JP2001502360A

JP2001502360A - 皮膚色素沈着の処理方法

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Publication number: JP2001502360A
Application number: JP11509785A
Authority: JP
Inventors: シャピーロ，スタンレー，エス; ニーメク，スーザン; カング，ジョン; シーバーグ，ミリ
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1997-07-28
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2001-02-20
Anticipated expiration: 2018-07-23
Also published as: IL129090A0; AR016780A1; EP0948308A1; CN1234735A; TW557216B; ATE260083T1; EP0948308B1; DE69821913T2; US20080249029A1; BR9816322B1; CA2267077C; PL333284A1; WO1999004752A2; DK0948308T3; ID22061A; ES2215317T3; US20120027706A1; US8039026B1; KR20000068645A; DE69821913D1

Abstract

(57)【要約】本発明は皮膚の色素沈着における変化において明るく（白色化）するための方法および組成物に関する。特に、本発明はＰＡＲ−２経路を利用してメラニン産生に作用を及ぼして脱色剤または色素沈着（黒色化）剤として使用できる化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】皮膚色素沈着の処理方法発明の技術分野本発明は皮膚色素沈着を生じるおよび／または当該皮膚色素沈着を引き起こすための方法および組成物に関する。特に、本発明はメラニン産生に影響し、脱色剤または皮膚を黒色化（darkening）するための色素沈着剤として使用できる化合物に関する。発明の背景皮膚の着色は多年にわたって人間に関係してきた問題である。特に、老化しみ、そばかすまたは皮膚の老化のような過剰色素を除去する能力が均一な皮膚の色を望む人々にとって関心の有るところであった。世界の特定の領域においては、全体的な白色化が望まれている所もある。また、治療を要する色素不足症および色素過剰症等もある。同様に、太陽光線による傷害を受けることなく日焼けを生じる能力も個人的に重要な場合がある。そこで、脱色を行なったり、皮膚を黒色化するために多くの方法がこれまで提案されている。例えば、コウジ酸、ヒドロキノン、レチノイド等の化合物が脱色に使用されてきた。また、ジヒドロキシアセトンおよびこれに類似する化合物は太陽に露光することなく皮膚を「日焼け（ tan）」させるために使用されてきた。しかしながら、これらの従来の溶液は（生体）許容性のないことが知られている。また、このような従来の組成物を使用した皮膚の領域の間にはっきりした区分け線が生じる場合があった。それゆえ、これら全ての化合物の正確な使用方法が望ましい結果を得るためには必要であった。加えて、これらの化合物の多くは皮膚に対して極めて刺激性が高く使用において望ましくないことが分かっている。メラニン産生（melanogenesis）の化学的および酵素学的な研究が多くの文献に報告されている。すなわち、メラノサイトが胚神経堤から皮膚の中に移動して顆粒分泌物であるメラノゾームを生成し、このメラノソームがメラニンを生成する。メラニン産生はこのメラノソーム内で行なわれ、その後、メラニンがメラノサイト樹状突起を介してケラチノサイトに分配される。このメラニン産生の主役となる酵素はチロシナーゼ（tyrosinase）であり、この酵素によってチロシナーゼを生体ポリマーメラニンに変換する反応のカスケード（生理的連続的相互作用）が開始する。２種類のチロシナーゼ関連の蛋白質（ＴＲＰ）、すなわち、ＴＲＰ−１およびＴＲＰ−２が知られている。これらの蛋白質はチロシナーゼに対して約４０％の相同性を有しており、触媒的作用およびメラニン産生における調節作用を有している。なお、ＴＲＰ−１がメラノサイトにおいて最も多く糖蛋白を有している。このようなメラニン産生の化学的な研究および酵素学的な研究が多く報告されているにもかかわらず、その細胞レベルにおける調節についてはまだ部分的に知られているだけである。チロシナーゼおよびＴＲＰ蛋白質はその構造的および生物学的な特性をリソソーム関連膜蛋白質（ＬＡＭＰ）遺伝子ファミリーと分け合っており、それゆえ、それらがメラノソーム膜に接近することによってその活性が誘発されると考えられる。これらの蛋白質の細胞質尾状構造（cytoplasmic ta ils）におけるリン酸化／脱リン酸化反応はメラニン産生の調整に関係すると考えられる。例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーのベータ・イソ体がチロシナーゼ活性により人間のメラニン産生を調整することが知られている。これらのチロシナーゼ、ＴＲＰ−１およびＴＲＰ−２の遺伝子発現は協調的に行われる。また、これらの酵素の全てが人間の表皮において発現する。すなわち、ケラチノサイトと共に培養されるメラノサイトにおいて、これらの転写体がそれぞれ４５：４５：１０の比率で発現する。また、メラノサイトのみの培養においては、ＴＲＰ−１転写体のみが存在し、これらの遺伝子の協調的発現においてケラチノサイト誘導信号が関係していることを示している。しかしながら、ケラチノサイト−メラノサイト相互作用の調整およびメラノソームのケラチノサイト内への転移のメカニズムについてはまだ知られていない。プロテアーゼ活性受容体（Protease-activated receptor）−２（ＰＡＲ−２）は７膜内外Ｇ蛋白連結受容体（seven transmembrane G-protein-coupled rece ptor）であり、トロンビン受容体（ＴＲ、ＰＡＲ−１およびＰＡＲ−３とも称する）とそのシーケンスにおいて関連しているが、これらとは区別されている。これら両方の受容体は細胞外ドメインにおいてアルギニン−セリン開裂（cleavage ）により蛋白分解的に活性化される。その後、このようにして新しく形成されたＮ末端体がこれらの受容体を係留（tethered）リガンドとして活性化する。また、これらの両方の受容体はトリプシンにより活性化できるが、ＴＲ受容体のみがトロンビンにより活性化され、ＰＡＲ−２のみがマスト細胞トリプターゼにより活性化される。さらに、これら両方の受容体はそれらの受容体開裂による新しいＮ末端体に対応するペプチドにより活性化される。ＳＬＩＧＲＬ、すなわち、マウスＰＡＲ−２活性化ペプチドはヒト受容体の活性化において等価的能力を持つ。ＴＲ受容体の機能は多く報告されているが、ＰＡＲ−２の生物学的特性は完全に認識されていない。なお、ケラチノサイト成長および分化の阻害におけるＰＡＲ−２活性化の役割は既に報告されている（Derian他、「ヒトケラチノサイト成長の分化調整およびプロテアーゼ活性受容体の新規ファミリーによる分化（Diff erential Regulation of Human Keratinocyte Growth and Differentiation by a Novel Family of Protease-activate Receptors）」（Cell Growth & Differe ntiation，Vol．8，第７４３頁乃至第７４９頁，July 1977年））。発明の概要本発明により、本発明者は、ＰＡＲ−２経路に作用する化合物を哺乳類の皮膚に局所的に適用することからなる、哺乳類の皮膚色素沈着において変化を及ぼすための方法を見出した。本発明の上記組成物は、トリプシン、トリプターゼ、セリンプロテアーゼまたはＰＡＲ−２アゴニストとして作用して色素沈着を増加するための１種以上の化合物を含有する。あるいは、上記組成物は、セリンプロテアーゼインヒビタ、トリプシンインヒビタ、トロンビンインヒビタ、トリプターゼインヒビタ、ＰＡＲ−２インヒビタまたはＰＡＲ−２アンタゴニストとして作用して色素沈着を減少して「脱色（depigmentation）」作用効果を有する１種以上の化合物を含有する。本明細書に使用する用語「哺乳類（mammal）」は比較的上級の脊椎動物の任意の部類を意味し、人間を含みかつこれに限らない、ウェブスター（Webster）のメディカル・デスク・ディクショナリー４０７（１９８６年）に定義される「哺乳類綱（Mammalia）」の部類から構成される。また、本明細書に使用する用語「受容体（receptor）」は細胞内および細胞外受容体の両方を含み、一定の信号を送受信する機能を有する分子を意味する。さらに、用語ＰＡＲ−２はプロテアーゼ活性受容体−２または関連するプロテアーゼ活性受容体を現す。このプロテアーゼ活性受容体−２（以下、「ＰＡＲ−２」）はセリン−プロテアーゼ活性受容体であり、当該受容体はケラチノサイトおよび線維芽細胞を含む多くの組織内において発現される。また、上記トロンビン受容体（ＰＡＲ−１とも言い、以下「ＴＲ（受容体）」と称する）はセリン−プロテアーゼ活性受容体であり、この受容体はケラチノサイトを含む多くの組織内において発現される。これらＰＡＲ− ２およびＴＲ受容体の皮膚内における生物学的役割は完全には知られていない。しかしながら、本発明者はＰＡＲ−２経路を介するケラチノサイトとメラノサイトとの間の相互作用がメラニン産生に作用することを見出した。さらに、本発明者はトロンビンインヒビタ、および／またはトリプターゼインヒビタおよび／またはトリプシンインヒビタおよびＰＡＲ□□アンタゴニストが皮膚刺激なしの脱色剤として使用できること見出した。また、トリプシンおよびトリプターゼのようなＰＡＲ−２アゴニストおよびセリンプロテアーゼが黒色化（darkening）剤として使用でき、さらに、ＰＡＲ−２が白色化剤および黒色化剤の目的物質として有用であることも分かった。図面の簡単な説明図１Ａは本発明の方法に従う既知の着色（pigmenting）および脱色（depigmen ting）剤により処理したメラノサイトを含む表皮等価物の相対色素沈着における増減を示すグラフ図である。図１Ｂは本発明の方法および組成物に従って処理したメラノサイトを含む表皮等価物における相対的色素沈着の増減を示すグラフ図である。図２はＰＡＲ−２アゴニストおよび化合物Ｉにより処理したメラノサイトを含む表皮等価物の画像群である。図３は本発明の方法および組成物に従って処理したメラノサイトを含む表皮等価物における相対的色素沈着の増減を示すグラフ図である。図４Ａは本発明の組成物により処理した場合のメラノサイトを含む表皮等価物における色素沈着についての投与量／応答を示すグラフ図である。図４Ｂは紫外光への曝露に続いて本発明の組成物による処理をした後のメラノサイトを含む表皮等価物の応答を示すグラフ図である。図５Ａは皮膚、メラノーマ細胞およびメラノサイトを含む皮膚等価物におけるＴＲおよびＰＡＲ−２受容体の発現を示すゲルの写真である。図５Ｂは一次のヒトメラノサイトによるＴＲおよびＰＡＲ−２受容体の発現を示すゲルの写真である。図６Ａおよび図６Ｂは化合物ＩおよびＳＬＩＧＲＬの異なる濃度による処理後の種々の遺伝子の発現を示すゲルの写真である。図７はギニアブタの乳首色素沈着の明度における本発明の異なる組成物の作用を示すグラフ図である。図８は皮膚脱色のために本発明の組成物により処理したユカタンブタの皮膚の写真である。図９は本発明の方法および組成物に従う処理の過程におけるユカタンブタの皮膚の明度を示すグラフ図である。図１０Ａ，図１０Ｂ，図１０Ｃおよび図１０Ｄはそれそれ０，１０μＭ，５０ μＭおよび２５０μＭの濃度で本発明の方法に従って化合物Ｉを含む組成物により処理したユカタンブタの皮膚のＦ＆Ｍ着色した組織学的部位の写真である。図１１Ａ，図１１Ｂおよび図１１Ｃは本発明の組成物により処理したメラノサイトを含む表皮等価物の電子顕微鏡写真である。図１１Ｅ，図１１Ｆおよび図１１Ｈは本発明の組成物により処理したユカタンブタの皮膚の電子顕微鏡写真である。図１１Ｄおよび図１１Ｇはユカタンブタの皮膚の未処理部位の電子顕微鏡写真である。図１２Ａ，図１２Ｂ，図１２Ｃ，図１２Ｄおよび図１２Ｅはユカタンブタの皮膚の組織学的Ｆ＆Ｍ着色部位の写真であり、図１２Ａは未処理の皮膚、図１２Ｂは本発明の組成物により処理してから８週間後の皮膚、図１２Ｃは停止処理してから１週間後の皮膚、図１２Ｄは停止処理してから２週間後の皮膚および図１２Ｅは停止処理してから４週間後の皮膚をそれぞれ示している図である。図１３は本発明の組成物により処理したユカタンブタの皮膚から採取したＦ＆Ｍ着色の組織学的部位の写真である。図１４は本発明の組成物により処理する前およびその後の人間の皮膚の紫外光および可視光のデジタル写真を含む図である。