JP2001081011A - 皮膚の色素沈着を処理するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 メラニン産生に影響し、白色化、脱色または
皮膚を黒色化するための色素沈着に使用できる、皮膚の
色素沈着において変化を及ぼすための方法及び組成物の
提供。 【解決手段】 色素沈着を変化するのに有効な量のボウ
マン−バーク（Ｂｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋ）インヒビタ
（ＢＢＩと略称）またはボウマン−バークインヒビタを
含有する天然抽出物を哺乳類動物に投与することから成
る哺乳類動物の皮膚の色素沈着に変化を及ぼす方法、及
びその組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は皮膚色素沈着を生じ
るおよび／または当該皮膚色素沈着を引き起こすための
方法および組成物に関する。特に、本発明はメラニン産
生に影響し、脱色剤または皮膚を黒色化（darkening)す
るための色素沈着剤として使用できる化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚の着色は多年にわたって人間に関係
してきた問題である。特に、老化しみ、そばかすまたは
皮膚の老化のような過剰色素を除去する能力が均一な皮
膚の色を望む人々にとって関心の有るところであった。
世界の特定の領域においては、全体的な白色化が望まれ
ている所もある。また、治療を要する色素不足症および
色素過剰症等もある。同様に、太陽光線による傷害を受
けることなく日焼けを生じる能力も個人的に重要な場合
がある。そこで、脱色を行なったり、皮膚を黒色化する
ために多くの方法がこれまで提案されている。例えば、
コウジ酸、ヒドロキノン、レチノイド等の化合物が脱色
に使用されてきた。また、ジヒドロキシアセトンおよび
これに類似する化合物は太陽に露光することなく皮膚を
「日焼け（tan)」させるために使用されてきた。

【０００３】しかしながら、これらの従来の溶液は（生
体）許容性のないことが知られている。また、このよう
な従来の組成物を使用した皮膚の領域の間にはっきりし
た区分け線が生じる場合があった。それゆえ、これら全
ての化合物の正確な使用方法が望ましい結果を得るため
に必要であった。加えて、これらの化合物の多くは皮膚
に対して極めて刺激性が高く使用において望ましくない
ことが分かっている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】メラニン産生（melano
genesis)の化学的および酵素学的な研究が多くの文献に
報告されている。すなわち、メラノサイトが胚神経堤か
ら皮膚の中に移動して顆粒分泌物であるメラノゾームを
生成し、このメラノソームがメラニンを生成する。メラ
ニン産生はこのメラノソーム内で行なわれ、その後、メ
ラニンがメラノサイト樹状突起を介してケラチノサイト
に分配される。このメラニン産生の主役となる酵素はチ
ロシナーゼ（tyrosinase）であり、この酵素によってチ
ロシナーゼを生体ポリマーメラニンに変換する反応のカ
スケード（生理的連続的相互作用）が開始する。２種類
のチロシナーゼ関連の蛋白質（ＴＲＰ）、すなわち、Ｔ
ＲＰ−１およびＴＲＰ−２が知られている。これらの蛋
白質はチロシナーゼに対して約４０％の相同性を有して
おり、触媒的作用およびメラニン産生における調節作用
を有している。なお、ＴＲＰ−１がメラノサイトにおい
て最も多く糖蛋白を有している。

【０００５】このようなメラニン産生の化学的な研究お
よび酵素学的な研究が多く報告されているにもかかわら
ず、その細胞レベルにおける調節についてはまだ部分的
に知られているだけである。チロシナーゼおよびＴＲＰ
蛋白質はその構造的および生物学的な特性をリソソーム
関連膜蛋白質（ＬＡＭＰ）遺伝子ファミリーと分け合っ
ており、それゆえ、それらがメラノソーム膜に接近する
ことによってその活性が誘発されると考えられる。これ
らの蛋白質の細胞質尾状構造（cytoplasmic tails)にお
けるリン酸化／脱リン酸化反応はメラニン産生の調整に
関係すると考えられる。例えば、プロテインキナーゼＣ
（ＰＫＣ）ファミリーのベータ・イソ体がチロシナーゼ
活性により人間のメラニン産生を調整することが知られ
ている。これらのチロシナーゼ、ＴＲＰ−１およびＴＲ
Ｐ−２の遺伝子発現は協調的に行われる。また、これら
の酵素の全てが人間の表皮において発現する。すなわ
ち、ケラチノサイトと共に培養されるメラノサイトにお
いて、これらの転写体がそれぞれ４５：４５：１０の比
率で発現する。また、メラノサイトのみの培養において
は、ＴＲＰ−１転写体のみが存在し、これらの遺伝子の
協調的発現においてケラチノサイト誘導信号が関係して
いることを示している。しかしながら、ケラチノサイト
−メラノサイト相互作用の調整およびメラノソームのケ
ラチノサイト内への転移のメカニズムについてはまだ知
られていない。

【０００６】プロテアーゼ活性受容体−２（ＰＡＲ−
２）は７膜内外Ｇ蛋白連結受容体であり、トロンビン受
容体（ＴＲ，ＰＡＲ−１およびＰＡＲ−３とも称する）
とそのシーケンスにおいて関連しているが、これらとは
区別されている。これら両方の受容体は細胞外ドメイン
においてアルギニン−セリン開裂により蛋白分解的に活
性化される。その後、このようにして新しく形成された
Ｎ末端体がこれらの受容体を係留（tethered）リガンド
として活性化する。また、これらの両方の受容体はトリ
プシンにより活性化できるが、ＴＲ受容体のみがトロン
ビンにより活性化され、ＰＡＲ−２のみがマスト細胞ト
リプターゼにより活性化される。さらに、これら両方の
受容体はそれらの受容体開裂による新しいＮ末端体に対
応するペプチドにより活性化される。ＳＬＩＧＲＬ、す
なわち、マウスＰＡＲ−２活性化ペプチドはヒト受容体
の活性化において等価的能力を持つ。ＴＲ受容体の機能
は多く報告されているが、ＰＡＲ−２の生物学的特性は
完全に認識されていない。なお、ケラチノサイト成長お
よび分化の阻害におけるＰＡＲ−２活性化の役割は既に
報告されている（Derian他、「ヒトケラチノサイト成長
の分化調整およびプロテアーゼ活性受容体の新規ファミ
リーによる分化（Differential Regulation ofHuman Ke
ratinocyte Growth and Differentiation by a Novel F
amily of Protease-activate Receptors）」（Cell Gro
wth & Differentiation,第８巻、７４３頁乃至第７４９
頁、１９７７年７月）。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明により、本発明者
は、ＰＡＲ−２経路に作用する化合物を哺乳類の皮膚に
局所的に適用することからなる、哺乳類の皮膚色素沈着
において変化を及ぼすための方法を見出した。本発明の
上記組成物は、トリプシン、トリプターゼ、セリンプロ
テアーゼまたはＰＡＲ−２アゴニストとして作用して色
素沈着を増加するための１種類以上の化合物を含有す
る。あるいは、上記組成物は、セリンプロテアーゼイン
ヒビタ、トリプシンインヒビタ、トロンビンインヒビ
タ、トリプターゼインヒビタ、ＰＡＲ−２インヒビタま
たはＰＡＲ−２アンタゴニストとして作用して色素沈着
を減少して「脱色（depigmentation）」作用効果を有す
る１種類以上の化合物を含有する。

