CN116783472A - 每像素具有多个反应位点的传感器 - Google Patents

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A·埃玛迪
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Abstract

在一个示例中，本文阐述了一种装置。该装置可包括例如：在单个像素上方的第一反应位点和第二反应位点。在一个示例中，本文阐述了一种方法。该方法可包括例如：检测从第一反应位点和第二反应位点发射的信号；使用所检测到的信号的振幅来确定第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份；以及使用所检测到的信号的振幅来确定第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份。

Description

每像素具有多个反应位点的传感器
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月3日提交的名称为“Sensor with Multiple ReactionSites Per Pixel”的美国专利申请63/200383号的优先权，该美国专利申请全文以引用方式并入本文。
背景技术
本申请整体涉及感测，并且具体地涉及光感测。
生物或化学研究中的各种方案涉及进行受控反应。然后可观察或检测指定的反应，并且随后的分析可有助于识别或揭示反应中所涉及的化学品的特性。在一些多重测定中，具有可识别标记(例如，荧光标记)的未知分析物可在受控的条件下暴露于数千个已知探针。可将每个已知探针放入微孔板的对应孔中。观察孔内的已知探针和未知分析物之间发生的任何化学反应可有助于识别或揭示分析物的特性。此类方案的其他示例包括已知的脱氧核糖核酸(DNA)测序过程，诸如边合成边测序(SBS)或循环阵列测序。
发明内容
在一个示例中，本文阐述了一种装置。该装置可包括例如：在单个像素上方的第一反应位点和第二反应位点。
在一个示例中，本文阐述了一种方法。该方法可包括例如：检测从第一反应位点和第二反应位点发射的信号；使用所检测到的信号的振幅来确定第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份；以及使用所检测到的信号的振幅来确定第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份。
在一个示例中，本文阐述了一种装置。该装置可包括例如多个像素，其中该多个像素中的相应像素包括相应像素传感器；与该多个像素中的像素相关联的第一反应位点；与该像素相关联的第二反应位点；其中该像素的像素传感器检测读取信号，该读取信号取决于从该第一反应位点发射的第一簇信号和从第二簇位点发射的第二簇信号；并且其中该第一反应位点和该第二反应位点被配置为使得处于“开启”状态的该第二簇信号具有比处于“开启”状态的该第一簇信号更大的振幅。
在一个示例中，本文阐述了一种方法。该方法可包括使用多个像素传感器中的像素传感器检测读取信号，该读取信号取决于从与该像素传感器相关联的第一反应位点发射的第一簇信号和从与该像素传感器相关联的第二反应位点发射的第二簇信号；使用利用该像素传感器所检测到的该读取信号的振幅来确定该第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份；以及使用利用该像素传感器所检测到的该读取信号的振幅来确定该第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份。
通过几何约束或信号调制来调制两个分离的纳米孔中的两个不同相邻簇的信号，可以使用单个像素来区分来自相邻簇的信号。换句话说，本文所公开的方法和结构的益处和优点包括通过单个图像像素来解析来自每个独特簇的不同信号电平。本文公开的方法和结构使得能够使用每像素多个簇(例如，在CMOS传感器上)并区分从每个像素产生的开启/关闭信号。
虽然本文中的各种示例可讨论关于CMOS传感器的某些方法和结构，但是也可利用其他传感器类型，包含电荷耦合器件(CCD)传感器。同样地，本文所公开的方法和结构也可适用于经由外部光学器件和图像传感器检测发射光的流通池上的分析物的检测。
增加固定的基于CMOS的流通池上的信息密度具有通过与密度的增加成比例的因子来降低每千兆字节测序信息的成本的有益方面。
第一反应位点和第二反应位点位于单个像素上方。第一反应位点是第一纳米孔，并且第二反应位点是第二纳米孔。第一纳米孔可以是第二纳米孔的尺寸的一半。滤波器可以位于第一反应位点和单个像素之间，而不位于第二反应位点和单个像素之间。滤波器衰减从第一反应位点发射的簇信号。滤波器可以是薄金属层。滤波器可包括钽。一种方法包括检测从第一反应位点和第二反应位点发射的信号；使用所检测到的信号的振幅来确定第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份；以及使用所检测到的信号的振幅来确定第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份。
通过本文所述的技术实现附加特征。本文详细描述了其他示例和方面，并且这些示例和方面被视为受权利要求书保护的方面的一部分。通过结合附图对本公开的各个方面进行以下详细描述，本公开的这些和其他目的、特征和优点将变得显而易见。
应当理解，前述方面和下文更详细讨论的附加概念(假设此类概念不相互矛盾)的所有组合都被设想为是本发明主题的一部分并用于实现本文所公开的益处优点。
附图说明
一个或多个方面被特别指出并且作为示例在本说明书结尾的权利要求中清楚地要求保护。根据以下结合附图的详细描述，一个或多个方面的前述内容和目标、特征和优点将显而易见，其中：
图1描绘了在单个像素上方具有单个纳米孔的CMOS传感器的一部分；
图2描绘了具有两个纳米孔的CMOS传感器的一部分，这两个纳米孔在单个像素上方提供基本上类似的“开启”簇信号强度；
图3描绘了具有两个纳米孔的CMOS传感器的一部分，这两个纳米孔在单个像素上方提供显著不同的“开启”簇信号强度；
图4描绘了由单个像素从提供显著不同的“开启”簇信号强度的两个纳米孔检测到的两个通道信号强度的示例性散布图；
图5描绘了基于由单个像素从提供显著不同的“开启”簇信号强度的两个纳米孔检测到的两个通道信号强度的示例性碱基调用图；
图6描绘了具有基本上类似尺寸的纳米孔的CMOS传感器的一部分的俯视剖视图；
图7描绘了具有显著不同尺寸的纳米孔的CMOS传感器的一部分的俯视剖视图；
图8描绘了具有两个纳米孔的CMOS传感器的一部分的剖视图，其中两个纳米孔之一具有用于衰减簇信号的滤波器；
图9描绘了具有两个纳米孔的另一CMOS传感器的一部分的剖视图，其中两个纳米孔之一具有用于衰减簇信号的滤波器；
图10描绘了CMOS传感器的一部分的俯视图，其示出了在相邻像素上方的纳米孔的布置；
图11描绘了CMOS传感器的一部分的俯视图和相应的剖视图，其示出了在相邻像素上方的纳米孔的布置；
图12是示出具有相应数量的散点图云和信号强度的单个像素上方的簇(或纳米孔)的数量的图；
图13是用于分析的装置的正面剖视示意图；
图14是图13所示的装置的俯视剖视图；
图15是示出激发光、发射光和检测器检测带之间的协调的光谱轮廓图；
图16描绘了具有基本上类似尺寸的纳米孔的CMOS传感器的一部分的俯视剖视图；
图17描绘了具有显著不同尺寸的纳米孔的CMOS传感器的一部分的俯视剖视图；
图18A描绘了具有两个纳米孔的CMOS传感器的一部分的剖视图，其中两个纳米孔之一具有用于衰减簇信号的滤波器；
图18B至图18D描绘了用于制造图18A的结构的制造阶段视图；
图19A描绘了具有两个纳米孔的另一CMOS传感器的一部分的剖视图，其中两个纳米孔之一具有用于衰减簇信号的滤波器；
图19B至图19C描绘了用于制造图19A的结构的制造阶段视图；
图20描绘了CMOS传感器的一部分的俯视图，其示出了在相邻像素上方的纳米孔的布置；
图21描绘了CMOS传感器的一部分的俯视图和相应的剖视图，其示出了在相邻像素上方的纳米孔的布置；
图22至图25描绘了根据替代示例的CMOS传感器的一部分的俯视图及剖视图；
图26是描绘可用于支持用于DNA序列重建的DNA测序的方法的流程图；
图27A至图27B是描绘每像素多个反应位点设计中的信噪比考虑的图；
图28A至图28C是描绘簇信号振幅比率对云间隔的影响的图。
具体实施方式
附图进一步示出了本发明的具体实施，并且与具体实施的详细描述一起用于解释本发明的具体实施的原理，附图中类似的附图标号在整个单独的视图中指代相同或功能上类似的元件，并且附图结合在本说明书中并形成本说明书的一部分。如本领域的技术人员所理解的，提供附图是为了便于理解并示出本发明具体实施的某些示例的各方面。具体实施不限于附图中所描绘的示例。
术语“连接”、“连接的”、“接触”、“耦接”等在本文中被广义地定义为涵盖多种分散布置和组装技术。这些布置和技术包括但不限于：(1)一个部件和另一个部件的直接接合，其间没有居间部件(即，部件直接物理接触)；以及(2)一个部件和另一个部件的接合，其间具有一个或多个部件，前提条件是该一个部件“连接到”或“接触”或“耦接到”该另一个部件在某种程度上是与该另一个部件是操作性连通(例如，电气、流体、物理、光学连通等)(尽管期间存在一个或多个附加部件)。应当理解，彼此直接物理接触的一些部件可彼此电接触和/或流体接触或可不彼此电接触和/或流体接触。此外，电连接、电耦接、光学连接、光学耦接、流体连接或流体耦接的两个部件可直接物理接触或可不直接物理接触，并且一个或多个其他部件可设置在这两个部件之间。
如本文所用，术语“包括”和“包含”是相同的意思。
术语“基本上”、“大约”、“约”、“相对”或可在整个本公开(包括权利要求书)中使用的其他此类类似术语用于描述和说明例如由于处理中的变化而来自参考或参数的小波动。此类小波动也包括来自参考或参数的零波动。例如，它们可以指小于或等于±10％，诸如小于或等于±5％，诸如小于或等于±2％，诸如小于或等于±1％，诸如小于或等于±0.5％，诸如小于或等于±0.2％，诸如小于或等于±0.1％，诸如小于或等于±0.05％。如果在本文中使用，术语“基本上”、“大约”、“约”、“相对”或其他此类类似术语也可指无波动，即±0％。
如本文所用，“流通池”可包括具有封盖的器件，该封盖在反应结构上方延伸以在其间形成与反应结构的多个反应位点连通的流动通道。在一些示例中，诸如成像设备和/或光学器件的检测设备与流通池分离。在其他示例中，流通池可包括检测设备，该检测设备检测在反应位点处或接近反应位点发生的指定反应。流通池可包括固态光检测或“成像”设备，诸如电荷耦合器件(CCD)或互补金属氧化物半导体(CMOS)(光)检测设备。CMOS检测设备或传感器例如可以包括检测入射发射信号的多个检测像素。在一些示例中，每个检测像素对应于反应位点。在其他示例中，可能存在比反应位点的数量更多或更少的像素。同样，检测像素在一些示例中对应于单个感测元件，以产生输出信号。在其他示例中，检测像素对应于多个感测元件，以产生输出信号。流通池还可以包括或另选地包括两个(或更多个)相对的传感器，而没有封盖。作为一个具体示例，流通池可流体耦接、电耦接或同时流体耦接和电耦接到盒(具有集成泵)，该盒可流体耦接、电耦接或同时流体耦接和电耦接到生物测定系统。盒和/或生物测定系统可根据预定方案(例如，边合成边测序)将反应溶液递送到流通池的反应位点，并且执行多个成像事件。例如，盒和/或生物测定系统可引导一种或多种反应溶液通过流通池的流动通道，从而沿着反应位点流动。反应溶液中的至少一种可包含四种类型的具有相同或不同荧光标记的核苷酸。在一些示例中，核苷酸结合至流通池的反应位点，诸如结合至反应位点处的对应寡核苷酸。然后，一些示例中的盒、生物测定系统或流通池本身使用激发光源(例如，固态光源，诸如发光二极管(LED))照射反应位点。在一些示例中，激发光具有一个或多个预定波长，包括波长范围。由入射激发光激发的荧光标记可提供可由流通池的光传感器检测的发射信号(例如，与激发光不同并且可能彼此不同的一个或多个波长的光)。
本文所述的流通池执行各种生物或化学过程和/或分析。更具体地，本文所述的流通池可用于期望检测指示指定反应的事件、属性、质量或特征的各种过程和系统中。例如，本文所述的流通池可包括光检测设备、传感器(包括但不限于生物传感器及其部件)，以及与传感器(包括生物传感器)一起操作的生物测定系统，或者与前述设备集成。
该流通池促进可单独或共同检测的多个指定反应。该流通池执行多个循环，其中该多个指定反应并行发生。例如，该流通池可用于通过酶操纵和光或图像检测/采集的迭代循环对DNA特征的密集阵列进行测序。因此，流通池可与一个或多个微流体通道流体连通，微流体通道将反应溶液中的试剂或其他反应组分递送到流通池的反应位点。反应位点可以预定方式提供或间隔开，诸如以均匀或重复的模式提供或间隔开。另选地，反应位点可以是随机分布的。反应位点中的每个位点可与一个或多个光导以及检测来自相关联反应位点的光的一个或多个光传感器相关联。在一个示例中，光导包括用于过滤某些波长的光的一个或多个滤光器。光导可以是例如吸收滤光器(例如，有机吸收滤光器)，使得滤光材料吸收特定波长(或波长范围)并且允许至少一个预定的波长(或波长范围)从中通过。在一些流通池中，反应位点可位于反应凹槽或反应室中，这可至少部分地分隔其中的指定反应。此外，指定反应可以涉及或更容易地在除环境温度以外的温度下、例如在高温下进行检测。
如本文所用，“指定反应”包括感兴趣的化学或生物物质(例如，感兴趣的分析物)的化学、电、物理或光学性质(或质量)中的至少一者的变化。在特定流通池中，指定反应为阳性结合事件，例如，将荧光标记的生物分子与感兴趣的分析物结合。更一般地，指定反应可以是化学转化、化学变化或化学相互作用。指定反应也可为电属性的变化。在特定流通池中，指定反应包括将荧光标记的分子与分析物结合。分析物可为寡核苷酸，并且荧光标记的分子可为核苷酸。当激发光被导向具有标记核苷酸的寡核苷酸，并且荧光团发出可检测的荧光信号时，可检测到指定反应。在流通池的另一个示例中，检测到的荧光是化学发光或生物发光的结果。指定反应还可例如通过使供体荧光团接近受体荧光团来增加荧光(或)共振能量转移(FRET)，通过分离供体荧光团和受体荧光团来降低FRET，通过分离淬灭基团与荧光团来增加荧光，或通过共定位淬灭基团和荧光团来减少荧光。生物或化学分析可以包括检测指定反应。
如本文所用，“电耦接”和“光学地耦接”是指在电源、电极、基底的导电部分、液滴、导电迹线、导线、波导、纳米结构、其他电路片段等的任何组合之间分别传递电能和光波。术语“电耦接”和“光学地耦接”可与直接或间接连接结合使用，并且可经过各种中间物，诸如流体中间物、气隙等。同样，“流体耦接”是指流体在任何源的组合之间的转移。术语“流体耦接”可与直接或间接连接结合使用，并且可经过各种中间物，诸如通道、孔、池、泵等。
如本文所用，“反应溶液”、“反应组分”或“反应物”包括可用于获得至少一种指定反应的任何物质。例如，可能的反应组分包括例如试剂、酶、样品、其他生物分子和缓冲液。可将反应组分递送至本文所公开的流通池中的反应位点和/或固定在反应位点处。反应组分可直接或间接地与另一种物质相互作用，诸如固定在流通池的反应位点处的感兴趣的分析物。
如本文所用，术语“反应位点”是可发生至少一个指定反应的局部区域。反应位点可包括其上可固定物质的反应结构或基底的支撑表面。例如，反应位点可包括其上具有反应组分(诸如其上的核酸群体)的反应结构的表面(可位于流通池的通道中)。在一些流通池中，群体中的核酸具有相同的序列，例如为单链或双链模板的克隆拷贝。然而，在一些流通池中，反应位点可仅包含单个核酸分子，例如单链或双链形式。
如本文所用，术语“透明”是指允许所有或基本上所有可见和不可见的电磁辐射或感兴趣的光不受阻碍地通过；术语“不透光”是指反射、偏转、吸收或以其他方式阻碍所有或基本上所有可见和不可见的电磁辐射或感兴趣的光通过；并且术语“不透明”是指允许一些但不是全部的可见和不可见的电磁辐射或感兴趣的光不受阻碍地通过。
如本文所用，术语“波导”是指通过将能量传输限制到特定方向或方向范围而以最小能量损失来引导波(诸如电磁波)的结构。
所提出的方法和结构提供了许多益处，包括吞吐量更高和测序数据成本更低。
在某些示例中，通过几何约束或信号调制来调制两个分离的纳米孔中的两个不同的相邻簇的信号可使CMOS传感器的信息密度增加到两倍或更多倍，从而提供优于具有每像素一个簇/孔的基于CMOS的检测设备的益处。此外，增加基于CMOS的流通池上的信息密度可以具有通过与密度的增加成比例的因子来降低每千兆字节测序信息的成本的益处。这种创新的实际影响使得基于CMOS的测序能够在信息密度方面与更大的平台竞争。此外，实施本文所公开的方法和结构可能仅需要与CMOS制造修改相结合的软件改变，从而使仪器和试剂耗材基本上(如果不是完全不变的话)保持不变。
