JP4007269B2 - 生体分子の形状転写方法、チップ基板の製造方法及びバイオチップの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体分子の形状転写方法、チップ基板の製造方法及びバイオチップの製造方法に関する。さらには、これらの方法により製作された、型、チップ基板、バイオチップ、その他の光学部品等に関する。
【０００２】
【背景技術】
基板上にＤＮＡやタンパク質などの生体分子を二次元配列させたバイオチップは、医療分野や環境分野の研究などに用いられる。特に、チップ基板上にタンパク質分子（プロテイン）を二次元配列させたプロテインチップは、診断、医薬品開発、個人判別、生体システムの解析等の用途で開発が進められている。
【０００３】
プロテインチップのチップ基板上には種々のプローブ（プロテイン）が並べられ、固定化される。これらのプローブに血液などの試料を接触させると、プローブの構造によって決まる、試料中の特異なターゲット（プロテイン）だけがプローブに結合する。従って、ターゲットとの結合によるプローブの特性変化を、光や電気などの信号に変換して読み取れば、ターゲットであるプロテインの種類を同定したり、プロテインの発現や相互作用を解明したりすることができる。例えば、プローブとして抗体を用いれば、試料中の特定の抗原（例えば、炭素菌、天然痘等の特定ウイルスの抗原）だけがその抗体と反応してプロテインチップに吸着されるので、試料中の特定抗原の有無を検出することができる。また、抗体に吸着された抗原の量又は試料中の抗原の減少量を計測することができる。
【０００４】
しかし、実際には、チップ基板上にプローブを整列させることが困難であるという問題点がある。図１に示すように、ターゲット４をプローブ１に吸着させるためには、結合部位２を上に向けてプローブ１を配列させる必要があるが、正しい方向を向いてチップ基板３上に配列されるプローブ１は、チップ基板３上に固定されたプローブ１のうち、実験室レベルでほぼ１０％程度に過ぎない。
【０００５】
さらに、ランダムな方向を向いたプローブ１の隙間に非特異的なプロテイン５が捕捉されたり、一旦チップ基板３上に固定されたプローブ１が経時的変化や外的要因によってチップ基板３からとれてしまったりすることがある。このため、チップ基板３上に固定される有効なプローブ１の量が少なかった。
よって、プロテインチップには、プローブを正しい方向を向けてチップ基板上に並ばせる「整列化」、必要なプローブだけを選択的に並ばせる「特異性」が必要とされる。
【０００６】
【特許文献】
特開２００１−１８１２７５
【０００７】
【発明の開示】
本発明は、上記のような技術的課題に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、生体分子の固定化に優れたチップ基板およびその製造方法、ならびに当該チップ基板を用いたバイオチップなどを提供することにある。
【０００８】
本発明にかかる生体分子の形状転写方法は、基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、前記薄膜層及び前記支持層を前記生体分子から剥離する第４の工程とからなることを特徴としている。
【０００９】
本発明の生体分子の形状転写方法に従って第１〜第４の工程を実施すれば、ナノスケールの生体分子の形状を、薄膜層と支持層とからなる型に転写することができる。
【００１０】
本発明の生体分子の形状転写方法のある実施態様においては、前記第１の工程において、前記生体分子を配列させる前に、前記基板上の、前記生体分子を配列させる領域以外の領域に親水処理、疎水処理又は帯電処理を施している。プロテイン等の生体分子は親水性、疎水性、帯電性などの性質を有しているので、所定の領域に基板に親水処理、疎水処理、帯電処理などを施しておくことにより、所望の領域に生体分子を配列させることができ、生体分子の整列化が容易になる。
【００１１】
本発明の生体分子の形状転写方法の他の実施態様においては、前記第１の工程において、前記基板上に抗原を２次元配列させ、前記抗原に前記生体分子を結合させることによって前記基板上に前記生体分子を二次元配列させている。抗原は、比較的容易に二次元配列させることができるので、予め基板上に抗原を二次元配列させ、配列した抗原に生体分子を結合させることにより、生体分子を二次元配列させることができる。しかも、生体分子の向きを一定方向に揃えることができる。
【００１２】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記第２の工程において前記薄膜層の上面を平坦に形成している。薄膜層の上面を平坦に形成しておけば、その上に支持層を形成する際に、薄膜層と支持層の間に隙間が生じにくく、薄膜層及び支持層からなる型の強度が向上し、複製の精度が安定する。
【００１３】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記第２の工程において前記薄膜層は無機物質をスパッタリング又は蒸着することにより形成され、前記第３の工程において前記支持層は前記薄膜層と同じ無機物質を電鋳することにより形成されている。スパッタリング又は蒸着により薄膜層を形成することで、生体分子形状を精密に象ることができる。一方、薄膜層を十分な強度が得られる厚みまで形成するには成膜プロセス時間が非常に長くなる。そこで、薄膜層をスパッタリングや蒸着によって形成し、その上に支持層を電鋳によって形成することによってトータルの成膜プロセス時間を短くすると共に型の強度を高くすることができる。また、薄膜層と支持層とを同じ無機物質で形成することにより、薄膜層と支持層との間の剥離を防ぐことができる。
【００１４】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記支持層を電鋳法により形成する際、電鋳に用いる電解液のｐＨを生体分子のｐＨにほぼ等しくしている。これにより、電解液による生体分子の変性を防止することができる。
【００１５】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記薄膜層を構成する無機物質の粒子径を５０ｎｍ以下にしている。薄膜層を構成する無機物質の粒子径を小さくすることにより、特にその粒子径を５０ｎｍ以下にすることにより、ナノスケールの生体分子形状を精密に複製することが可能になる。
【００１６】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記薄膜層の膜厚を２００ｎｍ以下にしている。但し、薄膜層の膜厚は生体分子の高さよりも大きくする。薄膜層の膜厚が２００ｎｍ以下であれば、成膜プロセス時間が短くて済む。
【００１７】
本発明にかかるチップ基板の製造方法は、基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、前記薄膜層及び前記支持層を前記生体分子から剥離して、生体分子形状の凹部を有する型を得る第４の工程と、前記型を用いて前記生体分子形状の複製を有するスタンパを作製する第５の工程と、前記スタンパを用いて生体分子形状の凹部を有する型を複製する第６の工程とからなることを特徴としている。
【００１８】
本発明のチップ基板の製造方法に従って第１〜第６の工程を実施すれば、生体分子形状を精密に転写したチップ基板を量産することができる。
【００１９】
本発明のチップ基板の製造方法の実施態様においては、前記第１の工程において、生体分子の自己組織化を利用して前記基板上に前記生体分子を二次元配列させている。生体分子の自己組織化を利用して生体分子を基板上に整列させるようにすれば、簡便なプロセスでナノスケールの生体分子を容易に二次元配列させることができ、生体分子の整列化が容易に行える。
【００２０】
本発明にかかる第１のバイオチップの製造方法は、基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、前記基板を剥離する第４の工程と、からなることを特徴としている。
【００２１】
本発明にかかる第１のバイオチップの製造方法に従って、第１〜４の工程を実施すれば、生体分子が所望の向きに整列して固定されたバイオチップを得ることができる。
【００２２】
本発明にかかる第２のバイオチップの製造方法は、基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、前記薄膜層及び前記支持層を前記生体分子から剥離して、生体分子形状の凹部を有する型を得る第４の工程と、前記型を用いて前記生体分子形状の複製を有するスタンパを作製する第５の工程と、前記スタンパを用いて生体分子形状の凹部を有する型を複製する第６の工程と、複製された前記型の凹部に所定の生体分子を固定させる第７の工程とからなることを特徴としている。