【０００８】本明細書に使用する用語「哺乳類（mamma
l）」は比較的上級の脊椎動物の任意の部類を意味し、
人間を含みかつこれに限らない、ウェブスター（Webste
r）のメディカル・デスク・ディクショナリー４０７
（１９８６年）に定義される「哺乳類綱（Mammalia）」
の部類から構成される。また、本明細書に使用する用語
「受容体（receptor）」は細胞内および細胞外受容体の
両方を含み、一定の信号を送受信する機能を有する分子
を意味する。さらに、用語ＰＡＲ−２はプロテアーゼ活
性受容体−２または関連するプロテアーゼ活性受容体を
現す。このプロテアーゼ活性受容体−２（以下、「ＰＡ
Ｒ−２」）はセリン−プロテアーゼ活性受容体であり、
当該受容体はケラチノサイトおよび線維芽細胞を含む多
くの組織内において発現される。また、上記トロンビン
受容体（ＰＡＲ−１とも言い、以下「ＴＲ（受容体）」
と称する）はセリン−プロテアーゼ活性受容体であり、
この受容体はケラチノサイトを含む多くの組織内におい
て発現される。これらＰＡＲ−２およびＴＲ受容体の皮
膚内における生物学的役割は完全には知られていない。
しかしながら、本発明者はＰＡＲ−２経路を介するケラ
チノサイトとメラノサイトとの間の相互作用がメラニン
産生に作用することを見出した。さらに、本発明者はト
ロンビンインヒビタ、および／またはトリプターゼイン
ヒビタおよび／またはトリプシンインヒビタおよびＰＡ
Ｒ−２アンタゴニストが皮膚刺激なしの脱色剤として使
用できること見出した。また、トリプシンおよびトリプ
ターゼのようなＰＡＲ−２アゴニストおよびセリンプロ
テアーゼが黒色化（darkening）剤として使用でき、さ
らに、ＰＡＲ−２が白色化剤および黒色化剤の目的物質
として有用であることも分かった。

【０００９】さらに、本発明者はＢＢＩすなわちボウマ
ン−バーク・タイプ・インヒビタ（Bowman-Birk type i
nhibitor）もまた活性な脱色剤として使用できることを
見出した。脱色剤として米国特許出願第０９／１１０，
４０９号に示唆されている大豆から誘導した抽出物およ
び混合物はＳＴＩおよびＢＢＩの両方を含有している。
また、ＢＢＩはＳＴＩと同範囲の濃度で患者に適用され
る際に記載される全ての配合物および組成物において使
用できる。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明者はトリプシン、トリプタ
ーゼおよびＰＡＲ−２アゴニストが色素沈着を増加する
ために使用でき、トリプシンインヒビタおよび／または
トリプターゼインヒビタおよび／またはトロンビンイン
ヒビタおよびＰＡＲ−２アンタゴニストが哺乳類の皮膚
における色素沈着を減少する作用があることを見い出し
た。本発明者の見解によれば、本明細書に参考文献とし
て含まれる米国特許第５，５２３，３０８号に記載され
る化合物の幾つかがトロンビンおよび／またはトリプシ
ンおよび／またはトリプターゼインヒビタとして挙動し
て本発明の方法において有用であると考えられる。これ
らの化合物の幾つかはCostanzo他の「Ｓ_１’サブサイト
をプローブする有効なトロンビンインヒビタ：ヘテロ環
式活性カルボニル基に基づくトリペプチド遷移状態類似
体（Potent Thrombin Inhibitors That Probe the S₁’
Subsite: Tripeptide Transition State Analogues Ba
sed on a Heterocycle-Activated Carbonyl Group）」
（J. Med. Chem., １９９６年、第３９巻、３０３９頁
乃至第３０４３頁）にも記載されていて、以下の構造式
（Ｉ）を有している。

