TWI292715B - Methods for treating skin pigmentation - Google Patents

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TWI292715B
TWI292715B TW089114978A TW89114978A TWI292715B TW I292715 B TWI292715 B TW I292715B TW 089114978 A TW089114978 A TW 089114978A TW 89114978 A TW89114978 A TW 89114978A TW I292715 B TWI292715 B TW I292715B
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S Shapiro Stanely
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Johnson & Johnson Consumer
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Description

^_I___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292715 Α7 __ Β7 發明説明（/ ) 背景 本案係美國專利申睛序號09/11 〇,4〇9 (Attorney Docket ΝαΙΒΡ 430)之連續部份申請案，其併於本文供參考。 1·發明範圍 本發明係關於使皮膚產生著色及/或造成皮膚除色之 方法及組成物，更確定地說，本發明係關於一種化合物其 可影響黑色素生成且可作為去著色劑或作為使皮膚變黑的 藥劑使用。 2·發明背景 多年以來人類一值都關心皮膚的顏色，尤其是去除色 素沈殿過度之能力，例如發現在老人斑、雀斑、或一般性 的老化皮膚，是要求均勻膚色之個人有興趣之處，在地球 上的某些地區，普遍希望身體能白化，也有色素沈澱不足 及色素沈澱過度疾病需要治療，同樣地，能產生黃褐色外 觀而不會因為太陽輕射造成無法醫治的光照傷害對許多人 很重要，曾經提出許多方法以完成去除色素，以及完成使 皮膚變黑，例如麯酸、氫醌、視黃醛及曾經用於去除色素 之其他化學化合物，曾經利用二羥基丙酮等化學化合物在 沒有暴露在太陽下使皮膚變成黃褐色之能力。 許多這些先前的解決方法不曾發現可以接受，在使用 這些先前組成物的皮膚區域之間，經常有明顯的分界線， 因此需要精確地使用全部這些化合物以便達到所要的結果 ，許多這些化合物經發現對皮膚相當刺激且因此不希望使 用0 〜3〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----J---Γ----"I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 1292715
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
^，色素生成之化學及酵素原則之了解，在文獻中有許夕吕己載，黑色素細胞從胚胎神經管突觸轉移至皮膚内造 f分泌粒、色素顆粒而產生黑色素，黑色素生成發生在色二顆粒内’且黑色素隨後經由黑色素細胞樹狀突分佈至角 質形成細胞，在黑色素生成之關鍵酵素是絡胺酸酶，其引發階式反應縣賊轉倾生物聚合物黑色素，兩種已知的與酪胺__的蛋自f⑽^阳购及曹^這些 蛋白質與酿胺酸酶共有約40%之同系性且在黑色素生成^ 具有催化制纽及肖色，™m在黑色素細胞中是最 多的糖蛋白。 雖然事實上黑色素生成之化學及酵素原則有完善的記 錄’/、在、、、田胞私度之调節只有部份了解，絡胺酸酶及丁处，8 與溶酶體相關的膜蛋白質仏撕)基_共有結構及生物 性質，因此其標的至色素顆粒财引發其活化，這些蛋白 貝在胞漿尾之鱗酸化作用/去鱗酸化作用可牽涉調節黑色 素生成，蛋白質激酶c (PKC)族之/3異構物形式經證明可經 由絡胺酸酶活化作用調節人類的黑色素生成，絡胺酸酶、 TRP-1及TRP_2之基畴出經協調，全部三種酵素在人類的 表皮釋出，在黑色素細胞與角質形成細胞共同培養時這 些轉錄本分別在45:45:10之比率下釋出，在單獨培養黑色 素細胞時，只存在TRP]轉錄本，表示角質形成細胞衍生 的訊號牵涉協調釋出這些基因，角質形成細胞·黑色素細胞 相互作用之調節及色素顆粒轉移至角f形成細胞之機制尚 未了解。