【００２３】
本発明にかかる第２のバイオチップの製造方法に従って第１〜第７の工程を実施すれば、生体分子が所望の向きに整列して固定されたバイオチップを量産することができる。
【００２４】
なお、この発明の以上説明した構成要素は、可能な限り任意に組み合わせることができる。
【００２５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態を、プロテインチップや量子デバイスを複製する場合を例として詳細に説明する。
【００２６】
（第１の実施形態）
本発明の第１のプロテインチップの製造工程は、主として（１）原盤プロテインチップの製造工程、（２）複製によるマザースタンパの製造工程、（３）スタンパの製造工程、（４）チップ基板の製造工程、（５）複製プロテインチップの製造工程からなる。
【００２７】
（原盤プロテインチップの製造）
図２（ａ）（ｂ）（ｃ）は原盤プロテインチップ１５の製造工程を示す概略図である。まず、図２（ａ）に示すように、洗浄して乾燥させた、ゴミなどの付着していない清浄な石英ガラス基板等の基板１１を準備する。ついで、プローブとなる特定のプロテインと結合する抗原１２を選択し、図２（ｂ）に示すように、基板１１の表面に抗原１２を１層だけ付着させて整列させる。例えば、基板１１の表面を処理しておき、抗原１２を溶解させた溶液に基板１１を浸漬させると、基板１１の表面に抗原１２が付着して１層だけ整列する。ただし、抗原１２は、プロテインチップの用途によっては、必ずしも基板１１の表面に整列しなければならないものではない。
【００２８】
この後、特異的なプロテインであるプローブ１３を溶解させた溶液にこの基板１１を浸漬すると、溶液中の特定のプローブ１３の結合部位１４が抗原１２と結合し、図２（ｃ）に示すように、基板１１の表面には結合部位１４を下にした状態で特定のプローブ１３が整列し、原盤プロテインチップ１５が得られる。従って、このように予め基板１１の表面に抗原１２を整列させて付着させておくことにより、特定のプローブ１３を整列させた状態で、向きを揃えて基板１１の表面に固定することが可能になる。また、抗原１２の種類を選択することにより、それに特異的に結合するプローブ１３の種類を選択することが可能になる。
【００２９】
図２の原盤プロテインチップ１５の場合には基板１１の全面にプローブ１３を付着させたが、基板１１の一部領域にだけ選択的にプローブ１３を固定したい場合がある。例えば、基板１１の表面を複数の領域に区分し、各領域に異なるプロテイン（例えば、炭素菌が排出する特有のタンパク質又は抗原を捕捉するプローブ、天然痘ウイルスが排出する特有のタンパク質又は抗原を捕捉するプローブなど）を固定しておいて複数の抗原を一度に検出したい場合などである。
【００３０】
図３（ａ）（ｂ）（ｃ）は基板１の一部に選択的にプローブ１を固定したい場合の工程を示している。まず、図３（ａ）に示すように、ゴミなどの付着していない清浄な石英ガラス基板等の基板１１を準備する。ついで、図３（ｂ）に示すように、基板１１の表面のうち、プローブ１を固定しようとする領域以外の領域ｄに部分的に親水処理、疎水処理、帯電処理などの前処理を行う。前処理する領域ｄはパターニングしておいてもよい。前処理を行う方法としては、インクジェット式プリンタによる薬剤塗布、フォトリソグラフィによる被膜形成、レーザー照射や電子ビーム照射等による帯電処理などの方法がある。プローブ１３は、帯電、親水性、疎水性などの性質があるので、固定させようとするプローブ１３の特性に応じていずれかの前処理を行えば、前処理を行った領域にプローブ１３が付着しないようにすることができる。前処理の種類は固定しようとするプロテインの種類によって選択する。例えば、プローブ１３が親水性であれば疎水性の処理を行い、プローブ１３がプラスに帯電していれば、前処理によりプラスに帯電させる。
【００３１】
こうして前処理した基板１１の前処理されていない領域には、前記のように抗原１２を付着させて１層に整列させておく。
【００３２】
この後、プローブ１３を溶解させた溶液にこの基板１１を浸漬すると、溶液中の特定のプローブ１３の結合基１４が抗原１２に吸着され、基板１１に固定される。前処理された領域ｄには、プローブ１３が付着しないので、図３（ｃ）に示すように、プローブ１３は前処理されていない領域にのみ部分的に付着してパターン化される。
なお、基板の前処理は、前処理を行った領域にプローブ１３が付着するように施すこともできる。
【００３３】
図４（ａ）（ｂ）は、基板１１の一部に選択的にプローブ１を固定する別な方法を示している。この方法では、図４（ａ）に示すように（例えば、図２と同様な方法により）基板１１の全面にプローブ１３を固定させた後、図４（ｂ）に示すように、後処理で不要なプローブ１３を除去している。例えば、イオンビームを基板１１に照射してＦＩＢ（Focused Ion Beam）法によって不要なプローブ１３を物理的に除去する方法、原子間力顕微鏡（Ａtomic Ｆorce Ｍicroscope）によって不要なプローブ１３を物理的に除去する方法などがある。あるいは、不要なプローブ１３は、基板１１から除去しなくても、レーザー等の電磁波を照射して失活させるだけでもよい。
【００３４】
（複製によるマザースタンパの製造）
図５（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）はマザースタンパ１８の製造工程を説明する図である。上記のようにして原盤プロテインチップ１５が作製されたら、これを原盤としてマザースタンパ１８を作製する。図５（ａ）は、上記のようにして製造された原盤プロテインチップ１５を示す。この工程においては、図５（ｂ）に示すように、無機物質を、スパッタリング又は真空蒸着によりプローブ１３を覆うように基板１１の上に堆積させて、表面がフラットな薄膜層１６を形成し、ついで、図５（ｃ）に示すように、薄膜層１６の上に電鋳法によって無機物質からなる支持層１７を形成する。
【００３５】
ここで、スパッタリング又は真空蒸着により形成する薄膜層１６の材料と電鋳法により形成する支持層１７の材料とは、同じ材料を用いると良い。同じ材料を用いることにより、薄膜層１６と支持層１７との界面における剥離を防止することができる。薄膜層１６及び支持層１７の材料としては、例えばＮｉ、Ｃｕ、Ａｕ、Ｔｉ、Ａｇ、Ｚｎ等の金属材料を用いることができるが、特にＮｉが好ましい。Ｎｉを用いれば、電鋳法によって支持層１７を形成する際に内部応力を小さくでき、また硬度が高いのでマザースタンパ１８として最適であり、しかも、成膜時の均一性も良好であるためである。また、電鋳法により支持層１７を析出させる際の電解液は、プローブ１３であるプロテインのｐＨと同じｐＨのものを用いるようにすると良い。同じｐＨのものを用いることにより、支持層１７を成形する際に原盤プロテインチップ１５に固定されているプローブ１３が変性するのを防ぐことができ、プローブ１３の形状を精密に複製することができる。
【００３６】
また、スパッタリングや真空蒸着による堆積粒子の粒子径を、５０ｎｍ以下にすることで、隙間無くプローブ１３の構造の形をとることができ、転写精度を高くすることができる。支持層１７を構成する粒子の粒子径を５０ｎｍ以下にするためには、スパッタ条件や蒸着の条件を調整する。また、スパッタリング時又は真空蒸着時の基板温度を低温（４０℃以下）に抑制すると共に、堆積速度を遅くすることによってエネルギーを抑えることで、プローブ１３が失活するのを防ぐことができる。
【００３７】
薄膜層１６は、プローブ１３の高さ（ほぼ数百ｎｍ以下）よりも厚くなるように、また表面がフラットになるように形成することが望ましい。薄膜層１６の表面をフラットに形成することにより、その上に支持層１７を形成する際に、薄膜層１６と支持層１７の間に隙間が生じることがない。また、薄膜層１６及び支持層１７の２層からなるマザースタンパ１８の強度を向上させることができる。
【００３８】
一方、薄膜層１６の厚みを２００ｎｍ以上にすると、スパッタリング又は真空蒸着による薄膜層１６の成膜工程の所要時間が長くなるので、薄膜層１６の厚みは２００ｎｍ以下にすると共に、その上にスパッタリングや真空蒸着よりも成膜速度の大きな電鋳法によって支持層１７を形成することで、全体としてのプロセス時間を短縮して製造効率を高めつつ、マザースタンパ１８の強度を高めることができる。
【００３９】
こうして原盤プロテインチップ１５の上に薄膜層１６と支持層１７からなるマザースタンパ１８を形成した後、図５（ｄ）に示すように、薄膜層１６及び支持層１７を一体化させたままで原盤プロテインチップ１５から剥離させると、マザースタンパ１８が得られる。マザースタンパ１８には、プローブ１３の形が転写された多数のキャビティ１９が形成されている。キャビティ１９内に残っているプローブ１３は、例えば酸素プラズマを照射してプローブ１３を燃焼させることによって完全に除去する。
