KR20230074833A - 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 바이오센서 및 그 제조 방법 - Google Patents

생물학적 또는 화학적 분석을 위한 바이오센서 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 실시예들은 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 개선된 바이오센서를 제공한다. 본 발명의 실시예들에 따르면, 후면 조명(BSI:backside illumination) 상보형 금속-산화물-반도체(CMOS) 이미지 센서들은 샘플의 형광 또는 화학 발광을 효과적으로 분석하고 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 측정 값은 샘플을 식별하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예들은 또한 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 개선된 바이오센서를 제조하는 방법들 및 DNA 서열 분석의 시스템들 및 방법들을 제공한다.

Description

생물학적 또는 화학적 분석을 위한 바이오센서 및 그 제조 방법 { BIOSENSORS FOR BIOLOGICAL OR CHEMICAL ANALYSIS AND METHODS OF MANUFACTURING THE SAME }
[0001] 본 출원은 2017년 3월 20일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/473,970호를 우선권으로 주장하며, 이 가출원의 내용은 그 전체가 인용에 의해 통합된다.
[0002] 본 발명은 일반적으로 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 바이오센서에 관한 것으로, 보다 상세하게는 후면 조명(BSI: backside illumination) 상보형 금속-산화물 반도체(CMOS) 이미지 센서를 포함하는 바이오센서 및 그 제조 방법들에 관한 것이다.
[0003] CMOS 이미지 센서들은 디지털 카메라들, 의료 이미징 장비, 레이더 디바이스들 등을 포함하는 전자 이미징 장치들에서 사용된다. 집적 회로들 및 일련의 포토다이오드들을 사용하면, CMOS 이미지 센서들은 광을 캡처하고 이를 전자 신호들로 변환할 수 있다.
[0004] CMOS 이미지 센서들은 전형적으로 칩들상에 구현된다. 칩들은 픽셀 마다 증폭기를 가질 수 있다. 비록 칩에 많은 증폭기들을 포함시키면 광을 캡처하기 위한 면적이 감소하지만, 더 많은 광을 포토다이오드들에 지향시키기 위해 칩상에 다른 컴포넌트들이 통합될 수 있다. 예컨대, 마이크로렌즈들은 광을 포토다이오드들로 지향시키기 위해 포토다이오드들 전방에 배치될 수 있다. 포토다이오드들에 충돌하는 광량을 더 증가시키기 위해, 후면 조명(BSI)이 사용될 수 있다. BSI는 포토다이오드들을 집적 회로 배선의 아래와 그 사이에 배치하는 대신에 광 소스에 더 근접하게 포토다이오드들을 배치하여, 상쇄 간섭을 감소시킨다. BSI CMOS 센서들은 또한 다른 장점들을 갖는다. 예컨대, BSI CMOS 센서들은 낮은 동작 전압, 낮은 전력 소비, 높은 효율성 및 낮은 잡음을 가질 수 있다.
[0005] BSI CMOS 이미지 센서들은 전형적으로 2개의 기능 영역들, 즉 광 감지 영역 및 전자 회로 영역을 갖는다. 광 감지 영역은 어레이로 배열되며, 광 강도를 검출하는 금속-산화물-반도체(MOS: metal-oxide-semiconductor) 트랜지스터들에 커플링된 포토다이오드들을 포함한다. 전자 회로 영역은 MOS 트랜지스터들 간의 연결들 및 외부 연결들을, 이를테면 MOS 트랜지스터들로부터의 데이터를 프로세싱하기 위한 다른 디바이스들에 제공한다.
[0006] 실제로, BSI CMOS 이미지 센서는 입사 광을 상이한 파장들의 광의 밴드(band)들로 분할하는 필터들을 사용하다. 광은 기판상의 포토다이오드들에 의해 수신되고 상이한 강도의 전기 신호들로 변환된다. 예컨대, 입사 빔은 적색, 녹색 및 청색 광으로 분할될 수 있고, 각각의 컬러에 대한 개개의 포토다이오드들에 의해 수신될 수 있다. 각각의 포토다이오드는 검출된 광 강도를 전기 신호들로 변환한다. 이는 전하를 축적하는 포토다이오드에 의해 달성된다. 예컨대, 광의 강도가 높을수록, 포토다이오드에 축적된 전하가 더 높아진다. 이후, 축적된 전하는 컬러 및 밝기와 상관될 수 있다.
[0007] 앞서 설명된 용도들에 부가하여, CMOS 이미지 센서들은 또한 생물학적 또는 화학적 분석들을 위해 사용될 수 있다. 이러한 분석을 위해, 생물학적 또는 화학적 샘플은 포토다이오드 위에 배치될 수 있고, 생물학적 또는 화학적 샘플에 의해 방출되는 광은 포토다이오드로 지향될 수 있다. 샘플의 형광 또는 화학 발광은 포토다이오드에 의해 검출될 수 있고, 컬러 및 밝기가 결정될 수 있다. 이러한 컬러 및 밝기는 생물학적 또는 화학적 샘플을 식별하는 데 사용될 수 있다.
[0008] 본 발명의 실시예들은 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 개선된 바이오센서를 제공함으로써 이전의 접근법들과 연관된 단점들을 해결한다. 본 발명의 실시예들에 따르면, BSI CMOS 이미지 센서들은 샘플의 형광 또는 화학 발광을 효과적으로 분석하고 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 측정 값은 샘플을 식별하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예들은 또한 생물학적 또는 화학적 분석을 위한 개선된 바이오센서를 제조하는 방법들을 제공한다. 본원에 사용되는 바와같이, "바이오센서"라는 용어는 생물학적 분자, 특히 DNA와 분기되거나 또는 그렇지 않으며 유도체합성된 핵산들에 의해 예시된 핵산 고분자내에 있거나 또는 그 핵산 고분자에 부착된 발광 물질을 결정하기 위한 장치를 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 사용되는 바와같이, 용어 "핵산 고분자"는 예컨대 DNB 또는 단일 스트랜드(strand) 실시예들을 지칭할 수 있다.
[0009] 일부 실시예들에 따르면, 바이오센서가 제공된다. 바이오센서는 후면 조명 상보형 금속-산화물-반도체(CMOS) 이미지 센서를 포함한다. 후면 조명 CMOS 이미지 센서는 전자 회로 층 및 전자 회로 층 위의 포토 감지 층을 포함한다. 포토 감지 층은 기판 층, 및 제1 최상부 표면 및 제1 최하부 표면을 갖는 복수의 포토다이오드들을 포함한다. 제1 최하부 표면은 전자 회로 층과 접촉하고, 제1 최상부 표면은 수광 표면을 포함한다. 바이오센서는 포토 감지 층 위의 금속 층을 더 포함한다. 금속 층은 제2 최상부 표면 및 제2 최하부 표면을 갖는다. 금속 층은 복수의 보이드(void)들을 정의한다. 복수의 보이드들의 각각의 보이드는 복수의 포토다이오드들의 적어도 하나의 포토다이오드들과 정렬된다. 제2 최상부 표면은 제1 커버링 층을 형성하도록 제1 재료로 코팅되거나 처리된다. 바이오센서는 선택적으로 복수의 포토다이오드들 위의 패시베이션 층을 포함한다. 패시베이션 층은 제3 최상부 표면 및 제3 최하부 표면을 갖는다. 복수의 포토다이오드들의 금속 층 및 제1 최상부 표면 또는 패시베이션 층의 제3 상부 표면은 복수의 웰(well)들을 형성한다. 각각의 웰의 벽(들)은 금속 층으로부터 형성된다. 각각의 웰의 최하부는 복수의 포토다이오드들의 제1 최상부 표면으로부터 형성되거나, 또는 패시베이션 층이 존재하는 경우, 패시베이션 층의 제3 상부 표면으로부터 형성된다. 각각의 웰의 최하부는 제2 커버링 층을 형성하도록 제2 재료로 코팅되거나 처리된다. 제1 재료는 제2 재료와 상이하다.
