WO2021166598A1 - 生体由来物質検出用チップ、生体由来物質検出装置及び生体由来物質検出システム - Google Patents

生体由来物質検出用チップ、生体由来物質検出装置及び生体由来物質検出システム Download PDF

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佳明 桝田
祐介 上坂
隆史 森川
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Definitions

  • This technology relates to a chip for detecting a biological substance, a biological substance detection device, and a biological substance detection system.
  • the first substrate on which a plurality of wells are formed, the second substrate provided with heating means so as to be in contact with the wells, and the positions of the wells are positioned.
  • Optical detection including at least a third substrate provided with a plurality of light irradiating means and a fourth substrate provided with a plurality of photodetecting means positioned corresponding to the positions of the wells. The device is disclosed. With this optical detection device, various reactions progressing in each well can be measured.
  • Patent Document 2 discloses a chemical sensor including a substrate on which a photodetector is formed and a plasmon absorbing layer having a metal nanostructure that causes plasmon absorption and laminated on the substrate. There is. With this chemical sensor, it is possible to detect light emission caused by the bonding between the probe material and the target material immobilized on the sensor.
  • the specific structure of the antireflection structure 15 is not particularly limited as long as it can prevent the reflection of light.
  • a thin film structure using a refracting material different from that of the light guiding unit 14, a moth-eye structure, or the like can be adopted.
  • the material used for the reflective member can be freely selected and used as long as the effect of this technology is not impaired.
  • aluminum (Al), tungsten (W) and the like can be used.
  • the upper surface of the light guiding portion 14 made of the reflective member does not have to be flat, and is inclined toward the holding surface 111 as in the second modification of the sixth embodiment shown in FIG. 23, for example. It is also possible to design to. By designing in this way, the sample liquid, the reagent, or the like containing the biological substance S can be guided to the holding surface 111, and the efficient supply of the sample liquid can be promoted. It is also possible to prevent the sample liquid from remaining on the light guiding unit 14.
  • FIG. 27 is a schematic bottom view schematically showing the biological substance detection chip 1 which is an example of the embodiments so far, as viewed from the wiring layer 113 side.
  • the wiring and the substrate are omitted in order to show the photoelectric conversion unit 112, the transistor, and the like.
  • FIG. 28 is a schematic end view of the line AA showing the chip 1 for detecting a biological substance which is an example of the embodiments so far
  • FIG. 29 is a living body which is an example of the embodiments so far.
  • It is a schematic end view of line BB which shows typically the chip 1 for detecting a derived substance.
  • the analysis unit 21 may be executed by a personal computer or a CPU, and is stored as a program in a hardware resource including a recording medium (for example, non-volatile memory (USB memory), HDD, CD, etc.). , It is also possible to make it function by a personal computer or a CPU.
  • a recording medium for example, non-volatile memory (USB memory), HDD, CD, etc.
  • a plurality of light irradiation units 22 may be provided depending on the purpose. For example, one light irradiation unit 22 may be provided for each pixel 11 of the biological substance detection chip 1. Further, by laminating a substrate in which a light emitting element such as an LED is arranged at a position corresponding to each pixel 11 of the biological substance detection chip 1 on the biological substance detection chip 1, the biological substance S is formed. It is also possible to irradiate the light of.
  • the storage unit 23 is not essential, and an external storage device may be connected.
  • the storage unit 23 for example, a hard disk or the like can be used.
  • the biological substance detection device 2 may be provided with a display unit 24 for displaying various information.
  • the display unit 24 stores the optical data acquired by the biological substance detection chip 1, the analysis data generated by the analysis unit 21, the optical data irradiated by the light irradiation unit 22, and the storage unit 23. All items related to detection such as data can be displayed.
  • the chip for detecting a biological substance according to (2) which is provided with a wiring layer below the photoelectric conversion unit.
  • the chip for detecting a biological substance according to any one of (1) to (3) which is provided with a reflective layer below the photoelectric conversion unit.
  • the biological substance is one or more biological substances selected from nucleic acids, proteins, cells, microorganisms, chromosomes, ribosomes, mitochondria, organelles (organelles), and complexes thereof, from (1) to (1).
  • the pixel is Retaining surface that retains biological substances and A photoelectric conversion unit provided below the holding surface and provided on the semiconductor substrate, and A wiring layer provided below the photoelectric conversion unit and A chip for detecting biological substances equipped with An analysis unit that analyzes the electrical information acquired by the biological substance detection chip, and A biological substance detection device.
  • the pixel is provided with a holding surface for holding a biological substance and a photoelectric conversion unit provided below the holding surface and provided on a semiconductor substrate, and is emitted from the holding surface in a direction other than the photoelectric conversion unit direction.
  • a chip for detecting a biological substance provided with a light guiding unit that guides the light toward the photoelectric conversion unit, and a chip for detecting a biological substance.
  • a chip for detecting a biological substance provided with a light guiding unit that guides the light toward the photoelectric conversion unit, and a chip for detecting a biological substance.
  • An analyzer that analyzes the electrical information acquired by the biological substance detection chip, and A biological substance detection system.