【化１】 当該構造式（Ｉ）において、Ａは、Ｃ_１−８アルキル、
カルボキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシカル
ボニルＣ_１−４アルキル、フェニルＣ_１−４アルキル、
置換フェニルＣ_{１− ４}アルキル（当該フェニル（におけ
る）置換基はＣ_１−４アルキル、パーフルオロＣ_１−４
アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミ
ノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ
_１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選
択される基である）、ホルミル、Ｃ_１−４アルコキシカ
ルボニル、Ｃ_１−２アルキルカルボニル、フェニルＣ
_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル
カルボニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボ
ニル（当該フェニル置換基はＣ_{１ −４}アルキル、パーフ
ルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４ア
ルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ
またはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独
立して選択される基である）、Ｃ_１−４アルキルスルホ
ニル、Ｃ_１−４アルコキシスルホニル、パーフルオロＣ
_１−４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換
フェニルスルホニル（当該フェニル置換基はＣ_１−４ア
ルキル、パーフルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミ
ノ、カルボキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルの
１種以上から独立して選択される基である）、１０−カ
ンファスルホニル、フェニルＣ_１−４アルキルスルホニ
ル、置換フェニルＣ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ
_１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ_１−４アル
キルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニル
スルフィニル（当該フェニル置換基はＣ_１−４アルキ
ル、パーフルオロＣ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、
Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、
カルボキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種
以上から独立して選択される基である）、フェニルＣ
_１−４アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_１−４アル
キルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチ
ルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル（当該ナフ
チル（における）置換基はＣ_１−４アルキル、パーフル
オロＣ _１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、カルボキシま
たはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立
して選択される基である）、１−ナフチルスルホニル、
２−ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニル
（当該ナフチル置換基はＣ_１−４アルキル、パーフルオ
ロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アル
キルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシま
たはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立
して選択される基である）であるか、または、アラニ
ン、アスパラギン、２−アゼチジンカルボン酸、グリシ
ン、Ｎ−Ｃ_{１− ８}アルキルグリシン、プロリン、１−ア
ミノ−１−シクロＣ_３−８アルキルカルボン酸、チアゾ
リジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジ
ン−４−カルボン酸、オキサドリジン−4−カルボン
酸、ピペコリニン酸、バリン、メチオニン、システイ
ン、セリン、スレオニン、ノルロイシン、ロイシン、第
三ロイシン（tert-leucine）、イソロイシン、フェニル
アラニン、１−ナフトアラニン（1-naphthalanine）、
２−ナフトアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエ
ニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソ
キノリン−１−カルボン酸および［１，２，３，４］−
テトラヒドロイソキノリン−２カルボン酸からなる群か
ら選択される構造式Ｉにおいて示される窒素原子にその
カルボキシ末端部（terminus）を介して結合しているＤ
またはＬアミノ酸であって、当該アミノ酸のアミノ末端
部がＣ_１−４アルキル、テトラゾール−５イル−Ｃ
_１−２アルキル、カルボキシＣ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、フェニ
ルＣ_１−４アルキル、置換フェニルＣ_１−４アルキル
（当該フェニル置換基はＣ_１−４アルキル、パーフルオ
ロＣ_１−４アルキル、Ｃ _１−４アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アル
キルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシま
たはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立
して選択される基である）、１，１−ジフェニルＣ
_１−４アルキル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピ
オニル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチルカ
ルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノ
リン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボニル、１−メチルアミノ
−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１
−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−フ
ェニルアセチル、１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ
アセチル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニ
ル、３，３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオニ
ル、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオニ
ル、ホルミル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ
_１−１２アルキルカルボニル、パーフルオロＣ_１−４ア
ルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、フェニルＣ
_１−４アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_１−４アル
キルカルボニル（当該フェニル置換基はＣ_１−４アルキ
ル、パーフルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、
Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、
カルボキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種
以上から独立して選択される基である）、１，１−ジフ
ェニルＣ_１−４アルキルカルボニル、置換１，１−ジフ
ェニルＣ_１−４アルキル（当該フェニル置換基はＣ
_１−４アルキル、パーフルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニ
トロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジア
ルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_１−４アルコキシカ
ルボニルの１種以上から独立して選択される基であ
る）、パーフルオロＣ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ
_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルコキシスルホ
ニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル
（当該フェニル置換基はＣ_１−４アルキル、パーフルオ
ロＣ_{１ −４}アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミ
ノ、カルボキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルの
１種以上から独立して選択される基である）、１０−カ
ンファースルホニル、フェニルＣ_１−４アルキルスルホ
ニル、置換フェニルＣ_{１− ４}アルキルスルホニル、パー
フルオロＣ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキ
ルスルホニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルス
ルホニル（当該フェニル置換基はＣ_１−４アルキル、パ
ーフルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ
_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カ
ルボキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種以
上から独立して選択される基である）、１−ナフチルス
ルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスル
ホニル（当該ナフチル置換基はＣ_{１ −４}アルキル、パー
フルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４
アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキ
シまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種以上から
独立して選択される基である）、１−ナフチルスルホニ
ル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル
（当該ナフチル置換基はＣ_１−４アルキル、パーフルオ
ロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アル
キルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシま
たはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立
して選択される基である）からなる群から選択される部
分（基）に接続しているものであるか、または、（第１
および第２の）２種のアミノ酸から構成されるポリペプ
チドであって、当該第１のＤまたはＬアミノ酸が構造式
Ｉにおいて示される窒素原子にそのカルボキシ末端部を
介して連結しており、グリシン、Ｎ−Ｃ_１−８アルキル
グリシン、アラニン、２−アゼチジンカルボン酸、プロ
リン、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチ
ルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジン−４
−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロＣ_３−８アルキ
ルカルボン酸、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキ
シプロリン、３−（Ｃ_１−４アルコキシ）プロリン、４
−（Ｃ_１−４アルコキシ）プロリン、３，４−デヒドロ
プロリン、２，２−ジメチル−４−チアゾリジンカルボ
ン酸、２，２−ジメチル−４−オキサドリジンカルボン
酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン、
アスパラギン、セリン、スレオニン、ロイシン、第三ロ
イシン（tert-leucine）、イソロイシン、フェニルアラ
ニン、１−ナフトアラニン、２−ナフトアラニン、２−
チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，
３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン
酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_１−４アルキルエステルお
よびグルタミン酸−５−Ｃ_１−４アルキルエステルから
なる群から選択され、第２のＤまたはＬアミノ酸が上記
第１のアミノ酸のアミノ末端部に結合して、フェニルア
ラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−カルボ
キシフェニルアラニン、４−（カルボキシＣ_１−２アル
キル）フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（当該
フェニル置換基はＣ_１−４アルキル、パーフルオロＣ
_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルア
ミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ
_{１ −４}アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選
択される基である）、３−ベンゾチエニルアラニン、４
−ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸、２−ピリジルアラ
ニン、３−ピリジルアラニン、４−チアゾールアラニ
ン、２−チエニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニ
ル）アラニン、３−チエニルアラニン、トリプトファ
ン、チロシン、アスパラギン、３−トリ−Ｃ_１−４アル
キルシリルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジフェ
ニルグリシン、フェニルグリシン、メチオニンスルホキ
シド、メチオニンスルホン、２，２−ジシクロヘキシル
アラニン、２−（１−ナフチルアラニン）、２−（２−
ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラニン
（当該フェニル置換基はＣ_１−４アルキル、パーフルオ
ロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アル
キルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシま
たはＣ_１−４アルコキシカルボニルの１種以上から独立
して選択される基である）、アスパラギン酸、アスパラ
ギン酸−４−Ｃ_１−４アルキルエステル、グルタミン
酸、グルタミン酸−５−Ｃ_１−４アルキルエステル、シ
クロＣ_３−８アルキルアラニン、置換シクロＣ_{３ −８}ア
ルキルアラニン（当該環状構造（における）置換基はカ
ルボキシ、Ｃ_{１− ４}アルキルカルボキシ、Ｃ_１−４アル
コキシカルボニルまたはアミノカルボニルである）、
２，２−ジフェニルアラニンおよびこれらのアミノ酸誘
導体の全てのα−Ｃ_１−５アルキル置換体からなる群か
ら選択されるものであり、当該第２のアミノ酸のアミノ
末端部が、ホルミル、Ｃ_１−１２アルキル、テトラゾー
ル−５−イルＣ_１−２アルキル、カルボキシＣ_１−８ア
ルキル、カルボアルコキシＣ_１−４アルキル、フェニル
Ｃ_１−４アルキル、置換フェニルＣ_１−４アルキル（当
該フェニル置換基はＣ_１−４アルキル、パーフルオロＣ
_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルア
ミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ
_{１− ４}アルコキシカルボニルの１種以上から独立して選
択される基である）、１，１−ジフェニルＣ_１−４アル
キル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、フェニルＣ_{１− ６}
アルコキシカルボニル、Ｃ_１−２アルキルカルボニル、
パーフルオロＣ_１−４アルキルＣ_１−４アルキルカルボ
ニル、フェニルＣ_１−４アルキルカルボニル、置換フェ
ニルＣ_１−４アルキルカルボニル（当該フェニル置換基
はＣ_１−４アルキル、パーフルオロＣ_１−４アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、
ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジ
アルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_１−４アルコキシ
カルボニルの１種以上から独立して選択される基であ
る）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_１−４
アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_１−４アルキルス
ルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、パーフルオロ
Ｃ_１−４アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、
置換フェニルスルフィニル（当該フェニル置換基はＣ
_１−４アルキル、パーフルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、ニ
トロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジア
ルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_１−４アルコキシカ
ルボニルの１種以上から独立して選択される基であ
る）、フェニルＣ_１−４アルキルスルホニル、置換フェ
ニルＣ_１−４アルキルスルホニル、１−ナフチルスルホ
ニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニ
ル（当該ナフチル置換基はＣ_１−４アルキル、パーフル
オロＣ_{１− ４}アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アル
キルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシま
たはＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択される基で
ある）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホ
ニルおよび置換ナフチルスルホニル（当該ナフチル置換
基はＣ_１−４アルキル、パーフルオロＣ_１−４アルキ
ル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
ド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ
_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシまたはＣ_１−４ア
ルコキシカルボニルから選択される基である）からなる
群から選択される基によって未置換またはモノ置換され
ており、Ｒ_１は水素およびアルキルからなる群から選択
され、Ｒ_２はアミノＣ_２−５アルキル、グアニジノＣ
_２−５アルキル、Ｃ_１−４アルキルグアニジノＣ_２−５
アルキル、ジＣ_１−４アルキルグアニジノＣ_２−５アル
キル、アミジノＣ_２−５アルキル、Ｃ_１−４アルキルア
ミジノＣ_２−５アルキル、ジＣ_１−４アルキルアミジノ
Ｃ_２−５アルキル、Ｃ_１−３アルコキシＣ_２−５アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（当該置換基はアミノ、ア
ミジノ、グアニジノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ
_１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ
_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルコキ
シおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、
ベンジル、フェニル置換ベンジル（当該置換基はアミ
ノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、
Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、ハロゲン、パーフルオロＣ
_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルコキ
シおよびニトロの１種以上から独立して選択される）、
ヒドロキシＣ_２−５アルキル、Ｃ_１−５アルキルアミノ
Ｃ_２−５アルキル、Ｃ_１−５ジアルキルアミノＣ_２−５
アルキル、４−アミノシクロヘキシルＣ_０−２アルキル
およびＣ_１−５アルキルであり、ｐは０または１であ
り、Ｂは以下の構造式で示される部分であり、