【００４０】
なお、マザースタンパ１８は３層以上にしても差し支えないが、プロセスが複雑になると共にマザースタンパ１８を作製するためのプロセス時間が長くなるので、上記のように２層としておくのが好ましい。
【００４１】
（スタンパの製造）
図６（ａ）（ｂ）はスタンパ２０の製造工程を示す概略図である。マザースタンパ１８が作製されると、マザースタンパ１８を元にしてマザースタンパ１８の逆型であるスタンパ２０を製造する。スタンパ２０の製造工程においては、図６（ａ）に示すように、マザースタンパ１８を凹型として電鋳法などによりスタンパ２０を製作する。図６（ｂ）に示すように、スタンパ２０をマザースタンパ１８から剥離させると、スタンパ２０には、マザースタンパ１８のキャビティ１９によってプローブ１３の複製２１が多数形成される。
【００４２】
このようにマザースタンパ１８を用いて、その逆型であるスタンパ２０を作製することにより、原盤プロテインチップ１５と同じ型を得ることができ、複製プロテインチップの製造に利用できる。また、マザースタンパ１８を用いてスタンパ２０を多数製作することにより、１枚の原盤プロテインチップ１５から多数のスタンパ２０を製作してストックしておくことができ、複製プロテインチップの量産に適し、品質も安定させることができる。
【００４３】
（チップ基板の製造）
図７（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）はチップ基板２６の製造工程を示す概略図である。スタンパ２０が作製されたら、このスタンパ２０を用いて複製プロテインチップ用のチップ基板２６を作製する。チップ基板２６の製造工程においては、まず図７（ａ）に示すように、スタンパ２０の複製２１を下にして複製２１の先端を固定化分子２２（修飾分子とも言う。）の層に接触させ、各複製２１の先端に局所的に固定化分子２２を付着させても良い。固定化分子２２とは、プローブ１３の結合部位と反対側の部位と特異的に結合する分子であって、ＮＴＡ誘導体、ビオチン、アビジンなどが挙げられる。
【００４４】
ついで、図７（ｂ）に示すように、未硬化の紫外線硬化型樹脂２４を塗布されたガラス基板２３に、先端に固定化分子２２を保持した複製２１を押し付け、紫外線硬化型樹脂２４に複製２１の形状を転写させる。この後、図７（ｃ）に示すように、ガラス基板２３を通して紫外線硬化型樹脂２４に紫外線（ＵＶ）を照射して紫外線硬化型樹脂２４を硬化させ、ガラス基板２３の上に紫外線硬化型樹脂２４からなる表面層２５を形成する。ついで、スタンパ２０を剥離させると、図７（ｄ）に示すように、ガラス基板２３の上に表面層２５が形成されたチップ基板２６が得られる。チップ基板２６の表面層２５には、複製２１の反転形状、すなわちプローブ１３の反転形状を有する多数のトラップ２７が凹設されており、各トラップ２７の底には固定化分子２２が残されている。なお、固定化分子２２は、必ずしも用いなくて良い。
【００４５】
（複製プロテインチップの作製）
図８（ａ）（ｂ）は複製プロテインチップ３０を作製する工程を示す概略図である。上記のようにしてチップ基板２６を作製した後、図８（ａ）に示すように、チップ基板２６表面のトラップ２７以外の領域ｒに親水処理、疎水処理、帯電処理などの前処理を行う。前処理を行う方法としては、インクジェット式プリンタによる薬剤塗布、フォトリソグラフィによる被膜形成、レーザー照射や電子ビーム照射等による帯電処理などの方法がある。プローブ１３は帯電、親水性、疎水性などの性質があるので、固定させようとするプローブ１３の特性に応じていずれかの前処理を行えば、トラップ２７以外にプローブ１３が固定されないようにすることができる。なお、図８（ａ）の工程は、省略しても良い。
【００４６】
ついで、プローブ１３を溶解させた溶液にこのチップ基板２６を浸漬すると、図８（ｂ）に示すように、トラップ２７と形状の一致する特定のプローブ１３（特異性のプロテイン）だけが選択的にトラップ２７内に捕捉され、固定化分子２２によってチップ基板２６に固定される。例えば、プローブ１３の結合部位と反対側の端にHis-Tagを付けておき、トラップ２７の底に固定化分子２２としてＮＴＡ誘導体を付着させていると、図９に示すように、His-Tag２８とＮＴＡ誘導体２９のＮｉ２＋とが結合し、プローブ１３をトラップ２７内に固定させることができる。ここで述べたHis-Tag２８は、遺伝子操作技術を用いてプローブ１３に付けることができ、その付ける場所も任意性が高く、簡便で、プローブ１３の失活を抑えることもできる。また、トラップ２７以外の領域には、前処理を施しているので、トラップ２７以外の箇所にプローブ１３が固定されるのを防ぐことができる。このようにして、図８（ｂ）のような複製プロテインチップ３０が製作される。
【００４７】
図１０は上記のようにして製作された複製プロテインチップ３０の拡大断面図である。この複製プロテインチップ３０にあっては、ガラス基板２３の上に樹脂製の表面層２５を形成してチップ基板２６が構成されており、表面層２５には多数の整列したトラップ２７が凹設されている。各トラップ２７の底には固定化分子２２が存在しており、各トラップ２７には形状の合致した特異性のプローブ１３がはまり込み、固定化分子２２によってトラップ２７内に固定されている。複製プロテインチップ３０の表面に捉えられている各プローブ１３は、いずれも結合部位１４が上面を向いているので、プローブ１３の結合部位１４によって所定のターゲット３２を効率よく吸着させることができる。なお、領域ｒに施されていた前処理は残っていてもよく、除去されていてもよい。
【００４８】
（第２の実施形態）
本発明の第２のプロテインチップの製造工程は、主として（１）原盤プロテインチップの製造工程、（２）薄膜層および支持層からなるプロテインチップ基板の形成工程からなる。
【００４９】
まず、第１の実施形態と同様の工程に従って原盤プロテインチップ１５を作製する。さらに、第１の実施形態と同様の工程に従って、薄膜層１６および支持層１７を形成する。その後、プローブ１３を薄膜層１６及び支持層１７の側に残すようにして基板１１のみを剥離すると、薄膜層１６および支持層１７からなるプロテインチップ基板にプローブ１３が固定されたプロテインチップが得られる。プローブ１３に抗原１２が付着している場合には、この抗原１２は除去する。
【００５０】
第２の実施形態では、第１の実施形態と比較して量産性には優れないが、プロテインが所望の向きに整列して固定されたプロテインチップを得ることができる。
【００５１】
（第３の実施形態）
第１の実施形態において、複製プロテインチップの作製途中で作製されるマザースタンパ１８は、量子ドットやフォトニック結晶等の量子デバイスとしても用いることができる。量子デバイスとして用いる場合には、マザースタンパ１８を作製するために、抗原１２を用いることなく、生体分子（プロテイン）の自己組織化を利用して、プローブをチップ基板上に二次元配列させるようにしてもよい。二次元配列するプロテインとしては、フェリチン、カタラーゼ、シャベロニン、ＳＲＣａ２＋ＡＴＰ分解酵素、チューブリン、ストレプトアビジン、ロドプシンなどがある。その他、必ずしもプロテインを用いる必要はない。
【００５２】
例えば、図１１（ａ）に示すように、基板１１の表面に原子、分子、結晶などのナノスケールの構造体３１を配列した後、この構造体３１の上からスパッタリングや真空蒸着によって無機物質を堆積させて薄膜層１６を形成する。ついで、図１１（ｂ）に示すように、この薄膜層１６の上に電鋳法により同じ無機物質により支持層１７を形成する。ここで、薄膜層１６を構成する無機物質の粒子径を、例えば５０ｎｍ以下とすると、ナノスケールの構造体３１の形状を緻密に転写することができる。ついで、構造体３１と基板１１を剥離させると、図１１（ｃ）に示すように、薄膜層１６と支持層１７からなるマザースタンパ１８が得られ、マザースタンパ１８の下面には構造体３１の反転形状をしたキャビティ１９が形成される。
【００５３】
この後、図１２（ａ）に示すように、マザースタンパ１８を用いて樹脂や金属材料などを成形することにより、図１２（ｂ）に示すように、基板３３の上にナノスケール構造体３１の複製物３２を形成することができる。このようにして形成された複製物３２は、量子ドット、量子細線、量子井戸などに応用することができる。また、フォトニック結晶にも応用することができる。
【００５４】
