JP4808304B2 - 皮膚の色素沈着を処理するための方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚色素沈着を生じるおよび／または当該皮膚色素沈着を引き起こすための方法および組成物に関する。特に、本発明はメラニン産生に影響し、脱色剤または皮膚を黒色化（darkening)するための色素沈着剤として使用できる化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の着色は多年にわたって人間に関係してきた問題である。特に、老化しみ、そばかすまたは皮膚の老化のような過剰色素を除去する能力が均一な皮膚の色を望む人々にとって関心の有るところであった。世界の特定の領域においては、全体的な白色化が望まれている所もある。また、治療を要する色素不足症および色素過剰症等もある。同様に、太陽光線による傷害を受けることなく日焼けを生じる能力も個人的に重要な場合がある。そこで、脱色を行なったり、皮膚を黒色化するために多くの方法がこれまで提案されている。例えば、コウジ酸、ヒドロキノン、レチノイド等の化合物が脱色に使用されてきた。また、ジヒドロキシアセトンおよびこれに類似する化合物は太陽に露光することなく皮膚を「日焼け（tan)」させるために使用されてきた。
【０００３】
しかしながら、これらの従来の溶液は（生体）許容性のないことが知られている。また、このような従来の組成物を使用した皮膚の領域の間にはっきりした区分け線が生じる場合があった。それゆえ、これら全ての化合物の正確な使用方法が望ましい結果を得るために必要であった。加えて、これらの化合物の多くは皮膚に対して極めて刺激性が高く使用において望ましくないことが分かっている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
メラニン産生（melanogenesis)の化学的および酵素学的な研究が多くの文献に報告されている。すなわち、メラノサイトが胚神経堤から皮膚の中に移動して顆粒分泌物であるメラノゾームを生成し、このメラノソームがメラニンを生成する。メラニン産生はこのメラノソーム内で行なわれ、その後、メラニンがメラノサイト樹状突起を介してケラチノサイトに分配される。このメラニン産生の主役となる酵素はチロシナーゼ（tyrosinase）であり、この酵素によってチロシナーゼを生体ポリマーメラニンに変換する反応のカスケード（生理的連続的相互作用）が開始する。２種類のチロシナーゼ関連の蛋白質（ＴＲＰ）、すなわち、ＴＲＰ−１およびＴＲＰ−２が知られている。これらの蛋白質はチロシナーゼに対して約４０％の相同性を有しており、触媒的作用およびメラニン産生における調節作用を有している。なお、ＴＲＰ−１がメラノサイトにおいて最も多く糖蛋白を有している。
【０００５】
このようなメラニン産生の化学的な研究および酵素学的な研究が多く報告されているにもかかわらず、その細胞レベルにおける調節についてはまだ部分的に知られているだけである。チロシナーゼおよびＴＲＰ蛋白質はその構造的および生物学的な特性をリソソーム関連膜蛋白質（ＬＡＭＰ）遺伝子ファミリーと分け合っており、それゆえ、それらがメラノソーム膜に接近することによってその活性が誘発されると考えられる。これらの蛋白質の細胞質尾状構造（cytoplasmic tails)におけるリン酸化／脱リン酸化反応はメラニン産生の調整に関係すると考えられる。例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーのベータ・イソ体がチロシナーゼ活性により人間のメラニン産生を調整することが知られている。これらのチロシナーゼ、ＴＲＰ−１およびＴＲＰ−２の遺伝子発現は協調的に行われる。また、これらの酵素の全てが人間の表皮において発現する。すなわち、ケラチノサイトと共に培養されるメラノサイトにおいて、これらの転写体がそれぞれ４５：４５：１０の比率で発現する。また、メラノサイトのみの培養においては、ＴＲＰ−１転写体のみが存在し、これらの遺伝子の協調的発現においてケラチノサイト誘導信号が関係していることを示している。しかしながら、ケラチノサイト−メラノサイト相互作用の調整およびメラノソームのケラチノサイト内への転移のメカニズムについてはまだ知られていない。
【０００６】
プロテアーゼ活性受容体−２（ＰＡＲ−２）は７膜内外Ｇ蛋白連結受容体であり、トロンビン受容体（ＴＲ，ＰＡＲ−１およびＰＡＲ−３とも称する）とそのシーケンスにおいて関連しているが、これらとは区別されている。これら両方の受容体は細胞外ドメインにおいてアルギニン−セリン開裂により蛋白分解的に活性化される。その後、このようにして新しく形成されたＮ末端体がこれらの受容体を係留（tethered）リガンドとして活性化する。また、これらの両方の受容体はトリプシンにより活性化できるが、ＴＲ受容体のみがトロンビンにより活性化され、ＰＡＲ−２のみがマスト細胞トリプターゼにより活性化される。さらに、これら両方の受容体はそれらの受容体開裂による新しいＮ末端体に対応するペプチドにより活性化される。ＳＬＩＧＲＬ、すなわち、マウスＰＡＲ−２活性化ペプチドはヒト受容体の活性化において等価的能力を持つ。ＴＲ受容体の機能は多く報告されているが、ＰＡＲ−２の生物学的特性は完全に認識されていない。なお、ケラチノサイト成長および分化の阻害におけるＰＡＲ−２活性化の役割は既に報告されている（Derian他、「ヒトケラチノサイト成長の分化調整およびプロテアーゼ活性受容体の新規ファミリーによる分化（Differential Regulation of Human Keratinocyte Growth and Differentiation by a Novel Family of Protease-activate Receptors）」（Cell Growth & Differentiation,第８巻、７４３頁乃至第７４９頁、１９７７年７月）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明により、本発明者は、ＰＡＲ−２経路に作用する化合物を哺乳類の皮膚に局所的に適用することからなる、哺乳類の皮膚色素沈着において変化を及ぼすための方法を見出した。本発明の上記組成物は、トリプシン、トリプターゼ、セリンプロテアーゼまたはＰＡＲ−２アゴニストとして作用して色素沈着を増加するための１種類以上の化合物を含有する。あるいは、上記組成物は、セリンプロテアーゼインヒビタ、トリプシンインヒビタ、トロンビンインヒビタ、トリプターゼインヒビタ、ＰＡＲ−２インヒビタまたはＰＡＲ−２アンタゴニストとして作用して色素沈着を減少して「脱色（depigmentation）」作用効果を有する１種類以上の化合物を含有する。
【０００８】
本明細書に使用する用語「哺乳類（mammal）」は比較的上級の脊椎動物の任意の部類を意味し、人間を含みかつこれに限らない、ウェブスター（Webster）のメディカル・デスク・ディクショナリー４０７（１９８６年）に定義される「哺乳類綱（Mammalia）」の部類から構成される。また、本明細書に使用する用語「受容体（receptor）」は細胞内および細胞外受容体の両方を含み、一定の信号を送受信する機能を有する分子を意味する。さらに、用語ＰＡＲ−２はプロテアーゼ活性受容体−２または関連するプロテアーゼ活性受容体を現す。このプロテアーゼ活性受容体−２（以下、「ＰＡＲ−２」）はセリン−プロテアーゼ活性受容体であり、当該受容体はケラチノサイトおよび線維芽細胞を含む多くの組織内において発現される。また、上記トロンビン受容体（ＰＡＲ−１とも言い、以下「ＴＲ（受容体）」と称する）はセリン−プロテアーゼ活性受容体であり、この受容体はケラチノサイトを含む多くの組織内において発現される。これらＰＡＲ−２およびＴＲ受容体の皮膚内における生物学的役割は完全には知られていない。しかしながら、本発明者はＰＡＲ−２経路を介するケラチノサイトとメラノサイトとの間の相互作用がメラニン産生に作用することを見出した。さらに、本発明者はトロンビンインヒビタ、および／またはトリプターゼインヒビタおよび／またはトリプシンインヒビタおよびＰＡＲ−２アンタゴニストが皮膚刺激なしの脱色剤として使用できること見出した。また、トリプシンおよびトリプターゼのようなＰＡＲ−２アゴニストおよびセリンプロテアーゼが黒色化（darkening）剤として使用でき、さらに、ＰＡＲ−２が白色化剤および黒色化剤の目的物質として有用であることも分かった。
【０００９】
さらに、本発明者はＢＢＩすなわちボウマン−バーク・タイプ・インヒビタ（Bowman-Birk type inhibitor）もまた活性な脱色剤として使用できることを見出した。脱色剤として米国特許出願第０９／１１０，４０９号に示唆されている大豆から誘導した抽出物および混合物はＳＴＩおよびＢＢＩの両方を含有している。また、ＢＢＩはＳＴＩと同範囲の濃度で患者に適用される際に記載される全ての配合物および組成物において使用できる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明者はトリプシン、トリプターゼおよびＰＡＲ−２アゴニストが色素沈着を増加するために使用でき、トリプシンインヒビタおよび／またはトリプターゼインヒビタおよび／またはトロンビンインヒビタおよびＰＡＲ−２アンタゴニストが哺乳類の皮膚における色素沈着を減少する作用があることを見い出した。本発明者の見解によれば、本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，５２３，３０８号に記載される化合物の幾つかがトロンビンおよび／またはトリプシンおよび／またはトリプターゼインヒビタとして挙動して本発明の方法において有用であると考えられる。これらの化合物の幾つかはCostanzo他の「Ｓ１’サブサイトをプローブする有効なトロンビンインヒビタ：ヘテロ環式活性カルボニル基に基づくトリペプチド遷移状態類似体（Potent Thrombin Inhibitors That Probe the S1’ Subsite: Tripeptide Transition State Analogues Based on a Heterocycle-Activated Carbonyl Group）」（J. Med. Chem., １９９６年、第３９巻、３０３９頁乃至第３０４３頁）にも記載されていて、以下の構造式（Ｉ）を有している。
【化１】
当該構造式（Ｉ）において、
Ａは、Ｃ１−８アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、置換フェニルＣ１−４アルキル（当該フェニル（における）置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、ホルミル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニル、フェニルＣ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファスルホニル、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル（における）置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）であるか、または、
アラニン、アスパラギン、２−アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｎ−Ｃ１−８アルキルグリシン、プロリン、１−アミノ−１−シクロＣ３−８アルキルカルボン酸、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサドリジン−4−カルボン酸、ピペコリニン酸、バリン、メチオニン、システイン、セリン、スレオニン、ノルロイシン、ロイシン、第三ロイシン（tert-leucine）、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン（1-naphthalanine）、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２カルボン酸からなる群から選択される構造式Ｉにおいて示される窒素原子にそのカルボキシ末端部（terminus）を介して結合しているＤまたはＬアミノ酸であって、