好ましい実施形態の詳細な説明本発明者はトリプシン、トリプターゼおよびＰＡＲ−２アゴニストが色素沈着を増加するために使用でき、トリプシンインヒビタおよび／またはトリプターゼインヒビタおよび／またはトロンビンインヒビタおよびＰＡＲ−２アンタゴニストが哺乳類の皮膚における色素沈着を減少する作用があることを見い出した。本発明者の見解によれば、本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，５２３，３０８号に記載される化合物の幾つかがトロンビンおよび／またはトリプシンおよび／またはトリプターゼインヒビタとして挙動して本発明の方法において肴用であると考えられる。これらの化合物の幾つかはCostanzo他の「Ｓ₁サブサイトをプローブする有効なトロンビンインヒビタ：ヘテロ環式活性カルボニル基に基づくトリペプチド遷移状態類似体（Potent Thrombin Inhibitors That Prob e the S₁'Subsite:Tripeptide Transition State Analogues Based on a Hetero cycle-Activated Carbonyl Group）」(J ．Med．Chem.，1996年、Vol．39，第３０３９頁乃至第３０４３頁）にも記載されていて、以下の構造式（Ｉ）を有している。当該構造式（Ｉ）において、Ａは、Ｃ_1-8アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（当該フェニル（における）置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、ホルミル、Ｃ_1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ_1-2アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファスルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル（における）置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）であるか、または、アラニン、アスパラギン、２−アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｎ−Ｃ_1-8 アルキルグリシン、プロリン、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサドリジン−４−カルボン酸、ピペコリニン酸、バリン、メチオニン、システイン、セリン、スレオニン、ノルロイシン、ロイシン、第三ロイシン（tert-leucine）、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン（1- naphthalanine）、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［1,2,3,4］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［1 ,2,3,4］−テトラヒドロイソキノリン−２カルボン酸からなる群から選択される構造式Ｉにおいて示される窒素原子にそのカルボキシ末端部（terminus）を介して結合しているＤまたはＬアミノ酸であって、当該アミノ酸のアミノ末端部がＣ_1-4アルキル、テトラゾール−５イル−Ｃ_1-2 アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、３−フェニル−２ −ヒドロキシプロピオニル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチルカルボニル、［1,2,3,4］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［1,2,3,4］ −テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、１−メチルアミノ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−フェニルアセチル、１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシアセチル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３，３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオニル、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1- ₄ アルコキシスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4 アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、パーフルオロＣ₁ _-4 アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ₁ _-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）からなる群から選択される部分（基）に接続しているものであるか、または、（第１および第２の）２種のアミノ酸から構成されるポリペプチドであって、当該第１のＤまたはＬアミノ酸が構造式Ｉにおいて示される窒素原子にそのカルボキシ末端部を介して連結しており、グリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキルグリシン、アラニン、２−アセチジンカルボン酸、プロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジン−４−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、３−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、４− （Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、３，４−デヒドロプロリン、２，２−ジメチル −４−チアゾリジンカルボン酸、２，２−ジメチル−４−オキサドリジンカルボン酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン、セリン、スレオニン、ロイシン、第三ロイシン（tert−leucine）、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、[1,2,3,4]−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステルおよびグルタミン酸− ５−Ｃ_1-4アルキルエステルからなる群から選択され、第２のＤまたはＬアミノ酸が上記第１のアミノ酸のアミノ末端部に結合して、フェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、４−（カルボキシＣ_1-2アルキル）フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、３−ベンゾチエニルアラニン、４−ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オクタヒドロインドール −２−カルボン酸、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４−チアゾールアラニン、２−チエニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−チエニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、３−トリ− Ｃ_1-4アルキルシリルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジフェニルグリシン、フェニルグリシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、２，２− ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナフチルアラニン）、２−（２−ナフテルアラニン）、フェニル置換フェニルアラニン（当該フェニル置換基はＣ_1-4 アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、アスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ_1-4アルキルエステル、シクロＣ_3-8 アルキルアラニン、置換シクロＣ_3-8アルキルアラニン（当該環状構造（における）置換基はカルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである）、２，２−ジフェニルアラニンおよびこれらのアミノ酸誘導体の全てのα−Ｃ_1-5アルキル置換体からなる群から選択されるものであり、当該第２のアミノ酸のアミノ末端部が、ホルミル、Ｃ_1-12アルキル、テトラゾール−５−イルＣ_1-2アルキル、カルボキシＣ_1-8アルキル、カルボアルコキシＣ_1-4 アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-2アルキルカルボニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルＣ_1-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルおよび置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択される基である）からなる群から選択される基によって未置換またはモノ置換されており、Ｒ₁は水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ₂はアミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、アミジノＣ_2-5 アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルアミジノＣ₂ _-5 アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フェニル（当該置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、ベンジル、フェニル置換ベンジル（当該置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、ヒドロキシＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ジアルキルアミノＣ_2-5アルキル、４−アミノシクロヘキシルＣ_0-2アルキルおよびＣ_1-5 アルキルであり、ｐは０または１であり、Ｂは以下の構造式で示される部分であり、当該構造式において、ｎは０乃至３であり、Ｒ₃はＨまたはＣ_1-5アルキルであり、Ｂのカルボニル部分はＥに結合しており、さらに、Ｅは、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２− イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾリン−２−イル、イミダゾール−２−イル、４−オキソ−２−キノキサリン−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル、チアゾール−４− イル、トリアゾール−６−イル、ピラゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［１−２−ｄ］・チアゾール−２ −イル、キノキサリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３ −イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２ −イル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、プリン−８− イルおよび置換ヘテロ環（当該置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ₁ _-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびフェニルＣ_1-4アルキルアミノカルボニルから選択される）からなる群から選択されるヘテロ環であり、あるいは、これらの化合物の薬剤として許容可能な塩である。