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Abstract

検出精度の高い生体由来物質検出用チップを提供すること。 本技術では、複数の画素から構成され、前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、が備えられた、生体由来物質検出用チップを提供する。本技術では、また、複数の画素から構成され、前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップを提供する。

Description

生体由来物質検出用チップ、生体由来物質検出装置及び生体由来物質検出システム
 本技術は、生体由来物質検出用チップ、生体由来物質検出装置及び生体由来物質検出システムに関する。
 近年、医療分野、創薬分野、臨床検査分野、食品分野、農業分野、工学分野等の様々な分野で、遺伝子解析、タンパク質解析、細胞解析等に関する技術研究が進められている。特に最近では、核酸、タンパク質、細胞、微生物等の生体由来物質の検出や解析等の各種反応を、チップに設けられたマイクロスケールの流路やウエル内で行うラボ・オン・チップを代表とするチップ上での検出技術の開発や実用化が進められている。これらは、生体由来物質等を簡便に計測する手法として注目を集めている。
 例えば、特許文献1では、複数のウエルが形成された第1の基板と、前記ウエルに接するように加熱手段が設けられた第2の基板と、前記各ウエルの位置に対応して位置決めされた複数の光照射手段が設けられた第3の基板と、前記各ウエルの位置に対応して位置決めされた複数の光検出手段が設けられた第4の基板と、が少なくとも備えられた光学的検出装置が開示されている。この光学的検出装置では、各ウエル中で進行する各種反応を測定することができる。
 また、例えば、特許文献2では、光検出部が形成された基板と、前記基板に積層された、プラズモン吸収性を生じる金属ナノ構造を有するプラズモン吸収層と、を具備するケミカルセンサが開示されている。このケミカルセンサでは、センサ上に固定化されたプローブ材料とターゲット材料との結合に起因する発光を検出することができる。
特開2010-284152号公報 国際公開第2013/080473号パンフレット
 チップ上の複数の領域(例えば、複数のウェル等)内において、生体由来物質から発せられる光を各領域に対応する複数の光検出部を用いて検出する場合、各光検出部への隣接する領域からの光の漏れ込み等の問題が生じる。例えば、各領域において、それぞれ異なる反応を進行させ、それぞれの反応に起因した発光を検出する場合、他の領域からの発光を誤って検出することにより、誤判定がなされる可能性がある。
 また、一般的な撮像用イメージセンサでは、撮像対象物がセンサから離れており、撮像対象物からセンサ表面への光の入射角度は0~30度程度であり、これをセンサ表面のオンチップレンズ等で光電変換部に集光することができる。しかしながら、チップの表面上に保持されたDNA、抗体等のタンパク質、細胞等の生体由来物質を検出する場合、生体由来物質からは、四方八方に光が放出されるため、光電変換部で取得できる光は、全体の10~30%程度であり、一般的な撮像用イメージセンサの集光構造や、オンチップレンズを取り除いたDNAセンサでは、生体由来物質からの発光を有効に利用することができず、検出精度が低下するといった問題があった。
 そこで、本技術では、検出精度の高い生体由来物質検出用チップを提供することを主目的とする。
 即ち、本技術では、まず、複数の画素から構成され、
 前記画素は、
 生体由来物質を保持する保持表面と、
 前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、
 前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、
 が備えられた、生体由来物質検出用チップを提供する。
 本技術では、また、複数の画素から構成され、
 前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ
 前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップを提供する。
 本技術に係る生体由来物質検出用チップにおいて、前記光電変換部の下方に、配線層を備えることができる。
 また、前記光電変換部の下方には、反射層を備えることもできる。
 本技術に係る生体由来物質検出用チップにおいて、前記光誘導部は、前記画素間に設けられた屈折部材および/または反射部材で構成することができる。
 また、前記保持表面に形成された凹部を、前記光誘導部とすることもできる。
 本技術に係る生体由来物質検出用チップにおいて、複数の前記画素からの信号電荷は、加算して出力することができる。
 本技術に係る生体由来物質検出用チップが検出可能な生体由来物質としては、核酸、タンパク質、細胞、微生物、染色体、リボソーム、ミトコンドリア、オルガネラ(細胞小器官)、及びこれらの複合体から選択される1以上の生体由来物質を挙げることができる。
 本技術では、次に、複数の画素から構成され、
 前記画素は、
 生体由来物質を保持する保持表面と、
 前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、
 前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、
 が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
 前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析部と、
 を備える、生体由来物質検出装置を提供する。
 また、本技術では、複数の画素から構成され、
 前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ
 前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
 前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析部と、
 を備える、生体由来物質検出装置を提供する。
 本技術では、さらに、複数の画素から構成され、
 前記画素は、
 生体由来物質を保持する保持表面と、
 前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、
 前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、
 が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
 前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析装置と、