当該アミノ酸のアミノ末端部がＣ１−４アルキル、テトラゾール−５イル−Ｃ１−２アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、置換フェニルＣ１−４アルキル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ１−４アルキル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチルカルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、１−メチルアミノ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−フェニルアセチル、１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシアセチル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３，３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオニル、ホルミル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルカルボニル、置換フェニルＣ１−４アルキルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ１−４アルキルカルボニル、置換１，１−ジフェニルＣ１−４アルキル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）からなる群から選択される部分（基）に接続しているものであるか、または、
（第１および第２の）２種のアミノ酸から構成されるポリペプチドであって、当該第１のＤまたはＬアミノ酸が構造式Ｉにおいて示される窒素原子にそのカルボキシ末端部を介して連結しており、グリシン、Ｎ−Ｃ１−８アルキルグリシン、アラニン、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジン−４−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロＣ３−８アルキルカルボン酸、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、３−（Ｃ１−４アルコキシ）プロリン、４−（Ｃ１−４アルコキシ）プロリン、３，４−デヒドロプロリン、２，２−ジメチル−４−チアゾリジンカルボン酸、２，２−ジメチル−４−オキサドリジンカルボン酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン、セリン、スレオニン、ロイシン、第三ロイシン（tert-leucine）、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステルおよびグルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステルからなる群から選択され、
第２のＤまたはＬアミノ酸が上記第１のアミノ酸のアミノ末端部に結合して、フェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、４−（カルボキシＣ１−２アルキル）フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、３−ベンゾチエニルアラニン、４−ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４−チアゾールアラニン、２−チエニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−チエニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、３−トリ−Ｃ１−４アルキルシリルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジフェニルグリシン、フェニルグリシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、２，２−ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナフチルアラニン）、２−（２−ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラニン（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、アスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステル、シクロＣ３−８アルキルアラニン、置換シクロＣ３−８アルキルアラニン（当該環状構造（における）置換基はカルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである）、２，２−ジフェニルアラニンおよびこれらのアミノ酸誘導体の全てのα−Ｃ１−５アルキル置換体からなる群から選択されるものであり、
当該第２のアミノ酸のアミノ末端部が、ホルミル、Ｃ１−１２アルキル、テトラゾール−５−イルＣ１−２アルキル、カルボキシＣ１−８アルキル、カルボアルコキシＣ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、置換フェニルＣ１−４アルキル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、フェニルＣ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４アルキルＣ１−４アルキルカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルカルボニル、置換フェニルＣ１−４アルキルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルおよび置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される基である）からなる群から選択される基によって未置換またはモノ置換されており、
Ｒ１は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２はアミノＣ２−５アルキル、グアニジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、アミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−５アルキル、フェニル、置換フェニル（当該置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、ベンジル、フェニル置換ベンジル（当該置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｃ１−５ジアルキルアミノＣ２−５アルキル、４−アミノシクロヘキシルＣ０−２アルキルおよびＣ１−５アルキルであり、
ｐは０または１であり、
Ｂは以下の構造式で示される部分であり、
【化２】
当該構造式において、ｎは０乃至３であり、Ｒ３はＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｂのカルボニル部分はＥに結合しており、さらに、
Ｅは、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾリン−２−イル、イミダゾール−２−イル、４−オキソ−２−キノキサリン−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル、チアゾール−４−イル、トリアゾール−６−イル、ピラゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２−イル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、プリン−８−イルおよび置換ヘテロ環（当該置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびフェニルＣ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される）からなる群から選択されるヘテロ環であり、
あるいは、これらの化合物の薬剤として許容可能な塩である。
【００１１】
特に、本発明者の見解では、ｄ−フェニルアラニン−プロリン−アルギニン部分を含む上記構造式の化合物の幾つかがＰＡＲ−２経路を阻害して脱色を引き起こす上で有効であると考える。トロンビンおよびトリプシンインヒビタとして作用し、哺乳類動物の皮膚の脱色において活性を示す特に好ましい化合物の一例として、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド（ケミカルアブストラクト名）（以下、「化合物Ｉ」と称する）が挙げられる。本発明者は米国特許第５，５２３，３０８号に記載される化合物Ｉの類似体で機能が同様である別の化合物も本発明の方法および組成物において活性であると考える。
【００１２】
さらに、セリンプロテアーゼインヒビタ、特に、ソイビーン（大豆）トリプシンインヒビタ（ＳＴＩ）のようなトリプシンを阻害する別の化合物も本発明の方法において有効であると思われる。ソイビーン、リマビーン（あおい豆）、ブラックビーンおよびこれらの豆から作られる豆乳（bean milk)、ビーンペースト、味噌のようなものでこれに限られない天然生産物もまた本発明のメカニズムによる着色の減少に有効である。
【００１３】
さらに、セリンプロテアーゼインヒビタの別の供給源が以下の科の植物に属する種から抽出できる。すなわち、ナス科植物（Solanaceae）（例えば、じゃがいも、トマト、オオブドウホオズキ等）、イネ科植物（Gramineae）（例えば、コメ、ソバ、各種もろこし、小麦、大麦、オート麦等）、ウリ科植物（Cucurbitaceae)（例えば、キュウリ、かぼちゃ、ひょうたん、へちま等）、さらに、好ましくは豆科植物（Leguminosae）（例えば、ビーン、ピース、ひら豆、ピーナッツ等）である。
【００１４】
以下の理論に限るつもりではないが、本発明者は皮膚の色素沈着に作用可能な上記の化合物がケラチノサイトＰＡＲ−２またはその活性なプロテアーゼに直接的または間接的に相互作用することによりメラニン酸性に直接的または間接的に作用を及ぼすと考えている。おそらく、本発明の上記化合物はメラノサイトによるメラノソームの輸送または皮膚におけるケラチノサイトによるメラノソームの受容のための信号を増加した色素沈着の場合に誘発し、減少した色素沈着の場合に減少すると思われる。
【００１５】
最近において、本発明者は豆科植物から誘導される蛋白質の異なる群種であるボウマン−バークインヒビタ（「ＢＢＩ」）もまた脱色剤であることを認識した。
【００１６】
ＳＴＩは主要なトリプシンインヒビタ活性を有する２１ＫＤ蛋白であるが、大豆誘導のＢＢＩはそれよりも小さい８ＫＤ蛋白であって、キモトリプシンやトリプシンを阻害する。ＳＴＩと同様に、ＢＢＩはクニッツ・タイプドメイン（Kunitz-type domain）を有しておらず、セリンプロテアーゼに対して異なる相互作用を示すと考えられる。ＢＢＩは多数のインビボおよびインビトロモデルにおける発癌を阻止する能力が知られている。例えば、特定の動物体発癌モデルにおいてＢＢＩは強力な抗炎症作用を有することが知られている。また、ＢＢＩはＳＴＩに比して熱変性に対する耐性が強い。このＢＢＩについては、Kennedy ARの「化学阻止剤：プロテアーゼインヒビタ（Chemopreventive agents: protease inhibitors）」（Pharmacol Ther 78: 3、１６７頁乃至２０９頁、１９９８年６月）を参照されたい。
