KR100691395B1 - 인간을 제외한 포유동물의 피부 색소 침착을 억제하는 방법 - Google Patents

인간을 제외한 포유동물의 피부 색소 침착을 억제하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100691395B1
KR100691395B1 KR1019997002644A KR19997002644A KR100691395B1 KR 100691395 B1 KR100691395 B1 KR 100691395B1 KR 1019997002644 A KR1019997002644 A KR 1019997002644A KR 19997002644 A KR19997002644 A KR 19997002644A KR 100691395 B1 KR100691395 B1 KR 100691395B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
par
pigmentation
alkyl
compound
Prior art date
Application number
KR1019997002644A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000068645A (ko
Inventor
스탠리 에스 샤피로
수잔 니에멕
존 쿵
미리 세이베르그
Original Assignee
죤슨 앤드 죤슨 컨써머 캄파니스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27368528&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100691395(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 죤슨 앤드 죤슨 컨써머 캄파니스 인코포레이티드 filed Critical 죤슨 앤드 죤슨 컨써머 캄파니스 인코포레이티드
Publication of KR20000068645A publication Critical patent/KR20000068645A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100691395B1 publication Critical patent/KR100691395B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9794—Liliopsida [monocotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/04—Preparations for care of the skin for chemically tanning the skin

Abstract

본 발명은 피부 색소 침착의 변화를 야기하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 멜라닌 생성에 영향을 주고 PAR-2 경로를 이용하여 피부의 다크닝을 위한 약제로서 또는 탈색제로서 이용될 수 있는 화합물들에 관한 것이다.

