CN104624258B - 集成的分析系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于测量分析反应的系统。本申请公开了在一体式装置结构内的分析组件，其用于集成到分析系统中。所述分析组件是可扩缩的，且包括多个分析装置，每个分析装置包括反应池、光学传感器和至少一个光学元件，所述光学元件设置成与所述反应池和所述传感器光通信，并将来自所述反应池的光信号递送至所述传感器。任选地将其它元件集成在所述分析组件中。还公开了用于形成和运行所述分析系统的方法。

Description

集成的分析系统和方法
本申请是申请号为“201180019730.0”、申请日为2011年2月18日、发明名称为“集成的分析系统和方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求下述申请的优先权：2010年2月19日提交的标题为INTEGRATEDANALYTICAL DEVICES AND SYSTEMS的美国临时申请号61/306,235，2010年11月4日提交的标题为ILLUMINATION OF INTEGRATED ANALYTICAL SYSTEMS的美国临时专利申请号61/410,189，2010年9月29日提交的标题为INTEGRATED ANALYTICAL SYSTEM AND METHOD的美国临时专利申请号61/387,916，和申请人提交的标题为OPTICS COLLECTION ANDDETECTION SYSTEM AND METHOD的美国专利申请[代理人案卷号067191-5044-US]，所述申请的全部内容通过该引用并入本文中用于所有目的。
关于联邦资助研究的声明
不适用。
背景技术
分析技术持续发展，远远超过了19世纪和20世纪的试管规模的评价，且已经进展至这样的程度：其中研究人员可以在体内、在体外、在细胞水平和甚至在单个分子水平研究非常特异性的相互作用。该进展不仅由理解它们的最纯形式的重要反应的愿望驱动，而且由下述实现驱动：即在活系统中的微小的或轻微的反应看起来可以促进一系列其它事件，所述事件可能解除(unleash)生或死的结果。
在该进展中，这些分析不仅已经变得更多地集中于更少的事件上，而且已经必须变得适当地更灵敏，才能够监测这类反应。在增加灵敏度至细胞水平或甚至单分子水平时，可能固有地增加所述系统对其它无关信号或“噪音”的灵敏度。在一些情况下，噪音水平可能具有足够的量级，使得它会部分地或完全地遮蔽希望的信号，即，与感兴趣的分析相对应的那些信号。因此，希望能够增加检测的灵敏度，并同时维持信噪比。
继续需要增加分析系统的性能，并降低与生产和使用所述系统有关的成本。具体地，继续需要增加分析系统的处理量。继续需要减小分析系统的尺寸和复杂性。继续需要具有可变配置且可容易地缩放大小的分析系统。
本发明提供了用于克服上述问题并具有其它益处的装置、系统和方法。
发明内容
本发明整体涉及集成分析装置，其包括在单个一体式结构(unified structure)内的：多个反应池、至少一个检测器元件和光学元件，所述光学元件用于将来自各个反应池的光信号递送至所述检测器元件。多个元件可以集成在增强所述装置的性能和可扩缩性的装置结构中。本发明的不同方面涉及采用集成分析装置的分析系统以及用于有效集成的元件和方法。
本发明的方法和装置具有其它特征和优点，所述其它特征和优点将从附图(它们并入本文中)和下述的具体实施方式(它们一起用于解释本发明的某些原理)显而易见的或在其中更详细地阐述。
附图说明
图1A是根据本发明的光学分析装置体系结构(architecture)的框图。图1B示意性地图解了集成的光学分析装置(包括波导(waveguide)照射)的端视图。图1C示出了在图1B中图解的集成装置的重要部件的顶视图。
图2A和2B是本发明的集成分析装置(光极(optode))的示意图。
图3是将集成分析装置(光极)集成进根据本发明的光极阵列芯片中的示意图。
图4是将流体元件和照射元件顶侧连接至集成分析装置的示意图。
图5是测试座(test socket)和分析系统的示意图。图5A是接纳示例性的分析光极芯片的示例性的测试座的透视图。
图6是用于将试剂递送至光极芯片阵列的微量移液器阵列的示意图。
图7是示出微流体连接的测试座和分析系统的横截面视图。
图8是示出分布的光子部件(photonics)和流控部件(fluidics)系统的测试座的顶部部分的示意图。
图9是图8的测试座的顶视图。
图10是在透明基底中的反应池的阵列的示意图，示出了用于给反应池提供照射光的实施方案。
图11是交错的电数据联接件相对于单分子波导的示例图。
图12是具有限定光引导路径的定向部件的分析装置的示意图，所述装置由在基底上的层形成。
图13示出了在光极阵列芯片中的各个层。图13A是具有检测器和处理部件的层，图13B是所述装置的顶视图，其示出了分布的流控部件和照射系统。图13C示出了装置的底部，所述装置具有电触点，所述电触点用于联接分布的功率和信号系统。图13D和13E示意性地图解了混合制造连接过程。图13D示意性地图解了疏水/亲水表面相互作用在连接和对准部件基底中的应用。图13E示意性地图解了将间隔元件导入基底之间的过程。
图14示出了光极阵列部件、流体输入部件和照射输入部件的不同排列配置的视图。
图15是反应池的阵列和从那些反应池发出的光发射谱的示意图。
图16是用于根据本发明的用途的光学容纳结构的示意图。
图17是在根据本发明的系统中使用的典型CMOS传感器的像素的横截面示意图。
图18示意性地图解了本发明的光学容纳结构的一种结构。
图19示意性地图解了用于制造在图18中所示的结构的一种工艺流程。
图20是本发明的替代光学容纳结构的示意图，所述结构采用衍射材料和反射材料的混合物。
图21A、B和C示出了使用与图23的系统类似的系统，交错的激发照射和信号数据的示例图。
图22是具有任选地门控的存储元件的像素设计的示意图。
图23是具有多个根据本发明的集成分析装置的分析系统的示意图。
图24是具有多个集成分析装置的分析系统的示意图。
图25是具有反应池的阵列和波导的分析装置的示意图，所述分析装置被构造成用于测量来自纳米颗粒的散射。
图26是根据本发明的基于探询的数据同步化方案的示意图。
图27是根据本发明的中断驱动的体系结构的示意图，所述体系结构具有减少的在光极元件中的存储。
图28是根据本发明的具有多物质鉴别力的用于事件记录的智能像素的示意图。
图29是根据本发明的具有箝位电容器(clamped capacitor)的差分电路(differential circuit)的示意图。
图30是根据本发明的紧凑的CMOS可编程触发电路的示意图。
图31是根据本发明的触发电路的差分放大器的示意图。
图32是根据本发明的紧凑的CMOS触发电路的示意图。
图33是根据本发明的来自具有非破坏性监测的光电检测器的2个tap存储节点的示意图。
图34是根据本发明的事件捕获电路的代表性计时图。
具体实施方式
现在将详细地提及本发明的不同实施方案，所述实施方案的实施例在附图中进行了解释。尽管结合不同的实施方案描述本发明，应该理解，它们无意将本发明限制为那些实施方案。相反，本发明意图覆盖可以包括在所附权利要求书限定的本发明的精神和范围内的替代方案、改进方案和等效方案。
I.光学分析
本发明整体涉及改进的系统、方法和装置，它们用于光学分析，特别是生物样品和/或化学样品和反应的光学分析。一般而言，这些光学分析试图采集和检测一个或多个光信号，所述光信号的出现或消失或其位置会指示给定的化学或生物学反应和/或给定的物质在样品材料内的存在与否。在一些情况下，反应物、它们的产物或感兴趣的物质(在本文中，它们都被称作反应物)固有地呈现光学可检测的信号，所述信号可以被检测到。在其它情况下，给反应物提供外源性的标记基团，以便利它们的检测。有用的标记基团包括荧光标记、发光标记、质量标记、光散射标记、电化学标记(例如，携带大电荷基团)、金属标记等。这类标记基团的实例，由下述专利和申请公开：美国专利号7,332,284和2009年3月12日提交的美国专利公开号2009/0233302、2008年3月27日提交的美国专利公开号2008/0241866和2009年11月17日提交的美国专利公开号2010/0167299，这些专利和申请的内容通过该引用并入本文中用于所有目的。
在多个实施方案中，给要分析的一种或多种反应物提供荧光标记基团，所述荧光标记基团具有从它的激发光谱转移的荧光发射光谱，这允许在激发光源和标记基团的发射之间进行区分。这些荧光标记通常具有高量子产率，这会进一步增强它们的可检测性。多种不同的荧光标记基团是本领域众所周知的，且包括基于荧光素和罗丹明的有机染料，诸如：在Cy3和Cy5标记下从例如GE Healthcare售出的那些，和可从Life Technologies,Inc.得到的染料。以前在本领域中已经描述了多种有机染料结构。
其它荧光标记基团包括，例如，基于颗粒的标记基团。一些这类颗粒标记基团构成包封的或以其它方式夹带的(entrained)有机荧光团，而其它则包含荧光纳米颗粒，诸如无机半导体纳米晶体，例如，描述于美国专利号6,207,392、6,225,198、6,251,303、6,501,091和7,566,476，它们的整个公开内容通过引用整体并入本文中用于所有目的。
通过检测这些荧光标记基团，可以确定给定的被标记反应物的定位，或检测导致被荧光地标记的反应物的光谱或其它方面的变化的反应事件。例如，在结合或杂交反应中，如下检测被标记反应物的结合另一固定化的反应物的能力：接触反应物，洗掉未结合的被标记反应物，并观察固定化的反应物，以寻找结合的荧光标记的存在。这样的试验常规地用于杂交试验、抗体试验和多种其它分析中。
在多个不同的核酸测序分析中，使用被荧光地标记的核苷酸来监测引物延伸反应中的聚合酶介导的、模板依赖性的核苷酸掺入。具体地，将被标记核苷酸导入引物模板聚合酶复合物中，并检测被标记核苷酸的掺入。如果被标记核苷酸被掺入，它指示在模板分子序列中的基础的且互补的核苷酸。在传统的Sanger测序过程中，被标记核苷酸的掺入的检测利用这样的终止反应：其中被标记核苷酸携带终止基团，所述终止基团阻断引物的进一步延伸。通过混合被标记的被终止核苷酸和未被标记的天然核苷酸，产生在不同的核苷酸处终止的嵌套片段集合。然后通过毛细管电泳分离这些片段，以分离相差单个核苷酸的那些片段，并以递增片段大小的次序读出所述片段的标记，从而提供序列(由最后加入的、被标记的被终止核苷酸提供)。通过在添加的每类核苷酸上提供不同的荧光标记，可以容易地区分在序列中的不同核苷酸(例如，美国专利号5,821,058，其通过该引用并入本文中用于所有目的)。
在更新的测序技术中，将引物-模板复合物阵列固定化在基底表面上，使得单个分子或单个且均一的分子集合分别在空间上离开其它单个分子或分子集合。以导致单个核苷酸添加至每个单个分子或分子集合的方式，加入被标记核苷酸。在加入核苷酸以后，检测和鉴别标记的添加。
在一些情况下，所述过程利用：每次添加单一类型的核苷酸，继之以洗涤步骤。然后检测加入的被标记核苷酸，去除它们的标记，并用不同的核苷酸类型重复该过程。单独模板序列的序列由标记在基底上的给定位置处出现的次序决定。
在其它类似的情况下，使固定化的复合物接触所有4类被标记核苷酸，其中每类携带可辨别的荧光标记和终止子基团，所述终止子基团防止在给定的步骤中添加超过一个核苷酸。在单个掺入每个单独模板序列(或模板序列集合)以后，洗掉未结合的核苷酸，并扫描固定化的复合物，以鉴别在每个位置添加了哪个核苷酸。重复该过程，会产生每个模板序列的序列信息。在其它情况下，使用超过4类被标记核苷酸。
在特别巧妙的方案中，在单个分子复合物的掺入过程中实时检测被标记核苷酸。这样的方法参见，例如，美国专利号7,056,661，它通过引用整体并入本文中用于所有目的。在这些过程中，用在掺入过程中被释放的末端磷酸酯基团标记核苷酸，从而避免标记在延伸产物上的积累，并避免对标记去除过程的任何需求，所述标记去除过程可能对复合物有害。在聚合过程中观察引物/模板聚合酶复合物，并借助于它们的结合的标记来检测添加的核苷酸。在一个具体方面，使用光学上局限的结构诸如零模波导(zero mode waveguide)(参见，例如，美国专利号6,917,726，它通过引用整体并入本文中用于所有目的)来观察它们，所述零模波导限制激发辐射向在单个复合物周围紧邻处的体积的暴露。结果，仅处于掺入过程中的被标记核苷酸被暴露于激发照射足以鉴别所述核苷酸的时间。在另一个方案中，将在核苷酸上的标记构造成与在复合物上或附近(例如，连接至聚合酶)的补充基团相互作用，其中所述相互作用会提供独特信号。例如，可以给聚合酶提供在第一波长处被激发而在第二波长处发射的供体荧光团，同时用荧光团标记要添加的核苷酸，所述荧光团在第二波长处被激发，但是在第三波长处发射(参见，例如，美国专利7,056,661，在前面并入本文中)。结果，当核苷酸和聚合酶彼此充分接近以允许能量从供体荧光团向在核苷酸上的标记转移时，会产生特征性的信号。另外，在这些情况下，给不同类型的核苷酸提供特征性的荧光标记，所述荧光标记允许通过所述核苷酸的标记的光谱或其它荧光特征来鉴别它们。