【００１７】
本発明の組成物および方法において活性な化合物は当該技術分野における熟練者により知られる任意の手段により局所的に供給できる。局所的に活性な薬剤または化粧剤の供給パラメータが必要な場合は、本発明の局所的に活性な組成物は、さらに、当該局所的に活性な材料の浸透を可能にする供給システムとして機能する薬剤または化粧剤に許容可能なビヒクルによって構成されているのが好ましい。
【００１８】
本発明の組成物の幾つかの局所的供給のための許容可能なビヒクルの一例として、トリプシンおよびＳＴＩのような蛋白質が特に挙げられ、これらはリポソームを含んでいてもよい。さらに好ましくは、このリポソームは非イオン性であって、（ａ）グリセロール・ジラウレート（好ましくは約５重量％乃至約７０重量％の分量）、（ｂ）コレステロールに見られるステロイド・バックボーンを有する化合物（好ましくは約５重量％乃至４５重量％の分量）、および（ｃ）約１２個乃至約１８個の炭素原子を有する１種以上の脂肪酸エステル（好ましくは合計で約５重量％乃至７０重量％の分量）を含み、当該リポソームのこれらの構成要素化合物が約３７．５：１２．５：３３．３：１６．７であるのが好ましい。グリセロール・ジラウレート／コレステロール／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル／ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ＧＤＬリポソーム）からなるリポソームが最も好ましい。好ましくは、上記リポソームは、上記組成物の全量に基づいて、約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約１００ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内で一定量で存在しているのが好ましい。また、この場合の（各組成物の）存在比は約３７．５：１２．５：３３．３：１６．７であるのが最も好ましい。適当なリポソームを実施例１に記載するプロトコルに従って適宜作成することができるが、当該技術分野において一般に採用される別の方法を使用することもできる。
【００１９】
また、上記の組成物は、内容全体が本明細書に参考文献として含まれるNiemiec他の「毛包脂腺ユニット内へのペプチド薬物の局所的供給における非イオン性リポソーム組成物の影響：ハムスター耳モデルを使用するインビボ研究（Influence of Nonionic Liposomal Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs Into Pilosebacious Units: An In Vivo Study Using the Hamster Ear Model）」（12 Pharm. Res.第１１８４乃至第１１８８頁(１９９５年) ）（「Niemiec」）に記載されるように、上記の所望の化合物を適当なコンテナの中で混合して、当該化合物を非イオン性リポソーム調製用の当該技術分野において周知の任意の高性能剪断混合手段において周囲条件下に混合することによって作成できる。本発明者は本発明の組成物におけるこれらのリポソームの存在が当該本発明の組成物の幾つかの脱色能力を高めることが分かった。
【００２０】
他の好ましい配合物には、例えば、豆科植物または他の適当な植物から直接得られるソイビーンミルク（豆乳）または他の液体配合物を含むことができる。例えば、このような配合物には、比較的大きな分量のソイビーンミルク、当該ソイビーンミルクの物理的安定性を維持するための乳化剤、および、必要に応じて、キレート化剤、防腐剤、エモリエント、湿潤剤および／または増粘剤またはゲル化剤が含まれる。
【００２１】
さらに、当該技術分野において知られるオイルインウォータ（oil-in-water）エマルジョン、ウオータインオイル（water-in-oil）エマルジョン、溶媒ベース配合物および水性ゲルもまた本発明の組成物供給のためのビヒクルとして利用できる。
【００２２】
一般に、上記の配合される活性化合物の供給源は当該化合物の特定の形態によって決まる。すなわち、比較的小さい有機分子およびペプチジルフラグメントは化学的に合成可能であり、薬剤／化粧剤用途に適する純粋形態で供給できる。また、天然産物の抽出物は当該技術分野において知られる技法により生成可能である。さらに、化合物の組換え供給源もまた当該技術分野における熟練者にとっては入手可能である。
【００２３】
本発明の別の実施形態においては、上記の局所的に活性な薬剤または化粧剤組成物が必要に応じて湿潤化剤、化粧補助剤、酸化防止剤、漂白剤、チロシナーゼインヒビタ等の既知の脱色剤、表面活性剤、発泡剤、コンディショナ、湿潤剤、芳香剤、増粘剤、バッファ化剤、保存剤、サンスクリーン剤等の他の構成要素と組合せることもできる。さらに、本発明の組成物は、例えば、トレチノイン、レチノール、トレチノインおよび／またはレチノールの各種エステル等を含む活性量のレチノイド（すなわち、レチノイド受容体のファミリーに属する任意のものと結合する化合物）を含むことができる。
【００２４】
このような局所的に活性な薬剤または化粧剤組成物は哺乳類動物の皮膚における色素沈着の変化に作用を及ぼすのに効果的な量で投与する必要がある。なお、本明細書に使用する用語「効果的な量（または有効量）（amount effective）」は色素沈着における変化を必要とする皮膚表面領域への供給に十分な量を意味する。好ましくは、上記組成物は色素沈着の変化を必要とする場合に、１平方センチの皮膚表面に対して、約２μｌ／ｃｍ２乃至約２００μｌ／ｃｍ２で局所的に活性な薬剤が存在するように、皮膚表面に任意に供給される。上記化合物Ｉまたはその類似体としてトロンビンおよびトリプシンインヒビタを使用する場合は、配合物において合成的に、または、天然に得られるものの如何にかかわらず、このような活性化合物は上記組成物において約０．０００１重量／容量％乃至約１５重量／容量％の量で存在させる必要がある。さらに好ましくは、組成物において約０．０００５％乃至約５％の量で存在しており、最も好ましくは、組成物の約０．００１％乃至約１％の量で存在している。もちろん、これらの範囲は上述の各構成要素に対して定められている。これらの範囲の下限値はＰＡＲ−２経路において有効で本発明の方法において効果的となるのにそれほど高い濃度または多くの投与量を必要としない高い治療効果を有するアゴニスト／アンタゴニストおよび／またはインヒビタについて設定されている。このような化合物は合成的または天然に得ることが可能である。
【００２５】
液体誘導体および植物または植物学的供給源から直接得られる天然抽出物は本発明の組成物において約１％乃至約９９％の濃度（ｗ／ｖ）で使用することができる。ＳＴＩのような天然抽出物のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタは組成物において好ましくは約０．０１％乃至約２０％、さらに好ましくは約１％乃至約１０％の範囲の異なる濃度を有することが可能である。もちろん、本発明の活性薬剤を混合して同一配合物内において一緒に使用してもよく、また、異なる配合物内で連続的に使用することも可能である。
【００２６】
本発明者は、ＰＡＲ−２アゴニストおよび／またはインヒビタおよびトリプシンおよび／またはトロンビンおよび／またはトリプターゼおよび／またはこれらのインヒビタが動物の皮膚に局所的に投与されると、色素沈着における相当な変化が実現できることが予想外に分かった。好ましくは、脱色剤（並びに本発明の他の色素沈着作用剤）は比較的高い濃度および投薬量（化合物Ｉおよび関連化合物のような高い治療効果を有する化合物の場合で約０．００５％乃至約１％、植物材料の液体誘導体および抽出物の場合で約２０％乃至約９９％、ＳＴＩまたはそれらの混合物のような天然抽出物のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタの場合で約１％乃至約２０％）で、色素沈着における変化が皮膚に見られるまで一定の時間間隔で１日に１回乃至２回、哺乳類動物の皮膚に投与される。このような投与は約４週間乃至約１０週間あるいはそれ以上行なわれる。その後、色素沈着における変化が生じてからは、比較的低い濃度および投与量（化合物Ｉおよび関連化合物のような高い治療効果を有する化合物の場合で約０．００００１％乃至約０．００５％、植物材料の液体誘導体および抽出物の場合で約１０％乃至約９０％、ＳＴＩまたはそれらの混合物のような天然抽出物のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタの場合で約０．０１％乃至約５％）の活性要素が、例えば、１日当たり約１回乃至１週間当たり約２回のような、より長いタイムスケジュールで投与することができる。本発明のこのような活性薬剤の作用効果は可逆的であり、それゆえ、これらの作用効果を維持するために、継続的な使用または投与を行なう必要がある。なお、本明細書に例示的に開示する本発明は当該明細書に特に開示しない構成要素、組成または工程が存在しなくても適宜実施することが可能である。
【００２７】
以下、本発明を例示的に説明するが、当該説明において、本発明は特に開示しない構成要素、組成または工程が存在しなくても適宜実施することが可能である。以下に幾つかの実施例を記載して本発明をさらに説明すると共に本発明を実施する方法を説明するが、これらの実施例は本発明の方法および組成物の範囲を制限するためのものではない。
【００２８】
実施例１：ＢＢＩの色素沈着阻害作用
色素沈着におけるＢＢＩの可能な役割を調べるために、メラノサイトを含有するインビトロ表皮等価物システムを使用した。この研究において使用した表皮等価物システムはマサチューセッツ州アッシュランドのMatTek社から販売されるMelanoDerm mel-300システムである。このシステムは人間の正常なメラノサイトと共にアフリカ系−アメリカ系人種の包皮から誘導した正常な人間の表皮ケラチノサイトを含有している。これらの細胞を培養して多層の高度に分化した人間の表皮のモデルを形成した。以下の実施例において、等価物を３日間ＢＢＩ（０．１％）により処理して、サンプルを処理の開始後から４日目に採集した。さらに、採集した等価物をまず染色無しの状態でそれぞれの色について比較した後に、当該技術分野における熟練者により知られる染色処理であるフォンタナ−メイソン（Fontana − Mason(F&M)）染色処理による組織学的検査を行なった。このＦ＆Ｍ染色処理は硝酸銀還元作用を有してメラニンを明瞭に標識する銀染色技法である。さらに、染色された部位の画像を採取して画像分析を行なった。この場合、１個の等価物当たりに少なくとも３個の部位、１回の実験当たりに３個の等価物を処理した。画像採取については、Gateway 2000 P5-100コンピュータ（メリーランド州シルバースプリングのMedia Cybernetics社）においてエンパイア・イメージ（Empire Images)データベース１．１を使用した。また、画像分析用にイメージプロ・プラス（Image Pro Plus）バージョン３．０を使用した。測定したパラメータはメラノサイト内における銀沈着の表面積および各画素の明るさである。さらに、「色素沈着係数（pigmentation factor)」を、銀沈着した表面積を全体の表皮表面積で割った値として定義した。すなわち、１（１００％）の値を未処理の対照物に割り当てて、処理グループの各値をそれぞれの関係する対照物に対して規格化した。
【００２９】