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） ----J---T----^^1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線· 1292715 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蛋白酶活化的受體-2 (PAR-2)是一種七透膜蛋白質 偶合受體，其係相關但明顯不同於凝血酶受體(TR，也稱為 PAR-1，及PAR-3)之序列，兩種受體經由在細胞外區域分解 的精胺酸-絲胺酸蛋白水解性活化，然後新產生的^^_末端活 化這些受體如栓繫配位體，兩種受體可經由胰蛋白酶活化 ，但是只有TRs經由凝血酶活化，只有PAR-2經由巨嗟細胞 類胰蛋白酶活化，兩種受體也可經由相當於其新N_末端與 受體分解無關的肽活化，小白鼠PAR-2活化肽之SLIGRL可 等勢性地活化人類受體，雖然TR之功能經詳細記載，PAR-2 之生物學尚未完全證明，PAR-2活化作用在抑制角質形成 細胞生長及分化之角色最近經揭示(Derianetal.， "Differential Regulation of Human Keratinocyte Growth and Differentiation by a Novel Family of Protease-activate Receptors95, Cell Growth & Differentiation, Vol. 8, pp. 743-749, July 1997) 〇 發明概述 根據本發明，我們發現一種影響哺乳動物皮膚著色變 化之方法，包括將可影響PAR-2途徑之化合物局部用藥至 哺乳動物之皮膚，本發明組成物可含一或多種作為胰蛋白 酶、類胰蛋白酶、絲胺酸蛋白酶或PAR-2刺激劑之化合物 用於增加著色，或者是，其可含一或多種作為絲胺酸蛋白 酶抑制劑、胰蛋白酶抑制劑、凝血酶抑制劑、類胰蛋白酶 抑制劑、PAR-2途徑抑制劑或PAR-2拮抗劑之化合物用於減 低著色或”去除色素”。 ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇Χ297公釐） IJJ---T-----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、π 線 1292715 A7 B7 五、發明説明（y) 在本文中使用日守，哺乳動物”根據Webster’s Medical Desk Dictionary 407 (1986)之定義，係指包括，，哺乳動物，，綱 之較咼等脊椎動物之任何成員，且包括但不限於人類。在 本文中使用時，”受體”將包括細胞内及細胞外的受體且係 指可接受及轉導訊號之分子，名詞PAR—2係指蛋白酶活化 的受體-2或相關的蛋白酶活化受體，蛋白酶活化的受體_2( 以下稱為”PAR-2”)是一種絲胺酸-蛋白酶活化受體，其可在 多種組織中釋出，包括角質形成細胞及纖維組織母細胞， 凝血酶受體(也稱為PAR-1，以下稱為”TR”)是一種絲胺酸_ 蛋白酶活化受體，其可在多種組織中釋出，包括角質形成 細胞，PAR-2及TR在皮膚中的生物學角色尚未完全了解， 但疋我們發現角質形成細胞及黑色素細胞經由PAR—2途徑 之相互作用影響黑色素生成，我們發現凝血酶抑制劑及/ 或類胰蛋白酶抑制劑及/或胰蛋白酶抑制劑及PAR-2拮抗 劑可作為去著色劑使用而不會刺激皮膚，PAR_2刺激劑及 絲胺酸蛋白酶例如胰蛋白酶及類胰蛋白酶可作為皮膚黑化 劑使用，而且PAR-2可作為標的用於皮膚白化及黑化劑。 我們還發現Bowman-Birk型抑制劑之BBI也可作為活 性去著色劑使用，在美國專利申請序號09/110,409中建議作 為去著色劑使用之從大豆衍生的萃取物及混合物含STI及 BBI，我們現在發現單獨BBI可影響皮膚除色，在本申請案 中陳述的全部調製物及組成物中，可使用與STI相同濃度範 圍之BBI。 附圖之簡要說明 〜6〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292715 五、發明説明（γ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^圖1顯示含非洲人-美洲人供體之黑色素細胞之表皮同 等物，經由從同等物之上方觀察顯示沒有著色，證明用BBI 處理可降低色素沈積在這些同等物中。 卜圖2顯示含非洲人—美洲人供體之黑色素細胞之表皮同 等物，經由這些同等物之組織學切片之F〇ntana_Mas〇n著色 去，證明用BBI處理可降低色素沈積在這些同等物中。 々圖3顯示含非洲人-美洲人供體之黑色素細胞之表皮同 等物，經由這些同等物之組織學切片2F〇ntana-Mas〇n著色 法，證明在劑量相關方式下用增加濃度之Bm處理可降低 色素沈積在這些同等物中。 圖4是BBI處理後，定量抑制色素沈積之百分比圖。 圖5顯示豬皮用BBI及STI處理後之F&M染色組織切片 ，用BBI及STI處理後，豬皮内的黑色素沈積明顯地降低。 圖6是例如圖5顯示的皮膚切片之電腦影像分析圖，此 圖將用BBI或STI處理後的豬皮之抑制色素沈積百分比定 量化。 較佳具體實施例之詳細說明 我們發現在哺乳動物皮膚中，胰蛋白酶、類胰蛋白酶 及PAR-2刺激劑可用於增加著色且胰蛋白酶抑制劑及/或 類胰蛋白酶抑制劑及/或凝血酶抑制劑及1>从_2拮抗劑可 作為減低著色，我們認為揭示在併於本文供參考之美國專 利5,523,308號並作為凝血酶及/或胰蛋白酶及/或類胰蛋白 酶抑制劑之部份化合物，將可在本發明方法中使用，部份 這些化合物也揭不在Costanzo, et al.，“P〇tent ThiOmbin 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） —-J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -線 1292715 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Z )