[0010] 일부 실시예들에 따르면, 방법이 제공된다. 방법은 후면 조명 상보형 금속-산화물-반도체(CMOS) 이미지 센서를 제공하는 단계를 포함한다. 후면 조명 CMOS 이미지 센서를 제공하는 단계는 전자 회로 층을 제공하는 단계 및 전자 회로 층 위에 포토 감지 층을 제공하는 단계를 포함한다. 포토 감지 층은 기판 층, 및 제1 최상부 표면 및 제1 최하부 표면을 갖는 복수의 포토다이오드들을 포함한다. 제1 최하부 표면은 전자 회로 층과 접촉한다. 제1 최상부 표면은 수광 표면을 포함한다. 방법은 포토 감지 층 위에 금속 층을 형성하는 단계를 더 포함한다. 금속 층은 제2 최상부 표면 및 제2 최하부 표면을 갖는다. 금속 층은 복수의 보이드들을 정의한다. 복수의 보이드들의 각각의 보이드는 복수의 포토다이오드들의 적어도 하나의 포토다이오드들과 정렬된다. 제2 최상부 표면은 제1 커버링 층을 형성하도록 제1 재료로 코팅되거나 처리된다. 방법은 선택적으로 복수의 포토다이오드들 위에 패시베이션 층을 형성하는 단계를 포함하고, 패시베이션 층은 제3 최상부 표면 및 제3 최하부 표면을 갖는다. 복수의 포토다이오드들의 금속 층 및 제1 최상부 표면 또는 패시베이션 층의 제3 상부 표면은 복수의 웰들을 형성한다. 각각의 웰의 벽(들)은 금속 층으로부터 형성된다. 각각의 웰의 최하부는 복수의 포토다이오드들의 제1 최상부 표면으로부터 형성되거나, 또는 패시베이션 층이 존재하는 경우, 패시베이션 층의 제3 상부 표면으로부터 형성된다. 각각의 웰의 최하부는 제2 커버링 층을 형성하도록 제2 재료로 코팅되거나 처리된다. 제1 재료는 제2 재료와 상이하다.
[0011] 전술한 내용은, 다른 특징들 및 실시예들과 함께, 하기의 명세서, 청구범위 및 첨부 도면들을 참조하는 경우 더욱 명백해질 것이다.
[0012] 본 발명의 예시적인 실시예들은 하기의 도면들을 참조하여 상세하게 설명된다:
[0013] 도 1은 일부 실시예들에 따른 후면 조명 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0014] 도 2는 일부 실시예들에 따른, 패시베이션 층을 갖는 후면 조명 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0015] 도 3는 일부 실시예들에 따른, 금속 층을 갖는 후면 조명 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0016] 도 4는 일부 실시예들에 따른, 금속 층 위에 마스크를 갖는 후면 조명 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0017] 도 5는 일부 실시예들에 따른, 에칭된 금속 층을 갖는 후면 조명 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0018] 도 6은 일부 실시예들에 따른, 마스크가 제거된 후면 조명 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0019] 도 7은 일부 실시예에 따른, 차등적 표면들로 인해 제1 코팅이 선택적으로 도포된 후면 조명 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0020] 도 8은 일부 실시예에 따른, 차등적 표면들로 인해 제2 코팅이 선택적으로 도포된 후면 조명 CMOS 이미지 센서의 단면도이다.
[0021] 도 9는 일부 실시예들에 따른, 고분자들을 갖는 후면 조명 CMOS 이미지 센서를 사용하는 바이오센서의 단면도이다.
[0022] 도 1 내지 도 9는 본 발명의 실시예들에 따른, 바이오센서의 다양한 제조 스테이지들을 설명한다. 제조 및 구성의 다른 실시예들은 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 하기의 상세한 설명은 제한이 아닌 설명인 것으로 의도된다.
[0023] 읽기 쉽게, 아래의 본문은 섹션들로 편성된다. 그러나, 한 섹션에서 요지의 설명(예컨대, 고분자들, 필터들, 서열 분석 방법들 등의 설명들)이 다른 섹션들의 요지에 또한 적용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
[0024] 본 발명의 실시예들에 따른 바이오센서들은 특정 용도로 제한되지 않는다. 일 양상에서, 본 발명의 실시예들의 바이오센서들은 대규모 병렬 DNA 서열 분석을 위한 특별한 용도를 찾는다. DNA 서열 분석 기술들은 잘 알려져 있으며(예컨대, Drmanac et al., 2010, “Human genome sequencing using unchained base reads on self-assembling DNA nanoarrays,” Science 327:78-81; Shendure & Ji, (2008, “Next-generation DNA sequencing,” Nature Biotechnology 26:1135-45 참조), 따라서 하기의 섹션들에서 개괄적인 언어로만 설명된다. 하기의 단락들은 하기에서 설명된 바이오센서들의 특정 특징들이 더 쉽게 이해될 수 있도록 서열 분석 및 연관된 용어의 간략한 초기 논의를 제공한다.
[0025] 다양한 DNA 서열 분석 방법들이 알려져 있다. 많은 접근법들에서, 큰 분자들(예컨대, 유전체 DNA)은 특성 DNA 서열을 각각 갖는 많은 더 작은 프래그먼트(fragment)들로 분해된다. 어레이 기반 기술들에서, 프래그먼트들은 기판상의 포지션들의 어레이에 분배되어, 어레이의 각각의 포지션들은 단일 특성 서열을 갖는 DNA 프래그먼트를 포함한다. 서열 정보( "판독치들")는 수천 개, 또는 더 자주 수백만 개의 포지션들 각각의 DNA들로부터 동시에 획득되며 컴퓨터에 의해 어셈블리된다. 대부분의 서열 분석 접근법에서, 프래그먼트들은 서열 결정전에 증폭된다. 증폭은 각각의 포지션에 프래그먼트들의 포지셔닝 전에, 각각의 포지션에 프래그먼트들의 포지셔닝 이후에 또는 포지셔닝 전후 둘 모두에 발생할 수 있다. 증폭 단계(들)는 서열 분석 프로세스에서 "템플레이트(template)들"의 역할을 하는 "앰플리콘(amplicon)들"을 생성한다. 따라서, 예시를 위해, 증폭은 RCA를 사용하여 어레이상의 각각의 포지션에서 단사-연쇄체(single-stranded concatemer)(예컨대, DNA 나노볼(nanoball))를 생성하거나, 또는 브리지 PCR을 사용하여 각각의 포지션에서 동일한 서열을 갖는 DNA 분자들의 클론 개체군(또는 클러스터)을 생성할 수 있다.
[0026] "DNA 고분자" 등에 대한 참조는 DNA 나노볼들, 분기형 구조들 및 클러스터화된 클론 개체군들(즉, 단일 분자 초과) 또는 이들의 전구체들을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 더욱이, "DNA 고분자" 등은 보조 DNA 분자들, 이를테면 프라이머(primer)들, 프라이머 확장 또는 다른 프로세스 인컴파스(encompass)들에 의해 생성된 성장 스트랜드들, 고분자로부터 유도된 신호 생성 화합물들(예컨대, 링커의 분열에 의해 고분자로부터 릴리스된 염료) 또는 항체와 같은 결합제로부터 유도된 신호 생성 화합물들을 포함할 수 있다. 많은 서열 분석 기술들에서, "DNA 고분자" 등은 바이오센서의 포토다이오드들에 의해 검출된 광을 방출하는 검출 가능한(예컨대, 형광 또는 화학 발광) 염료를 포함하는 (또는 이 염료로 "라벨링되는") 보조 DNA 분자들이다. 일부 접근법들에서, 화학 발광 신호는 루시퍼레이즈-기반 시스템(예컨대, 염기서열 분석; 미국 특허 제8916347호; Ahmadian et al., 2006, Clinica Chimica Acta 363(1):83-94, 참조)에 의해 생성된다. 따라서, "고분자로부터 방출된 광을 검출하는 것"과 같은 문구는 "고분자로부터 또는 보조 분자들(예컨대, 라벨링된 보조 분자들)로부터 방출된 광을 검출하는 것"을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
[0027] 본 발명의 바이오센서는 임의의 발광원으로부터의 신호를 검출하는데 사용될 수 있음이 인식될 것이다. 다양한 실시예들에서, 방출된 광은 형광, 화학 발광(생체 발광을 포함함) 또는 인광의 결과일 수 있다. 일부 경우들에서, 광원은 백열 광을 방출하다. 여기에 설명된 디바이스는 여기 광원에 대한 필요성 없이 생성되는 화학 발광 신호들을 검출하는 데 특히 매우 적합하다.
