA群集)。請參見，例如，美國專利第8,133,719號；美國專利申請公開第2013/0116153號；美國專利申請公開第2016/0237488號；美國專利申請公開第2012/0224050號；美國專利第8,133,719號；美國專利第7,910,354號；美國專利第9,222,132號；美國專利第6,210,891號；美國專利第6,828,100號；美國專利第6,833,246號；和美國專利第6,911,345號，在此引用彼等文獻之全文作為參考。
在一些實施例中，核酸大分子可以是基因組DNA片段或cDNA庫的擴增子。如本文所用，「擴增子(amplicon)」可以是核酸分子擴增的產物，所述核酸分子通常是基因組DNA片段或cDNA庫。擴增方法包括，但不限於：例如美國專利第8,445,194號(藉由全文引用方式併入本文)中所述之滾環式擴增(rolling circle amplification)，或例如，在美國專利第7,972,820號(其以全文引用方式併入本文)中所述之橋式聚合酶連鎖反應(PCR)。例如在美國專利第7,910,354號(其以全文引用方式併入本文)中所述，可以在核酸與生物感測器接觸之前或原位進行擴增。
舉例而言，可將與螢光或化學發光染料相關聯之生物樣品，如DNA大分子、寡核苷酸或核苷酸，安置於光電二極體117的上方。在螢光的情況下，染料可被來自激發光源的激發光照射。激發光可以對應於任何合適類型或強度的光，包括，例如，可見光、紅外光(IR)、紫外光(UV)等。激發光還可以來自任何合適的光源，例如發光二極體(LED)、燈泡、雷射、所述光源之組合等。當用特定波長的激發光照射染料時，生物樣品可以吸收光，然後發射不同波長的光。例如，生物樣品可吸收具有450 nm波長的激發光，但發射具有550 nm波長的光。換句話說，當染料被某特徵波長的光(即，激發光源)照射時，可以發射不同特徵波長的螢光。然而，因為激發光用於測量螢光，所以必須將其濾除以便在光電二極體117處進行精確測量。
在化學發光的情況下，光電二極體117不需要激發光源來偵測所發射之光。替代地，由於生物樣品與化學發光染料(或其他解決方案)之間可能發生化學或酶促反應導致因破壞或形成化學鍵而發光，因此生物樣品可發射光。
對於螢光和化學發光而言，光電二極體117可以偵測發射光之強度，並基於光之強度將發射光轉化成電子訊號，所述電子訊號可經由金屬佈線113提供至外部裝置。外部裝置可基於電子訊號，將電子訊號與特定波長和亮度相關聯。
在一些實施例中，生物感測器之表面上之活性點或井與核酸大分子可相互組配，以使得每個點僅結合一個核酸大分子。舉例而言，此可藉由使表面與在尺寸上對應於活性點之擴增子(例如，具有實際上與活性點之直徑一樣大或更大之直徑的擴增子)接觸來達成。參見美國專利第8,445,194號，其以全文引用方式併入本文。或者，活性點可經化學調適以便結合單一DNA片段，隨後可將該片段擴增以便填充原始結合位點處及周圍之較大區域。
本發明的一些實施例可用於判定對應於不同波長之光的不同標記物。標記物可為例如螢光、化學發光或生物發光標記物。例如，在基因定序(或DNA定序)的情況下，本發明之實施例可用於判定核酸大分子(例如，DNA鏈)內之核苷酸鹼基之精確順序。核苷酸鹼基可用特定螢光標記物(例如，腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)或胸腺嘧啶(T))來標記。或者，可使用例如一種顏色、兩種顏色或三種顏色的定序方法。
對於螢光而言，藉由用激發光來連續地激發核酸大分子，可依序判定核苷酸鹼基中之每一者。核酸大分子可吸收激發光，並且將不同波長之發射光傳送至如本文所述之生物感測器上。生物感測器可量測藉由光電二極體接收之發射光之波長及強度。當藉由某個波長及/或強度之激發光激發時，各個核苷酸(例如，經螢光標記的核苷酸)可將某個波長及/或強度之光發射至光電二極體中，從而允許鑑別核酸大分子中之特定位置處之特定核苷酸鹼基之存在。
