JP2011520111A - 分子検出システム - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
メッシュポリマーは、一つ又は複数の化学的又は生物種がポリマーのメインチェーンとクロスリンクしているポリマー誘導体をいう。
メッシュプローブは、クロスリンクしている化学分子又は生物分子は選択的に、専門的に標的分子と結合する機能を持つ捕獲分子を備えているポリマー誘導体をいう。
発明に関わるの捕獲分子のアレイは複数のポリマーチェーン間の相互結合を妨げるポリマーとのクロスリンクにより薄い透明基板又は多孔質基板の表面に接続し、前記透明基板は光学センサーの表面に固定されている。
前記ナチュラルポリマーは直鎖状または分岐多糖類である。
前記直鎖状多糖類はデキストランである。
前記分岐多糖類はグリコーゲンやアミロペクチンである。
前記ポリマーは分岐DNAである。
前記捕獲分子は生物分子である。
前記生物分子は 蛋白質である。
前記生物分子はRNA構造を持つDNAである。
前記捕獲分子はPNA又はLNAである。
前記合成ポリマーはポリ(メチルビニルエーテルのalt -無水マレイン酸)である。
前記複数のポリマーチェーン間の相互結合は共有接合と双方向機能のクロスリンカーによるクロスリンクからなる。
前記双方向機能のクロスリンカーは4,7,10トリオ-1,13-トリデキャンジアミンである。
前記非共有接合の相互作用はポリマーにクロスリンクされるGの豊富なオリゴヌクレオチドの間にHoogsteenアルカリベースペアリングにより形成される四本鎖DNAまたはRNAの構造とする。
前記Gの豊富なオリゴヌクレオチドは末端にポリマーにクロスリンクできる官能基を備えるQ3誘導体である。
a)ヨウ素酸ナトリウムと多糖が反応して、多数のアルデヒド基を持つ直鎖状又は分岐ポリマーを生成し、
b )反応性アミノ基がある又はアミノ基を誘導できる分子を入れ、
c ) NaCNBrBH3が存在する条件でカップリング反応を実現するステップを備え、
前記ポリマーチェーンの間に限定的なインターコネクトがあることを特徴とした。
前記報告物の信号分子はホースラディシュ・ペルオキシダーゼ(HRP)又はアルカリフォースフォターゼで、認識分子はstreptavidinである。
本発明は検体を検出する方法を提供し、この検体検出する方法は、
a )請求1に記載の分子のアレイは検体と接触し、
b )分子のアレイは請求21に記載の報告分子と接触し、
c )このアレイに化学発光基質を入れ、
d )外部のスキャナーを使わずに直接光学センサーからデーターを読み取るステップを含むことを特徴とした。
光学センサーの上の検体を検出するための捕獲分子のアレイは、ほかのポリマーチェーンと限定的なインターコネクトがあるポリマーとのクロスリンクにより薄い透明固体又は多孔質基板の表面に接続しており、前記薄い透明固体は光学センサーの表面に固定されていること。
メッシュプローブ
通常、メッシュプローブにより検体を捕獲し、縛る。プローブによる捕獲又は標的結合分子には核酸、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド核酸、小分子、および様々の生物分子を含む。標的結合プローブ配体は抗体を含む。例えばstreptavadinはビオチンマーク分子を検出するのに使用される。
また、メッシュポリマーはポリマーと化学分子又は生物分子にリンクすることにより形成し、化学又は生物分子はプローブ又は複数のプローブを含むによりメッシュプローブを構成する。含まれる化学又は生物分子プローブは、共有接合又は非共有接合、例えばイオン接合、弱い結合力などの化学作用力によりポリマーにカップリングする。このようなポリマーは直鎖状又は分岐ポリマー、例えば、直鎖状又は分岐の多糖類又はオリゴヌクレオチドであってよい。
また、多くの水酸基を含むポリマーも挙げられる。これらのポリマーの混合物は全て本発明に利用される。
もう一つの例はポリー、(o-クレジルグリシジル・エーテル)、-、共同、-ホルムアルデヒド}で、その繰返しの単位は以下の通りである。
メッシュプローブは化学分子及び/又は生物分子とポリマーのカップリングにより製作される。場合によって、メッシュプローブは分子又は生物分子の官能基又は活性基とポリマーとの抱合反応(化学分子又は生物分子をポリマーにカップリングする)により製作できる。官能基又は反応基には、アルデヒド、水酸基、アミン基、アミノ基、カルボン酸エステルと、sulthydryl、及びそれらの混合物を含む。