应当理解，使用本文所述的总反应框架，可以进行多种分析操作，结果，它们适用于本发明。这样的反应包括反应试验，例如，检查反应物的组合，以监测产物生产或试剂消耗的速率，诸如酶反应、催化剂反应等。同样地，在寻找2种或更多种反应物之间的特异性缔合的情况下，可以监测缔合型反应或结合反应，诸如核酸杂交试验、抗体/抗原试验、偶联或裂解试验等。
II.分析装置
根据本发明的分析系统采用一个或多个称作“光极”元件的分析装置。在一个示例性的实施方案中，所述系统包括：形成为单个集成装置的分析装置的阵列。合适的光极元件的一个实例，由2010年2月19日提交的标题为Integrated Analytical Devices andSystems的美国临时申请号61/306,235(’235申请)公开，其整个内容通过该引用并入本文中用于所有目的。所述示例性阵列被构造成一次性使用的消耗品。在多个实施方案中，所述光极元件包括其它部件，包括、但不限于局部流控部件、电联接件、电源、照射元件、检测器、逻辑和处理电路(processing circuit)。每个分析装置或阵列被构造成用于执行如上所述的分析操作。
尽管所述系统中的每个装置的部件和所述装置的配置可以变化，但是每个分析装置通常包括示为图1中的框图的一般结构。如所示的，分析装置100通常包括反应池102，在所述反应池102中设置反应物，并从所述反应池102发出光信号。“反应池”应当理解为，通常用于分析和化学领域，并表示发生目标反应的位置。因而，“反应池”可以包括完全自容纳式的反应孔、容器、流动池、室等，例如，被一个或多个结构屏障、壁、盖等包封，或它可以包括在基底上和/或在给定的反应孔、容器、流动池等内的特定区域，例如，在邻近的反应池之间没有结构限制或容纳。所述反应池可以包括用于增强反应或它的分析的结构元件，诸如光学限制结构、纳米孔、柱、表面处理，诸如疏水区或亲水区、结合区等。
在多个方面，“分析装置”表示在功能上相连的反应池和相关的部件。在多个方面，“分析系统”表示超过一个相关的分析装置和相关的部件。在多个方面，“分析系统”表示，包括分析系统和用于执行分析操作的其它仪器的更大系统。
在一些情况下，可以将目标反应的一种或多种反应物固定化、夹带或以其它方式定位在给定的反应池内。多种技术可用于反应物的定位和/或固定化，包括通过共价或非共价连接的表面固定化、基于珠子或颗粒的固定化(然后定位珠子或颗粒)、夹带在基质中的给定位置处等。反应池可以包括分子整体(诸如溶液)或分子片(patches of molecules)，或它可以包括单个分子反应复合物，例如，参与目标反应的每种分子的一个分子作为复合物。类似地，本发明的所有装置和系统可以包括单个反应池，或可以包括在集成的结构(例如，多壁或多池板、芯片、基底或系统)中的反应池的集合、阵列或其它组合。这类阵列化的反应池的一些实例包括：核酸阵列芯片，例如，阵列(Affymetrix,Inc.)，零模波导阵列(如本文别处所述)，微孔和纳米孔板，多通道微流体装置，例如，装置(Caliper Life Sciences,Inc.)，和多种其它反应池中的任一种。在多个方面，所述“反应池”、测序层和零模波导与在Foquet等人的美国专利号7,486,865中所述的那些类似，其整个内容通过该引用并入本文中用于所有目的。
尽管示例性的分析装置包括具有单个波导层和反应池层的分析装置的阵列，但是应当明白，在波导阵列基底和包覆/反应池层中可以采用多种层组成，且仍然实现本发明的目的(参见，例如，公开的美国专利申请号2008-0128627，其通过该引用并入本文中用于所有目的)。
分析系统通常包括一个或多个分析装置100，所述分析装置100具有检测器元件120，所述检测器元件120设置成与反应池102光通信。在反应池102和检测器元件120之间的光通信可以由光学元件链(optical train)104提供，所述光学元件链104包括一个或多个一般命名为106、108、110和112的光学元件，用于将来自反应池102的信号有效地引导至检测器120。这些光学元件通常可以包括任意数量的元件，诸如透镜、滤光器、光栅、反射镜、棱镜、折射材料等，或这些的各种组合，这取决于应用的细节。
在多个实施方案中，反应池102和检测器120与一个或多个光学元件一起提供在集成装置结构中。通过将这些元件集成在单个装置体系结构中，可以提高反应池和检测器之间的光耦合的效率。具体地，在常规的光学分析系统中，通常将分立的反应器放入光学仪器中，所述光学仪器利用自由空间光学部件将光信号传递至反应器和将来自反应器的光信号传递至检测器。这些自由空间光学部件意图包括更高质量和体积的部件，且具有造成这类系统的多个弱点的自由空间界面。例如，这类系统具有更大的损失倾向(鉴于从这些更高质量部件导入不希望的泄漏途径)，且通常会导入更高水平的自发荧光，所有这些都会降低系统的信噪比(SNR)，并降低它的总灵敏度，这又可以影响所述系统的速度和处理量。另外，在多路化的应用中，来自多个反应区(即，多个反应池或在单个池内的多个反应位置)的信号通常穿过共同的光学元件链或光学元件链的共同部分，其中使用在要成像到检测器平面上的元件链中的光学元件的整个体积。结果，光学象差在这些光学部件中的存在，诸如衍射、散射、散光和慧差(coma)，会使信号在振幅和整个视野上降级，从而导致更大的噪音贡献和检测的信号之间的串扰。
相比而言，本发明的装置在反应池和检测器之间包括相对较低的体积，从而减少来自那些部件的噪音贡献，并在光学部件之间几乎不提供或不提供可以促进损失和需要使用小数值孔径检测的自由空间区域。进一步，在优选的方面，为给定的反应区提供它自身的专用光学元件链，以将信号导向至传感器的专用部分。
在多个实施方案中，所述装置被构造成，使得从纳米级池中的荧光物质发射的光穿过固体介质(例如，基本上固体的介质)传输至检测器，且不穿过在它的道路上的唯一自由空间(例如，空气隙)传输。基本上固体的介质包括：具有固体介质区域和空气区域的介质。在一个示例性的实施方案中，所述基本上固体的介质是多层化的电介质，所述多层化的电介质包括一个或多个固体层和任选的一个或多个空气层。所述基本上固体的介质通常可透过发射的荧光。所述固体介质可以包含无机或有机材料，包括，例如金属氧化物、玻璃、二氧化硅或蒸发性的聚合物材料。尽管通常会传输发射的荧光，但是在纳米级池和检测器之间的光学层也可以构造成起电磁波谱的其它部分的滤光器的作用。例如，所述光学层可以包括一个或多个滤光器层，所述滤光器层阻断或反射光谱的不希望的部分。这样的滤光器可以包括二色性滤光器或电介质叠堆，所述电介质叠堆包括具有不同折射指数的材料层。在一些情况下，这些二色性滤光器可以具有包含空气的薄层，例如以便提供低折射指数层。尽管所述光学层可以包括有空气的薄层，但是应当理解，具有一个或多个这样的区域的材料仍然是基本上固体的介质，并且这样的薄层或层组不会造成自由空间光学部件的使用。所述包含空气的薄层具有通常大于约0.1微米、0.2微米、0.5微米或1微米的厚度。所述包含空气的薄层具有通常小于约100微米、50微米、20微米或10微米的厚度。所述包含空气的薄层具有通常约0.1微米至约100微米、0.5微米至50微米、或约1微米至10微米的厚度。
结果，光学象差被限制在单个反应区，而不是出现在反应区的整个阵列中。同样地，在另一个优选的方面，在集成的过程(例如，微机械光刻制造工艺)中制造所述反应区、光学元件链和检测器，使得所述部件借助于所述生产过程而预对准，并借助于所述制造过程而锁定在这样的对准。随着反应区尺寸减小和多路增加，使用自由空间光学部件系统的这种对准越来越困难。另外，通过将这些部件集成在一个一体式部件中，在这样的子部件之间的相对运动(正如使用自由空间光学部件的情况)可以使由振动导致的漂移和继续对准成为一项更困难的任务。同样地，与自由空间系统相比，在集成的系统中消除了或至少基本上减少了在任意中间空间中的污染(例如，灰尘和/或其它污染物)可能性。
除了减少来自光路的噪音贡献以外，本发明的集成装置也受益于这样的制造工艺和技术：它们消除了与分立的反应池、光学部件和检测部件相关的其它问题。例如，就某些高度多路化的或阵列化的反应池而言，初始对准和在分析全程中保持检测与反应池的对准，会增加困难。在可以在反应池的不同阵列位置中和/或在不同的反应池中特异性地靶向激发照射的情况下，尤其如此。
在图1所示的实施方案中，信号源、传输层(其包括用于调节在其中传输穿过的光的光学部件)和检测器一起连接进集成装置中。
当用于表示本发明的不同方面时，本文使用的术语“集成的”可以具有不同的含义。例如，在集成的光学装置或集成的光学系统的情况下，术语“集成的”通常是指，各种部件物理地相连，且光信号穿过固体介质在部件之间传输。光信号通常这样传输：其不进入空气或自由空间的大区域，正如光学领域的技术人员会理解的。集成的光学系统可以具有这样的区域：所述区域包括含有空气的薄膜，例如在本文所述的电介质叠堆或电介质滤光器的背景下。在描述系统的背景下，术语“集成的”应当理解为，通常用于分析和电工程领域，其中“集成的”是指，例如，在其它方面不同的元件的组合或协调，以提供和谐的且相关的整体(无论在物理上还是在功能上)。通过所述术语的使用背景，本领域技术人员通常会理解所述术语的含义。
在集成装置中，从反应池102发射的光会穿过固体介质至检测器。在一些实施方案中，集成的分析装置也包括为反应池102提供照射的部件。例如，在其中反应池102包括零模波导的多种情况下，经常希望从反应池下面(例如在反应池102的底部和传输层或光学元件链104之间)提供照射。在一些情况下，将波导结构整合进分析装置中，以提供这样的照射。在本文中，和例如在2007年8月31日提交的美国专利申请号11/849,157以及2009年9月15日提交的美国专利申请号12/560,308(它们通过引用并入本文中用于所有目的)中，更详细地描述了包括用于照射的波导的分析装置。
在多个实施方案中，所述分析装置是这样的基底：其包括反应池阵列，和在所述阵列的底部表面上的检测器阵列。所述装置还可以包括其它部件，诸如处理电路、光波导(optical guide)和处理电路。在多个实施方案中，通过在基底上构建层，或通过粘结2个或更多个基底，可以形成分析装置。在一个示例性的装置中，使熔融的硅(FuSi)基底、ZMW层和具有光电检测器阵列的硅基底粘结到一起，以形成分析装置阵列。应当明白，这类集成分析装置在对准和光采集方面具有显著的优点。例如，在生产过程中对准反应部位和检测器。从本文的描述会明白，可以以不同的方式集成或修改任意的部件和系统。在另一个实施例中，所述ZMW基底和检测器阵列是在分开的基底上，所述基底结合到一起以进行实验，随后在第二个实验中，用另一个基底替代ZMW基底。利用该方案，在一个实验以后，可以重复使用检测器阵列，而不是和ZMW基底设置在一起。由于每个过程的生产(yield)是分开的，还可能更节省成本。以此方式，在实验过程中，ZMW阵列和检测器阵列紧密接触(好像它们是集成装置的一部分)，但是它们可以在测量以后分开。
在图1B和1C中，示出了装置的一个实施例，所述装置包括集成的反应池、传感器和光学部件，所述光学部件包括照射导管。如图1B所示，从端视图示出的集成装置700包括多个反应池702。每个反应池702与光导管或波导706光通信，所述光导管或波导706设置在波导阵列基底层704中，其将激发照射递送至反应池。从反应池发射的光信号然后从反应池702传递，穿过波导阵列基质704，被集成的光学元件(例如，光隧道708)捕获并转递，以将所述信号递送至传感器阵列712的传感器元件710。在图1C中示出了俯视图，该图示意性地图解了在检测器阵列712(未示出)上的分离的波导704、分离的反应池702和分离的传感器元件710。穿过波导704的一端递送照射，并沿着长度传播。因为反应池被限定在覆盖于波导阵列基底706上面的基底层中，在除了限定反应池的位置以外的每个地方，所述基底层起包覆层的作用。例如，在金属包覆零模波导阵列的情况下，将反应池限定在金属层中，所述金属层形成波导阵列基质706中的波导的上包覆层。在限定反应池的位置处，所述包覆层不存在，这允许从下面的波导704逐渐消失地照射反应池。应当理解，在波导阵列基底和包覆/反应池层中可以采用多种层组成，并仍然实现本发明的目的(参见，例如，公开的美国专利申请号2008-0128627，在前面并入本文中)。在一些情况下，零模波导的包覆层不是金属，而是这样的材料：所述材料的折射指数低于位于它下面的透明层的折射指数。通常选择所述包覆层的折射指数，使得存在入射照射的全内反射。在所述包覆层和位于所述包覆层下面的透明层之间的折射指数差异，取决于诸如下述因素：用于照射的光的波长，和照射光在所述包覆层和所述透明层之间的表面上的冲角。在照射光的入射角较浅的情况下，全内反射所需的折射指数差异可以较小。为全内反射选择适当的折射指数差异，是本领域众所周知的。在具有较低折射指数的材料被用作包覆层的情况下，可能有用的是，在零模波导内的流体的折射指数接近于所述包覆层的折射指数，以便使来自零模波导结构的任何散射最小化。在一些情况下，所述流体的折射指数与所述包覆层的折射指数基本上相同。在一些情况下，折射指数的差异小于0.001或小于0.0001。在一些情况下，折射指数的差异是0.01至0.00001。