在出於任何目的來附接至生物感測器之前或之後，可用一或多種不同螢光、化學發光或生物發光標記物來標記核酸大分子。例如，核酸大分子可與經標記寡核苷酸探針或擴增引子雜交。或者，核酸大分子可與未經標記寡核苷酸雜交，隨後，該寡核苷酸可連接至經標記之探針，或使用經標記核苷酸類似物來延伸。作為例示，可出於表徵核酸大分子(例如，與疾病相關聯之單一核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism；SNP)之存在)之目的，或為了對核酸大分子之全部或一部分進行核酸定序來進行標記，如上所述。藉由探針雜交來DNA定序，例如，在美國專利第8,105,771號中描述，其以全文引用方式併入本文。藉由錨定探針連接來定序，例如，在美國專利第8,592,150號中描述，其以全文引用方式併入本文。合成定序，例如，在美國專利第7,883,869號中描述，其以全文引用方式併入本文。
在一些實施例中，生物感測器可以被可逆地耦接到流槽(未繪示)。藉由使生物感測器與流槽中之液體樣品接觸，可將核酸大分子附接至生物感測器上。流槽可包括一或多個流道，該等流道與反應位點(例如，空隙)流體連通。在一個實例中，生物感測器可流體地並電氣地耦合至生物測定系統。生物測定系統可根據預定方案將試劑遞送至反應位點並且執行成像事件。例如，生物測定系統可引導溶液以便沿著反應位點流動。溶液可包括具有相同或不同螢光標記物的四種類型之核苷酸。在一些實施例中，生物測定系統可隨後使用激發光源來照射反應位點。激發光可具有一或多個預定波長。經激發之螢光標記物可提供可藉由光電二極體117偵測之發射訊號。
使用者可藉由以下步驟來準備進行定序：使根據所述實施例之生物感測器與核酸擴增子，或與隨後擴增之核酸接觸，以使得核酸大分子結合活性點或井並由所述點或井來保持，且可清洗掉過量的核酸大分子。可預先或原位將核酸大分子與經標記試劑接觸。隨後，可如本文描述來操作生物感測器，以便判定在陣列上之核酸大分子上或周圍所發射之光。可量化光，或可充分地用二元方式來判定表面上的哪個核酸大分子用發射特定波長之標記物來標記。舉例而言，可同時使用具有發射不同波長之光的標記物的不同探針或不同核酸類似物，以便判定序列中之特定位置處之不同鹼基，或將多個位置加以定序。
儘管本文就背面照射CMOS感測器進行描述，但可預期，本發明的實施例可類似地應用到前側照射CMOS感測器。進而，可預期本發明的實施例可以類似地應用於任何合適的生物感測器，例如於2016年11月3日提交的美國臨時專利申請案第62/416,813號中描述的那些生物感測器，該美國臨時專利申請案以全文引用方式併入本文。
儘管本文所述流程相對於以某個順序執行之一定數目之步驟來描述，但是預期可包括未明確示出及/或描述的額外步驟。此外，預期可包括比示出及描述之步驟更少的步驟，而不脫離所描述實施例之範疇(即，所描述步驟中之一者或一些可為任擇的)。另外，預期本文所述步驟可以與所描述順序不同的順序來執行。
在前述說明書中，本申請案之態樣參考其特定實施例來描述，但是熟習此項技術者認識到本發明不限於此。因此，儘管本申請案之示例性實施例在本文中詳細描述，但是應瞭解本發明概念可另外不同地實施及使用，並且隨附申請專利範圍意欲理解為包括此等變化，除了藉由先前技術限制以外。上述本發明之各種特徵及態樣可單獨或共同地使用。此外，實施例可用於除了本文所述之環境及應用以外的任何數目之環境及應用，而不脫離說明書之更廣泛精神及範疇。相應地，說明書及附圖被視為示例性而非限制性的。出於例示目的，方法以特定順序來描述。應瞭解在替代實施例中，方法可以與所描述順序不同的順序來執行。