特に、本発明者の見解では、ｄ−フェニルアラニン−プロリン−アルギニン部分を含む上記構造式の化合物の幾つかがＰＡＲ−２経路を阻害して脱色を引き起こす上で有効であると考える。トロンビンおよびトリプシンインヒビタとして作用し、哺乳類動物の皮膚の脱色において活性を示す特に好ましい化合物の一例として、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−Ｌ− プロリンアミド（ケミカルアブストラクト名）（以下、「化合物Ｉ」と称する）が挙げられる。本発明者は米国特許第５，５２３，３０８号に記載される化合物Ｉの類似体で機能が同様である別の化合物も本発明の方法および組成物において活性であると考える。さらに、セリンプロテアーゼインヒビタ、特に、ソイビーン（大豆）トリプシンインヒビタ（ＳＴＩ）のようなトリプシンを阻害する別の化合物も本発明の方法において有効であると思われる。ソイビーン、リマビーン（あおい豆）、ブラックビーンおよびこれらの豆から作られる豆乳（ビーンミルク）、ビーンペースト、味噌のようなものでこれに限られない天然生産物もまた本発明のメカニズムによる着色の減少に有効である。さらに、セリンプロテアーゼインヒビタの別の供給源が以下の科の植物に属する種から抽出できる。すなわち、ナス科植物（Solanaceae）（例えば、じゃがいも、トマト、オオブドウホオズキ等）、イネ科植物（Gramineae）（例えば、コメ、ソバ、各種もろこし、小麦、大麦、オート麦等）、ウリ科植物（Cucurbitac eae）（例えば、キュウリ、かぼちゃ、ひょうたん、へちま等）、さらに、好ましくは豆科植物（Leguminosae）（例えば、ビーン、ピース、ひら豆、ピーナッツ等）である。以下の理論に限るつもりではないが、本発明者は皮膚の色素沈着に作用可能な上記の化合物がケラチノサイトＰＡＲ−２またはその活性なプロテアーゼに直接的または間接的に相互作用することによりメラニン酸性に直接的または間接的に作用を及ぼすと考えている。おそらく、本発明の上記化合物はメラノサイトによるメラノソームの輸送または皮膚におけるケラチノサイトによるメラノソームの受容のための信号を増加した色素沈着の場合に誘発し、減少した色素沈着の場合に減少すると思われる。本発明の組成物および方法において活性な化合物は当該技術分野における熟練者により知られる任意の手段により局所的に供給できる。局所的に活性な薬剤または化粧剤の供給パラメータが必要であれば、本発明の局所的に活性な組成物は、さらに、当該局所的に活性な材料の浸透を可能にする供給システムとして機能する薬剤または化粧剤に許容可能なビヒクルによって構成されているのが好ましい。本発明の組成物の幾つかの局所的供給のための許容可能なビヒクルの一例として、トリプシンおよびＳＴＩのような蛋白質が特に挙げられ、これらはリポソームを含んでいてもよい。さらに好ましくは、このリポソームは非イオン性であって、（ａ）グリセロール・ジラウレート（好ましくは約５重量％乃至約７０重量％の分量）、（ｂ）コレステロールに見られるステロイド・バックボーンを有する化合物（好ましくは約５重量％乃至４５重量％の分量）、および（ｃ）約１２個乃至約１８個の炭素原子を有する１種以上の脂肪酸エステル（好ましくは合計で約５重量％乃至７０重量％の分量）を含み、当該リポソームのこれらの構成要素化合物が約３７．５：１２．５：３３．３：１６．７であるのが好ましい。グリセロール・ジラウレート／コレステロール／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル／ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ＧＤＬリポソーム）からなるリポソームが最も好ましい。好ましくは、上記リポソームは、上記組成物の全量に基づいて、約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約１００ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内で一定量で存在しているのが好ましい。また、この場合の（各組成物の）存在比は約３７．５：１２．５：３３．３：１６．７であるのが最も好ましい。適当なリポソームを実施例１に記載するプロトコルに従って適宜作成することができるが、当該技術分野において一般に採用される別の方法を使用することもできる。また、上述した組成物は、内容全体が本明細書に参考文献として含まれるNiemiec他の「毛包脂腺（Pil osebacious）ユニット内へのペプチド薬物の局所的供給における非イオン性リポソーム組成物の影響：ハムスター耳モデルを使用するインビボ研究（Influence of Nonionic Liposomal Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs I nto Pilosebacious Units:An In Vivo Study Using the Hamster Ear Model）」（12 Pharm．Res．1184-88（1995年））（「Niemiec」）に記載されるように、上記の所望の化合物を適当なコンテナの中で混合して、当該化合物を非イオン性リポソーム調製用の当該技術分野において周知の任意の高性能剪断混合手段において周囲条件下に混合することによって作成できる。本発明者は本発明の組成物におけるこれらのリポソームの存在が当該本発明の組成物の幾つかの脱色能力を高めることが分かった。他の好ましい配合物には、例えば、豆科植物または他の適当な植物から直接得られるソイビーンミルクまたは他の液体配合物を含むことができる。例えば、このような配合物には、比較的大きな分量のソイビーンミルク、当該ソイビーンミルクの物理的安定性を維持するための乳化剤、および、必要に応じて、キレート化剤、防腐剤、エモリエント、湿潤剤および／または増粘剤またはゲル化剤が含まれる。さらに、当該技術分野において知られるオイルインウォータ（oil-in-Water）エマルジョン、ウオータインオイル（Water-in-oil）エマルジョン、溶媒ベース配合物および水性ゲルもまた本発明の組成物供給のためのビヒクルとして利用できる。一般に、上記の配合される活性化合物の供給源は当該化合物の特定の形態によって決まる。すなわち、比較的小さい有機分子およびペプチジルフラグメントは化学的に合成可能であり、薬剤／化粧剤用途に適する純粋形態で供給できる。また、天然産物の抽出物は当該技術分野において知られる技法により生成可能である。さらに、化合物の組換え供給源もまた当該技術分野における熟練者にとっては入手可能である。本発明の別の実施形態においては、上記の局所的に活性な薬剤または化粧剤組成物が必要に応じて湿潤化剤、化粧補助剤、酸化防止剤、漂白剤、チロシナーゼインヒビタ等の既知の脱色剤、表面活性剤、発泡剤、コンディショナ、湿潤剤、芳香剤、増粘剤、バッファ化剤、保存剤、サンスクリーン剤等の他の構成要素と組合せることもできる。さらに、本発明の組成物は、例えば、トレチノイン、レチノール、トレチノインおよび／またはレチノールの各種エステル等を含む活性量のレチノイド（すなわち、レチノイド受容体のファミリーに属する任意のものと結合する化合物）を含むことができる。このような局所的に活性な薬剤または化粧剤組成物は哺乳類動物の皮膚における色素沈着の変化に作用を及ぼすのに効果的な量で投与する必要がある。なお、本明細書に使用する用語「効果的な量（または有効量）（amount effective）」は色素沈着における変化を必要とする皮膚表面領域への供給に十分な量を意味する。好ましくは、上記組成物は色素沈着の変化を必要とする場合に、１平方センチの皮膚表面に対して、約２μｌ／ｃｍ²乃至約２００μｌ／ｃｍ²で局所的に活性な薬剤が存在するように、皮膚表面に任意に供給される。上記化合物Ｉまたはその類似体としてトロンビンおよびトリプシンインヒビタを使用する場合は、配合物において合成的に、または、天然に得られるものの如何にかかわらず、このような活性化合物は上記組成物において約０．０００１重量／容量％乃至約１５重量／容量％の量で存在させる必要がある。さらに好ましくは、組成物において約０．０００５％乃至約５％の量で存在しており、最も好ましくは、組成物の約０．００１％乃至約１％の量で存在している。もちろん、これらの範囲は上述の各構成要素に対して定められている。これらの範囲の下限値はＰＡＲ−２経路において有効で本発明の方法において効果的となるのにそれほど高い濃度または多くの投与量を必要としない高い治療効果を有するアゴニスト／アンタゴニストおよび／またはインヒビタについて設定されている。このような化合物は合成的または天然に得ることが可能である。液体誘導体および植物または植物学的供給源から直接得られる天然抽出物は本発明の組成物において約１％乃至約９９％の濃度（ｗ／ｖ）で使用することができる。ＳＴＩのような天然抽出物のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタは組成物において好ましくは約０．０１％乃至約２０％、さらに好ましくは約１％乃至約１０％の範囲の異なる濃度を有することが可能である。もちろん、本発明の活性薬剤を混合して同一配合物ないにおいて一緒に使用してもよく、また、異なる配合物で連続的に使用することも可能である。本発明者は、ＰＡＲ−２アゴニストおよび／またはインヒビタおよびトリプシンおよび／またはトロンビンおよび／またはトリプターゼおよび／またはこれらのインヒビタが動物の皮膚に局所的に投与されると、色素沈着における相当な変化が実現できることが予想外に分かった。好ましくは、脱色剤（並びに本発明の他の色素沈着作用剤）は比較的高い濃度および投薬量（化合物Ｉおよび関連化合物のような高い治療効果を有する化合物の場合で約０．００５％乃至約１％、植物材料の液体誘導体および抽出物の場合で約２０％乃至約９９％、ＳＴＩまたはそれらの混合物のような天然抽出物のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタの場合で約１％乃至約２０％）で、色素沈着における変化が皮膚に見られるまで一定の時間間隔で１日に１回乃至２回、哺乳類動物の皮膚に投与される。このような投与は約４週間乃至約１０週間あるいはそれ以上行なわれる。その後、色素沈着における変化が生じてからは、比較的低い濃度および投与量（化合物Ｉおよび関連化合物のような高い治療効果を有する化合物の場合で約０．００００１％乃至約０．００５％、植物材料の液体誘導体および抽出物の場合で約１０％乃至約９０％、ＳＴＩまたはそれらの混合物のような天然抽出物のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタの場合で約０．０１％乃至約５％）の活性要素が、例えば、１日当たり約１回乃至１週間当たり約２回のような、より長いタイムスケジュールで投与することができる。本発明のこのような活性薬剤の作用効果は可逆的であり、それゆえ、これらの作用効果を維持するために、継続的な使用または投与を行なう必要がある。なお、本明細書に例示的に開示する本発明は当該明細書に特に開示しない構成要素、組成または工程が存在しなくても適宜実施することが可能である。以下、本発明の特徴およびその実施態様をさらに例示するために幾つかの実施例を説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の方法および組成物の範囲を限定するためのものではない。実施例１：プロテアーゼインヒビタ作用の色素沈着色素沈着におけるＰＡＲ−２経路の可能な役割を調べるために、インビトロの表皮等価物システムを使用した。この使用した表皮等価物システムにはメラノサイトが含まれている。このような実験を行なうのに有用な表皮等価物システムの一例として、MatTek社から市販されているMelanoDermシステムがある。このシステムはヒト正常メラノサイトと、正常なヒト誘導表皮ケラチノサイトを含んでおり、これらは多層のヒト表皮の高度に分化したモデルを形成するために培養されたものである。なお、以下の実施例においては、（表皮）等価物を試験化合物により３日間処理して、治療の開始後４日目にサンプルを採取した。さらに、これらの採取した等価物をＤＯＰＡ（チロシナーゼに対する基質）およびＨ＆Ｅ（標準的な組織学的着色物）、または、Fontana-Mason（Ｆ＆Ｍ）着色剤、すなわち、当該技術分野における熟練者により知られる別の着色剤により着色した。このＦ＆Ｍ着色法は銀着色技法であって、高い硝酸銀還元作用を有するメラニンを鮮明に標識する。メラノサイトを含む多層化したヒト表皮等価物をメラニン産生に関するプロテアーゼインヒビタの作用効果を調べるためにインビトロモデルシステムとして使用した。