【化２】 当該構造式において、ｎは０乃至３であり、Ｒ_３はＨま
たはＣ_１−５アルキルであり、Ｂのカルボニル部分はＥ
に結合しており、さらに、Ｅは、オキサゾリン−２−イ
ル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、
チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾ
リン−２−イル、イミダゾール−２−イル、４−オキソ
−２−キノキサリン−２−イル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル、チアゾ
ール−４−イル、トリアゾール−６−イル、ピラゾール
−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチア
ゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−
２−イル、キノキサリン−２−イル、イソキノリン−１
−イル、イソキノリン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２−イ
ル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−
イル、プリン−８−イルおよび置換ヘテロ環（当該置換
基はＣ_１−４アルキル、パーフルオロＣ_１−４アルキ
ル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
ド、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ
_１−４ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_{１− ４}アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシおよびフェニルＣ_１−４ア
ルキルアミノカルボニルから選択される）からなる群か
ら選択されるヘテロ環であり、あるいは、これらの化合
物の薬剤として許容可能な塩である。

【００１１】特に、本発明者の見解では、ｄ−フェニル
アラニン−プロリン−アルギニン部分を含む上記構造式
の化合物の幾つかがＰＡＲ−２経路を阻害して脱色を引
き起こす上で有効であると考える。トロンビンおよびト
リプシンインヒビタとして作用し、哺乳類動物の皮膚の
脱色において活性を示す特に好ましい化合物の一例とし
て、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−
［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−（２−
ベンゾチアゾリルカルボニル）ブチル］−Ｌ−プロリン
アミド（ケミカルアブストラクト名）（以下、「化合物
Ｉ」と称する）が挙げられる。本発明者は米国特許第
５，５２３，３０８号に記載される化合物Ｉの類似体で
機能が同様である別の化合物も本発明の方法および組成
物において活性であると考える。

【００１２】さらに、セリンプロテアーゼインヒビタ、
特に、ソイビーン（大豆）トリプシンインヒビタ（ＳＴ
Ｉ）のようなトリプシンを阻害する別の化合物も本発明
の方法において有効であると思われる。ソイビーン、リ
マビーン（あおい豆）、ブラックビーンおよびこれらの
豆から作られる豆乳（bean milk)、ビーンペースト、味
噌のようなものでこれに限られない天然生産物もまた本
発明のメカニズムによる着色の減少に有効である。