Inhibitors That Probe the S/ Subsite: Tripeptide Transition State Analogues Based on a Heterocycle-Activated Carbonyl Group”，J. Med· Chem·，1996, Vol 39, pp· 3039-3043且具有 下列結構式：
其中： A疋選自包括C1-8烧基、魏基C1-8烧基、C1-4烧醋基CM烧基 、苯基CV4烷基、經取代之苯基(^_4烷基(其中苯基之取代基 是獨立地選自一或多個Cw烷基、全氟CV4烷基、C"烷氧基 、羥基、i基、醯胺基、硝基、胺基、cM烧基胺基、cM 二烷基胺基、羧基*CM烷酯基)、甲醯基、Cl4烷酯基、Ci2 烧基纟厌基、本基(1^_4烧醋基、（113_7壞烧基纟炭基、苯基幾基、 經取代之本基基(其中本基之取代基是獨立地選自一或 多個C1-4烧基、全氣C^_4烧基、C1-4烧氧基、經基、_基、醯 胺基、硝基、胺基、Cu烧基胺基、（^二烧基胺基、叛基 或Cu烧i曰基)、Cm院基^頁酿基、Cm院氧基績酿基、全氣 cM烷基磺醯基、苯基磺醯基、經取代之苯基磺醯基(其中 苯基之取代基是獨立地選自一或多個c1-4院基、全氟ci4烧 基、氧基、基、_基、3藍胺基、$肖基、胺基c 烷基胺基、CM二烷基胺基、羧基或心·4烷酯基)、1〇_樟腦 〜8, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1292715 A7 B7 五、發明説明（7 ) 基磺醯基、苯基(^_4烷基磺醯基、經取代之苯基(^_4烷基石黃 醯基、烧基亞磺驢基、全氟CM烧基亞續醯基、苯基亞 磺醯基、經取代之苯基亞磺醯基(其中苯基之取代基是獨立 地選自一或多個CV4烷基、全氟CM烷基、CM烷氧基、羥基 、鹵基、酸胺基、瑞基、胺基、cM烧基胺基、cM二烧基 胺基、魏基或cv4烧酯基)、苯基cM烧基亞績驢基、經取代 之本基Cm烧基亞崎酿基、1-奈基礦酿基、2-茶基磺酿基或 經取代之萘基績醢基(其中萘基之取代基是獨立地選自一 或多個<^_4烷基、全氟(^_4烷基、cM烷氧基、羥基、鹵基、 醯胺基、硝基、胺基、CM烷基胺基、CM二烷基胺基、羧 基或CN4烧i旨基)、1-萘基亞續醯基、2-萘基亞確g篮基或經取 代之萘基亞磺醯基(其中萘基之取代基是獨立地選自一或 夕個C1-4烧基、全氟Cw烧基、C1-4烧氧基、^基、_基、酿 胺基、硝基、胺基、cM烷基胺基、cM二烷基胺基、羧基 或CV4烷酯基)； D或L胺基酸其在羧基末端偶合至式I所示之氮且係選自包 括丙胺酸、天冬醯胺、2-鈴蘭胺酸、甘胺酸、n_C18烷基甘 胺酸、脯胺酸、1-胺基-1-環C3_8烧基魏酸、σ塞唾烧_4_緩酸 、5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸、噚唑烧-4-羧酸、六氫吡咬魏 酸、纈胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、正 焭胺酸、亮胺酸、第三亮胺酸、異亮胺酸、苯基丙胺酸、 1-萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、2-噻嗯基丙胺酸、3-嗔嗯基 丙胺酸、[1，2,3,4]-四氳異11奎1[1林小魏酸及[1，2,3,4]-四氫異口奎 咁-2-羧酸，其中該胺基酸之胺基末端連接至選自包括Ci4 〜9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） ----J---Γ----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292715 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（〇 ~^ 烧基、四唾-5-基Cu烧基、魏基CM烧基、CM:^自旨基CM烧 基、本基C!