例えば、1種類のプローブを製作するのに、ポリマーと化学又は生物分子のアミン基のリンクにはdithiobis(succinimidylpropionate), disuccinimidyl tartarate, or disuccinimidyl glutarateを利用し、化学又は生物分子のスルフヒドリル基とポリマーのアミン基のリンクには-succinimidyl3-- (2-pyridyldithio)プロピオン酸かm-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimideエステルを利用し、化学又は生物分子のスルフヒドリル基とポリマーのアルデヒド基のリンクには4 (N-maleimidomethyl)シクロヘキサン1カルボキシルヒドラジッドか3(2-pyridyldithio)プロピオニルヒドラジッドを利用し、化学又は生物分子のスルフヒドリル基とポリマーのカルボン酸エステルのリンクには4 (p-azidosalicylamido)ブチルアミンを利用する。
ポリマーに含まれる水酸基はカルボニル基化されたエージェント、例えばN,'N -カルボニルジミダゾールと反応して中間的イミダゾリルカルバメート系を形成する場合もある。そして、アミンのような求核物質、ペプチドやタンパク質などのようなアミノを含むものと反応してN-アルキルカルバメート系リンケージを生成する。水酸基を含むポリマーはまたN、N'-disuccinimidylcarbonateと反応し、そしてアミノ基を含むオリゴヌクレオチド上一つのアミノ基と反応する。このアミノ基はオリゴヌクレオチドの一端にあってはよく、末端に近いところにあるものでもよい。このようなポリマーは、3-maleimidopropionic酸と反応し、オリゴヌクレオチド上のアミノ基と反応することができる。また、このようなポリマーは化学又は生物分子の末端ハロゲン化アルキルと反応してメッシュプローブのリンケージを構成することができる。
また、ポリマーのアルデヒド基はp-azidobenzoylヒドラジッドとカップリングし、そして化学又は生物分子のアミノ基は光分解によりそれとカップリングすることができる。
デジタル画像バイオセンサーシステム
本発明の一形態として、バイオセンサーシステムはバイオセンサーにより検体に対してデジタル画像又は「マシンビジョン」センサー技術を使ってアレイに結合している検体の信号を読取れ、バックランドが少ないことと信号対騒音比が高い特徴があり、強化された検体検出用のバイオセンサーシステムである。このようなバイオセンサーシステムは姉妹板の上のデジタルイメージセンサー、メッシュプローブを含むアレイ、センサー降温装置を含むローライト包囲物と検体信号の積分方法などの信号センサー技術を活用している。
デジタルイメージセンサーはCMOS 活性画素センサーであってよく、その一つ一つの画素にはデジタルコンバータ、アンプ、およびレジスタのダイオードが接続されている。CMOS 活性画素センサーのトップ層は不動態化層、例えば光透過がよいシリコンであり、アレイが検出する検体の溶液と半導体回路を隔離するバリアとして機能する。
本発明はイメージセンサーとプローブを密接に接触させることによりバックランドの輻射を下げて、アレイの上の検体の光学信号測定の信号対騒音比を高めている。図1に示すように、ローライト包囲物100は光学イメージセンサーとアレイを含め、上面蓋160一つと、光学イメージセンサーのプリント基板 と選択可能のセンサー冷却素子を支えるとともに上面蓋160と機械的に接続している底蓋180一つを備えている。
上面蓋160には液体入口通路240があり、操作する時に液体入口通路240より標的分子を含む液体を注射してアレイ120に加えて、ローライト区域300に集中させる。検体は包囲物 100内に加工された毛細構造または液体入口通路240を経由してアレイ120まで輸送される。液体入口通路240は液体を導入する隔膜があり、液体と光を遮蔽できる。
バリア200はガラススライドの底窓280に接着されており、上面蓋160が底蓋180にカバーした時にイメージセンサーに接近し、液体もガラススライドの底窓28に集中する。また、アレイもローライト区域300におけるガラススライドの底窓280に加工されている。
図1、図2に示すように、光学イメージセンサー140を支持するプリント基板380は回路コネクター 360を介して読取ワークステーション400と電気的に接続される。底蓋180にも光学イメージセンサー140の電子回路を接続する開口 220を設置してもよい。