可以使在每个分析装置中的处理电路的大小最小化，以降低成本。通过在接收照相机电子器件(例如非常平行的DSP或微处理器，或专用的FPGA、CPLD或ASIC)中形成板，可以使总的运行成本(即$/兆碱基)最小化。
在图2A中示出了本发明的集成分析装置(光极)的另一个实施方案。尽管以开放的形式示出图2A来图解各种部件，应当理解，图2A的分析装置代表包括所有固体或液体部件的结构，且在部件之间不存在实质的开放空间或自由空间。
在图2A和2B中，示出了本文所述的装置和系统集成的另一个实例。如图2A所示，所述分析装置具有反应池802，所述反应池802与试剂蓄池或流体导管806联接，所述流体导管806将反应物递送至反应池802。所述反应池可以是纳米级池或零模波导。在一些情况下，所述反应池具有固定化在其内部的生物分子诸如聚合酶。所述流体导管可以为多个反应池提供试剂。在所述反应池的下面是波导，所述波导用于为在所述反应池内的试剂提供激发照射。尽管在这里示出了波导，但是其它光学元件(诸如在本文别处提供的那些)可以用于从反应池下面提供光。所述照射光可以用于从反应池内的试剂激发荧光发射。从所述反应池发射的光被向下引导穿过传输层，所述传输层的作用是，将来自反应池的光传输至检测器。在一些情况下，所述传输层具有光学部件，所述光学部件用于增强光传递效率或调节光。在图2A的分析装置中，将光隧道或导管808设置成与反应池802光通信，所述反应池802又与检测器中的传感元件810光通信，所述传感元件810示出为传感器元件的多色辨别集合。所述传感器元件联接至适当的电子部件(诸如总线和互连器812)，所述电子部件构成总传感器或照相机。也示出了波导814，其用于将激发照射递送至反应池802。图2B示出了多路化装置的更大视图，所述多路化装置包括多个反应池和相关的部件，诸如阵列化的波导814。也示出了流体导管816，其也集成在所述装置中，并设置成与各个反应池流体连通。示意性地示出的总装置800联接至处理器820和计算机822。在一些情况下，所述检测器具有多个传感元件，每个传感元件用于检测具有不同色谱的光。例如，在测序的情况下，每个反应池的传感器可以具有4个元件，每个元件针对4种碱基中的一个。在一些情况下，所述传感器元件会提供颜色辨别，在其它情况下，使用滤色器来将适当颜色的光引导至适当的传感器元件，所述传感器元件在图2A中示出为传感器元件的多色辨别集合。所述传感器元件联接至适当的电子部件812(诸如总线和互连器)，所述电子部件构成总传感器或照相机。所述电子部件也可以包括处理元件，所述处理元件用于处理来自检测器的信号。
III.光极阵列和包装
本发明的集成分析装置通常制造成装置阵列，这允许一次同时观察数千至数百万的分析反应。这些光极阵列通常需要：输入流体(以提供进行分析反应所需的试剂和条件)、输入激发光(用于测量荧光)和联接件(用于从检测器输出信号数据)。本发明提供了用于包装实现这些输入和输出的光极阵列的装置、系统和方法。
图3提供了一个实施方案，其用于将光极元件的阵列提供到光极阵列组和光极阵列芯片中，这会便利光和流体的输入和数据的电子输出。可以将所述光极阵列芯片导入仪器或系统中，所述仪器或系统用需要的输入和输出联接件来构建。例如，在一些情况下，可以穿过在芯片上面的输入端口，从上面导入光和流体，且可以从在芯片底部上的电子触点，从芯片下面提取电子数据。所述光极阵列组包括：光极阵列部件310、流体输入部件320和照射输入部件330。在图3所示的实施方案中，流体输入部件320和照射输入部件330在边缘处连接至光极阵列部件。
示例性的光极阵列部件310包括光极元件的阵列。要测量的分析反应的特征，可以决定阵列中的光极的数目。在光极阵列部件中的光极元件的数目可以是约10至约100万或更多。在一些情况下，光极元件的数目是约100至约100,000。如图3所示，流体导管在给定的光极的上面延伸至在另一侧的光极。如该图所示，示例性的流体导管在一个方向(但是基本上不是在垂直的方向)在整个光极元件上延伸。在一些情况下，可以将流体导管构造成在任一个或两个方向在多个光极元件上面延伸。在一些情况下，所述导管可以将流体递送至在光极阵列部件上的所有光极。在一些情况下，一个导管可以将流体递送至光极元件子集，而其它导管将流体递送至其它光极元件。在一些情况下，每个导管将流体递送至单个光极元件。类似地，在该图中关于单个光极元件所示的波导通常在所述阵列中的整个多个光极元件上延伸。所述波导可以是沿着单行光极元件延伸、从而为该行中的反应池提供照射的通道波导(channel waveguide)，或所述波导可以是比一行更宽的通道波导，其照射超过一行。所述波导也可以是平面波导(planar waveguide)，其照射光极阵列部件中的部分或照射光极阵列部件中的所有反应池。
流体输入部件320具有流体输入端口322，用于将流体引导至光极阵列芯片。在图3所示的实施方案中，所述流体输入端口可从顶部接近。所述流体输入端口322具有多个从输入端口延伸至光极阵列部件的流体导管。在所述流体输入端口上的流体导管通常与在所述光极阵列部件上的流体导管直接配合，且两个部件通常在同一组工艺步骤中形成。流体导管的数目可以取决于用途。在一些情况下，一个流体导管会为光极阵列部件中的一行反应池提供流体。
照射输入部件330具有照射输入端口332，诸如光管，其用于将照射光输入到光极阵列芯片上。所述照射输入端口332连接至多个波导，所述多个波导从照射输入端口延伸进在光极阵列上的波导中。简而言之，可以如下在基底内提供波导：包括更高IR区，以在更低IR材料基底中传递光，其中所述更低IR材料起波导的部分包覆层的功能。在没有包覆层的情况下，所述波导接触反应池，这允许从所述波导逐渐消失地照射反应池。
如图3所示的光极阵列部件310、流体输入部件320和照射输入部件330的组合可以称作光极阵列组。可以组合多个光极阵列组，以形成光极阵列芯片。所述光极阵列芯片可以包括1至约100个、约100至约1,000个或更多个光极阵列组。使用半导体和微制造加工技术，可以制造包括多个光极阵列组的光极阵列芯片。例如，可以在晶片上制造具有光极阵列组的阵列的光极阵列芯片，所述晶片可以分割成用于特定用途的具有适当数目的光极阵列组的更小的光极阵列芯片。如此生产的光极阵列芯片具有流体和照射输入端口，且具有用于转移数据的从芯片上的检测器和其它电子元件延伸的电触点。
图4解释了如何从侧面给光极阵列部件(中央)供给流体和光，所述光极阵列部件具有例如200x 200个光极元件。流体端口33c将流体分配进流体通道的阵列中，所述流体通道将流体引导至反应池或ZMW。光管53c将光联接进通道中，所述通道将照射光从下面传输进反应池中。来自ZMW的发射光向下穿过透明的传输层传输至检测器，在该情况下，所述检测器是光电二极管。所述光电二极管检测光信号，并将数据信号传输进在芯片上的图像处理元件中。通过在芯片底部上的电触点，将经过处理的信号数据发送至计算机，用于进一步处理。在芯片上的图像处理元件可用于即时处理来自光电检测器的数据。一般而言，就核酸测序而言，光学事件的速率相对较低，例如约103/秒。该速率显著低于图像处理元件能够工作的典型处理速率，后者可以是约109/秒。可以用作本发明的一部分的一个方案是，用单个图像处理元件处理来自多个像素(例如10至1000个像素)的数据。该方案允许最大程度地利用图像处理元件，例如晶体管。
在一个方面，本发明包括具有光极元件的阵列的装置，其中每个光极元件具有在包覆层内的反应池(诸如ZMW或纳米级孔)，所述反应池被构造成接纳流体，所述流体含有要分析的反应物。所述分析通常包括至少一种被荧光地标记的物质，来自所述物质的荧光会提供关于所述反应的信息。在反应池的上面是流体层，所述流体层与所述反应池流体连通。在孔层的下面是波导层，所述波导层会用逐渐消失的辐照为纳米级池提供照射。所述波导层可以包括通道波导和/或平面波导。在所述波导层的下面是传输层，所述传输层将从反应池中的荧光物质发射的光传输至下面的检测器。在所述传输层的下面是检测器层，所述检测器层接收并检测穿过所述传输层传输的发射光，其中所述发射光被传输至检测器，且不被传输穿过空气。在一些情况下，所述检测器层在其下面具有电触点，所述电触点用于将来自芯片的数据信号传输进计算机部件中，用于分析和处理。在一些情况下，将处理元件构建进芯片中，以在将数据发送出芯片之前提供信号的某种处理。
所述光极元件阵列通常提供在一个集成的坚固包装件中。在一些情况下，光极元件阵列的包括检测器的部分可以与所述阵列的包括反应池的部分可逆地分离。这允许检测器部分与不同的反应池阵列一起重复使用。
IV.包括光极阵列的测量系统
可以将光极阵列芯片插入提供分析反应的结构中，所述光极阵列芯片包括光极阵列、光和流体输入以及用于电子转移数据的输出。在一些情况下，所述光极阵列芯片可以夹在组件内，所述组件会提供输入和输出部件的物理对准，且可以提供组件部件的有效配合所需的力。组件的一个方案是，使用蛤壳式组件。一个示例性的系统包括集成在具有测试座的系统中的分析装置的阵列。一个示例性的系统体系结构利用自配合的测试装置和芯片级包装技术。在多个实施方案中，所述测试座是自配合的测试装置(ATE)座(socket)(示于图5A)。在所述示例性系统中，所述座连接至处理系统和其它系统部件，诸如电系统。
在一些方面，本发明提供了具有夹心结构的组件，所述组件包括：包括照射光和流体的输入的顶段；在中间的集成分析芯片，所述集成分析芯片包括：具有多个纳米级孔(所述孔穿过包覆层与芯片顶部流体接触)的孔层，和具有多个波导(所述波导被构造成从下面为纳米级孔提供照射光)的波导层，所述波导层具有在顶部表面上的一个或多个照射端口(用于为所述波导提供照射光)；包含透明材料的传输层，其用于传输来自所述纳米级孔的发射光；在所述传输层下面的检测器阵列层，所述检测器阵列层具有电连接至延伸出芯片的底部的引脚(pin)的检测器；和具有电触点的底段，所述电触点对应于在芯片的底部上的引脚；构造所述组件，使得在闭合以后，所述芯片与顶段和底段对准，以允许从所述顶段输入照射光和流体，并从所述底段提取电信号。
一个示例性的集成装置使电部件与光学部件和流体部件分离开，例如，在所述装置的一侧具有光和流体递送，在所述装置的另一侧具有电互连器。在图5和5A中示出了系统的一个实施方案，其中将光极阵列芯片40(其包括例如光极阵列组56的阵列)插入包括顶段51和底段57的座中，所述顶段51将照射穿过照射系统53和流控递送系统33递送至光极阵列芯片，所述底段57具有电触点的阵列，所述电触点与在光极阵列芯片上的电触点配合。在一些实施方案中，所述座可以使用真空来将所述系统的部件牵引到一起，以增强流体、照射和电触点。
所述电联接件通常是在集成装置的底部表面上，所述光学和流体联接件通常是在所述装置的顶侧上(示于图5)。以该示例性方式进行的电部件分隔会提供双侧座，后者可以供给在标准的商业容差内的所有110联接件。作为一个实例，可以修改在示例性的商业ATE中使用的蛤壳式座，以与分析阵列40一起使用。这类测试座通常具有超过50,000个插入回路可靠性(insertion cycle reliability)，并会提供足够且均匀的接触力。此外，因为所述部件集成在单个装置中，所述座是自就位的，所述光学部件和检测器可自配合地对准。实例包括装有弹簧的耐久接触引脚和氧化物擦洗冠，以进一步促进自对准和可靠接触。因而，通过插入所述座中，可以使集成装置容易地连接至处理系统和其它系统部件。这会提供更高的可靠性、更低的成本和通常更容易的技术人员使用。