【００１３】さらに、セリンプロテアーゼインヒビタの
別の供給源が以下の科の植物に属する種から抽出でき
る。すなわち、ナス科植物（Solanaceae）（例えば、じ
ゃがいも、トマト、オオブドウホオズキ等）、イネ科植
物（Gramineae）（例えば、コメ、ソバ、各種もろこ
し、小麦、大麦、オート麦等）、ウリ科植物（Cucurbit
aceae)（例えば、キュウリ、かぼちゃ、ひょうたん、へ
ちま等）、さらに、好ましくは豆科植物（Leguminosa
e）（例えば、ビーン、ピース、ひら豆、ピーナッツ
等）である。

【００１４】以下の理論に限るつもりではないが、本発
明者は皮膚の色素沈着に作用可能な上記の化合物がケラ
チノサイトＰＡＲ−２またはその活性なプロテアーゼに
直接的または間接的に相互作用することによりメラニン
酸性に直接的または間接的に作用を及ぼすと考えてい
る。おそらく、本発明の上記化合物はメラノサイトによ
るメラノソームの輸送または皮膚におけるケラチノサイ
トによるメラノソームの受容のための信号を増加した色
素沈着の場合に誘発し、減少した色素沈着の場合に減少
すると思われる。

【００１５】最近において、本発明者は豆科植物から誘
導される蛋白質の異なる群種であるボウマン−バークイ
ンヒビタ（「ＢＢＩ」）もまた脱色剤であることを認識
した。

【００１６】ＳＴＩは主要なトリプシンインヒビタ活性
を有する２１ＫＤ蛋白であるが、大豆誘導のＢＢＩはそ
れよりも小さい８ＫＤ蛋白であって、キモトリプシンや
トリプシンを阻害する。ＳＴＩと同様に、ＢＢＩはクニ
ッツ・タイプドメイン（Kunitz-type domain）を有して
おらず、セリンプロテアーゼに対して異なる相互作用を
示すと考えられる。ＢＢＩは多数のインビボおよびイン
ビトロモデルにおける発癌を阻止する能力が知られてい
る。例えば、特定の動物体発癌モデルにおいてＢＢＩは
強力な抗炎症作用を有することが知られている。また、
ＢＢＩはＳＴＩに比して熱変性に対する耐性が強い。こ
のＢＢＩについては、Kennedy ARの「化学阻止剤：プロ
テアーゼインヒビタ（Chemopreventive agents: protea
se inhibitors）」（Pharmacol Ther 78: 3、１６７頁
乃至２０９頁、１９９８年６月）を参照されたい。

【００１７】本発明の組成物および方法において活性な
化合物は当該技術分野における熟練者により知られる任
意の手段により局所的に供給できる。局所的に活性な薬
剤または化粧剤の供給パラメータが必要な場合は、本発
明の局所的に活性な組成物は、さらに、当該局所的に活
性な材料の浸透を可能にする供給システムとして機能す
る薬剤または化粧剤に許容可能なビヒクルによって構成
されているのが好ましい。

【００１８】本発明の組成物の幾つかの局所的供給のた
めの許容可能なビヒクルの一例として、トリプシンおよ
びＳＴＩのような蛋白質が特に挙げられ、これらはリポ
ソームを含んでいてもよい。さらに好ましくは、このリ
ポソームは非イオン性であって、（ａ）グリセロール・
ジラウレート（好ましくは約５重量％乃至約７０重量％
の分量）、（ｂ）コレステロールに見られるステロイド
・バックボーンを有する化合物（好ましくは約５重量％
乃至４５重量％の分量）、および（ｃ）約１２個乃至約
１８個の炭素原子を有する１種以上の脂肪酸エステル
（好ましくは合計で約５重量％乃至７０重量％の分量）
を含み、当該リポソームのこれらの構成要素化合物が約
３７．５：１２．５：３３．３：１６．７であるのが好
ましい。グリセロール・ジラウレート／コレステロール
／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル／ポ
リオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ＧＤＬリポ
ソーム）からなるリポソームが最も好ましい。好ましく
は、上記リポソームは、上記組成物の全量に基づいて、
約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約１００ｍｇ／ｍＬ、さらに好ま
しくは約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内
で一定量で存在しているのが好ましい。また、この場合
の（各組成物の）存在比は約３７．５：１２．５：３
３．３：１６．７であるのが最も好ましい。適当なリポ
ソームを実施例１に記載するプロトコルに従って適宜作
成することができるが、当該技術分野において一般に採
用される別の方法を使用することもできる。

【００１９】また、上記の組成物は、内容全体が本明細
書に参考文献として含まれるNiemiec他の「毛包脂腺ユ
ニット内へのペプチド薬物の局所的供給における非イオ
ン性リポソーム組成物の影響：ハムスター耳モデルを使
用するインビボ研究（Influence of Nonionic Liposoma
l Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs
Into Pilosebacious Units: An In Vivo Study Using
the Hamster Ear Model）」（12 Pharm. Res.第１１８
４乃至第１１８８頁(１９９５年) ）（「Niemiec」）に
記載されるように、上記の所望の化合物を適当なコンテ
ナの中で混合して、当該化合物を非イオン性リポソーム
調製用の当該技術分野において周知の任意の高性能剪断
混合手段において周囲条件下に混合することによって作
成できる。本発明者は本発明の組成物におけるこれらの
リポソームの存在が当該本発明の組成物の幾つかの脱色
能力を高めることが分かった。

【００２０】他の好ましい配合物には、例えば、豆科植
物または他の適当な植物から直接得られるソイビーンミ
ルク（豆乳）または他の液体配合物を含むことができ
る。例えば、このような配合物には、比較的大きな分量
のソイビーンミルク、当該ソイビーンミルクの物理的安
定性を維持するための乳化剤、および、必要に応じて、
キレート化剤、防腐剤、エモリエント、湿潤剤および／
または増粘剤またはゲル化剤が含まれる。

【００２１】さらに、当該技術分野において知られるオ
イルインウォータ（oil-in-water）エマルジョン、ウオ
ータインオイル（water-in-oil）エマルジョン、溶媒ベ
ース配合物および水性ゲルもまた本発明の組成物供給の
ためのビヒクルとして利用できる。