使用した表皮等価物はアシュランド、マサチューセッツの MatTek社によるMelanoDermとして市販されている。これらの等価物は紫外線Ｂ（「ＵＶＢ」）の照射およびそれぞれ色素沈着を増減することにより知られるベンズアルデヒドおよびヒドロキノンのような白色化剤に対して応答することが知られている。そこで、このMelanoDerm表皮等価物をベンズアルデヒド（セントルイス、ミズーリのSigma社による）、ヒドロキノン（同Sigma社による）およびＵＶＢ照射に曝した。このＵＶ照射はプレートカバーを外して下方チャンバーにリン酸塩バッファ塩水（メリーランド州、ゲイサースブルグのGibco-BRLによるＰＢＳ）を存在させた状態で、露光チャンバー内でＵＶＢ−ＦＳ光源により行なった。このＵＶＢ強度はＵＶＸ放射線計測器（カリフォルニア州、サンガブリエルのＵＶＰ社）で計測し、等価物を０．１Ｊ／ｃｍ²乃至０．１２Ｊ／ｃｍ²で処理した。なお、０．３Ｊ／ｃｍ₂までの処理において等価物における生存能力の損失は全く見られなかった。試験化合物／紫外線照射の露光処理から４日目に、上記等価物を固定し、切断して着色または切断することなく着色した。すなわち、MelanoDerm等価物をホルマリン固定してパラフィンブロック内に置いて、当該MelanoDerm等価物の切断部分を以下の標準的な手順、すなわち、当該技術分野における熟練者に知られる標準的技法による（１）Ｈ＆Ｅ、（２）ＤＯＰＡ＋Ｈ＆Ｅおよび（３）Fontana-Ma son（「Ｆ＆Ｍ」）に従って着色した。また、MelanoDerm等価物全体を着色してそれらの画像を画像解析ように撮影した。等価物１個当たりに少なくとも３個の切断部分で、１回の実験当たりに３個の等価物を処理した。さらに、各実験を３回繰り返した。ＤＯＰＡはチロシナーゼの基質である。また、Ｆ＆Ｍは硝酸銀還元性分子を同定し、当該分子は主にメラニンを同定する。このＦ＆Ｍ着色切断部分をニューハンプシャー、ホリスのOptomax社によるOptomax画像分析システムを用いる画像解析用に使用した。また、画像撮影のためにGateway２０００Ｐ５− １００コンピュータ（メリーランド州、シルバースプリングのMedia Cybernetic s）においてEmpire画像データベース１．１を使用した。さらに、画像解析のためにImage Pro Plusバージョン４．０を使用した。計測したパラメータは（１）それぞれのメラノサイト内の色素沈着の程度および（２）上記Optomaxシステムにおける１フィールド当たりにおける着色したメラノサイトの数、あるいは、（１）メラノサイト内における銀沈着の表面積および（２）Image Proシステムにおける着色メラノサイトの数である。上記Optomaxシステムを使用して、個々のメラノサイト内における銀沈着の表面積を、１回の処理において３組等価物による多数個の切断部分を用いて、６０個のメラノサイトにおいて測定した。また、１フィールド当たりのメラノサイトの数はこれらの切断部分において計算した。さらに、「色素沈着係数（pigmentation factor）」を、個々のメラノサイト内に銀沈着した平均表面積に１フィールド当たりの色素沈着したメラノサイト数を掛けたものとして定義した。１の値を未処理対照物に付けて、処理グループの値をそれぞれの関係する対照物に対して規格化した。また、Image Proシステムを使用して、硝酸銀沈着の表面積およびメラノサイトの数を等価物全体において測定した。この場合も、１の値を未処理対照物に付けて、処理グループの値をそれそれの関係する対照物に対して規格化した。図１Ａは、ベンズアルデヒド（５０□Ｍ）、ヒドロキノン（５０□Ｍ）およびＵＶＢ照射（０．１２Ｊ／ｃｍ²）に曝した場合の、上述のImage Proシステムによる等価物全体において測定および計算した相対的な色素沈着における増減を示すグラフである。また、ヒト表皮等価物をプロテアーゼインヒビタの混合物に曝した。これらのプロテアーゼインヒビタは以下の表Ａに記載している。なお、これらのプロテアーゼインヒビタはインディアナ州、インディアナポリスのBoehringer Mannheim により入手できる。すなわち、Boehringer Mannheimにより入手可能な、キモトリプシン、サーモリシン、パパイン、プロナーゼ、膵抽出物（pancreatic extra cts）およびトリプシンを含むComplete（登録商標）プロテアーゼインヒビタカクテルタブレットを使用した。また、ソイビーントリプーシンインヒビタ（「ＳＴＩ」）はSigmaから入手可能であり、５０ｍｇ／ｍｌリポソームビヒクルまたは１×ＰＢＳに溶かされる。さらに、このインビトロ実施例において使用した他の全てのプロテアーゼを１×ＰＢＳに溶解した。また、ＧＤＬリポソームを以下の変更点以外は上述のNiemic他に記載されるように作成した。すなわち、この変更点は非イオン性リポソーム配合物がグリセロールジラウレート（ISP Van Dyk のEmulsynt GDL）／コレステロール（Croda）／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル（ICIのBrij76）／ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルを３７．５：１２．５：３３．３：１６．７の比率で含有していることである。さらに、このリポソームの作成における水性相としてHepesバッファ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４（メリーランド州、ゲイサースブルグのGibco-BRL）を使用した。これらのプロテアーゼインヒビタの混合物およびセリンインヒビタの異なる組み合わせにおけるメラニン産生に対する作用能力を試験した。この結果、図１Ｂに示すように、セリンプロテアーゼインヒビタの幾つか、特に、ＳＴＩ（ソイビーントリプシンインヒビタ）がメラニン産生の阻害に極めて効果的であった。実施例２：プロテアーゼ活性受容体が色素沈着に関与する。実施例１はＳＴＩが色素沈着を減少することを示した。すなわち、ＳＴＩはトリプシンを阻害する。また、トリプシンはＴＲおよびＰＡＲ−２を活性化することが知られているので、本発明者はＴＲおよびＰＡＲ−２の色素沈着における可能な関与を調べた。すなわち、MelanoDermヒト表皮等価物を以下の表Ｂにおいて記載するＴＲおよびＰＡＲ−２アゴニストおよびアンタゴニストにより３日間にわたり毎日処理した。４日目にサンプルを採取して固定し、ＤＯＰＡ、Ｈ＆ＥまたはＦ＆Ｍ着色を行なった。その後、組織学的な全体の等価物検査により以下の処理による色素沈着における変化が明らかになった。図２はこの実施例の結果を示す図である。同図に示すように、ＰＡＲ−２ペプチドアゴニストＳＬＩＧＲＬはそれぞれのメラノサイトにおいて色素沈着を誘発した。また、化合物Ｉすなわちトロンビンおよびトリプシンのインヒビタによる処理によって色素沈着が減少した。図３はこの実施例において述べる実験結果を示しており、ＴＲおよびＰＡＲ− ２試薬により処理したMelanoDerm等価物における色素沈着の程度を表している図である。すなわち、ＳＬＩＧＲＬすなわちＰＡＲ−２アゴニストは色素沈着を顕著に増加しており、ＰＡＲ−２が色素沈着に関与する可能性を示している。また、ヒルジン（Hirudin）すなわちトロンビン特異インヒビタおよびＴＦＬＬＲＮＰＮＤＫすなわちＴＲ選択的アゴニストは色素沈着には全く影響を及ぼさない。一方、ＳＦＬＬＲＮすなわちより低い特異性のＴＲアゴニストは色素沈着を軽減または減少する傾向を示した。これによって、ＴＲは色素沈着に関与する可能性が比較的低いことが分かった。実施例３：プロテアーゼ活性受容体信号発生およびメラニン産生の間の投与量− 応答関係 MelanoDerm等価物を実施例２に記載した態様と同一態様でＰＡＲ−２ペプチドアゴニストであるＳＬＩＧＲＬの０，１０μＭおよび５０μＭの増加濃度で処理した。Ｆ＆Ｍ着色処理を４日目に行なった。図４Ａに示すように、ＰＡＲ−２活性剤（activator）であるＳＬＩＧＲＬの増加濃度により色素沈着が増加した。また、ＰＡＲ−２活性剤であるトリプシンも同様の効果を生じた。一方、トロンビンおよびトリプシンのインヒビタである化合物Ｉの０．１ｐＭ乃至１μＭの増加濃度における処理は色素沈着を減少した（図４Ａ参照）。また、等価物をＵＶＢ照射によって予備処理すると、未処理対照物に比してメラニン産生が増加した。しかしながら、化合物ＩはこのＵＶＢ誘発色素沈着も減少することができる（図４Ｂ参照）。従って、この実施例によって、ＰＡＲ−２信号発生の変調による色素沈着の増加および減少における投与量一応答性の関係が分かる。また、この実施例は化合物Ｉが色素沈着を阻害し、ＵＶ誘発の色素沈着を防止することも示している。実施例４：ＰＡＲ−２はケラチノサイト内で発現するが、メラノサイト内では発現しないＰＡＲ−２およびＴＲ発現はケラチノサイトおよび線維芽細胞において既に示されている。この実施例はＰＡＲ−２がケラチノサイト内では発現するが、メラノサイト内で発現しないことを示す。さらに、ＴＲがケラチノサイトおよびメラノサイトの両方において発現することを示す。このことを示すために、MelanoDe rmヒト表皮等価物、ヒト一次メラノサイト培養物（カリフォルニア州、サンディエゴのCloneticsによる新生児および成人）およびメリーランド州、ロックビルのＡＴＣＣによるCloudman S91マウスメラノーマ細胞を培養において成長させ、全部のＲＮＡをChomczymskiの「酸性グアニジニウムチオシアネート−フェノール−クロロホルム抽出によるＲＮＡ単離の単一工程法（Single Step Method of RNA Isolation by Acid Guanidinium Thiocyanate-phenol-chloroform extracti on）」（162 Anal．Biochem．156-69(1987年)）に記載される「Tel-Test B」により入手可能な「RNA Stat-60」試薬を用いて抽出した。その後、Promega社による商標名「ＲＱ１ＲＮアーゼフリーＤＮアーゼ（RQ1 RNase-free DNase）」で市販されるＲＮアーゼフリーＤＮアーゼの十分な量を各サンプルから抽出したＲＮＡに加えて、Promega社により公表されたプロトコル「ＲＮアーゼフリーＤＮアーゼ（RNase-free DNase）」（１９５５年５月）に記載される手順を用いて２００ｎｇのＤＮアーゼ処理したＲＮＡ（DNased-RNA）を各生成物から得られるようにした。さらに、このようにして得た２００ｎｇのＤＮアーゼ処理したＲＮＡを Life Technologies社により市販されるランダムプライマーのようなランダムヘキサマーを用いてGibco-BRL（現在はLife Technologies社）により公表されたプロトコル「スーパースクリプトIIリバーストランスクリプターゼ（Superscript II Reverse Transcriptase）」（１９９２年４月）に記載される手順によって逆転写（「ＲＴ」）した。結果として得られるＲＴ生成物を、Marthinuss他（１９５５年）またはカリホルニア、パロアルトのClontech Laboratories社によるプライマーに添付されるプロトコルに記載される手順に従って、約０．５ユニット（１００μｌの反応液当たり）の「タックポリメラーゼ（Taq polymerase）」の商標名によりPerkin-E lmer-Cetus社から市販される熱安定性ＤＮＡポリメラーゼおよび０．１μｍｏｌ／反応液の表Ｃおよび本明細書に参考文献として含まれるMarthinuss他（１９５５年）に記載されるＴＲおよびＰＡＲ−２特異プライマーまたはClontech Labor atories社から市販されるグリセルアルデヒド−３−ホスフェート−デヒドロゲナーゼ（Ｇ３ＰＤＨ）プライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）により増幅した。その後、このＰＣＲ生成物を当該技術分野において周知の方法に従って２％アガロース／エチジウムブロマイドゲルを用いて分析してケラチノサイトおよびメラノサイトにおける特定遺伝子の発現の程度を比較した。視覚評価を良好にすることが必要な場合は、結果として得られるＰＣＲ生成物を周知の手順でエタノールにより析出させる。Ｇ３ＰＤＨのプライマーを使用する場合は、ＰＣＲ生成物の１０％のみを使用した。この場合、逆転写していない表皮等価物によるＲＮＡサンプルを各ＰＣＲ増幅に対する陰性（negative）対照として使用した。ゲノムＤＮＡ混入物の無いことがゲルにおける各経路上に帯域がないことにより示された。また、陽性対照物が市販されていない場合は、逆転写したヒトの皮膚ＲＮＡサンプルを使用した。この結果、上記のゲル上のＲＴ−ＰＣＲ生成物の移動度は常に陽性対照物と同一であり、報告されているアンプリファイア・サイズに一致した。