 を備える、生体由来物質検出システムを提供する。
 また、本技術では、複数の画素から構成され、
 前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ
 前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
 前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析装置と、
 を備える、生体由来物質検出システムを提供する。
 本技術において、「生体由来物質」には、核酸、タンパク質、細胞、微生物、染色体、リボソーム、ミトコンドリア、オルガネラ(細胞小器官)、及びこれらの複合体などが広く含まれるものとする。細胞には、動物細胞(血球系細胞など)および植物細胞が含まれる。微生物には、大腸菌などの細菌類、タバコモザイクウイルスなどのウイルス類、イースト菌などの菌類などが含まれる。
本技術に係る生体由来物質検出用チップ1、生体由来物質検出装置2、及び生体由来物質検出システム3が検出することが可能な生体由来物質Sの相互作用を模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1、生体由来物質検出装置2、及び生体由来物質検出システム3が検出することが可能な生体由来物質Sの相互作用を模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1、生体由来物質検出装置2、及び生体由来物質検出システム3が検出することが可能な生体由来物質Sの相互作用を模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1、生体由来物質検出装置2、及び生体由来物質検出システム3が行うことが可能な他の物質のスクリーニングを模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1、生体由来物質検出装置2、及び生体由来物質検出システム3が行うことが可能な他の物質のスクリーニングを模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1、生体由来物質検出装置2、及び生体由来物質検出システム3が行うことが可能な他の物質のスクリーニングを模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第1実施形態を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第1実施形態において、画素11の光電変換部112と配線層113の一例を模式的に示す模式端面図である。 光電変換部112と配線層113の一例を、配線層113側から視た模式底面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第2実施形態を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第2実施形態において、画素11の光電変換部112と配線層113の一例を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第3実施形態を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態の第1の変形例を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態の第2の変形例を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態の平面レイアウトを模式的に示す模式斜視図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態の平面レイアウトの第1の変形例を模式的に示す模式斜視図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態の平面レイアウトの第2の変形例を模式的に示す模式斜視図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第5実施形態を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第5実施形態の第1の変形例を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第6実施形態を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第6実施形態の第1の変形例を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第6実施形態の第2の変形例を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第7実施形態を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第7実施形態の第1の変形例を模式的に示す模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第7実施形態の第1の変形例を模式的に示す模式端面図である。 これまでの実施形態の一例である生体由来物質検出用チップ1を模式的に示す、配線層113側から視た模式底面図である。 これまでの実施形態の一例である生体由来物質検出用チップ1を模式的に示す、A-A線模式端面図である。 これまでの実施形態の一例である生体由来物質検出用チップ1を模式的に示す、B-B線模式端面図である。 図27の構成の一例を示す等価回路図である。 図28の変形例を模式的に示す、A-A線模式端面図である。 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第8実施形態の等価回路図である。 本技術に係る生体由来物質検出装置2の概念を示すブロック図である。 本技術に係る生体由来物質検出システム3の概念を示すブロック図である。
 以下、本技術を実施するための好適な形態について図面を参照しながら説明する。以下に説明する実施形態は、本技術の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本技術の範囲が狭く解釈されることはない。なお、説明は以下の順序で行う。
 1.本技術で行う生体由来物質検出の概要
 (1)生体由来物質Sのそのものの検出
 (2)生体由来物質Sの相互作用の検出
 (3)他の物質のスクリーニング
 2.生体由来物質検出用チップ1
 (1)第1実施形態
 (2)第2実施形態
 (3)第3実施形態
 (4)第4実施形態
 (5)第5実施形態
 (6)第6実施形態
 (7)第7実施形態
 (8)第8実施形態
 3.生体由来物質検出装置2
 4.生体由来物質検出システム3