[0028] 본 발명의 실시예들의 어레이-기반 서열 분석 방법들 및 바이오센서들에서, DNA 고분자들은 웰들내에 또는 "스폿(spot)들" 상에서 기판상에 포지셔닝된다. 웰들 또는 스폿들은 고분자를 수용하고 유지할 수 있다. 보통, 때때로 "개별적인 이격된 구역들" 또는 "패드들"로 불리는 스폿들은 핵산 고분자를 수용하도록 기능화된 기판을 포함하며, 스폿들은 "불활성"인 영역들에 의해 분리되며, 이러한 영역들은 DNA 고분자들이 이러한 영역들을 결합하지 않는다는 의미에서 "불활성"이다. 제한이 아닌 예시적으로, 위의 Drmanac 2010을 참조하라. "웰들"은 DNA 고분자들에 대한 경계 또는 배리어를 형성하는 벽들을 포함하는 일 타입의 스폿이다. 문맥으로부터 명확한 경우를 제외하고, 아래의 "스폿들"에 대한 참조는 웰들을 포함할 수 있다.
[0029] 본 발명의 실시예들의 바이오센서들에서, 스폿들은 일반적으로 균일한 치수들을 가지며, 규칙적인 어레이로서 편성된다(즉, 스폿들은 랜덤(random)한 포지션들에 있지 않다). 어레이의 스폿들은 일반적으로 직선 패턴으로, 종종 열들과 행들로 편성되나, 다른 규칙적인 패턴들(예컨대, 나선형)이 사용될 수 있다. 어레이의 스폿들은 특성 치수들, 피치 및 밀도를 가질 수 있다. 스폿들 그 자체는 원형, 정사각형, 육각형 또는 다른 형상일 수 있다. 이하의 논의에서, 스폿들은 일반적으로 원형인 것으로 가정된다(즉, 직경을 갖는 것으로 설명될 수 있다). "직경"에 대한 참조는 또한 다른 형상화된 스폿들의 선형 치수들(예컨대, 대각선, 길이 또는 폭)을 지칭할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "선형 치수"는 원의 직경, 정사각형의 폭, 대각선 등을 지칭할 수 있다. 본 발명의 실시예들의 바이오센서들과 관련하여, 스폿들의 크기는 2가지 방식들에서 매우 중요하다. 첫째, 스폿들은 점유를 단일 타겟 서열로 제한하는 방식으로 크기가 정해지고 그리고/또는 기능화될 수 있다. 이는 단일 DNA 나노볼(단일 타겟 서열의 연쇄체) 또는 단일 타겟 서열을 갖는 클론 클러스터일 수 있다. 예컨대 미국 특허 제8,133,719호 및 미국 특허 출원공보 제2013/0116153호를 참조하며, 이들 둘 모두는 모든 목적들을 위해 그 전체가 인용에 의해 통합된다. 둘째로, 일반적으로, 스폿들은 각각의 포토다이오드가 단일 스폿으로부터 방출된 광을 수신하도록 아래에 놓인 포토다이오드들에 대해 크기가 정해지고 포지셔닝될 수 있다. 일부 실시예들에서, 스폿들의 어레이는 1 대 1 상관관계를 갖는 대응하는 포토다이오드(들)(및/또는 필터들, 예컨대 컬러 필터들)의 어레이 위에 포지셔닝될 수 있다. 즉, 개별 스폿에서 예컨대 DNA 고분자로부터 방출된 광은 아래에 놓인 필터로 전달되며, 필터에 의해 차단되지 않은 광은 필터와 연관된 단일 포토다이오드에 의해 검출되거나, 또는 개별 스폿에서 예컨대 DNA 고분자로부터 방출된 광은 복수의 아래에 놓인 필터들로 전달된다. 따라서, 아래에서 또한 논의되는 바와 같이, 일부 실시예들에서, 단일 스폿으로부터 방출된 광은 하나 초과의 포토다이오드 (예컨대, 2개, 3개, 4개 등의 포토다이오드들)에 의해 검출될 수 있다. 이들 실시예들에서, 단일 스폿과 연관된 다수의 포토다이오드들의 그룹은 포토다이오드들의 "단위 셀"로 지칭될 수 있다. 스폿들 및 필터들(예컨대, 단일 필터들 또는 단위 셀들)은 단위 셀내의 각각의 포토다이오드가 동일한 단일 스폿으로부터 방출된 광을 수신하도록 바이오센서 내에 배열될 수 있다. 더욱이, 일부 실시예들에서, 포토다이오드의 수광 표면의 면적, 또는 동일한 스폿과 연관된 다수의 포토다이오드들의 수광 표면들의 결합된 면적은 (광을 방출하는) 스폿의 면적보다 작다. 달리 말하면, 스폿은 스폿의 경계가 포토다이오드(들)의 수광 표면 상에 투사되면 수광 표면 내에 포함되도록 아래에 놓인 포토다이오드(들)보다 작을 수 있다.
[0030] 잘 알려진 바와 같이, 핵산 서열 분석은 일반적으로, DNA 템플레이트(앰플리콘)가 서열 분석되고 있는 경우 형광 또는 화학 발광 라벨이 특정 방식으로 서열에서 연관되며, 연관이 검출되며 그리고 라벨이 더이상 신호를 방출하지 않는다는 점에서 제거되는 반복 프로세스를 수반한다. 예컨대, 미국 특허 출원공보 제2016/0237488호; 미국 특허출원 공보 제2012/0224050호; 미국 특허 번호 제8,133,719호; 제7,910,354호; 제9,222,132호; 제6,210,891호; 제6,828,100호, 제6,833,246호; 및 제6,911,345호를 참조하며, 이들은 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된다. 따라서, 예컨대, "형광 라벨을 사용하여 핵산 고분자를 라벨링하는 것"은 스폿상에 고정된 DNA 템플레이트와 라벨링된 보조 분자(들)를 연관시키는 것을 지칭할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
[0031] 이제 도면을 참조하면, 도 1은 일부 실시예들에 따른, 후면 조명(BSI) CMOS 이미지 센서(100)의 단면도이다. BSI CMOS 이미지 센서(100)는 유전체 층(110)을 포함할 수 있다. 비록 유전체인 것으로 설명되었지만, 유전체 층(110)이 임의의 적합한 전기 절연 재료를 포함할 수 있다는 것이 고려된다. 유전체 층(110)은 금속 배선(113)을 포함할 수 있다. 금속 배선(113)은 집적 회로 재료들 및 외부 연결부들을 포함할 수 있다. 동시에, 유전체 층(110)과 금속 배선(113)은 본원에서 BSI CMOS 이미지 센서의 "전자 회로 층"으로 총칭될 수 있다.
[0032] 유전체 층(110) 및 금속 배선(113) 위에 기판 층(115)이 제공될 수 있다. 기판 층(115)은 예컨대 실리콘, Ⅲ-V 그룹 온 실리콘(III-V group on silicon), 그래핀-온-실리콘(graphene-on-silicon), 실리콘-온-절연체(silicon-on-insulator), 이들의 조합들 등과 같은 임의의 적합한 재료로 만들어질 수 있다. 기판 층(115)은 광 감지 컴포넌트들(예컨대, 포토다이오드들(117))이 포지셔닝될 수 있는 개구들을 포함할 수 있다. 비록 포토다이오드들(117)과 관련하여 본원에서 설명되었지만, 임의의 적합한 광 감지 컴포넌트가 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 포토다이오드들(117)은 측정된 광을 전류로 변환하도록 구성될 수 있다. 포토다이오드들(117)은 다른 MOS 트랜지스터들과 같은 다른 컴포넌트들에 전류를 전달할 수 있는 MOS 트랜지스터(미도시)의 소스 및 드레인을 포함할 수 있다. 다른 컴포넌트들은 리셋 트랜지스터, 전류원 팔로워, 또는 전류를 디지털 신호들로 변환하기 위한 행 선택기 등을 포함할 수 있다. 동시에, 기판 층(115) 및 포토다이오드들(117)은 본원에서 BSI CMOS 이미지 센서의 "포토 감지 층"으로 총칭될 수 있다.