·4烧基、經取代之苯基(^14烧基(其中笨基之取代 基是獨立地選自一或多個CM烷基、全氟(^_4烷基、CM烷氧 基、羥基、_基、醯胺基、硝基、胺基、cM烷基胺基、 CM二烷基胺基、羧基或CM烷酯基)、l，l-二甲基c14烷基、 3-本基-2-經基丙基、2,2-二苯基-1-經基乙基幾基、 [1，2,3,4]-四氫異喳啉-1-羰基、[1，2,3,4]-四氫異喳啡-3-羰基 、1-曱基胺基-1-ί衣己魏基、1-經基-l-ί辰己緩基、1-經基_1_ 本基乙&&基、1-¾己基-1-經基乙酸基、3-苯基-2-經基丙酿 基、3,3-二苯基-2-羥基丙醯基、3-環己基-2-羥基丙醯基、 甲酸基、烷酯基、&_12烷基羰基、全氟CK4烷基、CM 烷基羰基、苯基烷酯基、經取代之苯*CM烷基羰基（ 其中苯基之取代基是獨立地選自一或多個CM烧基、全氟 c1-4烧基、cv4烧氧基、羥基、鹵基、醯胺基、硝基、，胺基 、&_4烷基胺基、cM二烷基胺基、羧基*cM烷酯基)、ι，ι-二苯基<^_4烷基羰基、經取代之1，1-二苯基(:以烷基羰基(其 中苯基之取代基是獨立地選自一或多個(^_4烷基、全ICM 烧基、Cm烷氧基、羥基、鹵基、醯胺基、硝基、胺基、 烷基胺基、CM二烷基胺基、羧基或(^_4烷酯基)、全氟 CM烷基磺醯基、CV4烷基磺醯基、CM烷氧基磺醯基、苯基 磺醯基、經取代之苯基磺醯基(其中苯基之取代基是獨立地 選自一或多個CM烷基、全ICM烷基、烷氧基、羥基、 鹵基、醯胺基、硝基、胺基、CM烷基胺基、CM二烷基胺 基、羧基或烷酯基)、ίο-樟腦基磺醯基、苯基cv4烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 k 10〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1292715
五、發明説明（f) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1醯基、經取代之苯*C14烷基磺醯基、全氟Ci4烷基亞磺 醯基、cM烷基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、經取代之苯基亞 石買醯基(其中苯基之取代基是獨立地選自一或多個烷基 、全氟CM院基、cM烧氧基、羥基、鹵基、醯胺基、硝基 、胺基、cM燒基胺基、（^一烷基胺基、羧基或€14烷酯基 )、1-萘基磧酿基、2-萘基磺醯基、經取代之萘基磺醯基（ 其中萘基之取代基是獨立地選自一或多個Ci4烷基、全氟 CU4烧基、C“烷氧基、羥基、-基、醯胺基、硝基、胺基 、CM烧基胺基、〇14二烷基胺基、羧基或。烷酯基)、μ 奈基亞績醯基、2-萘基亞績醯基及經取代之萘基亞績醯基( 其中萘基之取代基是獨立地選自一或多個Cl4烷基、全氟 CM烧基、Cw烷氧基、羥基、函基、醯胺基、硝基、胺基 、cM烧基胺基、Ci_4二烷基胺基、羧基或匕4烷酯基)； 或是含兩個胺基酸之多元肽，其中第一個胺基酸是D4L胺 基酸，經由其羧基末端鍵結至式I所示之氮且係選自包括甘 胺酸、N-C18烷基甘胺酸、丙胺酸、2-鈴蘭胺酸、脯胺酸、 嗟峻烷-4-羧酸、5,5-二曱基噻唑烷-4-羧酸、噚唑烷-4-羧酸 、1-胺基-1-環C3_8烧基羧酸、3-羥基脯胺酸、4-羥基脯胺酸 、3-(C!_4烷氧基)脯胺酸、4-(CM烷氧基)脯胺酸、3,4-去氫脯 胺酸、2,2-二甲基-4-噻唑烷羧酸、2,2-二甲基-4-。号唑烷羧酸 、六氫吡啶羧酸、纈胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、天冬醯 胺、絲胺酸、蘇胺酸、亮胺酸、第三亮胺酸、異亮胺酸、 苯基丙胺酸、1-萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、2-噻嗯基丙胺 酸、3-噻嗯基丙胺酸、[1，2,3,4]-四氫異喳咁-2-羧酸、天冬 〜11〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -^^1. 訂 1292715 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（/ 0) 胺酸烷酯及榖胺酸-5-CM烷酯， 且弟二個D或L胺基酸是連接至該第一個胺基酸之胺基末 端且係選自包括苯基丙胺酸、4-苯甲醯基苯基丙胺酸、4-魏基本基丙胺酸、4-(魏基Cu院基)苯基丙胺酸、經取代之 苯基丙胺酸(其中苯基之取代基是獨立地選自一或多個c14 烧基、全氟(^_4烧基、CV4烧氧基、羥基、_基、醯胺基、 硝基、胺基、CN4烷基胺基、Cy二烷基胺基、羧基或cM 烷酯基)、3-苯並噻嗯基丙胺酸、4-聯苯基丙胺酸、高苯基 丙胺酸、八氫吲哚-2-羧酸、2-吡啶基丙胺酸、3-吡啶基丙 胺酸、4-喧嗤基丙胺酸、2-喧嗯基丙胺酸、3-(3-苯並喧嗯 基)丙胺酸、3-噻嗯基丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、天冬醯胺 、3-三CV4烷基矽烷基丙胺酸、環己基甘胺酸、二苯基甘胺 酸、苯基甘胺酸、甲硫胺酸亞砜、甲硫胺酸砜、2,2-二環 己基丙胺酸、2-(1-萘基丙胺酸)、2-(2-萘基丙胺酸)、苯基 經取代之苯基丙胺酸(其中取代基是選自Cw烷基、全氟CM 