通过在像素顶部放置两个或更多个纳米孔，传感器接受传输调制选项中“明亮”簇的最小50％强度命中和与“衰减”簇的标称强度相比大于50％强度命中。不同尺寸的纳米孔实施方式(例如，较大的“主要”尺寸的孔和较小的“次要”尺寸的孔)接受两个(假设的)单克隆簇之间不成比例地共享信号，使得总信号保持大致相同。尽管如此，主要纳米孔和次要纳米孔之间的信号比对于两个簇之间的信号的精确区分来说足够大。
下面参考附图，为了便于理解，附图未按比例绘制，其中在所有不同的附图中使用相同的参考标号来表示相同或类似的部件。
图1描绘了在单个像素上方具有单个纳米孔的CMOS传感器的一部分。像素上的一个簇将导致传感器上两个可能不同的读取。例如，传感器可以确定该簇是开启的还是关闭的。簇C1位于纳米孔NW中，在将发射信号(例如，光)从簇C1引导到下面的传感器的光管LP上方。例如，当簇信号“开启”时，可能存在特定的感兴趣的分析物，并且存在荧光或光发射。同样地，当簇信号“关闭”时，这表明特定的感兴趣的分析物可能不存在。CMOS传感器部分的右侧的表格示出了示例性簇信号强度和相应的传感器读取信号强度，例如，可以假设在簇信号和传感器之间没有信号损失。
纳米孔可以是容纳DNA簇的反应位点的结合结构。虽然CMOS传感器被示为具有纳米孔，但也可使用反应位点的替代结构。
图2描绘了具有两个纳米孔的CMOS传感器的一部分，这两个纳米孔在单个像素上方提供基本上类似的“开启”簇信号强度。具有相同“开启”信号电平(强度)的两个簇将导致传感器上只有三个可能不同的读取。换句话说，传感器可能不能确定哪个簇“开启”。簇C1和C2位于它们各自的纳米孔NW中，在将发射信号(例如，光)从簇C1和C2引导到下面的传感器的光管LP上方。例如，当簇信号“开启”时，可能存在特定的感兴趣的分析物，并且存在荧光或光发射。同样地，当簇信号“关闭”时，这表明特定的感兴趣的分析物可能不存在。CMOS传感器部分的右侧的表格示出了示例性簇信号强度和相应的传感器读取信号强度，例如，可以假设在簇信号和传感器之间没有信号损失。
图3描绘了具有两个纳米孔的CMOS传感器的一部分，这两个纳米孔在单个像素上方提供显著不同的“开启”簇信号强度。来自具有1x(一倍)和2x(两倍)信号强度的两个簇的传感器读取可以能够确定簇状态，即开启或关闭。簇C1和C2位于它们各自的纳米孔NW中，在将发射信号(例如，光)从簇C1和C2引导到下面的传感器的光管LP上方。例如，当簇信号“开启”时，可能存在特定的感兴趣的分析物，并且存在荧光或光发射。同样地，当簇信号“关闭”时，这表明特定的感兴趣的分析物可能不存在。CMOS传感器部分的右侧的表格示出了示例性簇信号强度和相应的传感器读取信号强度，例如，可以假设在簇信号和传感器之间没有信号损失。通过在像素传感器上方调制每个簇之间的簇信号强度，即，使像素传感器从每个簇检测到的信号强度不同，可以使用CMOS传感器的单个像素来确定每个簇(在该示例中，每个簇在其自己的纳米孔中)的状态(开启或关闭)。
图4描绘了由单个像素从提供显著不同的“开启”簇信号强度的两个纳米孔检测到的两个通道信号强度的示例性散布图。图4中的散布图示出了示例性强度下十六(16)个不同的簇信号云。图5描绘了基于由单个像素从提供显著不同的“开启”簇信号强度的两个纳米孔检测到的两个通道信号强度的示例性碱基调用图。通过使用两个通道(例如，检测两个不同波长的发射光)，可以针对每个簇/孔确定DNA序列中的特定碱基(例如，腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T))。例如，检测到第一波长的光而不是第二波长的光可以指示感兴趣的碱基是胞嘧啶(C)；检测到第二波长的光而不是第一波长的光可以指示感兴趣的碱基是腺嘌呤(A)；检测到第一波长的光和第二波长的光两者可以指示感兴趣的碱基是胸腺嘧啶(T)；并且没有检测到第一波长的光和第二波长的光两者可以指示感兴趣的碱基是鸟嘌呤(G)。
图6描绘了具有基本上类似尺寸的纳米孔的CMOS传感器的一部分的俯视剖视图。如该图所示，两个纳米孔(其可支持感兴趣的簇，例如，DNA链的单克隆簇)中的每个纳米孔具有相同的长度和宽度。然而，其中一个纳米孔而不是另一个纳米孔具有将信号衰减约50％的滤波器。滤波器显示为纳米孔的顶表面下方的黑色层(以单色的较暗均匀阴影描绘)。虽然图中的纳米孔可显示为矩形，但是其他形状的纳米孔也是可能的，例如圆形、椭圆形、六边形、八边形等。蓝色材料(以单色的较浅均匀阴影描绘)也可以是衰减信号的金属材料。黄色材料和灰色材料(以阴影图案描绘)可以是电介质材料。
图7描绘了具有显著不同尺寸的纳米孔的CMOS传感器的一部分的俯视剖视图。如该图所示，两个纳米孔(其可支持感兴趣的簇，例如，DNA链的单克隆簇)中的每个纳米孔具有不同的宽度；左侧纳米孔具有右侧纳米孔的一半宽度。这可以限制感兴趣的簇的尺寸，这又可以限制当感兴趣的分析物存在时由簇发射的簇信号。例如，如果第一纳米孔的尺寸是第二纳米孔的两倍，则与第二纳米孔相比，第一纳米孔可以产生两倍的簇信号强度。
图8描绘了具有两个纳米孔的CMOS传感器的一部分的剖视图，其中两个纳米孔之一具有用于衰减簇信号的滤波器。第二纳米孔可具有设置在第二纳米孔的表面下方(并且在一些示例中，直接在第二纳米孔的表面下方)的滤波器层，其中此层不存在于第一纳米孔中。其他示例可具有位于纳米孔的表面与滤波器层之间的附加层或材料。该图8右侧的纳米孔显示为具有附加层。该滤波器层可以是薄金属层。滤波器层应当与CMOS传感器的制造工艺相适应。在一些示例中，当存在感兴趣的分析物时，滤波器层衰减从簇发射的簇信号的约50％(一半)。滤波器层可包括钽或由钽构成。
图9描绘了具有两个纳米孔的另一CMOS传感器的一部分的剖视图，其中两个纳米孔之一具有用于衰减簇信号的滤波器。CMOS传感器的层之一可以是滤波器层。然而，该滤波器层可以在单个像素上方的两个纳米孔中的第一个而不是第二个下方移除。因此，这种配置不会衰减从第一纳米孔发射的簇信号。在该图中，由字母C标识的蓝色层是滤波器层。
图10描绘了CMOS传感器的一部分的俯视图，其示出了在相邻像素上方的纳米孔的布置。图11描绘了CMOS传感器的一部分的俯视图和相应的剖视图，其示出了在相邻像素上方的纳米孔的布置。绿色圆圈表示衰减的孔(即，簇信号在其中被衰减的纳米孔)，而蓝色圆圈表示未衰减的孔(即，簇信号在其中未被衰减的纳米孔)。在一些示例中，例如为了减少由像素传感器从相邻孔检测到的串扰，优选的是最大化纳米孔之间的距离。图10和图11描绘了相邻像素之间的垂直纳米孔取向。例如，如果第一像素具有从左到右的纳米孔取向，则与第一像素相邻的第二像素可具有从上到下的纳米孔取向。
图12是示出具有相应数量的散点图云和信号强度的单个像素上方的簇(或纳米孔)的数量的图。随着单个像素上方的簇的数量增加，确定每个簇的开启或关闭状态所需的不同信号强度的数量以及信号强度的振幅可能增加。
参考附图1至附图12的描述，本文中的像素的像素传感器可另选地称为光传感器或光检测器，并且像素的光传感器可另选地称为像素传感器或光检测器，并且本文中的像素的光检测器可另选地称为传感器或光检测器。参考附图1至附图12的描述，用于衰减光的滤光器可另选地被称为衰减器，并且用于衰减光的滤光器层可另选地称为衰减层或衰减材料层。
本文中的示例认识到，图像传感器结构，例如互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器，可与微流体器件耦接以形成传感器系统。传感器系统可以是例如生物传感器系统。此类传感器系统通常利用设置在图像传感器结构的一个层或多个层的钝化叠层(本文中称为“钝化叠层”)的顶层中的高密度纳米孔阵列，以对设置在纳米孔内的多核苷酸链执行受控的反应方案。反应方案可以例如确定链内核苷酸的顺序。
本文中的示例认识到，在此类反应方案的示例中，设置在图像传感器结构的纳米孔阵列中的多核苷酸链(例如DNA片段簇、核酸分子链等)可以用可识别的标记(例如荧光标记的核苷酸碱基)标记，该可识别的标记通过流经流通池的流体流动递送至这些链。然后可将一个或多个激发光引导到纳米孔内的已标记的链的一个或多个簇上。已标记的链然后可发出发射光光子，指示链中核苷酸碱基的顺序，其可透过钝化叠层并进入与每个纳米孔相关联(例如，位于下方)的图像传感器结构的光导中。
本文中的示例参考所述示例认识到，光导将发射光光子引导到设置在图像传感器结构内并且与光导相关联的光检测器(每个光导和相关联的光检测器有时称为像素)。光检测器检测发射光光子。然后，图像传感器结构内的器件电路使用检测到的光子来处理和传输数据信号。然后可以分析数据信号以揭示链内核苷酸碱基的序列。这种测序过程的示例是边合成边测序(SBS)或循环阵列测序。
本文中的示例认识到在CMOS传感器上实现更高的簇密度(并且因此实现更高的检测吞吐量)是困难的任务。本文中的示例认识到将像素间距(即，每个像素的间隔或周期性距离)减小到0.7μm以下正变得越来越困难。本文中的示例认识到，增加簇密度而不减小像素大小的选项是通过以每像素可检测多个簇的方式(即，通过CMOS传感器的单个光检测器)配置CMOS传感器。
本文中的示例认识到，由于每个像素仅具有一个光检测器来测量入射在该光检测器上的光子的数量，因此通过简单地将多于一个簇添加到像素来区分来自多个簇的信号是不可能的。本文中的示例认识到，需要区分从单个像素上的不同簇产生的信号的方法和/或结构。
本文参考图1至图12的示例阐述了一种装置，其中该装置的相应像素和像素传感器具有与其相关联的第一纳米孔和第二纳米孔。与相应像素和像素传感器相关联的第一纳米孔和第二纳米孔可被配置为使得从第二纳米孔发射的簇信号“开启”状态信号大于从第一纳米孔发射的簇信号“开启”状态信号。为了配置该装置使得第二纳米孔的簇信号“开启”状态信号与第一纳米孔的簇信号“开启”状态信号区分开，第二纳米孔可以与第一纳米孔不同地配置。在图6、图8至图11的示例中，第一纳米孔和第二纳米孔可以被配置为使得相对于来自第二纳米孔的发射光的衰减，来自第一纳米孔的辐射光的衰减增加。在图6、图8至图11的示例中，该装置可使用衰减材料来配置，使得相对于来自第二纳米孔的发射光的衰减，来自第一纳米孔的发射光的衰减增加。在图6、图8至图11的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔包括衰减器并且第二纳米孔不存在衰减器。在图6、图8至图11的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔包括用于衰减从第一纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光的衰减器，并且其中第二纳米孔不存在用于衰减从第二纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光的衰减器。在图6、图8至图11的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔在该第一纳米孔的底表面下方的区域中包括衰减器，并且其中第二纳米孔在该第二纳米孔的底表面下方的区域中不存在衰减器。在图7和图11的示例中，该装置可以被配置为使得衰减材料层在第一纳米孔的底表面下方的限定该第一纳米孔的区域中延伸，但在第二纳米孔的底表面下方的限定该第二纳米孔的区域中不存在衰减材料层。在图6、图8至图11的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔在该第一纳米孔的底表面正下方的区域中包括衰减器，并且其中第二纳米孔在该底表面正下方的区域中不存在衰减器。在图6、图8至图11的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔在与该第一纳米孔的底表面对准并且在该底表面下方的区域中包括衰减器，并且其中第二纳米孔在与该第二纳米孔的底表面对准并且在该底表面下方的区域中不存在衰减器。在图7的示例中，为了配置第二纳米孔以使得从第二纳米孔发射的簇信号“开启”状态信号大于从第二纳米孔发射的“开启”状态信号，该第二纳米孔可包括比第一纳米孔更大的尺寸。在一个示例中，具有比第一纳米孔更大的尺寸的第二纳米孔可以具有比该第一纳米孔更大的宽度。在一个示例中，具有比第一纳米孔更大的尺寸的第二纳米孔可以具有比该第一纳米孔更大的底表面宽度。在一个示例中，具有比第一纳米孔更大的尺寸的第二纳米孔可以具有比该第一纳米孔更大的底表面面积。如参考图1至图12所述，为了配置该装置以使得从第一纳米孔和第二纳米孔发射的簇信号“开启”状态信号区分开，该第一纳米孔可包括衰减器并且该第二纳米孔可以不存在衰减器，并且另外地或另选地，第一衰减器和第二衰减器具有不同的尺寸。如参考图10和图11所述，装置的相邻像素和像素传感器可具有与其相关联的相应第一纳米孔和第二纳米孔，并且该第一纳米孔和该第二纳米孔的取向可以在相邻像素和像素传感器之间区分开。与第一像素和像素传感器相关联的第一纳米孔和第二纳米孔可具有第一取向，并且与邻近于该第一像素和像素传感器的第二像素和像素传感器相关联的第一纳米孔和第二纳米孔可具有第二取向。在图10和图11中，第一取向可由从俯视图看具有后到前间隔的第一纳米孔和第二纳米孔限定，并且第二取向可由从俯视图看具有左右间隔的第一纳米孔和第二纳米孔限定。该装置的相邻像素和像素传感器之间的变化取向可以相对于在不存在变化取向的情况下与相邻像素相关联的纳米孔之间的间隔距离而增加与相邻像素相关联的纳米孔之间的间隔距离。参考图10至图12，可以看出，多个像素中的第二像素至第N像素具有相关联的第一反应位点和第二反应位点，该第一反应位点和该第二反应位点分别根据与第一像素相关联的第一反应位点和第二反应位点来配置，其中与该多个像素中的相邻像素相关联的第一反应位点和第二反应位点相对于其相应像素具有第一不同相应取向和第二不同相应取向，该第一不同相应取向和该第二不同相应取向相对于在不存在这些相应取向的情况下反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离而增加反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离。
上文在具体实施方式中参考图1至图12阐述的组合的小样本包括以下方面：(A1)一种装置，所述装置包括：在单个像素上方的第一反应位点和第二反应位点，其中所述像素包括光检测器；(A2)根据A1所述的装置，其中所述第一反应位点是第一纳米孔，并且所述第二反应位点是第二纳米孔；(A3)根据A2所述的装置，其中所述第一纳米孔是所述第二纳米孔的尺寸的一半；(A4)根据A1或A2中任一项所述的装置，其中滤波器位于所述第一反应位点与所述单个像素之间；(A5)根据A4所述的装置，其中所述滤波器不位于所述第二反应位点与所述单个像素之间；(A6)根据A4或A5中任一项所述的装置，其中所述滤波器将从所述第一反应位点发射的簇信号衰减约50％；(A7)根据A4至A6中任一项所述的装置，其中所述滤波器是薄金属层；(A8)根据A4至A7中任一项所述的装置，其中所述滤波器包含钽。上文在具体实施方式中参考图1至图12阐述的组合的小样本包括以下方面：一种方法，所述方法包括：检测从第一反应位点和第二反应位点发射的信号；使用所检测到的信号的振幅来确定第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份；以及使用所检测到的信号的所述振幅来确定第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份。