Description

인간을 제외한 포유동물의 피부 색소 침착을 억제하는 방법{METHOD FOR INHIBITING MAMMALIAN EXCEPT FOR HUMAN SKIN PIGMENTATION}
본 발명은 피부 색소 침착(pigmentation)을 야기하기 위한 및/또는 피부 탈색(depigmentation)을 일으키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 멜라닌 생성(melanogenesis)에 영향을 주고, 피부 다크닝제(darking agent)로서 또는 탈색제로서 사용될 수 있는 화합물들에 관한 것이다.
피부착색은 오랫동안 인류의 관심사였다. 특히, 일반적으로 노인성 반점, 주근깨 또는 노화된 피부에서 볼 수 있는 것 같은 과다한 색소 침착(hyperpigmentation)을 제거할 수 있는 것은 일정한 안색을 원하는 사람들에게 관심 있는 것이다. 세계의 어떤 지역에서는 전 신체를 화이트닝(whitening)하는 것을 원한다. 또한 치료하기를 원하는 저색소 침착(hypopigmentation) 및 과다 색소 침착 장애들이 있다. 게다가, 태양 복사에 의한 광손상(photodamage)을 유발하지 않고 햇빛에 탄 외모를 만들 수 있는 것은 많은 사람에게 중요하다. 피부를 다크닝 하는 것뿐만 아니라 탈색하기 위해 제안된 많은 방법들이 있었다. 예를 들면, 코직산(kojic acid), 하이드로퀴논, 레티노이드 및 다른 화학적 화화물은 탈색을 위해 사용되어 왔다. 디하이드록시아세톤 및 유사 화학적 화합물은 피부를 태양에 노출시키지 않고도 태울 수 있기 때문에 이용되어 왔다.
많은 이러한 선행 용액들은 부적절한 것으로 알려져 있다. 자주 상기 선행 조성물이 도포된 피부 영역 사이에 뚜렷한 경계선이 나타난다. 그러므로, 원하는 결과를 얻기 위해서는 모든 이러한 화합물의 정확한 도포가 필요하다. 많은 이러한 화합물은 피부에 꽤 자극적이므로 사용에 바람직하지 않은 것으로 알려졌다.
멜라닌 생성의 화학적 및 효소적 기반에 대한 지식은 상세히 설명되어 있다. 멜라노사이트(melanocytes)는 배의 신경관(embryonal neural crest)에서 피부로 이동하여 멜라닌을 생성하는 분비과립(secretory granules), 멜라노좀(melanosomes)을 생성한다. 멜라닌 생성은 멜라노좀 안에서 일어난다. 그리고 상기 멜라닌은 나중에 멜라노사이트의 수상돌기를 거쳐 케라티노사이트(keratinocytes)에 공급된다. 멜라닌 생성에서 중요한 효소는 티로시나제(tyrosinase)로, 상기 티로시나제는 티로신을 생체중합체 멜라닌(biopolymer melanin)으로 전환하는 반응 캐스케이드(cascade)를 시발한다. 두 개의 티로시나제 관련 단백질(TRP's), TRP-1 및 TRP-2가 알려졌다. 이들 단백질은 티로시나제와 약 40%의 상동성(homology)을 공유하고, 멜라닌 생성에서 조절 역할뿐만 아니라 촉매적인 능력을 가진다. TRP-1은 멜라노사이트에서 가장 풍부한 당단백질(glycoprotein)이다.
멜라닌 생성의 화학적 및 효소적 기반이 잘 설명되어 있다 하더라도, 세포수준에서 멜라닌 생성의 조절은 부분적으로만 알려져 있다. 티로시나제 및 상기 TRP's 는 구조적 및 생물학적 특성을 리소좀과 결합된 막 단백질(LAMP) 유전자족과 공유하므로, 상기 멜라노좀의 막에 대한 티로시나제 등의 표적화는 티로시나제 등의 활성을 유도할 것이다. 이들 단백질의 세포질 테일(cytoplasmic tail)에서의 포스포릴레이션(phosphorylation)/디포스포릴레이션(dephosphorylation) 반응이 멜라닌 생성의 조절에 관련될 수 있다. 단백질 키나제 C(protein kinase C: PKC)족의 베타 이소포옴(isoform)은 티로시나제 활성을 통해 인간의 멜라닌 생성을 조절하는 것으로 알려졌다. 티로시나제, TRP-1 및 TRP-2의 유전자 발현은 협조적이다. 세 개의 효소 모두 인간의 표피에서 발현된다. 케라티노사이트와 공동 배양된 멜라노사이트에서 상기 효소의 전사(transcripts)는 각각 45: 45: 10의 비율로 발현된다. 멜라노사이트만 배양된 경우, TRP-1의 전사만이 일어나는데, 이는 케라티노사이트에서 유래된 신호가 이들 유전자의 협조적인 발현에 관여함을 보여준다. 케라티노사이트-멜라노사이트 상호작용의 조절 및 케라티노사이트로 전달되는 멜라노좀의 메카니즘은 아직 알려져 있지 않다.
프로테아제 활성 수용체-2(protease-activated receptor-2: PAR-2)는 7개의 막횡단 G-단백질 결합 수용체(transmembrane G - protein -coupled receptor)로서, PAR-2는 그 서열에서 트롬빈 수용체(TR, 또한 PAR-1 및 PAR-3 로 불림)와 관련은 있지만 별개의 것이다. 양 수용체는 세포 외부 영역의 아르기닌-세린 절단에 의한 단백질 분해에 의해 활성화된다. 상기 새로이 생성된 N-말단들(N-termini)은 곧이어 속박된 리간드로서 이들 수용체를 활성화한다. 양 수용체는 트립신에 의해 활성화될 수 있지만 상기 TRs만은 트롬빈에 의해 활성화된다. PAR-2만이 매스트 세포 트립타제(mast cell tryptase)에 의해 활성화된다. 양 수용체는 또한 수용체 절단과는 관계없이 양 수용체의 새로운 N-말단들에 해당하는 펩티드에 의해 활성화될 수 있다. SLIGRL, 쥐의 PAR-2 활성 펩티드는 인간의 수용체의 활성에서도 동등한 효력을 갖는다. 상기 TR의 기능이 잘 밝혀진 반면 PAR-2의 생태는 아직 완전히 밝혀져 있지 않다. 케라티노사이트 생장 및 분화의 억제에서 PAR-2의 활성을 위한 역할은 최근 설명되었다.(Derian et al.,"Differential Regulation of Human Keratinocyte Growth and Differentiation by a Novel Family of Protease-activate Receptors", Cell Growth & Differentiation, Vol.8, pp.743-749, July 1997)
본 발명에 따라서, 본 발명자들은 상기 PAR-2 경로에 작용하는 화합물을 국부적으로 상기 포유류의 피부에 도포하는 것을 포함하는, 포유류 피부에서 색소 침착의 변화에 영향을 주기 위한 방법을 찾아냈다. 본 발명의 상기 조성물은 색소 침착을 증가시키기 위해 트립신, 트립타제, 세린 프로테아제 또는 PAR-2 작용제(agonists)로 작용하는 하나 이상의 화합물을 포함할 것이다. 양자택일적으로 상기 조성물은 색소 침착의 감소, 즉 탈색을 위해 세린 프로테아제 억제제, 트립신 억제제, 트롬빈 억제제, 트립타제 억제제, PAR-2 경로 억제제 또는 PAR-2 길항제(antagonist)로 작용하는 하나 이상의 화합물을 함유할 것이다.
여기서 사용되는 "포유동물(mammal)"은 웹스터 의학 데스크 사전 407(1986)에서 정의된 대로 "포유류(mammalia)" 강(class)을 포함하는 고등 척추 동물을 의미한다. 그리고 인간을 포함하지만, 인간에 한정되는 것은 아니다. 여기서 사용되는 "수용체(receptor)"는 세포내 및 세포외 수용체 양자를 포함하고, 신호를 수용하고 변환할 수 있는 분자들을 의미한다. PAR-2라는 용어는 프로테아제-활성 수용체-2 또는 유사한 프로테아제 활성 수용체를 언급하는 것이다. 상기 프로테아제-활성 수용체-2(이하에서는 "PAR-2"라 한다)는 케라티노사이트 및 섬유아세포(fibroblast)를 포함하여 다수의 조직에서 발현되는 세린-프로테아제 활성 수용체이다. 트롬빈 수용체(또한 PAR-1로 불림, 이하에서는 "TR"이라 한다.)는 케라티노사이트를 포함하는 다수의 조직에서 발현되는 세린-프로테아제 활성 수용체이다. 피부에서 PAR-2 및 TR의 생물학적 역할은 완전히 알려져 있지 않다. 그러나 본 발명자들은 PAR-2경로를 거쳐 케라티노사이트와 멜라노사이트 사이의 상호작용이 멜라닌 생성에 영향을 주는 것을 발견했다. 본 발명자들은 트롬빈 억제제 및/또는 트립타제 억제제 및/또는 트립신 억제제 및 PAR-2 길항제가 피부에 자극 없는 탈색제로서 사용될 수 있다는 것을 발견했다. 트립신 및 트립타제 같은 PAR-2 작용제 및 세린 프로테아제는 다크닝제(darking agent)로서 사용될 수 있다. 게다가 PAR-2는 화이트닝제 및 다크닝제를 위한 표적으로서 유용할 수 있다.
본 발명자는 트립신, 트립타제 및 PAR-2 작용제가 색소 침착을 증가시키는데 이용될 수 있다는 것과 트립신 억제제, 및/또는 트립타제 억제제, 및/또는 트롬빈 억제제 및 PAR-2 길항제가 포유류의 피부에서 색소 침착을 감소시키는 역할을 한다는 것을 발견했다. 우리의 의견으로는, 여기서 참조로 병합되는 미국특허 번호 5,523,308에 기술된 화합물 일부가 트롬빈 및/또는 트립신 및/또는 트립타제 억제제로서 작용하고, 본 발명의 방법에서 유용할 수 있을 것이다. 이들 화합물의 일부는 또한 코스탄조(Costanzo) 등이 저술한 "프로브 S1 서브사이트: 트리펩타이드 전이 상태 헤테로사이클-활성 카르보닐 그룹을 기반으로 하는 동족체의 효능 있는 트롬빈 억제제들(Costanzo, et al. "Potent Thrombin Inhibitors That Probe the S1' Subsite : Tripeptide Transition State Analogues Based on a Heterocycle-Activated Carbonyl Group", J. Med. Chem., 1996, Vol. 39, pp.3039-3043)"에 기술되어 있는데, 이들 화합물들은 다음의 구조식(structural formula)을 가진다.
Figure 111999002710516-pct00001
여기서, A는 C1-8알킬, 카르복시 C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐C1-4알킬, 페닐C1-4알킬, 치환된 페닐C1-4알킬(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 포르밀, C1-4알콕시카르보닐, C1-2알킬카르보닐, 페닐C1-4알콕시카르보닐, C3-7사이클로알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 치환된 페닐카르보닐(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시술포닐, 페르플루오로C1-4알킬-술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 10-캄포르술포닐, 페닐C1-4알킬술포닐, 치환된 페닐C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술피닐, 페르플루오로C1-4알킬술피닐, 페닐술피닐, 치환된 페닐술피닐(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 페닐C1-4알킬술피닐, 치환된 페닐C1-4알킬술피닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 또는 치환된 나프틸술포닐(여기서 상기 나프틸 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시-카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 또는 치환된 나프틸술피닐(여기서 나프틸 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다)로 구성되는 그룹에서 선택된다. ;
D 또는 L 아미노산은 화학식 I에 도시된 질소에 상기 아미노산의 카르복시 말단이 결합되고, 알라닌, 아스파라긴, 2-아제티딘카르복실산, 글리신, N-C1-8알킬글리신, 프롤린, 1-아미노-1-사이클로C3-8알킬카르복실산, 티아졸리딘-4-카르복실산, 5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실산, 옥사돌리딘-4--카르복실산, 피페콜리닌산, 발린, 메티오닌, 시스테인, 세린, 트레오닌, 노르루이신, 루이신, 테르트-루이신, 이소루이신, 페닐알라닌, 1-나프트알라닌, 2-나프트알라닌, 2-티에닐알라닌, 3-티에닐알라닌,〔1,2,3,4〕-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카르복실산 및 〔1,2,3,4〕-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실산으로 구성되는 그룹에서 선택된다.
여기서 상기 아미노산의 상기 아미노 말단은 C1-4알킬, 테트라졸-5일-C1-2알킬, 카르복시C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐C1-4알킬, 페닐C1-4알킬, 치환된 페닐 C1-4알킬(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 1,1-디페닐C1-4알킬, 3-페닐-2-하이드록시프로피오닐, 2,2-디페닐-1-하이드록시에틸카르보닐, 〔1,2,3,4〕-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카르보닐, 〔1,2,3,4〕-테트라하이드로이소퀴놀린-3 -카르보닐, 1-메틸아미노-1-사이클로헥산카르보닐, 1-하이드록시-1-사이클로헥산카르보닐, 1-하이드록시-1-페닐아세틸, 1-사이클로헥실-1-하이드록시아세틸, 3-페닐-2-하이드록시프로피오닐, 3,3-디페닐-2-하이드록시프로피오닐, 3-사이클로헥실-2-하이드록시프로피오닐, 포르밀, C1-4알콕시카르보닐, C1-12알킬카르보닐, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐, 페닐C1-4알킬카르보닐, 치환된 페닐C1-4알킬카르보닐(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 1,1-디페닐C1-4알킬카르보닐, 치환된 1,1-디페닐C1-4알킬카르보닐(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 페르플루오로C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 10-캄포르술포닐, 페닐C1-4알킬술포닐, 치환된 페닐C1-4알킬술포닐, 페르플루오로C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술피닐, 페닐술피닐, 치환된 페닐술피닐(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐, 치환된 나프틸술포닐(여기서 상기 나프틸 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐, 및 치환된 나프틸술피닐(여기서 상기 나프틸 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다)로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.;
또는 두 개의 아미노산을 포함하는 폴리 펩티드는 제 1 아미노산이 D 또는 L 아미노산이고, 상기 제 1 아미노산의 카르복시 말단을 통해 화학식 I에서 도시된 질소에 결합되는데, 상기 제 1 아미노산은 글리신, N-C1-8알킬글리신, 알라닌, 2-아제티딘카르복실산, 프롤린, 티아졸리딘-4-카르복실산, 5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실산, 옥사졸리딘-4-카르복실산, 1-아미노-1-사이클로C3-8알킬카르복실산, 3-하이드록시프롤린, 4-하이드록시프롤린, 3-(C1-4알콕시)프롤린, 4(C1-4알콕시)프롤린, 3,4-디하이드로프롤린, 2,2-디메틸-4-티아졸리딘 카르복실산, 2,2-디메틸-4-옥사돌리딘 카르복실산, 피페콜리닌산, 발린, 메티오닌, 시스테인, 아스파라긴, 세린, 트레오닌, 루이신, 테르트-루이신, 이소루이신, 페닐알라닌, 1-나프트알라닌, 2-나프트알라닌, 2-티에닐알라닌, 3-티에닐알라닌, 〔1,2,3,4〕-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실산, 아스파르틴산-4-C1-4알킬 에스테르 및 글루타민산 5-C1-4알킬 에스테르로 구성되는 그룹에서 선택되고,
제 2 D 또는 L 아미노산은 상기 제 1 아미노산의 아미노 말단에 결합되며, 페닐알라닌, 4-벤조일페닐알라닌, 4-카르복시페닐알라닌, 4-(카르복시 C1-2알킬)페닐알라닌, 치환된 페닐알라닌(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 3-벤조티에닐알라닌, 4-바이페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 2-피리딜알라닌, 3-피리딜알라닌, 4-티아조일알라닌, 2-티에닐알라닌, 3-(3-벤조티에닐)알라닌, 3-티에닐알라닌, 트립토판, 티로신, 아스파라긴, 3-트리-C1-4알킬실릴알라닌, 사이클로헥실글리신, 디페닐글리신, 페닐글리신, 메티오닌 술폭사이드, 메티오닌 술폰, 2,2-디사이클로헥실알라닌, 2-(1-나프틸알라닌), 2-(2-나프틸알라닌), 페닐 치환된 페닐알라닌(여기서 상기 치환체는 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된다), 아스파르틴산, 아스파르틴산-4C1-4알킬 에스테르 글루타민산, 글루타민 산-5-C1-4알킬 에스테르, 사이클로C3-8알킬알라닌, 치환된 사이클로 C3-8알킬알라닌(상기 고리 치환체는 카르복시, C1-4알킬카르복시, C1-4알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐이다.), 2,2-디페닐알라닌 및 그들의 모든 아미노산 유도체의 알파-C1-5알킬로 구성된 그룹에서 선택된다. 여기서 상기 제 2 아미노산의 아미노 말단은 치환되지 않거나, 포르밀, C1-12알킬, 테트라졸-5-일C1-2알킬, 카르복시C1-8 알킬, 카르보알콕시C1-4알킬, 페닐C1-4알킬, 치환된 페닐C1-4알킬(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 1,1-디페닐C1-4알킬, C1-6알콕시카르보닐, 페닐C1-6알콕시카르보닐, C1-2알킬카르보닐, 페르플루오로C1-4알킬C0-4알킬카르보닐, 페닐C1-4알킬카르보닐, 치환된 페닐C1-4알킬카르보닐(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 1,1-디페닐C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, 10-캄포르술포닐, 페닐C1-4알킬술포닐, 치환된 페닐C1-4알킬술포닐, C1-4알킬 술피닐, 페르플루오로C1-4알킬술피닐, 페닐술피닐, 치환된 페닐술피닐(여기서 상기 페닐 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 하나 이상 선택된다), 페닐C1-4알킬술피닐, 치환된 페닐C1-4알킬술피닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐, 치환된 나프틸술포닐(여기서 상기 나프틸 치환체는 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된다), 1-나프틸-술피닐, 2-나프틸술피닐 및 치환된 나프틸술피닐(여기서 상기 나프틸 치환체는 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택된다)로 구성되는 그룹의 어느 한 멤버에 의해 하나만 치환된다.;
R1은 수소 및 알킬로 구성되는 그룹에서 선택된다. ;
R2는 아미노C2-5알킬, 구아니디노C2-5알킬, C1-4알킬구아니디노C2-5알킬, 디C1-4알킬구아니디노C2-5알킬, 아미디노C2-5알킬, C1-4알킬아미디노C2-5알킬, 디C1-4알킬아미디노C2-5알킬, C1-3알콕시C2-5알킬, 페닐, 치환된 페닐(여기서 상기 치환체는 독립적으로 아미노, 아미디노, 구아니디노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 페르 플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시 또는 니트로에서 하나 이상 선택된다.), 벤질, 페닐, 치환된 벤질(여기서 상기 치환체는 독립적으로 아미노, 아미디노, 구아니디노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시 또는 니트로에서 하나 이상 선택된다.), 하이드록시C2-5알킬, C1-5알킬아미노C2-5알킬, C1-5디알킬아미노C2-5알킬, 4-아미노사이클로헥실C0-2알킬 및 C1-5알킬로 구성되는 그룹에서 선택된다. :
P는 0 또는 1이다.;
B는 하기의 화학식을 갖는데,
Figure 111999002710516-pct00002
여기서 n은 0에서 3이고, R3는 수소 또는 C1-5알킬 이며, B의 상기 카르보닐 일부분이 E에 결합된다.;
E는 옥사졸린-2-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 티아졸-4-일, 티아졸린-2-일, 이미다졸-2-일, 4-옥소-2-퀴노크살린-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 벤조〔b〕티오펜-2-일, 트리아졸-4-일, 트리아졸-6-일, 피라졸-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일, 나프토〔2,1-d 〕티아졸-2-일, 나프토〔1,2-d 〕티아졸-2-일, 퀴노크살린-2-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 벤조〔b〕푸란-2-일, 피라진-2-일, 퀴나졸린-2-일, 이소티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 퓨린-8-일 및 치환된 헤테로사이클(여기서 상기 치환체는 C1-4알킬, 페르플루오로C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 할로, 아미도, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 하이드록시 또는 페닐C1-4알킬아미노카르보닐에서 선택된다.)로 구성되는 그룹에서 선택된 헤테로사이클이다.;
또는 그들의 약학적으로 허용되는 염이다.
보다 구체적으로, 우리의 의견으로는, d-페닐알라닌-프롤린-아르기닌 기조(motif)를 함유하는 상기 선행의 화학식의 화합물들의 일부는 상기 PAR-2 경로를 억제하고 탈색을 일으키는데 효과적일 것이다. 트롬빈 및 트립신 억제제로서 작용하고, 포유동물 피부의 탈색에 작용하는 특정의 바람직한 화합물의 하나는 (S)-N-메틸-D-페닐알라닐-N-[4-{(아미노이미노메틸)아미노}-1-(2-벤조티아졸릴카르보닐)부틸]-L-프롤린아미드(CA 화학명: Chemical Abstract name)(이하에서는 "화합물 I"라 한다.)이다. 화합물 I와 유사하게 기능하거나 유사화합물이고, 미국 특허번호 5,523,308에서 설명된 다른 화합물들은 본 발명의 조성물 및 방법에서 유효할 것이다. 세린 프로테아제 억제제 및 구체적으로 대두콩의 트립신 억제제(STI)같이 트립신을 억제하는 다른 화합물들은 또한 본 발명의 방법에서 유용할 것이다. 대두콩, 리마콩(limabean) 및 검은콩(blackbean) 추출물 및 이들에 제한되지는 않지만, 두유, 콩 페이스트, 미소(miso) 및 그 유사물 같은 이들 콩으로부터 만들어지는 다른 천연 산물들은 또한 상기 메카니즘에 의해 색소 침착을 감소시키는데 적합하다.
세린 프로테아제 억제제의 부가적인 소스들(sources)은 다음의 식물과에 속하는 종들로부터 추출될 수 있을 것이다. : 가지과(Solanaceae){예를 들면, 감자, 토마토, 토마틸라(tomatilla) 및 그 유사물}; 벼과(Gramineae){예를 들면, 쌀, 메밀(buckwheat), 사탕수수(sorghum), 밀, 보리, 오트 및 그 유사물}; 박과(Cucurbitaceae){예를 들면, 오이, 호박(squash), 호리병박(gourd), 수세미(luffa) 및 그 유사물}; 및 바람직하게는 콩과(Leguminosae){예를 들면, 콩, 완두(pea), 렌즈콩(lentil), 땅콩 및 그 유사물}.
다음의 이론에 속박되고 싶지는 않지만, 본 발명자들은 피부의 색소 침착에 영향을 줄 수 있는 상기 화합물들은 케라티노사이트 PAR-2 또는 그것의 반응을 촉진하는 프로테아제와 직접 또는 간접적으로 상호 작용함에 의해서 멜라닌 생성에 직접 또는 간접적으로 영향을 준다는 이론을 상정한다. 어쩌면, 본 발명의 화합물은 색소 침착을 증가시키거나 감소시키는 경우에, 멜라노사이트로 멜라노좀을 수송하거나, 피부에서 케라티노사이트로 멜라노좀을 수용하는 신호를 유도할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 작용하는 상기 화합물들은 당업자에게 공지된 어떤 수단에 의해서 국부적으로 가해질 것이다. 국부적으로 작용하는 약학적 또는 미용학적 약제의 전달 파라미터가 요구된다면, 국부적으로 작용하는 본 발명의 조성물은 피부에 국부적으로 작용하는 약제의 침투를 가능하게 하는 전달 시스템으로 기능할 수 있는, 약학적으로 또는 미용학적으로 허용되는 운반체(vehicle)를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 일부, 구체적으로 트립신 및 STI 같은 단백질의 국부적인 전달을 위한 적절한 운반체의 하나는 리포좀(liposomes)을 함유할 것이다. 상기 리포좀은 비이온성인 것이 보다 바람직하고 a)글리세롤 디라우레이트(dilaurate)(바람직하게는 중량비로 약 5%에서 약 70% 사이의 함량) b)콜레스테롤에서 볼 수 있는 스테로이드 백본(backbone)을 가진 화합물들(바람직하게는 중량비로 약 5%에서 약 45%의 함량) 및 c) 약 12에서 약 18개의 탄소 원자를 가진 하나 또는 그 이상의 지방산 에테르(바람직하게는 중량비로 약 5%에서 약 70%의 함량)를 함유한다. 여기서 상기 리포좀들의 성분 화합물들은 약 37.5 : 12.5 : 33.3 : 16.7의 비가 바람직하다. 글리세롤 디라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르/폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르(GDL 리포좀)을 포함하는 리포좀들이 가장 바람직하다. 상기 리포좀들은 상기 조성물의 전체 부피에 대하여 약 10㎎/㎖에서 약 100㎎/㎖의 함량으로 존재할 수 있고, 약 20㎎/㎖에서 약 50㎎/㎖의 함량으로 존재하는 것이 더욱 바람직하다. 약 37.5 : 12.5 : 33.3 : 16.7의 비가 가장 바람직하다. 적절한 리포좀들은 종래 기술에서 통상적으로 쓰이는 다른 방법들이 또한 허용될 수 있음에도 불구하고, 실시예1에서 설명된 프로토콜에 따라 조제되는 것이 바람직할 것이다. 상술한 조성물은 여기에서 완전히 참조로서 병합된 니에미엑 등의 "모지 유닛에 펩티드 약의 국부적인 전달에서 비이온성 리포좀 조성물의 영향: 햄스터 귀 모델을 이용한 생체 실험"{Niemiec et al. "Influence of Nonionic Liposomal Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs Into Pilosebacious Units: An In Vivo Study Using the Hamster Ear Model" 12 Pharm. Res. 1184-88(1995)}(이하 "니에미엑 등"이라 함)에서 개시된 것들과 같이 적절한 용기에서 바람직한 구성성분을 결합하고 비이온성 리포좀 조제를 위한 공지된 종래의 고 전단 혼합수단(high shear mixing means)에서 주위 조건으로 그들을 혼합함에 의해서 조제될 것이다. 본 발명자들은 본 발명의 조성물에서 이들 리포좀들의 존재가 본 발명의 조성물 중 일부의 탈색 성능을 강화한다는 것을 발견했다.
다른 바람직한 제제(formulations)는, 예를 들면, 두유 또는 콩과식물(legumes) 또는 다른 적당한 식물로부터 직접적으로 유래되는 다른 액체 제제를 함유할 것이다. 예를 들면 그런 제제는 큰 비율의 두유, 상기 두유의 물리적 안정성을 유지하는 유화제, 및 선택적으로 킬레이팅제, 방부제, 피부연화제, 습윤제 및/또는 티크너(thickener) 또는 겔링제(gelling agent)를 함유할 것이다.
당업자에게 공지된 수중유(oil-in-water) 에멀션, 유중수(water-in-oil) 에멀션, 용제형(solvent-based formulations) 및 수용성 겔이 또한 본 발명의 조성물을 전달하기 위한 운반체로서 이용될 수 있을 것이다.
제제로 되는 유효한 화합물의 소스는 일반적으로 상기 화합물의 특정 제형에 의존할 것이다. 작은 유기 분자 및 펩티드 단편들(peptidyl fragments)은 화학적으로 합성될 수 있고 약학적/미용학적 대두콩 적당한 순수 제형으로 공급될 수 있다. 천연 추출물의 산물은 종래 공지된 기술에 따라 정제될 수 있다. 화합물들의 재조합형(recombinant) 소스는 또한 종래 기술분야에서 통상 기술에 이용될 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 국부적으로 작용하는 약학적 또는 화장품 조성물은 선택적으로 모이스춰라이저, 화장품용 보조제(adjuvants), 항산화제, 표백제(bleaching agents), 티로시나제 억제제 및 다른 공지된 탈색제, 계면활성제, 거품제(foaming agents), 컨디셔너, 습윤제, 향료, 점증제(viscosifiers), 완충제(buffering agents), 방부제, 자외선차단제(sunscreen) 및 그 유사물 같은 다른 성분과 결합될 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 예를 들어 트레티노인, 레티놀, 트레티노인 및/또는 레티놀의 에스테르 및 그 유사물을 포함하는 레티노이드(즉, 레티노이드 수용체 족의 어떤 구성원에도 결합할 수 있는 화합물들)를 유효량 포함할 것이다.
상기 국부적으로 작용하는 약학적 또는 화장품 조성물은 포유동물의 피부의 색소 침착의 변화에 영향을 미칠 수 있는 효과적인 양으로 도포되어야 한다. 여기서 사용되는 "효과적인 양"은 피부표면에서 색소 침착의 변화를 원하는 부위(region)를 덮기에 충분한 양을 의미한다. 상기 조성물은 색소 침착의 변화를 원할 때, 자유롭게 피부표면에 도포되는데, 국부적으로 작용하는 약제가 피부 평방 cm당 약 2㎕/㎠에서 약 200㎕/㎠ 존재하도록 피부표면에 도포하는 것이 바람직하다. 제제에서 합성에 의해 유래되었든 또는 천연적으로 유래되었든 관계없이 화합물 I 또는 그것의 유사물질 같은 트롬빈 및 트립신 억제제가 이용될 때, 그와 같은 작용 화합물은 상기 조성물의 부피에 대해 중량비로 약 0.0001%에서 약 15%의 양으로 존재해야 한다. 보다 바람직하게는, 상기 조성물의 약 0.0005%에서 약 5%의 양으로 존재하는 것이다. 가장 바람직하게는 상기 조성물의 약 0.001%에서 약 1%의 양으로 존재하는 것이다. 물론 이들 범위는 선행 구성요소를 위해 제안된다. 더 낮은 세트(set)의 범위는 고치료지수(high therapeutic indices)를 갖는 PAR-2경로 작용제/길항제 및/또는 억제제에 효과 있도록 하기 위하여 의도된 것이며, 본 발명의 방법에서 효과를 나타내기 위해 상당히 더 높은 농도 또는 투여량을 요구하지는 않는다. 그런 화합물은 합성에 의해 또는 천연적으로 유래될 수 있다.
식물 또는 식물학적 소스로부터 직접적으로 얻어진 액체 유도체 및 천연 추출물은 농도로 약 1에서 약 99%(w/w)까지 본 발명의 조성물에 채택될 것이다. 천연 추출물의 분액(fractions) 및 STI 같은 천연적으로 유래된 프로테아제 억제제는다른 바람직한 범위 즉 상기 조성물의 약 0.01%에서 약 20%까지를 가질 것이고, 보다 바람직하게는 상기 조성물의 약 1%에서 약 10%의 범위를 가질 것이다. 물론, 본 발명의 상기 작용제의 혼합물은 같은 제제에서 또는 서로 다른 제제가 연속적으로 도포될 때 함께 결합되어 사용될 것이다.
본 발명자들은 예기치 않게 PAR-2 작용제 및/또는 억제제 및 트립신 및/또는 트롬빈 및/또는 트립타제 및/또는 그들의 억제제 같은 국부적으로 작용하는 약제가 동물의 피부에 국부적으로 도포될 때, 색소 침착에서 상당한 변화가 달성되었다는 것을 발견했다. 바람직하게는, 탈색제(본 발명의 다른 색소 침착에 영향을 주는 약제뿐만 아니라)는 상기 피부가 색소 침착에서 변화를 확실히 나타낼 때까지 일정기간 동안 하루에 1회 또는 2회 정도 상대적으로 높은 농도 및 투여량(화합물 I 및 유사 화합물 같은 고치료지수를 가진 화합물에 대해서는 약 0.005%에서 약 1% ; 식물에서 채취한 물질의 추출물 및 액체 유도체에 대해서는 약 20%에서 99% ; 천연 추출물 및 STI 같은 천연적으로 유래된 프로테아제 억제제 또는 그들의 혼합물의 분액에 대해서는 약 1%에서 약 20%)으로 포유동물의 피부에 도포된다. 이것은 아마도 약 4주에서 약 10주 또는 그 이상이 걸릴 것이다. 그 후에 일단 색소 침착에서 변화가 달성되면, 작용성분의 낮은 농도 및 투여량(화합물 I 및 유사 화합물 같은 고치료지수를 가진 화합물에 대해서는 약 0.00001%에서 약 0.005% ; 식물에서 채취한 물질의 추출물 및 액체 유도체에 대해서는 약 10%에서 90% ; 천연 추출물 및 STI 같은 천연적으로 유래된 프로테아제 억제제 또는 그들의 혼합물에 대해서는 약 0.01%에서 약 5%)이 덜 빈번한 투여 스케줄에 따라, 예를 들면, 약 1일 1회에서 약 일주일에 2회로 도포한다. 본 발명의 작용 약제의 효과는 가역적이다. 그러므로 이들 효과를 유지하기 위해서 계속적인 도포 또는 투여가 수행되어야 한다. 실례로 여기서 적절하게 개시된 본 발명은 어떤 구성요소, 성분, 또는 여기서 특정하게 개시되지 않은 단계 없이 수행될 수도 있을 것이다.
몇가지 실시예가 본 발명의 본질과 본 발명을 수행하는 방법을 보다 상세히 서술하기 위해 아래에서 설명된다. 그러나 본 발명의 방법 및 조성물의 범위를 제한하는 것은 아니다.
도 1A는 본 발명의 방법에 따라 공지된 색소 침착제 및 탈색제를 처리한 멜라노사이트를 함유하는 표피의 균등물(equivalents)에서 상대적인 색소 침착의 증가 또는 감소를 도시한 그래프이다.
도 1B는 본 발명의 방법 및 조성물에 따라 처리된 멜라노사이트를 함유하는 표피의 균등물에서 상대적인 색소 침착의 증가 또는 감소를 도시한 그래프이다.
도 2는 PAR-2 작용제 및 화합물 I로 처리한 멜라노사이트를 함유하는 표피 균등물의 이미지 그룹이다.
도 3은 본 발명의 방법 및 조성물에 따라 처리된 멜라노사이트를 함유하는 표피 균등물에서 상대적인 색소 침착의 증가 또는 감소를 도시한 그래프이다.
도 4A는 멜라노사이트를 함유하는 표피 균등물에 본 발명의 조성물을 처리했을 때의 색소 침착에 대하여 투여량(dose)/반응(response)을 도시한 그래프이다.
도 4B는 자외선에 노출한 후에 본 발명의 조성물로 처리하고 나서 멜라노사이트를 함유하는 표피 균등물의 반응을 도시한 그래프이다.
도 5A는 피부, 멜라노마 세포(melanoma cells) 및 멜라노사이트를 함유하는 표피 균등물에서 TR 및 PAR-2의 발현을 보여주는 겔들(gels)을 도시한 사진이다.
도 5B는 초기단계의 인간 멜라노사이트에 의한 TR 및 PAR-2의 발현을 보여주는 겔들을 도시한 사진이다.
도 6A 및 도 6B는 서로 다른 농도의 화합물 I와 SLIGRL을 처리한 후에 다양한 유전자의 발현을 보여주는 사진들이다.
도 7은 기니아 돼지 유두 색소 침착의 밝기에서 본 발명의 다른 조성물의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 피부 탈색을 위한 본 발명의 조성물로 처리한 유카탄 돼지피부의 사진이다.
도 9는 본 발명의 방법 및 조성물에 따라 처리하는 동안 유카탄 돼지 피부의 밝기를 도시한 그래프이다.
도 10A, 10B, 10C 및 10D는 본 발명의 방법에 따라 각각 0, 10μM, 50μM 및 250μM의 농도로 화합물 I를 함유하는 조성물로 처리된 유카탄 돼지 피부의 F&M 염색 조직 절편의 사진들이다.
도 11A, 11B 및 11C는 본 발명의 조성물로 처리된 멜라노사이트를 함유한 표피 균등물의 전자현미경 관찰 사진들이다.
도 11E, 11F 및 11H는 본 발명의 조성물로 처리된 유카탄 돼지피부의 전자현미경 관찰 사진들이다.
도 11D 및 11G는 유카탄 돼지 피부의 비처리된 부분의 전자현미경 관찰 사진들이다.
도 12A, 12B, 12C, 12D 및 12E는 유카탄 돼지피부의 조직 F&M 염색 절편의 사진들로 다음과 같다, 12A는 비처리된 피부를 보여주고, 12B는 8주의 처리 후에 본 발명의 조성물로 처리된 피부를 보여주며, 12C는 처리를 중지한 후 1주된 피부를 보여주고, 12D는 처리를 중지한 후 2주된 피부를 보여주며, 12E는 처리를 중지한 후에 4주된 피부를 보여준다.
도 13은 본 발명의 조성물로 처리된 유카탄 돼지 피부에서 얻어진 F&M 염색 조직 절편들의 사진이다.
도 14는 처리되기 전의 인간 피부의 자외선 및 가시광선 디지털 사진과 본 발명의 조성물로 처리된 인간 피부의 자외선 및 가시광선 디지털 사진을 포함한다.
실시예1: 프로테아제 억제제들은 색소 침착에 영향을 준다.
색소 침착에서 상기 PAR-2 경로의 가능한 역할을 연구하기 위해 시험관에서 표피 균등물 시스템이 이용되었다. 이용된 상기 표피 균등물 시스템은 멜라노사이트를 함유했다. 본 연구를 수행하는데 유용한 표피 균등물 시스템의 하나는 마트테크사(MatTek co.)에서 상업적으로 구입 가능한 멜라노덤(MelanoDerm system)이다. 이 시스템은 인간의 정상 멜라노사이트를 정상의 인간에서 유래된 표피 케라티노사이트와 함께 함유하며, 다층의 매우 분화된 인간 표피의 모델을 형성하도록 배양된다. 다음의 실시예들에서, 균등물들은 3일 동안 시험 화합물로 처리되었다. 그리고 샘플들은 처리를 시작한 후 제 4일째 되는 날에 수득되었다. 상기 수득된 균등물들은 DOPA(티로시나제에 대한 기질)와 H&E(표준 조직 염색약) 또는 폰타나-마손(Fontana-Mason : F&M) 염색법, 당업자에게 공지된 다른 염료로 염색되었다. F&M 염색법은 활성을 감소시키는 고도의 질산은을 가진 멜라닌을 명백하게 표시하는 은 염색 기술이다. 멜라노사이트를 함유한 다층의 인간 표피 균등물은 멜라닌 생성에서 프로테아제 억제제의 효과를 연구하기 위해서, 시험관 모델 시스템으로 이용되었다. 이용된 표피 균등물은 매사추세츠, 애쉬랜드의 마트테크로부터 상업적으로 구입한 멜라노덤(MelanoDerm)이다. 이들 균등물들은 자외선 B("UVB")조사와 벤즈알데하이드 및 하이드로퀴논 같은 공지된 화이트닝 약제에 대해 각각 색소 침착을 증가시키고 감소시키는 것에 의해 반응하는 것으로 알려져 있다. 상기 멜라노덤 표피 균등물은 벤즈알데하이드(미주리, 세인트루이스의 시그마로부터 구입할 수 있다), 하이드로퀴논(시그마로부터 구입할 수 있다) 및 UVB 조사에 노출되었다. UV 조사는 노출챔버에서 하부의 챔버에 인산염- 완충된 살린(PBS: Phosphate-buffered saline, 메릴랜드, 가이테르스부르그, Gibco-BRL로부터 구입할 수 있다)을 둔 채 플레이트 커버를 제거하고 UVB FS 광선 소스에 의해 수행되었다. UVB의 강도는 UVX 라디오미터로 측정되었다(캘리포니아, 산 카브리엘, UVP Inc.). 균등물은 0.1-0.12 J/㎠로 처리되었다. 생존력(viability)의 손상 없이 0.3 J/㎠까지 처리할 수 있는 것이 관찰되었다.
상기 시험 화합물들/자외선 조사에 노출한 지 제 4일째, 균등물은 고정되었고, 얇게 절단하여 염색되었거나, 절단하지 않고 전체적으로 염색되었다. 멜라노덤 균등물은 포르말린 고정되었고 파라핀 블록에 넣어졌다, 그리고 상기 멜라노덤 균등물의 절편들은 다음의 표준 절차, 즉 당업자에게 공지된 표준 염색 기술을 이용한 (1) H&E, (2)DOPA-H&E 및 (3)폰타나-마손(F&M)에 따라 염색되었다. 양자택일적으로 모든 멜라노덤 균등물은 염색되었고, 그들의 이미지는 이미지 분석을 위해 포착되었다. 적어도 한 실험 당 3개의 균등물들과 한 균등물 당 3개의 절편이 처리되었다. 각 실험은 3번 되풀이되었다. DOPA는 티로시나제에 대한 기질이다. F&M은 분자를 감소시키는 질산은을 확인하는 것으로, 주로 멜라닌을 확인한다. F&M 염색된 절편은 NH, 홀리스, 옵토맥스 주식회사의 옵토맥스 이미지 분석 시스템을 이용하여 이미지 분석을 위해 사용되었다. 양자택일적으로 이미지를 포착하기 위해 엠파이어 이미지(Empire Images) 데이터베이스 1.1이 게이트웨이 2000 P5-100 컴퓨터(메릴랜드, 실버 스프링스, 메디아 사이버네틱스)에 이용되었다. 이미지 분석을 위해서는 이미지 프로 플러스 버전 4.0이 이용되었다. 측정된 파라미터는 다음과 같았다. (1) 개개의 멜라노사이트내의 색소 침착의 수준 및 (2) 옵토맥스 시스템에 대해 필드 당 색소 침착된 멜라노사이트의 총수, 또는 (1)멜라노사이트내의 은 침착의 표면 영역 및 (2)상기 이미지 프로 시스템에 대해 색소 침착된 멜라노사이트의 총수. 상기 옵토맥스 시스템을 이용하여, 개개의 멜라노사이트내의 은 침착 표면 영역은 각 처리 당 3개의 균등물로부터 다수의 절편을 이용하여 60멜라노사이트에서 측정되었다. 필드 당 멜라노사이트의 총수는 이들 절편들에서 계산되었다. "색소 침착 요인"은 필드 당 색소 침착된 멜라노사이트의 총수에 의해 증가시킨 개개의 멜라노사이트내의 은 침착 평균 표면 영역으로 정의되었다. 한 값은 비처리된 대조구(controls)에 할당되었고, 처리 그룹의 값은 그들의 유사 대조구에 표준화시켰다. 상기 이미지 프로 시스템을 이용하여 질산은 침착의 표면 영역 및 멜라노사이트의 수는 모든 균등물에 대하여 측정되었다. 한 값은 비처리된 대조구에 할당되었고, 처리 그룹의 값은 그들의 유사 대조구에 표준화시켰다.
도 1A는 상술한 바와 같이 벤즈알데하이드(50μM), 하이드로퀴논(50μM), 및 UVB 조사(0.12 J/㎠)에 노출되었을 때, 모든 균등물/이미지 프로 시스템에 의해서 측정되고 계산된 상대적인 색소 침착에서 증가 또는 감소를 도시한 그래프이다.
인간의 표피 균등물은 또한 프로테아제 억제제의 혼합물에 노출되었다. 상기 프로테아제 억제제들은 아래의 표 A에서 상술된다. 상기 프로테아제 억제제들은 인디애나, 인디애나폴리스의 베링거 만하임사로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 키모트립신, 테르몰리신, 파파인, 프로나제, 이자 추출물 및 트립신의 억제제를 함유하며, 베링거 만하임사로부터 구입할 수 있는, 등록상표 Complete인 프로테아제 억제제 칵테일 정제가 이용되었다. 대두콩의 트립신 억제제("STI")는 시그마로부터 구입할 수 있고, 50mg/ml 리포좀 운반체 또는 1×PBS에서 용해시켰다. 시험관 실시예에서 이용되는 모든 다른 프로테아제 억제제는 1×PBS에서 용해시켰다. GDL 리포좀은 다음과 같은 변화 외에는 상술한 니에미엑 등에서 설명한 대로 조제되었다.: 비이온성 리포좀 제제는 글리세롤 디라우레이트(에물신트 GDL, ISP Van Dyk)/콜레스테롤(Croda)/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르(Brij76, ICI)/폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르를 37.5:12.5:33.3:16.7의 비율로 함유하였다. 0.05M, pH 7.4인 헤페스 완충액(Hepes buffer)(메릴랜드, 가이테르스부르그의 기브코-BRL)이 상기 리포좀의 조제에서 수상(aqueous phase)으로 사용되었다. 프로테아제 억제제의 이들 혼합물 및 세린 프로테아제 억제제의 다른 조합물은 멜라닌 생성에 영향을 주는 그들의 능력에 대해 시험되었다. 도 13에서 설명된 바와 같이 상기 세린 프로테아제 억제제의 일부 특히 STI(콩 트립신 억제제)는 멜라닌 생성을 억제하는데 매우 효과적이었다.
시험제제 성분
등록상표 Complete 모든 프로테아제 억제제 혼합물 - x25
혼합물-1 세린 프로테아제 억제제 - 90㎍/㎖ 페닐메틸-술포닐 플루오라이드("PMSF") 및 50㎍/㎖ L-1-클로로-3-[4-토실아미도]-4-페닐-2-부타논("TPCK")
혼합물-2 세린 프로테아제 억제제 - 0.1㎍/㎖ 아프로티닌, 50㎍/㎖ 대두콩 트립신 억제제("STI"), 0.5㎍/㎖루펩틴 및 0.25㎍/㎖(L-1-클로로-3-[4-토실아미도]-7-아미노-2-헵타논-HCl)("TLCK")
STI 대두콩 트립신 억제제 - 1mg/ml
실시예2 : 프로테아제-활성 수용체는 색소 침착에 관여한다.
실시예1은 STI가 색소 침착을 감소시키는 것을 증명한다. STI는 트립신을 억제한다. 트립신은 TR 및 PAR-2를 활성화시킨다고 알려져 있기 때문에, 본 발명자들은 색소 침착에서 TR 및 PAR-2의 가능한 관련성(involvement)을 시험하였다. 멜라노덤 인간 표피 균등물은 3일 동안 매일 아래의 표B에서 설명한 TR 및 PAR-2 작용제 및 길항제로 처리되었다. 제4일째 되는 날에, 상기 샘플은 수득되었고 고정되어 DOPA, H&E 또는 F&M 염색이 수행되었다. 상기 처리에 따라 조직학적 및 전체적 균등물의 실험은 색소 침착에서 변화를 보였다. 도 2는 본 실시예의 결과를 도시한다. 거기에서 보듯이, 상기 PAR-2 펩티드 작용제 SLIGRL은 개개의 멜라노사이트에서 색소 침착을 유도했다. 트롬빈 및 트립신 억제제인 화합물 I의 처리는 색소 침착을 감소시켰다.
도 3은 TR 및 PAR-2 시약으로 처리된 멜라노덤 균등물에서 색소 침착의 수준을 나타내는 본 실시예에서 설명된 상기 연구의 결과를 보여준다. SLIGRL, PAR-2 작용제는 극적으로 색소 침착을 증가시킴으로써, PAR-2가 색소 침착에 관여할 수 있다는 것을 보여준다. 트롬빈-특이성 억제제인 히루딘 및 TR 선택적 작용제인 TFLLRNPNDK는 색소 침착에 어떤 영향도 미치지 않았다. 그러나, 덜 특이적인 TR 작용제인 SFLLRN은 색소 침착을 감소시키거나 엷게 하는 경향을 보였다. 이것은 TR이 색소 침착에 관여하지 않을 가능성이 높다는 것을 나타내는 것이다.
TR 및 PAR-2 시약 내 용
트롬빈 TR 활성화
트립신 TR 및 PAR-2 활성화
TFLLRNPNDK TR 펩티드 작용제 - TR만 활성화
SLIGRL PAR-2 펩티드 작용제 - PAR-2만 활성화
SFLLRN TR 펩티드 작용제 - TR을 활성화, PAR-2와 TR을 교차 반응시킴
FSLLRN 스크램블드 펩티드 - 비활성
히루딘 트롬빈 특이성 억제제
화합물 I 트롬빈 및 트립신 억제제
삭제
실시예3 : 프로테아제 활성 수용체의 신호전달과 멜라닌 생성 사이의 투여-반응 관계
멜라노덤 균등물은 실시예 2에서 설명된 것과 같은 방식으로 상기 PAR-2 펩티드 작용제 SLIGRL의 농도를 0, 10 및 50μM로 증가시키면서 처리되었다. F&M 염색은 제4일에 수행되었다. 도 4A에서 보듯이, 상기 PAR-2 활성제인 SLIGRL의 증가된 농도는 색소 침착을 증가시키는 결과를 가져왔다. PAR-2 활성제인 트립신은 같은 효과를 가진다. 트롬빈 및 트립신 억제제인 화합물 I의 농도를 0.1pM에서 1μM까지 증가시키면서 처리하면, 색소 침착을 감소시키는 결과를 가져왔다. (도 4A 참조). UVB 조사에 의한 상기 균등물의 전처리는 처리되지 않은 대조구보다 상대적으로 멜라닌 생성을 증가시켰다. 화합물 I는 또한 상기 UVB-유도 색소 침착을 감소시킬 수 있었다(도 4B 참조). 본 실시예는 PAR-2 신호전달의 조절에 따라 색소 침착의 증가 및 감소에 대한 투약-반응 관계를 증명한다. 본 실시예는 또한 화합물 I가 색소 침착을 억제할 수 있고 UV-유도 색소 침착을 막을 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 4 : PAR-2는 케라티노사이트에서는 발현되나 멜라노사이트에서는 발현되지 않는다.
PAR-2 및 TR 발현은 이미 케라티노사이트 및 섬유아세포에서 일어나는 것이 증명되어 있다. 본 실시예는 PAR-2가 케라티노사이트에서는 발현되나 멜라노사이트에서는 발현되지 않는다는 것을 증명한다. 더 나아가 TR이 멜라노사이트와 케라티노사이트 양자에서 발현되는 것을 증명한다. 이것을 증명하기 위해서, 멜라노덤 인간 표피 균등물, 인간의 초기 멜라노사이트 컬쳐(Culture)(캘리포니아, 샌디에고의 클로네틱스로부터 신생아와 성인의 컬쳐를 입수) 및 클라우드맨 S91 쥐의 멜라노마 세포(메릴랜드, 로크빌의 ATCC로부터 입수)를 컬쳐에서 자라게 하였다. 그리고 모든 RNA를 1987년 콤짐스키의 "액시드 구아니디엄 티오시아네이트-페놀-클로로폼 추출에 의한 RNA를 분리하는 한 단계 방법{Chomczymski, "Single Step Method of RNA Isolation by Acid Guanidinium Thiocyanate-phenol-chloroform extraction" 162 Anal. Biochem 156-69(1987)}에 기술된 대로 "텔-테스트 B사"로부터 구입 가능한 "RNA Stat-60"시약을 이용하여 추출하였다. 그 다음에 프로메가 주식회사로부터 구입 가능한 상품명 "RQ1 RNase-free DNase"인 RNase-free DNase 충분량을 각 샘플로부터 추출된 RNA에 부가하였다. 프로메가 주식회사에 의해 1995년, 5월 출판된 프로토콜 "RNase-free DNase"에서 설명된 절차를 이용하여 각각의 산물로부터 DNA를 처리한 RNA(DNased-RNA) 200ng을 수득하였다. DNased-RNA의 최종 200ng은, 현재는 바이오테크놀로지에 합병된 기브코-BRL에 의해 1992년 4월 출판된 프로토콜 "수퍼스크립트 II 역전사효소"에서 설명된 절차를 통해, 라이프테크놀로지 주식회사로부터 상업적으로 구입 가능한 랜덤 프라이머 같은 랜덤 헥사머(random hexamers)를 이용하여 역전사("RT")되었다. 최종 RT 산물은 그 다음에 상품명 "태크 중합효소"로 퍼킨-엘머-세투스 주식회사로부터 상업적으로 구입 가능한 열안정성(thermostable) DNA 중합효소 약 0.5 단위(100μl 반응 당)와, 표 C와 여기서 참조로 병합된 1995년 마르티누스 등에서 기술된 것과 같은 TR 및 PAR-2 특이성 프라이머 또는 캘리포니아, 팔로 알토의 클론테크 래버러토리로부터 구입 가능한 글리세르알데하이드-3-포스페이트-탈수소효소(G3PDH) 프라이머 약 0.1μmol/반응 을 이용하여, 1995년 마르티누스 등에서 설명된 절차나 상기 프라이머들에 수반된 클론테크 래버러토리의 프로토콜에 따른, 중합효소 연속 반응("PCR": polymerase chain reaction)을 통해 증폭되었다.
그 다음에 케라티노사이트 및 멜라노사이트에서 어떤 유전자들의 발현 수준을 비교하기 위해 상기 PCR 산물은 종래 기술에서 공지된 방법에 따라 2% 아가로스/에티디엄 브로마이드 겔을 이용하여 분석되었다. 더 좋은 시각화를 필요로 할 때, 상기 최종 PCR 산물은 공지된 절차에 따라 에탄올에 의해 침전되었다. G3PDH를 위한 프라이머가 이용되었을 때, 상기 PCR 반응산물의 10%만 이용되었다. 역전사되지 않았던 표피 균등물로부터의 RAN샘플은 각 PCR 증폭에 대한 네거티브 대조구(negative control)로서 이용되었다. 게놈의 DNA 오염군(contaminants)의 결여는 상기 겔에서 이에 상응하는 레인(lanes)의 띠(bands)의 결여에 의해 알게되었다. 역전사된 인간 피부 RNA 샘플은 상업적인 포지티브 대조구(positive controls)를 구입할 수 없었을 때, 포지티브 대조구로서 이용되었다. 상기 겔에서 상기 RT-PCR의 이동은 항상 상기 포지티브 대조구의 이동과 상기 기록된 앰플리머(amplimer) 크기의 이동에 일치하였다.
그 후에 각각의 RT-PCR 반응산물의 상대적인 질(quality)이 각각의 산물에서 "하우스킵핑(housekeeping)" 유전자인 상기 G3PDH의 mRNA수준을 분석함에 의해서 비교되었다. 도 5 및 6에서 기술된 대로, G3PDH 유전자 발현은 조사된 모든 시점에서 유사한 것으로 밝혀졌다. 그에 따라 원하는 유전자에 대한 유전자 발현의 상대적인 수준의 비교가 가능하게 되었다.
도 5A는 예상대로, TR 및 PAR-2가 모든 피부와 멜라노덤 균등물("MD")에서 발현되는 것을 보여준다. 하지만, S91 멜라노마 세포("S91")는 PAR-2 또는 TR을 발현하지 않았다. 이것을 보다 더 조사하기 위해, 본 발명자들은 TR 및 PAR-2 발현에 대해 초기 신생아("mel-NB") 및 성인("mel-A") 멜라노사이트를 시험하였다. 도 5B에서 본 바와 같이 초기 인간 멜라노사이트는 TR은 발현하나 PAR-2는 발현하지 않는다. 그러므로, 본 발명자들은 PAR-2 작용제 및 길항제는 상기 멜라노덤 균등물에서 멜라노사이트가 아니라 케라티노사이트와 상호 작용할 수 있고, TR 작용제 및 길항제는 케라티노사이트 및 멜라노사이트 양자와 상호 작용할 수 있다고 생각한다. 그러므로, 케라티노사이트-멜라노사이트 상호작용은 상기 케라티노사이트-PAR-2의 신호가 색소 침착 끝점(end-point)으로 전환되는 동안이라고 생각되었다. 표C는 이용된 DNA 프라이머의 일부, PCR 반응에 요구되는 염화마그네슘의 양 및 상기 PCR 순환의 길이를 기술한다.
RT-PCR 분석(Assay)에 이용된 DNA 프라이머
프라이머(첨부된 서열 리스트 참조) 염화마그네슘의 양(mM) 사이클(min) @ ℃ 회전수 DAN 서열 ID 번호
티로시나제 센스 TCAGCCCAGC ATCCTTCTTC 1.25 1@94 2@55 3@72 35 1
티로시나제 안티센스 CAGCCATTGT TCAAAAATAC- TGTCC 1.25 1@94 2@55 3@72 35 2
TRP-1 센스 5'CCACTCTAA TAAGCCCAAAC 2.5 1@94 2@55 3@72 35 3
TRP-1 안티센스 5'CTCAGCCAT TCATCAAAGAC 2.5 1@94 2@55 3@72 35 4
TRP-2 센스 5'AAAAGACAT ACGAGATTGCC 2.5 1@94 2@55 3@72 35 5
TRP-2 안티센스 5'CACAAAAAG ACCAACCAAAG 2.5 1@94 2@55 3@72 35 6
트립신 센스 5'ATCC/TACT CCTGATCCTTA CC 2.5 1@94 2@45 3@72 35 7
트립신 안티센스 5'TGTCATTGT T/CCAGAGTCT /- CT/GC/GC 2.5 1@94 2@45 3@72 35 8
PAR-2 센스 - GGGAAAGGGGT TGGGGTAGAA- CCAGGCTTTTC C(5') 2.5 .5@94 1@55 3@72 30 9
PAR-2 안티센스 GGCCAACGGCG ATGTTTGCCTT - CTTCCTGGGG(3') 2.5 .5@94 1@55 3@72 30 10
TR-센스- CCTCTGAGTGC CAGAGGTACG- TCTACAG(5') 2.5 .5@94 1@55 3@72 30 11
TR- 안티센스- CCTAAGTTAAC AGCTTTTTGTA T- ATGCTGTTATT CAGG(3') 2.5 .5@94 1@55 3@72 30 12
트롬빈- 센스- AACCTGAAGGA GACGTGGAC (3') 2.5 .5@94 1@55 3@72 35 13
트롬빈- 안티센스- CAGGAGCCCAG AATATGAGTG (5') 2.5 .5@94 1@55 3@72 35 14
실시예 5 : 케라티노사이트-멜라노사이트 접촉이 화합물 I 탈색 효과를 위해 요구된다.
실시예 4의 결과는 멜라노사이트 만으로는 PAR-2 길항제의 탈색 효과에 반응할 수 없다는 것을 알려준다. 실제로, 하이드로퀴논 및 벤즈알데하이드에 의해 분해되는 인간 초기 멜라노사이트 또는 콜레라톡신-유도 S91 세포의 색소 침착 수준은 화합물 I에 의해 영향을 받지 않았다. PAR-2가 멜라노사이트에서 발현되지 않기 때문에 본 발명자들은 화합물 I의 탈색효과를 위해 케라티노사이트-멜라노사이트의 상호작용이 가능한 요구조건을 시험하였다. 초기 멜라노사이트 컬쳐는 케라티노사이트와 멜라노사이트 사이의 어떤 접촉 없이 공동 배양을 생성하기 위해 표피 균등물(멜라노사이트가 결여된 에피덤)하에서 동일한 평판 배양으로 비교되었다. 이들은 또한 상기 균등물의 바닥층에 멜라노사이트가 존재하는 멜라노덤 균등물에 비교되었다. 컬쳐들은 3일 동안 화합물 I, 상기 PAR-2 작용제인 SLIGRL, 및 표 D에서 설명되는 TR 작용제인 TFLLRNPNDK로 처리되었고, 제4일째 되는 날에는 DOPA로 염색되었다. 표 D에서, 케라티노사이트는 "K"로 표시되고, 멜라노사이트는 "M"으로 표시되며, 케라티노사이트-멜라노사이트 접촉 결여는 "K-M 접촉 없음"으로 표시된다. 표 D에서 보듯이, 초기 멜라노사이트 및 이들 약제와 함께 처리된 공동 컬쳐에서 어떤 색소 침착에 대한 효과도 관찰되지 않았다. 멜라노덤 균등물에서, 화합물 I는 SLIGRL 유도 색소 침착을 감소시켰으나 반면 TFLLRNPNDK는 아무런 효과가 없었다. 이들 결과는 케라티노사이트-멜라노사이트 접촉이 색소 침착에 대해 PAR-2가 영향을 주기 위해 필요하다는 것을 증명한다.
처리 멜라노사이트 (K 없음) 공동-컬쳐 (K-M접촉 없음) 멜라노덤 (K-M 접촉)
화합물 I 효과 없음 효과 없음 엷어짐(라이트닝)
SLIGRL 효과 없음 효과 없음 짙어짐(다크닝)
TFLLRNPNDK 효과 없음 효과 없음 효과 없음