 <1.本技術で行う生体由来物質検出の概要>
 本技術に係る生体由来物質検出用チップ1、生体由来物質検出装置2、及び生体由来物質検出システム3が行う生体由来物質Sの検出の概要を説明する。本技術に係る生体由来物質検出用チップ1、生体由来物質検出装置2、及び生体由来物質検出システム3は、(1)生体由来物質Sのそのものの検出、(2)生体由来物質Sの相互作用の検出、(3)生体由来物質Sを用いた他の物質(例えば、薬効成分等)のスクリーニング等に用いることができる。なお、各検出は、後述する生体由来物質検出用チップ1の保持表面111にて行われる。
 (1)生体由来物質Sのそのものの検出
 例えば、血液、尿、便、唾液等の体液中に含まれる赤血球、白血球、血小板、サイトカイン、ホルモン物質、糖、脂質、タンパク質等の生体物質;体液や水中に含まれる細菌類、菌類、ウイルス等の微生物;細胞や微生物中の遺伝子等の検出に、本技術を用いることができる。例えば、検出対象の物質あるいは非検出対象の物質に特異的に作用する色素を用いて染色した後、目的の光検出の有無によって、検出対象の物質の存在を検出することができる。検出された結果は、疾患の診断、体内環境診断、水質検査等に用いることができる。
 (2)生体由来物質Sの相互作用の検出
 例えば、タンパク質の相互作用、核酸のハイブリダイゼーション、サイトカインやホルモン物質と受容体との結合等の相互作用の検出に、本技術を用いることができる。具体的な検出例について、図1~3を用いて説明する。
 例えば、図1のA~Dに示すように、保持表面111にタンパク質や受容体(あるいは受容体を模したもの)等の生体由来物質S1を固定しておき(図1中A参照)、これとの相互作用を確認する生体由来物質S2~S4に蛍光F1~F3等の色素を固定したものを加える(図1中B参照)。そして、相互作用しなかった生体由来物質S3及びS4の洗浄を行い(図1中C参照)、保持表面111から蛍光F1を検出することで(図1中D参照)、生体由来物質S1と生体由来物質S2との相互作用を検出することができる。
 例えば、図1のE~Hに示すように、保持表面111に細胞等の生体由来物質S1を固定しておき、この生体由来物質S1が有する輸送体t(例えば、細胞膜中のトランスポーター等)を介して取り込まれる発光体F1を検知することができる。
 例えば、図2のA~Dに示すように、保持表面111にDNAやRNA等からなるプローブS5を固定しておき(図2中A参照)、ターゲットとなり得るDNAS6及びS7を含むサンプルと、インターカレーターIとを加える(図2中B参照)。そして、プローブS5と相補的な配列を有するDNAS6が、サンプルに含有されていると、ハイブリダーゼーション反応が起きる。ハイブリダーゼーションが行われなかったDNAS7の洗浄を行い(図2中C参照)、保持表面111からインターカレーターIからの光を検出することで(図2中D参照)、プローブS5とターゲットDNAS6とのハイブリダーゼーションを検出することができる。
 例えば、図3のA~Dに示すように、保持表面111に生体由来物質S8を固定しておき(図3中A参照)、これと相互作用して新たな物質S10になる生体由来物質S9を加える(図3中B参照)。次に、物質S10に特異的に結合する蛍光F4等の色素を加え(図3中C参照)、保持表面111から蛍光F4を検出することで(図3中D参照)、生体由来物質S8と生体由来物質S9との相互作用を検出することができる。
 (3)他の物質のスクリーニング
 例えば、各種受容体の作動薬(アゴニスト)や拮抗薬(アンタゴニスト)となり得る物質のスクリーニングや、各種微生物の産生抑制剤、抗菌剤、殺菌剤等のスクリーニングに、本技術を用いることができる。具体的な検出例について、図4~図6を用いて説明する。
 例えば、図4のA~Dに示すように、保持表面111に受容体R1(あるいは受容体R1を模したもの)を固定しておき(図4中A参照)、この受容体R1の作動性を確認する物質d1~d3に蛍光F5~F7等の色素を固定したものを加える(図4中B参照)。そして、受容体R1に結合しなかった物質d2及びd3の洗浄を行い(図4中C参照)、保持表面111から蛍光F5を検出することで(図3中D参照)、受容体R1の作動薬となり得る物質d1のスクリーニングを行うことができる。
 例えば、図5のA~Eに示すように、保持表面111に受容体R2(あるいは受容体R2を模したもの)を固定しておき(図5中A参照)、この受容体R2の拮抗性を確認する物質d4を加える(図5中B参照)。次に、蛍光F8等の色素を固定した受容体R2と結合するリガンドL1を加える(図5中C参照)。この時、物質d4が受容体R2の拮抗薬となり得る場合は、既に、受容体R2と物質d4が結合等しているため、リガンドL1は、受容体R2に結合することができない(図5中C参照)。この状態で、受容体R2に結合しなかったリガンドL1の洗浄を行った後(図5中D参照)、保持表面111から蛍光F8を検出しようとしても、蛍光F8は洗浄により保持表面111に存在しないため、光検出がされない(図5中E参照)。
 一方、例えば、図6のA~Eに示すように、保持表面111に受容体R3(あるいは受容体R3を模したもの)を固定しておき(図6中A参照)、この受容体R3の拮抗性を確認する物質d5を加える(図6中B参照)。次に、蛍光F9等の色素を固定した受容体R3と結合するリガンドL2を加える(図6中C参照)。この時、物質d5が受容体R3の拮抗薬となり得ない場合は、リガンドL2は、受容体R3に結合する(図6中D参照)。この状態で、受容体R3に結合しなかった物質d5の洗浄を行うと(図6中D参照)、保持表面111から蛍光F9が検出される(図6中E参照)。
 このように、図5及び図6に示すように、保持表面111から蛍光F8又は蛍光F9の検出の有無によって、受容体R3の拮抗薬となり得る物質d4のスクリーニングを行うことができる。
 <2.生体由来物質検出用チップ1>
 (1)第1実施形態
 図7は、本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第1実施形態を模式的に示す模式端面図である。第1実施形態に係る生体由来物質検出用チップ1は、複数の画素11が行列状に2次元配置された有効画素領域11Eを備える。各画素11は、生体由来物質Sを保持する保持表面111と、半導体基板12に設けられた光電変換部112と、配線層113と、を少なくとも備える。
 保持表面111は、生体由来物質Sが保持できる構成であれば特に限定されず、表面処理を自由に用いることができる。例えば、紫外線照射により親水性に変性する感光性シランカップリング剤等を塗布し、生体由来物質Sを保持したい領域を選択的に紫外線照射することにより、保持表面111を形成することができる。また、例えば、保持表面111をアビジン処理しておくことで、その一端がビオチン化された核酸等の生体由来物質Sを、アビジン-ビオチン結合により、保持することもできる。また、保持表面111に液体を保持できるように構成することで、液体中に生体由来物質Sを保持することも可能である。