上文在具体实施方式中参考图1至图12阐述的组合的小样本包括以下方面：(C1)一种装置，所述装置包括：多个像素；与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；与所述像素相关联的第二反应位点；其中所述像素的像素传感器检测读取信号，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从第二簇位点发射的第二簇信号；并且其中所述第一反应位点和所述第二反应位点被配置为使得处于“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C2)根据C1所述的装置，其中所述装置使用将不同照明条件下的所述读取信号的信号振幅映射到所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份的调用图来确定所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份；(C3)根据C1所述的装置，其中所述装置使用将不同照明条件下的所述读取信号的信号振幅映射到所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份的十六(16)云调用图来确定所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份；(C4)根据C1至C3中任一项所述的装置，其中处于“开启”状态的所述第二簇信号与处于“开启”状态的所述第一簇信号的比率为至少约1.4；(C5)根据C1至C3中任一项所述的装置，其中处于“开启”状态的所述第二簇信号与处于“开启”状态的所述第一簇信号的比率在约1.9至约2.0之间；(C6)根据C1至C5中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C7)根据C1至C6中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C8)根据C1至C7中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点不存在衰减器，并且其中所述第一反应位点包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C9)根据C1至C8中任一项所述的装置，其中通过布置衰减材料，从所述第一反应位点辐射的发射光线的衰减大于从所述第二反应位点辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C10)根据C9所述的装置，其中所述衰减材料包括金属；(C11)根据C9所述的装置，其中所述衰减材料包括钽；(C12)根据C1至C11中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点不存在与所述第二反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括与所述第一反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C13)根据C1至C12中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点不存在与所述第一反应位点的竖直延伸中心轴相交的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括与所述第一反应位点的竖直延伸中心轴相交的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C14)根据C1至C14中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点不存在用于衰减从所述第二反应位点的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括用于衰减从所述第一反应位点的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C15)根据C1至C14中任一项所述的装置，其中所述装置包括衰减材料层，所述衰减材料层延伸穿过与所述第一反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的区域以限定所述第一反应位点的衰减器，所述衰减材料层不存在延伸穿过与所述第二反应位点对准并且在所述第二反应位点下方的区域的区段；(C16)根据C1至C15中任一项所述的装置，其中所述第一反应位点由第一纳米孔限定，并且其中所述第二反应位点由第二纳米孔限；(C17)根据C16所述的装置，其中所述第二纳米孔具有比所述第一纳米孔更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C18)根据C16至C17中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C19)根据C16至C18中任一项所述的装置，其中所述第二纳米孔不存在衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C20)根据C16至C19中任一项所述的装置，其中所述第一纳米孔的所述衰减器具有向上延伸区段；(C21)根据C16至C20中任一项所述的装置，其中所述第一纳米孔的所述衰减器具有与所述第一纳米孔的圆周侧壁平行延伸的向上延伸区段；(C22)根据C16至C21中任一项所述的装置，其中通过布置衰减材料，从所述第一纳米孔辐射的发射光线的衰减大于从所述第二纳米孔辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C23)根据C22所述的装置，其中所述衰减材料包括金属；(C24)根据C22所述的装置，其中所述衰减材料包括钽；(C25)根据C16至C24中任一项所述的装置，其中所述第二纳米孔不存在与所述第二纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C26)根据C16至C25中任一项所述的装置，其中所述第二纳米孔不存在与所述第一纳米孔的竖直延伸中心轴相交的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括与所述第一纳米孔的竖直延伸中心轴相交的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C27)根据C16至C16中任一项所述的装置，其中所述第二纳米孔不存在用于衰减从所述第二纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括用于衰减从所述第一纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(C28)根据C16至C27中任一项所述的装置，其中所述装置包括衰减材料层，所述衰减材料层延伸穿过与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的区域以限定所述第一反应位点的衰减器，所述衰减材料层不存在延伸穿过与所述第二纳米孔对准并且在所述第二纳米孔下方的区域的区段；(C29)根据C16至C28中任一项所述的装置，其中所述多个像素中的第二像素至第N像素具有相关联的第一反应位点和第二反应位点，所述第一反应位点和所述第二反应位点分别根据与所述像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点来配置，其中与所述多个像素中的相邻像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点相对于其相应像素具有第一不同相应取向和第二不同相应取向，所述第一不同相应取向和所述第二不同相应取向相对于在不存在所述不同相应取向的情况下反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离而增加反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离；(C30)根据C16至C29中任一项所述的装置，其中所述多个像素中的第二像素至第N像素具有相关联的第一反应位点和第二反应位点，所述第一反应位点和所述第二反应位点分别根据与所述像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点来配置，其中与所述多个像素中的相邻像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点相对于其相应像素具有第一不同相应取向和第二不同相应取向，所述第一相应不同取向以反应位点之间的后到前间隔为特征，所述第二相应不同取向以反应位点之间的左右间隔为特征；(C31)根据C29或C30所述的装置，其中所述第二像素至所述第N像素是第二至第一百万像素。上文在具体实施方式中参考图1至图12阐述的组合的小样本包括以下方面：(D1)一种方法，所述方法包括：使用多个像素传感器中的像素传感器检测读取信号，所述读取信号取决于从与所述像素传感器相关联的第一反应位点发射的第一簇信号和从与所述像素传感器相关联的第二反应位点发射的第二簇信号；使用利用所述像素传感器所检测到的所述读取信号的振幅来确定所述第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份；以及使用利用所述像素传感器所检测到的所述读取信号的所述振幅来确定所述第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份；(D2)根据D1所述的方法，其中所述使用利用所述像素传感器所检测到的所述读取信号的振幅来确定所述第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份以及所述使用所检测到的读取信号的所述振幅来确定所述第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份包括使用调用图，所述调用图将不同照明条件下的所述读取信号的信号振幅映射到所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份；(D3)根据D1所述的方法，其中所述使用利用所述像素传感器所检测到的所述读取信号的振幅来确定所述第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份以及所述使用所检测到的读取信号的所述振幅来确定所述第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份包括使用具有(16)个信号云的调用图，所述信号云将不同照明条件下的所述读取信号的信号振幅映射到所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份；(D4)根据D1至D3中任一项所述的方法，其中所述第一反应位点和所述第二反应位点被配置为使得处于“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D5)根据D1至D4中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D6)根据D1至D5中任一项所述的方法，其中处于“开启”状态的所述第二簇信号与处于“开启”状态的所述第一簇信号的比率为至少约1.4；(D7)根据D1至D6中任一项所述的方法，其中处于“开启”状态的所述第二簇信号与处于“开启”状态的所述第一簇信号的比率在约1.9至约2.0之间；(D8)根据D1至D7中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D9)根据D1至D8中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点不存在衰减器，并且其中所述第一反应位点包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D10)根据D1至D9中任一项所述的方法，其中通过布置衰减材料，从所述第一反应位点辐射的发射光线的衰减大于从所述第二反应位点辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D11)根据D10所述的方法，其中所述衰减材料包括金属；(D12)根据D10所述的方法，其中所述衰减材料包括钽；(D13)根据D1至D12中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点不存在与所述第二反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括与所述第一反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D14)根据D1至D13中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点不存在与所述第一反应位点的竖直延伸中心轴相交的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括与所述第一反应位点的竖直延伸中心轴相交的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D15)根据D1至D14中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点不存在用于衰减从所述第二反应位点的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括用于衰减从所述第一反应位点的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D16)根据D1至D15中任一项所述的方法，其中延伸穿过与所述第一反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的区域的衰减材料层限定所述第一反应位点的衰减器，所述衰减材料层不存在延伸穿过与所述第二反应位点对准并且在所述第二反应位点下方的区域的区段；(D17)根据D1至D16中任一项所述的方法，其中所述第一反应位点由纳米孔限定，并且其中所述第二反应位点由纳米孔限定；(D18)根据D17所述的方法，其中第二纳米孔具有比第一纳米孔更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D19)根据D17至D18中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D20)根据D17至D19中任一项所述的方法，其中所述第二纳米孔不存在衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D22)根据D17至D20中任一项所述的方法，其中所述第一纳米孔的所述衰减器具有向上延伸区段；(D23)根据D17至D21中任一项所述的方法，其中所述第一纳米孔的所述衰减器具有与所述第一纳米孔的圆周侧壁平行延伸的向上延伸区段；(D24)根据D17至D22中任一项所述的方法，其中通过布置衰减材料，从所述第一纳米孔辐射的发射光线的衰减大于从所述第二纳米孔辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D25)根据D24所述的方法，其中所述衰减材料包括金属；(D26)根据D24所述的方法，其中所述衰减材料包括钽；(D27)根据D17至D26中任一项所述的方法，其中所述第二纳米孔不存在与所述第二纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D28)根据D17至D27中任一项所述的方法，其中所述第二纳米孔不存在与所述第一纳米孔的竖直延伸中心轴相交的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括与所述第一纳米孔的竖直延伸中心轴相交的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D29)根据D17至D28中任一项所述的方法，其中所述第二纳米孔不存在用于衰减从所述第二纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括用于衰减从所述第一纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅；(D30)根据D17至D29中任一项所述的方法，其中所述装置包括衰减材料层，所述衰减材料层延伸穿过与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的区域以限定所述第一反应位点的衰减器，所述衰减材料层不存在延伸穿过与所述第二纳米孔对准并且在所述第二纳米孔下方的区域的区段；(D31)根据D1至D30中任一项所述的方法，其中所述多个像素传感器分别与多个像素相关联，并且其中所述像素传感器限定所述多个像素中的像素，并且其中所述第一反应位点和所述第二反应位点与所述像素相关联，其中所述多个像素中的第二像素至第N像素具有相关联的第一反应位点和第二反应位点，所述第一反应位点和所述第二反应位点分别根据与所述像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点来配置，其中与所述多个像素中的相邻像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点相对于其相应像素具有第一不同相应取向和第二不同相应取向，所述第一不同相应取向和所述第二不同相应取向相对于在不存在所述不同相应取向的情况下反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离而增加反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离；(D32)根据D1至D31中任一项所述的方法，其中所述多个像素传感器分别与多个像素相关联，并且其中所述像素传感器限定所述多个像素中的像素，并且其中所述第一反应位点和所述第二反应位点与所述像素相关联，其中所述多个像素中的第二像素至第N像素具有相关联的第一反应位点和第二反应位点，所述第一反应位点和所述第二反应位点分别根据与所述像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点来配置，其中与所述多个像素中的相邻像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点相对于其相应像素具有第一不同相应取向和第二不同相应取向，所述第一相应不同取向以反应位点之间的后到前间隔为特征，所述第二相应不同取向以反应位点之间的左右间隔为特征。