烷基、Ci_4烷氧基、羥基、_基、醯胺基、硝基、胺基、 cM烷基胺基、cM二烷基胺基、羧基4CM烷酯基)、天冬 胺酸、天冬胺酸-4-CM烷基、榖胺酸、榖胺酸-5-CM烷酯、 環C3_8烷基丙胺酸、經取代之環C3_8烷基丙胺酸(其中環取代 基是羧基、CM烷基羧基、CM烷酯基或胺基羰基)、2,2-二 苯基丙胺基及全部a-Cm烷基之其全部胺基酸衍生物，其 中該第二個胺基酸之胺基末端是未經取代或經選自包括曱 酿基、（^_12烧基、四σ坐-5-基Cu烧基、叛基Cu烧基、Cm 烷酯*CM烷基、苯*CM烷基、經取代之苯基CV4烷基(其 〜12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^1. 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292715 A7 B7 五、發明説明（//) 中苯基之取代基是獨立地選自一或多個CM烷基、全氟cM 烷基、CV4烷氧基、羥基、函基、醯胺基、硝基、胺基、 Cw烷基胺基、CV4二烷基胺基、羧基4CM烷酯基)、1，1-二苯*CM烷基、烷酯基、苯基(^_6烷酯基、c^2烷基羰 基、全氣Ci_4烧基C〇_4烧基魏基、本基Ci_4烧基祿基、經取代 之苯基〇：1-4烷基羰基(其中苯基之取代基是獨立地選自一或 多個cv4烷基、全氟cM烷基、cv4烷氧基、羥基、i基、醯 胺基、硝基、胺基、CM烧基胺基、CM二烧基胺基、魏基 或〇1-4烷酯基)、1,1-二苯基cM烷基、全氟cM烷基、CM烷 酯基、10-樟腦基磺醯基、苯基CM烷基磺醯基、經取代之 苯基cM烧基績酸基、cv4烧基亞續醯基、全氟cM烧基亞磧 醯基、苯基亞磺醯基、經取代之苯基亞磺醯基(其中苯基之 取代基是獨立地選自一或多個(^_4烷基、全氟CV4烷基、CV4 烷氧基、羥基、鹵基、醯胺基、硝基、胺基、cM烷基胺基 、二烷基胺基、羧基或CV4烷酯基)、苯基(^_4烷基亞磺 醯基、經取代之苯基(^_4烷基亞磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基、經取代之萘基磺醯基(其中萘基之取代基是選 自C!_4烧基、全氣Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、經基、豳基、酿胺 基、硝基、胺基、CV4烷基胺基、cU4二烷基胺基、羧基或 C1-4炫J旨基)、1-萘基亞續醯基、2-萘基亞續酿基及經取代之 萘基亞磺醯基(其中萘基之取代基是選自Ci.4烷基、全氟(^_4 烷基、烧氧基、羥基、鹵基、醯胺基、硝基、胺基、 CM烷基胺基、CV4二烷基胺基、羧基或(^_4烷酯基)；心是 選自包括氫及烧基； 〜13〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1292715 五、發明説明（/>) R2是選自包括胺基C2d烧基、脈基C2_5烧基、C1>4烧基脈基 c2_5烷基、二烷基胍基c2.5烷基、脎基c2.5烷基、烷基 脎基c2_5烷基、二CV4烷基脎基c2_5烷基、CV3烷氧基c2.5烷基 、苯基、經取代之苯基(其中取代基是獨立地選自一或多個 胺基、脎基、胍基、CM烷基胺基、CM二烷基胺基、鹵基 、全氟CM烷基、（^_4烷基、CV3烷氧基或硝基)、苄基、笨 基經取代之苄基(其中取代基是獨立地選自一或多個胺基、 月来基、脈基、Cm烧基胺基、Cl4二烧基胺基、_基、全氣 cM烷基、CM烷基、CV3烷氧基或硝基)、羥基c2_5烷基、cK5 烧基胺基C2_5烧基、Cu二烧基胺基C2_5烧基、4-胺基環己基 c0_2烷基及烷基； P是0或1; B是 ω
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3 其中n是0-3，R3是H或CV5烷基且B之羰基部份鍵結至E; E是雜環基且係選自包括哼唑咁基、哼唑_2_基、噻唑_2_ 基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、噻唑啉-2-基、咪唑-2-基、‘ 氧代-2-喳噚啉-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、苯並[b]噻吩士 基、三唑_4_基、三唑-6-基、吡唑-2-基、4,5,6,7-四氫苯並 44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（ho'〆297公襲） 線 1292715 A7 B7 五、發明説明（/多） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 噻也-2-基、錢[2，1脅塞嗤_2u並似脅塞唾_2_基、 喳〜嘴-2-基、異4咐]_基、異u奎咐各基、苯並[b]吹喃_2_ 基、吡嗉-2-基、喳唑唯-2-基、異噻唑_5_基、異噻唑_3_基 、嘌呤各基及經取代之雜環基其中取代基是選自包括。 