図１に示すように、MelanoDerm mel-300等価物は染色しない状態で視覚的に暗くなっている。一方、ＢＢＩで処理した等価物はこれらの対照物に比して明るくなっていて、ＢＢＩの色素沈着を視覚的に減少する能力が示されている。図２はＦ＆Ｍ染色処理によるこれらの等価物の組織学的断面を示している図である。この図において、黒い領域はメラノサイトおよびケラチノサイトの両方の中におけるメラニン沈着を示している。図２に示すように、ＢＢＩの処理により処理した等価物におけるメラノサイトおよびケラチノサイトの両方におけるメラニン沈着が減少している。
【００３０】
実施例２：ＢＢＩの脱色作用と投与量応答性
実施例１に記載したメラノサイトを含有する表皮等価物を０．００１％乃至０．１％のＢＢＩ濃度増加により処理した。さらに、実施例１において説明したものと同一の実験処理により、ＢＢＩの脱色作用が投与量依存性を有していることが分かった。図３は処理した等価物のＦ＆Ｍ染色部位を示しており、０．００１％ＢＢＩ以上の濃度における投与量応答性と脱色作用が示されている。さらに、図４に示すコンピュータ処理した画像分析結果からこの作用が定量化でき、その投与量応答性の有ることがさらに示される。
【００３１】
実施例３：インビボでのＢＢＩの脱色作用
ユカタン小形ブタの黒色皮膚を２０／ｍｇ／ｍｌのリポソームと共にＰＢＳ中における１％のＢＢＩまたはＳＴＩにより処理した。内容全体が本明細書に参考文献として含まれるNiemiec他の「毛包脂腺ユニット内へのペプチド薬物の局所的供給における非イオン性リポソーム組成物の影響：ハムスター耳モデルを使用するインビボ研究（Influence of Nonionic Liposomal Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs Into Pilosebacious Units: An In Vivo Study Using the Hamster Ear Model）」（12 Pharm. Res.第１１８４頁乃至第１１８８頁(１９９５年) ）（「Niemiec」）に記載されるような非イオン性のリポソーム調製剤は当該技術分野において周知であり、ＪＢＰ０４３０において記載されている。本発明者は本発明の組成物におけるこれらのリポソームの存在により本発明の組成物の一部における脱色能力が向上することが分かった。非イオン性リポソーム配合物がグリセロールジラウレート（Emulsynt GDL、ISP Van Dyk）／コレステロール（Croda）／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル（Brij76、ICI）／ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルを３７．５：１２．５：３３．３：１６．７の比率で含有している点を除いて、上記のNiemiec他に記載されるようにＧＤＬリポソームを調製した。さらに、０．０５Ｍ、ｐＨ７，４のHepesバッファー（メリーランド州ゲイセルスバーグのGibco-BRL）をリポソームの調製における水性相として使用した。
【００３２】
これらのＢＢＩ、ＳＴＩおよびリポソームビヒクル調製剤を各ブタの横腹の２個の部位にそれぞれ１日に２回、１週間に５日で８週間にわたって供給した。８週間の処理後に、ＢＢＩまたはＳＴＩのいずれかを供給した場合において視覚的な白色化作用が見られた。また、未処理および処理した部位からのＦ＆Ｍ染色した皮膚断面の組織学的分析によりこの観察結果を確認した。図５は処理したブタのＦ＆Ｍ染色した皮膚断面を示しており、ＢＢＩまたはＳＴＩにより処理した部位における色素沈着が顕著に減少していることが分かる。さらに図６に示すコンピュータ処理した画像分析によりこの作用が定量化でき、ＢＢＩの脱色作用がさらに明らかに分かる。
【００３３】
本発明の実施態様は以下の通りである。
（Ａ）色素沈着を変化するのに有効な量のボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン−バークインヒビタを含有する天然抽出物を哺乳類動物に投与することから成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着に変化を及ぼす方法。
（Ｂ）色素沈着を白色化するのに有効な量のボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン−バークインヒビタを含有する天然抽出物を哺乳類動物に投与することから成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着を脱色する方法。
（１）前記ボウマン−バークインヒビタが豆科植物（Leguminosae）、ナス科植物（Solanaceae）、イネ科植物（Gramineae）およびウリ科植物（Cucurbitaceae）から成る植物ファミリーにおける１種類以上から誘導される実施態様（Ｂ）に記載の方法。
（２）前記インヒビタが豆科植物から誘導される実施態様（１）に記載の方法。
（３）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物から誘導される実施態様（２）に記載の方法。
（４）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物のフラクションから誘導される実施態様（３）に記載の方法。
（Ｃ）色素沈着を変化するのに有効な量のボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン−バークインヒビタを含有する天然抽出物から成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着に変化を及ぼす組成物。
（Ｄ）色素沈着を白色化するのに有効な量のボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン−バークインヒビタを含有する天然抽出物から成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着を脱色する組成物。
（５）前記ボウマン−バークインヒビタが豆科植物（Leguminosae）、ナス科植物（Solanaceae）、イネ科植物（Gramineae）およびウリ科植物（Cucurbitaceae）から成る植物ファミリーにおける１種類以上から誘導される実施態様（Ｃ）または実施態様（Ｄ）に記載の組成物。
【００３４】
（６）前記インヒビタが豆科植物から誘導される実施態様（５）に記載の組成物。
（７）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物から誘導される実施態様（６）に記載の組成物。
（８）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物のフラクションから誘導される実施態様（７）に記載の組成物。
（９）前記ボウマン−バーク・インヒビタが前記組成物の約０．０００１％乃至約２０％の量で存在している実施態様（Ｃ）または実施態様（Ｄ）に記載の組成物。
（１０）前記インヒビタが前記組成物の約０．００１％乃至約１５％の量で存在している実施態様（９）に記載の組成物。
【００３５】
（１１）前記インヒビタが前記組成物の約０．００５％乃至約１％の量で存在している実施態様（１０）に記載の組成物。
（１２）前記組成物が少なくとも８週間にわたって少なくとも１日に１回供給される実施態様（Ａ）に記載の方法。
（１３）前記組成物が少なくとも約４週間乃至約１０週間にわたって比較的多い投与量で供給された後に、皮膚の脱色化作用を維持するために一定基準において比較的少ない投与量で供給される実施態様（１２）に記載の方法。
（１４）前記組成物が経口投与される実施態様（Ａ）に記載の方法。
（１５）前記組成物が非経口投与される実施態様（Ａ）に記載の方法。
【００３６】
（１６）前記色素沈着に変化を及ぼすインヒビタおよび化粧剤として許容可能なビヒクルにより構成される実施態様（Ｃ）または実施態様（Ｄ）に記載の化粧剤組成物。
（１７）前記組成物がさらに付加的な脱色剤により構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
（１８）前記組成物がさらにチロシナーゼインヒビタにより構成されている実施態様（１７）に記載の組成物。
（１９）前記組成物がさらにリポソームにより構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
（２０）前記組成物がグリセロールジラウレート、コレステロール、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテルおよびポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルにより構成されている実施態様（１９）に記載の組成物。
【００３７】
（２１）前記組成物がさらに酸化防止剤により構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
（２２）前記組成物がさらにサンスクリーン剤により構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
（２３）前記組成物が、さらに、酸化防止剤、サンスクリーン剤、湿潤化剤、漂白剤、脱色剤、界面活性剤、発泡剤、コンディショナ、湿潤剤、芳香剤、増粘剤、バッファ化剤、保存剤およびこれらの混合物から成る群から選択される化合物により構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
【００３８】
【発明の効果】
従って、本発明によれば、皮膚色素沈着において変化を及ぼすための従来に比して優れた方法および組成物が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】アフリカ系−アメリカ系人種の提供者のメラノサイトを含有する表皮等価物を示しており、ＢＢＩによる処理により、染色のない等価物の上面図により示されるようにこれらの等価物における色素沈着が減少している図である。
【図２】アフリカ系−アメリカ系人種の提供者のメラノサイトを含有する表皮等価物を示しており、ＢＢＩによる処理により、これらの等価物の組織学的断面のフォンタナ−メイソン（Fontana-Mason)染色処理により示されるようにこれらの等価物における色素沈着が減少している図である。
【図３】アフリカ系−アメリカ系人種の提供者のメラノサイトを含有する表皮等価物を示しており、ＢＢＩの濃度増加による処理により、これらの等価物の組織学的断面のフォンタナ−メイソン（Fontana-Mason)染色処理により示されるようにこれらの等価物における色素沈着が投与量依存型の様式で減少している図である。
【図４】ＢＢＩ処理による色素沈着の阻害率を定量化するグラフである。
【図５】ＢＢＩおよびＳＴＩにより処理したブタの皮膚からのＦ＆Ｍ染色処理した組織学的断面を示しており、ＢＢＩまたはＳＴＩの処理によりブタの皮膚におけるメラニン沈着が顕著に減少している図である。
【図６】図５に示すような皮膚断面における色素沈着のコンピュータ処理した画像分析のグラフであり、ＢＢＩまたはＳＴＩ処理によるブタの皮膚における色素沈着の阻害率を定量化しているグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚色素沈着を生じるおよび／または当該皮膚色素沈着を引き起こすための方法および組成物に関する。特に、本発明はメラニン産生に影響し、脱色剤または皮膚を黒色化（darkening)するための色素沈着剤として使用できる化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の着色は多年にわたって人間に関係してきた問題である。特に、老化しみ、そばかすまたは皮膚の老化のような過剰色素を除去する能力が均一な皮膚の色を望む人々にとって関心の有るところであった。世界の特定の領域においては、全体的な白色化が望まれている所もある。また、治療を要する色素不足症および色素過剰症等もある。同様に、太陽光線による傷害を受けることなく日焼けを生じる能力も個人的に重要な場合がある。そこで、脱色を行なったり、皮膚を黒色化するために多くの方法がこれまで提案されている。例えば、コウジ酸、ヒドロキノン、レチノイド等の化合物が脱色に使用されてきた。また、ジヒドロキシアセトンおよびこれに類似する化合物は太陽に露光することなく皮膚を「日焼け（tan)」させるために使用されてきた。