 光電変換部112には、例えば、フォトダイオードのような光電変換素子を自由に用いることができる。配線層113には、一般的なイメージセンサに用いられる回路を備えることができる。
 画素11の光電変換部112と配線層113の一例を図8に示す。光電変換部の電荷を転送する転送トランジスタゲート115、図示しないがアンプトランジスタゲート116、選択トランジスタゲート117、リセットトランジスタゲート118があり、配線層113内の多層配線で接続されている。
 また、有効画素領域11Eの外側Oには、図示しないが、光学的黒画素や配線領域等を備えることができる。
 第1実施形態では、生体由来物質検出用チップ1の上方から順に、保持表面111→光電変換部112→配線層113の順に配置されている。このように光電変換部112を、配線層113の上方に設けることで、保持表面111→配線層113→光電変換部112の順に配置さられたチップに比べ、保持表面111と光電変換部112との距離が近くなるため、光電変換部112が、生体由来物質Sからの発せられた光をより多く利用することができる。その結果、検出精度を向上させることができる。
 また、配線層113の多層配線の一部を図9に示すようにベタパターンとすることで、生体由来物質Sから発せられた光を、反射させて光電変換部112へ戻すことができ、さらに多くの光を、光電変換部112が利用することができる。その結果、検出精度を更に向上させることができる。
 (2)第2実施形態
 図10は、本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第2実施形態を模式的に示す模式端面図である。第2実施形態では、光電変換部112の下方に、反射層114が備えられている。
 画素11の光電変換部112と反射層114と配線層113の一例を図11に示す。光電変換部の電荷を転送する転送トランジスタゲート115、図示しないがアンプトランジスタゲート116、選択トランジスタゲート117、リセットトランジスタゲート118があり、配線層113内の多層配線で接続されている。
 光電変換部112の下方に反射層114を設けることで、生体由来物質Sから発せられた光を、反射させて光電変換部112へ戻すことができ、多くの光を、光電変換部112が利用することができる。その結果、検出精度を向上させることができる。
 なお、反射層114の配置は、図10の第2実施形態では、光電変換部112と配線層113との間に反射層114を配置しているが、光電変換部112の下方であれば、特に限定されない。図示しないが、配線層113の下方に反射層114を配置することも可能である。
 (3)第3実施形態
 図12は、本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第3実施形態を模式的に示す模式端面図である。第3実施形態は、第1実施形態に係る生体由来物質検出用チップ1において、各画素間に、隔壁13を備えている。隔壁13を備えることで、画素間における光の漏れ込みを防止することができ、より検出精度を向上させることができる。
 隔壁13を構成する材料は、本技術の効果を損なわない限り特に限定されない。例えば、金属等で隔壁13を構成することができ、金属としては、例えば、タングステン(W)、アルミニウム(Al)、銅(Cu)、チタン(Ti)等を用いることができる。
 なお、図示しないが、第3実施形態係る生体由来物質検出用チップ1においても、図10に示す第2実施形態のように、反射層114を備えることももちろん可能である。以下の実施形態についても同様である。
 (4)第4実施形態
 図13は、本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態を模式的に示す模式端面図である。第4実施形態は、保持表面111から光電変換部112方向以外へ放出される光を、光電変換部112方向へ誘導する光誘導部14を備えている。第4実施形態では、光誘導部14として、屈折部材を用いて、生体由来物質Sから発せられた光を、光電変換部112方向へ誘導できる構造となっている。
 屈折部材に用いる材料は、本技術の効果を損なわない限り、自由に選択して用いることができる。例えば、酸化シリコン(SiO)、窒化シリコン(Si)、シリコン酸窒化(SiON)、高屈折樹脂等を用いることができる。
 屈折部材の具体的な形態は、図13に示す第4実施形態のような三角構造に限らず、用いる材料の屈折比、画素の大きさ、生体由来物質Sの大きさ等に応じて自由に設計することができる。例えば、図14に示す第4実施形態の第1の変形例や、図15に示す第4実施形態の第2の変形例のような形態に設計することも可能である。
 屈折部材や後述する反射部材を用いた光誘導部14の平面レイアウトは特に限定されず、例えば、図16の本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態の平面レイアウトを模式的に示す模式斜視図のようなレイアウトにすることができる。図16の例では、開口部は矩形となっているが、これも限定されず、図示しないが、例えば、円形や楕円形等に設計することもできる。
 生体由来物質Sの検出には、生体由来物質Sを含むサンプル液や、試薬を流したり、洗浄液を流したりする場合があるため、屈折部材や、後述する反射部材の段差によって、ムラが生じる場合がある。そこで、例えば、図17の本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態の平面レイアウトの第1の変形例を模式的に示す模式斜視図のように、縦横の片側のみ光誘導部14を形成することも可能である。また、例えば、図18の本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第4実施形態の平面レイアウトの第1の変形例を模式的に示す模式斜視図のように、隔壁13が交差する部分については、光誘導部14を取り除いたレイアウトとすることも可能である。このように、光誘導部14のレイアウトを工夫することで、サンプル液、試薬、洗浄液等のムラを抑制することができ、その結果、検出精度を更に向上させることができる。
 (5)第5実施形態
 図19は、本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第5実施形態を模式的に示す模式端面図である。第5実施形態は、図13に示す第4実施形態に係る生体由来物質検出用チップ1において、屈折部材からなる光誘導部14の表面に、反射防止構造15を備えた例である。光誘導部14の表面に反射防止構造15を備えることで、生体由来物質Sからの光が、光誘導部14の表面で反射してしまうのを防止することができる。その結果、光誘導部14によって、光電変換部112へ誘導される光量が増え、さらに検出精度を向上させることができる。