燒基、全氟CM烧基、cM院氧基、羥基、鹵基、酸胺基、 硝基、胺基、CM烷基胺基、Cm二烷基胺基、羧基、 烷酯基、羥基或苯基(：1-4烷基胺基羰基； 或其藥學上可接受之鹽類。 更確定地說，我們認為部份上式化合物含小苯基丙胺 酸-脯胺酸-精胺酸組成要素可以影響抑制pAR_2途徑且造 成去除色素，作為凝血酶及胰蛋白酶抑制劑且可有效使哺 乳動物皮膚去除色素之一種特別較佳的化合物是(S)_N_T 基-D-苯基丙胺酸基_N* [(胺基亞胺基甲基)胺基]-丨必苯 並噻唑基羰基)丁基]丄-脯胺酸醯胺(化學文摘名稱)(以下稱 為化合物I)，我們建議同系物或功能類似於化合物〗且陳 述在美國專利5,523,308號之其他化合物可在本發明方法及 組成物中具有活性。 抑制胰蛋白酶的其他化合物，例如絲胺酸蛋白酶抑制 劑，且尤其是大豆胰蛋白酶抑制劑(STI)也可在本發明方法 中使用，大豆、青豆及黑豆萃取物、以及從這些豆類製成 的天然產物例如但不限於豆奶、豆漿、日本豆漿等，也可 經由此機制減少著色。 絲胺酸蛋白酶抑制劑的其他來源可從屬於下列植物族 之物種萃取··茄科(例如馬铃薯、番茄、粘果酸漿等)；禾 15〜 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公潑） ---Ί---^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1 - 1- 1 ·
I I 1292715
、發明説明（/#) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本科(例如稻米、騫麥、高粱、小麥、大麥、燕麥等)；葫 蘆科(例如黃瓜、南瓜、葫蘆、絲瓜等)；及較宜是豆科(例 如豆類、豌豆、濱豆、花生等）。 雖然不侷限在下列理論，我們的理論是該化合物可經 由直接或間接與角質形成細胞PAR_2或與其活化蛋白酶作 用，因而直接或間接影響黑色素生成而影響皮膚著色，本 發明化合物可能在增加著色之情形下引發或在減低著色之 情形下減少訊號經由黑色素細胞至輸送色素顆粒，或經由 皮膚之角質形成細胞接受色素顆粒。 最近我們證實不同種類衍生自莢果類蛋白質之 Bowman-Birk Inhibitor (“ΒΒΓ)也可作為著色劑。 雖然STI是一種具有主要胰蛋白酶抑制活性之21 KD 蛋白質，從大豆衍生的BBI是一種較小的8KD蛋白質，其 可抑制胰凝乳蛋白酶及胰蛋白酶，不同於8丁〗，Bbi不含 Kunitz型部份，此建議與絲胺酸蛋白酶有不同的相互作用 ，已知BBI在多種活體内及試管内模式中具有防止癌症之 能力，在部份動物癌症模式中，發現Bm具有強烈的抗發 炎效應，BBI對熱變性之抵抗性高於STI，對於Bm之回顧 文獻，可參見Kennedy AR，Chemopreventive agents :protease inhibitors，Pharmacol Ther 78:3, 167-209, Jun，1998 〇 在本發明組成物及方法中具有活性之化合物可經由熟 諳此藝者已知的任何方法局部輸送，如果局部活性醫藥或 化妝劑之輸送參數需要，本發明之局部活性組成物較宜再 含醫藥或化妝上可需要之媒劑，其可作為輸送系統以促進 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 1292715 |五、發明説明（/() 局部活性劑穿透至皮膚内。 供局部輸送部份本發明組成物特別是蛋白質例如騰蛋 ，酶及STI之一種可接受的媒劑可含脂質體，該脂質體更宜 疋非離子性且含私月桂酸甘油自旨(含量較宜是介於約5% 及，〇%重1); b)具有見於膽固醇之類固醇_之化合物 (含里較宜疋介於約5%及約Μ%重量）；及c卜或多種含從 約12至約18個碳原仅脂職_(齡量較宜是介於約5 %及約7〇%重量)，其中脂質體各成份化合物之比率較宜是 飢5犯5:33.3:16.7,最宜是由二月桂酸甘油献膽固醇/ 聚氧乙烯·10·硬舰基鱗/聚氧乙烯冬月桂基醚組成之脂 貝體(GDL脂質體)，讀成物之總體積為基準，脂質體之 杈佳存在量是從約1〇毫克/毫升至約1〇〇毫克/毫升，且更宜 從約2〇毫克/¾升至約5〇0毫克/毫升，約375:i25m7 之比率隶彳土，合適的脂質體較宜根據在實例1陳述之方法製 備，雖然在此項技藝中慣用的其他方法也可接受。 製備上述組成物可經由在合適的容器内摻合所要的成 份，並在環境情形下在非離子脂質體製備技藝中熟知的任 何慣用高f力混合裝置中將其混合，例如揭示在恤㈤沈贫 al” “Influence of Nonionic Liposomal Composition On 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Topical Delivery of Peptide Drugs Into Pilosebacious Units:
An In Vivo Study Using the Hamster Ear Model，，，12 Pharm.