[0033] 포토다이오드들(117)은 금속 배선(113)과 접촉하여, 금속 배선(113)을 통해 디지털 신호들을 외부 연결부들에 통신할 수 있다. 도 1에 예시된 BSI CMOS 이미지 센서(100)에서, 수광 표면은 포토다이오드들(117)의 최상부에 (즉, 전자 회로 층과 접촉하지 않고 전자 회로 층에 대향하는 표면상에) 포지셔닝되며, 입사 광은 포토다이오드들(117)에 의해 이러한 수광 표면에서 수신된다.
[0034] 도 2는 일부 실시예들에 따른, 생물학적 또는 화학적 분석을 위해 (예컨대, 고분자 또는 고분자 복합체의 화학 발광을 검출하기 위해) 사용될 수 있는 바이오센서(200)를 예시한다. 바이오센서(200)는 후면 조명 CMOS 이미지 센서(100)를 포함한다. 후면 조명 CMOS 이미지 센서(100)는 (유전체 층(110) 및 금속 배선(113)으로 구성된) 전자 회로 층 및 (기판 층(115) 및 포토다이오드들(117)로 구성된) 전자 회로 층 위의 포토 감지 층을 포함한다. 포토다이오드들(117)은 전자 신호들이 포토다이오드(117)로부터 전자 회로 층으로, 일부 실시예에서는 외부 디바이스로 전송될 수 있도록 전자 회로 층과 접촉할 수 있다. 수광 표면은 전자 회로 층에 대향하는 포토다이오드들(117)의 표면 (즉, 패시베이션 층(120)과 접촉하는 표면)에 의해 정의된다. 즉, 포토다이오드의 수광 표면은 광원이 위치하는 포지션에 가장 가까운 면이다.
[0035] 도 2에 따르면, 패시베이션 층(120)은 BSI CMOS 이미지 센서(100)의 포토다이오드들(117) 및 기판 층(115)상에 종래의 반도체 프로세싱 기술들(예컨대, 저온 플라즈마 화학 기상 증착, PECVD, 스퍼터링, ALD, 스핀 코팅, 디핑 등)에 의해 증착될 수 있다. 패시베이션 층(120)은 임의의 적합한 보호 재료를 포함할 수 있다. 예컨대, 패시베이션 층(120)은 실리콘, 실리콘 질화물, 실리콘 산화물, 금속 산화물들, 및 이들의 조합들 등과 같은 재료들을 포함할 수 있다. 패시베이션 층(120)은 본원에서 추가로 설명되는 바와같이 추후 에칭 단계들을 위한 에칭 정지부로서 작용할 수 있다. 패시베이션 층(120)은 대안적으로 또는 부가적으로 능동 디바이스(즉, 후면 조명 CMOS 센서)를 보호하도록 작용할 수 있다. 패시베이션 층(120)은 대안적으로 또는 부가적으로 빈번한 사용으로 인해 유발되는 마모로부터 포토다이오드들(117)을 보호하도록 작용할 수 있다. 패시베이션 층(120)은 투명할 수 있다. 일례에서, 패시베이션 층(120)은 100 나노미터 이하의 두께를 가질 수 있다.
[0036] 스폿들 또는 웰들(미도시)은 제1 패시베이션 층(120) 위에 또는 그 내에 형성될 수 있으며, 화학적 또는 생물학적 샘플들이 분석을 위해 제1 패시베이션 층(120) 상에 또는 그 위에 배치될 수 있다. 일부 실시예들에서, 바이오센서(200)는 대응하는 생체분자 어레이로부터 광학 신호(예컨대, 형광 또는 화학 발광 방출)를 검출하도록 적응될 수 있으며, 여기서 개별 생체분자들은 하나 이상의 포토다이오드들이 생체분자로부터 광을 수신하도록 하나 이상의 포토다이오드들 위에 (예컨대, 스폿들 또는 웰들내에) 포지셔닝될 수 있다.
[0037] 후면 조명 CMOS 센서(100)를 사용하여 바이오센서들을 구성하기 위한 다양한 추가 실시예들이 지금 설명될 것이다. 도 3에 따르면, 금속 층 또는 금속 산화물 층(133A)은 종래의 반도체 프로세싱 기술들에 의해 (예컨대, 스퍼터링, e-빔 증발, 열 증발, ALD 등에 의해) 바이오센서(200)의 패시베이션 층(120) 상에 증착될 수 있다. 금속 층 또는 금속 산화물 층(133A)은 임의의 적합한 금속 재료를 포함할 수 있다. 예컨대, 금속 층 또는 금속 산화물 층(133A)은 텅스텐, 티타늄, 티타늄 질화물, 은, 탄탈륨, 하프늄, 크롬, 백금, 텅스텐, 알루미늄, 금, 구리, 이들의 조합들 또는 합금들과 같은 재료들, 및 Al2O3, CrO2, TiO2, ZrO2, Ta2O5, HfO, WO2 및 이들의 조합과 같은 금속 산화물들 등을 포함할 수 있다. 금속 층 또는 금속 산화물 층(133A)은 입사 광 및/또는 존재하는 경우 여기 광에 대해 불투명할 수 있다.
[0038] 도 4에 따르면, 마스크(152)는 포토다이오드들(117) 위에 정렬된 개구들과 함께 금속 층 또는 금속 산화물 층(133A)에 도포될 수 있다. 마스크(152)는 스핀 코팅, 디핑 등과 같은 임의의 적합한 방법에 따라 도포될 수 있다. 마스크(152)는 또한 포토레지스트와 같은 임의의 적합한 재료일 수 있다. 일부 실시예들에서, 마스크(152)는 하드 마스크이다. 비록 포토다이오드들 위에 정렬된 개구들을 갖도록 사전에 패터닝된 것으로 도시되지만, 마스크(152)는 전체 금속 층 또는 금속 산화물 층(133A)에 도포되고 종래의 반도체 기술들에 따라 개구들로 패터닝될 수 있다는 것이 고려된다.
[0039] 도 5에 따르면, 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)은 금속 층 또는 금속 산화물 층(133A)으로부터 각각 에칭되거나 또는 패터닝되어, 금속 층 또는 금속 산화물 층(133A)의 보이드들(160A-C)을 생성할 수 있다. 일부 실시예들에서, 보이드들(160A-C)은 포토다이오드들(117)과 중심 대 중심이 정렬될 수 있다. 일부 실시예들에서, 보이드들(160A-C)은 100 나노미터 내지 1마이크로미터 범위의 직경을 가질 수 있다. 보이드들(160A-C)은 포토다이오드들(117)보다 작은 폭 또는 직경을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 생물학적 또는 화학적 샘플들은 보이드내에 배치될 수 있으며, 샘플들로부터 방출된 광은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 자신들의 형광 또는 화학 발광을 측정하는데 사용될 수 있다. 보이드들(160A-C)이 포토다이오드들(117)보다 폭 또는 직경이 더 작은 실시예들에서는 입사 광 또는 여기 광의 차단이 증가하여, 샘플의 형광 또는 발광의 검출시 잡음이 덜 발생할 수 있다. 보이드들(160A-C)의 폭 또는 직경은 분석되고 있는 생물학적 또는 화학적 샘플의 크기에 대략적으로 대응할 수 있다. 보이드들(160A-C)은 측면들상의 마스크(152) 및 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)과 최하부의 패시베이션 층(120)에 의해 형성될 수 있다.
[0040] 도 6에 따르면, 마스크(152)는 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)으로부터 제거된다. 따라서, 보이드들(160A-C)은 측면들상의 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)과 최하부상의 패시베이션 층(120)에 의해 생성될 수 있다. 마스크(152)는 임의의 적합한 방법에 의해, 이를테면 화학 용매 또는 에천트를 사용하여 제거될 수 있다. 하드 마스크의 경우, 마스크(152)는 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)으로부터 물리적으로 또는 수동으로 제거될 수 있다. 보이드들(160A-C)은 본원에 추가로 설명되는 바와 같이 생물학적 또는 화학적 샘플들이 배치될 수 있는 스폿 또는 웰을 형성할 수 있다. 비록 마스크(152)와 관련하여 본원에서 설명되었지만, 임의의 방법이 금속 층 또는 금속 산화물 층(133A)을 패터닝하기 위해 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 예컨대, 다른 방법들은 접촉 프린팅, 딥 펜 리소그래피(dip pen lithography) 등을 포함할 수 있다.