其他變化符合本發明之精神。因此，儘管所揭示技術易作出各種修改及替代性構建，但是其某些例示實施例在附圖中示出並且在以上詳細描述。然而，應瞭解不意圖將本發明限於所揭示的一或更多個特定形式，而是相反，意圖涵蓋屬隨附申請專利範圍所定義之本發明之精神及範疇內的所有修改、替代性構建及等效物。
100‧‧‧影像感測器
110‧‧‧介電層
111‧‧‧影像感測器
112‧‧‧電子電路層
113‧‧‧金屬佈線
114‧‧‧光感測層
115‧‧‧基板層
117‧‧‧光電二極體
117A‧‧‧第一頂表面
117B‧‧‧第一底表面
120‧‧‧鈍化層
120A‧‧‧第三頂表面
120B‧‧‧第三底表面
133A‧‧‧金屬層或金屬氧化物層
133B‧‧‧金屬或金屬氧化物層
133-1‧‧‧第二頂表面
133-2‧‧‧第二底表面
150‧‧‧第一材料
152‧‧‧遮罩
155‧‧‧第二材料
160、160A、160B、160C‧‧‧空隙
165‧‧‧井
170‧‧‧樣品
200‧‧‧生物感測器
900‧‧‧生物感測器
參照以下附圖，於下文描述本發明的說明性實施例之細節：
第1圖是根據一些實施例之背面照射CMOS影像感測器的截面圖。
第2圖是根據一些實施例之背面照射CMOS影像感測器的截面圖，該背面照射CMOS影像感測器具有鈍化層。
第3圖是根據一些實施例之背面照射CMOS影像感測器的截面圖，該背面照射CMOS影像感測器具有金屬層。
第4圖是根據一些實施例之背面照射CMOS影像感測器的截面圖，該背面照射CMOS影像感測器在金屬層上具有遮罩。
第5圖是根據一些實施例之背面照射CMOS影像感測器的截面圖，該背面照射CMOS影像感測器具有經蝕刻的金屬層。
第6圖是根據一些實施例之背面照射CMOS影像感測器的截面圖，該遮罩被去除。
第7圖是根據一些實施例之背面照射CMOS影像感測器的截面圖，該背面照射CMOS影像感測器具有因差異表面(differential surface)之故而選擇性地施加之第一塗層。
第8圖是根據一些實施例的背面照射CMOS影像感測器的截面圖，該背面照射CMOS影像感測器具有因差異表面之故而選擇性地施加之第二塗層。
第9圖是根據一些實施例之生物感測器的截面圖，該生物感測器使用具有大分子之背面照射CMOS影像感測器。
國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (26)

  1. 一種生物感測器，包含： 一背面照射(backside illumination)互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器，包括：一電子電路層；及一光感測層，位於該電子電路層上方，其中該光感測層包括：一基板層，及複數個光電二極體，具有一第一頂表面和一第一底表面，其中該第一底表面與該電子電路層接觸，且其中該第一頂表面包括一光接收表面；一金屬或金屬氧化物層，位於該光感測層上方，其中該金屬或金屬氧化物層具有一第二頂表面和一第二底表面，其中該金屬或金屬氧化物層界定複數個空隙，其中該複數個空隙中的各個空隙對準該複數個光電二極體中之至少一個光電二極體，且其中以一第一材料塗佈或處理該第二頂表面，以形成一第一覆蓋層；一鈍化層，位於該複數個光電二極體上方，該鈍化層具有一第三頂表面和一第三底表面，其中該金屬或金屬氧化物層與該複數個光電二極體的該第一頂表面，或與該鈍化層的該第三頂表面，形成複數個井(well)，其中各個井的壁由該金屬或金屬氧化物層形成，且其中各個井的一底部由該鈍化層的該第三頂表面形成，其中以一第二材料塗佈或處理各個井的該底部，以形成一第二覆蓋層，且其中該第一材料與該第二材料相異。
  2. 如請求項1所述之生物感測器，其中該第一材料包括磷酸鹽或膦酸中之至少一種。