【０００３】
しかしながら、これらの従来の溶液は（生体）許容性のないことが知られている。また、このような従来の組成物を使用した皮膚の領域の間にはっきりした区分け線が生じる場合があった。それゆえ、これら全ての化合物の正確な使用方法が望ましい結果を得るために必要であった。加えて、これらの化合物の多くは皮膚に対して極めて刺激性が高く使用において望ましくないことが分かっている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
メラニン産生（melanogenesis)の化学的および酵素学的な研究が多くの文献に報告されている。すなわち、メラノサイトが胚神経堤から皮膚の中に移動して顆粒分泌物であるメラノゾームを生成し、このメラノソームがメラニンを生成する。メラニン産生はこのメラノソーム内で行なわれ、その後、メラニンがメラノサイト樹状突起を介してケラチノサイトに分配される。このメラニン産生の主役となる酵素はチロシナーゼ（tyrosinase）であり、この酵素によってチロシナーゼを生体ポリマーメラニンに変換する反応のカスケード（生理的連続的相互作用）が開始する。２種類のチロシナーゼ関連の蛋白質（ＴＲＰ）、すなわち、ＴＲＰ−１およびＴＲＰ−２が知られている。これらの蛋白質はチロシナーゼに対して約４０％の相同性を有しており、触媒的作用およびメラニン産生における調節作用を有している。なお、ＴＲＰ−１がメラノサイトにおいて最も多く糖蛋白を有している。
【０００５】
このようなメラニン産生の化学的な研究および酵素学的な研究が多く報告されているにもかかわらず、その細胞レベルにおける調節についてはまだ部分的に知られているだけである。チロシナーゼおよびＴＲＰ蛋白質はその構造的および生物学的な特性をリソソーム関連膜蛋白質（ＬＡＭＰ）遺伝子ファミリーと分け合っており、それゆえ、それらがメラノソーム膜に接近することによってその活性が誘発されると考えられる。これらの蛋白質の細胞質尾状構造（cytoplasmic tails)におけるリン酸化／脱リン酸化反応はメラニン産生の調整に関係すると考えられる。例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーのベータ・イソ体がチロシナーゼ活性により人間のメラニン産生を調整することが知られている。これらのチロシナーゼ、ＴＲＰ−１およびＴＲＰ−２の遺伝子発現は協調的に行われる。また、これらの酵素の全てが人間の表皮において発現する。すなわち、ケラチノサイトと共に培養されるメラノサイトにおいて、これらの転写体がそれぞれ４５：４５：１０の比率で発現する。また、メラノサイトのみの培養においては、ＴＲＰ−１転写体のみが存在し、これらの遺伝子の協調的発現においてケラチノサイト誘導信号が関係していることを示している。しかしながら、ケラチノサイト−メラノサイト相互作用の調整およびメラノソームのケラチノサイト内への転移のメカニズムについてはまだ知られていない。
【０００６】
プロテアーゼ活性受容体−２（ＰＡＲ−２）は７膜内外Ｇ蛋白連結受容体であり、トロンビン受容体（ＴＲ，ＰＡＲ−１およびＰＡＲ−３とも称する）とそのシーケンスにおいて関連しているが、これらとは区別されている。これら両方の受容体は細胞外ドメインにおいてアルギニン−セリン開裂により蛋白分解的に活性化される。その後、このようにして新しく形成されたＮ末端体がこれらの受容体を係留（tethered）リガンドとして活性化する。また、これらの両方の受容体はトリプシンにより活性化できるが、ＴＲ受容体のみがトロンビンにより活性化され、ＰＡＲ−２のみがマスト細胞トリプターゼにより活性化される。さらに、これら両方の受容体はそれらの受容体開裂による新しいＮ末端体に対応するペプチドにより活性化される。ＳＬＩＧＲＬ、すなわち、マウスＰＡＲ−２活性化ペプチドはヒト受容体の活性化において等価的能力を持つ。ＴＲ受容体の機能は多く報告されているが、ＰＡＲ−２の生物学的特性は完全に認識されていない。なお、ケラチノサイト成長および分化の阻害におけるＰＡＲ−２活性化の役割は既に報告されている（Derian他、「ヒトケラチノサイト成長の分化調整およびプロテアーゼ活性受容体の新規ファミリーによる分化（Differential Regulation of Human Keratinocyte Growth and Differentiation by a Novel Family of Protease-activate Receptors）」（Cell Growth & Differentiation,第８巻、７４３頁乃至第７４９頁、１９７７年７月）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明により、本発明者は、ＰＡＲ−２経路に作用する化合物を哺乳類の皮膚に局所的に適用することからなる、哺乳類の皮膚色素沈着において変化を及ぼすための方法を見出した。本発明の上記組成物は、トリプシン、トリプターゼ、セリンプロテアーゼまたはＰＡＲ−２アゴニストとして作用して色素沈着を増加するための１種類以上の化合物を含有する。あるいは、上記組成物は、セリンプロテアーゼインヒビタ、トリプシンインヒビタ、トロンビンインヒビタ、トリプターゼインヒビタ、ＰＡＲ−２インヒビタまたはＰＡＲ−２アンタゴニストとして作用して色素沈着を減少して「脱色（depigmentation）」作用効果を有する１種類以上の化合物を含有する。
【０００８】
本明細書に使用する用語「哺乳類（mammal）」は比較的上級の脊椎動物の任意の部類を意味し、人間を含みかつこれに限らない、ウェブスター（Webster）のメディカル・デスク・ディクショナリー４０７（１９８６年）に定義される「哺乳類綱（Mammalia）」の部類から構成される。また、本明細書に使用する用語「受容体（receptor）」は細胞内および細胞外受容体の両方を含み、一定の信号を送受信する機能を有する分子を意味する。さらに、用語ＰＡＲ−２はプロテアーゼ活性受容体−２または関連するプロテアーゼ活性受容体を現す。このプロテアーゼ活性受容体−２（以下、「ＰＡＲ−２」）はセリン−プロテアーゼ活性受容体であり、当該受容体はケラチノサイトおよび線維芽細胞を含む多くの組織内において発現される。また、上記トロンビン受容体（ＰＡＲ−１とも言い、以下「ＴＲ（受容体）」と称する）はセリン−プロテアーゼ活性受容体であり、この受容体はケラチノサイトを含む多くの組織内において発現される。これらＰＡＲ−２およびＴＲ受容体の皮膚内における生物学的役割は完全には知られていない。しかしながら、本発明者はＰＡＲ−２経路を介するケラチノサイトとメラノサイトとの間の相互作用がメラニン産生に作用することを見出した。さらに、本発明者はトロンビンインヒビタ、および／またはトリプターゼインヒビタおよび／またはトリプシンインヒビタおよびＰＡＲ−２アンタゴニストが皮膚刺激なしの脱色剤として使用できること見出した。また、トリプシンおよびトリプターゼのようなＰＡＲ−２アゴニストおよびセリンプロテアーゼが黒色化（darkening）剤として使用でき、さらに、ＰＡＲ−２が白色化剤および黒色化剤の目的物質として有用であることも分かった。
【０００９】
さらに、本発明者はＢＢＩすなわちボウマン−バーク・タイプ・インヒビタ（Bowman-Birk type inhibitor）もまた活性な脱色剤として使用できることを見出した。脱色剤として米国特許出願第０９／１１０，４０９号に示唆されている大豆から誘導した抽出物および混合物はＳＴＩおよびＢＢＩの両方を含有している。また、ＢＢＩはＳＴＩと同範囲の濃度で患者に適用される際に記載される全ての配合物および組成物において使用できる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明者はトリプシン、トリプターゼおよびＰＡＲ−２アゴニストが色素沈着を増加するために使用でき、トリプシンインヒビタおよび／またはトリプターゼインヒビタおよび／またはトロンビンインヒビタおよびＰＡＲ−２アンタゴニストが哺乳類の皮膚における色素沈着を減少する作用があることを見い出した。本発明者の見解によれば、本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，５２３，３０８号に記載される化合物の幾つかがトロンビンおよび／またはトリプシンおよび／またはトリプターゼインヒビタとして挙動して本発明の方法において有用であると考えられる。これらの化合物の幾つかはCostanzo他の「Ｓ１’サブサイトをプローブする有効なトロンビンインヒビタ：ヘテロ環式活性カルボニル基に基づくトリペプチド遷移状態類似体（Potent Thrombin Inhibitors That Probe the S1’ Subsite: Tripeptide Transition State Analogues Based on a Heterocycle-Activated Carbonyl Group）」（J. Med. Chem., １９９６年、第３９巻、３０３９頁乃至第３０４３頁）にも記載されていて、以下の構造式（Ｉ）を有している。
【化１】
Ａは、Ｃ１−８アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、置換フェニルＣ１−４アルキル（当該フェニル（における）置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、ホルミル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニル、フェニルＣ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファスルホニル、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル（における）置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）であるか、または、
アラニン、アスパラギン、２−アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｎ−Ｃ１−８アルキルグリシン、プロリン、１−アミノ−１−シクロＣ３−８アルキルカルボン酸、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサドリジン−4−カルボン酸、ピペコリニン酸、バリン、メチオニン、システイン、セリン、スレオニン、ノルロイシン、ロイシン、第三ロイシン（tert-leucine）、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン（1-naphthalanine）、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２カルボン酸からなる群から選択される構造式Ｉにおいて示される窒素原子にそのカルボキシ末端部（terminus）を介して結合しているＤまたはＬアミノ酸であって、