図１４（ａ）（ｂ）（ｃ）は本発明に従った量子デバイスの製造方法を示す概略図である。図１４（ａ）に示すナノスタンパ３７は、第１の実施形態におけるマザースタンパ１８と同様にして製作されたものであり、ナノスタンパ３７の下面には生体分子を原型とするナノスケールの窪み３８（キャビティ１９）が形成されている。また、単一電子トランジスタ等の場合には、電子線リソグラフィなどで部分的に細線構造を得るための窪み３９を形成しておく。図１４（ｂ）に示すように、基板４０の上面に半導体層４１を形成し、半導体層４１の上に未硬化の樹脂４２を塗布し、上からナノスタンパ３７で押圧し、窪み３８及び窪み３９で樹脂４２を成形する。ついで、樹脂４２を硬化させた後、ナノスタンパ３７を剥離すると、図１４（ｂ）に示すように、半導体層４１の上に樹脂４２によるドット状及び細線状のパターンが形成される。この樹脂４２によるパターンをマスクとして半導体層４１をイオンエッチングして半導体層４１をパターニングした後、樹脂４２を除去すると、半導体層４１による量子ドット４３と細線４４が得られる。
【００５５】
本発明に従って、量子デバイスを作製すれば、プロテイン等の生体分子の二次元配列を原型としてナノスケールの量子ドット等を形成しているので、量子ドット等のサイズの均一性が高い。また、プロテインの自己組織化を利用すれば、生体分子の整列化が容易である。さらに、スタンパ（複製）方式であるので、ナノスタンパ３７を用いて繰り返し量子ドット等を作製でき、量子デバイスを量産することが可能になる。
【００５６】
また、このようにして均一なサイズの量子ドットを作製することができるようになれば、上記のように量子ドットレーザーの実用化を進めることができる。また、単一電子トランジスタでは、量子ドットのサイズを均一にすることで、個々の単一電子トランジスタのゲート電圧やバイアス電圧などの電圧値を均一にすることが可能になる。
【００５７】
（第４の実施形態）
図１５は疾患診断用のプロテインチップを示す斜視図である。このプロテインチップ４５には、拡大して模式的に示すように異なる種類のプローブ１３ａ、１３ｂ、１３ｃを固定した複数の領域４６ａ、４６ｂ、４６ｃが区分して設けられている。例えば、領域４６ａは炭素菌を検出するための領域であって、そこに固定されているプローブ１３ａは、炭素菌に由来するタンパク質や抗原等のターゲットに結合する特異性のプロテインとなっている。同様に、領域４６ｂは天然痘ウイルスを検出するための領域であって、そこに固定されているプローブ１３ｂは、天然痘ウイルスに由来するタンパク質や抗原等のターゲットに結合する特異性のプロテインとなっている。また、領域４６ｃはインフルエンザウイルスを検出するための領域であって、そこに固定されているプローブ１３ｃは、インフルエンザウイルスに由来するタンパク質や抗原等のターゲットに結合する特異性のプロテインとなっている。
【００５８】
このプロテインチップ４５に検査試料となる血液を滴下すると、そこに含まれるターゲット４７（血液中のプロテイン）は、そのターゲット４７と結合する特異性のプローブの結合部位に結合する。例えば、血液中に天然痘ウイルスに由来するターゲット４７が含まれていたとすると、このターゲット４７はプローブ１３ｂに結合する。
【００５９】
各プローブ１３ａ、１３ｂ、１３ｃは、ターゲットを吸着する前後で特性変化が現れるので、プロテインチップ４５に血液を滴下した後、図１６に示すように、プロテインチップ４５に光を照射し、プローブ１３ａ、１３ｂ、１３ｃで反射した光を受光する。そして、この光を解析することによって、いずれのプローブ１３ａ、１３ｂ、１３ｃに光学的な変化が現れているのか、あるいは、その変化量はどの程度であるのかを検出する。例えば、プローブ１３ｂに変化が現れているのであれば、天然痘ウイルスに由来するターゲットが血液中に含まれていると判断され、その血液を採取された人は天然痘に罹患している可能性があると判断される。
【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、生体分子の固定化に優れたチップ基板、当該チップ基板を用いたバイオチップ、量子デバイスなどを量産することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】従来のプロテインチップにおいて、チップ基板上にプローブが配列されている様子を説明する概略図である。
【図２】（ａ）（ｂ）（ｃ）は、本発明の第１実施形態にかかる原盤プロテインチップの製造工程を示す概略図である。
【図３】（ａ）（ｂ）（ｃ）は、原盤プロテインチップの製造工程において、基板の一部に選択的にプローブを固定する方法を示す概略図である。
【図４】（ａ）（ｂ）は、原盤プロテインチップの製造工程において、基板の一部に選択的にプローブを固定する別な方法を示す概略図である。
【図５】（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）は、本発明の第１実施形態にかかるマザースタンパの製造工程を説明する概略図である。
【図６】（ａ）（ｂ）は、本発明の第１実施形態にかかるスタンパの製造工程を示す概略図である。
【図７】（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）は、本発明の第１実施形態にかかるチップ基板の製造工程を示す概略図である。
【図８】（ａ）（ｂ）は、本発明の第１実施形態にかかる複製プロテインチップの作製工程を示す概略図である。
【図９】固定化分子によってプローブの結合部位と反対側の端がチップ基板に固定されている様子を説明する模式図である。
【図１０】本発明にかかる複製プロテインチップの拡大断面図である。
【図１１】（ａ）（ｂ）（ｃ）は、本発明の別な実施形態において、原子、分子、結晶などのナノスケールの構造体からマザースタンパを作製する工程を示す概略図である。
【図１２】（ａ）（ｂ）は、同上のマザースタンパを用いて基板上にナノスケール構造体の複製物を製作する工程を示す概略図である。
【図１３】基板上に形成された量子ドットを示す斜視図である。
【図１４】（ａ）（ｂ）（ｃ）は、本発明にかかる量子デバイスの作製方法を説明する概略図である。
【図１５】疾患診断用のプロテインチップを示す斜視図である。
【図１６】ターゲットを吸着する前後におけるプローブの変化を検出する方法を説明する図である。
【符号の説明】
１１ 基板
１２ 抗原
１３ プローブ
１４ 結合部位
１５ 原盤プロテインチップ
１６ 薄膜層
１７ 支持層
１８ マザースタンパ
１９ キャビティ
２０ スタンパ
２１ 複製
２２ 固定化分子
２３ ガラス基板
２５ 表面層
２６ チップ基板
２７ トラップ
３０ 複製プロテインチップ
３１ 構造体
３２ ナノスケール構造体の複製物
３３ 基板
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体分子の形状転写方法、チップ基板の製造方法及びバイオチップの製造方法に関する。さらには、これらの方法により製作された、型、チップ基板、バイオチップ、その他の光学部品等に関する。
【０００２】
【背景技術】
基板上にＤＮＡやタンパク質などの生体分子を二次元配列させたバイオチップは、医療分野や環境分野の研究などに用いられる。特に、チップ基板上にタンパク質分子（プロテイン）を二次元配列させたプロテインチップは、診断、医薬品開発、個人判別、生体システムの解析等の用途で開発が進められている。
【０００３】
プロテインチップのチップ基板上には種々のプローブ（プロテイン）が並べられ、固定化される。これらのプローブに血液などの試料を接触させると、プローブの構造によって決まる、試料中の特異なターゲット（プロテイン）だけがプローブに結合する。従って、ターゲットとの結合によるプローブの特性変化を、光や電気などの信号に変換して読み取れば、ターゲットであるプロテインの種類を同定したり、プロテインの発現や相互作用を解明したりすることができる。例えば、プローブとして抗体を用いれば、試料中の特定の抗原（例えば、炭素菌、天然痘等の特定ウイルスの抗原）だけがその抗体と反応してプロテインチップに吸着されるので、試料中の特定抗原の有無を検出することができる。また、抗体に吸着された抗原の量又は試料中の抗原の減少量を計測することができる。
【０００４】
しかし、実際には、チップ基板上にプローブを整列させることが困難であるという問題点がある。図１に示すように、ターゲット４をプローブ１に吸着させるためには、結合部位２を上に向けてプローブ１を配列させる必要があるが、正しい方向を向いてチップ基板３上に配列されるプローブ１は、チップ基板３上に固定されたプローブ１のうち、実験室レベルでほぼ１０％程度に過ぎない。
【０００５】
さらに、ランダムな方向を向いたプローブ１の隙間に非特異的なプロテイン５が捕捉されたり、一旦チップ基板３上に固定されたプローブ１が経時的変化や外的要因によってチップ基板３からとれてしまったりすることがある。このため、チップ基板３上に固定される有効なプローブ１の量が少なかった。