 反射防止構造15の具体的な構造は、光の反射が防止できる構造であれば特に限定されない。例えば、光誘導部14とは異なる屈折材料を用いた薄膜構造や、モスアイ構造等を採用することができる。
 屈折部材からなる光誘導部14と反射防止構造15の具体的な形態は、図19に示す第5実施形態のような構造に限らず、用いる材料の屈折比、画素の大きさ、生体由来物質Sの大きさ等に応じて自由に設計することができる。例えば、図20に示す第5実施形態の第1の変形例のような形態に設計することも可能である。
 なお、図13~20に示す第4実施形態および第5実施形態では、隔壁13を備えた例を示しているが、隔壁13は必須ではなく、隔壁13を設けずに、画素11間に光誘導部14を備えることもできる。
 (6)第6実施形態
 図21は、本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第6実施形態を模式的に示す模式端面図である。第6実施形態では、光誘導部14として、反射部材を用いて、生体由来物質Sから発せられた光を、光電変換部112方向へ誘導できる構造となっている。
 反射部材に用いる材料は、本技術の効果を損なわない限り、自由に選択して用いることができる。例えば、アルミニウム(Al)、タングステン(W)等を用いることができる。
 反射部材の具体的な形態は、保持表面111に保持された生体由来物質Sからの光を、光電変換部112へ誘導できるような形態であれば、図21に示す第6実施形態のような形態に限らず、画素の大きさ、生体由来物質Sの大きさ等に応じて自由に設計することができる。例えば、図22に示す第6実施形態の第1の変形例のような形態に設計することも可能である。
 また、反射部材からなる光誘導部14の上面は、平坦である必要はなく、例えば、図23に示す第6実施形態の第2の変形例のように、保持表面111に向かって傾斜した形態に設計することも可能である。このように設計することで、生体由来物質Sを含むサンプル液や試薬等を、保持表面111に誘導することができ、サンプル液の効率的な供給を促すことができる。また、光誘導部14上にサンプル液が残留するのを防止することもできる。
 なお、図21~23に示す第6実施形態では、隔壁13を備えた例を示しているが、隔壁13は必須ではなく、隔壁13を設けずに、画素11間に光誘導部14を備えることもできる。また、隔壁13を設ける場合は、反射部材からなる光誘導部14は、例えば、図22および図23の第6実施形態の第1の変形例や第2の変形例のように、隔壁13と一体化することも可能である。
 (7)第7実施形態
 図24は、本技術に係る生体由来物質検出用チップ1の第7実施形態を模式的に示す模式端面図である。第7実施形態では、光誘導部14として、保持表面111に凹部を形成して、この凹部に生体由来物質Sを保持することで、生体由来物質Sから発せられた光を、光電変換部112方向へ誘導できる構造となっている。
 凹部の形態も、本技術の効果を損なわない限り特に限定されず、画素の大きさ、生体由来物質Sの大きさ等に応じて自由に設計することができる。例えば、図25に示す第7実施形態の第1の変形例のような形態に設計することも可能である。
 また、図26に示す第7実施形態の第2の変形例のように、各画素11間に隔壁13を設けることで、画素間における光の漏れ込みを防止することができ、より検出精度を向上させることができる。
 図27は、これまでの実施形態の一例である生体由来物質検出用チップ1を模式的に示す、配線層113側から視た模式底面図である。図27では、光電変換部112やトランジスタ等を示すために、配線と基板を、省略している。図28は、これまでの実施形態の一例である生体由来物質検出用チップ1を模式的に示す、A-A線模式端面図であり、図29は、これまでの実施形態の一例である生体由来物質検出用チップ1を模式的に示す、B-B線模式端面図である。
 図30は図27の構成の一例を示す等価回路図である。光電変換部112の画素信号は転送トランジスタゲート115がそれぞれ時分割で駆動することにより、共有されたアンプゲート116、選択ゲート117、リセットゲート118の画素回路により時分割で出力される。これらは4画素で1つの画素回路を共有する構造である。また、図示はしないが、これまでの実施形態においては画素回路の共有をしない構成であってもよい。
 図31は、図28の変形例である。図31に示すように、各画素11間に隔壁13を備えることも可能である。隔壁13を備えることで、画素11間における光の漏れ込みを防止することができ、より検出精度を向上させることができる。なお、隔壁13は、部分的に配線層113まで貫通していてもよい。また、隔壁13は、画素11毎に設けることもできるが、複数の画素11を積算する場合は、積算する画素11毎(例えば、4画素単位)に設けることもできる。
 また、光電変換部112から効率的に電荷を取り出すために、図31に示すように、転送トランジスタゲート115を、光電変換部112に埋め込むことも可能である。転送トランジスタゲート115は、遮光性があるため、隔壁13のように、画素11間における光の漏れ込みを防止することができ、より検出精度を向上させることができる。
 (8)第8実施形態
 第8実施形態に係る生体由来物質検出用チップ1は、複数の光電変換部112の画素信号を加算して出力する例である。例えば図32のように転送トランジスタゲート115を同時に駆動するように切り替えることにより複数の画素からの信号を合算することができる。この切り替えにより、検出の空間分解能は落ちるが、感度を向上させ、時間分解能を上げることができる。
 なお、第8実施形態では、生体由来物質検出用チップ1の構造を工夫することで、複数の画素11からの信号電荷を加算して出力できるようにしているが、例えば、演算により、複数の画素11からの信号電荷を加算して出力することも、勿論可能である。
 第8実施形態は、4画素を積算する例であるが、積算する画素数は特に限定されない。また、図示しないが、一つのチップ上で、エリア毎に積算する画素数を変更することも可能である。より具体的には、例えば、4画素を積算するエリア、8画素を積算するエリア、16画素を積算するエリア等、一つのチップ上で、積算するエリアを分けることも可能である。
 <3.生体由来物質検出装置2>
 図33は、本技術に係る生体由来物質検出装置2の概念を示すブロック図である。本技術に係る生体由来物質検出装置2は、前述した本技術に係る生体由来物質検出用チップ1と、解析部21と、を少なくとも備える。また、目的に応じて、光照射部22、記憶部23、表示部24、温度制御部25等を備えることもできる。以下、各部について説明する。なお、生体由来物質検出用チップ1については、前述の通りであるため、ここでは説明を割愛する。
 (1)解析部21
 解析部21では、生体由来物質検出用チップ1によって取得された光学的情報の解析が行われる。例えば、生体由来物質検出用チップ1によって取得された光学的情報に基づいて、生体由来物質Sの存在の有無、生体由来物質Sにおける相互作用の有無、薬効成分のスクリーニング等が行われる。