[0041] 일부 실시예들에서, 제1 커버링 층(150) 및 제1 커버링 층(150)과 상이한 제2 커버링 층(155)은 각각 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B) 및 패시베이션 층(120)의 차등 표면들에 기초하여 선택적으로 도포될 수 있다. 제1 및 제2 커버링 층들은 상이한 특징들을 가져서, 제1 커버링 층을 포함하는 영역들(예컨대, 133B)에 의해 분리되는, 제2 커버링 층을 포함하는 최하부 표면을 포함하는 스폿들 또는 웰들의 어레이가 초래된다. 일부 실시예들에서, 관심 고분자들은 제1 커버링 층과 비교하여 제2 커버링 층과 우선적으로 연관된다.
[0042] 도 7에 예시된 바와 같이, 제1 커버링 층(150)은 자신의 표면 속성들에 기초하여 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)에 선택적으로 도포될 수 있다. 예컨대, 제1 커버링 층(150)은 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)에 결합 및/또는 부착될 수 있는 그러한 재료일 수 있다. 일부 실시예들에서, 제1 커버링 층은 패시베이션 층(120)에 결합 또는 접착되지 않거나 또는 패시베이션 층(120)에 의해 반발되어, 도 7에 도시된 구조가 만들어진다. 제1 커버링 층(150)은 임의의 방법 또는 기술(예컨대, 화학 기상 증착, 디핑, 스핀 코팅 등)에 따라 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)에 도포될 수 있다. 예컨대, 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)은 제1 커버링 층(150)을 형성하도록 제1 재료로 코팅되거나 처리될 수 있다. 제1 커버링 층(150)은 종래의 반도체 프로세싱 기술들에 따라 증착될 수 있다. "커버링 층"이라는 용어는 임의의 특정 구조 또는 치수들로 한정되는 것으로 의도되지 않음이 인식될 것이다.
[0043] 제1 커버링 층(150)은 금속 또는 금속 산화물 재료(133B)를 접착 또는 결합시키는 임의의 적합한 재료를 포함할 수 있다. 하나의 접근법에서, 제1 커버링 층(155)은 무기 포스페이트, 포스폰산, 유기 포스페이트 화합물들, 이를테면 헥사메틸에틸포스포르아미드, 헥사메틸 테트라포스페이트, 이들의 조합 등을 포함하는 (그러나, 이들에 제한되지 않음) 금속 또는 금속 산화물을 결합하는 포스페이트 화합물의 도포에 의해 생성된다.
[0044] 일부 실시예들에서, 제1 커버링 층(150)은 관심 생물학적 또는 화학적 분석물들에 반발하는 재료를 포함할 수 있다. 예컨대, 제1 커버링 층(150)은 음전하를 갖는 재료를 포함하여, 음으로 대전된 생물학적 또는 화학적 샘플들에 반발할 수 있다. 일부 실시예들에서, 제1 커버링 층(150)은 소수성일 수 있다. 당업자는 금속들과 제1 커버링층의 조합들(예컨대, 쌍별 조합들)이 특정 목적들을 위해 선택되고 최적화될 수 있음을 인식할 것이다.
[0045] 도 8에 예시된 바와 같이, 제2 커버링 층(155)은 패시베이션 층(120)의 표면 속성들에 기초하여 패시베이션 층(120)에 선택적으로 도포될 수 있다. 예컨대, 제2 커버링 층(155)은 패시베이션 층(120)에 결합 및/또는 끌어 당겨질 수 있지만, 금속 또는 금속 산화물(133B)을 커버하는 제1 커버링 층(150)에 결합 또는 접착되지 않는 그러한 재료일 수 있다. 제2 커버링 층(155)은 패시베이션 층(120)의 노출된 부분을 제2 재료로 코팅 또는 처리함으로써 도포될 수 있다. 하나의 접근법에서, 노출된 패시베이션 층(120) 및 제1 커버링 층(150)에 의해 커버된 금속 또는 금속 산화물(133B) 구역들 둘다 모두는 패시베이션 층상에만 접착되는 제2 재료에 노출된다. 제2 커버링 층(155)은 종래의 반도체 프로세싱 기술들에 따라 증착될 수 있다.
[0046] 하나의 접근법에서, 제2 커버링 층(155)은 아미노프로필트리메톡시실란, 3-아미노프로필-메틸디에톡시실란, 3-아미노프로필트리-에톡시실란 등을 포함하는 (그러나, 이들에 제한되지 않음) 실란 또는 실란 화합물의 도포에 의해 생성된다. 일부 실시예들에서, 제2 커버링 층(155)은 생물학적 또는 화학적 샘플들을 끌어당기는 재료를 포함할 수 있다. 예컨대, 제2 커버링 층(155)은 양전하를 갖는 재료를 포함하여, 음으로 대전된 생물학적 또는 화학적 샘플들을 끌어당길 수 있다. 일부 실시예들에서, 제2 커버링 층(155)은 친수성일 수 있다. 당업자는 제1 커버링 층과 패시베이션 층(120)(즉, 패시베이션 층의 표면)의 조합들 (예컨대, 쌍별 조합들) 이 특정 목적들을 위해 선택되고 최적화될 수 있음을 인식할 것이다.
[0047] "커버링 층"이라는 용어는 제1 및 제2 커버링 층들을 임의의 특정 도포 방법 또는 구조로 제한하는 것으로 의도되지 않음이 인식될 것이다. 언급된 바와 같이, 제1 및 제2 커버링 층들의 상이한 속성들은 타겟 고분자(들), 예컨대 DNA 고분자들을 구별하여 유지하도록 선택될 수 있다. 또한, 제1 및/또는 제2 커버링 층들은 기능화된 표면이 타겟 고분자(들)의 차등적 유지를 야기하는 속성을 갖도록 기능화될 수 있음이 인식될 것이다. 예시를 위해, 제1 및 제2 커버링 층들을 도포한 후, 제1 커버링 층들이 아니라 제2 커버링 층들과 친화성을 갖는 DNA 결합 분자(예컨대, 올리고뉴클레오티드)가 제2 커버링 층(155)을 커버하도록 도포될 수 있다. 일부 실시예들에서, 제2 커버링 층(155)은 단일 핵산 분자가 증폭되는 기능화된 표면이다.
[0048] "제1 커버링 층"이란 용어는 표면에 도포된 재료뿐만 아니라 표면상에 유지되는 재료(예컨대, 표면상에 유지되는 재료는 용매의 증발에 의해, 표면 재료와의 반응 등에 의해 표면에 도포된 재료와 상이할 수 있음)를 지칭할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
[0049] 따라서, 제1 커버링 층(150B)이 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B) 상에 존재하고, 제2 커버링 층(155)이 보이드들(160A-C)내에 존재하는 구조가 생성될 수 있다. 보이드들(160A-C)은 측면들상의 제1 커버링 층(150B) 및 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)과 최하부상의 패시베이션 층(120)에 의해 형성될 수 있다. 보이드들(160A-C)은 본원에 추가로 설명되는 바와 같이 생물학적 또는 화학적 샘플들이 배치될 수 있는 스폿 또는 웰을 형성할 수 있다.
[0050] 도 9에 따르면, 생물학적 또는 화학적 샘플들(170)은 제2 커버링 층(155) 최상부의 보이드들에 도입될 수 있다. 본 발명은 임의의 특정 도입 방법으로 제한되지 않는다. 일부 실시예들에서, 생물학적 또는 화학적 샘플들(170)은 제1 커버링 층(150)에 의해 반발되는 동안 제2 커버링 층(155)으로 끌리거나 또는 이에 결합될 수 있다. 이는 생물학적 또는 화학적 샘플들(170)이 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B)상의 제1 커버링 층(150B)에 달라붙는 것을 방지할 수 있으며, 여기서 이들은 포토다이오드들(117)에 의해 감지될 수 없다.