よって、プロテインチップには、プローブを正しい方向を向けてチップ基板上に並ばせる「整列化」、必要なプローブだけを選択的に並ばせる「特異性」が必要とされる。
【０００６】
【特許文献】
特開２００１−１８１２７５
【０００７】
【発明の開示】
本発明は、上記のような技術的課題に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、生体分子の固定化に優れたチップ基板およびその製造方法、ならびに当該チップ基板を用いたバイオチップなどを提供することにある。
【０００８】
本発明にかかる生体分子の形状転写方法は、基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、前記薄膜層及び前記支持層を前記生体分子から剥離する第４の工程とからなることを特徴としている。
【０００９】
本発明の生体分子の形状転写方法に従って第１〜第４の工程を実施すれば、ナノスケールの生体分子の形状を、薄膜層と支持層とからなる型に転写することができる。
【００１０】
本発明の生体分子の形状転写方法のある実施態様においては、前記第１の工程において、前記生体分子を配列させる前に、前記基板上の、前記生体分子を配列させる領域以外の領域に親水処理、疎水処理又は帯電処理を施している。プロテイン等の生体分子は親水性、疎水性、帯電性などの性質を有しているので、所定の領域に基板に親水処理、疎水処理、帯電処理などを施しておくことにより、所望の領域に生体分子を配列させることができ、生体分子の整列化が容易になる。
【００１１】
本発明の生体分子の形状転写方法の他の実施態様においては、前記第１の工程において、前記基板上に抗原を２次元配列させ、前記抗原に前記生体分子を結合させることによって前記基板上に前記生体分子を二次元配列させている。抗原は、比較的容易に二次元配列させることができるので、予め基板上に抗原を二次元配列させ、配列した抗原に生体分子を結合させることにより、生体分子を二次元配列させることができる。しかも、生体分子の向きを一定方向に揃えることができる。
【００１２】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記第２の工程において前記薄膜層の上面を平坦に形成している。薄膜層の上面を平坦に形成しておけば、その上に支持層を形成する際に、薄膜層と支持層の間に隙間が生じにくく、薄膜層及び支持層からなる型の強度が向上し、複製の精度が安定する。
【００１３】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記第２の工程において前記薄膜層は無機物質をスパッタリング又は蒸着することにより形成され、前記第３の工程において前記支持層は前記薄膜層と同じ無機物質を電鋳することにより形成されている。スパッタリング又は蒸着により薄膜層を形成することで、生体分子形状を精密に象ることができる。一方、薄膜層を十分な強度が得られる厚みまで形成するには成膜プロセス時間が非常に長くなる。そこで、薄膜層をスパッタリングや蒸着によって形成し、その上に支持層を電鋳によって形成することによってトータルの成膜プロセス時間を短くすると共に型の強度を高くすることができる。また、薄膜層と支持層とを同じ無機物質で形成することにより、薄膜層と支持層との間の剥離を防ぐことができる。
【００１４】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記支持層を電鋳法により形成する際、電鋳に用いる電解液のｐＨを生体分子のｐＨにほぼ等しくしている。これにより、電解液による生体分子の変性を防止することができる。
【００１５】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記薄膜層を構成する無機物質の粒子径を５０ｎｍ以下にしている。薄膜層を構成する無機物質の粒子径を小さくすることにより、特にその粒子径を５０ｎｍ以下にすることにより、ナノスケールの生体分子形状を精密に複製することが可能になる。
【００１６】
本発明の生体分子の形状転写方法のさらに他の実施態様においては、前記薄膜層の膜厚を２００ｎｍ以下にしている。但し、薄膜層の膜厚は生体分子の高さよりも大きくする。薄膜層の膜厚が２００ｎｍ以下であれば、成膜プロセス時間が短くて済む。
【００１７】
本発明にかかるチップ基板の製造方法は、基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、前記薄膜層及び前記支持層を前記生体分子から剥離して、生体分子形状の凹部を有する型を得る第４の工程と、前記型を用いて前記生体分子形状の複製を有するスタンパを作製する第５の工程と、前記スタンパを用いて生体分子形状の凹部を有する型を複製する第６の工程とからなることを特徴としている。
【００１８】
本発明のチップ基板の製造方法に従って第１〜第６の工程を実施すれば、生体分子形状を精密に転写したチップ基板を量産することができる。
【００１９】
本発明のチップ基板の製造方法の実施態様においては、前記第１の工程において、生体分子の自己組織化を利用して前記基板上に前記生体分子を二次元配列させている。生体分子の自己組織化を利用して生体分子を基板上に整列させるようにすれば、簡便なプロセスでナノスケールの生体分子を容易に二次元配列させることができ、生体分子の整列化が容易に行える。
【００２０】
本発明にかかる第１のバイオチップの製造方法は、基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、前記基板を剥離する第４の工程と、からなることを特徴としている。
【００２１】
本発明にかかる第１のバイオチップの製造方法に従って、第１〜４の工程を実施すれば、生体分子が所望の向きに整列して固定されたバイオチップを得ることができる。
【００２２】
本発明にかかる第２のバイオチップの製造方法は、基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、前記薄膜層及び前記支持層を前記生体分子から剥離して、生体分子形状の凹部を有する型を得る第４の工程と、前記型を用いて前記生体分子形状の複製を有するスタンパを作製する第５の工程と、前記スタンパを用いて生体分子形状の凹部を有する型を複製する第６の工程と、複製された前記型の凹部に所定の生体分子を固定させる第７の工程とからなることを特徴としている。
【００２３】
本発明にかかる第２のバイオチップの製造方法に従って第１〜第７の工程を実施すれば、生体分子が所望の向きに整列して固定されたバイオチップを量産することができる。
【００２４】
なお、この発明の以上説明した構成要素は、可能な限り任意に組み合わせることができる。
【００２５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態を、プロテインチップや量子デバイスを複製する場合を例として詳細に説明する。
【００２６】
（第１の実施形態）
本発明の第１のプロテインチップの製造工程は、主として（１）原盤プロテインチップの製造工程、（２）複製によるマザースタンパの製造工程、（３）スタンパの製造工程、（４）チップ基板の製造工程、（５）複製プロテインチップの製造工程からなる。
【００２７】
（原盤プロテインチップの製造）
図２（ａ）（ｂ）（ｃ）は原盤プロテインチップ１５の製造工程を示す概略図である。まず、図２（ａ）に示すように、洗浄して乾燥させた、ゴミなどの付着していない清浄な石英ガラス基板等の基板１１を準備する。ついで、プローブとなる特定のプロテインと結合する抗原１２を選択し、図２（ｂ）に示すように、基板１１の表面に抗原１２を１層だけ付着させて整列させる。例えば、基板１１の表面を処理しておき、抗原１２を溶解させた溶液に基板１１を浸漬させると、基板１１の表面に抗原１２が付着して１層だけ整列する。ただし、抗原１２は、プロテインチップの用途によっては、必ずしも基板１１の表面に整列しなければならないものではない。
【００２８】
この後、特異的なプロテインであるプローブ１３を溶解させた溶液にこの基板１１を浸漬すると、溶液中の特定のプローブ１３の結合部位１４が抗原１２と結合し、図２（ｃ）に示すように、基板１１の表面には結合部位１４を下にした状態で特定のプローブ１３が整列し、原盤プロテインチップ１５が得られる。従って、このように予め基板１１の表面に抗原１２を整列させて付着させておくことにより、特定のプローブ１３を整列させた状態で、向きを揃えて基板１１の表面に固定することが可能になる。また、抗原１２の種類を選択することにより、それに特異的に結合するプローブ１３の種類を選択することが可能になる。
【００２９】