(D33)根据D1至D32中任一项所述的方法，其中所述装置包括衰减材料层，所述衰减材料层包括第一区段和第二区段，所述第一区段延伸穿过与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的区域以限定所述纳米孔的衰减器，所述第二区段从所述第一区段横向相邻地延伸，所述第一区段具有第一厚度，所述第二区段具有第二厚度，所述第一厚度小于所述第二厚度。上文在具体实施方式中参考图1至图12阐述的组合的小样本包括以下方面：(E1)一种装置，所述装置包括：多个像素；与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；与所述像素相关联的第二反应位点；其中所述像素的像素传感器检测读取信号，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从第二簇位点发射的第二簇信号；并且其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。上文在具体实施方式中参考图1至图12阐述的组合的小样本包括以下方面：(F1)一种装置，所述装置包括：多个像素；与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；与所述像素相关联的第二反应位点；其中所述像素的像素传感器检测读取信号，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从第二簇位点发射的第二簇信号；并且其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。上文在具体实施方式中参考图1至图12阐述的组合的小样本包括以下方面：(G1)一种装置，所述装置包括：多个像素；与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；与所述像素相关联的第二反应位点；其中所述像素的像素传感器检测读取信号，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从第二簇位点发射的第二簇信号；并且其中所述第二反应位点不存在衰减器，并且其中所述第一反应位点包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。上文在具体实施方式中参考图1至图12阐述的组合的小样本包括以下方面：(H1)一种装置，所述装置包括：多个像素；与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；与所述像素相关联的第二反应位点；其中所述像素的像素传感器检测读取信号，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从第二簇位点发射的第二簇信号；并且其中通过布置衰减材料，从所述第一反应位点辐射的发射光线的衰减大于从所述第二反应位点辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
在图13中，示出了一种用于分析(例如生物分析或化学分析)的装置100。装置100可包括光能激发器10和流通池282。流通池282可包括检测器200和检测器200上方的区域。检测器200可包括多个像素201和用于支撑簇C1、C2(诸如待测试的生物或化学样品)的检测器表面208。侧壁284和流动盖288以及具有检测器表面208的检测器200可以限定和界定流动通道283。检测器表面208可具有相关联的检测器表面平面130。相应像素201可包括光导214和像素传感器202。
在又一方面，检测器表面208可被配置为限定反应位点206，在一个示例中，该反应位点可由纳米孔207提供。根据一个示例，每个反应位点206可以与特定像素201和特定像素201的特定像素传感器202相关联。根据一个示例，簇C1和簇C2中的每一者可支撑在由纳米孔207提供的相应反应位点206上。检测器表面208可由限定纳米孔的表面以及纳米孔中间的表面限定，如图13所示。
根据一个示例，检测器200可包括电介质叠层213、半导体层212、设置在检测器表面208与像素传感器202之间的光路径中的光导214以及限定和界定像素传感器202中的相应像素传感器上方的像素区域的隔离结构218。在一个示例中，电介质叠层213可包括限定各种电路系统(例如，电路系统，例如用于从感测像素读出信号、数字化、存储和信号处理的电路系统)的金属化层。限定此电路系统的金属化层可另外地或另选地并入隔离结构218中。
在一个示例中，像素传感器202可由感测光电二极管提供。在一个示例中，感测光电二极管可由半导体层212的掺杂区域限定。本文中的示例认识到本文中所提及的“区域”可指体积空间(换句话说，不限于2维空间)。
根据一个示例，检测器200可由固态集成电路检测器提供，例如互补金属氧化物半导体(CMOS)集成电路检测器或电荷耦合器件(CCD)集成电路检测器。在一个示例中，像素传感器202可以在二维像素阵列中提供，该二维像素阵列具有以网格图案布置的像素行和像素列，该网格图案展示于沿像素传感器202的高度截取的图14的剖视俯视图中。在一个示例中，此像素阵列可包括至少1M个像素，或可包括更少的像素。
在一个方面，本文中的像素201可包括相应像素传感器202和光导214。光导214可设置在相应像素传感器202上方的区域中并且可由隔离结构218和反应结构260界定。
根据一个示例，装置100可用于使用由荧光团提供的分析物进行生物测试或化学测试。例如，可以使用入口孔289和出口孔290使具有一个或多个荧光团的流体通过入口孔流入和流出流通池282。由荧光团提供的分析物可吸引各种簇C1、C2，因此，通过它们的检测，由荧光团提供的分析物可充当用于簇C1、C2的标记物，例如，它们所吸引的生物分析物或化学分析物。
为了检测由流通池282内的荧光团提供的分析物的存在，可对光能激发器10通电，使得在激发波长范围内的激发光101由光能激发器10发射。在接收到激发光101时，附着到样品C1、C2的荧光团可辐射发射光501，该发射光是用于由像素传感器202检测的感兴趣的信号。由于附着于簇C1、C2的荧光团的荧光而产生的发射光501可具有相对于激发光101的波长范围红移的波长范围。
光能激发器10可包括至少一个光源和至少一个光学部件以照射样品C1、C2。光源的示例可包括例如激光器、弧光灯、LED或激光二极管。光学部件可包括例如反射器、分色镜、分束器、准直器、透镜、滤光器、楔形物、棱镜、反射镜、检测器等。在使用照明系统的示例中，光能激发器10可被配置为将激发光101引导至反应位点206。作为一个示例，荧光团可被绿色波长范围内的光激发，例如，可使用具有约523nm的中心(峰值)波长的激发光101激发。
本文中的示例认识到，装置100的信噪比可如下文的等式(1)中所述来表达。
本文中的示例认识到，装置100的信噪比可如下文的等式(1)中所述来表达。
其中“Signal”是发射光501，即，可归因于附着于簇的荧光团的荧光的感兴趣的信号的光，“Excitation”是到达像素传感器202的不想要的激发光，“AF”是检测器200内的一个或多个自发荧光源的自发荧光噪声辐射，“Background”是从检测器200外部的源传输到检测器200中的不想要的光能，“Dark Current”是在没有光的情况下与随机电子-空穴对发生相关联的电流噪声，并且“Read Noise”是与模数电子器件相关联的噪声。
图15是示出激发光的波长范围、信号光的波长范围和检测波长范围之间的目标协调的光谱轮廓协调图的示例。在图15的光谱轮廓协调图中，示为绿光光谱轮廓的光谱轮廓1101是由光能激发器10发射的激发光101的光谱轮廓。光谱轮廓1501是由荧光团在被激发光101激发时的荧光引起的发射光501的光谱轮廓。根据一个示例，光谱轮廓1220为像素传感器202的透射轮廓(检测带)。应当理解，图15的光谱轮廓协调图旨在表示一些示例共有的一般特征，但是所指示的光谱轮廓的变化是共有的。在一个方面，除了绿光光谱轮廓之外，激发光101通常还可包括蓝光光谱轮廓(未示出)，其中装置100可在以下模式之间切换：(a)绿光光谱轮廓是活动的，而蓝光光谱轮廓是非活动的，以及(b)蓝光光谱轮廓是活动的，而绿光光谱轮廓是非活动的。在其他示例中，可以存在激发光101和发射光501的不同组合。在一个示例中，激发光101的光谱轮廓1101可以以蓝光波长范围中的中心波长为特征，并且发射光501的光谱轮廓可以以绿光波长范围中的中心波长为特征。
检测器200可被配置为检测由光谱轮廓1220指示的波长范围中的光。光谱轮廓1220指定检测波长范围，其中光谱轮廓1220的振幅指示灵敏度水平。因此，参考图15的光谱轮廓协调图，检测器200能够检测在发射光501的光谱轮廓1501与像素传感器202的检测带光谱轮廓1220相交的波长范围内的发射光501。
如本文所用并且进一步参考图13的示例性视图，“流通池”282可包括具有封盖288的器件，该封盖在反应结构260上方延伸以在其间形成与反应结构的多个反应位点206连通的流动通道283。在一些示例中，诸如成像设备和/或光学器件的检测设备与流通池282分离。在其他示例中，如图13所示，流通池282可包括检测设备，例如检测器200，其检测在反应位点处或附近发生的指定反应。流通池282可包括固态光检测或“成像”设备，诸如电荷耦合器件(CCD)或互补金属氧化物半导体(CMOS)(光)检测设备。CMOS检测设备或传感器例如可包括检测入射发射信号的多个检测像素201(像素)。在一些示例中，每个像素201对应于反应位点。在其他示例中，可能存在比反应位点的数量更多或更少的像素201。同样，像素201在一些示例中对应于单个感测元件，以产生输出信号。在其他示例中，像素201对应于多个感测元件，以产生输出信号。流通池282还可包括或另选地包括两个(或更多个)相对的传感器，而没有封盖。作为一个具体示例，流通池282可流体耦接、电耦接或同时流体耦接和电耦接到盒，该盒可流体耦接、电耦接或同时流体耦接和电耦接到生物测定系统。盒和/或生物测定系统可根据预定方案(例如，边合成边测序)将反应溶液递送到流通池282的反应位点206，并且执行多个成像事件。例如，盒和/或生物测定系统可引导一种或多种反应溶液通过流通池的流动通道，从而沿着反应位点流动。反应溶液中的至少一种可包含四种类型的具有相同或不同荧光标记的核苷酸。在一些示例中，核苷酸结合至流通池282的反应位点206，诸如结合至反应位点处的对应寡核苷酸。然后，一些示例中的盒、生物测定系统或流通池282本身使用激发光源(例如固态光源，诸如发光二极管(LED))照射反应位点206。在一些示例中，激发光具有一个或多个预定波长，包括波长范围。由入射激发光激发的荧光标记可提供可由流通池282的光传感器检测的发射信号(例如，与激发光不同并且可能彼此不同的一个或多个波长的光)。
本文所述的流通池282可执行各种生物或化学过程和/或分析。更具体地，本文所述的流通池282可用于期望检测指示指定反应的事件、属性、质量或特征的各种过程和系统中。例如，本文所述的流通池282可包括光检测设备、传感器(包括但不限于生物传感器及其部件)以及与传感器(包括生物传感器)一起操作的生物测定系统，或者与前述设备集成。
流通池282促进可单独或共同检测的多个指定反应。流通池282执行多个循环，其中该多个指定反应并行发生。例如，流通池282可用于通过酶促操作和光或图像检测/采集的迭代循环对密集的DNA特征阵列进行测序。因此，流通池282可与一个或多个微流体通道流体连通，这些微流体通道将反应溶液中的试剂或其他反应组分递送到流通池的反应位点206。反应位点206可以预定方式提供或间隔开，诸如以均匀或重复的模式提供或间隔开。另选地，反应位点206可以是随机分布的。反应位点206中的每个反应位点可与一个或多个光导214以及检测来自相关联反应位点206的光的一个或多个光传感器相关联。在一个示例中，光导214包括用于过滤某些波长的光的一个或多个滤光器。光导214可以是例如吸收滤光器(例如，有机吸收滤光器)，使得滤光材料吸收特定波长(或波长范围)并且允许至少一个预定的波长(或波长范围)从中通过。在一些流通池中，反应位点206可位于反应凹槽或反应室中，这可至少部分地分隔其中的指定反应。此外，指定反应可以涉及或更容易地在除环境温度以外的温度下、例如在高温下进行检测。
如本文所用，“指定反应”包括感兴趣的化学或生物物质(例如，感兴趣的分析物)的化学、电、物理或光学性质(或质量)中的至少一者的变化。在特定流通池中，指定反应为阳性结合事件，例如，将荧光标记的生物分子与感兴趣的分析物结合。更一般地，指定反应可以是化学转化、化学变化或化学相互作用。指定反应也可为电属性的变化。在特定流通池诸如流通池282中，指定反应包括将荧光标记的分子与分析物结合。分析物可为寡核苷酸，并且荧光标记的分子可为核苷酸。当激发光被导向具有标记核苷酸的寡核苷酸，并且荧光团发出可检测的荧光信号时，可检测到指定反应。在流通池的另一个示例中，检测到的荧光是化学发光或生物发光的结果。指定反应还可例如通过使供体荧光团接近受体荧光团来增加荧光(或)共振能量转移(FRET)，通过分离供体荧光团和受体荧光团来减少FRET，通过分离淬灭基团与荧光团来增加荧光，或通过共定位淬灭基团和荧光团来减少荧光。生物或化学分析可以包括检测指定反应。
如本文所用，“电耦接”和“光学地耦接”是指在电源、电极、基底的导电部分、液滴、导电迹线、导线、波导、纳米结构、其他电路片段等的任何组合之间分别传递电能和光波。术语“电耦接”和“光学地耦接”可与直接或间接连接结合使用，并且可经过各种中间物，诸如流体中间物、气隙等。同样，“流体耦接”是指流体在任何源的组合之间的转移。术语“流体耦接”可与直接或间接连接结合使用，并且可经过各种中间物，诸如通道、孔、池、泵等。
如本文所用，“反应溶液”、“反应组分”或“反应物”包括可用于获得至少一种指定反应的任何物质。例如，可能的反应组分包括试剂、酶、样品、其他生物分子和缓冲液。可将反应组分递送至在溶液中的本文所公开的流通池282中的反应位点206和/或固定在反应位点处。反应组分可直接或间接地与另一种物质相互作用，诸如固定在流通池282的反应位点206处的感兴趣的分析物。
如本文所用，术语“反应位点”是可发生至少一个指定反应的局部区域。反应位点206可包括由反应结构260或基底提供的反应结构的支撑表面，其中物质可固定在该支撑表面上。例如，反应位点206可包括其上具有反应组分(诸如其上的核酸群体)的反应结构的表面(其可位于流通池的通道中)。在一些流通池诸如流通池282中，群体中的核酸具有相同的序列，例如为单链或双链模板的克隆拷贝。然而，在一些流通池282中，反应位点206可仅包含单个核酸分子，例如单链或双链形式。
如本文所用，术语“透明”是指允许所有或基本上所有可见和不可见的电磁辐射或感兴趣的光不受阻碍地通过；术语“不透光”是指反射、偏转、吸收或以其他方式阻碍所有或基本上所有可见和不可见的电磁辐射或感兴趣的光通过；并且术语“不透明”是指允许一些但不是全部的可见和不可见的电磁辐射或感兴趣的光不受阻碍地通过。
如本文所用，术语“波导”是指通过将能量传输限制到特定方向或方向范围而以最小能量损失来引导波(诸如电磁波)的结构。
如本文所用，术语“关联”是指某物直接或间接地连接到其他某物；例如，与第二元件相关联的第一元件可以指位于第二元件上方或上面的第一元件。
所提出的方法和结构提供了许多益处，包括吞吐量更高和测序数据成本更低。
在某些示例中，通过几何约束和/或信号调制来调制两个分离的纳米孔207中的两个不同的相邻簇C1、C2的信号可使CMOS传感器的信息密度增加到两倍或更多倍，从而提供优于具有每像素一个簇/孔的基于CMOS的检测设备的益处。此外，增加基于CMOS的流通池上的信息密度可以具有通过与密度的增加成比例的因子来降低每千兆字节测序信息的成本的益处。这种创新的实际影响使得基于CMOS的测序能够在信息密度方面与更大的平台竞争。此外，实施本文所公开的方法和结构可能仅需要与CMOS制造修改相结合的软件改变，从而使仪器和试剂耗材基本上(如果不是完全不变的话)保持不变。
通过在像素顶部放置两个或更多个纳米孔207，传感器接受传输调制选项中“明亮”簇C1、C2的最小50％强度命中和与“衰减”簇C1、C2的标称强度相比大于50％强度命中。不同尺寸的纳米孔207的实施方式(例如，较大的“主要”尺寸的孔和较小的“次要”尺寸的孔)接受两个(假设的)单克隆簇C1、C2之间不成比例地共享信号，使得总信号保持大致相同。尽管如此，主要纳米孔和次要纳米孔207之间的信号比对于两个簇之间的信号的精确区分来说足够大。
下面参考附图，为了便于理解，附图未按比例绘制，其中在所有不同的附图中使用相同的参考标号来表示相同或类似的部件。