可以在位于集成装置的处理区的上面且邻近反应池的区域上以分布方式进行试剂处理、样品处理和照射功能(例如，如图13B所示)。照射端口和流体端口可以定位于棋盘图案中的交替行中。这些照射和流体端口可以服务于单个邻近的光极阵列部件56，或在一些情况下，可以服务于4个最接近的相邻光极阵列部件。照射和流体的分布是更均匀的、更低复杂性的，且通过阵列区段可扩缩性将所述性能维持至非常多的多路。如果需要的话，可以单个地控制每个阵列区段照射和流控部件。在多个实施方案中，在装置40的顶段上制造流控部件和座51的光子联接件。
参考图5，将样品提供至座的顶部，并导入一组移液器，所述移液器与在光极阵列上的流体端口对准。由于所述光极被分组成子阵列，减少数目的流体端口允许对准至标准的商业容差(例如约0.3mm)，且减少数目的联接件会增加可靠性。单个端口的失效不会使整个实验无效，且剩余的端口可以采集数据。
本发明的集成系统通常被构造成导入流体和光信号。为了提供无菌环境来导入样品和试剂，可以将具有一次性使用能力的低成本流体分布装置插入进行每个实验的座中。可以用与多种微量移液器系统(由诸如Biohit、Thermo和Eppendorf等公司销售)类似的标准的生物相容的聚合物模铸该流体装置。在图6中示出了ATE蛤壳式座盖的一次性2-D微量移液器插入物的一个实施例。图7示出了将流体导入光极阵列芯片中的简图，所述光极阵列芯片具有微量移液器的阵列，所述微量移液器被构造成与在光极阵列芯片上的流体输入端口配合。微量移液器阵列83与在光极阵列芯片上的流体输入端口82配合。所述流体沿着导管86延伸进光极元件中。在所述光极元件内的ZMW受到照射，并通过光管将发射光传输至检测器84。所述检测器将信号发送至在所述芯片内的数据处理部件。
可以用同质材料实现流控部件向光极组(optode group)的导入，或者，每个光极组可以与不同的样品或试剂情况一起工作，用于执行高度多路化的测定实验。也可以调节或维持每个流体输入的温度，例如，以提供在测定中的可变性。
在多个实施方案中，在商业容差内(例如在约0.3mm至约0.6mm)，用在蛤壳式座的顶段处的分立的光端口导入光子照射信号。通过将耐久座中的光能分布至局部光极区，可以使用谨慎的设计和特殊材料使损失最小化，并能够实现多色激发和减少在有效的一次性使用的装置上的热负荷。例如，可以设计这样的铌酸锂波导结构：其具有非常低的插入损失和向光极组的传播损失。能够实现在一次性芯片上的更低质量分布网络作为传输距离，并显著减小分支。可以形成光子分布网络，以与微流体分布插入物交错，如图8和图9所示。
在多个实施方案中，使用顶侧泛光照射(flood illumination)方法，如图10所示。流控通道和ZMW被光学地遮蔽免于顶侧照射，并提供将光导向ZMW的有效区的路径。示例性的ATE座的上一半可透过泛光照射，并同时遮蔽微流体插入物。所述座可以由波导材料制成，以辅助该部分的泛光照射。例如，所述座可以包括选择的结构或材料，以沿着预定路径引导泛光照射。在图10中，所述光极阵列芯片包括ZMW 91的阵列，所述ZMW 91形成在透明基底(诸如玻璃)内。不透明的包覆材料(包括，例如，金属诸如铝)区包围所述ZMW，并延伸进玻璃基底的顶部表面中。从芯片上面导入的照射光96向下穿过玻璃，并被光学元件95向上引导至ZMW的底部，所述光学元件95可以包括反射镜或电介质叠堆。所述光可以刺激在ZMW内的样品发射，来自所述样品的发射光向下传输至光学检测器97。流体导管92将流体运输至ZMW。ZMW的顶部被不透光罩94覆盖，所述不透光罩94防止照射光从上面进入ZMW。所述不透明罩94可以包含金属诸如铝。在一些实施方案中，用与图10所示的结构类似的结构，进行顶照射，其中从上面照射每个ZMW 91，且光学元件95包括相对于ZMW环状对称的反射结构。可以使用反射型布置来反射光，所述光在从ZMW下面的环状对称反射元件反射离开以后，从芯片上面向上进入ZMW中。所述反射系统可以具有弯曲表面，例如设计成优化入射到ZMW上的光的量的抛物线型表面。所述反射系统的中心可以是不反射的，这允许从ZMW发射的光穿过设置在反射元件下面的一个或多个光电检测器。选择开口的相对大小，以提供高强度照射和最大光采集量之间的最佳平衡。
在一些方面，本发明包括用于测量分析反应的装置，所述装置包括：具有多个纳米级孔行的透明基底，所述纳米级孔穿过不透明的包覆层延伸至透明基底的顶部。所述纳米级孔行被透明基底的区域隔开，所述透明基底的区域从上面向照射开放。所述装置具有多个流体导管，每个流体导管是在纳米级孔行的上面，并与纳米级孔行流体接触。就这些示例性装置而言，给每个流体导管包被不透明的材料，所述材料防止照射光从上面进入纳米级孔。另外，所述装置具有在纳米级孔下面的一系列部件，所述部件被构造成从透明基底上面向上引导照射光从下面进入纳米级孔中。在一些实施方案中，所述装置也具有内置的光学检测器，其中每个纳米级孔有至少一个检测器。在一些情况下，所述装置具有多个检测器(对于每个纳米级池)，例如，4个检测器，每个检测器对不同的颜色敏感，以允许四色核酸测序。
在一个示例性的系统中，使用芯片级包装技术，能够为分析阵列开发低成本的包装。例如，通孔通路(through-hole via)与分布式处理和数据采集电路一起使用，能够实现多个分析信号在极大减少数目的输入/输出线(I/O line)上的多路复用。作为实例，256X256元件(每个元件以25次掺入/秒运行，并提供5个字节/事件)的集合需要约65兆比特/秒的电带宽。可以在仅需要2个联接件的标准LVDS信号传递(ANSI-644)的最大数据速率的仅约10％，提供该带宽。对于能够在15分钟内绘制整个基因组的图谱的装置，需要例如少至14个LVDS电联接件，如图11所示。
在一些实施方案中，在从片材切下的基底(例如晶片)中形成多个装置。所述晶片可以包含，例如，硅或熔融的二氧化硅。所述示例性装置包括与化学反应池集成的实时传感结构，并提供反应器位置与光学元件的解耦。所述检测器元件集合在分布式处理池周围，从而能够具有高平行性的重要性能优点。另外，通过将池排列成对应于光极组的可管理的输入/输出“垫”(I/O“pads”)组，该体系结构会减少流控部件、信号和刺激的分布路径。
用池阵列/反应器实现集成的传感元件，会提供多个益处，包括更高速度的运行和从具有同步光的减少的发射提取被标记信号的能力。图12示出了集成的分析装置池的另一个实施方案，所述集成的分析装置池具有完全内含的光源、细胞反应器元件和检测器。通过消除共有的和多余的照射和检测路径，可以维持所传感信号的保真度。
尽管分布式体系结构存在多个益处，高分辨率阵列所需的分布分支网络带来了一些挑战和限制。例如，与波导(其用多个分支和分接头来运行)相关的损失会在整个所述装置中导入光强度梯度。克服该问题的一种方法是，使用画有阴影交叉线的、交替的波导。在一些情况下，所述装置使用单色照射和检测技术来避免或减轻这样的问题。
转向图13A、13B和13C，示出了具有分布式功能的阵列。图13A、13B和13C代表在光极阵列芯片内的层，图示了在芯片的不同部分中执行的各种功能。图13B示出了光极阵列芯片的顶侧，其具有反应器阵列部件71、照射输入部件72和流体输入部件73。图13A示出了这样的层：在所述层中，光极阵列部件具有检测器70的阵列。如图解的，所述检测器连接至处理部件75。这些处理部件处理来自检测器的信号，然后发送所述信号用于进一步处理和分析。图13C示出了光极阵列芯片的底部。所述底部具有电联接件的阵列。在示出的实施方案中，所述芯片在光极阵列部件下面的部分具有用于输入功率的触点。所述芯片在流体输入和照射输入部件下面的部分具有用于从信号处理元件输出信号的电触点。
使用与硅晶片制备和测试技术类似的技术，制造图解的阵列。所述阵列建造在基底上，所述基底具有任一种上述的分析元件。所述阵列不需要规则间距。还会理解，所述系统体系结构可以容易地建立和缩放。每个“单元”可以是具有多个光学元件、检测元件和处理元件的集成的局部系统。每个反应池检测器(其含有预处理的像素数据)的输出连接至处理电路，在处理电路中可以执行各种实用程序的多个功能，包括、但不限于，数据简化、数字化、缓冲寄存器、总线仲裁等。
参考图13B，使用在处理区上面且邻近反应池中的每一个的区域，可以以分布方式执行试剂处理和照射。提供了交替行的照射端口和流体端口的棋盘图案。可以如上面关于光极阵列组的阵列所述，提供这些流体端口和照射端口。这些端口可以服务于单个邻近的反应器阵列或多个阵列。在多个实施方案中，端口的每个节点或集合服务于相邻阵列(例如在四个侧面中的每一个上的阵列)。与常规装置相比，照射和流体的分布更均匀，且复杂度更低，并通过阵列区段可扩缩性将所述性能维持至非常多的多路。应当明白，如果需要的话，可以单个地控制每个阵列区段照射和流控部件。
参考图13C，经由通向基底联接件的局部通孔通路，可以执行阵列区段的读出。用工业接受的且经过验证的工艺，可以完成所述系统的包装和测试。为了补充在晶片顶侧上的流体和照射联接件，可以如上面讨论的在晶片底部上制作多个电联接件，所述电联接件代表阵列区段的I/O。这些联接件可以被功率和信号组分段。
利用该顶-底联接设置，上述的标准的蛤壳式包装技术(例如ATE座)可以用于将所述装置连接至总系统。参考图4，顶侧联接件包含多个照射光管53c和微流体喷嘴33c的对准。例如，如果需要2000X 2000池阵列，且将100个阵列区段放入在5微米中心上的200X 200多路中，则邻近的100I/O和处理区段的大小是约1mm X 1mm。因此，需要照射和流控部件的10X 5联接，但是在所述的节距(pitch)处具有可实现的对准。以类似的方式，在处理区中进行的数据简化会减少需要与外部电路接合的电联接件的数目。标准的电凸块接点(bumpbond)可以用于连接标准的耐久电座，所述耐久电座具有可实现的高速运行容差。
返回图14，集成装置的可扩缩性延伸至可扩缩的阵列区段和非常高的分辨率。在该高分辨率阵列中，利用本文所述的系统体系结构使得在整个阵列上的性能(周围相对于中心)更均匀。
应当明白，反应器阵列和光极的大小和排列是相对灵活的。反应器阵列部分和邻近的分布区和处理区的分隔，可以在相对宽的范围内调节大小，且每个部分相对于彼此可间隔不同的距离，以支持需要的总功能。示例性的分隔示出在图14中。在图14(A)中，光极阵列部件201a连接至2个流体输入部件202a和2个照射输入部件203a。在图14(B)中，光极阵列201a部件连接至1个流体输入部件202和1个照射输入部件203a。在图14(C)中，光极阵列部件201a沿着一个边缘连接至流体输入部件202a，并沿着另一个边缘连接至照射输入部件203a。
尽管在多个方面，所述分析装置被描述为以整体方式制造，使得所有集成的元件从最初制造进同一个结构中，但是从本文的描述应当理解，可以使用其它制造技术。在一些情况下，分别制造不同的部件，然后将分开的部件集成到单个集成装置结构中。例如，可以在分立的部件部分中制造传感器元件，所述传感器元件任选地包括一个或多个光学元件。同样地，可以任选地与一个或多个光学部件一起，在分立的部件部分中制造反应池。这2个分开的部分然后可以配合到一起，并联接成单个集成装置结构，其中在第一部件部分中的传感器元件与在第二部件部分中的反应池适当地对准。在多个实施方案中，所述分析装置采用模块装配技术。以此方式，可以根据需要连接、分离和重装各个部件。例如，可以在实验过程中装配反应池阵列和波导和传感器，然后分离，使得可以为下一个实验的建立而替换池阵列和波导。
通过在半导体工业中用于连接不同部件的多种已知方法中的任一种，可以连接2个分立的部分。例如，可以如下连接2个平面部件：例如，通过范德华力来连接，超声焊接，热退火，静电，真空，或使用其它连接机制，例如，环氧化物粘结、粘合剂粘结等。适当的连接技术包括、但不限于：机械的、化学的和离子的技术。
如以上所讨论的，在连接分开的部分时，可能希望连接这样的部分，使得各个功能部件在所述部分之间对准。例如，在总装置意图具有每个反应池的专用传感器元件的情况下，可能必须将包括传感器元件的部分与包括反应池的部分对准，使得它们在光通信中对准。可以如下实现对准：使用制造在部件部分上的结构对准元件作为制造过程中的基准(fiducial)，例如，在相对的表面、脊和槽等上的引脚和孔。或者，在制造过程中，可以在部件部分上提供不同的活性区，使得在希望对准的区域之间表现出吸引力。
例如，可以在相对部件表面上布置互补的电荷区，以产生用于正确对准的吸引力。同样地，疏水区和亲水区在相对基底表面上的布置，与水性连接过程一起，会产生自动对准过程，随后进行适当的过程步骤来去除在2个部分之间的任何残余水分。在图13D中示意性地图解了该过程。如所示的，给2个基底902和904提供疏水区906，所述疏水区906布置在它们各自的表面上。应当理解，相对更亲水的区域(例如，对应于非疏水区910)也可以布置在所述基底上，正如多种其它表面处理一样。布置这些区域，使得在相对基底上的区域的对准会产生在这类基底内的部件的对准(步骤i)。将水层(示为小滴908)沉积在所述基底之一或二者的表面上，所述水层通常被疏水区排斥(步骤ii)。当基底配合到一起时，所述水层与在相对基底上的对应的非疏水区910对准(步骤iii)。在正确对准以后，去除水层，例如，通过常规的干燥机制(步骤iv)。得到的基底然后通过在它们各自表面上的化学上相似的(即，疏水的)区域之间的范德华力相连。