Res. 1184-88 (l"5)(“Niemiec”)，其整份併於本文供參考， 我們發現在本發明組成物中存在這些脂質體可促進部份本 發明組成物之著色能力。 〜17' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1292715 A7 B7 五、發明説明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八他秘的調製物可含例如㈣或直接衍生自笑果類 或其，合適的植物之其他液體調製物，例如此種調製物可 含大罝比率之錢、轉豆漿的物理安定性之乳化劑、及 視需要選用的f合劑、防腐劑、潤滑劑、_劑及/化 劑或膠凝劑。 熟諳此藝者已知的油在水中的乳化劑、水在油中的乳 化劑、浴劑基質之調製物及水性膠也可作觸劑使用供輸 送本發明之組成物。 需要调製的活性化合物來源一般決定於化合物之特定 形式，小的有機分子及肽基碎片可化學性地合成，並以合 適用於醫藥/化妝贱之純的形式供應，天鮮取物可根據 此項技藝巾已知的技術純化，具有此項技藝的—般技術者 也可採用化合物之再結合來源。 在另-個具體實施例中，局部性的活性醫藥或化妝組 成物可視需要結合其他成份例&增濕劑、化妝辅劑、抗氧 化劑、漂白劑、胰蛋白酶抑制劑及其他已知的去著色劑、 表面活性劑、發泡劑、調適劑、溼潤劑、香料、黏化劑、 緩衝劑、防腐劑、防曬劑等，本發明組成物也可含活性量 之視黃醛(例如結合至任何視黃醛受體族之化合物)，包括 例如全反視黃醛、視黃醇、全反視黃醛及/或視黃醇之酯類 等。 、 局部性的活性醫藥或化妝組成物必須施加有效量，使 影響哺乳動物皮膚著色之變化，在本文中使用的，，有效量，， 係指足夠覆蓋需要改變著色的皮膚表面區域之量，當需要 〜18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線_ 1292715
^$1：化日父宜將組成物充分施加至皮膚表面，以平方 么为皮膚表面為基準，存在從約2微升/平方公分至約2〇〇 微升/平方公分之局雜的活賴，當侧凝血酶及膜蛋白 酶抑制劑例如化合物I或其同系物時，不論是合成或天然衍 生於调製物中，此活性化合物必須存在的量纽約0.0001 %至約I5%重量/體積之組成物，更宜其存在量是從約 〇·〇〇〇5%至約5%之組成物，最宜其存在量是從約〇〇〇1至約 之組3成物，當然這些範圍是建議用於前述成份，較低的 範圍值是·具有高醫療指數且不需要卿較大量濃度或 劑量就可有效進行本發明方法之PAR_2途徑刺激劑/抬抗 劑及/或抑制劑，此種化合物可以合成或天然衍生。 直接從植物或植物來源製成之液體衍生物及天然萃取 物可在從約1至約99%濃度(重量/體積)下用在本發明之組 成物中，天然萃取物及天然衍生的蛋白酶抑制劑例如sti 可有不同的從約0.01%至約20%之較佳範圍，更宜從約1% 至約10%之組成物，當然，本發明活性劑之混合物可以摻 混且一起用在相同的調製物中，或依序使用不同的調製物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 我們思外地發現當局部用的活性劑例如PAr_2刺激劑 及/或抑制劑及胰蛋白酶及/或凝血酶及/或類胰蛋白酶及/ 或其抑制劑局部用在動物皮膚時，可以達到著色之明顯變 化，去著色劑(以及本發明的其他著色影響劑)較宜在相當 而濃度及劑量(具有高醫療指數之化合物例如化合物I及相 關的化合物是從約0.005%至約1% ;植物之液體衍生物及 〜19〜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292715 at B7 五、發明説明（β) 萃取物是從約20%至約99% ;天然萃取物及天然衍生的蛋 白酶抑制劑例如STI或其混合物部份是從約1%至約2〇%) 下每天一或二次施加至哺乳動物之皮膚直到皮膚著色明顯 變化，此需要進行從約四至約十週或更久，隨後一但達到 著色變化後，較低濃度及劑量(具有高醫療指數之化合物例 如化合物I及相關的化合物是從約0 00001%至約〇 〇〇5% ; 植物之液體衍生物及萃取物是從約10%至約90% ;天然萃 取物及天然衍生的蛋白酶抑制劑例如s ΤΙ或其混合物部份 是從約0.01%至約5%)的活形成份可在較不常用的時間表 例如每天一次至約每週兩次下使用，本發明活性劑之效應 為可逆性，因此為了維持這些效應，必須進行持續使用或 用藥。 、 在此說明揭示之本發明合適在沒有特別在本文揭示之 任何成份、組份或步驟下進行，以下陳述數個實例以進一 步說明本發明之本質及其進行方法，但是不能作為本發明 方法及組成物之範圍限制。 實例1 : BBI影響著色 為了研究BBI在著色之可能角色，使用含黑色素細胞 之試管内表皮同等物系統，在此研究中使用的表皮同等物 系統是可商業化得自MatTek Co. of Ashland，MA之 MelanoDerm mel-300系統，此系統含人類正常的黑色素細 胞，以及衍生自非洲人-美洲人包皮之正常人類衍生的表皮 角質形成細胞，這些細胞經培養而形成多層高度分化模式 之人類表皮，在下列實例中，同等物用BBI(〇1%)處理三
〜20
1292715 A7 ______B7 __ 五、發明説明（/幻 "~~^ ~— 天並在開始處理後第四天收取樣品，收取之同等物先與沒 有著色之樣品比較顏色，然後使用熟諳此藝者已知的一& F〇ntana_Mason(F&M)著色法進行組織檢視，F&M著色法 是-種銀著色技術，其清楚且乾淨地鮮財高硝酸銀還 原活性之黑色素，也捕捉著色切片之影像進行影像分析， 至少每個實驗有三個同等物，每個同等物進行三個切片，’ 在Gateway 2000 Ρ5·100電腦上使用Empire Images 細沾咖 1 _ 1 (Media Cybernetics，Silver Springs，MD)捕捉影像，使用