图16描绘了CMOS传感器的一部分的俯视剖视图，该CMOS传感器具有由基本上类似尺寸的纳米孔207A和207B限定的反应位点206。如该图所示，两个纳米孔207(其可支持感兴趣的簇C1、C2，例如，DNA链的单克隆簇C1、C2)中的每个纳米孔具有相同的长度和宽度。然而，其中一个纳米孔207B而不是另一个纳米孔207A具有将信号衰减约50％的衰减滤波器(衰减器)。纳米孔207B的衰减器被示为由在限定纳米孔207B的底部的表面下方的衰减材料层1204限定。虽然图中的纳米孔207、207A至207D可以被示为矩形，但是其他形状的纳米孔207、207A至207D也是可能的，例如，圆形、椭圆形、六边形、八边形等。
在图16的示例中，反应结构260可包括以包括电介质层1202、电介质层1206和电介质层1210的多个电介质层为特征的电介质叠层。由反应结构260限定的电介质叠层还可包括一体形成在其中的第一衰减材料层和第二衰减材料层，包括衰减材料层1204、衰减材料层1205和衰减材料层1208。在一个示例中，衰减材料层1204、1205和1208可由金属提供。衰减材料层1204、衰减材料层1205和衰减材料1208可包括例如钽、铝、金或铜等。
参考图16，可以看出，由纳米孔207B限定的反应位点206B可包括衰减器，并且纳米孔207A可以不存在衰减器。在图16的示例中，由纳米孔207B限定的反应位点206B可包括由衰减材料层1205限定的衰减器，并且纳米孔207A可不存在限定衰减器的衰减材料层1205。如图16所示，衰减材料层1205可包括第一向上延伸区段和第二水平延伸区段，该第一向上延伸区段围绕纳米孔207B的圆周平行于纳米孔207B的侧壁延伸，该第二水平延伸区段平行于纳米孔207B的底表面延伸。
在一个方面，由纳米孔207B限定的反应位点206B和由纳米孔207A限定的反应位点206A可包括相关联的竖直延伸中心轴1216。参考图16的示例，装置100可以被配置为使得纳米孔207B的竖直延伸中心轴1216延伸穿过衰减器，并且进一步使得纳米孔207A的竖直延伸中心轴1216不延伸穿过衰减器。参考图16的示例，装置100可以被配置为使得纳米孔207B的竖直延伸中心轴1216延伸穿过由衰减材料层1205限定的衰减器，并且进一步使得纳米孔207A的竖直延伸中心轴1216不延伸穿过由衰减材料层1205限定的衰减器。在另一方面，由纳米孔207B限定的反应位点206B的竖直延伸中心轴1216延伸穿过衰减材料层1205，并且由纳米孔207A限定的反应位点206A的竖直延伸中心轴1216不延伸穿过衰减材料层1205。在另一方面，由纳米孔207B限定的反应位点206B的竖直延伸中心轴1216延伸穿过衰减器，由纳米孔207A限定的反应位点206A不存在该衰减器。
进一步参考图16，在与纳米孔207B的底表面对准并且在该底表面下方的区域中的纳米孔207B可包括由衰减材料层1205限定的衰减器，并且在与纳米孔207A的底表面对准并且在该底表面下方的区域中的纳米孔207A可不存在衰减器。在纳米孔207B的底表面下方并且与该底表面对准的纳米孔207B的区域可包括在纳米孔207B的底表面下方的区域，该区域由与纳米孔207B的底角相交的深度维度延伸的竖直延伸平面1217界定并且由与纳米孔207B的底角相交的宽度维度竖直延伸平面1218界定，如图16所示，这可以形成矩形底表面。纳米孔207B的由图16中的衰减材料层1205限定的衰减器可以被配置为包括在纳米孔207B的底表面的竖直下方的区段，并且可以被配置为衰减从纳米孔207B的底部竖直向下辐射的发射光501的发射光线。在另一方面，纳米孔207A可以不存在衰减从纳米孔207A的底部竖直向下辐射的发射光的发射光线的衰减器。
图17描绘了具有显著不同尺寸的纳米孔207A和207B的CMOS传感器的一部分的俯视剖视图。如该图所示，两个纳米孔207A和207B(其可支持感兴趣的簇C1、C2，例如，DNA链的单克隆簇C1、C2)中的每个纳米孔具有不同的宽度；左侧纳米孔207A具有右侧纳米孔的一半宽度。这可以限制感兴趣的簇C1、C2的尺寸，这又可以限制当存在感兴趣的分析物时由簇C1、C2发射的簇信号。例如，如果纳米孔207B的尺寸是第二纳米孔207A的两倍，则与纳米孔207A相比，纳米孔207B可以产生两倍的簇信号强度。
在图17的示例中，由纳米孔207B限定的反应位点206B可包括比由纳米孔207A限定的反应位点206A更大的宽度和纳米孔底表面面积。如图17的示例中所示，纳米孔底部的表面积增加可增加限定簇的链计数。因此，由于纳米孔207B相对于纳米孔207A具有更大的表面积，簇C2可具有比簇C1更大的链计数。在一个示例中，可选择纳米孔207B相对于纳米孔207A的宽度，使得簇C2的链计数为簇C1的链计数的约2.0倍。在一个示例中，纳米孔207B的宽度可以被配置为使得簇C2的链计数是簇C1的链计数的约1.9倍。
本文中的示例认识到，纳米孔207A和207B的总体积可控制链计数。本文中的示例认识到，体积与链计数之间的关系可能不是线性的，而是可通过实验确定。在一个示例中，相应纳米孔207A和207B的底表面面积可被配置为使得纳米孔207B的底表面面积是纳米孔207A的两倍，以便在纳米孔之间产生约2.0或约1.9的链计数差和对应的“开启”状态信号振幅差。在另一示例中，可以进行实验来得到针对要使用的特定条件的纳米孔底表面面积与链计数之间的关系，并且可以相应地设计纳米孔之间的表面积差。
图18A描绘了具有两个纳米孔207A和207B的CMOS传感器的一部分的剖视图，其中这两个纳米孔之一具有用于衰减簇信号的衰减滤波器。第二纳米孔207B可具有设置在第二纳米孔207B的所示底表面下方并且在一些示例中直接在该底表面下方的衰减滤波器层，其中此层不存在于第一纳米孔207A中。其他示例可具有位于纳米孔207的表面与衰减滤波器层之间的附加层或材料。在图18A的示例中，衰减滤波器层可由衰减材料层1205提供。该图18A右侧的纳米孔207被示为具有附加层。该滤波器层可以是薄金属层。滤波器层应当与CMOS传感器的制造工艺相适应。在一些示例中，当存在感兴趣的分析物时，滤波器层衰减从簇C2发射的簇信号的约50％(一半)。衰减滤波器层可包括钽或由钽构成。
在图18A的示例中，反应结构260可包括以包括电介质层1202、电介质层1206和电介质层1210的多个电介质层为特征的电介质叠层。由反应结构260限定的电介质叠层还可包括一体形成在其中的第一衰减材料层和第二衰减材料层，包括衰减材料层1204、衰减材料1205和衰减材料层1208。在一个示例中，衰减材料层1204、1205和1208可由金属提供。衰减材料层1204、衰减材料层1205和衰减材料1208可包括例如钽、铝、金或铜等。
参考图18A，可以看出，由纳米孔207B限定的反应位点206B可包括衰减器，并且纳米孔207A可以不存在衰减器。在图18A的示例中，由纳米孔207B限定的反应位点206B可包括由衰减材料层1205限定的衰减器，并且纳米孔207A可不存在限定衰减器的衰减材料层1205。如图18A所示，衰减材料层1205可包括第一向上延伸区段和第二水平延伸区段，该第一向上延伸区段围绕纳米孔207B的圆周平行于纳米孔207B的侧壁延伸，该第二水平延伸区段平行于纳米孔207B的底表面延伸。
在一个方面，由纳米孔207B限定的反应位点206B和由纳米孔207A限定的反应位点206A可包括相关联的竖直延伸中心轴1216。参考图18A的示例，装置100可以被配置为使得纳米孔207B的竖直延伸中心轴1216延伸穿过衰减器，并且进一步使得纳米孔207A的竖直延伸中心轴1216不延伸穿过衰减器。参考图18A的示例，装置100可以被配置为使得纳米孔207B的竖直延伸中心轴1216延伸穿过由衰减材料层1205限定的衰减器，并且进一步使得纳米孔207A的竖直延伸中心轴1216不延伸穿过由衰减材料层1205限定的衰减器。在另一方面，由纳米孔207B限定的反应位点206B的竖直延伸中心轴1216延伸穿过衰减材料层1205，并且由纳米孔207A限定的反应位点206A的竖直延伸中心轴1216不延伸穿过衰减材料层1205。在另一方面，由纳米孔207B限定的反应位点206B的竖直延伸中心轴1216延伸穿过衰减器，由纳米孔207A限定的反应位点206A不存在该衰减器。
进一步参考图18A，在与纳米孔207B的底表面对准并且在该底表面下方的区域中的纳米孔207B可包括由衰减材料层1205限定的衰减器，并且在与纳米孔207A的底表面对准并且在该底表面下方的区域中的纳米孔207A可不存在衰减器。在纳米孔207B的底表面下方并且与该底表面对准的纳米孔207B的区域可包括在纳米孔207B的底表面下方的区域，该区域由与纳米孔207B的底角相交的深度维度延伸的竖直延伸平面1217界定并且由与纳米孔207B的底角相交的宽度维度竖直延伸平面1218界定，如图18A所示，这可包括矩形底表面。纳米孔207B的由图18A中的衰减材料层1205限定的衰减器可以被配置为包括在纳米孔207B的底表面的竖直下方的区段，并且可以被配置为衰减从纳米孔207B的底部竖直向下辐射的发射光501的发射光线。在另一方面，纳米孔207A可以不存在衰减从纳米孔207A的底部竖直向下辐射的发射光的发射光线的衰减器。
参考图18B至图18D的制造阶段视图阐述了用于制造如图18A所示的装置100的方法。参考图18B，层1202、层1204、层1206和层1208可沉积在像素201上方并与之对准，在一个示例中，该像素可由像素传感器202和光导214限定。参考图18C，可蚀刻沟槽209以限定由纳米孔207B限定的反应位点206B，该纳米孔在图18C的制造中间阶段中描绘。如从图18C可见，沟槽209可在用于制造由纳米孔207A限定的反应位点206A的沟槽之前并且独立于该沟槽而制造。如图18D所示，在制造用于提供纳米孔207A的沟槽219之前，在中间制造阶段中，可将衰减材料层1205沉积在限定由图18D所示的纳米孔207B提供的反应位点206B的沟槽209中。在图18D所示的中间制造阶段中，衰减材料层1205可以过度填充由纳米孔207B提供的反应位点206B的沟槽209。
为了完成图18A中所示的结构的制造，可执行额外的制造阶段。这些额外的制造阶段可包括：例如，将层1205平坦化到层1208的顶部高度的高度，将电介质材料的牺牲层沉积到与由纳米孔207B提供的反应位点206B相关联的过度填充沟槽209，平坦化过度填充层，针对由纳米孔207A限定的反应位点206A在如图18D的虚线区域中所指示的虚线区域中形成第二沟槽209，蚀刻掉所述牺牲层，然后沉积如图18A所示的电介质层1210以限定与由纳米孔207B提供的反应位点206B相关联的沟槽209以及与由纳米孔207A提供的反应位点206A相关联的沟槽209两者的顶层。根据一个示例，本文阐述了一种用于制造装置的方法，其中该方法包括在与像素对准并且在该像素上方的区域中沉积电介质叠层；在该电介质叠层中蚀刻用于限定第一纳米孔的第一沟槽；在该电介质叠层中蚀刻用于限定第二纳米孔的第二沟槽，并且在该第一沟槽中沉积未沉积在该第二沟槽中的衰减材料层。
图19A描绘了具有两个纳米孔207的另一CMOS传感器的一部分的俯视剖视图，其中这两个纳米孔之一具有用于衰减簇信号的衰减滤波器(衰减器)。CMOS传感器的层之一可以具有衰减滤波器层。然而，该衰减滤波器层可以在像素201上方的两个纳米孔207A和207B中的第一纳米孔207A而不是第二纳米孔207B的底表面下方移除，该像素可以由光导214结合像素传感器202限定。因此，这种配置不会衰减从第一纳米孔207A发射的簇信号。在图19A中，衰减滤波器层可由衰减材料层1204提供。
在图19A的示例中，装置100可包括衰减材料层1204，该衰减材料层被布置成使得衰减材料层1204的限定纳米孔207B的区段与纳米孔207B的底表面对准并且在该底表面下方，但是不存在与纳米孔207A的底表面对准并且在该底表面下方的区段。衰减材料层1204的与纳米孔207B的底表面对准并且在该底表面下方的所述区段可设置在纳米孔207B的底表面和与纳米孔207B相关联的像素传感器202之间的发射光路径中，但在纳米孔207A的底表面和与纳米孔207B及纳米孔207A相关联的像素传感器202之间的光路径中不存在与纳米孔207A的底表面对准并且在该底表面下方的区段。
参考图19A，光衰减材料层1204可被配置为提供多种功能。在第一方面，光衰减材料层1204可抑制和减少与第一像素201相关联的反应位点(反应位点206A和206B)和第二像素区域201(反应位点206B和206C)之间的串扰。在另一方面，光衰减材料层1204可以有目的地衰减来自由纳米孔207A提供的反应位点内所支撑的簇的光发射，以便使用如参考图4和图5所述的调用图来实现测序。
参考图19B和图19C阐述了用于制造图19A所示的装置的制造阶段视图。参考图19B的中间制造阶段，在中间制造阶段中示出的反应结构260可沉积在由隔离结构218和光导214限定的所描绘的结构上。在图19B的中间制造阶段中，可沉积电介质层1202、光衰减材料层1204、电介质层1206和光衰减材料层1210。参考图19C的中间制造阶段，可以蚀刻用于限定在图19C中的中间制造阶段中所描绘的由纳米孔207A至207D提供的反应位点206A至206D的沟槽209。参考图19C的中间制造阶段视图，可在不同蚀刻阶段中将不同沟槽209蚀刻到不同高度。在第一蚀刻阶段中，由纳米孔207A和207C提供的反应位点206A和206C的沟槽209可以被蚀刻到由电介质层1202的顶部高度限定的高度。然后，在用牺牲材料层填充反应位点206A和206C的所述沟槽之后，可以蚀刻由纳米孔207B和207D提供的反应位点206B和206D的沟槽209。用于限定纳米孔207B和207D的蚀刻可包括向下蚀刻到由衰减材料层1204的顶部高度限定的高度，使得纳米孔207B和207D具有比用于纳米孔207A和207C的底部表面更高的高度的底部表面，并且进一步使得纳米孔207B和纳米孔207D包括由不与纳米孔207A或纳米孔207C相关联的衰减材料层1204限定的衰减器。为了最终制造以实现图19A的结构，限定纳米孔207A至207D的顶表面的电介质层1210可以沉积在图19C中描绘的所述沟槽209内。在一个示例中，本文阐述了一种用于制造装置的方法，其中该方法包括在与像素对准并且在该像素上方的区域中沉积电介质叠层，该电介质叠层具有一体形成在其中的衰减材料层；在该电介质叠层中蚀刻用于限定第一纳米孔的第一沟槽，其中该第一沟槽被蚀刻至终止于该衰减材料层的顶部高度处或其上方的高度，使得该衰减材料层限定用于所述第一纳米孔的衰减器；以及在该电介质叠层中蚀刻用于限定第二纳米孔的第二沟槽，其中该第二沟槽被蚀刻至终止于该衰减材料层的底部高度处或其下方的高度。
参考图19A的分解图部分，根据一个示例，装置100可在替代示例中被配置为使得衰减材料层1204包括第一厚度T1和第二厚度T2。衰减材料层1204可以在衰减材料层1204的限定纳米孔207D的区段处包括第一厚度T1，该区段在纳米孔207D的底表面和像素传感器202之间的光路中与纳米孔207D的底表面对准并在该底表面下方。厚度T1可小于厚度T2。提供如图19A所示的替代示例中所示的配置可以有助于在纳米孔207的底表面下方并且与该底表面对准的区域以及在纳米孔207的底表面外部并且在该底表面下方并且与其对准的区域中产生不同水平的衰减。在一个示例中，衰减材料层1204可以在与纳米孔207D的底表面对准并且在该底表面下方的衰减材料层1204的区段中提供第一较小水平的衰减，例如约50％的衰减，而在示为在与纳米孔207D的底表面对准并且在该底表面下方的衰减材料层1204的各区段外部的区域中，衰减材料层1204可以提供第二水平的入射光衰减，例如约90％的衰减。图19A的分解图中所示的布置可以是有用的，例如，在目标在于抑制串扰的衰减水平比目标在于提供如本文所述的信号上的区分簇的衰减水平更大的情况下。
在一个示例中，通过首先将光衰减材料层1204沉积至厚度T2，然后在与所述纳米孔底表面对准并且在该底表面下方的所述区域中将衰减材料层1204的区段蚀刻掉至限定的厚度T1，可以制造出具有多个高度的衰减材料层1204。在另一示例中，可利用第一沉积阶段和第二沉积阶段来制造衰减材料层1204，其中两个沉积阶段具有第一阶段，其中子层被沉积至厚度T1，然后第二子层被选择性地沉积以限定厚度T2。根据一个示例，本文阐述了一种装置，其中该装置包括衰减材料层，该衰减材料层包括第一区段和第二区段，该第一区段延伸穿过与第一纳米孔的底表面对准并且在该底表面下方的区域以限定该纳米孔的衰减器，该第二区段从该第一区段横向相邻地延伸，该第一区段具有第一厚度，该第二区段具有第二厚度，该第一厚度小于该第二厚度。
图20描绘了CMOS传感器的一部分的俯视图，其示出了在相邻像素201上方的纳米孔207的布置。参考图20，示出了由与不同像素201相关联的纳米孔207提供的不同组的反应位点206。在图20中，可以看出，由在特定矩形内关联的纳米孔207提供的一组反应位点206与像素201中的特定一个像素关联。图20中描绘的不同像素201可具有不同的像素位置A1至D2。