根据该方法，也可以在连接2个装置部件时容易地导入间隔元件，如图13E所示。具体地，通过提供亲水的或疏水的间隔部件，可以在粘结步骤中提供例如纳米级间隔元件(例如，示于图13D)。如所示的，在相对基底之间的水性膜内，提供亲水的间隔件。所述间隔件集中在亲水区，并将这些区域联接到一起，从而在粘结的产物中剩下空气隙或空间914。另外，应当理解，也任选地或替代地使用疏水的间隔元件来与疏水区对准，并通过疏水区形成粘结元件。所述间隔件可以任选地包括光学部件，诸如透镜、指数匹配的材料、滤光器部件等，它们被整合在总装置中，并在粘结过程中以自装配的方式对准。
V.光学部件
根据本发明，除了在单个分析装置内集成传感器和反应池元件以外，还可以在所述装置内包括一个或多个光学部件。集成的光学元件的实例包括、但不限于定向的光学元件，即，这样的光学元件：其改变光信号的方向，以将那些信号引导至或导向传感器元件或其它光学元件。这类元件包括，例如，反射镜、棱镜、光栅、透镜等。作为实例，在某些情况下，将抛物线型反射器元件或微反射镜集成到所述装置中，以在给定的方向更有效地引导光信号(参见，例如，2009年9月25日提交的美国专利申请号12/567,526，它通过引用整体并入本文中用于所有目的)。其它光学元件包括光谱元件，例如，改变光信号的光谱特征的元件，所述改变包括：在不同的方向引导信号或信号集合的光谱分量，将信号分离成不同的光谱分量等。这些元件包括，例如，二向色镜(dichroic)、滤光器、光栅或棱镜，它们将给定的信号分离成光谱组分。
在多个实施方案中，这类光学部件包括内含式光学壳体，所述光学壳体有效地收集从反应区发射出的光子信号，并在宽发射角分布范围内入射，将那些信号导向指定的一个或多个传感器元件。这类自容纳式壳体通常会将大量从反应区发射的光子捕集在室内，消除反应池或区域之间的串扰(所述串扰否则会源自进入邻近的传感器元件的散射信号)，减少泄漏电流(因为所述传感元件可以制造得非常小)，减少在每个光学室内的散射路径和散射元件，并减少自发荧光(由于大幅减少的光程量和消除的自由空间区域)。
图15图解了在本发明的多个方面，来自反应池的光信号的一般性质。如所示的，所述反应池或区域包括设置在基底204上的非常小体积的反应区，诸如零模波导(ZMW)，例如，ZMW 202。如在分解图中所示，ZMW包括贯穿包覆层210设置的未填充的核心206或孔，所述包覆层210通常包括金属膜层。如在例如美国专利号6,917,726和7,486,865(它们的整个内容并入本文中用于所有目的)中所述，示例性的零模波导结构具有足够小的尺寸，使得大于进入波导核心208的截止频率的光不会传播穿过核心，但是表现出通过核心的逐渐消失的衰减。这允许仅有效地照射在开口处的ZMW的体积(通过在核心206内的虚线来示意性地图解)，并收集在相同体积内发生的任何光发射。结果是，允许激发设置在核心开口处(例如，在透明的基部层上)的单个分子并收集来自单个分子的荧光发射。来自反应池或所示的ZMW202的光信号以朗伯(Lambertian)分布发射，如箭头212所示。表现出该特性的信号的有效捕获，可能需要定向光学部件来将所述信号重新导向至检测器，或需要提供与该信号特性的半球表面匹配的检测器。
根据本发明的某些实施方案，在所述装置内、具体地在基底内提供光学室，以有效地捕集光信号并引导至集成的传感器元件。在图16中示意性地图解了该方面。如所示的，提供了反应池或区域，诸如ZMW 302，其设置在基底层304的上面。检测器306设置在基底层的相对表面上或附近，所述基底层通常包括多个传感器元件，例如，传感器元件308和310。在基底中提供光隧道312或导管，以将来自反应池302的光信号更有效地传递至传感器元件308和310。所述光隧道通常包含反射材料，诸如集成的金属壁层314，其在所述隧道内容纳光信号，或它包含具有充分不同的折射指数的材料，所述材料通过全内反射将光信号维持在所述隧道内。如所示的，还可以在检测器层306或在它上面的氧化物或其它绝缘体层内，提供传感器的其它部件，诸如电互连器316和总线318。
通过在半导体制造工艺中经常使用的多种制造工艺，可以制造这些具有集成的光隧道的装置。例如，可能采用多个工艺来在反应池和传感器元件之间的中间层内制造反射金属隧道。
在一个示例性的工艺中，将光隧道部分制造在检测器和传感器元件或它们的部分的上面。为了参考和容易讨论，图17示意性地图解了CMOS传感器(其基于颜色辨别进行检测)的2个像素元件的典型结构。如所示的，总结构400包括硅光电二极管元件402和404，它们对应于总传感器或照相机的每个像素。在所述传感器元件上提供多个额外的层，包括绝缘的氧化物层406、氮化物层408、任选的滤色器层410，所述滤色器层410包括不同的光谱滤光器410a和410b，以将光谱上不同的信号分配给不同的像素、氧化物层412和微透镜层414。为了容易讨论本发明的内容部分，提供前述讨论。在本发明中使用的CMOS传感器的结构，或甚至采用的传感器的类型，包括、但不限于：CMOS传感器、CCD等。尽管图17图解了基于颜色辨别进行检测的检测器结构，但是从本文的描述应当理解，可以采用其它检测技术。
图18和19示意性地图解了光隧道的一个示例性的结构和制造过程。如图18所示，金属隧道502包括一系列金属层，其中每个层提供环形环或边框(border)504和506，所述环形环或边框504和506具有递增的横截面，使得这些层共同地限定会聚性的金属隧道，所述隧道将来自反应池510的光引导至传感器元件508。图19提供了用于制造图18所示的结构的示意性工艺流程。如步骤(i)所示，提供了一个示例性的传感器阵列，其中示出了设置在基底层512上的仅单个光传感器像素508，在它上面设置有绝缘的氧化物层514。在步骤(ii)中，将抗性层516设置在绝缘体层514的上面，以允许在步骤(iii)中所示的在绝缘体层514中的部分蚀刻，例如，在时间或深度受控的蚀刻工艺中。在步骤(iv)中，将第二抗性层518设置在蚀刻的表面上，以提供光隧道的中央部分的掩蔽。在步骤(v)中，共形的金属沉积步骤(例如，蒸发)然后会为光隧道提供第一金属环或边框504。然后在步骤(vi)中，在所述结构上生长或沉积氧化物层522。在步骤(vii)中，重复该工艺，以沉积后续的金属环层506和氧化物层524。应当理解，可以进一步重复该工艺，以给金属隧道502提供额外的层。应当明白，类似的步骤和工艺可以用于生产本文所述的任意装置和部件。
可以采用类似的制造工艺，以提供从反应池至传感器元件的更高折射指数(IR)材料隧道，或提供包括高IR隧道部件和反射(例如金属)光隧道的杂合体的装置。图20提供了具有更高IR材料栓的装置的示意图，所述栓提供在位于检测器和反应池之间的中间基底层中。如所示的，总结构600包括检测器基底602，所述基底602具有设置在它上面的传感器元件，诸如硅光传感器604。氧化物绝缘层606设置在检测器基底上面。给层608和610提供具有更高折射指数的区域612。这些区域具有与周围的基底材料相比足够高的IR，使得它们将光传递至检测器，这通过在更高的IR区内维持全内反射来实现。作为实例，如果高IR区具有例如2.04的IR，诸如在氮化硅栓的情况下，所述氮化硅栓设置在具有1.64的IR的中间层(例如，如二氧化硅)中并与其交界，会导致以小于30度照射该界面的任何光的全内反射。从本文的描述显而易见，多种方法可用于提供精确地定位在基底层608和610内的高IR区，包括、但不限于,蚀刻并继之以氮化物沉积，例如，液相化学气相沉积(LPCVD)。
可以在装置的制造中包括其它指数迁移材料，包括、例如，掺杂的二氧化硅材料，例如，纳米晶体掺杂的部件或材料(参见，例如，美国专利申请号2007-0034833，它的所有公开内容通过引用整体并入本文中用于所有目的)，和/或空气或其它气体填充的间隙或空间，以提供指数失配来引导光信号。
如图20所示，在较靠近反应池618处提供任选的额外金属壁部件616，例如，如上面关于图18所述。这允许以小于高IR区和周围基底的界面的临界角的角度(例如，就示例性的氮化硅/氧化硅界面而言，小于30度)，将来自反应池的光信号导入高IR区中，并减少所述装置的邻近部分之间串扰的可能性(如虚线箭头示意性所示)。
应当理解，因为本发明的装置通常适合使用标准的整体半导体制造技术来制造，所述装置的制造可以并入检测器所用的多个功能部件，例如，CMOS传感器阵列所用的电互连器和总线、以及光学部件(光隧道、透镜、反射镜等)和甚至反应池本身，例如，金属包覆的ZMW。另外，使用相同的或类似的工艺，可以集成其它功能元件，包括、例如，可以集成到总装置结构中的微流体元件，和照射部件，例如，用于将激发照射递送至反应池。
也如以前指出的，尽管通常以单个或几个反应池和相关的集成光学部件和传感器的方式来解释，但是应当理解，本文提供的解释和描述适用于这样的反应池的远远更大的阵列。具体地，这样的装置通常可以已经在单个装置中集成了超过约1000个分立的反应池和相关的光学部件和传感器。在多个实施方案中，所述集成装置包括在选自下述的范围内的多个反应池：约1000至约100万、约2000至约100万、约1000至约100,000、约100,000至约100万、约100万至约1000万、和超过1000万。可能希望基于需要的用途来选择反应池的数目。例如，所述装置可以包括约1000至约100,000个池(对于临床试验)、约100,000至约1,000,000(对于诊断实验室)或超过约1,000,000(对于高处理量研究)。
根据本发明，每个反应池可以具有与其相关的单个传感器元件或像素，或它可以具有与其相关的多个传感器元件或像素(尤其在保证光谱分离、方向和单独检测的情况下)。同样地，每个反应池可以优选地具有与它相关的它自己的专用的集成光学部件。在一些情况下，多个反应池可以共用集成的光学部件，例如，以施加标准的过滤，以将照射施加于多个池等，且通常另外加上一个或多个专用的光学部件。
如上所述，在一些情况下，在集成的装置结构内包括照射光学部件。这些光学部件可以包括真实的照射源，例如，LED、固态激光器部件等，和/或它们可以包括光导管，所述光导管用于将来自内部或外部光源的激发照射传输至反应池。特别优选的光导管的实例包括波导，所述波导集成在与反应池邻近的基底中。这样的照射导管的实例以前已经描述在，例如，公开的美国专利申请号2008-0128627中，它的所有公开内容通过引用整体并入本文中用于所有目的。
在多个实施方案中，所述照射源可逆地光学地联接至照射端口。“可逆地光学地联接”是指，可以去除在功能上与另一个元件联接的一个元件。换而言之，所述联接不是永久性的。如本文使用的，例如，可以使照射源与照射端口相连和断开。
如以前指出的，在所述装置内的光学腔(optical cavity)可以用于多种用途，这取决于用途的性质和装置的体系结构。例如，这样的间隙或空间可以用于光学元件链中，以给检测器或传感器元件提供额外的信号通道。或者，这些间隙可以提供照射导管，用于将照射辐射递送至反应池。
VI.检测器部件
如以前指出的，在一些用途中，可能希望辨别不同的信号分量，例如，以鉴别已经发生的反应，并鉴别该反应的参与物。作为实例，在核酸测序的情况下，可以给不同的核苷酸提供不同的光学标记基团，从而不仅允许检测聚合反应，而且允许鉴别在该聚合反应中掺入的核苷酸的具体类型。因此，可能希望在本发明的装置和/或系统内包括辨别不同的信号分量的能力。
在一些光学系统中，可以如下实现辨别不同的信号分量的能力：通过使用例如不同的滤光的光学元件链，或包括色散性的光学元件以将信号的不同光谱分量差别地引导至不同检测器或给定检测器阵列的不同区域。在多个实施方案中，所述系统被构造成用于基于其它检测技术的检测和辨别。所述检测装置和方法的多个方面与在下述文献中描述的那些类似：2005年8月11日提交的美国专利公开号2007/0036511，2005年8月11日提交的美国专利公开号2007/0036511，2007年9月27日提交的美国专利公开号2008/0080059，2007年8月31日提交的美国专利公开号2008/0128627，2008年5月9日提交的美国专利公开号2008/0283772，2007年9月14日提交的美国专利公开号2008/0277595，和2009年9月15日提交的美国专利公开号2010/0065726，和美国专利号7,626,704、7,692,783、7,715,001和7,630,073，所述申请和专利的整个内容通过该引用并入本文中用于所有目的。