Image Pro Plus 3·〇版分析影像，測量的參數是黑色素細胞 内銀沈積物表面積及各畫素之密度發光度，”著色因子，，定 義為銀沈積物表面積除以總表皮面積，以1 (1〇〇%)的值定 為未纟y處理之對如組，且處理群的值對其相關的對照纟且標 準化。 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如圖1所示，未經處理的mel-3〇〇同等物在沒有任何著 色下可看出較黑暗，BBI處理的同等物之顏色比這些對照 組淡，證明BBI在視覺上有減少著色之能力，圖2顯示這些 同等物在F&M著色後的組織切片，在此圖中，黑色區域代 表在黑色素細胞及角質形成細胞内的黑色素沈積物，如圖2 所示，BBI處理導致減少黑色素沈積在處理後的同等物之 黑色素細胞及角質形成細胞内，影像分析顯現經BBI處理 的同等物相對於對照組只有50.6%之黑色素沈積物。 實例2 : BBI之去除著色效應是劑量-回應 如圖1敘述的含黑色素細胞之表皮同等物用從〇.〇〇i% 至0.1%之增加 >辰度的BBI處理，相同於實例1钦述的實驗步 〜21 1292715 A7 B7 五、發明説明（) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 驟後，發現BBI之去除色素效應是與劑量相關，圖3顯示經 處理的同等物之F&M著色切片，證明劑量-回應及去除著 色效應可低至0.001% BBI，圖4所示之電腦化影像分析定量 化此效應且進一步證明其劑量-回應本質。 實例3 ··活體内證明BBI之去除著色效應 使用1%在PBS且含20毫克/毫升脂質體之BB^stl^ 理深色皮膚之Yucatan豬，非離子性脂質體製劑例如揭示在 Niemiec et al” “Influence of Nonionic Liposomal Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs Into Pilosebacious Units: An In Vivo Study Using the Hamster Ear Model，’’ 12 Phami· Res· 1184-88 (1995) (“Niemiec”)，其整份 併於本文供參考，熟知於此項技藝且揭示在jBP_43〇,我們 發現在本發明組成物中存在這些脂質體時，可促進部份本 發明化合物之去除著色能力，GDL脂質體之製備是陳述在 上述Niemiec etal，例外的是有下列變化：非離子性脂質體 调製物含二月桂酸甘油酯(EmUlSynt GDL，ISp Van Dyky膽 固醇(Croda)/聚氧乙稀-i〇_硬脂醯基鱗(b丨丨76 IQ)/聚氧乙 稀-9-月桂細u錢似12幼H在體 時使用Hepes緩衝劑〇.05莫耳濃度pH 7 4 (Gibc〇_BRL 〇f Gaithersburg，MD)作為水相。 將BBI、STI及脂質體媒劑製劑各施加至猪肋腹的兩個 部位上，每天兩次，一星期五天共進行八週，經處理八週 後，使用BBI或STI導致視覺上的淺色化效應，從未經處理 及處理部位之F&M著色皮膚切片組織分析證實此觀察，圖 〜22'
1292715 A7 B7 五、 發明説明（>/ ) 5顯示經處理的豬之F&M著色皮膚切片，證明用BBI或STI 處理的部位大幅減少顏色沈積，圖6顯示之電腦化影像分析 定量化此效應且進一步證明BBI之去除著色效應。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J -訂· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 張 -紙 本 4 A \—/ Ns c|ί # 备 釐 29

Claims (1)

  1. 六 5 12
    1% 圍 範 利 專 請 I 號itrv 78911+4送20 1989中 e 日， 140.圍Ρ0Θ20 91N 範hi2ly Mln.·利C月JU 第PP專m7'n||發恕舰1_| R無丨1_- 修 一 年 /0 8 8 81 ί A B c D 4 正充 修補 ο 5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1· -種藉由影響PAR-2途徑而改變哺乳動物皮膚著色 之、、且成物’其包含著色變化有效量之B〇wman_Bkk Inhibitor 或含 Bowman-Birk Inhibitor 之天然萃取物。 2· 一種藉由影響PAR-2途徑而去除哺乳動物皮膚著色 之組成物，其包含著色淡化有效量之Bowman_Birk Inhibitor 或含 Bowman-Birk Inhibitor 之天然萃取物。 3. 根據申睛專利範圍第2項之組成物，其中該 Bowman· Birk Inhibitor是衍生自一或多種豆科、茄科、禾本科 及葫蘆科之植物族。 4. 根據申請專利範圍第3項之組成物，其中該化合物是 竹生.爽果類。 5·根據申請專利範圍第4項之組成物，其中該化合物是 少亍生自未經變性的大豆萃取物。 6·根據申請專利範圍第5項之組成物，其中該化合物是 少亍生自未經變性的大豆萃取物之部份。 7·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該Bowman-Birk Inhibitor之存在量是從約0·0001°/❻至約20%重量/ 體積之該組成物。 8·根據申請專利範圍第7項之組成物，其中該化合物之 存在量是從約0,001至約15%之該組成物。 9·根據申請專利範圍第8項之組成物，其中該化合物之 存在量是從約0.005至約1%之該組成物。 10·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物每 天至少使用一次且持續至少八週。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89390B-接3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292715 - C8 _D8_ 六、申請專利範圍 11. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物是 在相當高劑量下使用至少約四至約十週且隨後在相對 較低劑量下持續使用以保持皮膚的淡化效應。 12. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物是 5 經由口服用藥。 13. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物是 不經腸道用藥。 14. 根據申請專利範圍笫1項之組成物，其中含在化妝上 可接受之媒劑。 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292715 附件
    U o U PQ
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