[0051] 도 6, 도 8 및 도 9에 예시된 바와같이, 일부 실시예들에서, 금속 층 또는 금속 산화물 층(133B) 및 포토다이오드들(117) 또는 패시베이션 층(120)의 최상부 표면들은 복수의 웰들 또는 보이드들(160A-C)을 형성하며, 여기서 각각의 웰의 벽(들)은 금속 층으로부터 형성되고, 각각의 웰의 최하부들은 포토다이오드(117) 표면 또는 위에 놓인 패시베이션 층(120)으로부터 형성된다. 일부 실시예들에서, 벽(들)은 웰 최하부로부터 커버링 층(150B)의 최상부에 대응하는 레벨까지 연장하는 높이 h를 가질 수 있으며, 여기서 최하부 및 벽들은 보이드(들)(160A-C)를 정의한다. 일부 실시예들에서, 웰 최하부의 표면적은 아래에 놓인 포토다이오드의 표면적보다 작다. 일부 실시예들에서, 보이드(160A-C)의 볼륨은 1x10-24m3 - 1x10-21 m2의 범위에 있으며; 그리고/또는 벽들의 높이는 1nm 내지 500nm의 범위에 있으며; 그리고/또는 최하부의 면적은 1x10-15 m2 - 1x10-14 m2의 범위에 있다. 일부 실시예들에서, 웰의 폭 또는 직경 대 벽들의 높이의 비는 1-200의 범위에 있다.
[0052] 일부 실시예들에서, 도 9에 예시된 바와 같이, 바이오센서(900)는 후면 조명 상보형 금속-산화물-반도체(CMOS) 이미지 센서(111)를 포함할 수 있다. 후면 조명 CMOS 이미지 센서(111)는 전자 회로 층(112) 및 전자 회로 층 위의 포토 감지 층(114)을 포함할 수 있다. 전자 회로 층(112)은 유전체 층(110) 및 금속 배선(113)으로 구성될 수 있다. 포토 감지 층(114)은 기판 층(115) 및 복수의 포토다이오드들(117)을 포함할 수 있으며, 복수의 포토다이오드들(117)은 제1 최상부 표면(117A) 및 제1 최하부 표면(117B)을 갖는다 . 제1 최하부 표면(117B)은 전자 회로 층(113)과 접촉할 수 있으며(연결들은 명시적으로 도시되지 않음), 제1 최상부 표면(117A)은 수광 표면을 포함한다. 바이오센서(900)는 또한 포토 감지 층(114) 위의 금속 또는 금속 산화물 층(133B)을 가질 수 있으며, 금속 또는 금속 산화물 층(133B)은 제2 최상부 표면(133-1) 및 제2 최하부 표면(133-2)을 갖는다. 금속 또는 금속 산화물 층(133B)은 복수의 보이드들(160)을 정의하며, 복수의 보이드들(160)의 각각의 보이드는 복수의 포토다이오드들(117)의 적어도 하나의 포토다이오드와 정렬될 수 있다. 제2 최상부 표면(133-1)은 제1 커버링 층을 형성하도록 제1 재료(150)로 코팅되거나 처리될 수 있다. 바이오센서(900)는 또한 복수의 포토다이오드들(117) 위의 패시베이션 층(120)을 가질 수 있으며, 패시베이션 층은 제3 최상부 표면(120A) 및 제3 최하부 표면(120B)을 갖는다. 패시베이션 층(120)의 제3 최상부 표면(120A) 및 금속 또는 금속 산화물 층(133B)은 복수의 웰들(165)을 형성한다. 각각의 웰의 벽들은 금속 또는 금속 산화물 층(133B)으로부터 형성되고, 각각의 웰의 최하부는 패시베이션 층(120)의 제3 최상부 표면(120A)으로부터 형성된다. 각각의 웰의 최하부는 제2 커버링 층을 형성하도록 제2 재료(155)로 코팅되거나 처리될 수 있다. 제1 재료(150)는 제2 재료(155)와 상이하다.
[0053] 바이오센서(900)의 일부 실시예들에서, 제1 재료는 포스페이트 또는 포스폰산 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 제2 재료는 실란을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 복수의 웰들은 고분자들을 수용하도록 기능화된다. 일부 실시예들에서, 고분자들은 제2 재료보다 제1 재료에 결합될 가능성이 적다. 일부 실시예들에서, 제2 재료는 고분자들을 결합하도록 구성되고, 제1 재료는 고분자들에 결합되지 않도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 제2 재료는 고분자들을 결합하는 리간드(ligand)를 포함할 수 있다. 제한없이, 고분자는 핵산, 단백질(예컨대, 항원) 또는 항체일 수 있으며, 리간드는 올리고뉴클레오티드, DNA 결합 단백질, 항원 또는 항체일 수 있다. 고분자들은 DNA 고분자를 결합하는 항체들일 수 있다. 일부 실시예들에서, 제1 재료는 소수성이며, 제2 재료는 친수성이다. 적어도 하나의 웰은 고분자 분석물에 의해 점유될 수 있다. 고분자 분석물은 핵산 또는 항체일 수 있다.
[0054] 생물학적 또는 화학적 샘플들은 다수의 컴포넌트들 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 예컨대, 샘플은 핵산 고분자들(예컨대, DNA, RNA 등), 단백질들 등을 함유할 수 있다. 샘플은 유전자 서열, DNA-DNA 혼성, 단일 뉴클레오티드 다형성들, 단백질 상호 작용들, 펩타이드 상호 작용들, 항원-항체 상호 작용들, 포도당 모니터링, 콜레스테롤 모니터링 등을 결정하기 위해 분석될수 있다.
[0055] 앞서 논의되는 바와 같이, 일부 실시예들에서, 생체분자는 DNA와 같은 핵산이다. 제한없이, DNA 생체분자는 (예컨대, 결찰 또는 cPAL 방법들에 의한 DNB 서열 분석에서) 라벨링된 프로브들에 또는 (예컨대, 합성 방법들에 의한 DNB 서열 분석에서) 상보형 성장 스트랜드들에 또는 이 둘 모두에; 또는 (예컨대, 단일 분자 서열 분석에서) 단일 DNA 분자로; 또는 브리지 PCR 기반 서열 분석에서 생성되는 것과 같은 DNA 분자들의 클론 개체군에 혼성되는 DNA 나노볼(단사-연쇄체)일 수 있다. 따라서, "생체분자", "DNA 고분자" 또는 "핵산 고분자"에 대한 참조는 하나 초과의 분자(예컨대, 수백개 또는 수천개의 DNA 분자들의 클론 개체군을 포함하는 DNA 클러스터 또는 다수의 성장하는 상보형 스트랜드들과 연관된 DNB)를 포함할 수 있다. 예컨대, 미국특허 제8,133,719호; 미국 특허출원 공보 제2013/0116153호, 미국 특허출원 공보 제2016/0237488호; 미국 특허출원 공보 제2012/0224050호; 미국 특허 제8,133,719호; 제7,910,354호; 제9,222,132호; 제6,210,891호; 제6,828,100호, 제6,833,246호; 및 제6,911,345호를 참조하며, 이들은 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된다.
[0056] 일부 실시예들에서, 핵산 고분자들은 cDNA 라이브러리 또는 게놈 DNA 프래그먼트들의 앰플리콘들일 수 있다. 본원에 사용되는 바와같이, "앰플리콘"은 핵산 분자, 전형적으로 cDNA 라이브러리 또는 게놈 DNA의 프래그먼트의 증폭의 생성물일 수 있다. 증폭 방법들은 예컨대 미국 특허 제8,445,194호(그 전체가 본원에 인용에 의해 통합됨)에 설명되는 바와같은 롤링 써클 증폭, 또는 예컨대 미국 특허 제7,972,820호(그 전체가 인용에 의해 본원에 통합됨)에 설명된 바와같은 브리지 PCR(polymerase chain reaction)을 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 증폭은 예컨대 미국 특허 제7,910,354호에 설명된 바와같이 핵산이 바이오센서와 접촉하기 전에, 또는 원위치에서 수행될 수 있으며, 이 특허는 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된다.
[0057] 예컨대, 형광 또는 화학 발광 염료와 연관된 DNA 고분자, 올리고뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드와 같은 생물학적 샘플은 포토다이오드(117) 위에 배치될 수 있다. 형광의 경우에, 염료는 여기 광원으로부터의 여기 광에 의해 조명될 수 있다. 여기 광은 예컨대 가시광선, 적외선(IR), 자외선(UV) 등을 포함하는 임의의 적합한 타입 또는 강도의 광에 대응할 수 있다. 여기 광은 또한 발광 다이오드(LED)들, 램프들, 레이저들, 이들의 조합들 등과 같은 임의의 적합한 소스로부터 유래할 수 있다. 염료가 특정 파장의 여기 광으로 조명될 때, 생물학적 샘플은 광을 흡수한 후, 다른 파장의 광을 방출할 수 있다. 예컨대, 생물학적 샘플은 450nm 파장을 갖는 여기 광을 흡수할 수 있지만, 550nm 파장을 갖는 광을 방출할 수 있다. 다시 말하면, 특성 파장의 형광은 염료가 상이한 특성 파장의 광(즉, 여기 광원)에 의해 조명될 때 방출될 수 있다. 그러나, 여기 광이 형광을 측정하기 위해 사용되기 때문에, 이는 포토다이오드(117)에서의 정확한 측정들을 수행하기 위해 필터링되어야 한다.