 なお、解析部21としては、パーソナルコンピュータや、CPUにて実施してもよく、記録媒体(例えば、不揮発性メモリ(USBメモリ)、HDD、CDなど)等を備えるハードウェア資源にプログラムとして格納し、パーソナルコンピュータやCPUによって機能させることも可能である。
 (2)光照射部22
 本技術に係る生体由来物質検出装置2には、例えば、励起光照射等のために光照射部22を備えることができる。光照射部22では、前記生体由来物質検出用チップ1の保持表面111に保持された生体由来物質Sへの光の照射が行われる。なお、本技術に係る生体由来物質検出装置2において、光照射部22は必須ではなく、外部の光照射装置等を用いて生体由来物質Sへの光照射を行うことも可能である。
 光照射部22から照射される光の種類は特に限定されないが、微小粒子から蛍光や散乱光を確実に発生させるためには、光方向、波長、光強度が一定の光が望ましい。一例としては、レーザー、LED等を挙げることができる。レーザーを用いる場合、その種類も特に限定されないが、アルゴンイオン(Ar)レーザー、ヘリウム-ネオン(He-Ne)レーザー、ダイ(dye)レーザー、クリプトン(Cr)レーザー、半導体レーザー、または、半導体レーザーと波長変換光学素子を組み合わせた固体レーザー等を、1種又は2種以上、自由に組み合わせて用いることができる。
 光照射部22は、目的に応じて、複数備えてもよい。例えば、前記生体由来物質検出用チップ1の各画素11に対して、一つの光照射部22を備えてもよい。また、前記生体由来物質検出用チップ1の各画素11に対応する位置にLED等の発光素子が配列された基板を、前記生体由来物質検出用チップ1に積層させることで、生体由来物質Sへの光の照射を行うことも可能である。
 (3)記憶部23
 本技術に係る生体由来物質検出装置2には、各種情報を記憶する記憶部23を備えることができる。記憶部23には、前記生体由来物質検出用チップ1によって取得された光学的データ、解析部21にて生成された解析データ、光照射部22において照射した光学的データ等、検出に関わるあらゆる事項を記憶することが可能である。
 本技術に係る生体由来物質検出装置2において、記憶部23は必須ではなく、外部の記憶装置を接続してもよい。記憶部23としては、例えば、ハードディスクなどを用いることができる。
 (4)表示部24
 本技術に係る生体由来物質検出装置2には、各種情報を表示する表示部24を備えることができる。表示部24では、前記生体由来物質検出用チップ1によって取得された光学的データ、解析部21にて生成された解析データ、光照射部22において照射した光学的データ、記憶部23に記憶されたデータ等、検出に関わるあらゆる事項を表示することができる。
 本技術に係る生体由来物質検出装置2において、表示部24は必須ではなく、外部の表示装置を接続してもよい。表示部24としては、例えば、ディスプレイやプリンタなどを用いることができる。
 (5)温度制御部25
 本技術に係る生体由来物質検出装置2には、生体由来物質検出用チップ1の保持表面111に保持された生体由来物質Sを所定の温度に保ったり、所定の温度に加熱又は冷却するための温度制御部25を備えることができる。例えば、生体由来物質Sが酵素の場合、温度制御部25よって、至適温度に保つように温度制御を行うことができる。また、生体由来物質Sが核酸であって、本技術を用いてハイブリダイゼーションの有無を検出する場合等には、ハイブリダイゼーション可能な温度範囲に保つように、温度制御部25によって制御することができる。温度制御部25としては、ペルチェ素子等の熱電素子を使用することができる。
 温度制御部25は、目的に応じて、複数備えてもよい。例えば、前記生体由来物質検出用チップ1の各画素11に対して、一つの温度制御部25を備えてもよい。また、前記生体由来物質検出用チップ1の各画素11に対応する位置に熱電素子が配列された基板を、前記生体由来物質検出用チップ1に積層させることで、生体由来物質Sへの温度制御を行うことも可能である。
 なお、本技術に係る生体由来物質検出装置2において、温度制御部25は必須ではなく、外部の温度制御装置等を用いて生体由来物質Sの温度制御を行うことも可能である。
 <4.生体由来物質検出システム3>
 図34は、本技術に係る生体由来物質検出システム3の概念を示すブロック図である。本技術に係る生体由来物質検出システム3は、前述した本技術に係る生体由来物質検出用チップ1と、解析装置31と、を少なくとも備える。また、目的に応じて、光照射装置32、記憶装置33、表示装置34、温度制御装置35等を備えることもできる。
 生体由来物質検出用チップ1と、各装置とは、有線又は無線のネットワークを介して接続することが可能である。なお、各装置の詳細は、前述した本技術に生体由来物質検出装置2の各部の詳細と同一であるため、ここでは説明を割愛する。
 なお、本技術では、以下の構成を取ることもできる。
(1)
 複数の画素から構成され、
 前記画素は、
 生体由来物質を保持する保持表面と、
 前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、
 前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、
 が備えられた、生体由来物質検出用チップ。
(2)
 複数の画素から構成され、
 前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ
 前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップ。
(3)
 前記光電変換部の下方に、配線層が備えられた、(2)に記載の生体由来物質検出用チップ。
(4)
 前記光電変換部の下方に、反射層が備えられた、(1)から(3)のいずれかに記載の生体由来物質検出用チップ。
(5)
 前記光誘導部は、前記画素間に設けられた屈折部材および/または反射部材で構成される、(2)から(4)のいずれかに記載の生体由来物質検出用チップ。
(6)
 前記光誘導部は、前記保持表面に形成された凹部である、(2)から(5)のいずれかに記載の生体由来物質検出用チップ。
(7)
 複数の前記画素からの信号電荷が加算されて出力される、(1)から(6)のいずれかに記載の生体由来物質検出用チップ。
(8)
 前記生体由来物質は、核酸、タンパク質、細胞、微生物、染色体、リボソーム、ミトコンドリア、オルガネラ(細胞小器官)、及びこれらの複合体から選択される1以上の生体由来物質である、(1)から(7)のいずれかに記載の生体由来物質検出用チップ。
(9)
 複数の画素から構成され、
 前記画素は、
 生体由来物質を保持する保持表面と、
 前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、