図２の原盤プロテインチップ１５の場合には基板１１の全面にプローブ１３を付着させたが、基板１１の一部領域にだけ選択的にプローブ１３を固定したい場合がある。例えば、基板１１の表面を複数の領域に区分し、各領域に異なるプロテイン（例えば、炭素菌が排出する特有のタンパク質又は抗原を捕捉するプローブ、天然痘ウイルスが排出する特有のタンパク質又は抗原を捕捉するプローブなど）を固定しておいて複数の抗原を一度に検出したい場合などである。
【００３０】
図３（ａ）（ｂ）（ｃ）は基板１の一部に選択的にプローブ１を固定したい場合の工程を示している。まず、図３（ａ）に示すように、ゴミなどの付着していない清浄な石英ガラス基板等の基板１１を準備する。ついで、図３（ｂ）に示すように、基板１１の表面のうち、プローブ１を固定しようとする領域以外の領域ｄに部分的に親水処理、疎水処理、帯電処理などの前処理を行う。前処理する領域ｄはパターニングしておいてもよい。前処理を行う方法としては、インクジェット式プリンタによる薬剤塗布、フォトリソグラフィによる被膜形成、レーザー照射や電子ビーム照射等による帯電処理などの方法がある。プローブ１３は、帯電、親水性、疎水性などの性質があるので、固定させようとするプローブ１３の特性に応じていずれかの前処理を行えば、前処理を行った領域にプローブ１３が付着しないようにすることができる。前処理の種類は固定しようとするプロテインの種類によって選択する。例えば、プローブ１３が親水性であれば疎水性の処理を行い、プローブ１３がプラスに帯電していれば、前処理によりプラスに帯電させる。
【００３１】
こうして前処理した基板１１の前処理されていない領域には、前記のように抗原１２を付着させて１層に整列させておく。
【００３２】
この後、プローブ１３を溶解させた溶液にこの基板１１を浸漬すると、溶液中の特定のプローブ１３の結合基１４が抗原１２に吸着され、基板１１に固定される。前処理された領域ｄには、プローブ１３が付着しないので、図３（ｃ）に示すように、プローブ１３は前処理されていない領域にのみ部分的に付着してパターン化される。
なお、基板の前処理は、前処理を行った領域にプローブ１３が付着するように施すこともできる。
【００３３】
図４（ａ）（ｂ）は、基板１１の一部に選択的にプローブ１を固定する別な方法を示している。この方法では、図４（ａ）に示すように（例えば、図２と同様な方法により）基板１１の全面にプローブ１３を固定させた後、図４（ｂ）に示すように、後処理で不要なプローブ１３を除去している。例えば、イオンビームを基板１１に照射してＦＩＢ（Focused Ion Beam）法によって不要なプローブ１３を物理的に除去する方法、原子間力顕微鏡（Ａtomic Ｆorce Ｍicroscope）によって不要なプローブ１３を物理的に除去する方法などがある。あるいは、不要なプローブ１３は、基板１１から除去しなくても、レーザー等の電磁波を照射して失活させるだけでもよい。
【００３４】
（複製によるマザースタンパの製造）
図５（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）はマザースタンパ１８の製造工程を説明する図である。上記のようにして原盤プロテインチップ１５が作製されたら、これを原盤としてマザースタンパ１８を作製する。図５（ａ）は、上記のようにして製造された原盤プロテインチップ１５を示す。この工程においては、図５（ｂ）に示すように、無機物質を、スパッタリング又は真空蒸着によりプローブ１３を覆うように基板１１の上に堆積させて、表面がフラットな薄膜層１６を形成し、ついで、図５（ｃ）に示すように、薄膜層１６の上に電鋳法によって無機物質からなる支持層１７を形成する。
【００３５】
ここで、スパッタリング又は真空蒸着により形成する薄膜層１６の材料と電鋳法により形成する支持層１７の材料とは、同じ材料を用いると良い。同じ材料を用いることにより、薄膜層１６と支持層１７との界面における剥離を防止することができる。薄膜層１６及び支持層１７の材料としては、例えばＮｉ、Ｃｕ、Ａｕ、Ｔｉ、Ａｇ、Ｚｎ等の金属材料を用いることができるが、特にＮｉが好ましい。Ｎｉを用いれば、電鋳法によって支持層１７を形成する際に内部応力を小さくでき、また硬度が高いのでマザースタンパ１８として最適であり、しかも、成膜時の均一性も良好であるためである。また、電鋳法により支持層１７を析出させる際の電解液は、プローブ１３であるプロテインのｐＨと同じｐＨのものを用いるようにすると良い。同じｐＨのものを用いることにより、支持層１７を成形する際に原盤プロテインチップ１５に固定されているプローブ１３が変性するのを防ぐことができ、プローブ１３の形状を精密に複製することができる。
【００３６】
また、スパッタリングや真空蒸着による堆積粒子の粒子径を、５０ｎｍ以下にすることで、隙間無くプローブ１３の構造の形をとることができ、転写精度を高くすることができる。支持層１７を構成する粒子の粒子径を５０ｎｍ以下にするためには、スパッタ条件や蒸着の条件を調整する。また、スパッタリング時又は真空蒸着時の基板温度を低温（４０℃以下）に抑制すると共に、堆積速度を遅くすることによってエネルギーを抑えることで、プローブ１３が失活するのを防ぐことができる。
【００３７】
薄膜層１６は、プローブ１３の高さ（ほぼ数百ｎｍ以下）よりも厚くなるように、また表面がフラットになるように形成することが望ましい。薄膜層１６の表面をフラットに形成することにより、その上に支持層１７を形成する際に、薄膜層１６と支持層１７の間に隙間が生じることがない。また、薄膜層１６及び支持層１７の２層からなるマザースタンパ１８の強度を向上させることができる。
【００３８】
一方、薄膜層１６の厚みを２００ｎｍ以上にすると、スパッタリング又は真空蒸着による薄膜層１６の成膜工程の所要時間が長くなるので、薄膜層１６の厚みは２００ｎｍ以下にすると共に、その上にスパッタリングや真空蒸着よりも成膜速度の大きな電鋳法によって支持層１７を形成することで、全体としてのプロセス時間を短縮して製造効率を高めつつ、マザースタンパ１８の強度を高めることができる。
【００３９】
こうして原盤プロテインチップ１５の上に薄膜層１６と支持層１７からなるマザースタンパ１８を形成した後、図５（ｄ）に示すように、薄膜層１６及び支持層１７を一体化させたままで原盤プロテインチップ１５から剥離させると、マザースタンパ１８が得られる。マザースタンパ１８には、プローブ１３の形が転写された多数のキャビティ１９が形成されている。キャビティ１９内に残っているプローブ１３は、例えば酸素プラズマを照射してプローブ１３を燃焼させることによって完全に除去する。
【００４０】
なお、マザースタンパ１８は３層以上にしても差し支えないが、プロセスが複雑になると共にマザースタンパ１８を作製するためのプロセス時間が長くなるので、上記のように２層としておくのが好ましい。
【００４１】
（スタンパの製造）
図６（ａ）（ｂ）はスタンパ２０の製造工程を示す概略図である。マザースタンパ１８が作製されると、マザースタンパ１８を元にしてマザースタンパ１８の逆型であるスタンパ２０を製造する。スタンパ２０の製造工程においては、図６（ａ）に示すように、マザースタンパ１８を凹型として電鋳法などによりスタンパ２０を製作する。図６（ｂ）に示すように、スタンパ２０をマザースタンパ１８から剥離させると、スタンパ２０には、マザースタンパ１８のキャビティ１９によってプローブ１３の複製２１が多数形成される。
【００４２】
このようにマザースタンパ１８を用いて、その逆型であるスタンパ２０を作製することにより、原盤プロテインチップ１５と同じ型を得ることができ、複製プロテインチップの製造に利用できる。また、マザースタンパ１８を用いてスタンパ２０を多数製作することにより、１枚の原盤プロテインチップ１５から多数のスタンパ２０を製作してストックしておくことができ、複製プロテインチップの量産に適し、品質も安定させることができる。
【００４３】
（チップ基板の製造）
図７（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）はチップ基板２６の製造工程を示す概略図である。スタンパ２０が作製されたら、このスタンパ２０を用いて複製プロテインチップ用のチップ基板２６を作製する。チップ基板２６の製造工程においては、まず図７（ａ）に示すように、スタンパ２０の複製２１を下にして複製２１の先端を固定化分子２２（修飾分子とも言う。）の層に接触させ、各複製２１の先端に局所的に固定化分子２２を付着させても良い。固定化分子２２とは、プローブ１３の結合部位と反対側の部位と特異的に結合する分子であって、ＮＴＡ誘導体、ビオチン、アビジンなどが挙げられる。
【００４４】