[0058] 화학 발광의 경우에, 포토다이오드(117)가 방출된 광을 검출하기 위해서는 여기 광원이 필요치 않다. 대신에, 생물학적 샘플은 생물학적 샘플과 화학 발광 염료(또는 다른 용액) 사이에서 발생할 수 있는 화학적 또는 효소적 반응으로 인해 광을 방출하여, 화학적 결합들을 끊거나 형성하는 것으로 인해 광이 방출되게 할 수 있다.
[0059] 형광 및 화학 발광 둘 모두에 대해, 포토다이오드(117)는 방출된 광의 강도를 검출하고, 금속 배선(113)을 통해 외부 디바이스에 제공될 수 있는 광의 강도에 기초하여, 검출된 광의 강도를 전자 신호로 변환할 수 있다. 외부 디바이스는 전자 신호에 기초하여 전자 신호를 특정 파장 및 밝기에 상관시킬 수 있다.
[0060] 일부 실시예들에서, 핵산 고분자 및 바이오센서의 표면상의 액티브 스폿 또는 웰은 각각의 스폿이 단지 하나의 핵산 및 고분자만을 결합하도록 서로 구성될 수 있다. 이는 예컨대 크기가 액티브 스폿에 대응하는 앰플리콘들(예컨대, 효과적으로 액티브 스폿의 직경 만큼 크거나 또는 액티브 스폿의 직경보다 더 큰 직경을 갖는 앰플리콘)과 표면을 접촉함으로써 달성될 수 있다. 미국특허 제8,445,194호를 참조하며, 이 특허는 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된다. 대안적으로, 액티브 스폿은 단일 DNA 프래그먼트를 결합하도록 화학적으로 적응될 수 있으며, 이는 원래의 결합 사이트에서 그리고 그 주위에서 보다 큰 구역을 충전하기 위해 증폭될 수 있다.
[0061] 본 발명의 일부 실시예들은 광의 상이한 파장들에 대응하는 상이한 라벨들을 결정하는데 사용될 수 있다. 라벨들은 예컨대 형광, 화학 발광 또는 생물 발광 라벨들일 수 있다. 예컨대, 유전자 서열 분석(또는 DNA 서열 분석)에서, 본 발명의 실시예들은 핵산 고분자(예컨대, DNA의 스트랜드) 내의 뉴클레오티드 염기들의 정밀한 순서를 결정하는데 사용될 수 있다. 뉴클레오티드 염기들은 특정 형광 라벨(예컨대, 아데닌(A), 구아닌(G), 시토신(C) 또는 티민(T))로 라벨링될 수 있다. 대안적으로, 1개의 컬러, 2개의 컬러 또는 3개의 컬러 서열 분석 방법들이 예컨대 사용될 수 있다.
[0062] 형광과 관련하여, 뉴클레오티드 염기들 각각은 여기 광으로 핵산 고분자를 연속적으로 여기시킴으로써 순서대로 결정될 수 있다. 본원에서 설명되는 바와같이, 핵산 고분자는 여기 광을 흡수하고, 상이한 파장의 방출된 광을 바이오센서상으로 전달할 수 있다. 바이오센서는 포토다이오드에 의해 수신된 방출된 광의 파장 및 강도를 측정할 수 있다. 각각의 뉴클레오티드(예컨대, 형광 라벨링된 뉴클레오티드)는, 특정 파장 및/또는 강도의 여기 광에 의해 여기 될 때, 포토다이오드 내로 특정 파장 및/또는 강도의 광을 방출하여, 핵산 고분자의 특정 포지션에서 특정 뉴클레오티드 염기의 존재를 식별할 수 있다. 일단 그 특정 뉴클레오티드 염기가 결정되면, 이는 핵산 고분자로부터 제거될 수 있어, 다음 연속 뉴클레오티드 염기는 유사한 프로세스에 따라 결정될 수 있다.
[0063] 핵산 고분자는 임의의 목적을 위해 바이오센서에 부착되기 전에 또는 그 이후에 하나 이상의 상이한 형광, 화학 발광 또는 생물 발광 라벨들로 라벨링될 수 있다. 예컨대, 핵산 고분자는 라벨링된 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 증폭 프라이머와 혼성될 수 있다. 대안적으로, 핵산 고분자는 비-라벨링된 올리고뉴클레오티드와 혼성될 수 있으며, 이는 이후 라벨링된 프로브로 결찰되거나 또는 라벨링된 뉴클레오티드 유사체들을 사용하여 연장될 수 있다. 예시로서, 앞서 설명된 바와같이, 라벨링은 핵산 고분자(예컨대, 질병과 연관된 SNP(single nucleotide polymorphism)의 존재)를 특성화하기 위해 또는 핵산 고분자의 전부 또는 일부의 핵산 서열 분석을 위해 수행될 수 있다. 프로브 혼성에 의한 DNA 서열 분석은 예컨대 미국 특허 제8,105,771호에 설명되어 있으며, 이 특허는 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합되다. 앵커 프로브 결찰에 의한 서열 분석은 예컨대 미국 특허 제8,592,150호 설명되어 있으며, 이 특허는 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된다. 합성에 의한 서열 분석은 예컨대 미국 특허 제7,883,869호에 설명되어 있으며, 이 특허는 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된다.
[0064] 일부 실시예들에서, 바이오센서는 플로우 셀(미도시)에 가역적으로 커플링될 수 있다. 핵산 고분자는 바이오센서를 플로우 셀의 액체 샘플과 접촉시킴으로써 바이오센서에 부착될 수 있다. 플로우 셀은 반응 사이트들(예컨대, 보이드들)과 유체 통신하는 하나 이상의 플로우 채널들을 포함할 수 있다. 일례에서, 바이오센서는 바이오어세이 시스템에 유체적으로 그리고 전기적으로 커플링될 수 있다. 바이오어세이 시스템은 미리 결정된 프로토콜에 따라 반응 사이트들로 시약들을 전달하고 이미징 이벤트들을 수행할 수 있다. 예컨대, 바이오어세이 시스템은 용액들을 반응 사이트들을 따라 흐르도록 지향시킬 수 있다. 용액은 동일하거나 상이한 형광 라벨들을 갖는 4가지 타입들의 뉴클레오티드들을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 바이오어세이 시스템은 여기 광원을 사용하여 반응 사이트들을 조명할 수 있다. 여기 광은 미리 결정된 파장 또는 파장들을 가질 수 있다. 여기된 형광 라벨들은 포토다이오드들(117)에 의해 검출될 수 있는 방출 신호들을 제공할 수 있다.
[0065] 사용자는 설명된 실시예들에 따른 바이오센서를 핵산 앰플리콘들 또는 나중에 증폭되는 핵산과 접촉시킴으로써 서열 분석을 준비하여, 핵산 고분자는 결합되어 액티브 스폿들 또는 웰들에 의해 유지되며 초과 핵산 고분자는 세척될 수 있다. 핵산 고분자들은 라벨링된 시약과 사전에 또는 원위치에서 접촉될 수 있다. 이후, 바이오센서는 본원에서 설명되는 바와같이 동작되어, 어레이상의 핵산 고분자들 상에 또는 그 주위에 방출되는 광을 결정할 수 있다. 광은 정량화될 수 있거나, 또는 표면상의 핵산 고분자들 중 어느 것이 특정 파장에서 방출되는 라벨들로 라벨링되었는지를 이진 방식으로 결정하기에 충분할 수 있다. 예컨대 서열의 특정 포지션에서 상이한 염기들을 결정하거나 또는 다수의 위치들에서 서열 분석을 위해 상이한 파장들에서 광을 방출하는 라벨들을 갖는 상이한 프로브들 또는 상이한 핵산 유사체들이 동시에 사용될 수 있다.