メッシュプローブに付着している検体に対する光学検出は蛍光検出、化学発光検出、生物発光検出と量子スポット検出などの方法がある。マーカー又は信号分子はポリマーやメッシュプローブ又は標的混合物の中の検体に付着されており、放射性同位素、蛍光剤、化学発光剤、化学発光体、生物発光剤、酵素、抗体、磁気ビーズのような顆粒、と量子スポットがある。アミノ基のある短かいオリゴヌクレオチド上の蛍光染料はマーカーとして使われ、そのアミノ基はポリマーとリンクしている。検体検出用の信号分子には放射性同位素,蛍光染料例えばCy3、Cy5マーカー、Alexa Fluor 488、コロイド金、アゾ染料、キノリン染料、シアニン染料などのフルオレセイン、rodamine、テキサス赤、ローズベンガル、塩化ダンシル、エチジウムブロマイド、aminonapthalenes、ピレン、ポルフィリン、ルミノールや、dioxetanesや、acridiniumフェニル基エステルや、ルセニウム塩などの化学発光システム、発色団、および比色プローブ。
特定の検体に対して、多くのマーカーにより多くの検出方法を構成できる。例えば、メッシュレポーターのポリマーは多くの蛍光又は化学発光マーカーにリンクできる。このほか、メッシュレポーターは多くの標的スポットを結合できるため、メッシュプローブのポリマーは多くの標的スポット結合分子と多くの異なるマーカーにリンクできる。
もう一つの方法は、化学発光を光学検出して検体信号を読取ることである。化学発光は化学反応により発生する光であり、フィルターなしのブロードバンドディテクターにより検出することができる。例えばCMOS 活性画素センサー、アレイスポットより発生する光は直接検出され、バックランド信号は主に「暗い電流」より来ている。メッシュレポーターはstreptavadinかanit-ジゴキシゲニン抗体と、化学発光タグにより形成される。例えばアルカリフォースフォターゼ又はホースラディシュ・ペルオキシダーゼ(HRP)は化学発光検出に用いられる。検出効率はある程度マーカーに対する選択性や特異性付着効率に依存する。ラベルは、酵素検出システムで認識できるビオチンかジゴキシゲニンのどちらかであってよいが、その後に化学発光反応して化学結合分裂からエネルギーを放出して離散的な波長の光子を発生する。
本発明の中のアレイ信号検出はデジタルイメージセンサーを使ってもよく、電荷カップリング装置 (CCD)、光電倍増(PMT )又は雪崩光電ダイオードにより完成することもできる。検体の検出は例えば導電検出で違うアレイを完成してもよい。
本発明のまたほかの目的は、読取ワークステーション、イメージセンサーの携帯式包囲物を含むバイオセンサーシステムを提供することにある。
図4に示すように、バイオセンサーシステムは、ローライト包囲物100の中にあるデジタルイメージセンサー600、データスループットの高い読取ワークステーション400と通用PC700を含む。読取ワークステーション400は少なくともCMOS デジタルイメージセンサー600のローライト包囲物100が挿入するソケットを備えており、センサー包囲物と読取ワークステーションとを電気接続と機械接続している。読取ワークステーションはユニバーサルシリアルバス(USB)454、並行パラレルポートインタフェースデバイス452又はイサネットインターフェース 456によりPCと接続している。
次に、具体的な実施例に基づき、本発明を詳しく説明する。本発明は下記実施例に限るものではない。
本発明での説明は、同業者が変更、更改されており、本発明の宗旨と範囲を脱離していないことを認識できる。補足声明に定めている本発明の真の範囲内の変更、調整も本発明に含まれる。
直鎖状デキストラン(Sigma )をデイオン水に溶かし、1%の最終濃度にする。高圧殺菌して、室温、暗い環境にて、44mlのデキストラン溶液用に対して44μl、0.5M のヨウ素酸ナトリウムで酸化させ、振動させて一晩放置する。酸化された後のデキストランを3MのNaOAcと2倍容積のエタノールで2回沈殿、洗浄する。沈殿顆粒を空気で乾燥してから再び0.4ml、5mM、pH=7.2のリン酸ナトリウムバッファー溶液に溶かす。
これらポリマーの双水酸基はヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)によりアルデヒド基に酸化される。0.4mlの1%の多糖水溶液にヨウ素酸ナトリウムを入れ、グリコーゲンとアミロペクチンの最終濃度をそれぞれ25mMと20mMにする。室温、暗い環境において振動、酸化させて一晩放置してから、0.3MのNaOAcと2倍容積のエタノールで2回沈殿させて、余分のNaIO4を除去する。沈殿物を空気で乾燥させてから再び0.4mlの5mM、pH=7.2のリン酸ナトリウムバッファー溶液に溶かす。アミノ基のあるオリゴンウケルオチドのカップリング及びその産物であるゲルの分析は実施例1のデキストランと同様である。