  3. 如請求項1所述之生物感測器，其中該第二材料包括矽烷。
  4. 如請求項1所述之生物感測器，其中該複數個井被功能化，以接收大分子(macromolecule)。
  5. 如請求項4所述之生物感測器，其中與該第二材料相比，該等大分子較不會與該第一材料接合。
  6. 如請求項4所述之生物感測器，其中該第二材料經配置而接合該等大分子，且其中該第一材料經配置而不接合該等大分子。
  7. 如請求項6所述之生物感測器，其中該第二材料包含一配位體(ligand)，該配位體與該等大分子接合。
  8. 如請求項7所述之生物感測器，其中該等大分子係核酸或抗體，且該配位體係寡核苷酸或抗體。
  9. 如請求項7所述之生物感測器，其中該等大分子為抗體，該等抗體接合一大分子。
  10. 如請求項1所述之生物感測器，其中該第一材料是疏水的。
  11. 如請求項1所述之生物感測器，其中該第二材料是親水的。
  12. 如請求項1所述之生物感測器，其中至少一個井被一大分子分析物佔據。
  13. 如請求項12所述之生物感測器，其中該大分子分析物係核酸或抗體。
  14. 一種方法，包含以下步驟： 提供一背面照射(backside illumination)互補金屬氧化物半導體(CMOS)影像感測器，其中提供該背面照射CMOS影像感測器包括以下步驟： 提供一電子電路層；及 在該電子電路層上方提供一光感測層，其中該光感測層包括： 一基板層；及 複數個光電二極體，具有一第一頂表面和一第一底表面，其中該第一底表面與該電子電路層接觸，且其中該第一頂表面包括一光接收表面； 在該光感測層上方形成一金屬或金屬氧化物層，其中該金屬或金屬氧化物層具有一第二頂表面和一第二底表面，其中該金屬或金屬氧化物層界定複數個空隙，其中該複數個空隙中的各個空隙對準該複數個光電二極體中之至少一個光電二極體，且其中以一第一材料塗佈或處理該第二頂表面，以形成一第一覆蓋層；及 在該複數個光電二極體上方形成一鈍化層，該鈍化層具有一第三頂表面和一第三底表面， 其中該金屬或金屬氧化物層與該複數個光電二極體的該第一頂表面，或與該鈍化層的該第三頂表面，形成複數個井(well)，其中各個井的壁由該金屬層形成，且其中各個井的一底部由該鈍化層的該第三頂表面形成， 其中以一第二材料塗佈或處理各個井的該底部，以形成一第二覆蓋層，且 其中該第一材料與該第二材料相異。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該第一材料包括磷酸鹽或膦酸中之至少一種。
  16. 如請求項14所述之方法，其中該第二材料包括矽烷。
  17. 如請求項14所述之方法，其中該複數個井被功能化，以接收大分子(macromolecule)。
  18. 如請求項17所述之方法，其中與該第二材料相比，該等大分子較不會與該第一材料接合。
  19. 如請求項17所述之方法，其中該第二材料與該等大分子接合，且其中該第一材料不與該等大分子接合。
  20. 如請求項19所述之方法，其中該第二材料包含一配位體(ligand)，該配位體與該等大分子接合。
  21. 如請求項20所述之方法，其中該等大分子係核酸或抗體，且該配位體係寡核苷酸或抗體。
  22. 如請求項20所述之方法，其中該等大分子為抗體，該等抗體接合一大分子。
  23. 如請求項14所述之方法，其中該第一材料是疏水的。
  24. 如請求項14所述之方法，其中該第二材料是親水的。
  25. 如請求項14所述之方法，其中至少一個井被一大分子分析物佔據。
  26. 如請求項25所述之方法，其中該大分子分析物係核酸或抗體。
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