ついで、図７（ｂ）に示すように、未硬化の紫外線硬化型樹脂２４を塗布されたガラス基板２３に、先端に固定化分子２２を保持した複製２１を押し付け、紫外線硬化型樹脂２４に複製２１の形状を転写させる。この後、図７（ｃ）に示すように、ガラス基板２３を通して紫外線硬化型樹脂２４に紫外線（ＵＶ）を照射して紫外線硬化型樹脂２４を硬化させ、ガラス基板２３の上に紫外線硬化型樹脂２４からなる表面層２５を形成する。ついで、スタンパ２０を剥離させると、図７（ｄ）に示すように、ガラス基板２３の上に表面層２５が形成されたチップ基板２６が得られる。チップ基板２６の表面層２５には、複製２１の反転形状、すなわちプローブ１３の反転形状を有する多数のトラップ２７が凹設されており、各トラップ２７の底には固定化分子２２が残されている。なお、固定化分子２２は、必ずしも用いなくて良い。
【００４５】
（複製プロテインチップの作製）
図８（ａ）（ｂ）は複製プロテインチップ３０を作製する工程を示す概略図である。上記のようにしてチップ基板２６を作製した後、図８（ａ）に示すように、チップ基板２６表面のトラップ２７以外の領域ｒに親水処理、疎水処理、帯電処理などの前処理を行う。前処理を行う方法としては、インクジェット式プリンタによる薬剤塗布、フォトリソグラフィによる被膜形成、レーザー照射や電子ビーム照射等による帯電処理などの方法がある。プローブ１３は帯電、親水性、疎水性などの性質があるので、固定させようとするプローブ１３の特性に応じていずれかの前処理を行えば、トラップ２７以外にプローブ１３が固定されないようにすることができる。なお、図８（ａ）の工程は、省略しても良い。
【００４６】
ついで、プローブ１３を溶解させた溶液にこのチップ基板２６を浸漬すると、図８（ｂ）に示すように、トラップ２７と形状の一致する特定のプローブ１３（特異性のプロテイン）だけが選択的にトラップ２７内に捕捉され、固定化分子２２によってチップ基板２６に固定される。例えば、プローブ１３の結合部位と反対側の端にHis-Tagを付けておき、トラップ２７の底に固定化分子２２としてＮＴＡ誘導体を付着させていると、図９に示すように、His-Tag２８とＮＴＡ誘導体２９のＮｉ２＋とが結合し、プローブ１３をトラップ２７内に固定させることができる。ここで述べたHis-Tag２８は、遺伝子操作技術を用いてプローブ１３に付けることができ、その付ける場所も任意性が高く、簡便で、プローブ１３の失活を抑えることもできる。また、トラップ２７以外の領域には、前処理を施しているので、トラップ２７以外の箇所にプローブ１３が固定されるのを防ぐことができる。このようにして、図８（ｂ）のような複製プロテインチップ３０が製作される。
【００４７】
図１０は上記のようにして製作された複製プロテインチップ３０の拡大断面図である。この複製プロテインチップ３０にあっては、ガラス基板２３の上に樹脂製の表面層２５を形成してチップ基板２６が構成されており、表面層２５には多数の整列したトラップ２７が凹設されている。各トラップ２７の底には固定化分子２２が存在しており、各トラップ２７には形状の合致した特異性のプローブ１３がはまり込み、固定化分子２２によってトラップ２７内に固定されている。複製プロテインチップ３０の表面に捉えられている各プローブ１３は、いずれも結合部位１４が上面を向いているので、プローブ１３の結合部位１４によって所定のターゲット３２を効率よく吸着させることができる。なお、領域ｒに施されていた前処理は残っていてもよく、除去されていてもよい。
【００４８】
（第２の実施形態）
本発明の第２のプロテインチップの製造工程は、主として（１）原盤プロテインチップの製造工程、（２）薄膜層および支持層からなるプロテインチップ基板の形成工程からなる。
【００４９】
まず、第１の実施形態と同様の工程に従って原盤プロテインチップ１５を作製する。さらに、第１の実施形態と同様の工程に従って、薄膜層１６および支持層１７を形成する。その後、プローブ１３を薄膜層１６及び支持層１７の側に残すようにして基板１１のみを剥離すると、薄膜層１６および支持層１７からなるプロテインチップ基板にプローブ１３が固定されたプロテインチップが得られる。プローブ１３に抗原１２が付着している場合には、この抗原１２は除去する。
【００５０】
第２の実施形態では、第１の実施形態と比較して量産性には優れないが、プロテインが所望の向きに整列して固定されたプロテインチップを得ることができる。
【００５１】
（第３の実施形態）
第１の実施形態において、複製プロテインチップの作製途中で作製されるマザースタンパ１８は、量子ドットやフォトニック結晶等の量子デバイスとしても用いることができる。量子デバイスとして用いる場合には、マザースタンパ１８を作製するために、抗原１２を用いることなく、生体分子（プロテイン）の自己組織化を利用して、プローブをチップ基板上に二次元配列させるようにしてもよい。二次元配列するプロテインとしては、フェリチン、カタラーゼ、シャベロニン、ＳＲＣａ２＋ＡＴＰ分解酵素、チューブリン、ストレプトアビジン、ロドプシンなどがある。その他、必ずしもプロテインを用いる必要はない。
【００５２】
例えば、図１１（ａ）に示すように、基板１１の表面に原子、分子、結晶などのナノスケールの構造体３１を配列した後、この構造体３１の上からスパッタリングや真空蒸着によって無機物質を堆積させて薄膜層１６を形成する。ついで、図１１（ｂ）に示すように、この薄膜層１６の上に電鋳法により同じ無機物質により支持層１７を形成する。ここで、薄膜層１６を構成する無機物質の粒子径を、例えば５０ｎｍ以下とすると、ナノスケールの構造体３１の形状を緻密に転写することができる。ついで、構造体３１と基板１１を剥離させると、図１１（ｃ）に示すように、薄膜層１６と支持層１７からなるマザースタンパ１８が得られ、マザースタンパ１８の下面には構造体３１の反転形状をしたキャビティ１９が形成される。
【００５３】
この後、図１２（ａ）に示すように、マザースタンパ１８を用いて樹脂や金属材料などを成形することにより、図１２（ｂ）に示すように、基板３３の上にナノスケール構造体３１の複製物３２を形成することができる。このようにして形成された複製物３２は、量子ドット、量子細線、量子井戸などに応用することができる。また、フォトニック結晶にも応用することができる。
【００５４】
図１４（ａ）（ｂ）（ｃ）は本発明に従った量子デバイスの製造方法を示す概略図である。図１４（ａ）に示すナノスタンパ３７は、第１の実施形態におけるマザースタンパ１８と同様にして製作されたものであり、ナノスタンパ３７の下面には生体分子を原型とするナノスケールの窪み３８（キャビティ１９）が形成されている。また、単一電子トランジスタ等の場合には、電子線リソグラフィなどで部分的に細線構造を得るための窪み３９を形成しておく。図１４（ｂ）に示すように、基板４０の上面に半導体層４１を形成し、半導体層４１の上に未硬化の樹脂４２を塗布し、上からナノスタンパ３７で押圧し、窪み３８及び窪み３９で樹脂４２を成形する。ついで、樹脂４２を硬化させた後、ナノスタンパ３７を剥離すると、図１４（ｂ）に示すように、半導体層４１の上に樹脂４２によるドット状及び細線状のパターンが形成される。この樹脂４２によるパターンをマスクとして半導体層４１をイオンエッチングして半導体層４１をパターニングした後、樹脂４２を除去すると、半導体層４１による量子ドット４３と細線４４が得られる。
【００５５】
本発明に従って、量子デバイスを作製すれば、プロテイン等の生体分子の二次元配列を原型としてナノスケールの量子ドット等を形成しているので、量子ドット等のサイズの均一性が高い。また、プロテインの自己組織化を利用すれば、生体分子の整列化が容易である。さらに、スタンパ（複製）方式であるので、ナノスタンパ３７を用いて繰り返し量子ドット等を作製でき、量子デバイスを量産することが可能になる。
【００５６】
また、このようにして均一なサイズの量子ドットを作製することができるようになれば、上記のように量子ドットレーザーの実用化を進めることができる。また、単一電子トランジスタでは、量子ドットのサイズを均一にすることで、個々の単一電子トランジスタのゲート電圧やバイアス電圧などの電圧値を均一にすることが可能になる。
【００５７】
（第４の実施形態）
図１５は疾患診断用のプロテインチップを示す斜視図である。このプロテインチップ４５には、拡大して模式的に示すように異なる種類のプローブ１３ａ、１３ｂ、１３ｃを固定した複数の領域４６ａ、４６ｂ、４６ｃが区分して設けられている。例えば、領域４６ａは炭素菌を検出するための領域であって、そこに固定されているプローブ１３ａは、炭素菌に由来するタンパク質や抗原等のターゲットに結合する特異性のプロテインとなっている。同様に、領域４６ｂは天然痘ウイルスを検出するための領域であって、そこに固定されているプローブ１３ｂは、天然痘ウイルスに由来するタンパク質や抗原等のターゲットに結合する特異性のプロテインとなっている。また、領域４６ｃはインフルエンザウイルスを検出するための領域であって、そこに固定されているプローブ１３ｃは、インフルエンザウイルスに由来するタンパク質や抗原等のターゲットに結合する特異性のプロテインとなっている。