その後、各ＲＴ−ＰＣＲ反応生成物の相対的性質を各生成物におけるＧ３ＰＤＨのｍＲＮＡレベルすなわち「ハウスキーピング（housekeeping）」遺伝子を分析することにより比較した。図５および図６に示すように、Ｇ３ＰＤＨ遺伝子発現は全ての検査時点において同様であることが分かり、これによって、所望遺伝子の遺伝子発現の相対レベルの比較が可能となった。図５Ａは、全皮膚（total skin）およびMelanoDerm等価物（「ＭＤ」）においてＴＲおよびＰＡＲ−２が、予想した通りに、発現したことを示している図である。しかしながら、Ｓ９１メラノーマ細胞（「Ｓ９１」）はＰＡＲ−２またはＴＲを発現しなかった。このことをさらに調べるために、本発明者はＴＲおよびＰＡＲ−２発現における一次の新生児（「ｍｅｌ−ＮＢ」）および成人（「ｍｅｌ −Ａ」）メラノサイトを試験した。この結果、図５Ｂに示すように、一次のヒトのメラノサイトはＴＲを発現するがＰＡＲ−２を発現しないことが分かった。それゆえ、本発明者はＰＡＲ−２アゴニストおよびアンタゴニストがケラチノサイトとは相互作用するが、MelanoDerm等価物におけるメラノサイトとは相互作用せず、ＴＲアゴニストおよびアンタゴニストがケラチノサイトおよびメラノサイトの両方と相互作用できると考えた。従って、ケラチノサイト−メラノサイト相互作用はケラチノサイト−ＰＡＲ−２信号が色素沈着終点情報に変換される間に行なわれると思われる。表Ｃは使用した数種のＤＮＡプライマー、ＰＣＲ反応に要したＭｇＣｌ₂の量、および、ＰＣＲサイクルの長さを示している。表Ｃ：ＲＴ−ＰＣＲ評価に用いたＤＮＡプライマー実施例５：化合物Ｉの脱色作用に要するケラチノサイト−メラノサイト接触実施例４の結果からメラノサイト単独ではＰＡＲ−２アンタゴニストの脱色作用に応答しないと考えられる。実際に、ヒドロキノンおよびベンズアルデヒドにより減少するヒトの一次メラノサイトまたはコレラトキシン−誘導Ｓ９１細胞の色素沈着の程度は化合物Ｉの影響を受けない。ＰＡＲ−２がメラノサイト内において発現しないので、本発明者は化合物Ｉの色素沈着作用についてケラチノサイト−メラノサイト相互作用の可能な必要条件を調べた。すなわち、一次メラノサイト培養体を表皮等価体（EpiDerm、メラノサイトなし）における同一プレート培養体と比較してケラチノサイトおよびメラノサイトの間の接触のない同時培養体を形成した。さらに、これらをメラノサイトが等価体の基層内に存在するMela noDerm等価体とも比較した。また、培養体を表Ｄに記載する化合物Ｉ、ＰＡＲ− ２アゴニストＳＬＩＧＲＬおよびＴＲアゴニストＴＦＬＬＲＮＰＮＤＫと３日間処理して、４日目にＤＯＰＡ着色処理を行なった。表Ｄにおいて、ケラチノサイトを「Ｋ」で示し、メラノサイトを「Ｍ」で示し、ケラチノサイト−メラノサイト接触の無いことを「Ｋ−Ｍなし（no K-M）」と示した。表Ｄに示すように、一次メラノサイトおよびこれらの薬剤により処理した同時培養体においては全く色素沈着における作用が見られなかった。また、MelanoDerm等価物においては、化合物Ｉは色素沈着を減少し、ＳＬＩＧＲＬは色素沈着を誘発し、ＴＦＬＬＲＮＰＮＤＫは全く作用しなかった。これらの結果から、ケラチノサイト−メラノサイト接触が色素沈着におけるＰＡＲ−２の作用に必要であることが分かった。実施例６：化合物Ｉがメラノサイト遺伝子発現に影響する MelanoDerm等価物をトロンビンおよびトリプシンインヒビタである化合物Ｉの増加濃度において、または、ＰＡＲ−２アゴニストであるＳＬＩＧＲＬの増加濃度において処理した。その後，未処理および化合物Ｉで処理した等価物から抽出したＲＮＡについて上記実施例４に記載した態様でＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現を分析した。遺伝子特異的プライマーを上記の表Ｃに記載したように構成して、ヒトＧ３ＰＤＨに対応するClontechプライマーを実施例４と同様に使用した。発現レベルを評価したメラノゲン遺伝子はチロシナーゼ、ＴＲＰ−１およびＴＲＰ−２であった。ＴＲＰ−１における投与量依存減少およびＴＲＰ−２における投与量依存増加のレベルを図６Ａに示すように化合物Ｉで処理したサンプルにおいて観察した。しかしながら、チロシナーゼ発現には影響を及ぼさなかった。また、これらの変化はインヒビタの投与量依存の白色化作用に相関していた。すなわち、両方の遺伝子発現パタンが白色化作用に帰結している。ＴＲＰ−２酵素はドーパキノンを処理して５，６−ジヒドロキシインドール（ＤＨＩ）ではなく５，６−ジヒドロキシインドールカルボン酸（ＤＨＩＣＡ）にする。この処理は褐色で微細分散したユーメラニンを生じて、不溶性の黒色ユーメラニンとは反対に、より明るい皮膚の色調になる。ＴＲＰ−１はメラノゲン複合体を安定化して、色素生成を可能にする。それゆえ、ＴＲＰ−１の減少量に従って、チロシナーゼ活性が減少して色素沈着が低下する。つまり、この蛋白質が欠乏すると白皮症（albinism）になる。しかしながら、ＳＬＩＧＲＬの濃度増加はメラノゲン遺伝子発現に影響を及ぼさない（図６Ｂ参照）。ＴＲＰ−１およびＴＲＰ−２はメラノサイト特異性を有している。化合物Ｉはトリプシンおよびトロンビンを阻害する。また、特異的トロンビンインヒビタのヒルジンは上記実施例２において明らかなように色素沈着には全く影響を及ぼさない。従って、本発明者はトリプシンおよびトロンビンが皮膚において発現するか否かを調べることにした。表Ｃに記載するような脳および胃の両方のトリプシンを検出するように構成したプローブにより、カリフォルニア州、カールスバッドのInvitorogenにより入手可能な全皮膚（total skin）ｍＲＮＡサンプルおよびMelanoDerm等価物の両方のｍＲＮＡの発現を検出した。同じ発現パタンをトロンビンに対して検出した。トリプシンおよびトロンビンの両方が正常なメラノサイト（図５Ａ，図５Ｂ参照）において発現することはない。これらのデータから、トリプシンがＰＡＲ−２を活性化するとすれば、ケラチノサイトのみによってそれが生成できると考えられる。図６Ａに示すように、化合部Ｉによる処理によってトリプシンの発現が増加する。また、メラノゲン遺伝子発現に影響を及ぼさない（図６Ｂ参照）ＳＬＩＧＲＬもまた等価物内におけるトリプシン発現を増加する。従って、本発明者は、トリプシンは皮膚におけるＰＡＲ−２の可能な天然のアクチベータ（活性化体）で色素沈着に作用可能であるが、そのｍＲＮＡレベルでは色素沈着に関与しないと判断した。このことは化合物Ｉ、ＳＴＩ等により阻害される別のまだ確認されていないセリンプロテアーゼが表皮におけるＰＡＲ −２の天然のアクチベータであることを示している。さらに、このプロテアーゼを誘発または阻害する化合物は黒色化（darkening）または白色化剤（lightenin g）としてそれぞれ作用すると考えられる。実施例７：トロンビンおよびトリプシンインヒビタおよびＰＡＲ−２アゴニストがインビボで色素沈着に作用を及ぼす。２頭のギニアピッグを、１個の色素沈着した乳首に対して７０：３０のエタノール：プロピレングリコールビヒクル中における１および１０μＭの化合物Ｉにより、１日に２回、１週間に５日で７週間処理した。また、各動物体の別の乳首をビヒクルのみで処理して対照として用いた。７週間の処理後にクロマメータ（ chromameter measurement）測定により、投与量依存白色化作用がそれぞれ＋９．６Ｌ^★および約１８Ｌ^★単位になった。この時、見て分かる刺激の兆候は観察されなかった。また、３頭のギニアピッグの４個の群のそれぞれを、１０μＭの化合物Ｉ、ＳＦＬＬＲＮ、ＦＳＬＬＲＮおよびＳＬＩＧＲＬにより、１日に２回、１週間に５日で８週間処理した。６週間後にクロマメータ測定をした結果、化合物Ｉによる白色化作用およびＰＡＲ−２アゴニストであるＳＬＩＧＲＬによる黒色化作用が見られた。この実施例の結果を図７に記載する。実施例８：トロンビンおよびトリプシンインヒビタおよびＰＡＲ−２アゴニストがインビボで色素沈着に作用を及ぼす。１頭のユカタン小形ブタを、１０μＭの化合物Ｉ、ＳＦＬＬＲＮ、ＦＳＬＬＲＮおよびＳＬＩＧＲＬにより処理した。各化号物をブタの２ヶ所の部位に、１日に２回、１週間に５日で８週間投与した。８週間後にクロマメータ測定をした結果、化合物Ｉによる処理によって顕著な白色化作用が見られ、ＰＡＲ−２アゴニストであるＳＬＩＧＲＬは黒色化作用がクロマメータ測定により見られた。また、ＳＦＬＬＲＮおよびＦＳＬＬＲＮは全く影響を及ぼさなかった。２頭のユカタンブタを増加濃度の化合物Ｉにより７週間半または１０週間にわたって処理した。この活性化合物の４種の濃度は０，１０μＭ，５０μＭおよび２５０μＭであった。各濃度でブタの背部の対向側の２ヵ所の部位に投与した。クロマメータ測定を処理の前およびその後２週間おきに行なった。さらに、周期的およびこの実験の終わりに写真を撮った。この結果、目に見える白色化作用が２５０μＭ，５０μＭおよび１０μＭの処理において、それぞれ、処理の４週間目、５週間目および６週間目の間に見られた。８週間目までに、２ヵ所の最高投与量の白色化作用が同等になった。これらの結果を図８に示す。さらに、１頭のブタの処理過程におけるクロマメータの測定値（Ｌ^★、明度測定）を図９に示す。また、時間および濃度に依存する飽和作用が見られる。この実施例により、動物体モデルシステムにおける化合物Ｉによる視覚的脱色作用が色素沈着したヒトの皮膚に最も類似していることが分かる。これらの実験の終わりに組織学的および電子顕微鏡（ＥＭ）分析のための生体組織検査（biopsies）を行なった。さらに、組織検査サンプルをＨ＆ＥおよびＦ＆Ｍにより着色した。このＨ＆Ｅ着色によって、刺激、炎症応答または皮膚構造に全く変化がないことが示され、化合物Ｉの長期間の使用の安全性が示された。また、Ｆ＆Ｍ着色によって、処理したサンプルの表皮の基層および当該表皮組織中の両方において色素沈着の減少が示された。これらの結果を図１０に示す。すなわち、未処理のビヒクル処理サンプル（図１０Ａ参照）は同一であり、最も暗い。また、１０μＭ処理（図１０Ｂ参照）は減少した色素沈着を示し、５０μＭおよび２５０μＭ処理（それぞれ、図１０Ｃおよび図１０Ｄ参照）は最も明るい。この実施例の結果から、化合物Ｉの最高の白色化が比較的高濃度で短期間または比較的低濃度で長期間で達成できることが分かる。従って、所望の皮膚の白色化を行なうために、少なくとも２種の異なる処理方法を採用することが可能である。実施例９：超微細構造研究によりインビトロおよびインビボにおける皮膚に対する化合物Ｉの作用を示す。化合物Ｉにより処理したMelanoDerm等価物およびブタの皮膚部位について超微細構造分析を行なった。すなわち、化合物Ｉにより処理したMelanoDerm等価物を電子顕微鏡によりメラノソーム形成および分布について分析した。この結果、未処理の対照物に比して、処理したサンプルは、メラノサイト内において、メラノソームを比較的多く含んでいたが、成長したメラノソームすなわち減少したメラニン生成を照明するメラノソームは比較的少なかった（図１１Ａ，図１１Ｂ参照）。メラノソームを含む樹状突起が処理したケラチノサイト内において容易に確認されたが（図１１Ｃ参照）、対照のケラチノサイトを見つけるのは困難であった。このことから、異常なメラノソーム形成および遅くて損なわれたメラノソームのケラチノサイト内への転移が処理したサンプルにおいて生じていると考えられる。また、上記実施例８に記載するような化合物Ｉにより８週間処理したユカタンブタの皮膚サンプルも電子顕微鏡により分析した。この結果、処理した部位のケラチノサイト内のメラノソームは対照に比して、比較的的小さくて色素沈着も少なかった（図１１Ｄ，図１１Ｅおよび図１１Ｆ参照）。さらに、この処理した皮膚内のメラノソームの分布は異常であった。すなわち、未処理対照物における不規則な分布に比して、メラノソームが表皮−皮膚境界域に主に検出された（図１１Ｇ，図１１Ｈ参照）。本発明者は他のメカニズムを案出できないが、本発明者は化合物Ｉで処理したケラチノサイトが存在する樹状突起からメラノソームを能動的に受け取ることができなかったと考える。実施例１０：化合物Ｉのインビボ色素沈着作用が可逆的である。ユカタンブタの８ヶ所の部位を２５０□Ｍの化合物Ｉで１日に２回、１週間に５日で８週間処理した。全ての部位は図１２Ｂに示すように処理期間の終わりまでに目に見える脱色作用を示した。次の４週間（実験の９週目に開始）の間、処理した部位の色をモニターして、２ヵ所の処理した部位から各週に２回生体検査組織を採取した。未処理の部位もまた生体組織検査した。この脱色作用を処理後１週間および２週間において視覚化して、４週間目までに完全な回復が見られた。さらに、Ｆ＆Ｍ着色した皮膚部分の組織学的検査によって再色素沈着が（図１２に示すように）視覚的に確認できた。すなわち、処理後１週間程度において再色素沈着が組織に見られた。この視覚的観察は角質層の色素沈着の組織的呈示に相関関係がある。