参考图20，可以看出，由与限定像素阵列的相邻像素201相关联的纳米孔207提供的多组反应位点206可以具有不同的取向。参考图20，与具有像素位置A1的第一像素相关联的纳米孔207可以具有第一取向，并且与具有像素位置B1的第二像素相关联的纳米孔207可以具有不同于第一取向的第二取向。相邻像素201之间的相同图案可以在整个所描绘的像素阵列中重复。所述第一取向的特征可在于从俯视图看在深度维度方向(即，从后到前方向)上间隔开的由纳米孔提供的第一反应位点和第二反应位点，并且第二组像素可具有由纳米孔207提供的并且在宽度维度方向上间隔开的第一反应位点和第二反应位点206所表征的取向，该宽度维度方向可另外称为横向方向或左右方向。所述第一方向也可称为平行于所指示的参考坐标系的Y轴的方向，并且所述第二方向可称为平行于所指示的参考坐标系的X轴的方向。在另一方面，由与像素位置A1、C1、B2、D2处的像素201相关联的纳米孔提供的一组反应位点可以具有第一取向，并且由与所描绘的像素位置B1、D1、A2、C2处的像素201相关联的纳米孔207提供的一组反应位点206中的像素可具有不同于第一取向的第二取向。
图21描绘CMOS传感器的一部分的俯视剖视图，其示出了根据图20的示例在相邻像素201上方的多组纳米孔207的布置。较浅的圆圈表示衰减的孔(即，簇信号在其中被衰减的纳米孔207)，而较深的圆圈表示未衰减的孔(即，簇信号在其中未被衰减的纳米孔207)。在一些示例中，例如为了减少由像素传感器202从相邻孔检测到的串扰，优选的是最大化纳米孔之间的距离。图20和图21描绘了相邻像素之间的垂直纳米孔取向。例如，如果例如位置A1处的第一像素201具有从左到右的纳米孔取向，则与第一像素201相邻的位置B1处的第二像素201可具有从上到下(从后到前)的纳米孔取向。
图21描绘了根据图20所示的示例的示例的俯视剖视图。在图21中，较深的阴影的反应位点206A和206C分别描绘了由纳米孔207A和纳米孔207C限定的反应位点，其没有用于衰减在平行于所描绘的参考坐标系的Z轴的方向上从相应纳米孔207A和207C的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，并且较浅的阴影的反应位点206B和206D是具有用于衰减在平行于所描绘的参考坐标系的Z轴的方向上从纳米孔207D的底表面竖直向下辐射的发射光线501的衰减器的反应位点。在图21的示例中，由纳米孔207D提供的反应位点206D的特征可在于具有由衰减材料层1204的区段限定的衰减器，用于衰减从限定纳米孔207D的底部的检测器表面208竖直向下辐射的发射光501的发射光线。
参考图20和图21，可以看出，配置由与相邻像素相关联的纳米孔提供的反应位点以具有不同的交替取向可增加与相邻像素相关联的反应位点之间的间隔距离。例如，可以看出，如果与像素区域B1和A1处的像素相关联的反应位点206各自在宽度维度方向上间隔开(横向地或左右地，即两者均如相对于像素区域B1所示地取向)，则像素区域B1和像素区域A1的反应位点之间的最小间隔距离将减小，可能超出制造能力，并且可能增加与特定像素201相关联的反应位点和与该特定像素201相邻的不与该反应位点相关联的相邻像素之间的串扰。
在图22至图24中示出了根据图21的示例的变型。在图22的示例中，由纳米孔207A至207D提供的所述反应位点从俯视图看具有限定的椭圆形形状而不是从图21所示的俯视图看的圆形形状。在图23的示例中，由纳米孔207A至207D提供的反应位点206A至206D具有第一和第二不同形状和不同尺寸。纳米孔207B和207D从俯视图看是圆形形状的，而由纳米孔207A和207C提供的反应位点206A和206C从俯视图看具有椭圆形状，并且就纳米孔的底表面积而言大于纳米孔207B和207D。
在图23的示例中，较小的底表面面积尺寸的纳米孔207D和207B具有由与纳米孔207D和纳米孔207B的中心轴1216相交的衰减材料层1204的区段限定的衰减器，其中与纳米孔207D和纳米孔207B相关联的关联衰减器被布置用于衰减从限定纳米孔207D和纳米孔207B的底部的表面竖直向下辐射的发射光501的发射光线。在图23的示例中，纳米孔207C和纳米孔207A不存在衰减从限定相应纳米孔207C和纳米孔207A的底部的检测器表面208竖直向下辐射的发射光501的发射光线的衰减器。
图24的示例类似于图23的示例，不同之处在于，在图24的示例中，由衰减材料层1204限定的衰减器与较大的纳米孔207C和纳米孔207A相关联，但是这些衰减器不存在于较小的底表面区域的纳米孔207D和纳米孔207B中并且不与它们相关联。本文中的示例认识到，衰减器的存在或不存在可以比纳米孔尺寸对簇信号开启信号强度具有更大的影响。在图24的示例中，衰减器的存在或不存在可用于提供簇信号“开启”信号振幅的粗略调谐，并且纳米孔尺寸可用于提供簇信号“开启”信号振幅的精细调谐。
参考图24，限定位于纳米孔207C的底表面下方并且与该底表面对准的纳米孔207C的区域可包括衰减器，即，由衰减材料层1204限定的衰减器，并且限定位于纳米孔207D的底表面下方并且与该底表面对准的纳米孔207D的区域即纳米孔207D可不存在衰减器，如图24所示。
限定与纳米孔207C的底表面对准并且在该底表面下方的纳米孔207C的区域可包括由竖直延伸平面1217界定的区域，该竖直延伸平面在指示的X轴维度上以纳米孔207C的最大宽度与纳米孔207C的底表面相交。限定与纳米孔207C的底表面对准并且在该底表面下方的纳米孔207C的区域可包括在纳米孔207C的底表面和与纳米孔207C相关联的像素传感器202之间的光路中的区域，该区域由在平行于所指示的参考Y轴延伸的方向上在纳米孔207C的最大深度的点处与纳米孔207C的底角相交的竖直延伸平面1218界定。
限定在纳米孔207D的底表面下方并且与该底表面对准的纳米孔207D的区域可包括在与纳米孔207D相关联的像素传感器202和纳米孔207D的底表面之间的光路中的区域，该区域由在平行于参考X轴的方向上在纳米孔207D的底部的最大宽度处与纳米孔207D的底表面的角相交的竖直延伸平面1217以及由在平行于参考Y轴延伸的方向上在限定纳米孔207D的最大深度的位置处与纳米孔207D的底表面处的角相交的竖直延伸平面1218界定，如图24所示。
图24中描绘了相同的关系，其中在第一纳米孔的底表面与其相关联的像素传感器202之间的光路中与该第一纳米孔的底表面对准并且在该底表面下方的区域包括衰减器并且在第二纳米孔和与该第一纳米孔和该第二纳米孔相关联的像素传感器202之间的光路中与该第二纳米孔的底表面对准并且在该底表面下方的区域不存在衰减器在整个视图(包括关于图6、图8、图9、图10、图11、图16、图18、图19、图20、图21、图22、图23和图24(图6、图8至图11、图16、图18至图24))中示出。
在图6、图8至图11、图16、图18至图24的示例中，该装置可使用衰减材料来配置，使得相对于来自第二纳米孔的发射光的衰减，来自第一纳米孔的发射光的衰减增加。在图6、图8至图11、图16、图18至图24的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔包括衰减器并且第二纳米孔不存在衰减器。在图6、图8至图11、图16、图18至图24的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔包括用于衰减从第一纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光的衰减器，并且其中第二纳米孔不存在用于衰减从第二纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光的衰减器。在图6、图8至图11、图16、图18至图24的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔在该第一纳米孔的底表面下方的区域中包括衰减器，并且其中第二纳米孔在该第二纳米孔的底表面下方的区域中不存在衰减器。在图6、图8至图11、图16、图18至图24的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔在该第一纳米孔的底表面正下方的区域中包括衰减器，并且其中第二纳米孔在该底表面正下方的区域中不存在衰减器。在图6、图8至图11、图16、图18至图24的示例中，该装置可以被配置为使得第一纳米孔在与该第一纳米孔的底表面对准并且在该底表面下方的区域中包括衰减器，并且其中第二纳米孔在与该第二纳米孔的底表面对准并且在该底表面下方的区域中不存在衰减器。在一个方面，与纳米孔的底表面对准并且在该底表面下方的区域可为与纳米孔的竖直延伸中心轴1216相交的区域。在一个方面，与纳米孔的底表面对准并且在该底表面下方的区域可为由如本文所述的竖直延伸平面1217和1218界定的区域。
在图25的示例中，较小尺寸的纳米孔207D和207B以及较大尺寸的纳米孔207C和纳米孔207A中的每一者都不存在用于衰减从限定相应纳米孔207A至207D的底部的检测器表面208竖直向下辐射的发射光501的发射光线的衰减器。
根据参考图22至图25所述的示例的示例性尺寸可以如表A中所总结的那样提供。
表A
参考图16至图25的视图，反应结构260可由具有包括电介质层1202、电介质层1206和电介质层1210的多个电介质层的电介质叠层限定，该电介质层1210可限定检测器表面208，如图13所示。可以在限定反应结构260的电介质叠层内一体地形成一个或多个衰减材料层，其包括衰减材料层1204、衰减材料层1205和/或衰减材料层1208。参考表B阐述了图16至图25中示出的示例的示例性尺寸。如表B所示的各种层的材料可以是表A或本文其他地方总结的材料。
表B
再次参考图13，装置100可包括处理电路系统310。根据一个示例，处理电路系统310可包括一个或多个处理器3101、存储器3102和一个或多个输入/输出接口3103。一个或多个处理器3101、存储器3102和一个或多个输入/输出接口可经由系统总线3104连接。存储器3102可包括系统存储器和存储装置存储器的组合。根据一个示例，存储器3102可存储用于促进本文所述过程的一个或多个程序。一个或多个处理器3101可运行存储在存储器3102中的一个或多个程序以促进如本文所述的过程。存储器3102可定义计算机可读介质。
参考图13、图15和图26描述了由光能激发器10促进的DNA测序过程。参考图15，示出了图示装置100的操作的各方面的光谱轮廓协调图。根据一个示例，光能激发器10可以被配置为发射第一不同波长和第二不同波长的光。如图1至图12所示，提供第一不同波长范围和第二不同波长范围的激发光有利于染料化学DNA序列重建过程，其中第一染料和第二染料可设置在流通池282内的流体中。
在图15的光谱轮廓协调图中，示为绿光光谱轮廓的光谱轮廓1101是由光能激发器10发射的激发光101的光谱轮廓。光谱轮廓1501是由荧光团在被激发光101激发时的荧光引起的发射光501的光谱轮廓。根据一个示例，光谱轮廓1220为像素传感器202的透射轮廓(检测带)。应当理解，图2的光谱轮廓协调图旨在表示一些示例共有的一般特征，但是所指示的光谱轮廓的变化是共有的。在一个方面，除了绿光光谱轮廓之外，激发光101通常还可包括蓝光光谱轮廓(未示出)，其中装置100可在以下模式之间切换：(a)绿光光谱轮廓是活动的，而蓝光光谱轮廓是非活动的，以及(b)蓝光光谱轮廓是活动的，而绿光光谱轮廓是非活动的。在其他示例中，可以存在激发光101和发射光501的不同组合。在一个示例中，激发光101的光谱轮廓1101可以以蓝光波长范围中的中心波长为特征，并且发射光501的光谱轮廓可以以绿光波长范围中的中心波长为特征。
本文中的示例参考图15的光谱轮廓协调图认识到，处理电路系统310可被配置为(a)基于在被限制为由一个或多个发绿光光源激发的激发下由像素传感器202感测到的荧光以及在被限制为由一个或多个发蓝光光源激发的激发下没有被像素传感器202感测到的荧光来确定第一荧光团附着到相应簇C1、C2；(b)基于在被限制为由一个或多个发蓝光光源激发的激发下由像素传感器202感测到的荧光以及在被限制为由一个或多个发绿光光源激发的激发下没有被像素传感器202感测到的荧光来确定第二荧光团附着到簇C1、C2；以及(c)基于在被限制为由一个或多个发绿光光源激发的激发下由像素传感器202感测到的荧光以及在被限制为由一个或多个发蓝光光源激发的激发下也被像素传感器202感测到的荧光来确定第三荧光团附着到簇C1、C2。
处理电路系统310可以鉴别哪些荧光团已经附着到簇，并且可以确定存在于提供簇C1、C2的DNA链片段中的核苷酸类型，例如A、C、T和G，例如使用由表C的判定逻辑表中表达的图4和图5的调用图所指示的判定逻辑数据结构，该表将荧光团的存在映射到核苷酸类型，其中所鉴别的核苷酸即核苷酸-核苷酸4是核苷酸类型A、C、T和G的核苷酸(基于测试设置参数的特定映射)。本文中的示例认识到，在窄带光照的不同带下感测到的输出信号电平可以基于最接近的欧几里德距离被映射到特定云。
表C
处理电路系统310可以在多个循环中运行支持DNA序列重建的过程。在每个循环中，DNA片段的不同部分进行测序处理，以确定与该片段相关联的核苷酸类型，例如A、C、T或G，例如使用判定数据结构，例如图4和图5以及表C中所示的判定数据结构。在图26的流程图中描述了可由处理电路系统310运行以用于使用光能激发器10执行DNA序列重建的过程的各方面。
在框1802，处理电路系统310可清理流通池282，这意味着处理电路系统310可从在先前循环期间使用的流通池282移除流体。在框1804，处理电路系统310可将具有多个荧光团(例如，第一荧光团和第二荧光团，或第一荧光团、第二荧光团和第三荧光团)的流体输入到流通池282中。
在框1806，处理电路系统310可以从第一波长范围的激发光101被激活的情况下而曝光的像素传感器202读出信号。在框1806，处理电路系统310可控制光能激发器10，使得在像素传感器202的曝光时段期间，光能激发器10发射被限制为被一个或多个绿色光源激发的激发光101。在框1806，处理电路系统310可以在像素传感器202的曝光时段期间激励一个或多个发绿光能量激发器10中的每一者。在如上所述控制光能激发器10以使得在像素传感器202的曝光时段期间绿色光源开启而蓝色光源关闭的情况下，在框1806，处理电路系统310可以从激发被限制为由如本文所述的一个或多个绿色光源激发的情况下而曝光的像素传感器202读出第一信号，包括参考图15的光谱轮廓协调图。
在框1808，处理电路系统310可以从第二波长范围激发被激活的情况下而曝光的像素传感器202读出信号。在框1808，处理电路系统310可控制光能激发器10，使得在像素传感器202的曝光时段期间，光能激发器10发射被限制为由光能激发器10的一个或多个蓝色光源激发的激发光。在框1808，处理电路系统310可以在像素传感器202的曝光时段期间激励光能激发器10的一个或多个发蓝光光源中的每一者，同时将光能激发器10的一个或多个发绿光光源中的每一者保持在去激励状态。在如上所述控制光能激发器10以使得在像素传感器202的曝光时段期间蓝色光源开启并且绿色光源关闭的情况下，在框1808，处理电路系统310可以从激发被限制为由如本文所述的光能激发器10的一个或多个蓝色光源激发的情况下而曝光的像素传感器202读出第二信号。
在框1806和框1808中的每一者中，光能激发器10可以将参考窄带中的激发光101(框1806中的绿光和框1808中的蓝光)同时引导至反应结构260的所有反应位点206，使得由反应结构260支撑的所有簇C1、C2(包括设置在通常与特定一个像素201相关联的相邻纳米孔207、207A至207B、207C至207D中的簇C1和C2)被参考框1806描述的窄带激发光101同时激发。因此，本文中的实施方案认识到装置100可在没有激发光的精确方向控制的情况下促进测序。在其他示例中，可有利地使用激发光101的精确方向控制来执行激发，使得与像素传感器202的特定像素相关联的第一纳米孔207、207A至207B、207C至207D被激发而不激发与像素传感器202的特定像素相关联的第二纳米孔207、207A至207B、207C至207D。
在框1810，根据一个示例，当前循环的处理电路系统310可处理在框1806读出的第一信号和在框1808读出的第二信号，以确定在当前循环期间要进行测试的DNA片段的核苷酸类型，例如使用如图4和图5以及表C中所述的判定数据结构。处理电路系统310可针对DNA测序过程的每个循环执行参考图26的流程图所述的核苷酸识别过程，直到针对每个预定循环执行核苷酸识别为止。
图27A和图27B是示出在生产本文的每像素具有多个反应位点的装置时的信噪比设计考虑的图。图27A描绘了每像素具有单个反应位点的装置的调用图，其中存在由激发光的第一通道激发下的第一簇信号结合激发光的第二通道激发下的第二簇信号限定的四个可能的云。在图27A所示的示例中，调用图可包括四个信号云，其中装置具有每像素的信号反应位点。在如图27A所示的具有每像素单个反应位点并且具有2×2即四云调用图的装置中，信噪比可如等式2中所述来表达。