【００５８】
このプロテインチップ４５に検査試料となる血液を滴下すると、そこに含まれるターゲット４７（血液中のプロテイン）は、そのターゲット４７と結合する特異性のプローブの結合部位に結合する。例えば、血液中に天然痘ウイルスに由来するターゲット４７が含まれていたとすると、このターゲット４７はプローブ１３ｂに結合する。
【００５９】
各プローブ１３ａ、１３ｂ、１３ｃは、ターゲットを吸着する前後で特性変化が現れるので、プロテインチップ４５に血液を滴下した後、図１６に示すように、プロテインチップ４５に光を照射し、プローブ１３ａ、１３ｂ、１３ｃで反射した光を受光する。そして、この光を解析することによって、いずれのプローブ１３ａ、１３ｂ、１３ｃに光学的な変化が現れているのか、あるいは、その変化量はどの程度であるのかを検出する。例えば、プローブ１３ｂに変化が現れているのであれば、天然痘ウイルスに由来するターゲットが血液中に含まれていると判断され、その血液を採取された人は天然痘に罹患している可能性があると判断される。
【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、生体分子の固定化に優れたチップ基板、当該チップ基板を用いたバイオチップ、量子デバイスなどを量産することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】従来のプロテインチップにおいて、チップ基板上にプローブが配列されている様子を説明する概略図である。
【図２】（ａ）（ｂ）（ｃ）は、本発明の第１実施形態にかかる原盤プロテインチップの製造工程を示す概略図である。
【図３】（ａ）（ｂ）（ｃ）は、原盤プロテインチップの製造工程において、基板の一部に選択的にプローブを固定する方法を示す概略図である。
【図４】（ａ）（ｂ）は、原盤プロテインチップの製造工程において、基板の一部に選択的にプローブを固定する別な方法を示す概略図である。
【図５】（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）は、本発明の第１実施形態にかかるマザースタンパの製造工程を説明する概略図である。
【図６】（ａ）（ｂ）は、本発明の第１実施形態にかかるスタンパの製造工程を示す概略図である。
【図７】（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）は、本発明の第１実施形態にかかるチップ基板の製造工程を示す概略図である。
【図８】（ａ）（ｂ）は、本発明の第１実施形態にかかる複製プロテインチップの作製工程を示す概略図である。
【図９】固定化分子によってプローブの結合部位と反対側の端がチップ基板に固定されている様子を説明する模式図である。
【図１０】本発明にかかる複製プロテインチップの拡大断面図である。
【図１１】（ａ）（ｂ）（ｃ）は、本発明の別な実施形態において、原子、分子、結晶などのナノスケールの構造体からマザースタンパを作製する工程を示す概略図である。
【図１２】（ａ）（ｂ）は、同上のマザースタンパを用いて基板上にナノスケール構造体の複製物を製作する工程を示す概略図である。
【図１３】基板上に形成された量子ドットを示す斜視図である。
【図１４】（ａ）（ｂ）（ｃ）は、本発明にかかる量子デバイスの作製方法を説明する概略図である。
【図１５】疾患診断用のプロテインチップを示す斜視図である。
【図１６】ターゲットを吸着する前後におけるプローブの変化を検出する方法を説明する図である。
【符号の説明】
１１ 基板
１２ 抗原
１３ プローブ
１４ 結合部位
１５ 原盤プロテインチップ
１６ 薄膜層
１７ 支持層
１８ マザースタンパ
１９ キャビティ
２０ スタンパ
２１ 複製
２２ 固定化分子
２３ ガラス基板
２５ 表面層
２６ チップ基板
２７ トラップ
３０ 複製プロテインチップ
３１ 構造体
３２ ナノスケール構造体の複製物
３３ 基板
Claims (16)
- 基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、
前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、
前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、
前記薄膜層及び前記支持層を前記生体分子から剥離する第４の工程と、
からなることを特徴とする、生体分子の形状転写方法。 - 前記第１の工程において、前記生体分子を配列させる前に、前記基板上の、前記生体分子を配列させる領域以外の領域に親水処理、疎水処理又は帯電処理を施しておくことを特徴とする、請求項１に記載の生体分子の形状転写方法。
- 前記第１の工程において、前記基板上に抗原を２次元配列させ、前記抗原に前記生体分子を結合させることによって前記基板上に前記生体分子を二次元配列させることを特徴とする、請求項１に記載の生体分子の形状転写方法。
- 前記第２の工程において前記薄膜層の上面が平坦に形成されていることを特徴とする、請求項１に記載の生体分子の形状転写方法。
- 前記第２の工程において前記薄膜層は無機物質をスパッタリング又は蒸着することにより形成され、前記第３の工程において前記支持層は前記薄膜層と同じ無機物質を電鋳することにより形成されていることを特徴とする、請求項１に記載の生体分子の形状転写方法。
- 前記第３の工程において、電鋳に用いる電解液のｐＨを生体分子のｐＨにほぼ等しくすることを特徴とする、請求項５に記載の生体分子の形状転写方法。
- 前記薄膜層を構成する無機物質の粒子径が５０ｎｍ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の生体分子の形状転写方法。
- 前記薄膜層の膜厚が２００ｎｍ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の生体分子の形状転写方法。
- 生体分子形状の凹部を有するチップ基板の製造方法であって、
基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、
前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、
前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、
前記薄膜層及び前記支持層を前記生体分子から剥離して、生体分子形状の凹部を有する型を得る第４の工程と、
前記型を用いて前記生体分子形状の複製を有するスタンパを作製する第５の工程と、
前記スタンパを用いて生体分子形状の凹部を有する型を複製する第６の工程と、
からなることを特徴とする、チップ基板の製造方法。 - 前記第１の工程において、生体分子の自己組織化を利用して前記基板上に前記生体分子を二次元配列させることを特徴とする、請求項９に記載のチップ基板の製造方法。
- 基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、
前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、
前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、
前記基板を剥離する第４の工程と、
からなることを特徴とする、バイオチップの製造方法。 - 基板上に生体分子を二次元配列させる第１の工程と、
前記生体分子上に無機物質からなる薄膜層を形成する第２の工程と、
前記薄膜層の上に支持層を形成する第３の工程と、
前記薄膜層及び前記支持層を前記生体分子から剥離して、生体分子形状の凹部を有する型を得る第４の工程と、
前記型を用いて前記生体分子形状の複製を有するスタンパを作製する第５の工程と、
前記スタンパを用いて生体分子形状の凹部を有する型を複製する第６の工程と、
複製された前記型の凹部に所定の生体分子を固定させる第７の工程と、
からなることを特徴とする、バイオチップの製造方法。 - 請求項１〜８に記載の生体分子の形状転写方法により製造された型。
- 請求項９又は１０に記載のチップ基板の製造方法により製造されたチップ基板。
- 請求項９又は１０に記載のチップ基板の製造方法により製造されたスタンパ。
- 請求項１１又は１２に記載のバイオチップの製造方法により製造されたバイオチップ。
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