PB0330(Photobit)単色イメージセンサーの裸のモジュールはソケットにより姉妹板に接続され、接続線はエポキシ樹脂でシールして固定する。モジュールの表面を殺菌蒸留水で3回洗い流して、空気で乾燥させる。メタノールに溶かした〔3-グリシドシプロフィ〕トリメソシーシランをモジュールの表面に加えて、室温で10分保温し、更にメタノールで2回洗浄してから空気で乾燥させることにより、モジュールの表面を酸化させる。
スポットが乾燥してから、50mM Na2CO3(pH 10.5)に溶かしたエタノールアミネで速く1回洗って、そして同じ密閉液に室温で10分ほど育成する。そして殺菌蒸留水で表面を4回洗い流す。
センサーのレジスターの設置としては、(レジスター53、43-46〕は増益を最大に設定、(レジスター9、10〉は積分時間を1秒/1シールド、(レジスター32、57)はアナログマイナスシフトを最大に設定、〔レジスター62〉は増益クラスを74に設定、その他のレジスターはデフォルト設定のままであることが望ましい。
Eppendorff チューブに8μlの5mMリン酸バッファー溶液(pH 7.2〉に溶解した1%酸化デキストラン-500、1mM 5’にアミノ基のあるオリゴンウケルオチド誘導体、2μlの0.2MのNa2BO3 (pH 9.0〉、 2μlの20mM のNaBH3CN、1μlの0.3mM のTOTDAと6μlの水を入れて、均一になるように混合して、4℃で保温しながら一晩放置する。そして、4μlの水と6μlのDMSOを入れてからマイクロドロッププレートに移動し、GeneMachine OmniGridAccent arrayerのチップの表面に印刷する。塗布されたクロスリンカーは捕獲分子の比率は10: 1〜 1: 1000でよい。
Gの豊富なオリゴンウケルオチドTP (TGGACCAGACCAGCTATGGGGG AGCTGGGGAAGGTGGGAATGTGA)はグアニネス(下線付きG)の間のHoogsteenアルカリ基対により形成される四本鎖 G4-DNA構造を含む免疫球蛋白遺伝子の転換区から獲得できる。(Sen and Gilbert (1988) Nature 334:364-366, Sen and Gilbert (1990) Nature 344: 410-414に記載).切断されたTP、例えば,オリゴヌケルオチドQ3(5'-CACGTATGGGGGAGCTGGGGTAT-3')はG4-DNA 特殊核酸酵素のG4-DNAのマトリックスに利用される(Liu and Gilbert (1994) Cell 77: 1083-1092に記載)。ナトリウムとカリウムイオンが存在する条件で、四本鎖の構造は非常に安定的である。
Q3オリゴのデキストランにおける役割は、ある程度未満の物理的なリンク(又はリンクブリッジ)を提供して、ポリマーの骨格の中で自然な状況において分子内部にも分子間にも非共有の物理的なリンクを形成できる。
ポリマーの骨格の非共有接合を構成するほかの方法もある。一例として、相互補完のオリゴンウケルオチドの間の特異アルカリベースペアリングをさせることが考えられる。3’端にアミノ基グループのある17merランダムシーケンスのオリゴンウケルオチドを合成でき、そして、その補完となるオリゴンウケルオチド(同じように3’端にアミノ基を持つ)を合成する。実施例8に記載のメッシュレポーターの準備プロセスのように、この二つのオリゴンウケルオチドを使ってQ3オリゴンウケルオチドを代替できる。
直接的なプローブセンサーによる方法においてメッシュプローブとメッシュレポーターを共用する重要な理由の一つは、その感度を大きく改善できることにある。本実施例ではこの組合せシステムの感度を検証する。
実施例6に述べたように、二つの異なるオリゴンウケルオチドRHB105とNHY207は、それぞれ酸化デキストランとクロスリンクする。各メッシュプローブは2×2のマトリックスとしてCMOSセンサーに印刷され、合計7枚のチップが印刷される。印刷されたチップを湿度70%の小さい部屋に2時間乾燥させてから、80℃の真空炉の中でベーキングしながら一晩放置。そしてSolution I、Solution IIで順番に洗浄する。生物素化された相互補完のオリゴBCRHB101とBCNHY205の交配溶液を前記チップに加える。7枚のチップにつき、各チップ(又は交配反応)毎のBCRHB101数量は10-17ml、オリゴBCNHY205の数量は10倍減らして約10-16〜10-21mlの間とする。第7枚のチップは、BCNHY205が交配反応途中に除去される。交配が終わった後、0. IX SSPEでチップを完全に洗浄して、そして1%BSAのストラプタビディン-ポリHRPを含むTBSバッファー液の中に入れて1時間保温する。更にTBSでチップを数回洗い落とす。よって、発光するサブストレート(底物)はチップに加えられ、交配の結果はUSB読取ワークステーションを経由して直接パーソナルコンピューターのデスクトップに読取れる。