すなわち、この実施例は化合物Ｉが色素沈着機構を永久的に損なうことなくインビボにおいて可逆的に作用することを示している。図１２Ａは化合物Ｉにより処理しなかった部位の２種類の組織学的Ｆ＆Ｍ着色した切断部分を示している。一方、図１２Ｂは化合物Ｉにより８週間処理した部位の２種類の組織学的Ｆ＆Ｍ着色した切断部分を示している。図１２Ｃは化合物Ｉにより８週間処理した部位の切断部分で処理を停止してから１週間後の状態を示している。図１２Ｄは化合物Ｉにより８週間処理した部位の切断部分で処理を停止してから２週間後の状態を示している図である。図１２Ｅは化合物Ｉにより８週間処理した部位の切断部分で処理を停止してから４週間後の状態を示している図である。この図１２Ｅに示すように、切断部分は処理後４週間で完全に再色素沈着している。実施例１１：ＳＴＩを含む天然物誘導生成物の調製実施例１は任意の白色化配合物においてソイビーン（大豆）トリプシンインヒビタの存在がその脱色活性のために望まれることを示している。分析試験に基づいて、ソイビーンミルク（豆乳）およびソイビーンペーストがソイビーントリプシンインヒビタに富む供給源であることが決定された。このソイビーンペーストを作成するために、ソイビーンをまず脱イオン水または純水に数時間浸ける。このソイビーンが完全に水を含んだ後にこれを碾いて必要に応じて、少量の水を加えてこのペーストを滑らかにした。また、ソイビーンミルクを作成するために、さらに水を加えながら上記と同一の手順（上記の豆碾き処理によりソイビーンミルクを抽出できるようにする）を行なった。これを集めた後に、ソイビーンミルクをろ過して豆の外皮の残留物を除去した。このようにして、ソイビーンミルク、ソイビーンペーストおよびミソ（味噌）を作成して皮膚の色を白色化するＳＴＩを含む天然誘導材料として使用した。実施例１２：ＰＡＲ−２経路に作用する天然誘導材料による処理が脱色を誘発する２頭のユカタンブタを異なるソイビーンおよびリマビーン（あおいまめ）誘導生成物により８週間および１０週間、１日に２回、１週間に５日で処理した。これらの天然生成物はソイビーンペースト、ソイビーン蛋白酸水解物、ミソ、生および煮沸ソイビーンミルク、および、ソイビーンの市販の抽出物（テキサス州、ダラスのActive OrganicsのActiphyte（商標））、精製ＳＴＩおよびソイビーンおよびリマビーンからのトリプシンインヒビタの異なる調整物を含む。処理の７週目において、煮沸ソイビーンミルクおよびソイビーン蛋白酸水解物で処理した部位を除いて、全ての部位が周囲の組織よりも視覚的に明るくなった。このように処理した部位をＦ＆Ｍ着色処理した後に採取した生体検査組織によりソイビーンおよびリマビーン生成物の脱色作用を確認した。このような組織学的データの一例を図１３に示す。この場合の煮沸ソイビーンミルクおよびソイビーン蛋白酸水解物における脱色活性の欠乏はこれらの調製物におけるソイビーン蛋白の変性または劣化によるものと考えられる。本発明者は上気のソイビーンおよびリマビーン生成物における活性な脱色作用剤は、それぞれ、ソイビーントリプシンインヒビタ（ＳＴＩ）およびリマビーントリプシンインヒビタであると考えている（実施例１はインビトロにおけるＳＴＩの脱色効果を示している）。従って、この実施例はトリプシンインヒビタ活性を有する天然抽出物がＰＡＲ−２経路に影響を及ぼす白色化作用剤として使用できることを示している。実施例１３：リポソーム配合物におけるＳＴＩはヒトしみ（斑点）を白色化できる手の背部に３個のしみ（斑点）を有する個体において、１日２回で８週間、腕に最も近いしみを２０ｍｇ／ｍｌのリポソームを含むプラシーボ（placebo）により処理し、中間位置のしみは処理せず、３番目のしみをリポソーム（２０ｍｇ／ｍｌ）中に１％のＳＴＩにより処理した。ＧＤＬリポソームをグリセロールジラウレートを含む非イオン性リポソーム配合物（Emulsynt GDL，ISP Van Dyk）／コレステロール（Croda）／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル（Brij76，ICI）／ポリオキシエチレン−９ −ラウリルエーテルを３７．５：１２．５：３３．３：１６．７の比率以外は、上述のNiemiec他に記載されるように作成した。また、Hepesバッファ（０．０５Ｍ、ｐＨ７．４）（メリーランド州、ゲイサースブルグのGlbco-BRL）を上記リポソームの調製における水性相（aqueous phase）として使用した。さらに、ＵＶ光および可視光デジタル写真を処理の０週目、４週目および８週目に撮影した。Ｌ^★（明るさ）の値をAdobe Photoshopを用いて画像から計算した。図１４に示すように、ＳＴＩで処理したしみは８週間の処理後に明るさを増した。図１４は４枚の写真の複合物である。左のパネルは８週間の処理前（上）および処理後（下）の手の可視光写真である。この方向において上部のしみはプラシーボ処理されており、中間のしみは未処理であり、下方のしみはＳＴＩ処理されている。また、右のパネルはＵＶ光写真による同一点における同一の手の写真を示している。このＵＶ光は皮膚におけるより深い所の色素の視覚化が可能であり、ＳＴＩによる白色化作用が表面的でないことを示している。図１４は上記ＳＴＩ配合物が下方のしみを白色化することが可能であることを鮮明に示している図である。１５Ｌ^★単位の増加はこのＳＴＩ処理した部位において計算されたものであり、この処理のしみを白色化する能力がさらに示されている。実施例１４：ソイビーンミルクによる脱色配合物ソイビーンミルクを作成するにおいて、当該ミルク材の豊かな軟化性がスキンケア配合物において望ましいことが分かった。オイルインウォータエマルジョンまたは他の多くのスキンケア配合物においては水が主成分であるので、本発明者はソイミルクがこのような配合物において脱イオン水の代わりに使用できると考えた。しかしながら、本発明者はこのような配合物はソイビーンミルクのオイルおよび水の成分の非混和性のために物理的に安定でなくなると予想した。ところが、予期に反して、本発明者はこのソイビーンの水との置き換えが物理的に安定であることを見出した。このソイビーンミルクを使用する配合物は約１％乃至約９９％のソイビーンミルクを含み、さらに好ましくは、約８０％乃至約９５％のソイビーンミルクを含む。好ましくは、この配合物およびこれに類似する配合物は、約０％乃至約５％（さらに好ましくは約０．１％乃至約２％）の増粘剤、約２０％までの１種以上の軟化剤、および／または、約０．１％乃至約１０％（さらに好ましくは約３％乃至約５％）の乳化剤、および、必要に応じて、約０％乃至５％（さらに好ましくは約１％乃至約２％）の分散剤、防腐剤、キレート剤または湿潤剤を含む。なお、防腐剤は上記ミルク材の全体構成を維持して組成物の活性を維持するのに有効な量で存在させる必要がある。また、配合物の拡散性を抑える粘度を生じるのに十分な、例えば、約０％乃至約１０％、さらに好ましくは約３％乃至約５％の増粘剤を配合物内に存在させる必要がある。さらに、サンスクリーン、酸化防止剤、ビタミン、他の脱色材および他の局所スキンケア用成分を本発明の組成物に混合してもよい。以下の表Ｅは水をソイミルクで置き換える脱色配合物の特に好ましい脱色配合物を示している。ＳＴＩ，ソィビーンペーストおよび他のトリプシンインヒビタ含有天然抽出物を上記配合物に混合してセリンプロテアーゼインヒビタの濃度を増加することもできる。なお、このような付加的な活性成分の使用量は配合物において０．０１％乃至１５％とすることができる。さらに、ＰＡＲ−２インヒビタ、チロシナーゼインヒビタ、ヒドロキノン、大豆生産物、アスコルビン酸およびその誘導体、並びに、他のスキンケア効果を有する成分を上記配合物内に混合することも可能である。実施例１５：オイルインウォータエマルジョン脱色配合物オイルインウォータエマルジョンを用いる脱色配合物の２種の例を表Ｆに示す。ＳＴＩを含む配合物（この場合、ＳＴＩは他の天然誘導セリンプロテアーゼインヒビタまたはセリンプロテアーゼインヒビタを含む天然誘導抽出物またはそのフラクションと代えることができる）を表Ｆのカラム（段）４に記載した。また、化合物Ｉを含む同様の配合物を表Ｆのカラム５に示した。この組成物における化合物Ｉは、活性成分として合成的または天然に得られることの如何によらず、類似の化合物またはセリンプロテアーゼインヒビタまたは高い治療作用を有する適当なＰＡＲ−２インヒビタ材料と代えることができる。このような成分の適当と思われる（重量）範囲も表Ｆに記載した。これらの配合物に含有される脱イオン水はソイビーンミルクに代えることができる。上記の配合物を作成するために、脂肪相の成分を８５℃で混合した後に、６０℃ に冷却した。分離容器において、このカーボポル（carbopol）を水またはソイビーンミルクにゆっくりと加えた。１０分間混合した後に、残りの水性相成分を加えて、混合物を６０℃に加熱した。これらの２相を１０分間混合して室温まで冷却した。もちろん、この実施例および以下の実施例および本発明の方法および組成物の他の実施例において、１種以上の脱色剤をこの配合物に加えてもよい。実施例１６：脱色組成物（オイルインウォータエマルジョン）オイルインウォータエマルジョン脱色配合物の付加的な実施例を表Ｇに示した。ＳＴＩを含む配合物（この場合、ＳＴＩは他の天然誘導セリンプロテアーゼインヒビタまたはセリンプロテアーゼインヒビタを含む天然誘導抽出物またはそのフラクションと代えることができる）を表Ｇのカラム（段）３に記載した。また、化合物Ｉを含む同様の配合物を表Ｇのカラム４に示した。この組成物における化合物Ｉは、活性成分として合成的または天然に得られることの如何によらず、類似の化合物またはセリンプロテアーゼインヒビタまたは高い治療作用を有する適当なＰＡＲ−２インヒビタ材料と代えることができる。このような成分の適当と思われる（重量）範囲も表Ｇに記載した。これらの配合物に含有される脱イオン水はソイビーンミルクに代えることができる。上記の配合物を作成するために、ヒドロキシエチルセルロースをゆっくりと水またはソイビーンミルクに加えて完全に溶解するまで攪拌した。分離容器にアクリレート／Ｃ_10-30アルキルアクリレートクロスポリマーを加えて完全に溶解するまで攪拌した。２個の容器の内容物を２０分間混合した。次いで、ビタミンＥアセテートを加えて混合した後に、イソヘキサデカンおよびパンテノール（９８％）を加えた。５分間混合した後に、ＳＴＩまたは天然抽出物または化合物Ｉをプロピレングリコールと共に加えて５分間攪拌した。次に、グリセリンを加えて、配合物を２０分間攪拌した。最後に、ｐＨを水酸化ナトリウム（ソジウムヒドロキシド）によりＳＴに対応して８（適正範囲６乃至８）または化合物Ｉに対応して（適正範囲５．５乃至８．５）に調節した。実施例１７：脱色組成物（ウォータインオイルエマルジョン）ウォータインオイルエマルジョンによる脱色配合物の一例を表Ｈに示す。ＳＴＩを含む配合物（この場合、ＳＴＩは他の天然誘導セリンプロテアーゼインヒビタまたはセリンプロテアーゼインヒビタを含む天然誘導抽出物またはそのフラクションと代えることができる）を表Ｈのカラム（段）４に記載した。また、化合物Ｉを含む同様の配合物を表Ｈのカラム５に示した。この組成物における化合物Ｉは、活性成分として合成的または天然に得られることの如何によらず、類似の化合物またはセリンプロテアーゼインヒビタまたは高い治療作用を有する適当なＰＡＲ−２インヒビタ材料と代えることができる。このような成分の適当と思われる（重量）範囲も表Ｇに記載した。これらの配合物に含有される脱イオン水はソイビーンミルクに代えることができる。上記配合物を作成するためにステアリルアルコールおよび鉱油（ミネラルオイル）を７０℃で溶かした。この油相成分を加えてその混合物を７５℃に加熱した。一方、バルク相の水またはソイミルクに予め溶かして７０℃に加温した上記水性成分を加えて、その混合物を凝固するまで攪拌した。実施例１８：脱色組成物（水性ゲル）水性ゲルによる２種の脱色配合物を表Ｊに示す。ＳＴＩを含む配合物（この場合、ＳＴＩは他の天然誘導セリンプロテアーゼインヒビタまたはセリンプロテアーゼインヒビタを含む天然誘導抽出物またはそのフラクションと代えることができる）を表Ｊのカラム（段）３に記載した。また、化合物Ｉを含む同様の配合物を表Ｊのカラム４に示した。この組成物における化合物Ｉは、活性成分として合成的または天然に得られることの如何によらず、類似の化合物またはセリンプロテアーゼインヒビタまたは高い治療作用を有する適当なＰＡＲ−２インヒビタ材料と代えることができる。このような成分の適当と思われる（重量）範囲も表Ｊに記載した。これらの配合物に含有される脱イオン水はソイビーンミルクに代えることができる。実施例１９：脱色組成物（水性ゲル）水性ゲルによる脱色配合物を表Ｋに示す。ＳＴＩを含む配合物（この場合、ＳＴＩは他の天然誘導セリンプロテアーセインヒビタまたはセリンプロテアーゼインヒビタを含む天然誘導抽出物またはそのフラクションと代えることができる）を表Ｋに記載した。また、化合物Ｉを含む同様の配合物を表Ｋに示した。