 前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、
 が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
 前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析部と、
 を備える、生体由来物質検出装置。
(10)
 複数の画素から構成され、
 前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ
 前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
 前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析部と、
 を備える、生体由来物質検出装置。
(11)
 複数の画素から構成され、
 前記画素は、
 生体由来物質を保持する保持表面と、
 前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、
 前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、
 が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
 前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析装置と、
 を備える、生体由来物質検出システム。
(12)
 複数の画素から構成され、
 前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ
 前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
 前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析装置と、
 を備える、生体由来物質検出システム。
1 生体由来物質検出用チップ
11 画素
S 生体由来物質
111 保持表面
12 半導体基板
112 光電変換部
113 配線層
114 反射層
13 隔壁
14 光誘導部
15 反射防止構造
115 転送トランジスタゲート
116 アンプトランジスタゲート
117 選択トランジスタゲート
118 リセットトランジスタゲート
21 解析部
22 光照射部
23 記憶部
24 表示部
25 温度制御部
31 解析装置
32 光照射装置
33 記憶装置
34 表示装置
35 温度制御装置
 

Claims (12)

  1.  複数の画素から構成され、
     前記画素は、
     生体由来物質を保持する保持表面と、
     前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、
     前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、
     が備えられた、生体由来物質検出用チップ。
  2.  複数の画素から構成され、
     前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ
     前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップ。
  3.  前記光電変換部の下方に、配線層が備えられた、請求項2に記載の生体由来物質検出用チップ。
  4.  前記光電変換部の下方に、反射層が備えられた、請求項1に記載の生体由来物質検出用チップ。
  5.  前記光誘導部は、前記画素間に設けられた屈折部材および/または反射部材で構成される、請求項2に記載の生体由来物質検出用チップ。
  6.  前記光誘導部は、前記保持表面に形成された凹部である、請求項2に記載の生体由来物質検出用チップ。
  7.  複数の前記画素からの信号電荷が加算されて出力される、請求項1に記載の生体由来物質検出用チップ。
  8.  前記生体由来物質は、核酸、タンパク質、細胞、微生物、染色体、リボソーム、ミトコンドリア、オルガネラ(細胞小器官)、及びこれらの複合体から選択される1以上の生体由来物質である、請求項1に記載の生体由来物質検出用チップ。
  9.  複数の画素から構成され、
     前記画素は、
     生体由来物質を保持する保持表面と、
     前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、
     前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、
     が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
     前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析部と、
     を備える、生体由来物質検出装置。
  10.  複数の画素から構成され、
     前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ
     前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
     前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析部と、
     を備える、生体由来物質検出装置。
  11.  複数の画素から構成され、
     前記画素は、
     生体由来物質を保持する保持表面と、
     前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、
     前記光電変換部の下方に設けられた配線層と、
     が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
     前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析装置と、
     を備える、生体由来物質検出システム。
  12.  複数の画素から構成され、
     前記画素は、生体由来物質を保持する保持表面と、前記保持表面の下方に設けられ、半導体基板に設けられた光電変換部と、が備えられ
     前記保持表面から前記光電変換部方向以外へ放出される光を、前記光電変換部方向へ誘導する光誘導部が備えられた、生体由来物質検出用チップと、
     前記生体由来物質検出用チップによって取得された電気的情報を解析する解析装置と、
     を備える、生体由来物質検出システム。
     
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