【００２２】一般に、上記の配合される活性化合物の供
給源は当該化合物の特定の形態によって決まる。すなわ
ち、比較的小さい有機分子およびペプチジルフラグメン
トは化学的に合成可能であり、薬剤／化粧剤用途に適す
る純粋形態で供給できる。また、天然産物の抽出物は当
該技術分野において知られる技法により生成可能であ
る。さらに、化合物の組換え供給源もまた当該技術分野
における熟練者にとっては入手可能である。

【００２３】本発明の別の実施形態においては、上記の
局所的に活性な薬剤または化粧剤組成物が必要に応じて
湿潤化剤、化粧補助剤、酸化防止剤、漂白剤、チロシナ
ーゼインヒビタ等の既知の脱色剤、表面活性剤、発泡
剤、コンディショナ、湿潤剤、芳香剤、増粘剤、バッフ
ァ化剤、保存剤、サンスクリーン剤等の他の構成要素と
組合せることもできる。さらに、本発明の組成物は、例
えば、トレチノイン、レチノール、トレチノインおよび
／またはレチノールの各種エステル等を含む活性量のレ
チノイド（すなわち、レチノイド受容体のファミリーに
属する任意のものと結合する化合物）を含むことができ
る。

【００２４】このような局所的に活性な薬剤または化粧
剤組成物は哺乳類動物の皮膚における色素沈着の変化に
作用を及ぼすのに効果的な量で投与する必要がある。な
お、本明細書に使用する用語「効果的な量（または有効
量）（amount effective）」は色素沈着における変化を
必要とする皮膚表面領域への供給に十分な量を意味す
る。好ましくは、上記組成物は色素沈着の変化を必要と
する場合に、１平方センチの皮膚表面に対して、約２μ
ｌ／ｃｍ^２乃至約２００μｌ／ｃｍ^２で局所的に活性な
薬剤が存在するように、皮膚表面に任意に供給される。
上記化合物Ｉまたはその類似体としてトロンビンおよび
トリプシンインヒビタを使用する場合は、配合物におい
て合成的に、または、天然に得られるものの如何にかか
わらず、このような活性化合物は上記組成物において約
０．０００１重量／容量％乃至約１５重量／容量％の量
で存在させる必要がある。さらに好ましくは、組成物に
おいて約０．０００５％乃至約５％の量で存在してお
り、最も好ましくは、組成物の約０．００１％乃至約１
％の量で存在している。もちろん、これらの範囲は上述
の各構成要素に対して定められている。これらの範囲の
下限値はＰＡＲ−２経路において有効で本発明の方法に
おいて効果的となるのにそれほど高い濃度または多くの
投与量を必要としない高い治療効果を有するアゴニスト
／アンタゴニストおよび／またはインヒビタについて設
定されている。このような化合物は合成的または天然に
得ることが可能である。

【００２５】液体誘導体および植物または植物学的供給
源から直接得られる天然抽出物は本発明の組成物におい
て約１％乃至約９９％の濃度（ｗ／ｖ）で使用すること
ができる。ＳＴＩのような天然抽出物のフラクションお
よび天然に得られるプロテアーゼインヒビタは組成物に
おいて好ましくは約０．０１％乃至約２０％、さらに好
ましくは約１％乃至約１０％の範囲の異なる濃度を有す
ることが可能である。もちろん、本発明の活性薬剤を混
合して同一配合物内において一緒に使用してもよく、ま
た、異なる配合物内で連続的に使用することも可能であ
る。

【００２６】本発明者は、ＰＡＲ−２アゴニストおよび
／またはインヒビタおよびトリプシンおよび／またはト
ロンビンおよび／またはトリプターゼおよび／またはこ
れらのインヒビタが動物の皮膚に局所的に投与される
と、色素沈着における相当な変化が実現できることが予
想外に分かった。好ましくは、脱色剤（並びに本発明の
他の色素沈着作用剤）は比較的高い濃度および投薬量
（化合物Ｉおよび関連化合物のような高い治療効果を有
する化合物の場合で約０．００５％乃至約１％、植物材
料の液体誘導体および抽出物の場合で約２０％乃至約９
９％、ＳＴＩまたはそれらの混合物のような天然抽出物
のフラクションおよび天然に得られるプロテアーゼイン
ヒビタの場合で約１％乃至約２０％）で、色素沈着にお
ける変化が皮膚に見られるまで一定の時間間隔で１日に
１回乃至２回、哺乳類動物の皮膚に投与される。このよ
うな投与は約４週間乃至約１０週間あるいはそれ以上行
なわれる。その後、色素沈着における変化が生じてから
は、比較的低い濃度および投与量（化合物Ｉおよび関連
化合物のような高い治療効果を有する化合物の場合で約
０．００００１％乃至約０．００５％、植物材料の液体
誘導体および抽出物の場合で約１０％乃至約９０％、Ｓ
ＴＩまたはそれらの混合物のような天然抽出物のフラク
ションおよび天然に得られるプロテアーゼインヒビタの
場合で約０．０１％乃至約５％）の活性要素が、例え
ば、１日当たり約１回乃至１週間当たり約２回のよう
な、より長いタイムスケジュールで投与することができ
る。本発明のこのような活性薬剤の作用効果は可逆的で
あり、それゆえ、これらの作用効果を維持するために、
継続的な使用または投与を行なう必要がある。なお、本
明細書に例示的に開示する本発明は当該明細書に特に開
示しない構成要素、組成または工程が存在しなくても適
宜実施することが可能である。

【００２７】以下、本発明を例示的に説明するが、当該
説明において、本発明は特に開示しない構成要素、組成
または工程が存在しなくても適宜実施することが可能で
ある。以下に幾つかの実施例を記載して本発明をさらに
説明すると共に本発明を実施する方法を説明するが、こ
れらの実施例は本発明の方法および組成物の範囲を制限
するためのものではない。