[0066] 비록 후면 조명 CMOS 센서와 관련하여 본원에서 설명되었지만, 본 발명의 실시예들이 전면 조명 CMOS 센서에 유사하게 적용될 수 있다는 것이 고려된다. 게다가, 본 발명의 실시예들이 2016넌 11월 3일에 출원된 미국 가특허출원 제62/416,813호에 설명된 바이오센서들과 같은 임의의 적합한 바이오센서에 유사하게 적용될 수 있다는 것이 고려되며, 이 가출원은 그 전체가 인용에 의해 본원에 통합된다.
[0067] 비록 본원에서 설명된 프로세스들이 특정 순서로 수행되고 있는 특정 수의 단계들과 관련하여 설명되었지만, 명시적으로 도시 및/또는 설명되지 않은 추가 단계들이 포함될 수 있다는 것이 고려된다. 게다가, 설명된 실시예들의 범위로부터 벗어나지 않고, 도시되고 설명된 것들보다 적은 수의 단계들이 포함될 수 있다는 것이 고려된다(즉, 설명된 단계들 중 하나 또는 일부는 선택적일 수 있다). 더욱이, 본원에서 설명된 단계들이 설명된 것과 상이한 순서대로 수행될 수 있다는 것이 고려된다.
[0068] 전술한 설명에서, 본 출원의 양상들은 본 출원의 특정 실시예들을 참조로 하여 설명되었지만, 당업자는 본 발명이 이에 제한되지 않음을 인식할 것이다. 따라서, 본 출원의 예시적인 실시예들이 본원에서 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 개념들은 달리 다양하게 구현되고 사용될 수 있으며, 첨부된 청구항들은 종래기술에 의해 제한되는 것을 제외하고 이러한 변형들을 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 앞서-설명된 발명의 다양한 특징들 및 양상들은 개별적으로 또는 공동으로 사용될 수 있다. 게다가, 실시예들은 본 명세서의 더 넓은 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본원에서 설명된 것들 이상의 임의의 수의 환경들 및 애플리케이션들로 활용될 수 있다. 따라서, 명세서 및 도면들은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 예시의 목적으로, 방법들은 특정 순서로 설명되었다. 대안적인 실시예들에서, 방법들은 설명된 것과 다른 순서로 수행될 수 있음이 인식되어야 한다.
[0069] 다른 변형들이 본 개시내용의 사상 내에 있다. 따라서, 개시된 기술들은 다양한 수정들 및 대안적인 구성들이 가능하지만, 이의 예시된 특정 실시예들이 도면들에 도시되고 앞서 상세히 설명되었다. 그러나, 개시된 특정 형태 또는 형태들로 본 개시내용을 제한하는 것이 의도되지 않으나, 그와 반대로 첨부된 청구항들에서 정의된, 본 개시내용의 사상 및 범위 내에 속하는 모든 수정들, 대안적인 구성들 및 균등물들을 커버하는 것이 의도된다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (25)

  1. 바이오센서로서,
    후면 조명 상보형 금속-산화물-반도체(CMOS) 이미지 센서 ― 상기 후면 조명 상보형 금속-산화물-반도체(CMOS) 이미지 센서는, 전자 회로 층 및 상기 전자 회로 층 위의 포토 감지 층을 포함하며, 상기 포토 감지 층은, 복수의 포토다이오드들을 포함함 ―;
    상기 포토 감지 층 위의 금속 또는 금속 산화물 층;
    상기 금속 또는 금속 산화물 층 내 복수의 보이드들;
    제1 커버링 층을 형성하는 상기 금속 또는 금속 산화물 층의 상단 표면 위의 제1 재료;
    상기 복수의 포토다이오드들 위, 그리고 상기 금속 또는 금속 산화물 층 아래의 투명한 패시베이션 층을 포함하며,
    상기 금속 또는 금속 산화물 층 내 상기 복수의 보이드들은 부분적으로 복수의 웰(well)들을 형성하고, 각각의 웰의 벽(들)은 상기 금속 또는 금속 산화물 층으로부터 형성되며;
    각각의 웰의 바닥은 제2 커버링 층을 형성하도록 제2 재료로 코팅되거나 처리되며;
    상기 제1 재료는 상기 제2 재료와 상이하며; 그리고
    상기 바이오센서는 상기 복수의 웰들을 점유하는 고분자 분석물들을 분석하도록 구성되고, 상기 고분자 분석물들은 발광원들로 라벨링된 핵산들 또는 항체들을 포함하고, 상기 포토다이오드들은 상기 고분자 분석물들에 의해 방출된 빛을 감지하도록 구성된, 바이오센서.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 재료는 포스페이트 또는 포스폰산 중 적어도 하나를 포함하는, 바이오센서.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2 재료는 실란을 포함하는, 바이오센서.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 복수의 웰들은 상기 고분자 분석물들을 수용하도록 기능화되는, 바이오센서.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 고분자 분석물들은 상기 제2 재료보다 상기 제1 재료에 결합될 가능성이 적은, 바이오센서.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 제2 재료는 상기 고분자 분석물들을 결합하도록 구성되고, 상기 제1 재료는 상기 고분자 분석물들에 결합되지 않도록 구성되는, 바이오센서.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제2 재료는 상기 고분자 분석물들을 결합하는 리간드(ligand)를 포함하는, 바이오센서.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 리간드는 올리고뉴클레오티드 또는 항체인, 바이오센서.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제1 재료는 소수성인, 바이오센서.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 제2 재료는 친수성인, 바이오센서.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 제1 재료는 상기 패시베이션 층에 결합하지 않거나, 부착되지 않거나, 또는 반발되는 물질이고;
    상기 제2 재료는 상기 제1 커버링 층에 결합하지 않거나, 부착되지 않는 물질인, 바이오센서.
  12. 후면 조명 상보형 금속-산화물-반도체(CMOS) 이미지 센서를 제공하는 단계 ― 상기 이미지 센서는, 전자 회로 층 및 상기 전자 회로 층 위의 포토 감지 층을 포함하고, 상기 포토 감지 층은 복수의 포토다이오드들을 포함함 ―;
    상기 복수의 포토다이오드들 위에 패시베이션 층을 형성하는 단계;
    상기 포토 감지 층 위에 금속 또는 금속 산화물 층을 형성하는 단계 ― 상기 형성된 금속 또는 금속 산화물 층은 상기 금속 또는 금속 산화물 층 내의 복수의 보이드들을 포함하며, 상기 금속 또는 금속 산화물 층 내 상기 복수의 보이드들은 부분적으로 복수의 웰들을 형성하고, 각각의 웰의 벽(들)은 상기 금속 또는 금속 산화물 층으로부터 형성됨 ―;
    제1 재료를 사용하여 상기 금속 또는 금속 산화물의 상단 표면 위에 제1 커버링 층을 형성하는 단계; 및
    제2 커버링 층을 형성하기 위해 제2 재료를 사용하여 각각의 웰의 바닥을 코팅하거나 처리하는 단계를 포함하며,
    상기 제1 재료는 상기 제2 재료와 상이한, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 제1 재료는 포스페이트 또는 포스폰산 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 제2 재료는 실란을 포함하는, 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 복수의 웰들은 고분자들을 수용하도록 기능화되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 고분자들은 상기 제2 재료보다 상기 제1 재료에 결합될 가능성이 적은, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 제2 재료는 상기 고분자들에 결합되고, 상기 제1 재료는 상기 고분자들에 결합되지 않는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 제2 재료는 상기 고분자들을 결합하는 리간드를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 고분자들은 핵산 또는 항체이며, 상기 리간드는 올리고뉴클레오티드 또는 항체인, 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 고분자들은 고분자 분석물을 결합하는 항체들인, 방법.
  21. 제12항에 있어서,
    상기 제1 재료는 소수성인, 방법.
  22. 제12항에 있어서,
    상기 제2 재료는 친수성인, 방법.
  23. 제12항에 있어서,
    사용시 적어도 하나의 웰은 고분자 분석물에 의해 점유되도록 구성된, 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 고분자 분석물은 핵산 또는 항체인, 방법.
  25. 제12항에 있어서,
    상기 제1 재료는 상기 패시베이션 층에 결합하지 않거나, 부착되지 않거나, 또는 반발되는 물질이고;
    상기 제2 재료는 상기 제1 커버링 층에 결합하지 않거나, 부착되지 않는 물질인, 방법.

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