この組成物における化合物Ｉは、活性成分として合成的または天然に得られることの如何によらず、類似の化合物またはセリンプロテアーゼィンヒビタまたは高い治療作用を有する適当なＰＡＲ−２インヒビタ材料と代えることができる。このような成分の適当と思われる（重量）範囲も表Ｋに記載した。これらの配合物に含有される脱イオン水はソイビーンミルクに代えることができる。この配合物を作成するために、化合物Ｉを水に溶解した。その後、エタノールおよびプロピレングリコールを混合して化合物を含む水性溶液に加えた。Ｉ．要するに、本発明者はケラチノサイト受容体ＰＡＲ−２の活性により色素沈着が増加することを示した。好ましくは、この活性はトリプシンまたはＳＬＩＧＲＬまたはＳＬＩＧＫＶＤまたは他のＳＬＩＧＲＬおよびＳＬＩＧＫＶＤの誘導体の使用により達成される。または、本発明者は白色化がセリンプロテアーゼインヒビタまたはＰＡＲ−２アンタゴニスト、並びに、メラノソーム・トランスファ・ブロッカーの使用によって達成できることを示した。なお、ケラチノサイトへのメラノソームの転移を阻止する当該技術分野における熟練者により知られる別の化合物も脱色作用剤として使用できる例えば、トリプシンおよびトロンビンインヒビタである化合物Ｉはメラノソームのケラチノサイトへの転移を阻止する。また、ＳＴＩは同じメカニズムにより作用する。メラノサイト内における供給されないメラノソームの蓄積によって、陰性のメラノソームフィードバックメカニズムが生じて、この結果、新しいメラノソームの形成が遅くなる。ＴＲＰ−１の生成物、主にメラノサイトにおける糖タンパクは調製が取れなくなってチロシナーゼの不安定化につながる。この結果、メラニン形成が減少し、ＴＲＰ−１：ＴＲＰ−２の比率が低減するにつれて明るい茶色に色が変化する。それゆえ、化合物Ｉの処理後またはＳＴＩの処理後のメラノサイト内におけるメラノソームの蓄積が減少し、メラニンの含有量が変化して当該化合物ＩまたはＳＴＩによる白色化作用が増加する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 ＪＲＵ 38/46 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 17/16 Ａ６１Ｐ 17/16 43/00 １０５ 43/00 １０５Ａ６１Ｋ 37/54 (31)優先権主張番号０９／１１０，４０９ (32)優先日平成10年７月６日(1998．7．6) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ニーメク，スーザンアメリカ合衆国、19057 ペンシルバニア州、ヤードレイ、ウォーターフォード・ロード 1808 (72)発明者カング，ジョンアメリカ合衆国、08873 ニュージャージー州、サマセット、クラソン・コート 303 (72)発明者シーバーグ，ミリアメリカ合衆国、08540 ニュージャージー州、プリンストン、ハロンタウン・ロード 168 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳類動物に色素沈着変化に有効な量のＰＡＲ−２経路に作用する化合物を投与することからなる哺乳類動物の皮膚の色素沈着における変化を生じるための方法。２．前記化合物がＰＡＲ−２経路を阻害する請求の範囲１に記載の方法。３．前記化合物がＰＡＲ−２のアンタゴニストである請求の範囲２に記載の方法。４．前記化合物がＰＡＲ−２に結合またはこれを遮断して活性化しない請求の範囲３に記載の方法。５．前記化合物がＰＡＲ−２に結合またはこれを遮断して活性化しないＳＬＩＧＲＬに基づくアンタゴニスト、ＰＡＲ−２に結合またはこれを遮断して活性化しないＳＬＩＧＫＶＤに基づくアンタゴニストおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲４に記載の方法。６．前記化合物がプロテアーゼインヒビタである請求の範囲２に記載の方法。７．前記化合物がセリンプロテアーゼインヒビタである請求の範囲６に記載の方法。８．前記化合物がトロンビンおよび／またはトリプターゼおよび／またはトリプシンインヒビタである請求の範囲７に記載の方法。９．前記化合物が以下の構造式Ｉの化合物である請求の範囲８に記載の方法であり、当該構造式Ｉにおいて、Ａは、Ｃ_1-8アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（当該フェニル（における）置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキジまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-2アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ₁ _-4 アルコキシスルホニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファスルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ₁ _-4 ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、フェニルＣ_1-4 アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル（における）置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）であるか、または、アラニン、アスパラギン、２−アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキルグリシン、プロリン、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサドリジン−４−カルボン酸、ピペコリニン酸、バリン、メチオニン、システイン、セリン、スレオニン、ノルロイシン、ロイシン、第三ロイシン（tert-leucine ）、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン（1-naphthalanine ）、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［1, 2,3,4］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［1,2,3,4］−テトラヒドロイソキノリン−２カルボン酸からなる群から選択される構造式Ｉにおいて示される窒素原子にそのカルボキシ末端部（terminus）を介して結合しているＤまたはＬアミノ酸であって、当該アミノ酸のアミノ末端部がＣ_1-4アルキル、テトラゾール−５イル−Ｃ_1-2 アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチルカルボニル、［1,2,3,4］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［1,2,3,4］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、１−メチルアミノ −１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−フェニルアセチル、１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシアセチル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３，３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオニル、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ₁ _-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ₁−₄アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２ −ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4 アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）からなる群から選択される部分（基）に接続しているものであるか、または、（第１および第２の）２種のアミノ酸から構成されるポリペプチドであって、当該第１のＤまたはＬアミノ酸が構造式Ｉにおいて示される窒素原子にそのカルボキシ末端部を介して連結しており、グリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキルグリシン、アラニン、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジン−４−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、３−(Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、４−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、３，４−デヒドロプロリン、２，２−ジメチル− ４−チアゾリジンカルボン酸、２，２−ジメチル−４−オキサドリジンカルボン酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン、セリン、スレオニン、ロイシン、第三ロイシン（tert-leucine）、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、[1,2,3,4]−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステルおよびグルタミン酸−５− Ｃ_1-4アルキルエステルからなる群から選択され、第２のＤまたはＬアミノ酸が前記第１のアミノ酸のアミノ末端部に結合して、フェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、４−（カルボキシＣ_1-2アルキル）フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、３−ベンゾチエニルアラニン、４−ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オクタヒドロインドール −２−カルボン酸、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４−チアゾールアラニン、２−チエニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−チエニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、３−トリ− Ｃ_1-4アルキルシリルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジフェニルグリシン、フェニルグリシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、２，２− ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナフチルアラニン）、２−（２−ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラニン（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、アスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ_1-4アルキルエステル、シクロＣ_3-8アルキルアラニン、置換シクロＣ_3-8アルキルアラニン（当該環状構造（における）置換基はカルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである）、２，２−ジフェニルアラニンおよびこれらのアミノ酸誘導体の全てのα−Ｃ_1-5アルキル置換体からなる群から選択されるものであり、当該第２のアミノ酸のアミノ末端部が、ホルミル、Ｃ_1-12アルキル、テトラゾール−５−イルＣ_1-2アルキル、カルボキシＣ_1-8アルキル、カルボアルコキシＣ_1-4 アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、Ｃ₁−₆アルキルカルボニル、フェニルＣ₁−₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−₂ アルキルカルボニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルＣ_1-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、パーフルオロＣ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、１− ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルおよび置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ₁ _-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択される基である）からなる群から選択される基によって未置換またはモノ置換されており、Ｒ₁は水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ₂はアミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、アミジノＣ_2-5 アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルアミジノＣ₂ _-5 アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フェニル（当該置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、ベンジル、フェニル置換ベンジル（当該置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、ヒドロキシＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ジアルキルアミノＣ_2-5アルキル、４−アミノシクロヘキシルＣ_0-2アルキルおよびＣ_1-5アルキルであり、ｐは０または１であり、Ｂは以下の構造式で示される部分であり、当該構造式において、ｎは０乃至３であり、Ｒ₃はＨまたはＣ_1-5アルキルであり、Ｂのカルボニル部分はＥに結合しており、さらに、Ｅは、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２− イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾリン−２−イル、イミダゾール−２−イル、４−オキソ−２−キノキサリン−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル、チアゾール−４− イル、トリアゾール−６−イル、ピラゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［１−２−ｄ］チアゾール−２− イル、キノキサリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３− イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２− イル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、プリン−８−イルおよび置換ヘテロ環（当該置換基はＣ_1-4アルキル、パーフルオロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびフェニルＣ_1-4アルキルアミノカルボニルから選択される）からなる群から選択されるヘテロ環であり、あるいは、これらの化合物の薬剤として許容可能な塩である。１０．前記化合物がＤ−フェニルアラニン−プロリン−アルギニン・シーケンスを含む請求の範囲９に記載の方法。１１．前記化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４− ［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミドである請求の範囲１０に記載の方法。１２．前記化合物がＰＡＲ−２経路に作用を及ぼす天然産物である請求の範囲６に記載の方法。１３．前記化合物がマメ科、ナス科、イネ科およびウリ科の植物の１種以上から誘導される請求の範囲１２に記載の方法。１４．前記化合物がマメ科植物から誘導される請求の範囲１３に記載の方法。１５．前記化合物が変性していないソイビーン抽出物、リマビーン抽出物、ブラックビーン抽出物およびこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲１４に記載の方法。１６．前記化合物が変性していないソイビーン抽出物、リマビーン抽出物、ブラックビーン抽出物およびこれらの混合物のフラクションからなる群から選択される請求の範囲１５に記載の方法。１７．前記化合物がソイビーンミルク、リマビーンミルク、ブラックビーンミルク、ソイビーン抽出物、リマビーン抽出物、ブラックビーン抽出物、ソイビーンペースト、リマビーンペースト、ブラックビーンペーストおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲１４に記載の方法。１８．前記メラノソームトランスファインヒビタである請求の範囲２に記載の方法。１９．前記化合物がＰＡＲ−２経路を活性化する請求の範囲１に記載の方法。２０．前記化合物がＰＡＲ−２に結合してこれを活性化するＰＡＲ−２アゴニストである請求の範囲１９に記載の方法。２１．前記化合物がＰＡＲ−２に結合してこれを活性化するＳＬＩＧＲＬ、ＳＬＩＧＫＶＤ、ＳＬＩＧＲＬおよびＳＬＩＧＫＶＤの誘導体、および、これらの混合物からなる群から選択される請求の範囲２０に記載の方法。２２．前記化合物がＰＡＲ−２を活性化するプロテアーゼである請求の範囲１９に記載の方法。２３．前記化合物がＰＡＲ−２を活性化するセリンプロテアーゼである請求の範囲２２に記載の方法。２４．前記化合物がＰＡＲ−２を活性化する皮膚内で天然に生じるトリプシン、トリプターゼ、トロンビンおよびプロテアーゼからなる群から選択される請求の範囲２３に記載の方法。２５．前記化合物がメラノソームトランスファエンハンサである請求の範囲１に記載の方法。２６．ＰＡＲ−２経路に作用を及ぼす色素沈着変化に効果的な量の化合物からなる哺乳類の皮膚色素沈着作用を変えるための組成物。２７．前記化合物がＰＡＲ−２経路インヒビタである請求の範囲２６に記載の組成物。２８．前記化合物がＰＡＲ−２のアンタゴニストである請求の範囲２７に記載の組成物。２９．前記化合物がＰＡＲ−２に結合またはこれを遮断して活性化しない請求の範囲２８に記載の組成物。３０．前記化合物がＰＡＲ−２に結合またはこれを遮断して活性化しないＳＬＩＧＲＬに基づくアンタゴニスト、ＰＡＲ−２に結合またはこれを遮断して活性化しないＳＬＩＧＫＶＤに基づくアンタゴニストおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲２９に記載の組成物。３１．前記化合物がプロテアーゼインヒビタからなる請求の範囲２６に記載の組成物。３２．前記化合物がセリンプロテアーゼインヒビタからなる請求の範囲３１に記載の組成物。３３．前記化合物がトロンビンおよび／またはトリプシンおよび／またはトリプターゼインヒビタまたはＰＡＲ−２を活性化する皮膚に天然に生じるセリンプロテアーゼのインヒビタである請求の範囲３２に記載の組成物。３４．前記化合物がＤ−フェニルアラニン−プロリン−アルギニン部位を含む請求の範囲３３に記載の組成物。３５．前記化合物が（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４− ［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミドである請求の範囲３３に記載の組成物。３６．前記化合物がＰＡＲ−２経路に作用を及ぼす天然産物である請求の範囲３１に記載の組成物。３７．前記化合物がマメ科、ナス科、イネ科およびウリ科の植物の１種以上から誘導される請求の範囲３６に記載の組成物。３８．前記化合物がマメ科植物から誘導される請求の範囲３７に記載の組成物。３９．前記化合物がソイビーン、リマビーンおよび／またはブラックビーンから誘導される請求の範囲３８に記載の組成物。４０．前記化合物が変性していないソイビーン抽出物、リマビーン抽出物、ブラックビーン抽出物およびこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲３９に記載の組成物。４１．前記化合物がソイビーンミルク、リマビーンミルク、ブラックビーンミルク、ソイビーン抽出物、リマビーン抽出物、ブラックビーン抽出物、ソイビーンペースト、リマビーンペースト、ブラックビーンペーストおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲４０に記載の組成物。４２．前記化合物がソイビーンミルク、ソイビーン抽出物、ソイビーンペースト、リマビーンミルク、リマビーン抽出物、リマビーンペースト、ブラックビーンミルク、ブラックビーン抽出物、ブラックビーンペーストおよびこれらの混合物のフラクションからなる群から選択される請求の範囲４０に記載の組成物。４３．前記メラノソームトランスファインヒビタである請求の範囲２６に記載の組成物。４４．前記化合物がＰＡＲ−２経路を活性化する請求の範囲２６に記載の組成物。４５．前記化合物がＰＡＲ−２に結合してこれを活性化するＰＡＲ−２アゴニストである請求の範囲４４に記載の組成物。４６．前記化合物がＰＡＲ−２に結合してこれを活性化するＳＬＩＧＲＬ、ＳＬＩＧＫＶＤ，ＳＬＩＧＲＬおよびＳＬＩＧＫＶＤの誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲４５に記載の組成物。４７．前記化合物がＰＡＲ−２を活性化するプロテアーゼである請求の範囲２６に記載の組成物。４８．前記化合物がＰＡＲ−２を活性化するセリンプロテアーゼである請求の範囲４７に記載の組成物。４９．前記化合物がＰＡＲ−２を活性化する皮膚内で天然に生じるトリプシン、トリプターゼ、トロンビンおよびプロテアーゼからなる群から選択される請求の範囲４８に記載の組成物。５０．前記化合物がメラノソームトランスファエンハンサである請求の範囲２６に記載の組成物。５１．前記ＰＡＲ−２作用性化合物が前記組成物の約０．０００１％（重量／容量）乃至約１５％（重量／容量）の量で存在している請求の範囲２６に記載の組成物。５２．前記化合物が前記組成物の約０．００１％乃至約５％の量で存在している請求の範囲５１に記載の組成物。５３．前記化合物が前記組成物の約０．００５％乃至約１％の量で存在している請求の範囲５２に記載の組成物。５４．約１重量％乃至約９９重量％の量のビーンミルク（豆乳）からなる請求の範囲２６に記載の組成物。５５．約０．０１重量％乃至約２０重量％の量のソイビーントリプシンインヒビタ、リマビーントリプシンインヒビタまたはブラックビーントリプシンインヒビタからなる請求の範囲２６に記載の組成物。５６．前記組成物が１日２回で少なくとも８週間にわたって投与される請求の範囲１に記載の方法。５７．前記組成物が少なくとも約４週間乃至約１０週間にわたって比較的多い量で投与された後に、皮膚の白色化作用を維持するために比較的少ない量で連続的に投与される請求の範囲５６に記載の方法。５８．前記組成物が経口投与される請求の範囲１に記載の方法。５９．前記組成物が非経口投与される請求の範囲１に記載の方法。６０．前記色素沈着作用性の化合物および化粧品用として許容可能なビヒクルからなる請求の範囲２６に記載の化粧品用組成物。６１．前記組成物がさらに付加的な脱色作用性薬剤からなる請求の範囲６０に記載の組成物。６２．前記組成物がさらにチロシナーゼインヒビタからなる請求の範囲６１に記載の組成物。６３．前記組成物がさらにリポソームからなる請求の範囲２６に記載の組成物。６４．前記組成物がグリセロールジラウレート、コレステロール、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテルおよびポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルからなる請求の範囲６３に記載の組成物。６５．前記組成物がさらに酸化防止剤からなる請求の範囲２６に記載の組成物。６６．前記組成物がさらにサンスクリーン剤からなる請求の範囲２６に記載の組成物。６７．前記組成物が約１％乃至約９９％のビーンミルク、約０．１％乃至約２０％の乳化剤および有効量の防腐剤からなる請求の範囲４１に記載の組成物。６８．前記組成物が、さらに、酸化防止剤、サンスクリーン剤、保湿剤、漂白剤、脱色剤、界面活性剤、発泡剤、コンディショナ、湿潤剤、芳香剤、増粘剤、バッファ化剤、防腐剤およびこれらの混合物からなる群から選択される化合物からなる請求の範囲２６に記載の組成物。