실시예 6: 화합물 I는 멜라노사이트 유전자 발현에 영향을 준다.
멜라노덤 균등물을 트롬빈 및 트립신 억제제인 화합물 I의 농도를 증가시키면서 또는 PAR-2 작용제 SLIGRL의 농도를 증가시키면서 처리하였다. 화합물 I-처리 균등물 및 비처리 균등물로부터 추출된 RNA들은 실시예 4에서 상술한 방법인 RT-PCR에 의해 유전자 발현이 분석되었다. 유전자 특이성 프라이머들은 상술한 표 C에서 설명한 대로 디자인되었고, 인간 G3PDH를 위한 클론테크 프라이머가 실시예 4에서 같이 사용되었다. 발현 수준에서 시험된 멜라닌 생성 유전자는 티로시나제, TRP-1 및 TRP-2였다.
TRP-1 mRNA 수준에서 투여 의존성 감소 및 TRP-2 mRNA 수준에서 투여 의존성 증가가 도 6A에서 보듯이 화합물 I가 처리된 샘플에서 관찰되었다. 그러나 티로시나제 발현은 영향이 없었다. 이들 변화는 이 억제제의 투여 의존성 화이트닝 효과와 서로 관련되었다. 유전자 발현의 양 패턴은 결과적으로 엷게 하는 효과를 가져온다. TRP-2 효소는 도파퀴논(dopaquinone)을 5,6-디하이드록시인돌(DHI)보다는 오히려 5,6-디하이드록시인돌 카르복실산(DHICA)으로 프로세스한다. 상기 공정은 결과적으로 불용성의 어두운 유멜라닌(eumelanin)과 대조적으로, 갈색의 미세하게 분산되는 유멜라닌이 되고 보다 밝은 피부 톤을 가져온다. TRP-1은 색소 생산을 가능하게 하는 멜라닌 생성 복합체를 안정화한다. TRP-1의 감소된 수준은 결과적으로 감소된 티로시나제 활성 및 감소된 색소 침착을 가져온다. 상기 단백질의 결여는 색소결핍증(albinism)의 원인이 된다. 그러나 SLIGRL의 증가된 농도는 멜라닌 생성 유전자 발현에 영향을 주지 않았다.(도 6B)
TRP-1 및 TRP-2는 멜라노사이트 특이성이다. 화합물 I는 트립신 및 트롬빈을 억제한다. 트롬빈 억제제 특이성인 히루딘은 실시예 2에서 상술한 바와 같이 색소 침착에 영향을 주지 않았다. 따라서, 본 발명자들은 트립신 및 트롬빈이 피부에서 발현되는지 여부에 대해 시험하기로 결정했다. 표 C에서 기술된 바와 같이 뇌와 장의 트립신 양자를 검출하도록 디자인된 프로브(probe)가 멜라노덤 균등물뿐만 아니라 캘리포니아, 칼스배드의 인비트로겐으로부터 구입할 수 있는 모든 피부 mRNA 샘플에서 양 mRNA의 발현을 검출하였다. 동일한 발현 패턴이 트롬빈에 대해 검출되었다. 트립신 및 트롬빈 양자는 정상적인 멜라노사이트에서는 발현되지 않았다.(도 5A, B). 이들 데이터는 트립신이 PAR-2를 활성화한다면, PAR-2가 케라티노사이트에 의해서만 생산될수 있다는 것을 알려준다. 도 6A에서 보듯이, 화합물 I의 처리는 증가된 트립신의 발현을 가져왔다. 멜라닌 생성 유전자 발현에 영향을 주지 않았던 SLIGRL(도 6B)도 또한 상기 균등물에서 트립신 발현을 증가시켰다. 본 발명자들은 트립신이 피부에서 PAR-2의 가능한 천연 활성제이고, 아마도 색소 침착에 영향을 주는 반면, 트립신의 mRNA 수준은 색소 침착과 서로 관련이 없다고 결론을 내린다. 이것에 의해 화합물 I, STI 및 그 유사물에 의해 억제되는 아직 알려지지 않은 세린 프로테아제 같은 또 다른 것이 표피에서 PAR-2의 천연 활성제라는 것을 알수 있을 것이다. 이 프로테아제를 유도 또는 억제하는 화합물이 각각 다크닝제 및 라이트닝제로서 작용할 것이다.
실시예 7 : 트롬빈 및 트립신 억제제 및 PAR-2 작용제는 생체내에서 색소 침착에 영향을 준다.
두 기니아 돼지의 색소 침착된 한 젖꼭지에 70:30의 에탄올:프로필렌 글리콜 운반체로 1μM에서 10 μM의 화합물 I가 7주 동안 일주일당 5일간 1일 2회씩 처리되었다. 각 동물의 다른 쪽 젖꼭지는 운반체만으로 처리되어 대조구로 작용하였다. 7주의 처리 후에 크로마미터(chromameter)로 측정한 결과 각각 +9.6 L* 과 거의 18L* 유닛의 투여 의존성 라이트닝 효과가 증명되었다. 이 때 자극에 대한 시각적 징후는 관찰되지 않았다.
세 기니아 돼지들로 구성된 4 개의 그룹에 각각 화합물 I, SFLLRN, FSLLRN 및 SLIGRL이 8주 동안 일주일에 5일, 1일 2회, 10μM로 처리되었다. 6주 후에 크로마미터로 측정한 결과 화합물 I에 의한 라이트닝 효과 및 PAR-2 작용제인 SLIGRL에 의한 다크닝 효과가 증명되었다. 본 실시예의 결과는 도7에서 설명된다.
실시예 8 : 트롬빈 및 트립신 억제제 및 PAR-2 작용제는 생체 내에서 색소 침착에 영향을 준다.
유카탄 마이크로돼지에 화합물 I, SFLIRN, FSLLRN 및 SLIGRL을 10μM로 처리하였다. 각 화합물은 8주 동안 일주일에 5일, 1일 2회, 상기 돼지의 두 지점에 도포되었다. 처리 8주 후에 크로마미터 측정을 하였다. 화합물 I의 도포는 시각적인 라이트닝 효과를 가져왔다. 상기 PAR-2 작용제 SLIGRL은 크로마미터에 의해 측정된 것과 같이 다크닝 효과를 가져왔다. SFLLRN 및 FSLLRN은 의미있는 효과를 나타내지 않았다.
두 유카탄 돼지는 7주 반 동안 또는 10주 동안, 일주일에 5일, 1일 2회, 화합물 I의 농도를 증가시키면서 처리되었다. 활성 화합물의 4가지 농도는 다음과 같이 0, 10, 50, 250μM로 사용되었다. 농도에 따른 두 위치는 상기 돼지의 등의 맞은 편에 위치되었다. 크로마미터 측정은 처리 시작 전과 처리 후 2주마다 이루어졌다. 사진을 상기 실험이 끝날 때까지 정기적으로 찍었다. 시각적인 라이트닝 효과는 제 4, 5, 및 6주째 처리동안 각각 250, 50, 10 μM 처리에 대해 관찰되었다. 제 8주까지, 두 개의 가장 높은 투여의 상기 화이트닝 효과는 유사했다. 이들 결과는 도 8에 도시된다. 한 돼지의 처리 과정 동안 상기 크로마미터 기록들(L*, 측정 밝기)이 도 9에 보여진다. 포화 효과가 관찰되었는데, 이것은 시간 및 농도에 의존적이다. 본 실시예는 색소 침착된 인간 피부와 가장 닮은 동물 모델 시스템에서 화합물 I에 의한 시각적인 탈색 효과를 증명한다.
이들 실험 끝에서, 생체검사법이 조직학적 및 전자현미경(EM)분석을 위해 행해졌다. 조직학적 샘플들은 H&E 및 F&M으로 염색되었다. H&E 염색은 피부조직에서 자극, 염증 반응 또는 변화가 없었다는 것을 보여주었는데, 이는 화합물 I를 장기간에 걸쳐 사용하여도 안전하다는 것을 증명하는 것이다. F&M 염색은 기저층에서 및 표피 도처에서 모두 상기 처리된 샘플들의 색소 침착이 감소되었음을 증명하였다. 이들 결과는 도 10에 도시된다. 비처리된 샘플들 및 운반체 처리된 샘플들(도 10A)은 동일하였고 가장 어두웠다. 10μM처리(도 10B)는 감소된 색소 침착을 보였고, 50μM 및 250μM처리(각각 도 10C, 10D)는 가장 밝았다.
본 실시예의 결과는 화합물 I의 최대 화이트닝 효과가 더 짧은 기간에 더 높은 농도로 또는 더 장기간에 걸쳐 더 낮은 농도로 이루어질 수도 있다는 것을 알게한다. 따라서, 바람직한 피부 화이트닝 결과를 얻기 위해서는 2 이상의 다른 투여법이 사용될 것이다.
실시예 9 : 초구조적 연구는 시험관 내에서 및 생체 내에서 피부에 대한 화합물 I의 효과를 증명한다.
초구조적 분석(Ultrastructural analysis)이 화합물 I로 처리된 멜라노덤 균등물 및 돼지 피부 사이트에서 수행되었다. 화합물 I로 처리된 멜라노덤 균등물은 전자현미경을 이용하여 멜라노좀의 형성 및 분포에 대해 분석되었다. 처리된 샘플들은 비처리된 대조구(도 11A, 11B)에 비하여 더 많은 그러나 미성숙된 멜라노좀들 즉, 상기 멜라노사이트 내에서 감소된 멜라닌 생성을 증명하는 멜라노좀들을 함유했다. 멜라노좀들을 함유하는 수상돌기들은 처리된 케라티노사이트내에서 용이하게 확인되지만(도 11C), 대조구 케라티노사이트에서는 찾기가 어려웠다. 이것은 비정상적인 멜라노좀 형성 및 느린 또는 손상된 멜라노좀이 상기 처리된 샘플들에서 케라티노사이트로 이동되는 것을 시사한다.
실시예 8에서 기술된 대로, 8주 동안 화합물 I로 처리된 유카탄 돼지의 피부 샘플들이 또한 전자현미경으로 분석되었다. 처리된 사이트의 케라티노사이트내에서 멜라노좀은 대조구에 비해 보다 작고 덜 착색되었다.(도 11D, 11E 및 11F). 더구나, 상기 처리된 피부에서 멜라노좀의 분포는 비정상적이었다. 멜라노좀은 비처리된 대조구의 자유로운 분포에 비해 주로 표피성 피부의 경계에서 검출되었다(도 11G, 11H). 다른 메카니즘들을 무시할 수 없지만, 본 발명자들은 화합물 I가, 케라티노사이트가 처리된 상기 돌출한 수상돌기로부터 멜라노좀들을 활발하게 취하거나 수용할 수 없다고 생각한다.
실시예 10: 생체내에서 화합물 I의 탈색 효과는 가역적이다.
유카탄 돼지는 8주 동안, 일주일에 5일, 1일 2회, 화합물 I, 250μM로 8개 부위에 처리되었다. 모든 부위들은 도 12B에서 설명된 대로 상기 처리기간의 끝에서 시각적인 탈색을 보였다. 다음 4주 동안(상기 실험의 9주부터 시작해서), 상기 처리된 부위의 색을 모니터하였고, 처리된 부위 두 개에 대해 매주 생체검사법을 실시하였다. 비처리된 부위도 또한 생체검사하였다. 상기 탈색 효과는 처리 후 1주 및 2주까지 시각적으로 확인할 수 있었다. 그리고 완전한 원상 회복(reversal)은 제4주째에 관찰되었다. F&M 염색된 피부 절편들의 조직학적 검사는 시각적으로 관찰된 재색소 침착(repigmentation)을 확증했다(도 12에서 나타난다.). 처리 후 1주만에 재색소 침착 되는 것이 조직학적으로 증명되었다. 상기 시각적 관찰은 피부각질층 색소 침착을 조직학적으로 증명하는 것과 서로 관련된다. 본 실시예는 화합물 I가 색소 침착기작에 영구적인 손상을 유도하지 않고, 화합물 I의 효과는 생체내에서 가역적임을 증명한다. 도 12A는 화합물 I로 처리되지 않았던 부위의 F&M 염색된 조직학적 절편 2개를 보여준다. 도 12B는 8주 동안 화합물 I로 처리되었던 부위의 F&M 염색된 조직학적 절편 2개를 보여준다. 도 12C는 화합물 I로 8주 동안 처리되었고, 상기 처리가 종료된 후 1주 된 부위의 절편을 보여준다. 도 12D는 화합물 I로 8주 동안 처리되었고, 상기 처리가 종료된 후 2주 된 부위의 절편을 보여준다. 도 12E는 화합물 I로 8주 동안 처리되었고, 상기 처리가 종료된 후 4주 된 부위의 절편을 보여준다. 12E에서 나타난 대로, 상기 절편은 처리가 끝나고 4주 후에 완전히 재색소 침착 되었다.
실시예 11: STI를 함유하는 천연적으로 유래된 산물의 조제
실시예 1은 임의의 라이트닝을 형성하는데 대두콩 트립신 억제제의 존재가 탈색 활성을 위해 바람직하다는 것을 증명한다. 분석적인 시험에 근거하여, 대두콩 두유 및 대두콩 페이스트가 대두콩 트립신 억제제의 풍부한 소스라는 것이 증명되었다.
대두콩 페이스트를 만들기 위해, 대두콩을 먼저 탈이온성 또는 정제된 물에서 수시간 동안 적셨다. 상기 대두콩은 완전히 물이 스며든 후에 상기 페이스트를 부드럽게 하기 위해 필요하다면 소량의 물이 부가되어 분쇄되었다. 대두콩 두유를 만들기 위해, 같은 절차가 더 많은 물을 부가하여 수행되었다(상기 분쇄 공정을 거쳐야 두유의 추출이 가능하다.). 수거 후에 상기 대두콩 두유는 콩 껍질의 잔여 부분을 제거하기 위해 여과되었다.
대두콩 두유, 대두콩 페이스트 및 미소(miso)는 STI를 함유하고, 피부색을 엷게 할 수 있는 천연적으로 유래된 물질로서 이용될 수 있도록 조제되었다.
실시예 12: PAR-2경로에 영향을 주는 천연적으로 유래된 물질의 처리는 탈색을 유도한다.
유카탄 돼지 두 마리를 8주 및 10주 동안, 일주일에 5일, 1일 2회, 다른 대두콩 산물 및 리마콩에서 유래된 산물로 처리하였다. 이들 천연 산물은 정제된 STI뿐만 아니라 대두콩 페이스트, 대두콩 단백질 산 가수분해물, 미소, 생 것 및 가열된 대두콩 두유, 및 상업적으로 구입할 수 있는 대두콩 추출물{텍사스 달라스, 액티브 오개닉의 상표 액티파이트(Actiphyte)} 및, 대두콩 및 리마콩으로부터 다른 방법으로 조제된 트립신 억제제를 포함한다. 처리 7주 때 가열된 대두콩 두유 및 대두콩 단백질 산 가수분해물이 처리된 부위를 제외한 모든 부위가 시각적으로 주위의 피부보다 더 밝아졌다. F&M 염색 후에 상기 처리된 부위로부터 생체검사에 의한 조직분석은 대두콩 및 리마콩 산물의 탈색 효과를 확증했다. 조직학적 데이터 같은 예는 도 13에서 주어진다. 상기 가열된 대두콩 두유 및 상기 대두콩 단백질 산 가수분해물의 탈색 활성 결여는 이들 조제물에서 대두콩 단백질의 변성 또는 분해에 의해 각각 설명된다. 본 발명자들은 상기 대두콩 및 리마콩 산물에서 상기 활성 탈색제는 각각 대두콩 트립신 억제제(STI) 및 리마콩 트립신 억제제라는 이론을 상정한다(실시예 1은 시험관에서 STI의 탈색효과를 보여준다.). 본 실시예는 트립신 억제 활성을 함유한 천연 추출물이 PAR-2경로에 영향을 주는 화이트닝 약제로서 이용될 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 13: 리포좀 제제에서 STI는 인간의 노인성 반점(human age spots)을 엷게 한다.
손등에 3개의 노인성 반점이 있는 사람에게 8주 동안, 1일 2회 다음과 같이 처리하였다. 팔에 가장 인접하여 위치한 노인성 반점은 20mg/ml의 리포좀을 함유한 위약(placebo)으로 처리되었다. 중간 위치의 노인성 반점은 처리되지 않았다. 세 번째 노인성 반점은 리포좀(20mg/ml)에서 1% STI가 존재하는 것으로 처리되었다.
GDL 리포좀은 다음과 같은 변형은 제외하고 상술한 니에미엑 등에서 설명된 대로 조제되었다.: 상기 비이온성 리포좀 제제는 글리세롤 디라우레이트(에물신트 GDL, ISP Van Dyk)/콜레스테롤(크로다)/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르(Brij 76, ICI)/폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르를 37.5:12.5:33.3:16.7의 비율로 함유하였다. 0.05M, pH7.4인 헤페스 완충액(메릴랜드, 가이테르스부르그의 기브코-BRL)이 상기 리포좀의 조제에서 수상(aqueous phase)으로 사용되었다. 자외선 및 가시광선 디지털 사진을 처리 0, 4, 및 8주에 찍었다. L*(밝기)값은 아도베 포토샵(Adobe Photoshop)을 이용하여 상기 이미지들로부터 계산하였다.
도 14에서 보듯이, STI로 처리된 상기 노인성 반점은 처리 8주가 지난 다음 더 엷어졌다. 도 14는 4개의 사진들의 혼합물이다. 상기 왼쪽 패널은 처리 8주 전(위쪽) 및 처리 8주 후(아래쪽)의 손의 가시광선 사진이다. 이 방향에서 맨 위의 노인성 반점은 위약 처리된 것이고, 중간의 노인성 반점은 미처리 된 것이고, 및 아래쪽의 노인성 반점은 STI로 처리된 것이다. 상기 오른쪽 패널은 자외선-사진촬영을 이용하여 같은 시점에서 같은 손을 보여준다. 자외선은 더 깊은 피부 속에 존재하는 색소의 시각화를 가능하게 하므로 STI의 화이트닝 효과가 표면적이지 않음을 증명할 수 있다. 도 14는 명백하게 STI 제제가 아래쪽 노인성 반점을 엷게 할수 있었다는 것을 증명한다. 상기 STI-처리된 부위에서 15L* 유닛이 증가된 것으로 계산되어 노인성 반점을 엷게 하는 상기 처리 능력을 보다 확실히 증명하였다.
실시예 14 : 대두콩 두유를 함유한 탈색 제제
상기 대두콩 두유의 제조에서, 상기 두유의 풍부한 피부연화능력이 스킨케어 제제에서 바람직할 수 있다는 것이 발견되었다. 수중유 에멀션 및 많은 다른 스킨케어 제제에서 물이 주된 성분으로 이용되기 때문에, 본 발명자들은 상기 대두콩 두유가 그런 제제에서 탈이온수에 대한 대체제로서 사용될 수 있다고 가정하였다. 그러나, 본 발명자들은 이러한 유형의 제제가 상기 대두콩 두유의 물성분과 오일의 비혼합성(immiscibility) 때문에 물리적으로 안정하지 않으리라고 예측하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 물에 대한 대두콩 두유의 대체가 물리적으로 안정하다는 것을 발견했다. 대두콩 두유를 이용한 제제는 대두콩 두유 약 1%에서 99%를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는 대두콩 두유 약 80%에서 약 95%를 포함한다. 상기 제제 및 유사 제제는 약 0%에서 약 5%(보다 바람직하게는 약 0.1%에서 약 2%)분량의 점증제, 약 20%이상 분량의 하나 이상의 피부연화제 및/또는 약 0.1%에서 약 10%(보다 바람직하게는 약 3%에서 약 5%)분량의 유화제, 및 선택적으로 약 0에서 약 5%(보다 바람직하게는 약 1에서 약 2%)분량의 전개제(spreading agent), 방부제, 킬레이팅제 또는 습윤제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 방부제는 상기 두유를 상하지 않게 보존하고 상기 조성물의 활성을 유지하기에 유효한 양으로 존재해야 한다. 상기 제제에 점성을 제공하기 위해 충분한 티크너가 존재해야 하나 너무 점성이 있어서 펼침을 방해하지 않도록, 예를 들어, 약 0에서 약 10%, 보다 바람직하게는 약 3에서 약 5%정도 존재해야 한다. 자외선차단제, 항산화제, 비타민, 다른 탈색제 및 다른 스킨 케어 국부용 성분들도 또한 본 발명의 상기 조성물에 포함될 수 있다.
물을 두유로 대체한 탈색 제제의 특히 바람직한 실시예가 아래 표 E에서 보여진다.
성 분 기 능 % W/W
대두콩 두유 운반체, 탈색제 84.9%
알루미늄 스타취 옥테닐숙시네이트 점증제 0.75%
사이클로메티콘 전개제 2%
PEG6-카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드 피부연화제/유화제 3%
페녹시에탄올 방부제 0.75%
수크로스 코코에이트 피부연화제/유화제 1%
Na2EDTA 킬레이팅제 0.1%
글리세린 습윤제 2.5%
폴리아크릴아마이드; 이소파라핀; 라우레쓰-7 티크너 5%
세린 프로테아제 억제제의 증가된 농도를 제공하기 위해 STI, 대두콩 페이스트 및 다른 트립신 억제제-함유 천연 추출물이 그런 제제에 포함될 수 있다. 상기 부가된 활성 성분의 사용 수준은 제제에서 0.01%에서 15%사이의 범위를 가질 수 있다. 스킨 케어 유용물인 다른 성분뿐만 아니라 PAR-2 억제제, 티로시나제 억제제, 하이드로퀴논, 대두콩 산물, 아스코르빈산 및 그 유도체를 포함하는 다른 탈색제도 또한 상기 제제에 포함될 수 있다,
실시예 15 : 수중유 에멀션 탈색 제제
수중유 에멀션을 가진 탈색 제제의 두 실시예가 표 F에 소개된다. STI를 가진 제제는 표 F의 칼럼 4에서 기술되는데, 여기서 STI는 천연적으로 유래된 세린 프로테아제 억제제 또는 세린 프로테아제 억제제를 함유하는 천연적으로 유래된 추출물 또는 그들의 분액들로 대체할 수 있다. 화합물 I를 가진 유사 제제는 표 F의 칼럼 5에 소개된다. 상기 활성성분으로서 본 조성물에서, 화합물 I는 합성적으로 유래되었든 또는 천연적으로 유래되었든 관계없이 유사 화합물 또는 세린 프로테아제 억제제 또는 고치료 지수를 갖는 PAR-2 억제제 물질로 대체될 수 있다. 그런 제제에서 상기 성분에 대한 제안된 범위도 또한 표 F에 나열된다. 이들 제제들의 상기 탈이온수의 함량은 대두콩 두유로 대체될 수 있다.
CTFA 명칭 기 능 %W/W %W/W 범위
세테아릴 글루코사이드 계면활성제 1.4 1.4 0.1-2.8
C12-15알킬 벤조에이트 계면활성제 4.0 4.0 1-6
옥틸하이드록시스테아레이트 피부연화제 1.0 1.0 0-5
디메티콘 전개제 1.0 1.0 0-5
사이클로메티콘 전개제 1.0 1.0 0-5
세틸 알코올 피부연화제 2.5 2.5 0-4
부틸레이티드 하이드록시톨루엔 항산화제 0.1 0.1 0-0.5
옥틸메톡시신나메이트 자외선차단제 6.0 6.0 0-10
프로필파라벤 방부제 0.5 0.1 0-0.5
비타민 E 아세테이트 항산화제 0.5 0.5 0-0.5
토코페롤 아세테이트 항산화제 0.5 0.5 0-0.5
글리세린 습윤제 3.0 3.0 0-20
D-파테놀 프로-비타민 0.5 0.5 0-5
Na2EDTA 킬레이터, 화이트닝제 0.1 0.1 0.01-1
메틸 파라벤 방부제 0.2 0.2 0-0.3
카르보머 티크너 0.35 0.35 0-3
탈이온수 또는 대두콩 두유 운반체/화이트닝제 76.35 77.5 50-80
STI 또는 천연 추출물 화이트닝제 1.0 0 0-15
화합물 I 화이트닝제 0 0.25 0-1