【００２８】実施例１：ＢＢＩの色素沈着阻害作用 色素沈着におけるＢＢＩの可能な役割を調べるために、
メラノサイトを含有するインビトロ表皮等価物システム
を使用した。この研究において使用した表皮等価物シス
テムはマサチューセッツ州アッシュランドのMatTek社か
ら販売されるMelanoDerm mel-300システムである。この
システムは人間の正常なメラノサイトと共にアフリカ系
−アメリカ系人種の包皮から誘導した正常な人間の表皮
ケラチノサイトを含有している。これらの細胞を培養し
て多層の高度に分化した人間の表皮のモデルを形成し
た。以下の実施例において、等価物を３日間ＢＢＩ
（０．１％）により処理して、サンプルを処理の開始後
から４日目に採集した。さらに、採集した等価物をまず
染色無しの状態でそれぞれの色について比較した後に、
当該技術分野における熟練者により知られる染色処理で
あるフォンタナ−メイソン（Fontana − Mason(F&M)）
染色処理による組織学的検査を行なった。このＦ＆Ｍ染
色処理は硝酸銀還元作用を有してメラニンを明瞭に標識
する銀染色技法である。さらに、染色された部位の画像
を採取して画像分析を行なった。この場合、１個の等価
物当たりに少なくとも３個の部位、１回の実験当たりに
３個の等価物を処理した。画像採取については、Gatewa
y 2000 P5-100コンピュータ（メリーランド州シルバー
スプリングのMedia Cybernetics社）においてエンパイ
ア・イメージ（Empire Images)データベース１．１を使
用した。また、画像分析用にイメージプロ・プラス（Im
age Pro Plus）バージョン３．０を使用した。測定した
パラメータはメラノサイト内における銀沈着の表面積お
よび各画素の明るさである。さらに、「色素沈着係数
（pigmentation factor)」を、銀沈着した表面積を全体
の表皮表面積で割った値として定義した。すなわち、１
（１００％）の値を未処理の対照物に割り当てて、処理
グループの各値をそれぞれの関係する対照物に対して規
格化した。

【００２９】図１に示すように、MelanoDerm mel-300等
価物は染色しない状態で視覚的に暗くなっている。一
方、ＢＢＩで処理した等価物はこれらの対照物に比して
明るくなっていて、ＢＢＩの色素沈着を視覚的に減少す
る能力が示されている。図２はＦ＆Ｍ染色処理によるこ
れらの等価物の組織学的断面を示している図である。こ
の図において、黒い領域はメラノサイトおよびケラチノ
サイトの両方の中におけるメラニン沈着を示している。
図２に示すように、ＢＢＩの処理により処理した等価物
におけるメラノサイトおよびケラチノサイトの両方にお
けるメラニン沈着が減少している。

【００３０】実施例２：ＢＢＩの脱色作用と投与量応答
性 実施例１に記載したメラノサイトを含有する表皮等価物
を０．００１％乃至０．１％のＢＢＩ濃度増加により処
理した。さらに、実施例１において説明したものと同一
の実験処理により、ＢＢＩの脱色作用が投与量依存性を
有していることが分かった。図３は処理した等価物のＦ
＆Ｍ染色部位を示しており、０．００１％ＢＢＩ以上の
濃度における投与量応答性と脱色作用が示されている。
さらに、図４に示すコンピュータ処理した画像分析結果
からこの作用が定量化でき、その投与量応答性の有るこ
とがさらに示される。

【００３１】実施例３：インビボでのＢＢＩの脱色作用 ユカタン小形ブタの黒色皮膚を２０／ｍｇ／ｍｌのリポ
ソームと共にＰＢＳ中における１％のＢＢＩまたはＳＴ
Ｉにより処理した。内容全体が本明細書に参考文献とし
て含まれるNiemiec他の「毛包脂腺ユニット内へのペプ
チド薬物の局所的供給における非イオン性リポソーム組
成物の影響：ハムスター耳モデルを使用するインビボ研
究（Influence of Nonionic Liposomal Composition On
TopicalDelivery of Peptide Drugs Into Pilosebacio
us Units: An In Vivo Study Using the Hamster Ear M
odel）」（12 Pharm. Res.第１１８４頁乃至第１１８８
頁(１９９５年) ）（「Niemiec」）に記載されるような
非イオン性のリポソーム調製剤は当該技術分野において
周知であり、ＪＢＰ０４３０において記載されている。
本発明者は本発明の組成物におけるこれらのリポソーム
の存在により本発明の組成物の一部における脱色能力が
向上することが分かった。非イオン性リポソーム配合物
がグリセロールジラウレート（Emulsynt GDL、ISP Van
Dyk）／コレステロール（Croda）／ポリオキシエチレン
−１０−ステアリルエーテル（Brij76、ICI）／ポリオ
キシエチレン−９−ラウリルエーテルを３７．５：１
２．５：３３．３：１６．７の比率で含有している点を
除いて、上記のNiemiec他に記載されるようにＧＤＬリ
ポソームを調製した。さらに、０．０５Ｍ、ｐＨ７，４
のHepesバッファー（メリーランド州ゲイセルスバーグ
のGibco-BRL）をリポソームの調製における水性相とし
て使用した。

【００３２】これらのＢＢＩ、ＳＴＩおよびリポソーム
ビヒクル調製剤を各ブタの横腹の２個の部位にそれぞれ
１日に２回、１週間に５日で８週間にわたって供給し
た。８週間の処理後に、ＢＢＩまたはＳＴＩのいずれか
を供給した場合において視覚的な白色化作用が見られ
た。また、未処理および処理した部位からのＦ＆Ｍ染色
した皮膚断面の組織学的分析によりこの観察結果を確認
した。図５は処理したブタのＦ＆Ｍ染色した皮膚断面を
示しており、ＢＢＩまたはＳＴＩにより処理した部位に
おける色素沈着が顕著に減少していることが分かる。さ
らに図６に示すコンピュータ処理した画像分析によりこ
の作用が定量化でき、ＢＢＩの脱色作用がさらに明らか
に分かる。

【００３３】本発明の実施態様は以下の通りである。 （１）前記ボウマン−バークインヒビタが豆科植物（Le
guminosae）、ナス科植物（Solanaceae）、イネ科植物
（Gramineae）およびウリ科植物（Cucurbitaceae）から
成る植物ファミリーにおける１種類以上から誘導される
請求項２に記載の方法。 （２）前記インヒビタが豆科植物から誘導される実施態
様（１）に記載の方法。 （３）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物から
誘導される実施態様（２）に記載の方法。 （４）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物のフ
ラクションから誘導される実施態様（３）に記載の方
法。 （５）前記ボウマン−バークインヒビタが豆科植物（Le
guminosae）、ナス科植物（Solanaceae）、イネ科植物
（Gramineae）およびウリ科植物（Cucurbitaceae）から
成る植物ファミリーにおける１種類以上から誘導される
請求項５または請求項６に記載の組成物。