在集成装置的背景下，通常会减少用于信号分量的差别引导的可用空间。类似地，在将单个传感器元件指定给反应池的情况下，可能无法将不同的分量指定给不同的检测器。
集成装置可以包括定向部件和/或滤光器部件，它们将信号的不同光谱分量选择性地引导至所述装置内的不同的邻近的像素或传感器。作为实例，给定的反应池和它的相关的光学元件链可以包括与它相关的多个单个传感器元件，例如，像素。在光学元件链内包括定向部件，所述定向部件将光谱上可辨别的信号分量引导至不同的传感器元件或传感器元件集合。这类部件的实例包括棱镜、光栅或可以重新引导和分离信号分量的其它色散元件。这类部件在光学系统中的应用，描述于，例如，公开的美国专利申请号2008-0226307，它的所有公开内容通过引用整体并入本文中用于所有目的。
除了这类定向元件以外，或作为这类元件的替代，可以给多个传感器元件提供过滤光学部件，所述过滤光学部件允许仅单个信号类型到达特定传感器元件。每个传感器被不同地滤光，以允许它检测特定信号分量，从而允多色区分。具体地，为在给定的反应池的专用光学元件链内的多个传感器元件中的每一个提供滤光器，所述滤光器允许来自反应池的总信号的一个分量狭窄地穿过。例如，与给定的核苷酸掺入事件相关的信号会穿过在第一像素元件上的滤光器，但是被在3个其它邻近的像素元件上的滤光器拒绝。为给定用途的给定信号分量，选择在每个传感器上的每个不同的滤光器层。此外，每个反应池可以具有1、2、3、4或更多个像素元件，所述像素元件专用于接收来自该反应池的信号。在一些情况下，5、10、20、50或甚至100个或更多个像素可以服务于给定的反应池。
通常可以在使用常规CMOS制造工艺制造总集成装置或基础传感器元件的过程中沉积可调滤光器层，即在不同像素或像素集合上提供不同的滤光器。同样地，二色性滤光器同样适合制造/设置在传感器元件上，以拒绝任何潜在的激发照射。
替代性地，或除了选择性引导/过滤来自反应池的输出信号以外，通过检测响应于特定激发事件的输出信号，也可以区分信号分量。具体地，如果响应于对给定的信号发生器(例如，荧光标记)特异性的激发辐射而接受信号，可以假定所述标记是存在的。通过调节或交错激发照射，所述激发照射跨具有不同激发光谱(或不同的激发/发射谱)的多个荧光团的激发光谱，可以鉴别荧光团集合中的任一个存在于反应池中的时间。通过将发射的信号与给定的激发事件相关联，可以鉴别发生该信号的荧光团。该过程的实例描述于公开的美国专利申请号2009-0181396，它的所有公开内容通过引用整体并入本文中用于所有目的。应当理解，使照射的定时、检测器的帧率和荧光团的衰减时间匹配，以提供每个不同信号事件的最佳可检测性，而不使不同的事件相互渗透，同时也允许在检测器的给定帧捕获事件过程中的充分取样，以致于不错失单个事件。
在一个示例性的过程中，包括多种不同的被标记物质(例如，不同的被标记核苷酸)的给定用途包括，在它们的激发光谱方面存在差异的标记。用不同波长的激发源反复照射反应混合物，会提供不同标记的激发之间的时间分离。通过使发射的信号与不同的激发波长之一相关联，可以随着信号从给定的标记发出而解释所述信号。在实施中，可以高频率地在多种不同的激发源中循环，并同样高频率地检测相关的发射。这在图21A、21B和21C中示例。如图21A所示，以交错的方式脉冲不同的激发源。在图21B中示出了这类脉冲的示例性的时间量程，以及可检测的物质的对应的预期停留时间和将从那些物质发出的预期信号。也示出了在给定的帧内的像素集成，所述帧包括在不同的激发脉冲中的多个循环。
图21C示出了来自被标记反应物的信号的模拟集成和检测(图的左半)和被标记反应物的缺失(图的右半)，甚至在有高噪音水平存在下(以0.5电子/样品和6样品/帧的信号和1电子背景进行脉冲提取)。
根据本发明，集成的智能像素可以用于不同信号元件的有效检测和区分，所述信号元件可以从前述内容得到。在图22中提供了像素设计的一个示意图。如所示的，包括光电二极管1102的像素包括4个集成的存储元件1104，其中的每个可以通过单独的激发源的活化而电子地门控。在这样的情况下，受调节的控制器元件可以联接至检测器和激发照射源，以使照射和存储事件同步化。结果，每个存储元件将与给定的激发事件和随后的发射事件相关联，使得每个不同类型的激发事件的检测信号传递至不同的存储元件。
除了与分立的激发事件相关联以外，可以将额外的关联预先编程进这类系统中。例如，在激发事件和发射谱之间的任意延迟(例如，对于给定类型的标记基团)可以预先编程进像素中，从而在检测事件中考虑进这类延迟。同样地，可以在激发过程的中间阶段期间关闭所有存储元件，以避免任何噪音贡献，减慢一些信号的衰减速率等。如所示的，且应当理解，也包括常规的逻辑元件、放大器等。
图22的示例性的像素检测器包括引导逻辑(steering logic)和多个积分节点。所述节点可以同时地运行，或在光学积分阶段中转换。光电二极管1102连接至多个积分和处理节点1104。这些节点通常经由传输门(TXn)连接至光电检测器。在耗竭模式，当将低电压施加于所述门时，这些通路是非传导的(即开放的)。但是，当施加高电压(例如比晶体管阈值电压高几kT)时，在节点和光电检测器之间产生传导路径。在多个实施方案中，独立地复位每个积分节点，以在传输操作之前从它的电路中清除以前的电荷。尽管示例性的光电检测器使用CMOS、NMOS或PMOS技术，可以替代任何MISFET、BJT或其它开关电路元件，而不改变公开的基本运行。
多个积分节点在普通光电检测器上的应用，可以用于分离多个原因的光电荷事件。在多个实施方案中，将检测器构造成竖直检测器，由此使所述检测器中的光子的吸收深度与它的能量水平相关联。在检测器的不同深度处具有多个收集节点，会提供一种通过对比信号的相对强度和吸收深度来测定入射照射的颜色的方法。在该情况下，通常所有的传输门同时活动，且通过传输门活动持续时间可以控制光学积分时间。基于以前的事件，每个积分时间可以是不同的，以基本上均衡或延伸运行动态范围。
在多个实施方案中，光子向规则的或同步化的事件的到达时间或共振相位，可以用于分类信号的种类。如果每个信号是响应于不同的输入刺激，可以以规则且序贯的方式施加刺激。通过用独特的积分节点同步化所述刺激，可以确定种类。如果存在响应于所述刺激(线性调频脉冲的、扫频的、恒定的)的频率调制的滞后，通过适当地延迟传输门至具有来自所述刺激的同相信号的每个积分节点，可以检测该相位裕量。在每个这样的情况下，来自每个积分节点的相对响应可以用于确定地鉴别和分类种类。
应当明白，通过存储多个可具有时间重叠的子帧样品，该体系结构也可以用于测定高速事件(子帧速率)。在多个实施方案中，所述检测器包括在像素内的局部存储器，以实现高速爆发收集。
VII.总分析系统体系结构
转向图23和图24，大量光学分析(包括本文所述的那些)利用共同的总分析系统体系结构，通常指定为30。尽管系统30的部件和配置可以变化，但是在多个实施方案中，所述系统具有在图23和图24中示为框图的一般结构。在多个实施方案中，本发明涉及可扩缩的系统体系结构，其使用通常指定为32的分析组件。如所示的，所述示例性系统另外包括样品递送组件33和处理系统35。
在图23中，所述示例性系统包括集成的样品递送系统。所述示例性的样品递送系统30包括样品37和样品递送装置39，诸如流控系统。所述样品递送系统将样品递送至分析组件。微流体通路在所述装置上的添加，可以减小样品和试剂体积，并改善试剂向所述装置的流动的控制。
示例性的分析系统30包括多个与上述的光极类似的分析装置，通常指定为40。2个或更多个分析装置集合成分析组42。所述分析组可以是集成单元，所述集成单元具有通过局部流控部件、光子部件和检测部件相连的一个或多个分析装置。在多个方面，分析装置40和分析组44在某种程度上与“光极”或“光极阵列”可互换地使用。
分析装置40通常被构造成用于上述的光学分析和数据采集。每个分析组又任选地被构造成用于来自各个分析装置的数据的压缩、数字化和串行化。在多个实施方案中，分析装置的数目和类型与要执行的分析功能相对应。在多个实施方案中，所述系统包括比分析组更多的分析装置。在多个实施方案中，分析装置的数目与要测序的碱基对的数目相对应。
系统30提供了在分析组件下游的处理系统30，其用于处理和解读数据。所述示例性的处理系统包括多个任选的现场可编程门阵列(FPGA)块46和特定用途集成电路(ASIC)47，它们又联接至一个或多个分析组。每个处理组件被构造成用于粗碱基调用和任选的功能，诸如脉冲宽度控制。示例性系统30另外包括中央处理单元(CPU)49，其用于处理数据和控制总系统。所述CPU任选地连接至数据存储单元，诸如固态存储设备。
在示例性系统30中，所述分析组件是集成的且自容纳式的。在多个实施方案中，总系统形成为集成系统，所述总系统包括分析系统、样品递送系统、处理系统和其它部件中的一个或多个。
在多个方面，所述分析系统利用与在’235申请(在上面并入)和上面的光极阵列描述中公开的类似的集成装置。系统元件的集合，通常允许使用商业上可行的生产方法，所述方法具有共同的I/O和局部处理，用于数据简化。
从本文的描述会明白，本发明的不同方面涉及建立可扩缩的体系结构的方法，其中以平行的方式传输数据，以提供掺入事件的样品区段时序数据。从在多个平行的低成本商业通路(诸如低电压差分信号传递(LVDS)(例如ANSI-644))上的集成分析装置40，输出所述数据。该示例性的方案可以使输入/输出垫最小化，以提供低成本，并容易地生产与多个现成的质量测试座(例如ATE座)相容的系统。在多个实施方案中，每个LVDS输出可以连接至数字信号处理块，以在嵌入的处理板中维持传输的数据流处理。
图23的示例性系统被构造成用于基因组测序。在实施中，通常将样品递送至分析装置40，用于数据采集。将收集的数据传送至分析组40，然后由处理系统35进行处理。所述总系统具有使得所述系统可以有效地缩放的模块设计。因为所述系统包括从分析装置至处理的确定数据通路，通过添加部件可以简单地放大所述系统。
在示例性系统中，处理系统35是耐用的照相机板(例如FPGA)。在所述照相机板中嵌入了平行的处理功能，并执行碱基调用和格式化功能。所述照相机板对从分析装置输出的数据执行这些功能。在示例性实施方案中，使照相机板与在每个分析装置处的单个元件事件同步化。通过在嵌入的照相机板处格式化数据，可以用第三方软件、专有的内部例程或其组合执行下游处理(通常称作“二次分析”)。
示例性的集成系统的一个优点是，在板水平的数据简化可以产生将该数据文件传输至遥远位置用于进一步处理或存档的能力。在所述示例性系统中，上游分布式处理和局部数据流处理允许便携式测序系统用于低多路复用和分布式基因组数据处理。例如，小实验室可以能够按每次使用情况采用计算和存储设备的服务。从本文的描述会明白，通过数据采集和处理功能的模块性，可以实现这些和其它优点。
在多个实施方案中，所述分析装置或装置40是一种集成的便携式装置，其被构造成用于局部数据流处理。在一个实施例中，一次性使用的分析系统包括60,000个单独的分析装置元件，它们被集合在小于约1mm2的面积中。可以在装置外面准备样品，并经由微型流控通道(例如，流体递送系统33)导入装置中。在多个实施方案中，所述分析阵列包括局部的、集成的部件，包括、但不限于流控系统、电源、照射系统、检测器、处理电路、控制器、引导逻辑和电联接件中的至少一个。所述示例性装置包括便携式的芯片上的电池供电的光源(即LED或激光)，且单个FPGA可以处理数据流(例如65,000个样品，平均25个碱基/秒)。可以调节本文所述的检测方法以维持带宽，其中单个LVDS通路与FPGA交界，且可以从FPGA输出给外部分析设备提供标准的PC接口。
在多个实施方案中，系统30包括选自下述的光极40的数目：超过或等于约1000个光极，超过或等于约100,000个光极，和超过或等于约1,000,000个光极。在多个实施方案中，所述系统包括约1000至约100,000个、约100,000至约1,000,000个或超过100万个光极40。在多个实施方案中，所述系统包括超过1000个形成在单个LVDS芯片上的光极。在多个实施方案中，所述系统包括多个芯片，每个芯片包括多个光极。
图24的示例性系统与图23的系统基本上类似。在图24中，所述示例性系统包括光极阵列40，所述光极阵列40被构造成以非常平行的方式感知测序数据。这些事件中的每一个是异步的。在所述装置中的电路可以用于将这些随机的事件对准系统时钟，且可以排定所述序列从而以系列的或平行的同步方式读出芯片上的数据。可以执行碱基调用的某种测定水平，或者，可以输出来自每个通路的原始数据。使用局部时基来提供选项，以计算脉冲的持续时间和事件之间的时间。