본 제제를 조제하기 위하여, 유상(lipid phase)의 상기 성분들은 85℃에서 섞이고 혼합되었다. 그리고 다음에 60℃로 식혀졌다. 분리 용기에서 카르보폴( Carbopol)이 서서히 물 또는 대두콩 두유에 부가되었다. 10분 동안 섞은 후에 나머지 수상의 성분들이 부가되었고, 상기 혼합물은 60℃까지 가열되었다. 그 후에 상기 두 상이 10분 동안 섞이며 혼합되고 상온까지 식혀졌다. 물론, 본 실시예 및 다음 실시예들 및 본 발명의 조성물 및 방법의 다른 실시예에서, 하나 이상의 탈색제가 같은 제제에서 혼합될 것이다.
삭제
실시예 16: 탈색 조성물(수중유 에멀션)
수중유 에멀션 탈색제제에 대한 부가적인 두 실시예가 표 G에 소개된다. STI를 가진 제제가 표 G의 칼럼 3에서 기술된다. 여기서 STI는 천연적으로 유래된 세린 프로테아제 억제제 또는 세린 프로테아제 억제제를 함유하는 천연적으로 유래된 추출물 또는 그들의 분액들로 대체될 수 있다. 화합물 I를 가진 유사 제제가 표 G의 칼럼 4에 소개된다. 상기 활성성분으로서, 본 조성물에서 화합물 I는 합성적으로 유래되었든 또는 천연적으로 유래되었든 관계없이 유사 화합물 또는 세린 프로테아제 억제제 또는 고치료지수를 가진 PAR-2 억제제 물질로 대체될 수 있다. 그런 제제들에서 상기 성분들의 제안된 범위가 또한 표 G에 나열되어 있다. 이들 제제들에서 상기 탈이온수의 함량은 대두콩 두유로 대체될 수 있다.
CTFA 명칭 기 능 % W/W 바람직한 범위
에탄올 용매 12.0 5-20
프로필렌 글리콜 용매 3.0 1-10
하이드록시에틸 셀룰로스 티크너/폴리머 0.2 0-3
아크릴레이트/ C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머 티크너/폴리머 1.0 0-3
판테놀(98%) 프로-비타민/습윤제 1.5 0.1-3
향료 향료 0.5 0-0.5
이소헥사데칸 전개제 4.0 0-5
비타민 E 아세테이트 항산화제 1.0 0-2
수산화나트륨 중화제 0.35 0.1-0.5
글리세린 습윤제 5.0 0-20
탈이온수 또는 대두콩 두유 운반체/화이트닝제 71.95 60-80
화합물 I 화이트닝제 0.25 0-1
STI 또는 천연 추출물 화이트닝제 0 0-15
본 제제를 조제하기 위해, 하이드록시에틸셀룰로스는 서서히 물 또는 대두콩 두유에 부가되어 완전히 용해될 때까지 교반되었다. 분리 용기에서 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머가 부가되고 완전히 용해될 때까지 교반되었다. 두 용기의 내용물을 혼합해서 20분 동안 섞었다. 그 다음 비타민 E 아세테이트가 부가되어 섞이고, 이소헥사데칸 및 판테놀(98%)이 이어서 부가되었다. 5분 동안 섞은 후에 STI, 또는 천연 추출물 또는 화합물 I가 프로필렌 글리콜과 함께 부가되었고 5분 동안 교반되었다. 다음에 글리세린이 부가되고, 상기 제제는 20분 동안 교반되었다. 최종적으로, pH가 수산화나트륨에 의해서, STI(범위는 6-8.5이다)에 대해서는 8로 또는 화합물 I(범위는 5.5-8.5이다)에 대해서는 7로 조절되었다.
실시예 17 : 탈색 조성물(유중수 에멀션)
유중수 에멀션을 가진 탈색 제제의 실시예가 표 H에 소개된다. STI를 가진 제제가 표 H의 칼럼 4에서 기술된다. 여기서 STI는 천연적으로 유래된 세린 프로테아제 억제제 또는 세린 프로테아제 억제제를 함유하는 천연적으로 유래된 추출물 또는 그들의 분액들로 대체될 수 있다. 화합물 I를 가진 유사 제제가 표 H의 칼럼 5에 소개된다. 상기 활성성분으로서, 본 조성물에서 화합물 I는 합성적으로 유래되었든 또는 천연적으로 유래되었든 관계없이 유사 화합물 또는 세린 프로테아제 억제제 또는 고치료지수를 가진 PAR-2 억제제 물질로 대체될 수 있다. 그런 제제들에서 상기 성분들의 제안된 범위가 또한 표 H에 나열되어 있다. 이들 제제들에서 상기 탈이온수의 함량은 대두콩 두유로 대체될 수 있다.
이 제제를 조제하기 위해 스테아릴 알코올 및 미네랄 오일을 70℃에서 녹였다. 다른 유상의 성분들이 부가되었고 상기 혼합물은 75℃까지 가열되었다. 그 다음에 미리 벌크 상(bulk phase)의 물 또는 대두콩 두유에 용해시켜 70℃로 따뜻하게 한 수상의 성분들이 부가되었고 상기 혼합물은 응결될 때까지 교반되었다.
상(phase) CTFA 명칭 기 능 %W/W %W/W 바람직한 범위
유(油) 미네랄 오일 피부연화제 25.0 25.0 40-80
소르비탄 모노올레이트 계면활성제 5.0 5.0 1-6
스테아릴 알코올 피부연화제 25.0 25.0 20-60
디메티콘 전개제 1.0 1.0 1-5
세틸 알코올 피부연화제 2.0 2.0 0.1-10
하이드로지네이티드 레시틴 항산화제 3.0 3.0 0-10
파르솔 MCX 자외선차단제 3.0 3.0 0-10
프로필파라벤 방부제 0.5 0.5 0.01-0.5
비타민 E 아세테이트 항산화제 0.5 0.5 0.01-0.5
수(水) 글리세린 습윤제 3.0 3.0 0-20
메틸 파라벤 방부데 0.2 0.2 0.01-0.3
물 또는 대두콩 두유 운반체/ 화이트닝제 30.8 31.55 20-45
STI 화이트닝제 10 0 0-10
화합물 I 화이트닝제 0 0.25 0-1
삭제
실시예 18 : 탈색 조성물(수성 겔)
수성 겔을 가진 탈색 제제의 두 실시예들이 표 J에 소개된다. STI를 가진 제제는 표 J의 칼럼 3에서 기술되는데, 여기서 STI는 천연적으로 유래된 세린 프로테아제 억제제 또는 세린 프로테아제 억제제를 함유하는 천연적으로 유래된 추출물 또는 그들의 분액들로 대체될 수 있다. 화합물 I를 가진 유사 제제는 표 J의 칼럼 4에 소개된다. 상기 활성성분으로서 본 조성물에서 화합물 I는 합성적으로 유래되었든 또는 천연적으로 유래되었든 관계없이 유사 화합물 또는 세린 프로테아제 억제제 또는 고치료 지수를 갖는 PAR-2 억제제 물질로 대체될 수 있다. 그런 제제에서 상기 성분에 대한 제안된 범위도 또한 표 J에 나열된다. 이들 제제들의 상기 탈이온수의 함량은 대두콩 두유로 대체될 수 있다.
CTFA 명칭 기 능 % W/W % W/W 바람직한 범위
옥톡시놀-13 계면활성제 0.2 0.2 0.05-0.5
2,4-헥사디에노익산 방부제 0.1 0.1 0-0.3
벤젠메탄올 방부제 1.0 1.0 0-2
디소듐 EDTA 킬레이터/방부제 0.05 0.05 0.01-0.2
아스코르빈산 항산화제 0.1 0.1 0-0.2
소듐 메타비설파이트 항산화제 0.2 0.2 0-0.3
카르보머 티크너 1.5 1.5 0-3.0
20%수산화나트륨용액 중화제 2.45 2.45 0.1-5
탈이온수 또는 대두콩 두유 운반체/ 화이트닝제 93.4 94.15 85-98
STI 또는 천연 추출물 화이트닝제 1.0 0 0-15
화합물 I 화이트닝제 0 0.25 0-1
본 제제를 조제하기 위해, 디소듐 EDTA, 소듐 메타비설파이트(sodium metabisulfite) 및 아스코르빈산을 서서히 물 또는 대두콩 두유에 부가하여 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그런 다음, 천연 추출물인 STI 또는 화합물 I를 첨가하고 5분 동안 천천히 혼합하였다. 다음에 교반 속도를 높였고 카르보폴을 첨가하였다. 상기 조성물을 30분 동안 또는 상기 현탁액에 어안(fish eye: 분산되지 않은 선명한 덩어리)이 없어질 때까지 혼합하였고, 50℃까지 가열하였다. 별개의 용기에서, 옥톡시놀(Octoxynol)-13, 2,4-헥사디에노익산(Hexadienoic acid) 및 벤젠메탄올을 혼합하고, 40-50℃에서 10분간 교반하여 슬러리 상(slurry phase)을 조제하였다. 그런 다음, 상기 슬러리를 서서히 수상(aqueous phase)에 첨가하여 섞었으며 45℃까지 냉각시켰다. 20%의 수산화나트륨 용액을 이용하여 상기 조성물의 pH를 7.0(범위는 5.5-8.5)으로 조절하였다. 이것을 교반기 또는 스위프 용기(sweep vessel)을 이용하여 균질해질 때까지 섞었다.
실시예 19 : 용매에 기초한(solvent-based) 탈색 조성물
용매를 함유하는 탈색 제제의 한 실시예가 표 K에 소개된다. STI를 가진 제제는 표 K의 칼럼 3에서 기술되는데, 여기서 STI는 천연적으로 유래된 세린 프로테아제 억제제 또는 세린 프로테아제 억제제를 함유하는 천연적으로 유래된 추출물 또는 그들의 분액들로 대체될 수 있다. 화합물 I를 가진 유사 제제는 표 K의 칼럼 4에 소개된다. 상기 활성성분으로서, 본 조성물에서 화합물 I는 합성적으로 유래되었든 또는 천연적으로 유래되었든 관계없이 유사 화합물 또는 세린 프로테아제 억제제 또는 고치료 지수를 갖는 PAR-2 억제제 물질로 대체될 수 있다. 그런 제제에서 상기 성분에 대한 제안된 범위도 또한 표 K에 나열된다. 이들 제제들의 상기 탈이온수의 함량은 대두콩 두유로 대체될 수 있다.
CTFA 명칭 기 능 % W/W 바람직한 범위
에탄올 용매(1) 70 40-90
프로필렌 글리콜 용매(2) 29 1-40
탈이온수 운반체 q. s. 1-40
STI 화이트닝제 0
화합물 I 화이트닝제 1μM .00001-1
본 제제를 조제하기 위해 화합물 I를 물에 용해시켰다. 상기 에탄올 및 프로필렌 글리콜은 화합물 I를 함유한 수용액에 섞여서 혼합되었다.
요약하면, 본 발명자들은 케라티노사이트 수용체 PAR-2의 활성이 증가된 색소 침착을 가져온다는 것을 증명하였다. 그런 활성은 트립신 또는 SLIGRL 또는 SLIGKVD 또는 다른 SLIGRL 유도체들 또는 다른 SLIGKVD 유도체들을 사용함에 의해서 이루어지는 것이 바람직할 것이다. 본 발명자들은 또한 화이트닝이 멜라노좀-전달 방해제(blocker)뿐만 아니라 세린 프로테아제 억제제 또는 PAR-2 길항제의 사용에 의해서 이루어질 수 있다는 것을 증명하였다. 멜라노좀이 케라티노사이트로 전달되는 것을 억제하는 것으로 당업자에게 공지된 다른 화합물들이 또한 탈색제로서 사용될 수 있다.
예를 들면, 화합물 I, 트립신 및 트롬빈 억제제는 멜라노좀이 케라티노사이트로 전달되는 것을 억제한다. STI는 같은 메카니즘으로 작용한다. 멜라노사이트에서 전달되지 않은 멜라노좀의 축적은 네거티브 피드 백 메카니즘을 유도할 수 있어서, 새로운 멜라노좀 형성을 느리게 한다. 멜라노사이트에서 주된 당단백질인 TRP-1의 생산은 조절이 약해져서, 티로시나제의 불안정을 가져온다. 이것은 TRP-1: TRP-2의 비율이 감소됨에 따라 멜라닌 생성의 감소 및 보다 엷은 갈색으로 색이 바뀌게 되는 결과를 가져온다. 그러므로, 화합물 I 처리 후 또는 STI 처리 후에 멜라노사이트에서 멜라노좀의 축적은 화합물 I 또는 STI의 화이트닝 효과에 더하여 멜라닌 함량을 감소시키고 변화시킨다.