【００３４】（６）前記インヒビタが豆科植物から誘導
される実施態様（５）に記載の組成物。 （７）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物から
誘導される実施態様（６）に記載の組成物。 （８）前記インヒビタが変成していない大豆抽出物のフ
ラクションから誘導される実施態様（７）に記載の組成
物。 （９）前記ボウマン−バーク・インヒビタが前記組成物
の約０．０００１％乃至約２０％の量で存在している請
求項３または請求項４に記載の組成物。 （１０）前記インヒビタが前記組成物の約０．００１％
乃至約１５％の量で存在している実施態様（９）に記載
の組成物。

【００３５】（１１）前記インヒビタが前記組成物の約
０．００５％乃至約１％の量で存在している実施態様
（１０）に記載の組成物。 （１２）前記組成物が少なくとも８週間にわたって少な
くとも１日に１回供給される請求項１に記載の方法。 （１３）前記組成物が少なくとも約４週間乃至約１０週
間にわたって比較的多い投与量で供給された後に、皮膚
の脱色化作用を維持するために一定基準において比較的
少ない投与量で供給される実施態様（１２）に記載の方
法。 （１４）前記組成物が経口投与される請求項１に記載の
方法。 （１５）前記組成物が非経口投与される請求項１に記載
の方法。

【００３６】（１６）前記色素沈着に変化を及ぼすイン
ヒビタおよび化粧剤として許容可能なビヒクルにより構
成される請求項３または請求項４に記載の化粧剤組成
物。 （１７）前記組成物がさらに付加的な脱色剤により構成
されている実施態様（１６）に記載の組成物。 （１８）前記組成物がさらにチロシナーゼインヒビタに
より構成されている実施態様（１７）に記載の組成物。 （１９）前記組成物がさらにリポソームにより構成され
ている実施態様（１６）に記載の組成物。 （２０）前記組成物がグリセロールジラウレート、コレ
ステロール、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエ
ーテルおよびポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテ
ルにより構成されている実施態様（１９）に記載の組成
物。

【００３７】（２１）前記組成物がさらに酸化防止剤に
より構成されている実施態様（１６）に記載の組成物。 （２２）前記組成物がさらにサンスクリーン剤により構
成されている実施態様（１６）に記載の組成物。 （２３）前記組成物が、さらに、酸化防止剤、サンスク
リーン剤、湿潤化剤、漂白剤、脱色剤、界面活性剤、発
泡剤、コンディショナ、湿潤剤、芳香剤、増粘剤、バッ
ファ化剤、保存剤およびこれらの混合物から成る群から
選択される化合物により構成されている実施態様（１
６）に記載の組成物。

【００３８】

【発明の効果】従って、本発明によれば、皮膚色素沈着
において変化を及ぼすための従来に比して優れた方法お
よび組成物が提供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】アフリカ系−アメリカ系人種の提供者のメラノ
サイトを含有する表皮等価物を示しており、ＢＢＩによ
る処理により、染色のない等価物の上面図により示され
るようにこれらの等価物における色素沈着が減少してい
る図である。

【図２】アフリカ系−アメリカ系人種の提供者のメラノ
サイトを含有する表皮等価物を示しており、ＢＢＩによ
る処理により、これらの等価物の組織学的断面のフォン
タナ−メイソン（Fontana-Mason)染色処理により示され
るようにこれらの等価物における色素沈着が減少してい
る図である。

【図３】アフリカ系−アメリカ系人種の提供者のメラノ
サイトを含有する表皮等価物を示しており、ＢＢＩの濃
度増加による処理により、これらの等価物の組織学的断
面のフォンタナ−メイソン（Fontana-Mason)染色処理に
より示されるようにこれらの等価物における色素沈着が
投与量依存型の様式で減少している図である。

【図４】ＢＢＩ処理による色素沈着の阻害率を定量化す
るグラフである。

【図５】ＢＢＩおよびＳＴＩにより処理したブタの皮膚
からのＦ＆Ｍ染色処理した組織学的断面を示しており、
ＢＢＩまたはＳＴＩの処理によりブタの皮膚におけるメ
ラニン沈着が顕著に減少している図である。

【図６】図５に示すような皮膚断面における色素沈着の
コンピュータ処理した画像分析のグラフであり、ＢＢＩ
またはＳＴＩ処理によるブタの皮膚における色素沈着の
阻害率を定量化しているグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (71)出願人 598039367 Ｇｒａｎｄｖｉｅｗ Ｒｏａｄ，Ｓｋｉｌ ｌｍａｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ 08558, Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍ ｅｒｉｃａ (72)発明者 ミリ・セイバーグ アメリカ合衆国、08540 ニュージャージ ー州、プリンストン、ヘロンタウン・ロー ド 168 (72)発明者 スタンレイ・エス・シャピロ アメリカ合衆国、07039 ニュージャージ ー州、リビングストン、プリマウス・ドラ イブ 10

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 色素沈着を変化するのに有効な量のボウ
   マン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン
   −バークインヒビタを含有する天然抽出物を哺乳類動物
   に投与することから成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着に
   変化を及ぼす方法。
2. 【請求項２】 色素沈着を白色化するのに有効な量のボ
   ウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマ
   ン−バークインヒビタを含有する天然抽出物を哺乳類動
   物に投与することから成る哺乳類動物の皮膚の色素沈着
   を脱色する方法。
3. 【請求項３】 色素沈着を変化するのに有効な量のボウ
   マン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン
   −バークインヒビタを含有する天然抽出物から成る組成
   物。
4. 【請求項４】 色素沈着を変化するのに有効な量のボウ
   マン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマン
   −バークインヒビタを含有する天然抽出物から成る哺乳
   類動物の皮膚の色素沈着に変化を及ぼす組成物。
5. 【請求項５】 色素沈着を白色化するのに有効な量のボ
   ウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマ
   ン−バークインヒビタを含有する天然抽出物から成る組
   成物。
6. 【請求項６】 色素沈着を白色化するのに有効な量のボ
   ウマン−バーク（Bowman-Birk)インヒビタまたはボウマ
   ン−バークインヒビタを含有する天然抽出物から成る哺
   乳類動物の皮膚の色素沈着を脱色する組成物。