当該アミノ酸のアミノ末端部がＣ１−４アルキル、テトラゾール−５イル−Ｃ１−２アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、置換フェニルＣ１−４アルキル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ１−４アルキル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチルカルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、１−メチルアミノ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−フェニルアセチル、１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシアセチル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３，３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオニル、ホルミル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルカルボニル、置換フェニルＣ１−４アルキルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ１−４アルキルカルボニル、置換１，１−ジフェニルＣ１−４アルキル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）からなる群から選択される部分（基）に接続しているものであるか、または、
（第１および第２の）２種のアミノ酸から構成されるポリペプチドであって、当該第１のＤまたはＬアミノ酸が構造式Ｉにおいて示される窒素原子にそのカルボキシ末端部を介して連結しており、グリシン、Ｎ−Ｃ１−８アルキルグリシン、アラニン、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジン−４−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロＣ３−８アルキルカルボン酸、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、３−（Ｃ１−４アルコキシ）プロリン、４−（Ｃ１−４アルコキシ）プロリン、３，４−デヒドロプロリン、２，２−ジメチル−４−チアゾリジンカルボン酸、２，２−ジメチル−４−オキサドリジンカルボン酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン、セリン、スレオニン、ロイシン、第三ロイシン（tert-leucine）、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステルおよびグルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステルからなる群から選択され、
第２のＤまたはＬアミノ酸が上記第１のアミノ酸のアミノ末端部に結合して、フェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、４−（カルボキシＣ１−２アルキル）フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、３−ベンゾチエニルアラニン、４−ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４−チアゾールアラニン、２−チエニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−チエニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、３−トリ−Ｃ１−４アルキルシリルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジフェニルグリシン、フェニルグリシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、２，２−ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナフチルアラニン）、２−（２−ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラニン（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、アスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ１−４アルキルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−５−Ｃ１−４アルキルエステル、シクロＣ３−８アルキルアラニン、置換シクロＣ３−８アルキルアラニン（当該環状構造（における）置換基はカルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルである）、２，２−ジフェニルアラニンおよびこれらのアミノ酸誘導体の全てのα−Ｃ１−５アルキル置換体からなる群から選択されるものであり、
当該第２のアミノ酸のアミノ末端部が、ホルミル、Ｃ１−１２アルキル、テトラゾール−５−イルＣ１−２アルキル、カルボキシＣ１−８アルキル、カルボアルコキシＣ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、置換フェニルＣ１−４アルキル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、フェニルＣ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルカルボニル、パーフルオロＣ１−４アルキルＣ１−４アルキルカルボニル、フェニルＣ１−４アルキルカルボニル、置換フェニルＣ１−４アルキルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選択される基である）、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルおよび置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される基である）からなる群から選択される基によって未置換またはモノ置換されており、
Ｒ１は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２はアミノＣ２−５アルキル、グアニジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルグアニジノＣ２−５アルキル、アミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、ジＣ１−４アルキルアミジノＣ２−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−５アルキル、フェニル、置換フェニル（当該置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、ベンジル、フェニル置換ベンジル（当該置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、ヒドロキシＣ２−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ２−５アルキル、Ｃ１−５ジアルキルアミノＣ２−５アルキル、４−アミノシクロヘキシルＣ０−２アルキルおよびＣ１−５アルキルであり、
ｐは０または１であり、
Ｂは以下の構造式で示される部分であり、
【化２】
Ｅは、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾリン−２−イル、イミダゾール−２−イル、４−オキソ−２−キノキサリン−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル、チアゾール−４−イル、トリアゾール−６−イル、ピラゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２−イル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、プリン−８−イルおよび置換ヘテロ環（当該置換基はＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびフェニルＣ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される）からなる群から選択されるヘテロ環であり、
あるいは、これらの化合物の薬剤として許容可能な塩である。
【００１１】
特に、本発明者の見解では、ｄ−フェニルアラニン−プロリン−アルギニン部分を含む上記構造式の化合物の幾つかがＰＡＲ−２経路を阻害して脱色を引き起こす上で有効であると考える。トロンビンおよびトリプシンインヒビタとして作用し、哺乳類動物の皮膚の脱色において活性を示す特に好ましい化合物の一例として、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−Ｌ−プロリンアミド（ケミカルアブストラクト名）（以下、「化合物Ｉ」と称する）が挙げられる。本発明者は米国特許第５，５２３，３０８号に記載される化合物Ｉの類似体で機能が同様である別の化合物も本発明の方法および組成物において活性であると考える。
【００１２】
さらに、セリンプロテアーゼインヒビタ、特に、ソイビーン（大豆）トリプシンインヒビタ（ＳＴＩ）のようなトリプシンを阻害する別の化合物も本発明の方法において有効であると思われる。ソイビーン、リマビーン（あおい豆）、ブラックビーンおよびこれらの豆から作られる豆乳（bean milk)、ビーンペースト、味噌のようなものでこれに限られない天然生産物もまた本発明のメカニズムによる着色の減少に有効である。
【００１３】
さらに、セリンプロテアーゼインヒビタの別の供給源が以下の科の植物に属する種から抽出できる。すなわち、ナス科植物（Solanaceae）（例えば、じゃがいも、トマト、オオブドウホオズキ等）、イネ科植物（Gramineae）（例えば、コメ、ソバ、各種もろこし、小麦、大麦、オート麦等）、ウリ科植物（Cucurbitaceae)（例えば、キュウリ、かぼちゃ、ひょうたん、へちま等）、さらに、好ましくは豆科植物（Leguminosae）（例えば、ビーン、ピース、ひら豆、ピーナッツ等）である。
【００１４】
以下の理論に限るつもりではないが、本発明者は皮膚の色素沈着に作用可能な上記の化合物がケラチノサイトＰＡＲ−２またはその活性なプロテアーゼに直接的または間接的に相互作用することによりメラニン酸性に直接的または間接的に作用を及ぼすと考えている。おそらく、本発明の上記化合物はメラノサイトによるメラノソームの輸送または皮膚におけるケラチノサイトによるメラノソームの受容のための信号を増加した色素沈着の場合に誘発し、減少した色素沈着の場合に減少すると思われる。
【００１５】
最近において、本発明者は豆科植物から誘導される蛋白質の異なる群種であるボウマン−バークインヒビタ（「ＢＢＩ」）もまた脱色剤であることを認識した。
【００１６】
ＳＴＩは主要なトリプシンインヒビタ活性を有する２１ＫＤ蛋白であるが、大豆誘導のＢＢＩはそれよりも小さい８ＫＤ蛋白であって、キモトリプシンやトリプシンを阻害する。ＳＴＩと同様に、ＢＢＩはクニッツ・タイプドメイン（Kunitz-type domain）を有しておらず、セリンプロテアーゼに対して異なる相互作用を示すと考えられる。ＢＢＩは多数のインビボおよびインビトロモデルにおける発癌を阻止する能力が知られている。例えば、特定の動物体発癌モデルにおいてＢＢＩは強力な抗炎症作用を有することが知られている。また、ＢＢＩはＳＴＩに比して熱変性に対する耐性が強い。このＢＢＩについては、Kennedy ARの「化学阻止剤：プロテアーゼインヒビタ（Chemopreventive agents: protease inhibitors）」（Pharmacol Ther 78: 3、１６７頁乃至２０９頁、１９９８年６月）を参照されたい。
【００１７】