其中信号A是由装置的给定像素202接收的接收信号光的最大振幅。
参考等式2，可以看出，四云调用图装置的信噪比可以取决于信号振幅A以及变量σ1和σ4，其分别表示云位置X1Y2处的左上云的信号方差和云位置X2Y2处的右上云的信号方差。本文中的示例认识到，随着云的信号振幅增加，即，在云位置X2Y2处的右上云的情况下，可以预期信号方差增加。
图27B描述了在16通道4×4调用图装置的情况下的调用图。16云调用图装置中的信噪比可以如等式3中所述来表达。
在具有每像素第一反应位点和第二反应位点并且具有如图27B的调用图中所描绘的相关联的4×4即16云调用图的装置中，可预期信噪比基于等式3中所描绘的变量而降低。最初，因为检测到三个不同的信号电平振幅，所以等式3中的分子可以表示为值A/3，与对应于图27A中表示的每像素信号反应位点装置的等式2中所指示的值A相反。此外，等式3中的分母可以是在云位置X3Y4处的信号方差变量σ3的函数，而不是在云位置X1Y4处的信号方差变量σ1的函数(等式2)，以进一步降低所得到的信噪比。
本文中的示例认识到，每像素多个反应位点装置的信噪比约束可通过适当的系统设计来管理，例如，包括促进各种云的最小化信号方差以及增加云之间的分离的设计策略。本文中的示例认识到，较高振幅云(例如，在云位置X4Y4处的云)可具有比相对较小信号振幅云更大的方差。因此，在一个方面，本文中的示例可包括用以促进较高振幅云之间的分离增加的设计特征，可预期这些较高振幅云表现出更显著的信号方差σn。
图28A至图28C描绘了不同R值的16云调用图中的云间隔，其中R是处于“开启”状态的第二簇发射信号与处于“开启”状态的第一簇发射信号之间的比率。参考图28A至图28C，可以看出，通过改变R的值，不同云之间的间隔可以改变。在R＝2的情况下，即，存在2x簇信号比，如图28A至图28C所示，云位置X1Y1至X4Y4中的各个云可以具有相等的质心到质心间隔。然而，本文中的示例认识到，在具有相等的质心间隔并且具有较大信号方差σn的较大信号振幅云的情况下，较大振幅云之间的边缘到边缘间隔可以小于较小振幅云之间的边缘到边缘间隔。参考图28A，在云位置X4Y4处的云与在位置X3Y4处的云之间的边缘到边缘间隔可以小于在云位置X2Y4和X1Y4处的云之间的边缘到边缘间隔。在图28A至图28C中，云的4×4阵列可以根据它们的X轴(水平)和Y轴(竖直)位置(从X1Y1到X4Y4)来表示。X轴可以表示在第一窄带激发光下的“开启”状态发射信号振幅，并且Y轴可以表示在第二窄带激发光下的“开启”状态发射信号振幅。
为了减小较高振幅云之间的总体云间隔，本文中的示例参考图28A至图28C认识到，装置100可被配置为以呈现约1.9至约2.0之间的“开启”状态簇信号发射比的设计为特征。参考图28B，其中R＝1.89，在云位置X4Y4和位置X3Y4处的云之间的总体云间隔可以相对于在云位置X4Y4和云位置X3Y4处的总体云空间而增加，如图28A所示，R＝2x。此外，如图28C所示，如果R的比率减小，例如减小到R＝1.4的值，则即使在云方差合适的情况下，各个云位置处的云也可以重叠，尽管可以看到具有足够小的信号方差，但是由图28表示的设计将产生足够的云间隔。因此，基于如图28A至图28C所示的经验数据，约R＝1.9的簇信号“开启”状态比率促进了高信号振幅云之间的边缘到边缘云间隔，同时避免了如图28C所描绘的云重叠的实质风险。参考图28A，以约R＝2.0的“开启”状态信号比为特征的设计也可以产生以足够的云间隔为特征的调用图。
在本文所述的示例中，在反应结构260上限定的不同反应位点206、206A至206D可以由不同的纳米孔207、207A至207D提供。在其他示例中，反应位点206、206A至206D可由替代特征限定，这些替代特征可由反应结构260限定。替代特征可包括例如结构特征变化和/或化学组成变化。限定结构特征变化的结构特征可在反应结构260中或上形成阵列。示例性结构特征可包括但不限于本文所述的纳米孔、柱、脊、通道和/或多层材料的层。特征可具有诸如尺寸(例如，体积、直径和深度)、形状(例如，圆形、椭圆形、三角形、正方形、多边形、星形(具有任何合适数量的顶点)、不规则形状或具有由电介质材料分开的同心特征)以及分布(例如，特征在电介质材料内的空间位置，例如，规则间隔开的或周期性的位置或者不规则间隔开的或非周期性的位置)的特性。特征的剖面沿特征的长度可以是均匀的，但不一定是均匀的。
附图中的流程图和框图示出了根据本发明具体实施的各种示例的系统、方法和计算机程序产品的可能具体实施的架构、功能和操作。就这一点而言，流程图或框图中的每个框可表示指令的模块、片段或部分，包括用于实现指定逻辑功能的一个或多个可执行指令。在一些另选的具体实施中，框中注明的功能可以不按照图中注明的顺序发生。例如，连续示出的两个框实际上可基本上同时执行，或者这些框有时可以相反的顺序执行，具体取决于所涉及的功能。还应当注意，框图和/或流程图图示中的每个框以及框图和/或流程图图示中的框的组合可由执行指定功能或动作或执行专用硬件和计算机指令的组合的基于专用硬件的系统来实现。
本文所用的术语仅出于描述特定示例的目的，并非旨在进行限制。如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”旨在也包括复数形式。还应当理解，当在本说明书中使用时，术语“包括”和/或“包含”指定所述特征、整数、步骤、过程、操作、元件和/或部件的存在，但不排除一个或多个其他特征、整数、步骤、过程、操作、元件、部件和/或其组的存在或添加。
以下权利要求中的对应结构、材料、动作和所有装置或步骤加上功能元件的等同物(如果有的话)旨在包括用于执行与具体要求保护的其他要求保护的元件组合的功能的任何结构、材料或动作。已经出于例示和描述的目的呈现了对一个或多个示例的描述，但并非旨在穷举或限制为所公开的形式。许多修改形式和变型形式对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。对任何示例的选择和描述是为了最好地解释各个方面和实际应用，并且使得本领域的其他普通技术人员能够理解具有适合于所设想的特定用途的各种修改形式的各种示例。
应当理解，前述概念和下文更详细讨论的附加概念(假设此类概念不相互矛盾)的所有组合都被设想为是本文所公开的主题的一部分以至少实现如本文所述的有益效果。具体地讲，出现在本公开末尾的要求保护的主题的所有组合都被设想为是本文所公开的主题的一部分。还应当理解，本文明确采用的也可出现在以引用方式并入的任何公开中的术语应被赋予与本文所公开的特定概念最一致的含义。
该书面描述使用示例来公开本主题，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本主题，包括制造和使用任何设备或系统以及执行任何结合的方法。本主题的可取得专利的范围由权利要求限定，并且可包括本领域的技术人员想到的其他示例。如果此类其他示例具有与权利要求的字面语言无差异的结构元件，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差异的等同结构元件，则这些其他示例旨在落入权利要求的范围内。
应当理解，以上描述旨在为例示性的而非限制性的。例如，上述示例(和/或其各方面)可彼此结合使用。此外，在不脱离各种示例的范围的情况下，可以进行许多修改以使特定情况或材料适应各种示例的教导内容。虽然本文所述的材料的尺寸和类型旨在限定各种示例的参数，但它们决不是限制性的并且仅以举例的方式提供。在查看上述描述时，许多其他示例对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。因此，各种示例的范围应参考所附权利要求以及这些权利要求赋予的等同物的全部范围来确定。在所附权利要求中，术语“包括”和“在其中”用作相应术语“包含”和“其中”的通俗英语等同物。此外，在以下权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅用作标签，并非旨在对其对象施加数字要求。本文中术语“基于”的形式涵盖其中元件部分地基于的关系以及其中元件完全地基于的关系。术语“定义”的形式涵盖元件被部分定义的关系以及元件被完全定义的关系。此外，以下权利要求的限制不是以手段加功能的格式书写的，并且不旨在基于35U.S.C.§112第六段(35U.S.C.§112(f))来解释，除非并且直到这些权利要求限制明确地使用短语“用于……的装置”后面接没有其他结构的功能陈述。应当理解，不一定可根据任何特定示例来实现上述所有此类目的或优点。因此，例如，本领域的技术人员将认识到，本文所述的系统和技术可以实现或优化本文所教导的一个优点或一组优点而不一定实现本文可教导或建议的其他目的或优点的方式来实施或执行。
虽然仅结合有限数量的示例详细描述了本主题，但应当容易理解，本主题不限于此类所公开的示例。相反，可修改本主题以结合此前未描述但与本主题的实质和范围相当的任何数量的变型、更改、替换或等同布置。另外，虽然已经描述了本主题的各种示例，但是应当理解，本公开的各方面可包括所述示例中的仅一些。另外，虽然一些示例被描述为具有一定数量的元件，但是应当理解，本主题可以用小于或大于一定数量的元件来实践。因此，本主题不应被视为受前述描述的限制，而是仅受所附权利要求的范围的限制。

Claims (79)

1.一种装置，所述装置包括：在单个像素上方的第一反应位点和第二反应位点，其中所述像素包括光检测器。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述第一反应位点是第一纳米孔，并且所述第二反应位点是第二纳米孔。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述第一纳米孔是所述第二纳米孔的尺寸的一半。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的装置，其中滤波器位于所述第一反应位点与所述单个像素之间。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述滤波器不位于所述第二反应位点与所述单个像素之间。
6.根据权利要求4或5中任一项所述的装置，其中所述滤波器将从所述第一反应位点发射的簇信号衰减约50％。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的装置，其中所述滤波器是薄金属层。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的装置，其中所述滤波器包括钽。
9.一种方法，所述方法包括：
检测从第一反应位点和第二反应位点发射的信号；
使用所检测到的信号的振幅来确定第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份；以及
使用所检测到的信号的所述振幅来确定第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份。
10.一种装置，所述装置包括：
多个像素；
与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；
与所述像素相关联的第二反应位点；
其中所述像素包括检测读取信号的像素传感器，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从第二簇位点发射的第二簇信号；并且
其中所述第一反应位点和所述第二反应位点被配置为使得处于“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
11.根据权利要求10所述的装置，其中所述装置使用将不同照明条件下的所述读取信号的信号振幅映射到所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份的调用图来确定所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份。
12.根据权利要求10所述的装置，其中所述装置使用将不同照明条件下的所述读取信号的信号振幅映射到所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份的十六(16)云调用图来确定所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的装置，其中处于“开启”状态的所述第二簇信号与处于“开启”状态的所述第一簇信号的比率为至少约1.4。
14.根据权利要求10至12中任一项所述的装置，其中处于“开启”状态的所述第二簇信号与处于“开启”状态的所述第一簇信号的比率在约1.9至约2.0之间。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点不存在衰减器，并且其中所述第一反应位点包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
18.根据权利要求10至17中任一项所述的装置，其中通过布置衰减材料，从所述第一反应位点辐射的发射光线的衰减大于从所述第二反应位点辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
19.根据权利要求18所述的装置，其中所述衰减材料包括金属。
20.根据权利要求18所述的装置，其中所述衰减材料包括钽。
21.根据权利要求10至20中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点不存在与所述第二反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括与所述第一反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
22.根据权利要求10至21中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点不存在与所述第一反应位点的竖直延伸中心轴相交的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括与所述第一反应位点的竖直延伸中心轴相交的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
23.根据权利要求10至22中任一项所述的装置，其中所述第二反应位点不存在用于衰减从所述第二反应位点的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括用于衰减从所述第一反应位点的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
24.根据权利要求10至23中任一项所述的装置，其中所述装置包括衰减材料层，所述衰减材料层延伸穿过与所述第一反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的区域以限定所述第一反应位点的衰减器，所述衰减材料层不存在延伸穿过与所述第二反应位点对准并且在所述第二反应位点下方的区域的区段。
25.根据权利要求10至24中任一项所述的装置，其中所述第一反应位点由第一纳米孔限定，并且其中所述第二反应位点由第二纳米孔限定。
26.根据权利要求25所述的装置，其中所述第二纳米孔具有比所述第一纳米孔更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
27.根据权利要求25至26中任一项所述的装置，其中所述第二纳米孔具有比所述第一纳米孔更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的装置，其中所述第二纳米孔不存在衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的装置，其中所述第一纳米孔的所述衰减器具有向上延伸区段。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的装置，其中所述第一纳米孔的所述衰减器具有与所述第一纳米孔的圆周侧壁平行延伸的向上延伸区段。
31.根据权利要求25至30中任一项所述的装置，其中通过布置衰减材料，从所述第一纳米孔辐射的发射光线的衰减大于从所述第二纳米孔辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
32.根据权利要求31所述的装置，其中所述衰减材料包括金属。
33.根据权利要求31所述的装置，其中所述衰减材料包括钽。
34.根据权利要求25至33中任一项所述的装置，其中所述第二纳米孔不存在与所述第二纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