Claims (56)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 색소 침착 변화에 유효한 양의 PAR-2 경로에 영향을 미치는 화합물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법에 있어서,
    상기 화합물은 (S)-N-메틸-D-페닐알라닐-N-[4-[((아미노이미노메틸)아미노]-1-(2-벤조티아졸일카보닐)부틸]-L-프롤린아미드인,
    인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법.
  51. 색소 침착 변화에 유효한 양의 PAR-2 경로에 영향을 미치는 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법에 있어서,
    상기 조성물은 세린 프로테아제 억제제, 콩 트립신 억제제 또는 리마콩 트립신 억제제 중 어느 하나를 포함하는,
    인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법.
  52. 삭제
  53. 색소 침착 변화에 유효한 양의 PAR-2 경로에 영향을 미치는 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법에 있어서,
    상기 조성물은 두유를 포함하는,
    인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법.
  54. 삭제
  55. 색소 침착 변화에 유효한 양의 PAR-2 경로에 영향을 미치는 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법에 있어서,
    상기 조성물은 단백질이 변성되지 않은 콩 분액(soybean fraction)을 포함하는,
    인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법.
  56. 색소 침착 변화에 유효한 양의 PAR-2 경로에 영향을 미치는 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법에 있어서,
    상기 조성물은 단백질이 변성되지 않은 리마콩 분액(limabean fraction)을 포함하는,
    인간을 제외한 포유류의 피부 색소 침착을 억제하는 방법.
KR1019997002644A 1997-07-28 1998-07-23 인간을 제외한 포유동물의 피부 색소 침착을 억제하는 방법 KR100691395B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5394297P 1997-07-28 1997-07-28
US60/053,942 1997-07-28
US8044198P 1998-04-02 1998-04-02
US60/080,441 1998-04-02
US9/110,409 1998-07-06
US09/110,409 US8039026B1 (en) 1997-07-28 1998-07-06 Methods for treating skin pigmentation
US09/110,409 1998-07-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000068645A KR20000068645A (ko) 2000-11-25
KR100691395B1 true KR100691395B1 (ko) 2007-03-09