本発明の組成物および方法において活性な化合物は当該技術分野における熟練者により知られる任意の手段により局所的に供給できる。局所的に活性な薬剤または化粧剤の供給パラメータが必要な場合は、本発明の局所的に活性な組成物は、さらに、当該局所的に活性な材料の浸透を可能にする供給システムとして機能する薬剤または化粧剤に許容可能なビヒクルによって構成されているのが好ましい。
【００１８】
本発明の組成物の幾つかの局所的供給のための許容可能なビヒクルの一例として、トリプシンおよびＳＴＩのような蛋白質が特に挙げられ、これらはリポソームを含んでいてもよい。さらに好ましくは、このリポソームは非イオン性であって、（ａ）グリセロール・ジラウレート（好ましくは約５重量％乃至約７０重量％の分量）、（ｂ）コレステロールに見られるステロイド・バックボーンを有する化合物（好ましくは約５重量％乃至４５重量％の分量）、および（ｃ）約１２個乃至約１８個の炭素原子を有する１種以上の脂肪酸エステル（好ましくは合計で約５重量％乃至７０重量％の分量）を含み、当該リポソームのこれらの構成要素化合物が約３７．５：１２．５：３３．３：１６．７であるのが好ましい。グリセロール・ジラウレート／コレステロール／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル／ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ＧＤＬリポソーム）からなるリポソームが最も好ましい。好ましくは、上記リポソームは、上記組成物の全量に基づいて、約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約１００ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内で一定量で存在しているのが好ましい。また、この場合の（各組成物の）存在比は約３７．５：１２．５：３３．３：１６．７であるのが最も好ましい。適当なリポソームを実施例１に記載するプロトコルに従って適宜作成することができるが、当該技術分野において一般に採用される別の方法を使用することもできる。
【００１９】
また、上記の組成物は、内容全体が本明細書に参考文献として含まれるNiemiec他の「毛包脂腺ユニット内へのペプチド薬物の局所的供給における非イオン性リポソーム組成物の影響：ハムスター耳モデルを使用するインビボ研究（Influence of Nonionic Liposomal Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs Into Pilosebacious Units: An In Vivo Study Using the Hamster Ear Model）」（12 Pharm. Res.第１１８４乃至第１１８８頁(１９９５年) ）（「Niemiec」）に記載されるように、上記の所望の化合物を適当なコンテナの中で混合して、当該化合物を非イオン性リポソーム調製用の当該技術分野において周知の任意の高性能剪断混合手段において周囲条件下に混合することによって作成できる。本発明者は本発明の組成物におけるこれらのリポソームの存在が当該本発明の組成物の幾つかの脱色能力を高めることが分かった。
【００２０】
他の好ましい配合物には、例えば、豆科植物または他の適当な植物から直接得られるソイビーンミルク（豆乳）または他の液体配合物を含むことができる。例えば、このような配合物には、比較的大きな分量のソイビーンミルク、当該ソイビーンミルクの物理的安定性を維持するための乳化剤、および、必要に応じて、キレート化剤、防腐剤、エモリエント、湿潤剤および／または増粘剤またはゲル化剤が含まれる。
【００２１】
さらに、当該技術分野において知られるオイルインウォータ（oil-in-water）エマルジョン、ウオータインオイル（water-in-oil）エマルジョン、溶媒ベース配合物および水性ゲルもまた本発明の組成物供給のためのビヒクルとして利用できる。
【００２２】
一般に、上記の配合される活性化合物の供給源は当該化合物の特定の形態によって決まる。すなわち、比較的小さい有機分子およびペプチジルフラグメントは化学的に合成可能であり、薬剤／化粧剤用途に適する純粋形態で供給できる。また、天然産物の抽出物は当該技術分野において知られる技法により生成可能である。さらに、化合物の組換え供給源もまた当該技術分野における熟練者にとっては入手可能である。
【００２３】
本発明の別の実施形態においては、上記の局所的に活性な薬剤または化粧剤組成物が必要に応じて湿潤化剤、化粧補助剤、酸化防止剤、漂白剤、チロシナーゼインヒビタ等の既知の脱色剤、表面活性剤、発泡剤、コンディショナ、湿潤剤、芳香剤、増粘剤、バッファ化剤、保存剤、サンスクリーン剤等の他の構成要素と組合せることもできる。さらに、本発明の組成物は、例えば、トレチノイン、レチノール、トレチノインおよび／またはレチノールの各種エステル等を含む活性量のレチノイド（すなわち、レチノイド受容体のファミリーに属する任意のものと結合する化合物）を含むことができる。
【００２４】
このような局所的に活性な薬剤または化粧剤組成物は哺乳類動物の皮膚における色素沈着の変化に作用を及ぼすのに効果的な量で投与する必要がある。なお、本明細書に使用する用語「効果的な量（または有効量）（amount effective）」は色素沈着における変化を必要とする皮膚表面領域への供給に十分な量を意味する。好ましくは、上記組成物は色素沈着の変化を必要とする場合に、１平方センチの皮膚表面に対して、約２μｌ／ｃｍ２乃至約２００μｌ／ｃｍ２で局所的に活性な薬剤が存在するように、皮膚表面に任意に供給される。上記化合物Ｉまたはその類似体としてトロンビンおよびトリプシンインヒビタを使用する場合は、配合物において合成的に、または、天然に得られるものの如何にかかわらず、このような活性化合物は上記組成物において約０．０００１重量／容量％乃至約１５重量／容量％の量で存在させる必要がある。さらに好ましくは、組成物において約０．０００５％乃至約５％の量で存在しており、最も好ましくは、組成物の約０．００１％乃至約１％の量で存在している。もちろん、これらの範囲は上述の各構成要素に対して定められている。これらの範囲の下限値はＰＡＲ−２経路において有効で本発明の方法において効果的となるのにそれほど高い濃度または多くの投与量を必要としない高い治療効果を有するアゴニスト／アンタゴニストおよび／またはインヒビタについて設定されている。このような化合物は合成的または天然に得ることが可能である。
【００２５】
液体誘導体および植物または植物学的供給源から直接得られる天然抽出物は本発明の組成物において約１％乃至約９９％の濃度（ｗ／ｖ）で使用することができる。ＳＴＩのような天然抽出物のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタは組成物において好ましくは約０．０１％乃至約２０％、さらに好ましくは約１％乃至約１０％の範囲の異なる濃度を有することが可能である。もちろん、本発明の活性薬剤を混合して同一配合物内において一緒に使用してもよく、また、異なる配合物内で連続的に使用することも可能である。
【００２６】
本発明者は、ＰＡＲ−２アゴニストおよび／またはインヒビタおよびトリプシンおよび／またはトロンビンおよび／またはトリプターゼおよび／またはこれらのインヒビタが動物の皮膚に局所的に投与されると、色素沈着における相当な変化が実現できることが予想外に分かった。好ましくは、脱色剤（並びに本発明の他の色素沈着作用剤）は比較的高い濃度および投薬量（化合物Ｉおよび関連化合物のような高い治療効果を有する化合物の場合で約０．００５％乃至約１％、植物材料の液体誘導体および抽出物の場合で約２０％乃至約９９％、ＳＴＩまたはそれらの混合物のような天然抽出物のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタの場合で約１％乃至約２０％）で、色素沈着における変化が皮膚に見られるまで一定の時間間隔で１日に１回乃至２回、哺乳類動物の皮膚に投与される。このような投与は約４週間乃至約１０週間あるいはそれ以上行なわれる。その後、色素沈着における変化が生じてからは、比較的低い濃度および投与量（化合物Ｉおよび関連化合物のような高い治療効果を有する化合物の場合で約０．００００１％乃至約０．００５％、植物材料の液体誘導体および抽出物の場合で約１０％乃至約９０％、ＳＴＩまたはそれらの混合物のような天然抽出物のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタの場合で約０．０１％乃至約５％）の活性要素が、例えば、１日当たり約１回乃至１週間当たり約２回のような、より長いタイムスケジュールで投与することができる。本発明のこのような活性薬剤の作用効果は可逆的であり、それゆえ、これらの作用効果を維持するために、継続的な使用または投与を行なう必要がある。なお、本明細書に例示的に開示する本発明は当該明細書に特に開示しない構成要素、組成または工程が存在しなくても適宜実施することが可能である。
【００２７】
以下、本発明を例示的に説明するが、当該説明において、本発明は特に開示しない構成要素、組成または工程が存在しなくても適宜実施することが可能である。以下に幾つかの実施例を記載して本発明をさらに説明すると共に本発明を実施する方法を説明するが、これらの実施例は本発明の方法および組成物の範囲を制限するためのものではない。
【００２８】
実施例１：ＢＢＩの色素沈着阻害作用
色素沈着におけるＢＢＩの可能な役割を調べるために、メラノサイトを含有するインビトロ表皮等価物システムを使用した。この研究において使用した表皮等価物システムはマサチューセッツ州アッシュランドのMatTek社から販売されるMelanoDerm mel-300システムである。このシステムは人間の正常なメラノサイトと共にアフリカ系−アメリカ系人種の包皮から誘導した正常な人間の表皮ケラチノサイトを含有している。これらの細胞を培養して多層の高度に分化した人間の表皮のモデルを形成した。以下の実施例において、等価物を３日間ＢＢＩ（０．１％）により処理して、サンプルを処理の開始後から４日目に採集した。さらに、採集した等価物をまず染色無しの状態でそれぞれの色について比較した後に、当該技術分野における熟練者により知られる染色処理であるフォンタナ−メイソン（Fontana − Mason(F&M)）染色処理による組織学的検査を行なった。このＦ＆Ｍ染色処理は硝酸銀還元作用を有してメラニンを明瞭に標識する銀染色技法である。さらに、染色された部位の画像を採取して画像分析を行なった。この場合、１個の等価物当たりに少なくとも３個の部位、１回の実験当たりに３個の等価物を処理した。画像採取については、Gateway 2000 P5-100コンピュータ（メリーランド州シルバースプリングのMedia Cybernetics社）においてエンパイア・イメージ（Empire Images)データベース１．１を使用した。また、画像分析用にイメージプロ・プラス（Image Pro Plus）バージョン３．０を使用した。測定したパラメータはメラノサイト内における銀沈着の表面積および各画素の明るさである。さらに、「色素沈着係数（pigmentation factor)」を、銀沈着した表面積を全体の表皮表面積で割った値として定義した。すなわち、１（１００％）の値を未処理の対照物に割り当てて、処理グループの各値をそれぞれの関係する対照物に対して規格化した。
【００２９】
図１に示すように、MelanoDerm mel-300等価物は染色しない状態で視覚的に暗くなっている。一方、ＢＢＩで処理した等価物はこれらの対照物に比して明るくなっていて、ＢＢＩの色素沈着を視覚的に減少する能力が示されている。図２はＦ＆Ｍ染色処理によるこれらの等価物の組織学的断面を示している図である。この図において、黒い領域はメラノサイトおよびケラチノサイトの両方の中におけるメラニン沈着を示している。図２に示すように、ＢＢＩの処理により処理した等価物におけるメラノサイトおよびケラチノサイトの両方におけるメラニン沈着が減少している。