患者の血液10mlを取って遠心処理する。遠心チューブから血清の白い細胞層を取り出して3 mlの細かいガラスビーズと6mlのPBSバッファーを入れてある15mlの遠心チューブに入れる。そして、卓上式超音波粉粋機で1分間粉粋し、4回以上繰り返す。20μl溶胞粗産物を人間のCYP450遺伝子を含む捕獲プローブセンサーチップに加えて、1μlの末端に生物素タグを持っているとともに捕獲プローブと交配可能の報告プローブを入れる。2時間の交配をさせてから、厳しい条件において洗浄して、straptavidinと Poly-HRP(ポリ辣根ペルオキシダーゼ)を含むメッシュレポーターを入れて、室温で1時間育成する。そしてPBSバッファー液で数回洗浄し、化学発光基質(LMA-6,Lumigen)をチップの上に加える。交配の結果は携帯式USB読取装置によりノートパソコンまで輸送される。
生きている細胞の中には、核糖体RNAは大いに存在する核酸である。一つの細胞の中に約10,000個も入っている。このようなRNAはシーケンスについて非常に保守的であるが、特異核酸交配により、異種シーケンスの差異により物種の鑑定を十分にできる。次は微生物病原体検出の一例である。
この例では、メッシュプローブは透明の薄い層にスポットされてから0103光電センサーの表面上的感受チップに固定されるようになっている。 指示プローブと捕獲プローブは所定の交配条件において同一の核糖体とリンクする。しかも、同じ検出のもう一種類の病原体、例えば淋球菌の捕獲と指示プローブが必要であるかもしれない。
AFP又はPSAの捕獲抗体を1×PBS/2mM NaBO3/5%aグリセロールバッファー液(pH 8.0)に溶かして、最終濃度が0.3mg/mlとする。各抗体を2×2のマトリックスとするスリップに印刷する。印刷してから、湿度70%の温室に2時間乾燥させて、4℃の真空乾燥器に保管する。
交配信号を検出する時、表面にTBSがあるスリップは直接CMOSセンサーのモジュールの表面に接続され、そしてセンサーを光遮蔽の包囲物の中の読取ワークステーションのコネクターに挿入する。PCに授権ソフトをインストールして、「暗い画像」を受信し、バックランドの信号を取得する。ECL化発光底物溶液でTBSを1分間代替すれば、センサーから信号画像を取得できる。
Claims (25)
- 分子検出システムであって、
前記分子検出システムは一つの光学センサーと捕獲分子のアレイを含む、
前記捕獲分子のアレイはほかのポリマーチェーンと限定的なインターコネクトがあるポリマーとのクロスリンクにより光学センサーの表面と接続していることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項1に記載の分子検出システムであって、
前記捕獲分子のアレイはポリマーとのクロスリンクにより薄い透明固体または多孔質基板の表面に接続し、
前記ポリマーはほかのポリマーチェーンと限定的なインターコネクトがあり,
前記薄い透明固体は光学センサーの表面に固定されていることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項1又は請求項2に記載の分子検出システムであって、
前記ポリマーはナチュラルポリマーであることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項3に記載の分子検出システムであって、
前記ナチュラルポリマーは直鎖状または分岐多糖類であることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項4に記載の分子検出システムであって、
前記直鎖状多糖類はデキストランであることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項4に記載の分子検出システムであって、
前記分岐多糖類はグリコーゲンやアミロペクチンであることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項3に記載の分子検出システムであって、
前記ポリマーは分岐DNAであることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項3に記載の分子検出システムであって、
前記ポリマーはヒドロゲルであることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項1に記載の分子検出システムであって、
前記捕獲分子は生物分子であるいことを特徴とした分子検出システム。 - 請求項9に記載の分子検出システムであって、
前記生物分子は 蛋白質であることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項9に記載の分子検出システムであって、
前記生物分子はRNAの構造を持つDNAであることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項1に記載の分子検出システムであって、
前記捕獲分子はPNA又はLNAであることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項1に記載の分子検出システムであって、
前記ポリマーは合成ポリマーであることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項13に記載の分子検出システムであって、
前記合成ポリマーはポリ(メチルビニルエーテルのalt -無水マレイン酸)であることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項1に記載の分子検出システムであって、
前記ポリマーチェーン間の結合は共有接合又は非共有接合と双方向機能のクロスリンカーによるクロスリンクからなることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項15に記載の分子検出システムであって、
前記双方向機能のクロスリンカーは4,7,10トリオ-1,13-トリデキャンジアミンであることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項1に記載の分子検出システムであって、
前記結合は非共有結合であることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項17に記載の分子検出システムであって、
非共有結合はポリマーにクロスリンクしているGの豊富なオリゴヌクレオチドの間でHoogsteenのベーススペアリングすることにより形成する四本鎖DNAまたはRNAの構造であることを特徴とした分子検出システム。 - 請求項18に記載の分子検出システムであって、
Gの豊富なオリゴヌクレオチドは末端にポリマーまでクロスリンクできる官能基があるQ3誘導体であることを特徴とした分子検出システム。 - 前記分子検出システムに使われるポリマーの製作方法であって、
a)ヨウ素酸ナトリウムと多糖が反応して、多数のアルデヒド基を持つ直鎖状又は分岐ポリマーを生成し、
b )反応性アミノ基がある又はアミノ基を誘導できる分子を入れ、
c ) NaCNBrBH3が存在する条件でカップリング反応を実現するステップを備え、
前記ポリマーチェーンの間に限定的なインターコネクトがあることを特徴としたポリマーの製作方法。 - 請求20に記載の分子検出システムに使われるポリマーの製作方法であって、
報告分子の信号分子と少なく一つの認識分子は共に製作されたポリマーとクロスリンクしていることを特徴としたポリマーの製作方法。 - 請求21に記載の分子検出システムに使われるポリマーの製作方法であって、
前記報告物の信号分子はホースラディシュ・ペルオキシダーゼ(HRP)又はアルカリフォースフォターゼで、認識分子はstreptavidinであることを特徴としたポリマーの製作方法。 - 検体を検出する方法であって、
a )請求1に記載の分子のアレイは検体と接触し、
b )分子のアレイは請求21に記載の報告分子と接触し、
c )このアレイに化学発光基質を入れ、
d )外部のスキャナーを使わずに直接光学センサーからデーターを読み取るステップを含むことを特徴とした検体検出方法。 - 請求23に記載の検体検出方法であって、
前記検体は核酸であるとともに、検体サンプルはしずれの酵素により増幅されていないことを特徴とした検体検出方法。 - 光学センサーの上の検体を検出する捕獲分子のアレイであって、
前記捕獲分子のアレイはほかのポリマーチェーンと限定的なインターコネクトがあるポリマーとのクロスリンクにより薄い透明固体又は多孔質基板の表面に接続しており、前記薄い透明固体は光学センサーの表面に固定されていることを特徴としたアレイ。
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