35.根据权利要求25至34中任一项所述的装置，其中所述第二纳米孔不存在与所述第一纳米孔的竖直延伸中心轴相交的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括与所述第一纳米孔的竖直延伸中心轴相交的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
36.根据权利要求25至35中任一项所述的装置，其中所述第二纳米孔不存在用于衰减从所述第二纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括用于衰减从所述第一纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
37.根据权利要求25至36中任一项所述的装置，其中所述装置包括衰减材料层，所述衰减材料层延伸穿过与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的区域以限定所述第一反应位点的衰减器，所述衰减材料层不存在延伸穿过与所述第二纳米孔对准并且在所述第二纳米孔下方的区域的区段。
38.根据权利要求10至37中任一项所述的装置，其中所述多个像素中的第二像素至第N像素具有相关联的第一反应位点和第二反应位点，所述第一反应位点和所述第二反应位点分别根据与所述像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点来配置，其中与所述多个像素中的相邻像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点相对于其相应像素具有第一不同相应取向和第二不同相应取向，所述第一不同相应取向和所述第二不同相应取向相对于在不存在所述不同相应取向的情况下反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离而增加反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离。
39.根据权利要求10至39中任一项所述的装置，其中所述多个像素中的第二像素至第N像素具有相关联的第一反应位点和第二反应位点，所述第一反应位点和所述第二反应位点分别根据与所述像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点来配置，其中与所述多个像素中的相邻像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点相对于其相应像素具有第一不同相应取向和第二不同相应取向，所述第一相应不同取向以反应位点之间的后到前间隔为特征，所述第二相应不同取向以反应位点之间的左右间隔为特征。
40.根据权利要求38或39所述的装置，其中所述第二像素至所述第N像素是第二像素至第一百万像素。
41.根据权利要求10至40中任一项所述的装置，其中所述装置包括衰减材料层，所述衰减材料层包括第一区段和第二区段，所述第一区段延伸穿过与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的区域以限定所述纳米孔的衰减器，所述第二区段从所述第一区段横向相邻地延伸，所述第一区段具有第一厚度，所述第二区段具有第二厚度，所述第一厚度小于所述第二厚度。
42.一种用于制造根据权利要求25所述的装置的方法，其中所述方法包括在与像素对准并且在所述像素上方的区域中沉积电介质叠层，所述电介质叠层具有一体形成在其中的衰减材料层；在所述电介质叠层中蚀刻用于限定所述第一纳米孔的第一沟槽，其中所述第一沟槽被蚀刻至终止于所述衰减材料层的顶部高度处或其上方的高度，使得所述衰减材料层限定用于所述第一纳米孔的衰减器；以及在所述电介质叠层中蚀刻用于限定所述第二纳米孔的第二沟槽，其中所述第二沟槽被蚀刻至终止于所述衰减材料层的底部高度处或其下方的高度。
43.一种用于制造根据权利要求25所述的装置的方法，其中所述方法包括在与像素对准并且在所述像素上方的区域中沉积电介质叠层；在所述电介质叠层中蚀刻用于限定所述第一纳米孔的第一沟槽；在所述电介质叠层中蚀刻用于限定所述第二纳米孔的第二沟槽，并且在所述第一沟槽中沉积未沉积在所述第二沟槽中的衰减材料层。
44.一种方法，所述方法包括：
使用多个像素传感器中的像素传感器检测读取信号，所述读取信号取决于从与所述像素传感器相关联的第一反应位点发射的第一簇信号和从与所述像素传感器相关联的第二反应位点发射的第二簇信号；
使用利用所述像素传感器所检测到的所述读取信号的振幅来确定所述第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的身份；以及
使用利用所述像素传感器所检测到的所述读取信号的所述振幅来确定所述第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的身份。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述使用利用所述像素传感器所检测到的所述读取信号的振幅来确定所述第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的所述身份以及所述使用所检测到的读取信号的所述振幅来确定所述第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的所述身份包括使用调用图，所述调用图将不同照明条件下的所述读取信号的信号振幅映射到所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述使用利用所述像素传感器所检测到的所述读取信号的振幅来确定所述第一反应位点中的第一感兴趣的分析物的所述身份以及所述使用所检测到的读取信号的所述振幅来确定所述第二反应位点中的第二感兴趣的分析物的所述身份包括使用具有(16)个信号云的调用图，所述信号云将不同照明条件下的所述读取信号的信号振幅映射到所述第一反应位点和所述第二反应位点中的相应分析物的身份。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述第一反应位点和所述第二反应位点被配置为使得处于“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中处于“开启”状态的所述第二簇
信号与处于“开启”状态的所述第一簇信号的比率为至少约1.4。
50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其中处于“开启”状态的所述第二簇
信号与处于“开启”状态的所述第一簇信号的比率在约1.9至约2.0之间。
51.根据权利要求44至50中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
52.根据权利要求44至51中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点不存在衰减器，并且其中所述第一反应位点包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
53.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其中通过布置衰减材料，从所述第一反应位点辐射的发射光线的衰减大于从所述第二反应位点辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述衰减材料包括金属。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述衰减材料包括钽。
56.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点不存在与所述第二反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括与所述第一反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
57.根据权利要求44至56中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点不存在与所述第一反应位点的竖直延伸中心轴相交的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括与所述第一反应位点的竖直延伸中心轴相交的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
58.根据权利要求44至57中任一项所述的方法，其中所述第二反应位点不存在用于衰减从所述第二反应位点的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，并且其中所述第一反应位点包括用于衰减从所述第一反应位点的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
59.根据权利要求44至58中任一项所述的方法，其中延伸穿过与所述第一反应位点的底表面对准并且在所述底表面下方的区域的衰减材料层限定所述第一反应位点的衰减器，所述衰减材料层不存在延伸穿过与所述第二反应位点对准并且在所述第二反应位点下方的区域的区段。
60.根据权利要求44至59中任一项所述的方法，其中所述第一反应位点由纳米孔限定，并且其中所述第二反应位点由纳米孔限定。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述第二纳米孔具有比所述第一纳米孔更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
62.根据权利要求60至61中任一项所述的方法，其中所述第二纳米孔具有比所述第一纳米孔更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中所述第二纳米孔不存在衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
64.根据权利要求60至63中任一项所述的方法，其中所述第一纳米孔的所述衰减器具有向上延伸区段。
65.根据权利要求60至64中任一项所述的方法，其中所述第一纳米孔的所述衰减器具有与所述第一纳米孔的圆周侧壁平行延伸的向上延伸区段。
66.根据权利要求60至65中任一项所述的方法，其中通过布置衰减材料，从所述第一纳米孔辐射的发射光线的衰减大于从所述第二纳米孔辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述衰减材料包括金属。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述衰减材料包括钽。
69.根据权利要求60至68中任一项所述的方法，其中所述第二纳米孔不存在与所述第二纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
70.根据权利要求60至69中任一项所述的方法，其中所述第二纳米孔不存在与所述第一纳米孔的竖直延伸中心轴相交的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括与所述第一纳米孔的竖直延伸中心轴相交的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
71.根据权利要求60至70中任一项所述的方法，其中所述第二纳米孔不存在用于衰减从所述第二纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，并且其中所述第一纳米孔包括用于衰减从所述第一纳米孔的底表面竖直向下辐射的发射光线的衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
72.根据权利要求60至71中任一项所述的方法，其中所述装置包括衰减材料层，所述衰减材料层延伸穿过与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的区域以限定所述第一反应位点的衰减器，所述衰减材料层不存在延伸穿过与所述第二纳米孔对准并且在所述第二纳米孔下方的区域的区段。
73.根据权利要求44至72中任一项所述的方法，其中所述多个像素传感器分别与多个像素相关联，并且其中所述像素传感器限定所述多个像素中的像素，并且其中所述第一反应位点和所述第二反应位点与所述像素相关联，其中所述多个像素中的第二像素至第N像素具有相关联的第一反应位点和第二反应位点，所述第一反应位点和所述第二反应位点分别根据与所述像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点来配置，其中与所述多个像素中的相邻像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点相对于其相应像素具有第一不同相应取向和第二不同相应取向，所述第一不同相应取向和所述第二不同相应取向相对于在不存在所述不同相应取向的情况下反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离而增加反应位点与相邻像素位置之间的间隔距离。
74.根据权利要求44至73中任一项所述的方法，其中所述多个像素传感器分别与多个像素相关联，并且其中所述像素传感器限定所述多个像素中的像素，并且其中所述第一反应位点和所述第二反应位点与所述像素相关联，其中所述多个像素中的第二像素至第N像素具有相关联的第一反应位点和第二反应位点，所述第一反应位点和所述第二反应位点分别根据与所述像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点来配置，其中与所述多个像素中的相邻像素相关联的所述第一反应位点和所述第二反应位点相对于其相应像素具有第一不同相应取向和第二不同相应取向，所述第一相应不同取向以反应位点之间的后到前间隔为特征，所述第二相应不同取向以反应位点之间的左右间隔为特征。
75.根据权利要求60至74中任一项所述的方法，其中所述装置包括衰减材料层，所述衰减材料层包括第一区段和第二区段，所述第一区段延伸穿过与所述第一纳米孔的底表面对准并且在所述底表面下方的区域以限定所述纳米孔的衰减器，所述第二区段从所述第一区段横向相邻地延伸，所述第一区段具有第一厚度，所述第二区段具有第二厚度，所述第一厚度小于所述第二厚度。
76.一种装置，所述装置包括：
多个像素；
与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；
与所述像素相关联的第二反应位点；
其中所述像素包括检测读取信号的像素传感器，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从所述第二簇位点发射的第二簇信号；并且
其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的尺寸，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
77.一种装置，所述装置包括：
多个像素；
与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；
与所述像素相关联的第二反应位点；
其中所述像素包括检测读取信号的像素传感器，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从所述第二簇位点发射的第二簇信号；并且
其中所述第二反应位点具有比所述第一反应位点更大的宽度，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
78.一种装置，所述装置包括：
多个像素；
与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；
与所述像素相关联的第二反应位点；
其中所述像素包括检测读取信号的像素传感器，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从所述第二簇位点发射的第二簇信号；并且
其中所述第二反应位点不存在衰减器，并且其中所述第一反应位点包括衰减器，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
79.一种装置，所述装置包括：
多个像素；
与所述多个像素中的像素相关联的第一反应位点；
与所述像素相关联的第二反应位点；
其中所述像素包括检测读取信号的像素传感器，所述读取信号取决于从所述第一反应位点发射的第一簇信号和从所述第二簇位点发射的第二簇信号；并且
其中通过布置衰减材料，从所述第一反应位点辐射的发射光线的衰减大于从所述第二反应位点辐射的发射光线的衰减，使得处于所述“开启”状态的所述第二簇信号具有比处于所述“开启”状态的所述第一簇信号更大的振幅。
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