图24的示例性系统是使用数据简化的全管道体系结构，其具有在上游的递增水平的信号聚集和在下游的共同处理。将共同样品37施加于多个光极元件40，在光极元件40处同时地或基本上同时地执行平行的取样操作。这些取样操作可以以同步的或异步的方式来进行。数据是从每个样品碎片获取的原始信号。在多个实施方案中，在该水平处理所述数据。在多个实施方案中，所述数据处理包括：噪音减小、信号放大和/或聚集成事件和基于程序化规则的预分类。这些操作通常不需要来自其它数据采集元件的信息。
将数据传递至流水线中的下一阶段，在这里合并元件组42。元件的这种组合的益处包括：共用处理电路的成本减小，对比邻近元件的增强的性能(例如串扰减少)的能力，和进行数据的预处理(例如数字化、缓冲和同步化或串行化)以提高下游效率的能力。通过信号脉冲来表征每个测序事件。共用处理电路在组水平42的应用，可以将事件驱动的来自光极元件40的数据提炼成高置信度事件脉冲，以用于在下游操作中分类。
在多个实施方案中，将含有信息(包括暂时启动和结束时间、信号强度和其它特征分类器)的脉冲传输至芯片外(off-chip)电路。芯片上电路的应用会增加测序芯片的成本，将一些数据传输到芯片外和减少数据的量，通常会提供成本益处。通过以组合的和连续的形式(数字的和/或模拟的)传输数据，会减少输入/输出(I/O)路径，这会增加芯片产量和降低成本。连续的芯片-至-芯片或芯片-至-板通信的一个常见方案是，经由LVDS信号传递标准。该标准定义了低电压差分层来传输任意的数据格式。所述LVDS标准常用于计算机领域中，诸如用于USB协议中。
通过将数据传输至照相机板，可以执行增强的信号处理。该板水平处理可以利用商业的装置，诸如微处理器、数字信号处理(DSP)和现场可编程门阵列(FPGA)以及其它部件。这些装置可以平行地设置，以基于合计脉冲水平信息来分类事件，从而增加处理量。可以采用这样的算法来提高性能：所述算法通过针对以前的数据运行进行训练或通过用流式传输数据调谐来增加有效性。通过使用包括脉冲之间的时间、每色信号的相对强度和其它特征分类器在内的数据，可以确定代表掺入聚合物中的试剂的种类的具体符号。另外，基于针对模型化的和测得的数据的相对拟合，可以估测该测定的确定性。在计算机49中的下游处理可以利用该测定确定性水平来更好地执行分离的数据流的对准和装配成完整的序列集。
可以延伸示例性的体系结构，以在单个装置或芯片上包括与图24的格式类似的块的阵列。可以将多个分立的样品独立地应用于处理传感器的每个库，或可以将共同样品延伸至该更高的多路以实现更快的运行。以此方式，所述体系结构会以高置信度水平提供可扩缩性和高处理量。
另外，使用嵌入式电路来运行在光极阵列40下游的数据，会提供多个优点。可以使所述电路是可构造的，以实现多个用途(即DNA、RNA、蛋白组学)、支持数据处理例程的现场升级或系统样品或化学的变化。可以对这些数据流进行更高阶分析(即高程度地追踪至碱基，初始对准例程)。通过沿着装置多路分隔维持流水线，整个系统是可扩缩的。如果添加额外的组，则相应地添加额外的嵌入核心。因而，通过修改常规部件和按照描述集成它们，系统可以能够在小包装件中以降低的成本进行高处理量测序，且具有增加的可扩缩性和灵活性。从本文的描述应当理解，本发明的系统和装置会提供优良的可扩缩性和在现有装置的一部分时间内对整个基因组测序的潜力。
尽管本发明的分析装置通常包括集成在单个装置体系结构中的分析系统的多个元件，但是应当理解，在多种情况下，集成分析装置仍然可以采用类似的仪器系统，以提供对于目标分析的额外功能。具体地，如以前指出的，在一些情况下，光学分析的照射将采用与集成装置结构分开的照射源。例如，可以将激光、LED或其它常规地采用的照射源提供在更大的仪器内，所述仪器与集成装置配合。同样地，在需要的情况下，也可以将集成装置的电源提供在仪器体系结构内。另外，可以将任何环境控制件、流控部件、流体控制部件(无论是电动的、基于压力的，还是集成的泵和阀机构的控制件，还是其它的)提供在仪器体系结构内。从本文的描述会明白，可以将任意数量的这些部件集成在系统中或远程连接。例如，可以将照射部件集成在具有系统平台的系统中，并连接至具有上述测试座的分析装置阵列。在另一个实施例中，可以将照射部件提供在单独的照射仪器中，并以常规方式连接至系统。
在将这类其它功能提供在仪器体系结构内的情况下，这样的体系结构可以包括一个或多个接口，所述接口用于将特定功能递送至集成装置。例如，光学接口可以包括纤维光学联接件、光学元件链或其它光学接口，以提供对集成装置上的补充联接件的照射，所述补充联接件然后在必要时将所述照射传送至反应池或其它部件。
电和数据联接件也可以提供必要的动力和在装置的传感器部件和处理器之间的数据通信，所述处理器可以集成在仪器体系结构中，或可以输出或连通至相关的计算机，所述计算机是在仪器本身的外部。
还任选地将流体接口提供在系统体系结构内，用于将反应组分容易地递送至反应池。在多个实施方案中，所述流体接口包括流体连接件，所述流体连接件允许在仪器中的流体蓄池与在分析装置上的补充联接件的密封联接，所述补充联接件包括、例如，具有可控制的阀和泵机构的流体歧管。在多个实施方案中，所述流体连接件提供在测试座上，在所述测试座中安置有分析装置阵列。
其它接口包括，例如，与装置的控制接口，所述控制接口用于控制流体在集成装置周围的运动。这类接口可以包括电接口(例如，以驱动电动运输或给集成的泵和阀机构提供动力)，或气动或液压接口(以执行类似的控制)。
装置还通常包括用户接口(例如，突片、柄等)，用于方便地操作这类装置，并在与仪器(例如，突片、引脚或孔)接合时确保正确的取向，使得装置正确地安装在仪器上。
技术人员从本文的描述会明白，本发明的系统和方法通常会增加灵活性、促进可扩缩性和降低成本。本发明的系统体系结构能够实现多个同时进行的测序用途。
通过开发具有共同设计元件的系统，可以实现巨大的经济等级，并导致部分成本、现场服务以及开发时间和资源的总体降低。跨这些用途的捆绑部分(Bundling part)可以提供增强的购买力以及更好的管理产量和总质量的能力。
从本文的描述应当理解，可以修改系统和一个或多个自容纳式分析装置的配置。此外，可以修改每个分析装置和各个集成的光学元件的配置。例如，包括各个集成光学元件的多个自容纳式分析装置可以与共同的I/O和局部处理集合在一起，以用于实际的装置生产。可以进一步延伸该体系结构，以增加可扩缩性至更高阶信号处理，并将各个段数据装配成总序列集。如以上所讨论的，若干分隔可以在整个关键设备和一次性使用的装置分区上提供商业的、节省成本的解决方案。
从本文的描述应当理解，在根据本发明的系统中，可以修改上述的任意元件和/或与任意其它元件一起以任意组合使用。
VIII.散射检测
参考图25，示出了与图1的装置类似的集成装置100a。所述集成装置被构造成用于在通过DNA聚合酶合成的同时通过SMRT测序原理检测散射的纳米颗粒101a。所述纳米颗粒(诸如金或银颗粒)连接至dNTP，以形成磷酸连接(phospholink)类似物。示例性的装置由高折射指数基础基底103a(诸如铌酸锂)形成，在所述基础基底103a中导入照射光，以在多个方面造成顶部表面的暗视野照射或全内反射照射。所述顶部表面具有从更低折射指数材料105a(诸如玻璃或氧化铝)制成的ZMW 102a。所述照射会产生在规则的ZMW中的相同观察体积限制，但是顶部表面层的透明性质会使入射光的散射最小化。
在由酶加工它们的同时，检测金属纳米颗粒的后向散射。将不同大小的颗粒缀合到4种碱基中的每一个上。在示例性的装置中，通过不同粒度固有的不同散射截面(与直径的6次方相对应，其形成不同碱基的不同散射“亮度”)，辨别碱基。集成装置的底侧装载集成的检测器120a(诸如CCD照相机)，其用于检测来自ZMW的散射光。因此应当理解，检测不需要常规的光学部件(例如物镜、透镜、反射镜、楔块)。
从本文的描述应当理解，所述装置的材料和配置可以变化。其它金属或合金可以充当颗粒的基础基底。所述高折射指数基底可以是不同的材料、玻璃、聚合物等。所述高折射指数材料可以跨整个基底，或可以是在构造成波导的载体基底上的薄层。顶层可以是其它材料，诸如聚合物或者不同的玻璃或复合材料。所述装置也可以是多层化的结构，例如，具有氧化铝涂层的玻璃。可以将薄层安置在核心和包覆层(例如，玻璃层)之间，以实现表面化学。
通过引导不同波长来影响不同纳米颗粒材料的散射特征，可以使用图25所示的装置进行检测。可以使用白色光源(例如氙灯)，其能够实现光谱检测。在一个示例性的实施方案中，按时间门控不同的输入波长，检测的辨别基于时间门控的检测。
所述装置的底侧还可以装载包覆层，所述包覆层可以是与顶侧相同或不同的材料，以提供在装置和检测阵列之间的间隔件。将任选的掩蔽物置于底部表面上，以使串扰最小化。在多个实施方案中，通过相互关联来自邻近ZMW的信号，以计算方式校正串扰。如果检测器与芯片隔开一定距离，则可以使用间隔件材料(例如固体、流体和气体)来提高散射光辐射效率。在多个实施方案中，将表面形态构建进芯片的背侧，以增强散射信号向检测单元的导向。
不像荧光检测，图25的集成装置通常会减少与信噪比(染料亮度)和光损伤有关的问题。所述装置还不需要强大的激光、复杂的光学部件和昂贵的检测技术。
IX.系统同步化和动态的速度控制
用动态电子控制可以增强灵活的高速分子测序引擎的开发，所述动态电子控制基于来自在每个光极处的分子掺入速率的反馈。下面的描述将详解实现动态处理和数据传输(其与测序速度有关)的方法和电路。另外，描述了实现来自自由运行的光极元件的流水线化同步数据流的方法。
在多个实施方案中，可以使集成的检测器阵列与分子测序反应器(例如，SMRTTM池，由Pacific Biosciences of California,Inc.生产)集成，例如，用于掺入事件的异步检测，其中整个事件集成并存储在检测元件中，以实现降低的带宽和最高灵敏度。以光极组水平的分布式处理可以提供智能的数据采集和紧贴在芯片上，以实现低功率和系统复杂性。例如，可以用共享的I/O、处理和信号和样品分布，集合光极元件组。可以在这些共享的处理电路中捕获和缓冲来自这些光极元件的异步事件。总平均掺入速率以及单个元件速率可以基于故意的和无意的因素而变化，且可以随序列不同而变化，或甚至随测序运行而变化。可以构造以总装置或局部水平控制系统速度的方法，以优化系统的灵敏度和能力。
可以考虑至少2种方法，以从自由运行的传感器元件系综(ensemble)提供流水线化的数据流。在一个方法中，每个元件会提供事件已经发生和数据可被读出的信号。这通常称作“中断驱动的体系结构”。在另一个方案中，处理电路定期地探询每个元件，以寻找局部存储的事件。这通常称作“基于探询的体系结构”。
在基于中断的体系结构中，带宽必须可用于处理多个同时的事件，且可以在流水线中提供缓冲来均衡传输带宽。在基于探询的体系结构中，因为等待向下游传输，因此必须在传感器元件位置处提供空间。任一个方案的选择由系统约束驱动。
基于探询的体系结构示于图26。在该图中，在事件结束时在传感器元件中辨别事件，且各自存储在缓冲池(模拟的或数字的存储器)中。必须提供多个存储元件，以减少数据损失。缓冲器的控制可以包括常用的电路，以防止在传感器元件电路书写缓冲池时缓冲池的读出。作为图26的一个实例，示出了脉冲持续时间和信号类型，但是除了脉冲持续时间和信号类型以外或作为替代，也可以存储其它代表性的数据值。例如，可以存储每个模拟电压(其集成在传感器像素中的多个存储元件上)，以备在下游用于测定在测序事件过程中鉴别出的分子标签。
定期地询问邻近光极元件系综的电路。这可以用驱动复用器寻址电路的局部计数器实现。这通常称作状态机寄存器。寻址每个光极存储器元件，并将内容转移至公用缓冲区。可以数字化和解读所述内容。例如，如果在该探询期间没有检测到事件，可以压缩所述数据，以减小输出带宽。将所述状态机计数器增量，以寻址下一个传感器元件存储器。在扫描结束时，将计数器复位，以开始下一个循环。现在可以将所述数据理解为在扫描时间内的连续数据流，其映射至已知的物理位置。该数据流可以在存储器阵列诸如先进先出(FIFO)缓冲器中缓冲，从而实现同步的下游传输和流水线处理。
在图26所示的一个实施例中，使用商业标准协议诸如低电压差分信号传递(LVDS)，可以连载和传输数据。该方法会减少在装置上的输入输出垫的数目。平衡的低电压差分信号也会减少在芯片上的噪音和功率消耗。
一个示例性的中断驱动的系统示于图27。在该实施例中，在小光极元件印记中需要减少的存储电路。在该情况下，检测任何通气口、脉冲开启(pulse-on)、脉冲关闭(pulse-off)和数据，并做出中断请求。存储局部时钟，直到所述请求得到满足。将该值转移并存储在远离光极元件的缓冲器中。然后清除所述请求，并重新装备寄存器。在事件结束时，将数据转移至输出FIFO，以用于下游处理。