Family

ID=27368528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997002644A KR100691395B1 (ko) 1997-07-28 1998-07-23 인간을 제외한 포유동물의 피부 색소 침착을 억제하는 방법

Country Status (20)

Country Link
US (3) US8039026B1 (ko)
EP (1) EP0948308B1 (ko)
JP (2) JP4401441B2 (ko)
KR (1) KR100691395B1 (ko)
CN (1) CN1234735B (ko)
AR (1) AR016780A1 (ko)
AT (1) ATE260083T1 (ko)
AU (1) AU8756698A (ko)
BR (2) BR9816322B1 (ko)
CA (1) CA2267077C (ko)
DE (1) DE69821913T2 (ko)
DK (1) DK0948308T3 (ko)
ES (1) ES2215317T3 (ko)
HU (1) HUP0000216A3 (ko)
ID (1) ID22061A (ko)
IL (1) IL129090A0 (ko)
PL (1) PL333284A1 (ko)
PT (1) PT948308E (ko)
TW (1) TW557216B (ko)
WO (1) WO1999004752A2 (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039026B1 (en) * 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
US6750229B2 (en) * 1998-07-06 2004-06-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin pigmentation
US8106094B2 (en) 1998-07-06 2012-01-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
US8093293B2 (en) 1998-07-06 2012-01-10 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin conditions
IL144577A0 (en) 1999-01-27 2002-05-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Peptidyl heterocyclic ketones useful as tryptase inhibitors
US20020034772A1 (en) 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
US7985404B1 (en) 1999-07-27 2011-07-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation
AU2012216795B2 (en) * 1999-11-05 2015-07-09 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Soy depigmenting and skin care compositions
JP2003513895A (ja) * 1999-11-05 2003-04-15 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド 脱色用およびスキン・ケア用のダイズ含有組成物
US8431550B2 (en) * 2000-10-27 2013-04-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
US7192615B2 (en) 2001-02-28 2007-03-20 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions containing legume products
US6555143B2 (en) * 2001-02-28 2003-04-29 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Legume products
US7025951B2 (en) 2002-06-18 2006-04-11 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for darkening the skin
KR101156968B1 (ko) * 2002-12-02 2012-06-20 포라 가세이 고교 가부시키가이샤 멜라노사이트의 수상돌기 신장 억제제 및 이를 함유하는 피부 외용제
CN1324021C (zh) * 2002-12-03 2007-07-04 宝丽化学工业有限公司 黑素细胞的树突伸长抑制剂以及含有该抑制剂的皮肤外用剂
US9084734B2 (en) * 2005-05-05 2015-07-21 Danisco Us Inc. Peptide personal care compositions and methods for their use
FR2889808B1 (fr) 2005-08-17 2011-07-22 Oreal Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee
CN103864892A (zh) * 2007-06-27 2014-06-18 里兰斯坦福初级大学理事会 肽酪氨酸酶抑制剂及其应用
JP2010160145A (ja) * 2008-12-12 2010-07-22 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd メラノソーム輸送の検出方法
WO2010083368A2 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Neocutis Sa Calcium sequestration compositions and methods of treating skin pigmentation disorders and conditions
US20110081305A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Steven Cochran Compositions comprising a skin-lightening resorcinol and a skin darkening agent
US20110081430A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Simarna Kaur COMPOSITIONS COMPRISING AN NFkB-INHIBITOR AND A TROPOELASTIN PROMOTER
US8906432B2 (en) 2009-10-02 2014-12-09 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions comprising an NFκB-inhibitor and a non-retinoid collagen promoter
US8084504B2 (en) 2009-10-02 2011-12-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. High-clarity aqueous concentrates of 4-hexylresorcinol
KR101286152B1 (ko) * 2010-12-17 2013-07-15 계명대학교 산학협력단 대두 추출물을 유효성분으로 포함하는 백반증 또는 백모의 개선용 조성물
AU2012331140A1 (en) 2011-11-04 2014-05-08 Lipotec, S.A. Peptides which inhibit activated receptors and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
US20140086859A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Low oil compositions comprising a 4-substituted resorcinol and a high carbon chain ester
JP2014153878A (ja) * 2013-02-07 2014-08-25 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> エンド−エンド間本人性保証システム及び方法
JP6324777B2 (ja) * 2014-03-18 2018-05-16 ポーラ化成工業株式会社 コラーゲン産生促進剤
US20160089319A1 (en) * 2014-09-29 2016-03-31 Elc Management Llc Actives for stimulating differentiation of keratinocytes to lighten hyperpigmented skin
US11123279B2 (en) * 2016-01-19 2021-09-21 Achromaz Pte. Ltd. Cosmetic composition and the use thereof for regulating skin quality
CN106619167A (zh) * 2016-11-25 2017-05-10 南京泛成生物化工有限公司 一种美白提亮组合物、制备方法和在化妆品中的应用
CN110709077A (zh) 2017-03-08 2020-01-17 阿马曾提斯公司 皮肤治疗方法
WO2021037750A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Unilever Global Ip Limited Novel compounds for skin lightening
CN114375291B (zh) 2019-08-28 2024-03-08 联合利华知识产权控股有限公司 用于亮肤的新型化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0812560A (ja) * 1994-06-29 1996-01-16 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH0925214A (ja) * 1995-07-13 1997-01-28 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤

Family Cites Families (364)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924525A (en) * 1957-06-03 1960-02-09 Central Soya Co Poultry treatment for skin pigmentation
US2876164A (en) * 1957-08-01 1959-03-03 Dome Chemicals Inc Dermatological preparation containing defatted soy bean flour
US3097947A (en) 1961-01-30 1963-07-16 Mend Johnson & Company Nutritional composition and process
US3395214A (en) 1964-01-09 1968-07-30 Scholl Mfg Co Inc Antiperspirant composition providing a readily collapsible sprayable foam
US4007266A (en) 1968-05-03 1977-02-08 Choay S.A. Pharmaceutical composition containing vitamin B12, process of making the same and method of treatment
FR2041594A5 (ko) 1969-04-30 1971-01-29 Expanscience
US3625976A (en) 1969-12-09 1971-12-07 Int Flavors & Fragrances Inc Coumarin ether sun-screening compounds
US3755560A (en) 1971-06-30 1973-08-28 Dow Chemical Co Nongreasy cosmetic lotions
US4331692A (en) 1971-07-23 1982-05-25 Ulla Drevici Cocoa fruits and products
GB1541463A (en) 1975-10-11 1979-02-28 Lion Dentifrice Co Ltd Process for prparing a multiple emulsion having a dispersing form of water-phase/oil-phase/water-phase
US4056637A (en) 1976-06-08 1977-11-01 Japan Natural Food Co. Ltd. Process for preparing food products containing a lactic acid bacteria-fermented product of a cereal germ
US4151304A (en) 1976-11-05 1979-04-24 Lever Brothers Company Method and composition for moisturizing the skin
FR2380775A1 (fr) 1977-02-22 1978-09-15 Sederma Sarl Composition " apres-epilation " favorisant un ralentissement progressif de la repousse des poils
US4190671A (en) 1977-03-17 1980-02-26 Biorex Laboratories Limited Chalcone derivatives
US4279930A (en) 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation
US4219569A (en) 1978-10-10 1980-08-26 The Upjohn Company Process for treating inflammation
US4223018A (en) 1979-02-09 1980-09-16 Jimmie Belle Bath composition
IT8021120A0 (it) 1979-04-02 1980-04-01 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Analogo ciclico del peptide naturale stimolante la fagocitosi: treonile-ciclo (n-lisile-prolile-arginile).
DE3040246C2 (de) 1979-10-29 1985-01-10 Osaka Chemical Laboratory Co., Ltd., Osaka Sojasaponine A&darr;1&darr; und A&darr;2&darr; und ihre Verwendung
JPS56135416A (en) 1980-03-27 1981-10-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd Pharmaceutical preparation for skin
US4297348A (en) 1980-04-11 1981-10-27 Rush-Hampton Industries, Inc. Composition and method for the treatment of acne
US5439672A (en) 1980-07-01 1995-08-08 L'oreal Cosmetic composition based on an aqueous dispersion of small lipid spheres
US4278570A (en) 1980-08-20 1981-07-14 Eli Lilly And Company Cosmetic cleanser formulation
US4272544A (en) 1980-08-20 1981-06-09 Eli Lilly And Company Skin cell renewal regime
LU83020A1 (fr) 1980-12-19 1982-07-07 Oreal Composition huileuse destinee au traitement des matieres keratiniques et de la peau
DE3109420A1 (de) 1981-03-12 1982-09-23 Kastell, Wolfgang, 2000 Hamburg Mittel zum anhalten des haarausfalls und zum foerdern des haarwuchses
FR2509988B1 (fr) 1981-07-23 1986-05-30 Oreal Melange d'huiles vegetales a base d'huile de jojoba comme agent de stabilisation a l'oxydation et compositions cosmetiques le contenant
DE3129867A1 (de) 1981-07-29 1983-02-17 Henkel Kgaa "ungesaettigte arylketone als antiseborrhoische zusaetze fuer kosmetische mittel"
US4368187A (en) 1981-08-03 1983-01-11 Eli Lilly And Company Sensitive-skin care regime
US4382960A (en) 1981-08-03 1983-05-10 Eli Lilly And Company Cosmetic cleanser formulation
US4603146A (en) 1984-05-16 1986-07-29 Kligman Albert M Methods for retarding the effects of aging of the skin
US4859458A (en) 1981-09-15 1989-08-22 Morton Thiokol, Inc. Hair conditioning polymers containing alkoxylated nitrogen salts of sulfonic acid
US4578267A (en) 1981-09-15 1986-03-25 Morton Thiokol, Inc. Skin conditioning polymer containing alkoxylated nitrogen salts of sulfonic acid
US4421769A (en) 1981-09-29 1983-12-20 The Procter & Gamble Company Skin conditioning composition
FR2514643B1 (fr) 1981-10-20 1986-07-04 Oreal Lanolate de cuivre et compositions cosmetiques anti-acneiques le contenant
FR2520253A1 (fr) 1982-01-28 1983-07-29 Oreal Nouveau systeme emulsionnant a base d'un condensat de proteines, d'un sterol polyoxyethylene et de phosphatide et son utilisation en cosmetique
US4477434A (en) 1982-05-29 1984-10-16 Reiko Kosaka Medicinal compositions, foods and beverages having therapeutic effects on diseases of circulatory system and digestive system
US4550035A (en) 1982-12-10 1985-10-29 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing and deodorizing
US4462981A (en) 1982-12-10 1984-07-31 Creative Products Resource, Associates Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing and deodorizing
US4604281A (en) 1983-03-21 1986-08-05 Charles Of The Ritz Group Ltd. Cosmetic and skin treatment compositions containing acetylated sterols
DE3326455A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Henkel Kgaa Kosmetisch-pharmazeutische oelkomponenten
JPS6061513A (ja) 1983-09-14 1985-04-09 Sansho Seiyaku Kk 化粧料
US4512973A (en) 1983-10-12 1985-04-23 Genentech, Inc. Method for overcoming trypsin inhibition
US5192332A (en) 1983-10-14 1993-03-09 L'oreal Cosmetic temporary coloring compositions containing protein derivatives
JPS60109544A (ja) 1983-11-17 1985-06-15 Kao Corp 新規カルコン誘導体及びこれを含有する紫外線吸収剤
IT1180156B (it) 1984-01-09 1987-09-23 Crinos Industria Farmaco Composizione cosmetica a base di glicoproteine per il trattamento della pelle
US4678663A (en) 1984-02-06 1987-07-07 Nuetrogena Corporation Hydroquinone composition having enhanced bio-availability and percutaneous adsorption
US4690821A (en) 1984-02-10 1987-09-01 Creative Products Resource Associates, Ltd. Towel for skin moisturizing and drying
DE3586747D1 (de) 1984-03-05 1992-11-19 Tonfer Inc Reinigungsmittel.
NZ214592A (en) 1984-12-21 1988-11-29 Kibun Kk Soy bean milk: lipoxidase and trypsin inhibitor deactivated
FR2580478B1 (fr) 1985-04-17 1989-05-12 Christian Chapoton Dispositif de traitement capillaire liberant une substance active et procede de fabrication
US4760096A (en) 1985-09-27 1988-07-26 Schering Corporation Moisturizing skin preparation
US4793991A (en) 1986-01-31 1988-12-27 Slimak Karen M Hypoallergenic cosmetics, lip balms and lip sticks
US4847267A (en) 1986-03-17 1989-07-11 Charles Of The Ritz Group Ltd. Skin treatment composition and method
US4970216A (en) 1986-03-17 1990-11-13 Richardson Vicks, Inc. Skin treatment composition and method
LU86361A1 (fr) 1986-03-19 1987-11-11 Oreal Composition cosmetique aqueuse a moussage differe pour le traitement des cheveux et de la peau
FR2596986B1 (fr) 1986-04-11 1988-09-23 Sederma Sa Utilisation de la lactoferrine dans des preparations cosmetiques, antiradicaux libres
FR2641696B2 (fr) 1986-04-11 1991-03-08 Sederma Sa Utilisation d'un melange renfermant de la lactoferrine dans des preparations cosmetiques anti-radicaux libres
FR2600250B1 (fr) 1986-06-23 1989-11-24 Bio Serae Procede pour conditionner une composition antibacterienne et composition antibacterienne conditionnee
JPS63135310A (ja) 1986-11-27 1988-06-07 Lion Corp 化粧料
LU86715A1 (fr) 1986-12-16 1988-07-14 Oreal Composition cosmetique contenant des derives hydroxyles de chalcone et son utilisation pour la protection de la peau et des cheveux contre les radiations lumineuses,nouveaux derives hydroxyles de chalcone utilises et leur procede de preparation
AU618517B2 (en) 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents
IT1201149B (it) 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche
US5166139A (en) 1987-02-26 1992-11-24 Indena, S.P.A. Complexes of saponins and their aglycons with phospholipids and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
IT1203515B (it) 1987-02-26 1989-02-15 Indena Spa Complessi di saponine con fosfolipidi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono
US4960764A (en) 1987-03-06 1990-10-02 Richardson-Vicks Inc. Oil-in-water-in-silicone emulsion compositions
DE3712986A1 (de) 1987-04-16 1988-10-27 Marbert Gmbh Medizinische zubereitungen auf der grundlage von biertreberextrakt, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung von biertreberextrakt zur herstellung von kosmetischen zubereitungen und ein spezieller biertreberextrakt
US5057417A (en) 1987-06-12 1991-10-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the synthesis of growth hormone receptor and growth hormone binding protein
US5688763A (en) 1987-06-12 1997-11-18 Hammonds, Jr.; R. Glenn Compositions and methods for the synthesis of growth hormone receptor and growth hormone binding protein
US4824662A (en) 1987-06-15 1989-04-25 Vi-Jon Laboratories, Inc. Nail polish remover
IT1222012B (it) 1987-07-10 1990-08-31 Indena Spa Composizioni farmaceutiche e cosmetiche contenenti complessi di flavonolignani con fosfolipidi
IT1223290B (it) 1987-07-27 1990-09-19 Indena Spa Acidi poliinsaturi ad azione vasocinetica e relative formulazioni farmaceutiche e cosmetiche
LU86997A1 (fr) 1987-09-21 1989-04-06 Oreal Composition cosmetique filtrante photostable contenant de la bixine associee a un filtre uv liposoluble et son utilisation pour la protection de l'epiderme humain contre les radiations ultraviolettes
JP2618657B2 (ja) 1987-10-02 1997-06-11 株式会社資生堂 抗色素沈着外用剤
JPH0196106A (ja) 1987-10-09 1989-04-14 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
US4915972A (en) * 1988-01-05 1990-04-10 Prosoya Corporation Food processing in oxygen-free environment
CH676470A5 (ko) 1988-02-03 1991-01-31 Nestle Sa
FR2628317B1 (fr) 1988-03-09 1991-11-08 Lvmh Rech Composition a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un extrait de scutellaria, ou au moins un flavonoide tel que baicaleine ou baicaline et composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, a activite anti-allergique, anti-inflammatoire ou anti-vieillissement, l'incorporant
DE3814839A1 (de) 1988-05-02 1989-11-16 Henkel Kgaa Haarbehandlungsmittel mit natuerlichen inhaltsstoffen
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
US4906457A (en) 1988-09-06 1990-03-06 Washington State University Research Foundation, Inc. Compositions and methods for reducing the risk of sunlight and ultraviolet induced skin cancer
US4851214A (en) 1988-09-07 1989-07-25 Ici Americas Inc. Deodorants containing N-soya-N-ethyl morpholinium ethosulfate
US4960588A (en) 1988-11-16 1990-10-02 Helene Curtis, Inc. Hair treatment compositions to impart durable hair set retention properties
US4943462A (en) 1989-01-17 1990-07-24 Semex Medical, Inc. Nail treatment device
LU87449A1 (fr) 1989-02-09 1990-09-19 Oreal Procede de fabrication de mousses utilisables dans les domaines cosmetique et pharmaceutique et mousses obtenues par ce procede
US5116605A (en) 1989-03-09 1992-05-26 Alt John P Composition and skin treatment method therewith for mitigating acne and male-pattern baldness
EP0393532B1 (en) 1989-04-14 1996-06-19 Wesley Jessen Corporation Color binding mechanism for contact lenses
MY105521A (en) 1989-04-17 1994-10-31 Healthpoint Ltd Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid.
US5077038A (en) 1989-07-27 1991-12-31 Vi-Jon Laboratories, Inc. Nail polish remover
US5194252A (en) 1989-07-27 1993-03-16 Vijon Laboratories, Inc. Moisture retaining aftershave
JPH04501882A (ja) 1989-09-14 1992-04-02 チヤン，シン―シウン 改良された臨床的性能を有する柔軟なガス透過性コンタクトレンズ
JP2832848B2 (ja) 1989-10-21 1998-12-09 株式会社林原生物化学研究所 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途
EP0421021A1 (de) 1989-10-06 1991-04-10 MUCOS EMULSIONSGESELLSCHAFT m.b.H. Verwendung katabolischer Enzyme zur Aktivierung von Makrophagen und/oder NK-Zellen, ein diese Enzyme enthaltendes Arzneimittel sowie durch diese Enzyme aktivierte Makrophage und/oder NK-zelle
US5554647A (en) 1989-10-12 1996-09-10 Perricone; Nicholas V. Method and compositions for treatment and/or prevention of skin damage and aging
US5032400A (en) 1989-11-02 1991-07-16 Erie Laboratories Shark liver oil and garlic oil topical analgesic
US5834312A (en) 1990-01-29 1998-11-10 Hy-Gene, Inc. Process and media for the growth of human epithelia
US5622690A (en) 1990-04-05 1997-04-22 Nurture, Inc. Seed-derived proteinaceous compositions for reduction of sunburn cell formation
US5077040A (en) 1990-04-30 1991-12-31 Helene Curtis, Inc. Hair-treating microemulsion composition and method of preparing and using the same
FR2663633B1 (fr) 1990-06-22 1994-06-17 Adir Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5332758A (en) 1990-07-13 1994-07-26 Kanebo, Ltd. Collagen metabolism ameliorant and its use
CA2047160C (en) 1990-07-25 2002-06-25 Masahiro Ito Reactive hot-melt elastic sealant composition
US5231090A (en) 1990-07-30 1993-07-27 University Of Miami Treatment for hypercholesterolemia
US5407675A (en) 1990-08-10 1995-04-18 Etemad-Moghadam; Parviz Method and composition for use on the scalp and eyebrow region of a subject
JPH04169520A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Shiseido Co Ltd 皮膚洗浄料組成物
CA2049728A1 (en) 1990-08-24 1992-02-25 Kenji Kitamura Washing composition capable of preventing and ameliorating skin irritation
FR2666474B1 (fr) 1990-08-28 1992-11-06 De Stoutz Jean Dispositif pour le chauffage de fluides par effet joule.
US5217717A (en) 1990-09-06 1993-06-08 Central Soya Company, Inc. Method of making soybean Bowman-Birk inhibitor concentrate and use of same as a human cancer preventative and therapy
US5130142A (en) 1990-10-31 1992-07-14 The Practer & Gamble Company Hair growth regulating composition comprising epithelium cell supernatant-derived growth factor
JP3032566B2 (ja) * 1990-11-01 2000-04-17 株式会社資生堂 皮膚外用剤
JP3008131B2 (ja) 1990-11-14 2000-02-14 ロレアル グリセリンから誘導される非イオン両親媒性化合物、その調製方法、相応する中間体化合物及び前記化合物を含有する組成物
US5135297A (en) 1990-11-27 1992-08-04 Bausch & Lomb Incorporated Surface coating of polymer objects
CA2095046C (en) 1990-11-27 2003-01-28 Paul L. Valint, Jr. Surface-active macromonomers
US5110603A (en) 1991-01-31 1992-05-05 Kao Corporation Bathing preparation for colloidal material
US5188823A (en) 1991-02-07 1993-02-23 Stepan Company Antiperspirant formulations
US5449794A (en) 1991-02-15 1995-09-12 Jasmine Fockerman Benzopyran phenol derivatives for use as antibacterial agents
GB9104286D0 (en) 1991-02-28 1991-04-17 Phytopharm Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of skin disorders
US5807543A (en) 1993-08-27 1998-09-15 The Procter & Gamble Co. Cosmetic compositions containing hydrophobically modified nonionic polymer and unsaturated quaternary ammonium surfactant
JPH05114905A (ja) 1991-04-08 1993-05-07 Digital Equip Corp <Dec> 単一アドレス及びプロトコール・テーブル・ブリツジを使用したメツセージの処置フイルタリング
US5498420A (en) 1991-04-12 1996-03-12 Merz & Co. Gmbh & Co. Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions
US5229104A (en) 1991-04-29 1993-07-20 Richardson-Vicks Inc. Artificial tanning compositions containing positively charged paucilamellar vesicles
EP0514576A1 (fr) 1991-05-24 1992-11-25 Societe Des Produits Nestle S.A. Mélange antioxydant liposoluble
US5310734A (en) 1991-07-05 1994-05-10 Rhone-Poulenc Rorer Phospholipid composition
JP3320430B2 (ja) 1991-07-10 2002-09-03 日本原子力研究所 放射線滅菌による無菌リン脂質、リン脂質水分散液又はリポソーム水分散液の製造法
FR2679446B1 (fr) 1991-07-24 1993-10-29 Oreal Procede de fabrication d'une composition cosmetique pour application sur les cheveux, composition obtenue par ce procede et procede de traitement cosmetique a l'aide de ladite composition.
FR2679904A1 (fr) 1991-08-01 1993-02-05 Lvmh Rech Utilisation d'un phosphate de tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, ou pharmaceutiques et compositions ainsi obtenues.
US5254331A (en) 1991-09-12 1993-10-19 Chanel, Inc. Skin cream composition
DE59209963D1 (de) * 1991-09-13 2002-08-14 Pentapharm Ag Basel Proteinfraktion zur kosmetischen und dermatologischen Pflege der Haut
US5260065A (en) 1991-09-17 1993-11-09 Micro Vesicular Systems, Inc. Blended lipid vesicles
US5780459A (en) 1991-11-25 1998-07-14 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles and or skin atrophy
EP0614353A1 (en) 1991-11-25 1994-09-14 Richardson-Vicks, Inc. Compositions for regulating skin wrinkles and/or skin atrophy
AU3073792A (en) 1991-11-25 1993-06-28 Richardson-Vicks Inc. Use of salicylic acid for regulating skin wrinkles and/or skin atrophy
FR2685202B1 (fr) 1991-12-24 1995-03-24 Sederma Sa Nouvelle methode de traitement pharmaceutique et cosmetique pour la regulation de la seborrhee, de l'acne et de la flore cutanee.
FR2687314A1 (fr) 1992-02-18 1993-08-20 Oreal Dispersion de vesicules lipidiques, composition cosmetique et/ou pharmaceutique la contenant et procede de preparation de ladite dispersion.
US5766628A (en) 1992-02-24 1998-06-16 Merz + Co. Gmbh & Co. Bath and shower composition having vesicle-forming properties and method for the production and use thereof
DE4206090C2 (de) 1992-02-27 1998-02-05 Perycut Chemie Ag Insektenabwehrmittel
US5322689A (en) 1992-03-10 1994-06-21 The Procter & Gamble Company Topical aromatic releasing compositions
US5393519A (en) 1992-03-27 1995-02-28 Helene Curtis, Inc. Shampoo compositions
US5248495A (en) 1992-04-16 1993-09-28 The Procter & Gamble Company Post foaming shaving gel composition
EP0574352A1 (en) 1992-06-09 1993-12-15 Ciba-Geigy Ag Process for graft polymerization on surfaces of preformed substrates to modify surface properties
US5352443A (en) 1992-06-15 1994-10-04 Shiseido Co., Ltd. Permanent waving composition
FR2692783B1 (fr) 1992-06-25 1995-05-05 Expanchimie Compositions à base de fractions insaponifiables d'huiles de germe de blé et de sésame, et leurs utilisations notamment en cosmétologie et en qualité de complément alimentaire.
US5643601A (en) 1992-06-26 1997-07-01 Lancaster Group Ag Phospholipid-and fluorocarbon-containing cosmetic
DE4221256C2 (de) 1992-06-26 1997-07-10 Lancaster Group Ag Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung
US5641509A (en) 1992-06-26 1997-06-24 Lancaster Group Ag Preparation for topical use
US5438044A (en) 1992-06-30 1995-08-01 Rhone-Poulenc Rorer Phospholipid composition
ES2136105T3 (es) 1992-08-04 1999-11-16 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Preparacion farmaceutica y/o cosmetica.
DE4226173A1 (de) 1992-08-07 1994-02-10 Solvay Fluor & Derivate Badezusatzpräparat
FR2694934B1 (fr) 1992-08-24 1994-11-10 Oreal Composition pour le traitement de l'acné contenant un dérivé d'acide salicylique et dérivés d'acide salicylique.
JPH06192085A (ja) 1992-08-31 1994-07-12 Yuji Inada ダニアレルギー治療剤
IL106922A (en) 1992-09-14 1998-08-16 Novartis Ag Complex materials with one or more wettable surfaces and a process for their preparation
US6048520A (en) 1992-09-24 2000-04-11 Helene Curtis, Inc. Clear leave-on hair treatment composition and method
US5753612A (en) 1992-10-27 1998-05-19 Yissum Research Development Co. Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical composition and method for inhibiting hair growth by administration of activin or activin agonists
JP3257091B2 (ja) 1992-11-06 2002-02-18 不二製油株式会社 抗皮膚癌剤又は食品
US5565439A (en) 1992-11-24 1996-10-15 The Procter & Gamble Company Methods of using lysophosphatidic acid for treating hyperproliferative conditions
JP2580942B2 (ja) 1992-12-24 1997-02-12 ティアック株式会社 磁気テ−プ装置及びこの磁気ヘッドの移動方法
US5270042A (en) 1993-02-23 1993-12-14 Juanita Whitham Medicinal salve composition
RU2066992C1 (ru) 1993-03-01 1996-09-27 Надежда Михайловна Остроумова Средство для удаления волос "пластилин каприз" и способ его получения
JP3091045B2 (ja) * 1993-03-04 2000-09-25 丸善製薬株式会社 皮膚化粧料
CA2119064A1 (en) 1993-03-17 1994-09-18 Richard A. Berg Dermal-epidermal in vitro test system
CN1081899A (zh) 1993-04-24 1994-02-16 王丽华 广灵药膏
US5276058A (en) 1993-06-09 1994-01-04 Nippon Hypox Laboratories Incorporated 3,4-dihydroxychalcone derivatives
TW253849B (ko) 1993-08-09 1995-08-11 Ciba Geigy
ES2185638T3 (es) 1993-08-30 2003-05-01 Unilever Nv Composicion de champu acondicionador.
FR2709756B1 (fr) 1993-09-10 1995-10-20 Essilor Int Matériau hydrophile, transparent à haute perméabilité à l'oxygène, à base d'un polymère à réseaux interpénétrés, son mode de préparation et fabrication de lentilles de contact souples à haute perméabilité à l'oxygène.
FR2710264B1 (fr) 1993-09-21 1995-12-08 Rocher Yves Biolog Vegetale Utilisation pour le traitement des peaux mixtes d'une quantité efficace de substances actives.
FR2710524B1 (fr) 1993-09-28 1995-11-17 Oreal Composition de vernis à ongles contenant une huile époxydée comme plastifiant.
IL111105A (en) 1993-09-30 2009-05-04 Univ Pennsylvania Use of a molecule capable of inhibiting the expression of syk kinase to prepare a pharmaceutical composition for inhibiting phagocytosis
US5641863A (en) 1993-09-30 1997-06-24 University Of Pennsylvania Chimeric IgG Fc receptors
US5681571A (en) 1993-10-08 1997-10-28 Duotol Ab Immunological tolerance-inducing agent
JPH07121869B2 (ja) 1993-10-12 1995-12-25 浩 前田 炎症性浮腫亢進抑制剤
US5510391A (en) 1993-10-22 1996-04-23 Mayapple Holdings, Llc Method of treating blood vessel disorders of the skin using vitamin K
GB9322007D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Unilever Plc Cosmetic composition
US5681852A (en) 1993-11-12 1997-10-28 The Procter & Gamble Company Desquamation compositions
US5712356A (en) 1993-11-26 1998-01-27 Ciba Vision Corporation Cross-linkable copolymers and hydrogels
EP0655470B1 (de) 1993-11-26 1999-05-12 Novartis AG Vernetzbare Copolymere und Hydrogele
DE4343431C1 (de) 1993-12-18 1995-05-04 Henkel Kgaa Kosmetische und/oder pharamzeutische Zubereitungen
DE69402297T2 (de) 1993-12-22 1997-07-10 Oreal Kosmetisches oder dermatologisches Pulver, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendungen
US5620692A (en) 1993-12-23 1997-04-15 Nurture, Inc. Oat oil compositions with useful cosmetic and dermatological properties
JPH07196527A (ja) 1993-12-29 1995-08-01 Morinaga Milk Ind Co Ltd ペプチドまたはその誘導体と、細胞増殖賦活化剤
JPH07196529A (ja) 1993-12-29 1995-08-01 Morinaga Milk Ind Co Ltd 創傷治癒剤、化粧料および養毛剤
FR2714599B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition pour lutter contre le vieillissement, agissant siimultanément sur les couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation.
FR2714604B1 (fr) 1993-12-30 1996-01-26 Oreal Utilisation d'un accepteur de spin dans une composition cosmétique ou dermatologique.
FR2714600B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition protectrice, nutritive et/ou raffermissante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation.
FR2714602B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition antiacnéique pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation.
FR2714598B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition amincissante à deux types de liposomes pour traitement topique, son utilisation.
FR2714596B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition cosmétique pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation.
FR2714601B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition dépigmentante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes, son utilisation.
FR2714597B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition hydratante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation.
JPH0899891A (ja) * 1994-01-21 1996-04-16 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
US5468473A (en) 1994-02-09 1995-11-21 Innova Products, Inc. Antiperspirant for hands and feet
FR2716079B1 (fr) 1994-02-15 1996-05-03 Stoutz Jean Christian De Procédé d'extraction de matières solubles de fèves ou graines d'oléagineux, notamment procédé de production de "lait" de soja.
DE4405127A1 (de) 1994-02-18 1995-08-31 Henkel Kgaa Haarbehandlungsmittel
US5547661A (en) 1994-02-22 1996-08-20 Helene Curtis, Inc. Antiperspirant deodorant compositions
IL112649A (en) 1994-02-22 1999-12-22 Curtis Helene Ind Inc Topically effective compositions for application to the skin or hair
FR2717075B1 (fr) 1994-03-14 1996-04-05 Oreal Gel aqueux de maquillage à organopolysiloxane.
US5455234A (en) 1994-03-16 1995-10-03 Ahluwalia; Gurpreet S. Inhibition of hair growth
US5505946A (en) 1994-04-01 1996-04-09 Trustees Of Univ Of Pa Bowman-birk inhibitor concentrate compositions and methods for the treatment of pre-malignant tissue
US6013255A (en) 1994-04-18 2000-01-11 Gist-Brocades B.V. Stable water-in-oil emulsions
FR2719219B1 (fr) 1994-05-02 1996-06-21 Rocher Yves Biolog Vegetale Composition cosmétique ou pharmaceutique à usage topique comprenant des vésicules lipidiques.
JP3127713B2 (ja) 1994-05-10 2001-01-29 株式会社村田製作所 粉末成形の最適条件解析方法
JPH07304655A (ja) 1994-05-13 1995-11-21 Kikkoman Corp 入浴剤及びその製造法
FR2720937B1 (fr) 1994-06-08 1997-03-28 Oreal Composition cosmétique ou dermatologique sous forme de dispersion, aqueuse et stable, de particules de gel cubique à base de phytantriol et contenant un agent tensioactif à chaîne grasse en tant qu'agent dispersant et stabilisant.
FR2720934B1 (fr) 1994-06-14 1996-07-12 Oreal Emulsion nettoyante huile-dans-eau ayant l'aspect d'un lait.
DE4424210C2 (de) 1994-07-09 1997-12-04 Beiersdorf Ag Verwendung von Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Tensiden sowie einem Gehalt an Ölkomponenten, die im übrigen wasserfrei sind, als kosmetische oder dermatologische Duschöle
GB9414045D0 (en) 1994-07-12 1994-08-31 Berwind Pharma Service Moisture barrier film coating composition, method, and coated form
US5444092A (en) 1994-07-20 1995-08-22 Collins; Jerry Method and composition for treating psoriasis
JPH0859450A (ja) 1994-08-18 1996-03-05 Kose Corp 皮膚外用剤
DE4432947C2 (de) 1994-09-16 1998-04-09 New Standard Gmbh Mittel zur Behandlung der Haut und seine Verwendung
DE4433071C1 (de) 1994-09-16 1995-12-21 Henkel Kgaa Milde Detergensgemische
US5554608A (en) 1994-09-28 1996-09-10 Ahluwalia; Gurpreet S. Inhibition of hair growth
US5567420A (en) 1994-11-16 1996-10-22 Mceleney; John Lotion which is temporarily colored upon application
JPH08143442A (ja) 1994-11-16 1996-06-04 Kikkoman Corp 皮膚外用剤及びその製造法
JP3647093B2 (ja) 1994-11-17 2005-05-11 株式会社メニコン 親水性化酸素透過性コンタクトレンズ及びその製造法
EP0796083A1 (en) 1994-12-06 1997-09-24 The Procter & Gamble Company Shelf stable skin cleansing liquid with gel forming polymer and lipid
BR9509865A (pt) 1994-12-06 1997-09-30 Procter & Gamble Líquido para a limpeza da pele estável em prateleira com polímero formador de gel lipídeo e éster do ácido graxo de glicol etileno cristalino
DE4444238A1 (de) 1994-12-13 1996-06-20 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Wirkstoffkombinationen aus Zimtsäurederivaten und Flavonglycosiden
GB9500116D0 (en) 1995-01-05 1995-03-01 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical compositions
US5618522A (en) 1995-01-20 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Emulsion compositions
TR199700760T1 (xx) 1995-02-07 1998-02-21 Fidia Advanced Biopolymers, Srl Nesnelerin hiyaluronik asit ile kaplanmas�.
CN1097453C (zh) 1995-02-15 2003-01-01 普罗克特和甘保尔公司 结晶羟基蜡作为水包油稳定剂用于洁肤液体组合物
FR2730928B1 (fr) 1995-02-23 1997-04-04 Oreal Composition a base de vesicules lipidiques a ph acide et son utilisation en application topique
DE59608321D1 (de) 1995-03-23 2002-01-10 Lancaster Group Gmbh Kosmetikum mit kondensierten abbauprodukten pflanzlicher und tierischer herkunft
FR2731907B1 (fr) 1995-03-23 1997-06-20 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Composition dermatologique et/ou cosmetique depigmentante et utilisation dans une methode cosmetique
FR2733148B1 (fr) 1995-04-20 1997-05-30 Oreal Composition pour lutter contre les taches et/ou le vieillissement de la peau, ses utilisations
US5985809A (en) 1995-05-27 1999-11-16 The Procter & Gamble Company Aqueous personal cleansing compositions comprising specific nonocclusive liquid polyol fatty acid polyester
GB9510833D0 (en) 1995-05-27 1995-07-19 Procter & Gamble Cleansing compositions
US5942479A (en) 1995-05-27 1999-08-24 The Proctor & Gamble Company Aqueous personal cleansing composition with a dispersed oil phase comprising two specifically defined oil components
JP3911642B2 (ja) 1995-06-06 2007-05-09 株式会社加美乃素本舗 皮膚外用剤
EP0832649B1 (en) 1995-06-07 2001-09-12 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Antifungal agent
US5639785A (en) 1995-06-07 1997-06-17 Global Pharma, Ltd. Methods for the treatment of baldness and gray hair using isoflavonoid derivatives
US5523308A (en) * 1995-06-07 1996-06-04 Costanzo; Michael J. Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
IL122338A0 (en) 1995-06-07 1998-04-05 Univ Pennsylvania Center For T Methods of inhibiting phagocytosis
JPH0840824A (ja) 1995-06-21 1996-02-13 Nonogawa Shoji Kk 化粧料
ATE157529T1 (de) 1995-06-21 1997-09-15 Oreal Kosmetisches mittel enthaltend eine dispersion von polymerenteilchen
US6126933A (en) 1995-06-27 2000-10-03 Genetics Institute Methods of treating inflammatory bowel diseases by administering IL-11
US6013250A (en) 1995-06-28 2000-01-11 L'oreal S. A. Composition for treating hair against chemical and photo damage
CN1146876A (zh) 1995-06-28 1997-04-09 李缯宏 美容豆奶
JPH0925212A (ja) 1995-07-13 1997-01-28 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH0925213A (ja) 1995-07-13 1997-01-28 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
US5571503A (en) 1995-08-01 1996-11-05 Mausner; Jack Anti-pollution cosmetic composition
US5874127A (en) 1995-08-16 1999-02-23 Ciba Vision Corporation Method and apparatus for gaseous treatment
JPH0977638A (ja) 1995-09-19 1997-03-25 Art Beauty Clinic Kk 化粧用ファンデーション
US6063398A (en) 1995-09-20 2000-05-16 L'oreal Cosmetic or dermopharmaceutical patch containing, in an anhydrous polymeric matrix, at least one active compound which is, in particular, unstable in oxidizing mediums, and at least one water-absorbing agent
US5683683A (en) 1995-09-21 1997-11-04 Helene Curtis, Inc. Body wash composition to impart conditioning properties to skin
US5635165A (en) 1995-09-27 1997-06-03 Helene Curtis, Inc. Antiperspirant deodorant compositions
US5885593A (en) 1995-09-28 1999-03-23 The Andrew Jergens Company Skin care composition including cyclodextrin materials and method for treating skin therewith
US5965750A (en) 1995-10-17 1999-10-12 Showa Denko K.K. High- purity tocopherol phosphates, process for the preparation thereof, methods for analysis thereof, and cosmetics
NZ299379A (en) 1995-10-27 1997-04-24 Unilever Plc Topical flavanone-containing composition
US6238678B1 (en) 1995-11-06 2001-05-29 The Procter & Gamble Company Methods of regulating skin appearance with vitamin B3 compound
US6019962A (en) 1995-11-07 2000-02-01 The Procter & Gamble Co. Compositions and methods for improving cosmetic products
US6509098B1 (en) 1995-11-17 2003-01-21 Massachusetts Institute Of Technology Poly(ethylene oxide) coated surfaces
US5880314A (en) 1995-11-24 1999-03-09 Mitsui Chemicals, Inc. Hydrochalcone derivatives, cosmetic compositions containing said derivatives and methods of producing the same
US5961980A (en) 1996-01-18 1999-10-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Bowman-birk inhibitor compositions and methods for the treatment of genitourinary diseases
US5643587A (en) 1996-02-15 1997-07-01 Avon Products, Inc. Composition and method for under-eye skin lightening
CN1146665C (zh) * 1996-03-28 2004-04-21 波士顿大学托管委员会 调控黑色素合成的方法
EP0907351B2 (de) 1996-03-29 2012-04-18 Keyvest GmbH Kosmetikum bzw. kosmetikzusammensetzung zur glättung und straffung der haut bei gestörtem unterhaut-binde-fettgewebe, insbesondere bei der "cellulite"
FR2747568B1 (fr) 1996-04-17 1999-09-17 Oreal Utilisation d'au moins un inhibiteur de lipoxygenase et d'au moins un inhibiteur de cyclo-oxygenase pour modifier la pousse des poils et/ou des cheveux
ATE252367T1 (de) 1996-04-23 2003-11-15 Procter & Gamble Verfahren und regelung des hautaussehens mit vitamin - b3 - verbindungen
US5834513A (en) 1996-04-25 1998-11-10 Avon Products, Inc. Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions
CN1166960A (zh) 1996-06-04 1997-12-10 金建文 螺旋藻复合美容面膜粉
US5824702A (en) 1996-06-07 1998-10-20 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Genistein as a preventive against ultraviolet induced skin photodamage and cancer
US5821361A (en) 1996-06-11 1998-10-13 Protein Technologies International, Inc. Recovery of isoflavones from soy molasses
EP0814116A1 (de) 1996-06-19 1997-12-29 Hüls Aktiengesellschaft Hydrophile Beschichtung von Oberflächen polymerer Substrate
BR9602991A (pt) 1996-07-05 1998-04-28 Cosmeticos Natural Ind Com Composições cosméticas hidratantes e protetoras da pele contra as radiações ultravioleta e infravermelha
BR9603084A (pt) 1996-07-12 1998-05-05 Cosmeticos Natural Ind Com Composição secativa em forma de emulsão para a pele
JP2000515511A (ja) * 1996-07-12 2000-11-21 ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・コンシユーマー・カンパニーズ・インコーポレーテツド 毛包乳頭のアポトーシスによる毛の成長および毛の色素沈着を変える方法ならびにそのための組成物
US5888522A (en) 1996-08-23 1999-03-30 Skin Biology, Inc. Tissue protective and regenerative compositions
JPH10120560A (ja) 1996-08-26 1998-05-12 Sankyo Co Ltd ロキソプロフェン含有外用製剤
DE19634206C2 (de) 1996-08-26 2000-01-20 Ludwig Reinke Hautpflegemittel, insbesondere für alternde Haut
US5804234A (en) 1996-09-13 1998-09-08 Suh; John D. Plant protein for nutritional products and method of making same
DE19638534A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Beiersdorf Ag Verwendung von Tocopherylferulat zur Hautaufhellung oder zur Verhinderung der Hautbräunung, insbesondere der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautbräunung
FR2753626B1 (fr) 1996-09-20 1998-11-06 Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant
US5665367A (en) 1996-09-27 1997-09-09 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing naringenin and/or quercetin and a retinoid
FR2754713B1 (fr) 1996-10-22 1999-01-08 Roc Sa Utilisation de complexes pour la preparation de compositions pour le traitement des peaux sensibles, procede de preparation et compositions hypoallergeniques
IL119535A (en) 1996-10-31 2001-01-11 Chajuss Daniel Soy molasses and modified soy molasses for topical application
US6593290B1 (en) 1996-11-01 2003-07-15 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
JPH10139654A (ja) * 1996-11-08 1998-05-26 Lion Corp 皮膚外用組成物
IT1288257B1 (it) 1996-11-29 1998-09-11 Paoli Ambrosi Gianfranco De Composizione per uso cosmetico,farmaceutico o dietetico a base di un aminozucchero e/o di un acido poliidrossilico
FR2757767B1 (fr) 1996-12-27 1999-02-05 Oreal Composition topique contenant au moins une proteine d'origine vegetale et/ou une proteine d'origine animale et une poly(acide 2-acrylamido 2-methylpropane sulfonique) reticule
EP0892297A4 (en) 1997-01-23 2001-08-29 Menicon Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING CONTACT LENSES WITH HYDROPHILIC SURFACE AND CONTACT LENS THUS OBTAINED
US5863546A (en) 1997-03-02 1999-01-26 Swinehart; James M Cosmetic composition
US5885600A (en) 1997-04-01 1999-03-23 Burlington Bio-Medical & Scientific Corp. Natural insect repellent formula and method of making same
DE19818849A1 (de) 1997-04-28 1998-10-29 Med Beauty Ag Formulierungen enthaltend Ester der Glycolsäure zur topischen Behandlung der Haut
US5962015A (en) 1997-05-02 1999-10-05 Kobo Products S.A.R.L. Stabilized liposomes
US6183762B1 (en) 1997-05-27 2001-02-06 Sembiosys Genetics Inc. Oil body based personal care products
US6060070A (en) 1997-06-11 2000-05-09 Gorbach; Sherwood L. Isoflavonoids for treatment and prevention of aging skin and wrinkles
FR2765106B1 (fr) 1997-06-27 2000-12-15 Dior Christian Parfums Utilisation de tanins reticules en presence de proteines non reticulees avec les tanins comme agents cosmetiques pour ameliorer le lissage de la peau et/ou pour l'obtention d'un effet astringent
US5885596A (en) 1997-07-23 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for fine lines and/or wrinkles
US8039026B1 (en) 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
DE19735587B4 (de) 1997-08-16 2012-03-22 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Peptid mit radioprotektiver Wirkung, dieses enthaltende kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, für dieses kodierende Nukleinsäure, Herstellungsverfahren für dieses Peptid und die Verwendung als radioprotektives Agens
US6017893A (en) 1997-08-29 2000-01-25 Natures Sunshine Products, Inc. Use of isoflavones to prevent hair loss and preserve the integrity of existing hair
WO1999015917A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Novartis Ag Method for hydrogel surface treatment and article formed therefrom
US5972355A (en) 1997-09-30 1999-10-26 E-L Management Corp. Stable compositions containing biologically active components
US6017549A (en) 1997-09-30 2000-01-25 E-L Management Corp. Non-irritating cosmetic and pharmaceutical compositions
US5928658A (en) 1997-12-05 1999-07-27 U.S. Cosmetics Oil-free wax-free solid cosmetic composition
CA2314899A1 (en) 1997-12-16 1999-06-24 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for regulating phagocytosis and icam-1 expression
FR2772613B1 (fr) 1997-12-19 2003-05-09 Oreal Utilisation du phloroglucinol dans une composition cosmetique
US6030931A (en) 1998-02-03 2000-02-29 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Foaming cleansing skin product
DE19804376B4 (de) 1998-02-04 2004-09-16 Johnson & Johnson Gmbh Lipidmischungen sowie deren Verwendung
US5928889A (en) 1998-02-13 1999-07-27 S.C. Johnson & Son, Inc. Protocol for simulated natural biofilm formation
AU2904899A (en) 1998-03-16 1999-10-11 Procter & Gamble Company, The Compositions for regulating skin appearance
US6183761B1 (en) 1998-03-16 2001-02-06 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin appearance
US5965153A (en) 1998-03-24 1999-10-12 Stabar Enterprises, Inc. Dietary supplement for preventing or reducing shedding by animals
US6323219B1 (en) * 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
AU740054B2 (en) 1998-05-05 2001-10-25 Bausch & Lomb Incorporated Plasma surface treatment of silicone hydrogel contact lenses
US6087415A (en) 1998-06-11 2000-07-11 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical devices with hydrophilic coatings
US8106094B2 (en) * 1998-07-06 2012-01-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
US6750229B2 (en) * 1998-07-06 2004-06-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin pigmentation
KR100577914B1 (ko) 1998-10-09 2006-05-10 가부시키가이샤 야쿠루트 혼샤 피부 외용제
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
US6096327A (en) 1998-11-05 2000-08-01 Protease Sciences Inc. Cosmetic compositions containing human type serine protease inhibitors for revitalizing the skin
US6521237B2 (en) 1998-11-12 2003-02-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Skin care composition
US20020197244A1 (en) 1998-12-07 2002-12-26 Miri Seiberg Compositions and methods for regulating phagocytosis and ICAM-1 expression
ES2216509T3 (es) 1999-01-19 2004-10-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Procedimiento de envasado para sustancias medicinales sensibles a la oxidacion.
WO2000051554A2 (en) 1999-03-05 2000-09-08 Johns Hopkins University Regulating skin appearance and composition with a fluorinated vitamin d3 analog compound
US7393548B2 (en) 1999-03-22 2008-07-01 J.P. M.E.D. Ltd. Nano oil in glycerin emulsion
EP1171093A2 (en) 1999-04-19 2002-01-16 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives
AU4361600A (en) 1999-04-19 2000-11-02 Procter & Gamble Company, The Skin care compositions containing combination of skin care actives
US6492326B1 (en) 1999-04-19 2002-12-10 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives
US6444647B1 (en) 1999-04-19 2002-09-03 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives
AU4647300A (en) 1999-04-19 2000-11-02 Procter & Gamble Company, The Skin care compositions containing combination of skin care actives
US6261603B1 (en) 1999-05-11 2001-07-17 Mcelwain Elizena A. Skin cream
US6447809B1 (en) 1999-05-11 2002-09-10 Metagenics, Inc. Composition for promoting healthy bone structure
CZ20014004A3 (cs) 1999-05-17 2002-05-15 The Procter & Gamble Company Způsoby kosmetické regulace stavu keratinové tkáně savců pomocí místního nanáąení fytosterolových kosmetických přípravků a tyto přípravky
KR20020011988A (ko) 1999-05-18 2002-02-09 데이비드 엠 모이어 포유류의 케라틴 조직 상태의 조절 방법
AU5026600A (en) 1999-05-18 2000-12-05 Procter & Gamble Company, The Methods of regulating the condition of mammalian keratinous tissue
WO2000069407A1 (en) 1999-05-18 2000-11-23 The Procter & Gamble Company Methods for upregulating and/or modulating kgf production and increasing receptivity of keratinocytes to kgf
JP3661981B2 (ja) 1999-06-09 2005-06-22 株式会社ノエビア 制汗剤
DE19927229B4 (de) * 1999-06-10 2004-09-09 Coty B.V. Enzymhaltiges Kosmetikum und dessen Verwendung
GB9913408D0 (en) 1999-06-10 1999-08-11 Albright & Wilson Uk Ltd Personal care formulations
US6762158B2 (en) 1999-07-01 2004-07-13 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Personal care compositions comprising liquid ester mixtures
KR100541753B1 (ko) 1999-07-27 2006-01-10 가부시키가이샤 시세이도 마이크로캡슐 및 그 제조방법
US7985404B1 (en) 1999-07-27 2011-07-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation
US7309688B2 (en) 2000-10-27 2007-12-18 Johnson & Johnson Consumer Companies Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
JP2003513895A (ja) 1999-11-05 2003-04-15 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド 脱色用およびスキン・ケア用のダイズ含有組成物
ATE326213T1 (de) 1999-11-16 2006-06-15 Unilever Nv Kosmetische mittel enthaltend kickererbsen- extrakt und retinoide
FR2803747B1 (fr) 2000-01-18 2003-12-26 Pharmascience Lab Utilisation d'isoflavones et/ou d'extraits de prunier d'afrique en pharmacie, cosmetique et en tant qu'additif alimentaire.
FR2807320B1 (fr) 2000-04-10 2002-05-24 Oreal Utilisation de derives d'acide ascorbique pour augmenter la synthese des creramides epidermiques
US6433025B1 (en) 2000-04-13 2002-08-13 Cyanotech Corporation Method for retarding and preventing sunburn by UV light
US6558656B2 (en) 2000-04-20 2003-05-06 Morris Mann Oral and topical compositions and methods related thereto in the treatment of acne
FR2811226B1 (fr) 2000-06-05 2003-06-20 Clarins Laboratoires S A S Composition cosmetique hydratante comprenant un inhibiteur de trypsine vegetal
US6432424B1 (en) 2000-06-29 2002-08-13 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Cosmetic compositions containing creatine, carnitine, and/or pyruvic acid
WO2002007697A1 (de) 2000-07-26 2002-01-31 Cognis France Synergistisch wirkende mischung, welche das haarwachstum inhibiert
AU7730801A (en) 2000-09-29 2002-04-11 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Composition to enhance permeation of tropical skin agents
US8431550B2 (en) 2000-10-27 2013-04-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
US6482446B2 (en) 2000-12-01 2002-11-19 Neutrogena Corporation Astringent composition and method of use
DE60139151D1 (de) 2000-12-22 2009-08-13 Shiseido Co Ltd Haarwuchshemmer und diese enthaltende zusammensetzungen
JP4169514B2 (ja) 2001-01-31 2008-10-22 松下電器産業株式会社 渦巻状電極群の製造方法および製造装置
AU2002255627B2 (en) 2001-02-27 2008-01-17 The Regents Of The University Of Michigan Use of natural EGFR inhibitors to prevent side effects due to retinoid therapy, soaps, and other stimuli that activate the epidermal growth receptor
US6555143B2 (en) 2001-02-28 2003-04-29 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Legume products
US20020160061A1 (en) 2001-02-28 2002-10-31 Claude Saliou Use of legume products for the treatment of external aggressions
US7192615B2 (en) 2001-02-28 2007-03-20 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions containing legume products
EP1236402B1 (en) 2001-02-28 2010-01-20 Johnson &amp; Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions containing soy products
BRPI0208123B1 (pt) 2001-03-16 2020-11-10 Johnson & Johnson método de melhorar a firmeza ou elasticidade de ou para retardar o processo de formação de linha fina ou ruga na pele
EP1455744A2 (de) 2001-10-13 2004-09-15 Beiersdorf AG Kosmetische und/oder dermatologische wirkstoffkombination
KR20050043781A (ko) 2001-11-09 2005-05-11 바이어스도르프 악티엔게젤샤프트 옥타데센 디카르복실산 및 ｕｖ 필터링 물질을 함유하는화장품 및/또는 피부 질환용 제품
US20030224075A1 (en) 2002-02-21 2003-12-04 Jue-Chen Liu Soy composition for balancing combination skin
JP2004000019A (ja) 2002-03-27 2004-01-08 Ikeda Shokken Kk 変性防止剤および液体組成物
US20040063593A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Wu Jeffrey M. Compositions containing a cosmetically active organic acid and a legume product
US20050004561A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-06 Lynn Halas Method for removing hair
US20050022314A1 (en) 2003-07-30 2005-02-03 Hal Ambuter Processes
ATE342105T1 (de) 2003-08-26 2006-11-15 Johnson & Johnson Consumer Fr Stabilisiertes antitranspirantmittel sojaprodukte enthaltend
JP2007533648A (ja) 2003-10-29 2007-11-22 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・フランス・エスアーエス 大豆製品とジオイック・アシドとを含有する組成物
EP1543823A1 (en) 2003-12-19 2005-06-22 Johnson & Johnson Consumer France SAS Gingko containing formulations for the improvement of skin radiance