【００３０】
実施例２：ＢＢＩの脱色作用と投与量応答性
実施例１に記載したメラノサイトを含有する表皮等価物を０．００１％乃至０．１％のＢＢＩ濃度増加により処理した。さらに、実施例１において説明したものと同一の実験処理により、ＢＢＩの脱色作用が投与量依存性を有していることが分かった。図３は処理した等価物のＦ＆Ｍ染色部位を示しており、０．００１％ＢＢＩ以上の濃度における投与量応答性と脱色作用が示されている。さらに、図４に示すコンピュータ処理した画像分析結果からこの作用が定量化でき、その投与量応答性の有ることがさらに示される。
【００３１】
実施例３：インビボでのＢＢＩの脱色作用
ユカタン小形ブタの黒色皮膚を２０／ｍｇ／ｍｌのリポソームと共にＰＢＳ中における１％のＢＢＩまたはＳＴＩにより処理した。内容全体が本明細書に参考文献として含まれるNiemiec他の「毛包脂腺ユニット内へのペプチド薬物の局所的供給における非イオン性リポソーム組成物の影響：ハムスター耳モデルを使用するインビボ研究（Influence of Nonionic Liposomal Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs Into Pilosebacious Units: An In Vivo Study Using the Hamster Ear Model）」（12 Pharm. Res.第１１８４頁乃至第１１８８頁(１９９５年) ）（「Niemiec」）に記載されるような非イオン性のリポソーム調製剤は当該技術分野において周知であり、ＪＢＰ０４３０において記載されている。本発明者は本発明の組成物におけるこれらのリポソームの存在により本発明の組成物の一部における脱色能力が向上することが分かった。非イオン性リポソーム配合物がグリセロールジラウレート（Emulsynt GDL、ISP Van Dyk）／コレステロール（Croda）／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル（Brij76、ICI）／ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルを３７．５：１２．５：３３．３：１６．７の比率で含有している点を除いて、上記のNiemiec他に記載されるようにＧＤＬリポソームを調製した。さらに、０．０５Ｍ、ｐＨ７，４のHepesバッファー（メリーランド州ゲイセルスバーグのGibco-BRL）をリポソームの調製における水性相として使用した。
【００３２】
これらのＢＢＩ、ＳＴＩおよびリポソームビヒクル調製剤を各ブタの横腹の２個の部位にそれぞれ１日に２回、１週間に５日で８週間にわたって供給した。８週間の処理後に、ＢＢＩまたはＳＴＩのいずれかを供給した場合において視覚的な白色化作用が見られた。また、未処理および処理した部位からのＦ＆Ｍ染色した皮膚断面の組織学的分析によりこの観察結果を確認した。図５は処理したブタのＦ＆Ｍ染色した皮膚断面を示しており、ＢＢＩまたはＳＴＩにより処理した部位における色素沈着が顕著に減少していることが分かる。さらに図６に示すコンピュータ処理した画像分析によりこの作用が定量化でき、ＢＢＩの脱色作用がさらに明らかに分かる。
【００３３】
本発明の実施態様は以下の通りである。
（Ａ）色素沈着を変化するのに有効な量のボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン−バークインヒビタを含有する天然抽出物を哺乳類動物に投与することから成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着に変化を及ぼす方法。
（Ｂ）色素沈着を白色化するのに有効な量のボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン−バークインヒビタを含有する天然抽出物を哺乳類動物に投与することから成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着を脱色する方法。
（１）前記ボウマン−バークインヒビタが豆科植物（Leguminosae）、ナス科植物（Solanaceae）、イネ科植物（Gramineae）およびウリ科植物（Cucurbitaceae）から成る植物ファミリーにおける１種類以上から誘導される実施態様（Ｂ）に記載の方法。
（２）前記インヒビタが豆科植物から誘導される実施態様（１）に記載の方法。
（３）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物から誘導される実施態様（２）に記載の方法。
（４）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物のフラクションから誘導される実施態様（３）に記載の方法。
（Ｃ）色素沈着を変化するのに有効な量のボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン−バークインヒビタを含有する天然抽出物から成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着に変化を及ぼす組成物。
（Ｄ）色素沈着を白色化するのに有効な量のボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン−バークインヒビタを含有する天然抽出物から成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着を脱色する組成物。
（５）前記ボウマン−バークインヒビタが豆科植物（Leguminosae）、ナス科植物（Solanaceae）、イネ科植物（Gramineae）およびウリ科植物（Cucurbitaceae）から成る植物ファミリーにおける１種類以上から誘導される実施態様（Ｃ）または実施態様（Ｄ）に記載の組成物。
【００３４】
（６）前記インヒビタが豆科植物から誘導される実施態様（５）に記載の組成物。
（７）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物から誘導される実施態様（６）に記載の組成物。
（８）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物のフラクションから誘導される実施態様（７）に記載の組成物。
（９）前記ボウマン−バーク・インヒビタが前記組成物の約０．０００１％乃至約２０％の量で存在している実施態様（Ｃ）または実施態様（Ｄ）に記載の組成物。
（１０）前記インヒビタが前記組成物の約０．００１％乃至約１５％の量で存在している実施態様（９）に記載の組成物。
【００３５】
（１１）前記インヒビタが前記組成物の約０．００５％乃至約１％の量で存在している実施態様（１０）に記載の組成物。
（１２）前記組成物が少なくとも８週間にわたって少なくとも１日に１回供給される実施態様（Ａ）に記載の方法。
（１３）前記組成物が少なくとも約４週間乃至約１０週間にわたって比較的多い投与量で供給された後に、皮膚の脱色化作用を維持するために一定基準において比較的少ない投与量で供給される実施態様（１２）に記載の方法。
（１４）前記組成物が経口投与される実施態様（Ａ）に記載の方法。
（１５）前記組成物が非経口投与される実施態様（Ａ）に記載の方法。
【００３６】
（１６）前記色素沈着に変化を及ぼすインヒビタおよび化粧剤として許容可能なビヒクルにより構成される実施態様（Ｃ）または実施態様（Ｄ）に記載の化粧剤組成物。
（１７）前記組成物がさらに付加的な脱色剤により構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
（１８）前記組成物がさらにチロシナーゼインヒビタにより構成されている実施態様（１７）に記載の組成物。
（１９）前記組成物がさらにリポソームにより構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
（２０）前記組成物がグリセロールジラウレート、コレステロール、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテルおよびポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルにより構成されている実施態様（１９）に記載の組成物。
【００３７】
（２１）前記組成物がさらに酸化防止剤により構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
（２２）前記組成物がさらにサンスクリーン剤により構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
（２３）前記組成物が、さらに、酸化防止剤、サンスクリーン剤、湿潤化剤、漂白剤、脱色剤、界面活性剤、発泡剤、コンディショナ、湿潤剤、芳香剤、増粘剤、バッファ化剤、保存剤およびこれらの混合物から成る群から選択される化合物により構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。
【００３８】
【発明の効果】
従って、本発明によれば、皮膚色素沈着において変化を及ぼすための従来に比して優れた方法および組成物が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】アフリカ系−アメリカ系人種の提供者のメラノサイトを含有する表皮等価物を示しており、ＢＢＩによる処理により、染色のない等価物の上面図により示されるようにこれらの等価物における色素沈着が減少している図である。
【図２】アフリカ系−アメリカ系人種の提供者のメラノサイトを含有する表皮等価物を示しており、ＢＢＩによる処理により、これらの等価物の組織学的断面のフォンタナ−メイソン（Fontana-Mason)染色処理により示されるようにこれらの等価物における色素沈着が減少している図である。
【図３】アフリカ系−アメリカ系人種の提供者のメラノサイトを含有する表皮等価物を示しており、ＢＢＩの濃度増加による処理により、これらの等価物の組織学的断面のフォンタナ−メイソン（Fontana-Mason)染色処理により示されるようにこれらの等価物における色素沈着が投与量依存型の様式で減少している図である。
【図４】ＢＢＩ処理による色素沈着の阻害率を定量化するグラフである。
【図５】ＢＢＩおよびＳＴＩにより処理したブタの皮膚からのＦ＆Ｍ染色処理した組織学的断面を示しており、ＢＢＩまたはＳＴＩの処理によりブタの皮膚におけるメラニン沈着が顕著に減少している図である。
【図６】図５に示すような皮膚断面における色素沈着のコンピュータ処理した画像分析のグラフであり、ＢＢＩまたはＳＴＩ処理によるブタの皮膚における色素沈着の阻害率を定量化しているグラフである。
Claims (4)
- 皮膚の色素沈着を脱色する美容方法において、
有効成分としてボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタを含み、大豆トリプシンインヒビタを含まない組成物を哺乳類動物に投与することを備え、前記ボウマン−バークインヒビタが変性していない大豆抽出物から誘導されるものである美容方法。 - 前記ボウマン−バークインヒビタが変性していない大豆抽出物のフラクションから誘導されるものである請求項１に記載の美容方法。
- 皮膚の色素沈着を脱色する組成物において、
有効成分としてボウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタを含み、大豆トリプシンインヒビタを含まず、前記ボウマン−バークインヒビタが変性していない大豆抽出物から誘導されるものである組成物。 - 前記ボウマン−バークインヒビタが変性していない大豆抽出物のフラクションから誘導されるものである請求項３に記載の組成物。
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