通常，当存在规则的(高任务)循环事件数据时，使用基于探询的体系结构，当存在稀少的数据事件时，使用中断驱动的系统。
FIFO缓冲器可以含有标志(0b00-低,0b01-正常,0b10-接近全部,0b11-全部)，且可以输出每个样品的各个信号。这可以由主控制器使用，以确定是否应调节总或局部时钟。或者，这些标志可以与局部时钟产生或分布网络一起使用，以基于标志的状态来调节性能。
基于动态局部事件，可以增加或降低每个局部状态机的频率，以使性能最大化和减小数据带宽。当在装置上的多个阵列组与不同的试剂和试验一起使用时，这是重要的。或者，数字数据计数器的控制能够实现装置设计与试验参数(即，温度、试剂混合物、样品类型、浓度等)的变化的高灵活性一起使用。
应当明白，中断驱动的系统可以利用速度控制与基于行状态的缓冲器，以减小由于更高的带宽中断频率导致错过的服务请求的概率。
X.光子事件检测和分选
已经用光子室的阵列执行基因组序列的测定，在光子室中可以询问单个分子的连接的荧光团。在这些系统中，自由运行的照相机监测所述室，并随着信号从所述室发射出而读出所述信号。信号计时与照相机曝光开始是异步的，且为了捕获大多数事件，需要高帧率。因此，大多数事件在长度上是多个帧。在这些情况下，可以将事件信号分成若干帧，且每个帧含有读噪声的固定组分。这2种效应组合以减小信噪比和仪器准确度。
根据本发明，描述了事件检测器的概念。事件检测器可以将全部测序信号积分到一个样品中，从而在减小总带宽的同时增加信噪比。也根据本发明，可以使用多种方法来将信号的组分积分到多个积分节点中用于下游分类(如果存在多种物质的话)。
在不增加芯片外带宽的情况下，更高处理量的装置需要检测多个序列标签。为了避免在增加掺入速率时造成标签亮度的必然增加，需要增加的灵敏度检测。满足这两种需求的一种方法是，通过事件检测。通过检测掺入事件的定时，整个信号可以积分在单个电荷中。可以在积分过程中评价该电荷，以测定标签种类。在智能像素减小芯片外数据比率的同时，可以增加灵敏度。
根据本发明，可以使用检测器来与随机的事件源(诸如遗传序列)同步化。一个示例性的检测器示于图28。该示意图详解了记录和存储事件所需的各种电路功能，所述事件可以由多个潜在标签之一产生。从该图可见，检测器连接至触发电路，所述触发电路感知事件的开始和结束。信号被同时发送至若干存储节点之一。这些节点积分来自事件的电荷，并同步化至独特标签的辨别性元件。在一些情况下，所述标签与刺激(即激光波长)的性质相关，且在其它情况下与在检测器上的特征(即检测深度)相关。
当事件是活动的时，积分信号。将事件的时间标记和来自每种物质的积分信号存储在缓冲器中。将所述系统想象为分立的SMRTTM池处理过的元件的系综，每个元件异步地运行。上面已经描述了常见的读出电路，其利用独立的事件，并将它们格式化以用于下游处理。
这些电路元件中的每一个和它们的功能如下所述。这些功能的组合执行独特的运行，以将聚合物测序整合进像素中微尺寸的实验室中。
阈值检测
在图28中，将检测器设计成具有阈值检测器。该阈值可以在外部设定，以提供与多个输入信号一起工作的灵活性。在多种情况下，阈值检测器寻找输入信号中的时间响应的变化。信号δQ/δt的时间导数是脉冲检测的有效方法，且容易在小集成电路中实现。具有增加的灵敏度的该方案的变体是，使用具有δ2Q/δ2t响应的拉普拉斯(Laplacian)电路。
简单的RC电路也可以获得该响应，运算放大器也是如此。简单的电路，即零交叉阈值检测器，可以用于执行该功能。具有正反馈的电子比较器电路(通常称作施密特触发器)也可以提供该功能。在多个实施方案中，重要的是，忽略DC值，因为脉冲可以安设在任意的背景信号上。为了去除该DC灵敏度，公开了一种箝位电容器电路设计。箝位电容器差分电路的示意图示于图29。以线性方式运行所述电容器，会仿真理想的微分器IC＝C(dV/dT)。高增益反馈电路的使用，允许间接测量IC。在图29中的电路的输出与输入信号的时间导数成比例，如下述传递函数所示：
方程(1) H(s)＝-τs/(1+1/A(1+τs))≈τs
对于高增益，所述输出与时间常数成比例。还可能需要高增益来感知在噪音水平以上的少数光电子的信号时间梯度。该输入电流可以从光电二极管电压的源极跟随器放大产生。小容量光电二极管可以在源极跟随器装置处诱导超过100uV/e-的跨导增益。该电压可以非破坏性地产生(例如，维持光电检测器电荷)。
构造了一个像素中(in-pixel)阈值紧凑的电路，其具有足以检测2光子梯度的灵敏度。该电路也可以针对灵敏度(光子/秒)进行编程，以用于就不同的化学和用途灵活地布置。该4T CMOS放大器的输出电流与输入电压梯度成比例。所述电路由与2个晶体管简单逆变器级联的亚阈值跨导放大器(公共源配置)组成。增强模式NMOS装置的使用，会提供亚阈值偏压，并需要在标准的CMOS工艺中可得到的额外植入步骤。
方程(2) Iout＝Ioe(Vout-Vcap)/Vt
还可以使用差分放大器来确定触发器，这基于光电二极管电压中的时间梯度的变化。尽管该电路不是紧凑的，但是它可以提供具有尖锐触发器点的电压操纵功能。所述触发器是基于积分的电荷，而不是瞬时电压。
脉冲开始
由阈值上升边缘输出启动的开关可以提供关于事件开始时间的信息。该输出可以用于使用内部计数器(局部的或总体的)给事件的开始印上时间印记，并能够将信号分隔至标记的存储位置。可以执行该功能的电路是D(数据或延迟)或RS(设定-复位)型触发器(flip flop)。来自触发电路的输出脉冲可以用于设定该触发器。相反电流可以用于复位所述电路。该电路的输出Q是掺入事件的包络。在图32中的电路将执行该功能。示例性的电路是在CMOS中的8晶体管实施，所述CMOS具有正反馈环，所述正反馈环将输出锁定在设定或复位状态。它使用一对具有电源的互补反相器。每个放大器的输出彼此相连，以提供反馈。通过在触发电路的输出处提供一对背对背(back-to-back)二极管，可以分隔每个阈值交叉，以给脉冲持续时间电路提供设定和复位输入。这会在12个晶体管、2个二极管和1个电容器中提供具有可编程性的全包络检测电路。应当明白，还可以使用其它配置。
存储节点和控制
参考图33，单个光电检测器元件可以连接至若干积分节点，并通过外部同步化进行分选。据公开，可以将多个传输门连接至光电二极管，后者可以将与单级CCD电路类似的电荷转移至邻近的浮动扩散电容。该电容将保留该电荷。通过将MOS装置的门元件(JFET、MOSFET等)连接至浮动扩散电容的板上，可以监测该电荷，而不扰乱所述电荷。所述电容可以在任意时间复位，并独立地清空每个电容。还公开了，通过在放大器的线性区域中施加偏压，可以部分地复位电容器，且可以在事件捕获过程中用于扩展检测器的动态范围。还公开了，多个存储节点可以积分来自侧向地或竖直地设置的多组光电检测器的电荷，以辅助辨别事件源。
缓冲存储器和定时
脉冲包络的边缘检测可以用作触发器，以发出事件的发生和结束的信号，将相关信息转移至缓冲器然后读出。在该电路中可以使用多个事件缓冲器，所以可以比读出可以支持的速度更快地捕获快速发生的事件。可以与事件消逝时间异步地读出存储的事件。例如，在脉冲开始时，存储节点可以复位，并将时间记录在缓冲器中。在脉冲结束时，可以将来自每个存储节点的积分信号存储在模拟的或数字的缓冲器中，并记录结束时间。结束下降边缘的使用，也可以为下一个事件重新装备电路。该运行的代表性的计时图示于图34。可以使用完全传输的或局部产生的时钟来记录事件的临界时间。预期下游处理执行数学运算来确定特定的定时参数，诸如脉冲持续时间和脉冲之间的时间。
XI.其它集成元件
除了光学元件、流体元件和电元件以外，多种其它的元件可以任选地集成在一体式装置结构中。作为实例，可以将安全部件制造在装置结构中，以防止伪造、防止未经授权的重复使用、鉴别预期的装置的具体用途等。具体地，因为所述装置包括集成的电子器件，还可以将它制造成包括电子识别元件，诸如RFID标签、键元件、系列号编码、使用指示器等。这些标识符可以用于防止给定装置的未经授权使用，或可以用于确保装置仅用于它的预期用途。在总装置的制造过程中，通过常规的IC制造工艺，可以包括这样的编码、传感器和其它电子部件。除了预编码的元件以外，所述装置还可以包括存储功能，以记录与给定的分析相关的数据，例如，诊断功能，以鉴别何时发生和是否发生失效，从而将样品数据分配给给定的装置，例如，患者名称和测试运行。
在使所述装置与总仪器接合以后，所述仪器可以下载由装置的标识符部件提供的任何数据，这允许跟踪装置的类型、希望的用途、所述装置是否已经被重复使用或构成伪造装置。此后，所述仪器可以执行为读取的标识符预先编程的任何动作，诸如运行特定类型的应用、排列其它装置的次序、关机或暂停运行等。
应当理解，以上描述旨在是说明性的而不是局限性的。本领域技术人员可容易地明白，可以对本申请公开的发明做出各种实施方案和改变，而不脱离本发明的范围和精神。因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，相反，应当参照所附的权利要求以及这些权利要求的所有等效范围来确定。在本文中描述本发明时，对单数形式的任何元件的提及均包括对复数形式的提及，反之亦然，除非从上下文中显而易见这被明确地排除。在本文中提及的所有出版物都被引用，用于描述和公开可以与本发明结合使用的试剂、方法和概念的目的。本文中的任何内容都不应解释为承认：这些参考文献是与本文所述的发明有关的现有技术。在本公开内容中，提及多个专利、专利申请和出版物。除非另有说明，每篇通过引用整体并入本文中用于所有目的。

Claims (14)

1.一种用于测量分析反应的系统，所述系统包括：
用于保持光极阵列芯片的座，所述光极阵列芯片包括光极元件的两维阵列，每个光极元件包括：
在孔层内的纳米级孔，所述孔层形成流体接纳纳米级池，所述流体接纳纳米级池用于接纳包含荧光物质的流体；
在孔层上面的流体层，所述流体层与所述纳米级池流体接触；
在孔层下面的波导层，所述波导层为所述纳米级池提供照射，所述波导层包括通道波导的阵列，每个通道波导跨多个光极元件延伸；在所述波导层下面的传输层，所述传输层传输从所述纳米级池中的所述荧光物质发射的光到检测器层；和
在所述传输层下面的所述检测器层，所述检测器层包括接收和检测从所述纳米级池发出并穿过所述传输层传输的发射光的检测器；
流控递送系统，用于将流体递送到光极阵列芯片；和
照射系统，所述照射系统将照射递送到光极元件的波导；
其中，所述座具有与所述芯片上电触点匹配的电触点，由此来自与所检测发射光有关的所述检测器的电信号通过所述电触点从所述芯片发射出去。
2.如权利要求1所述的系统，其特征在于，每个光极元件还包括将光信号从所述纳米级池优先导向所述检测器的微透镜或光隧道。
3.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述芯片包括从1000到100万个光极元件。
4.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述检测器包括用于处理来自所述检测器的输出数据的嵌入式电路。
5.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述嵌入式电路从所述检测器过滤背景噪声。
6.如权利要求4所述的系统，其特征在于，还包括用于放大所述输出数据的放大器。
7.如权利要求1所述的系统，其特征在于，还包括模数转换器。
8.如权利要求1所述的系统，其特征在于，在所述孔层、波导层和传输层之间几乎没有或没有自由空间。
9.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述检测器层与所述光极元件的两维阵列的包括所述孔层的部分可逆地分离。
10.如权利要求4所述的系统，其特征在于，还包括在所述芯片下游的用于处理和解读所述输出数据的信号处理系统。
11.如权利要求10所述的系统，其特征在于，所述处理系统包括多个任选的现场可编程门阵列(FPGA)块和特定用途集成电路(ASIC)。
12.如权利要求10所述的系统，其特征在于，所述处理系统包括用于处理数据和控制所述系统的中央处理单元(CPU)。
13.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述座包括蛤壳座。
14.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述分析反应包括核酸测序。
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