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0812560A (ja) * 1994-06-29 1996-01-16 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH0925214A (ja) * 1995-07-13 1997-01-28 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
US20080249029A1 (en) 2008-10-09
JP2001502360A (ja) 2001-02-20
CN1234735B (zh) 2015-09-16
BR9806118A (pt) 1999-08-31
WO1999004752A9 (en) 1999-04-08
HUP0000216A3 (en) 2003-04-28
US8039026B1 (en) 2011-10-18
PT948308E (pt) 2004-07-30
JP4401441B2 (ja) 2010-01-20
HUP0000216A2 (hu) 2000-06-28
WO1999004752A2 (en) 1999-02-04
ES2215317T3 (es) 2004-10-01
BR9816322B1 (pt) 2014-07-15
TW557216B (en) 2003-10-11
ATE260083T1 (de) 2004-03-15
DE69821913D1 (de) 2004-04-01
US20120027706A1 (en) 2012-02-02
JP2009114187A (ja) 2009-05-28
DE69821913T2 (de) 2004-12-23
WO1999004752A3 (en) 1999-05-14
DK0948308T3 (da) 2004-06-14
CA2267077A1 (en) 1999-02-04
IL129090A0 (en) 2000-02-17
AU8756698A (en) 1999-02-16
PL333284A1 (en) 1999-11-22
ID22061A (id) 1999-08-26
CA2267077C (en) 2013-06-18
KR20000068645A (ko) 2000-11-25
AR016780A1 (es) 2001-08-01
EP0948308B1 (en) 2004-02-25
CN1234735A (zh) 1999-11-10
EP0948308A1 (en) 1999-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100691395B1 (ko) 인간을 제외한 포유동물의 피부 색소 침착을 억제하는 방법
US6323219B1 (en) Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
JP4808304B2 (ja) 皮膚の色素沈着を処理するための方法
EP2640346B1 (en) Cosmetic compositions and methods for inhibiting or reducing trypsin activity based on cyclohexane-1,2,3,4,5,6-hexol and a n-acyl amino acid compound
AU2010249270B2 (en) Methods for treating skin pigmentation
MXPA99003054A (es) Metodos para tratar la pigmentacion de la piel
CZ104699A3 (cs) Způsob ovlivnění pigmentace kůže u savců a kompozice k provádění tohoto způsobu

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130201

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140203

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150120

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160127

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170201

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee