ES2215317T3 - Procedimiento para tratar la pigmentacion de la piel. - Google Patents
Procedimiento para tratar la pigmentacion de la piel.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS QUE PERMITEN LA MODIFICACION DE LA PIGMENTACION DE LA PIEL. SE REFIERE MAS CONCRETAMENTE A UNOS COMPUESTOS QUE MODIFICAN LA MELANOGENESIS Y QUE PUEDEN USARSE COMO AGENTES DE DESPIGMENTACION O COMO AGENTES DE ENNEGRECIMIENTO DE LA PIEL MEDIANTE LA VIA DE PAR-2.
Description
Procedimiento para tratar la pigmentación de la
piel.
Esta invención trata de procedimientos y
composiciones para producir pigmentación de la piel y/o para causar
despigmentación de la piel. Más particularmente, esta invención
trata de compuestos que afectan a la melanogénesis y pueden usarse
como agentes de despigmentación o como agentes para oscurecer la
piel.
La coloración de la piel ha sido un motivo de
preocupación para los seres humanos durante muchos años. En
particular, la capacidad para eliminar la hiperpigmentación, tal
como las que se encuentran a causa de la edad: manchas, pecas o en
general envejecimiento de la piel, es de interés para los individuos
que desean un cutis uniforme. En ciertas zonas del mundo es
deseable el blanqueamiento general del cuerpo. También existen
trastornos de hipopigmentación e hiperpigmentación que es deseable
tratar. Asimismo, la capacidad para generar un aspecto bronceado
sin producir daño por la luz debido a la radiación solar es
importante para muchos individuos. Se han propuesto muchos
procedimientos para conseguir la despigmentación, así como para
lograr el oscurecimiento de la piel. Por ejemplo, se han usado
ácido kójico, hidroquinona, retinoides y otros compuestos químicos
para la despigmentación. La dihidroxiacetona y los compuestos
químicos similares se han usado por su capacidad para
"broncear" la piel sin exponerla al sol.
No se ha encontrado que muchas de estas
soluciones previas sean aceptables. A menudo hay una clara línea de
demarcación entre las zonas de la piel en las que se han aplicado
las composiciones previas. Por tanto, es necesaria una aplicación
exacta de todos estos compuestos para conseguir el resultado
deseado. Se ha encontrado que muchos de estos compuestos son
bastante irritantes para la piel y, por tanto, de uso
indeseable.
El entendimiento de las bases químicas y
enzimáticas de la melanogénesis está muy documentado. Los
melanocitos migran desde la cresta neural embrionaria a la piel
para producir gránulos secretores, melanosomas, que producen
melanina. La melanogénesis se produce en el melanosoma y, después,
la melanina se distribuye a los queratinocitos a través de las
dendritas melanocíticas. La enzima clave de la melanogénesis es la
tirosinasa, que inicia una cascada de reacciones que convierten la
tirosina en el biopolímero melanina. Se conocen dos proteínas
relacionadas con la tirosinasa (TPR), TPR-1 y
TPR-2. Estas proteínas comparten con la tirosinasa
alrededor de 40% de homología y tienen actividades catalizadoras
así como funciones reguladoras en la melanogénesis.
LaTRP-1 es la glucoproteína más abundante en los
melanocitos.
A pesar del hecho de que las bases químicas y
enzimáticas de la melanogénesis están bien documentadas, su
regulación a nivel celular se entiende sólo parcialmente. La
tirosinasa y las TRP comparten propiedades estructurales y
biológicas con la familia de genes de la proteína de membrana
asociada a los lisosomas (LAMP), por tanto su reconocimiento la
membrana de los melanosomas podría inducir su activación. Una
reacción de fosforilación/desfosforilación en las colas
citoplásmicas de estas proteínas podría estar implicada en la
regulación de la melanogénesis.
Se ha mostrado que la isoforma beta de la familia
de la proteína quinasa C (PKC) regula la melanogénesis humana a
través de la activación de la tirosinasa. La expresión génica de la
tirosinasa, la TRP-1 y la TRP-2 está
coordinada. Las tres enzimas se expresan en la epidermis humana. En
los melanocitos cultivados junto con queratinocitos, estos
tránscritos se expresan a una proporción de 45:45:10,
respectivamente. En los melanocitos cultivados solos, solo los
tránscritos de TRP-1 están presentes, lo que indica
que una señal derivada de queratinocitos está implicada en la
expresión coordinada de estos genes. La regulación de las
interacciones queratinocitos-melanocitos y el
mecanismo de la transferencia del melanosoma al interior de los
queratinocitos todavía no se entiende.
El receptor-2 activado por
proteasa (PAR-2) es un receptor con siete dominios
transmembranales acoplado a proteína G, que está relacionado, pero
separado de los receptores de trombina (TR, también denominados
PAR-1 Y
PAR-3) en su secuencia. Ambos receptores se activan proteolíticamente por una escisión arginina-serina en el dominio extracelular. A continuación, el N-terminal recién creado activa estos receptores como ligandos fijos. Ambos receptores podrían activarse por acción de la tripsina, pero sólo las TR se activan por la trombina. Solo el PAR-2 se activa por la acción de la triptasa de los mastocitos. Asimismo, ambos receptores podrían activarse por los péptidos que corresponden a su N-terminal nuevo, independiente de la escisión del receptor. SLIGRL, el péptido activador de PAR-2 de ratón, es equipotente en la activación del receptor humano. Aunque la función de la activación de TR está bien documentada, todavía no se ha identificado del todo la biología del PAR-2. Recientemente se ha descrito una función de la activación de PAR-2 en la inhibición del crecimiento y diferenciación de queratinocitos (Derian y col., "Differential Regulation of Human Keratinicyte Growth and Differentiation by a Novel Family of Protease-activate Receptors", Cell Growth & Differentiation, Vol. 8, pág. 743-749, julio 1997).
PAR-3) en su secuencia. Ambos receptores se activan proteolíticamente por una escisión arginina-serina en el dominio extracelular. A continuación, el N-terminal recién creado activa estos receptores como ligandos fijos. Ambos receptores podrían activarse por acción de la tripsina, pero sólo las TR se activan por la trombina. Solo el PAR-2 se activa por la acción de la triptasa de los mastocitos. Asimismo, ambos receptores podrían activarse por los péptidos que corresponden a su N-terminal nuevo, independiente de la escisión del receptor. SLIGRL, el péptido activador de PAR-2 de ratón, es equipotente en la activación del receptor humano. Aunque la función de la activación de TR está bien documentada, todavía no se ha identificado del todo la biología del PAR-2. Recientemente se ha descrito una función de la activación de PAR-2 en la inhibición del crecimiento y diferenciación de queratinocitos (Derian y col., "Differential Regulation of Human Keratinicyte Growth and Differentiation by a Novel Family of Protease-activate Receptors", Cell Growth & Differentiation, Vol. 8, pág. 743-749, julio 1997).
De acuerdo con esta invención, hemos encontrado
un procedimiento para afectar a los cambios en la pigmentación de la
piel de mamíferos, que comprende la aplicación tópica a la piel de
un mamífero de un compuesto que afecta a la ruta del
PAR-2. Las composiciones de esta invención pueden
contener uno o más compuestos que actúan como tripsina, como
triptasa, como serín proteasa o como agonistas del
PAR-2, para aumentar la pigmentación. Por otra
parte, pueden contener uno o más compuestos que actúan como
inhibidores de la serín proteasa, inhibidores de la tripsina,
inhibidores de la trombina, inhibidores de la triptasa, inhibidores
de la ruta del PAR-2 o como antagonistas del
PAR-2, para disminuir la pigmentación, o
"despigmentación".
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
"mamífero" significa cualquier miembro de los animales
vertebrados superiores que comprenden la clase de los
"mamíferos", como se define en el Diccionario Médico Webster
407 (1986) e incluye, pero no se limita a ellos, seres humanos.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, "receptor"
debe incluir los receptores intracelulares y extracelulares y debe
significar aquellas moléculas capaces de recibir y transducir una
señal. El término PAR-2 se refiere al
receptor-2 activado por proteasa o un receptor
activado por una proteína relacionada. El
receptor-2 activado por proteasa (en lo sucesivo
denominado "PAR-2") es un receptor activado
por serín proteasa que se expresa en numerosos tejidos, incluyendo
queratinocitos y fibroblastos. El receptor de trombina (también
denominado PAR-1, en lo sucesivo "TR") es un
receptor activado por serín proteasa que se expresa en numerosos
tejidos, incluyendo los queratinocitos. Las funciones biológicas de
PAR-2 y TR en la piel no se conocen por completo.
Sin embargo, hemos encontrado que las interacciones entre los
queratinocitos y los melanocitos, a través de la ruta de
PAR-2, afectan a la melanogénesis. Hemos encontrado
que los inhibidores de la trombina, y/o los inhibidores de la
triptasa y/o los inhibidores de la tripsina y los antagonistas del
PAR-2 pueden usarse como agentes de despigmentación
sin producir irritación de la piel. Los agonistas de
PAR-2 y las serín proteasas tales como tripsina y
triptasa pueden usarse como agentes de oscurecimiento. Es más, el
PAR-2 podría ser útil como blanco para los agentes
de blanqueamiento y de oscurecimiento.
El documento JP 09 025214 A describe un agente
dérmico externo para tratar las pecas etc. que contiene un extracto
de Yawar Piri-Piri y que se dice que es útil como
blanqueador de piel e inhibidor de proteasas.
El documento JP 04 169514 A describe un agente
cutáneo externo que previene la piel áspera y blanquea la piel y
que contiene al menos un inhibidor de proteasa y al menos una
cetosa.
El documento JP 09 025212 A describe un agente
dérmico externo que se dice que es útil para el blanqueamiento de
la piel y que contiene un extracto de una planta perteneciente a la
familia Apocymaceae.
El documento 08 099891 A describe un agente
inhibidor de la melanina que contiene extracto de semillas de
Cucurbitaceae.
El documento 08 012560 A describe un tratamiento
de piel que contiene extracto de planta Copaiba y que es útil como
inhibidor de los melanocitos de la piel.
Los resúmenes químicos, vol. 123, nº 21, 20 de
noviembre de 1995 Columbus, Ohio EE.UU; Resumen nº 281641 y RJ
Santulli y col., (1995) P.N.A.S. EE.UU, vol. 92(20):
9151-9155 presentan pruebas de la presencia de un
receptor activado por proteasa separado del receptor de trombina en
los queratinocitos humanos.
El documento EP 473502 describe una composición
de lavado que contiene uno o más compuestos que tienen actividad
inhibidora de proteasa junto con componentes dermatológicamente
aceptables.
El documento US 4.906.457 describe composiciones
y procedimientos para reducir el riesgo de cáncer de piel, las
composiciones incluyen al menos un inhibidor de proteasa.
La figura 1A es un gráfico que representa el
aumento o la disminución en la pigmentación relativa de equivalentes
epidérmicos que contienen melanocitos tratados con agentes de
pigmentación y de despigmentación conocidos de acuerdo con los
procedimientos de esta invención.
La figura 1B es un gráfico que representa el
aumento o la disminución en la pigmentación relativa en de
equivalentes epidérmicos que contienen melanocitos tratados de
acuerdo con los procedimientos y las composiciones de esta
invención.
La figura 2 es un grupo de imágenes de
equivalentes epidérmicos que contienen melanocitos tratados con
agonistas de PAR-2 y el Compuesto I.
La figura 3 es un gráfico que representa el
aumento o la disminución en la pigmentación relativa en de
equivalentes epidérmicos que contienen melanocitos tratados de
acuerdo con los procedimientos y las composiciones de esta
invención.
La figura 4A es un gráfico que representa la
dosis/respuesta respecto de la pigmentación en equivalentes
epidérmicos que contienen melanocitos cuando se tratan con
composiciones de esta invención.
La figura 4B es un gráfico que representa la
respuesta de equivalentes epidérmicos que contienen melanocitos,
después de la exposición a la luz ultravioleta seguido por
tratamiento con composiciones de esta invención.
La figura 5A es una fotografía que representa
geles que muestran la expresión de TR y PAR-2 en la
piel, células de melanoma y equivalentes epidérmicos que contienen
melanocitos.
La figura 5B es una fotografía que representa
geles que muestran la expresión de TR y PAR-2 por
los melanocitos primarios humanos.
Las figuras 6A y 6B son fotografías que
representan geles que muestran la expresión de varios genes tras el
tratamiento con concentraciones diferentes del Compuesto I y de
SLIGRL.
La figura 7 es un gráfico que muestra los efectos
de diferentes composiciones de esta invención sobre el brillo de la
pigmentación del pezón en cobayas.
La figura 8 es una fotografía de la piel del
cerdo de Yucatán que se ha tratado con composiciones de esta
invención para la despigmentación de la piel.
La figura 9 es un gráfico que representa el
brillo de la piel del cerdo de Yucatán durante el curso del
tratamiento de acuerdo con los procedimientos y composiciones de
esta invención.
Las figuras 10A, 10B, 10C y 10D son fotografías
de secciones histológicas teñidas con F y M de la piel de cerdo de
Yucatán tratadas con composiciones que contienen Compuesto I de
acuerdo con los procedimientos de esta invención a concentraciones
de 0, 10 \muM, 50 \muM y 250 \muM respectivamente.
Las figuras 11A, 11B y 11C son fotografías de
vistas al microscopio electrónico de equivalentes epidérmicos que
contienen melanocitos tratados con composiciones de esta
invención.
Las figuras 11E, 11F y 11H son fotografías de
vistas de microscopio electrónico de piel de cerdo de
Yucatán tratado con composiciones de esta invención.
Las figuras 11D y 11G son fotografías de vistas
de microscopio electrónico de sitios de piel de cerdo de
Yucatán sin tratar.
Las figuras 12A, 12B, 12C, 12D y 12E son
fotografías de secciones histológicas teñidas con F y M de piel de
cerdo de Yucatán, como sigue: la 12ª muestra piel sin
tratar; la 12B muestra piel tratada con composiciones de esta
invención después de ocho semanas de tratamiento; la 12C muestra la
piel una semana después de la interrupción del tratamiento; la 12D
muestra piel dos semanas después de la interrupción del tratamiento
y la 12E muestra piel cuatro semanas después de la interrupción del
tratamiento.
La figura 13 es una fotografía de secciones
histológicas teñidas con F y M tomadas de piel de cerdo de Yucatán
tratada con composiciones de esta invención.
La figura 14 contiene fotografías digitales de
piel humana con luz visible y luz ultravioleta antes del tratamiento
y después del tratamiento con composiciones de esta invención.
Hemos descubierto que la tripsina, la triptasa y
los agonistas de PAR-2 pueden usarse para aumentar
la pigmentación, y que los inhibidores de tripsina y/o los
inhibidores de triptasa y/o los inhibidores de trombina y los
agonistas de PAR-2 actúan para disminuir la
pigmentación en piel de mamíferos. En nuestra opinión, algunos de
los compuestos descritos en la patente de EE.UU. nº 5.523.308 que se
comportan como inhibidores de trombina y/o de tripsina y/o de
triptasa, serán útiles en los procedimientos de esta invención.
Algunos de estos compuestos también se describen en Constanzo y
col., "Potent Thrombin Inhibitors That Probe the S_{1}' Subsite:
Tripeptide Transition State Analogues Based on a
Heterocycle-Activated Carbonyl Group", J. Med.
Chem., 1996, vol. 39, pág. 3039-3043 y tienen la
siguiente fórmula estructural:
en la
que:
A se selecciona del grupo compuesto por alquilo
C_{1-8}, carboxialquilo
C_{1-4}, alcoxicarbonil
C_{1-4}alquilo C_{1-4},
fenilalquilo C_{1-4}, fenilalquilo
C_{1-4} sustituidos (donde los sustituyentes
fenilo se seleccionan de forma independiente de uno o más de alquilo
C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitroamino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}), formilo,
alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo
C_{1-2}, fenilalcoxicarbonilo
C_{1-4}, cicloalquilcarbonilo
C_{3-7}, fenilcarbonilo, fenilcarbonilo
sustituido (donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de
forma independiente de uno o más de alquilo
C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
alquilsulfonilo C_{1-4}, alcoxisulfonilo
C_{1-4}, perfluoro alquil
C_{1-4}-sulfonilo, fenilsulfonilo,
fenilsulfonilo sustituido (donde los sustituyentes de fenilo se
seleccionan de forma independiente de uno o más de alquilo
C_{1-4}, perlfuoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
10-alcanforsulfonilo, fenilalquilsulfonilo
C_{1-4}, fenilalquilsulfonilo
C_{1-4} sustituido, alquilsulfinilo
C_{1-4}, perfluoroalquilsulsulfinilo
C_{1-4}, fenilsulfinilo, fenilsulfinilo sustituido
(donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de forma
independiente de uno o más de alquilo C_{1-4},
perfluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi, halo, amido, nitro, amino,
alquilamino C_{1-4}, dialquilamino
C_{1-4}, carboxi o alcoxicarbonilo
C_{1-4}), fenilalquilsulfinilo
C_{1-4}, fenilalquilsulfinilo
C_{1-4} sustituido,
1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo
o naftilsulfonilo sustituido (donde los sustituyentes de naftilo se
seleccionan de forma independiente de uno o más de alquilo
C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, carboxi o alcoxi
C_{1-4} carbonilo),
1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo o naftilsulfinilo sustituido (donde los sustituyentes de naftilo se seleccionan de forma independiente de uno o más de alquilo C_{1-4}, perfluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1.4}, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4});
1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo o naftilsulfinilo sustituido (donde los sustituyentes de naftilo se seleccionan de forma independiente de uno o más de alquilo C_{1-4}, perfluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1.4}, carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4});
un aminoácido D o L que está acoplado como su
extremo carboxi al nitrógeno representado en la fórmula I y se
selecciona del grupo compuesto por alanina, asparagina, ácido
2-azetidinocarboxílico, glicina,
N-alquilglicina C_{1-8}, prolina,
ácido
1-amino-1-cicloalquil
C_{3-8} carboxílico, ácido
tiazolidina-4-carboxílico, ácido
5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico,
ácido oxadolidina-4-carboxílico,
ácido pipecolínico, valina, metionina, cisteína, serina, treonina,
norleucina, leucina, terc-leucina, isoleucina,
fenilalanina, 1-naftalanina,
2-naftalamina, 2-tienilalanina,
3-tienilalanina, ácido
[1,2,3,4]-tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico
y ácido [1,2,3,4]
tetrahidroisoquinolina-2-carboxílico,
donde los extremos amino de dicho aminoácido están conectados con
un miembro seleccionado del grupo compuesto por alquilo
C_{1-4},
tetrazol-5-il-alquilo
C_{1-2}, carboxi t alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}carbonilalquilo C14, fenilalquilo
C_{1-4}, fenilalquilo C_{1-4}
sustituido (donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de
forma independiente de uno o más de alquilo
C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
1,1-difenilalquilo C_{1-4},
3-fenil-2-hidroxipropionilo,
2,2,-difenil-1-hidroxietilcarbonilo,
[1,2,3,4]-tetrahidroisoquinolina-1-carbonilo,
[1,2,3,4]-tetrahidroisoquinolina-3-carbonilo,
1-metilamino-1-ciclohexanocarbonilo,
1-hidroxi-1-ciclohexanocarbonilo,
1-hidroxi-1-fenil-acetilo,
1-ciclohexil-1-hidroxiacetilo,
3-fenil-2-hidroxipropionilo,
3,3-difenil-2-hidroxipropionilo,
3-ciclohexil-2-hidroxipropionilo,
formilo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo
C_{1-12}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alquilcarbonilo
C_{1-4}, fenilalquilcarbonilo
C_{1-4}, fenilalquilcarbonilo
C_{1-4}sustituido (donde los sustituyentes de
fenilo se seleccionan de forma independiente de uno o más de
alquilo C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4})
1,1-difenilalquilcarbonilo
C_{1-4},
1,1-difenilalquilcarbonilo
C_{1-4} sustituido (donde los sustituyentes de
fenilo se seleccionan de forma independiente de uno o más de alquilo
C_{1-4}, perfluoralquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
perfluoroalquilsulfonilo C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, alcoxisulfonilo
C_{1-4}, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo sustituido
(donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de forma
independiente de uno o más de alquilo C-1,
perfluoroalquilamino C_{1-4}, dialquilamino
C_{1-4}, carboxi o alcoxicarbonilo
C_{1-4}), 10-alcanforsulfonilo,
fenilalquilsulfonilo C_{1-4},
fenilalquilsulfonilo C_{1-4}sustituido,
perfluoroalquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, fenilsulfinilo, fenilsulfinilo sustituido
(donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de forma
independiente de uno o más de alquilo C_{1-4},
perfluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi, halo, amido, nitro, amino,
alquilamino C_{1-4}, dialquilamino
C_{1-4}, carboxi o alcoxicarbonilo
C_{1-4}), 1-naftilsulfonilo,
2-naftilsulfonilo, naftilsulfonilo sustituido (donde
los sustituyentes de sulfonilo se seleccionan de forma independiente
de uno o más de alquilo C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo
y naftilsulfinilo sustituido (donde los sustituyentes de naftilo se
seleccionan de forma independiente de uno o más de alquilo
C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}): o un
polipéptido compuesto por dos aminoácidos, donde el primer
aminoácido es un aminoácido D o L, unido a través de su extremo
carboxi al nitrógeno representado en la Fórmula I y se selecciona
del grupo compuesto por glicina, N-alquilglicina
C_{1-8}, alanina, ácido
2-azetidinacarboxílico, prolina, ácido
tiazolidina-4-carboxílico, ácido
5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico,
ácido oxazolidina-4-carboxílico,
ácido
1-amino-1-cicloalquil
C_{3-8} carboxílico,
3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina,
3-(alcoxi C_{1-4})prolina, 4-(alcoxi
C_{1-4})prolina,
3,4-dihidroprolina, ácido
2,2-dimetil-4-tiazolidina
carboxílico, ácido
2,2-dimetil-oxadolidina
carboxílico, ácido pipecolínico, valina, metionina, cisteína,
asparagina, serina, treonina, leucina, terc-leucina,
isoleucina, fenilalanina, 1-naftalanina,
2-naftalanina, 2-tienilalanina,
3-tienilalanina, ácido [1,2,3,4]
tetrahidroisoquinolina-2-carboxílico,
éster 4-alquil C_{1-4} de ácido
aspártico y éster 5-alquil C_{1-4}
de ácido glutámico, y el segundo aminoácido D o L está unido al
extremo amino de dicho primer aminoácido y se selecciona del grupo
compuesto de fenilalanina, 4-benzofenilalanina,
4-carboxifenilalanina, 4-(carboxialquil
C_{1-2})fenilalanina, fenilalanina
sustituida (donde los sustituyentes de fenilo se seleccionan de
forma independiente de uno o más de alquilo
C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
3-benzotienilalanina,
4-bifenilalanina, homofenilalanina, ácido
octahidroindol-2-carboxílico,
2-piridilalanina, 3-piridilalanina,
4-tiazolilalanina, 2-tienilalanina,
3-(3-benzotienil)alanina,
3-tienilalanina, triptófano, tirosina, asparagina,
3-tri-alquil
C_{1-4} sililalanina, ciclohexilglicina,
difenilglicina, fenilglicina, sulfóxido de metionina, sulfona de
metionina, 2,2-diciclohexilalanina,
2-(1-naftilalanina),
2-(2-naftilalanina), fenilalanina fenil sustituida
(donde los sustituyentes se seleccionan de alquilo
C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}), ácido
aspártico, 4-alquil C_{1-4}-ácido
aspártico, perfluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi, halo, amido, nitro, amino,
alquilamino C_{1-4}, dialquilamino
C_{1-4}, carboxi o alcoxicarbonilo
C_{1-4}), ácido aspártico,
4-alquil C_{1-4} éster de ácido
aspártico, ácido glutámico, 5-alquil
C_{1-4} éster de ácido glutámico,
cicloC3-salquilalanina, cicloalquilalanina
C_{3-8} sustituido (donde los sustituyentes del
anillo son carboxi, alquil C_{1-4} éster,
cicloC3-salquilalanina, cicloalquilalanina
C_{3-8} sustituida (donde los sustituyentes del
anillo son carboxi, alquilcarboxi C_{1-4},
alcoxicarbonilo C_{1-4} o aminocarbonilo),
2,2-difenilalanina y todos los alfa alquilos
C_{1-5} de todos los derivados de aminoácidos de
los mismos, donde el extremo amino de dicho segundo aminoácido está
insustituido o monosustituido con un miembro del grupo compuesto por
formilo, alquilo C_{1-12},
tetrazol-5-il-alquilo
C_{1-2}, carboxialquilo C_{1-8},
carboalcoxialquilo C_{1-4}, fenilalquilo
C_{1-4}, fenilalquilo
C_{1-4}sustituido (donde los sustituyentes de
fenilo se seleccionan de forma independiente de uno o más de
alquilo C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
1,1-difenilalquilo C_{1-4},
alcoxicarbonilo C_{1-6}, fenilalcoxicarbonilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-2}, perfluroalquil
C_{1-4}-alquilcarbonilo
C_{0-4}, fenilalquilcarbonilo
C_{1-4}, fenilalquilcarbonilo
C_{1-4}sustituido (donde los sustituyentes de
fenilo se seleccionan de forma independiente de uno o más de
alquilo C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
1,1-difenilalquilo C_{1-4},
perfluoroalquilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}), 10-alcanforsulfonilo,
fenilalquilsulfonilo C_{1-4},
fenilalquilsulfonilo C_{1-4} sustituido,
alquilsulfinilo C_{1-4},
perfluoroalquilsulsulfinilo C_{1-4},
fenilsulfinilo, fenilsulfinilo sustituido (donde los sustituyentes
de fenilo se seleccionan de forma independiente de uno o más de
alquilo C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
fenilalquilsulfinilo C_{1-4}, fenilalquilsulfinilo
C_{1-4} sustituido,
1-naftilsulfonilo,
2-naftilsulfonilo, naftilsulfonilo sustituido
(donde el sustituyente de naftilo se selecciona de alquilo
C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4},
carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-4}),
1-haftil-sulfinilo,
2-haftilsulfinilo y naftilsulfinilo sustituido
(donde el sustituyente de naftilo se selecciona de alquilo
C_{1-4}, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, halo, amido, nitro, amino, alquilamino
C_{1-4}, dialquilamino C_{1.4}, carboxi o
alcoxicarbonilo C_{1-4}); R_{1} se selecciona
del grupo compuesto por hidrógeno y alquilo; R_{2} se selecciona
del grupo compuesto por aminoalquilo C_{2-5},
guanidino alquilo C_{1-5}, alquil
C_{1-4} guandidinoalquilo
C_{2-5}, dialquil
C_{1-4}guanidinoalquilo C_{2-5},
amidinoalquilo C_{2-5}, alquil
C_{1-4} amidinoalquilo C_{2-5},
dialquil C_{1-4} amidinoalquilo
C_{2-5}, alcoxi C_{1-3}alquilo
C_{2-5}, fenilo, fenilo sustituido (donde los
sustituyentes se seleccionan de forma independiente de uno o más de
amino, amidino, guanidino, alquilamino C_{1-4},
dialquilamino C_{1-4}, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-3} o nitro), bencilo, bencilo
fenilsustituido (donde los sustituyentes se seleccionan de forma
independiente de uno o más de amino, amidino, guanidino,
alquilamino C_{1-4}, dialquilamino
C_{1-4}, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1-4}, alquilo C1-04, alcoxi
C_{1-3} o nitro), hidroxialquilo
C_{2-5}, alquilamino C_{1-5}
alquilo C_{2-5}, dialquilamino
C_{1-5}alquilo C_{2-5},
4-aminociclohexilalquilo C_{0-2} y
alquilo C_{1-5};
p es 0 ó 1;
B es
en la que n es 0-3, R_{3} es H
o alquilo C_{1-5} y la fracción carbonilo de B
está unida a
E;
E es un heterociclo seleccionado del grupo
compuesto por oxazolina-2-ilo,
oxazol-2-ilo,
tiazol-2-ilo,
tiazol-5-ilo,
tiazol-4-ilo,
tiazolin-2-ilo,
imidazol-2-ilo,
4-oxo-2-quinoxalin-2-ilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
benzo[b}tiofen-2-ilo,
triazol-4-ilo,
triazol-6-ilo,
pirazol-2-ilo,
4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-ilo,
nafto[2,1-d]tiazol-2-ilo,
nafto[1-2-d]tiazol-2-ilo,
quinoxalin-2-ilo,
isoquinolin-1-ilo,
isoquinolin-3-ilo, benzo
[b]furan-2-ilo,
[pirazin-2-ilo,
quinazolin-2-ilo,
isotiazol-5-ilo,
isotiazol-3-ilo,
purin-8-ilo y un heterociclo
sustituido donde los sustituyentes se seleccionan de
C_{1-4} de alquilo C_{1-4},
perfluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi, halo, amido, nitro, amino,
alquilamino C_{1-4}, dialquilamino
C_{1-4}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, hidroxi o fenilalquilaminocarbonilo
C_{1-4;}
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Más particularmente, en nuestra opinión, algunos
de los compuestos de la fórmula anterior que contienen un grupo de
d-fenilalanina-prolina-arginina
deberías ser eficaces en la inhibición de la ruta de
PAR-2 y causar despigmentación. Un compuesto
particularmente preferidos que actúa como inhibidor de trombina y de
tripsina y que es activo en la despigmentación de la piel de
mamíferos es
(S)-N-metil-D-fenilalanil-N-[4-[(aminoiminometil)amino]1-(2-benzotiazolilcarbonil)butil]-L-prolinamida
(nombre de Resúmenes químicos) (en l sucesivo denominado
"Compuesto I"). Nosotros sugerimos que otros compuestos que
son análogos o funcionan de forma similar al Compuesto I y que se
establecen en la patente de EE.UU. nº 5.523.308 pueden ser activos
en los procedimientos y las composiciones de esta invención. Otros
compuestos que inhiben la tripsina, tales como inhibidores de la
serín proteasa y, en particular, el inhibidor de la tripsina de
soja (STI), también serán útiles en los procedimientos de esta
invención.
Los extractos de soja, judías de Lima y judías
pintas y otros productos naturales preparados a partir de estas
alubias, tales como, pero no limitadas a ellos, leche de fríjol
pasta de fríjol, miso y similares, también sirven para reducir la
pigmentación mediante este mecanismo.
Pueden extraerse fuentes adicionales de
inhibidores de serín proteasa a partir de especies pertenecientes a
las siguientes familias vegetales: Solanaceae (por ejemplo,
patata, tomate, tomatilla y similares); Graminaceae (por
ejemplo, arroz, trigo sarraceno, sorgo, trigo, cebada, avena y
similares); Cucurbitaceae (por ejemplo, pepinos, calabacín,
calabaza común, esponjilla y similares); y, preferiblemente,
Leguminosae (por ejemplo alubias, guisantes, lentejas,
cacahuetes y similares).
Aunque no deseamos estar obligados por la
siguiente teoría, nosotros presentamos la teoría de que los
compuestos capaces de afectar a la pigmentación de la piel lo hacen
mediante interacción directa o indirecta con el
PAR-2 de los queratinocitos o con su proteasa
activadora y, por tanto, afectan a la melanogénesis, directa o
indirectamente. Posiblemente, los compuestos de esta invención
inducen, en le caso del aumento de la pigmentación, o reducen, en
el caso de disminución de la pigmentación, la señal para
transportar los melanosomas por los melanocitos, o para recibir a
los melanosomas por los queratinocitos en la piel.
Los compuestos que son activos en las
composiciones y procedimientos de esta invención pueden
administrarse tópicamente por cualquier medio conocido para
aquéllos expertos en la técnica. Si los parámetros de liberación del
agente estético o farmacéutico tópicamente activo así lo requieren,
la composición tópicamente activa de esta invención puede,
preferiblemente, estar compuesta por un vehículo farmacéutica o
estéticamente aceptable capaz de funcionar como un sistema de
liberación para permitir la penetración del agente tópicamente
activo en la piel.
Un vehículo aceptable para la liberación tópica
de algunas de las composiciones de esta invención, particularmente
proteínas tales como tripsina y STI, puede contener liposomas. Más
preferiblemente, los liposomas son no iónicos y contienen a)
dilaurato de glicerol (preferiblemente en una cantidad de entre
aproximadamente 5% y aproximadamente 70% en peso); b) compuestos que
tienen la estructura esteroide que se encuentra en el colesterol
(preferiblemente en una cantidad de entre alrededor de 5% y
alrededor del 45% en peso); y c) uno o más éteres de ácido graso que
tienen de alrededor de 12 a alrededor de 18 átomos de carbono
(preferiblemente en una cantidad de entre aproximadamente 5% y
aproximadamente 70% en peso colectivamente), donde los compuestos
constituyentes de los liposomas están preferiblemente en una
proporción de alrededor de 37,5:12,5:33,3:16,7. Los más preferidos
son los liposomas compuestos por dilaurato de
glicerol/colesterol/éter de
polioxietileno-10-estearilo/éter de
polioxietilen-9-laurilo (liposomas
GDL). Preferiblemente, los liposomas se encuentran presentes en una
cantidad, en función del volumen total de la composición, desde
alrededor de 10 mg/ml a alrededor de 100 mg/ml y, más
preferiblemente de alrededor de 20 mg/ml a alrededor de 50 mg/ml.
Se prefiere más una proporción de aproximadamente
37,5:12,5:33,3:16,7. Preferentemente pueden prepararse liposomas
adecuados de acuerdo con el protocolo establecido en el Ejemplo 1,
aunque también son aceptables otros procedimientos de uso habitual
en la técnica. La composición descrita anteriormente puede
prepararse combinando los componentes deseados en un recipiente
adecuado y mezclándolos en condiciones ambientales por cualquier
medio convencional de mezclado por HIGH SHEAR bien conocido en le
técnica para preparaciones de liposomas no iónicos, tales como
aquéllas descritas en Niemiec y col., "Influence of Nonionic
Liposomal Composition On Topical Delivery of Peptide Drugs Into
Pilosebacious Units: An In Vivo Study Using the Hamster Ear
Model," 12 Pharm. Res. 1184-88 (1995)
("Niemiec"), que se incorpora en su totalidad en la presente
memoria descriptiva como referencia. Hemos encontrado que la
presencia de estos liposomas en las composiciones de esta invención
puede intensificar las capacidades de despigmentación de algunas de
las composiciones de esta invención.
Otras formulaciones preferibles pueden contener,
por ejemplo, leche de soja u otras formulaciones líquidas derivadas
directamente de legumbres o de otras plantas adecuadas. Por
ejemplo, tal formulación puede contener una gran proporción de
leche de soja, un emulsionante que mantiene la estabilidad física
de la leche de soja y, opcionalmente, un agente quelante,
conservantes, emolientes, humectantes y/o espesantes o agentes de
gelificación.
También pueden usarse emulsiones de aceite en
agua, emulsiones de agua en aceite, formulaciones con base de
disolvente y geles acuosos conocidos para aquéllos expertos en la
técnica, como vehículos para la liberación de las composiciones de
esta invención.
La fuente de compuesto activo que se va a
formular generalmente dependerá de la forma concreta del compuesto.
Las moléculas orgánicas pequeñas y los fragmentos peptídicos pueden
sintetizarse químicamente y proporcionarse en una forma pura
adecuada para uso farmacéutico/estético. Los productos de extractos
naturales pueden purificarse de acuerdo con técnicas conocidas en
la materia. También están disponibles para aquéllos con habilidad
normal en la técnica fuentes recombinantes de los compuestos.
En formas de realización alternativas, la
composición farmacéutica o estética tópicamente activa puede
combinarse de forma opcional con otros ingredientes tales como
hidratantes, adjuvantes estéticos, antioxidantes, agentes de
blanqueo, inhibidores de la tirosinasa y otros agentes de
despigmentación conocidos, tensioactivos, agentes espumantes,
acondicionadores, humectantes, fragancias, agentes inductores de
viscosidad, agentes tampón, conservantes, pantallas solares y
similares. Las composiciones de esta invención también pueden
contener cantidades activas de retinoides (es decir, compuestos que
se unen a cualquier miembro de la familia de los receptores de
retinoides), incluyendo, por ejemplo, tretinoína, retinol, ésteres
de tretinoína y/o retinol y similares.
La composición farmacéutica o cosmética
tópicamente activa debe aplicarse en una cantidad eficaz que afecte
a los cambios en la pigmentación de la piel de mamíferos. Como se
usa en la presente memoria descriptiva, "cantidad eficaz"
deberá significar una cantidad suficiente como para cubrir la región
de la superficie de piel donde se desea un cambio en la
pigmentación. Preferiblemente, la composición se aplica con libertad
a la superficie de la piel de forma que, en base a los cm cuadrados
de superficie de piel, haya alrededor de 2 \mul/cm^{2} a
alrededor de 200 \mul/cm^{2} de agente tópicamente activo cuando
se desee un cambio en la pigmentación. Cuando se usa un inhibidor
de trombina y de tripsina tal como el Compuesto I o sus análogos,
ya sea de formulación sintética o natural, tal compuesto activo
debe estar presente en la cantidad de alrededor de 0,0001% a
alrededor de 15% en peso/volumen de la composición. Más
preferiblemente, debe estar presente en una cantidad de alrededor
de 0,0005% a alrededor de 5% de la composición; más
preferiblemente, debe estar presente en una cantidad de alrededor de
0,001 a alrededor de 1% de la composición. Por supuesto, estos
intervalos se sugieren para los componentes anteriores. Se pretende
que el conjunto menor de intervalos sea eficaz para los
agonistas/antagonistas y/o inhibidores de la ruta del
PAR-2 que tienen índices terapéuticos elevados y
que no requieren concentraciones o dosis significativamente más
grandes para ser eficaz en los procedimientos de esta invención.
Tales compuestos pueden estar derivados sintética o
naturalmente.
Los derivados líquidos y los extractos naturales
preparados directamente de plantas o fuentes botánicas pueden
usarse en las composiciones de esta invención en una concentración
(p/v) de alrededor de 1 a alrededor de 99%.
Las fracciones de extractos naturales y los
inhibidores de proteasas derivados de forma natural tales como STI
pueden tener un intervalo preferido diferente, de alrededor de
0,01% a alrededor de 20% y, más preferiblemente, de alrededor de 1%
a alrededor de 10% de la composición. Por supuesto, las mezclas de
los agentes activos de esta invención pueden combinarse y usarse
juntas en la misma formulación o en aplicaciones en serie de
formulaciones diferentes.
Inesperadamente, hemos encontrado que cuando los
agentes tópicamente activos, tales como agonistas y/o inhibidores
de PAR-2 y tripsina y/o de trombina y/o de triptasa
y/o sus inhibidores, se aplicaron por vía tópica a la piel de un
animal, se consiguió un cambio significativo en la pigmentación.
Preferiblemente, los agentes de despigmentación (así como otros
agentes de esta invención que afectan a la pigmentación) se aplican
a la piel de un mamífero a una concentración y dosis relativamente
elevadas (de alrededor de 0,005% a alrededor de 1% para los
compuestos que tienen índices terapéuticos altos tales como el
Compuesto I y compuestos relacionados; de alrededor de 20% a
alrededor de 99% para los derivados líquidos de los extractos de
materiales botánicos y de alrededor de 1% a alrededor de 20% para
las fracciones de extractos naturales e inhibidores de proteasa de
origen natural tales como STI o mezclas de los mismos) entre una y
dos veces al día durante un periodo de tiempo hasta que la piel
muestra signos de un cambio en la pigmentación. Este puede ser de
aproximadamente cuatro a aproximadamente diez semanas o más. Poco
después, una vez que se ha conseguido el cambio en la pigmentación,
puede aplicarse una concentración y una dosis menor de ingrediente
activo (de alrededor de 0,00001% a alrededor de 0,005% para los
compuestos que tienen índices terapéuticos elevados tales como el
Compuesto I y compuestos relacionados, de alrededor de 10% a
alrededor de 90% para los derivados líquidos y extractos de
materiales botánicos; y de alrededor de 0,01% a alrededor de 5% para
las fracciones de extractos naturales e inhibidores de proteasa
derivados de forma natural, tales como STI o mezclas de los mismos)
con un calendario menos frecuente, por ejemplo, aproximadamente una
vez al día a aproximadamente dos veces a la semana. Los efectos de
los agentes activos de esta invención son reversibles, por tanto,
para mantener estos efectos deben administrarse o aplicarse de
forma continua. La invención descrita ilustrativamente en la
presente memoria descriptiva adecuadamente puede practicarse en
ausencia de cualquier componente, ingrediente o etapa que no se
haya descrito específicamente en la presente memoria
descriptiva.
A continuación se presentan varios ejemplos para
ilustrar la naturaleza de la invención y el modo de llevarla a
cabo.
Para estudiar los posibles papeles de la ruta del
PAR-2 en la pigmentación, se usó un sistema
equivalente epidérmico in vitro. El sistema equivalente
epidérmico usado contenía melanocitos. Un sistema equivalente
epidérmico que es útil para realizar este estudio es el sistema
Melanoderm, disponible comercialmente en MatTek Co. Este sistema
contiene melanocitos humanos normales junto con queratinocitos
epidérmicos normales derivados de seres humanos, que se han
cultivado para formar un modelo de múltiples capas, altamente
diferenciado de epidermis humana. En los siguientes ejemplos, los
equivalentes se trataron con compuestos de prueba durante tres días
y se recogieron muestras el cuarto día después de comenzar el
tratamiento. Los equivalentes recogidos se marcaron con DOPA (un
sustrato de la tirosinasa) y H&E (un colorante histológico
estándar) o con tinción Fontana-Mason (F&M),
otro colorante conocido para aquéllos expertos en la técnica. La
tinción F&M es una técnica de tinción de plata que claramente y
limpiamente marca las melaninas que tienen una elevada actividad
reductora de nitrato de plata. Los equivalentes epidérmicos humanos
de múltiples capas que contienen melanocitos se usaron como sistema
de modelo in vitro para estudiar el efecto de los inhibidores
de proteasa sobre la melanogénesis. Los equivalentes epidérmicos
usados se comercializaron como MelanoDerm de MatTek de Ashland, MA.
Se sabe que estos equivalentes responden a la irradiación
ultravioleta ("UVB") y que son agentes de blanqueamiento
conocidos tales como benzaldehído e hidroquinona aumentando y
reduciendo la pigmentación, respectivamente. Los equivalentes
epidérmicos MelanoDerm se expusieron a benzaldehído (disponible en
Sigma de San Louis, MO), hidroquinona (disponible en Sigma) e
irradiación UVB. La irradiación UV se llevó a cabo con una fuente
de luz FS UVB en una cámara de exposición, sin tapas en las placas
y con suero salino tamponado con fosfato (PBS, de
Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) en la cámara inferior.
LA intensidad de los UVB se midió con un radiómetro UVX (UVP Inc.
San Gabriel, CA). Los equivalentes se trataron con
0,1-0,12 J/cm^{2}. No se observó pérdida de
viabilidad en los equivalentes tratados con hasta 0,3
J/cm^{2}.
El cuarto día de exposición a los compuestos de
prueba/irradiación ultravioleta, los equivalentes se fijaron,
seccionaron y marcaron, o se marcaron como un conjunto, sin
seccionar. Los equivalentes MelanoDerm se fijaron con formalina y
se colocaron en bloques de parafina, y las secciones de los
equivalentes MelanoDerm se marcaron de acuerdo con los siguientes
procedimientos estándar: (1) H & E, (2) DOPA + H%E y (3)
Fontana-Mason ("F&M") usando técnicas
estándar conocidas para aquéllos expertos en la técnica. Por otra
parte, se marcaron equivalentes MelanoDerm enteros y se capturaron
sus imágenes para realizar análisis de imagen. Se procesaron al
menos tres secciones por equivalente, tres equivalentes por
experimento. Cada experimento se repitió tres veces. DOPA es un
sustrato para la tirosinasa. F & M identifica moléculas
reductoras de nitrato de plata, que identifica principalmente
melaninas. Las secciones marcadas con F&M se usaron para
análisis de imagen usando los sistemas de análisis de imagen
Optomax, de Optomax Inc., Hollis, NH. Por otro lado, la base de
datos Empire Images 1.1 se usó en un ordenador Gateway 2000
P5-100 (Media Cybernetics, Silver Springs, MD) para
capturar imágenes. Para el análisis de imagen de usó la versión 4.0
de Image Pro Plus. Los parámetros medidos fueron los siguientes:
(1) nivel de pigmentación en los melanocitos individuales y (2)
número de melanocitos pigmentados por campo, para el sistema
Optomax, o (1) el área de superficie de depósitos de plata dentro
de los melanocitos y (2) el número de melanocitos pigmentados para
el sistema Image Pro. Usando el sistema Optomax, se midió el área
de superficie de los depósitos de plata dentro de cada melanocito
en 60 melanocitos, usando varias secciones de equivalentes por
triplicado por tratamiento. En estas secciones se calculó el número
de melanocitos por campo. Se definió un "factor de
pigmentación" como el área de superficie media de depósitos de
plata dentro de un melanocito individual multiplicado por el número
de melanocitos pigmentados por campo. Se asignó un valor de uno a
los controles sin tratar y los valores de los grupos de tratamiento
se normalizaron a sus controles relevantes. Usando el sistema Image
Pro, el área de superficie de los depósitos de plata y el número de
melanocitos se midieron para los equivalentes completos. Se asignó
un valor de uno a los controles sin tratar y los valores de los
grupos de tratamiento se normalizaron a sus controles
relevantes.
La figura 1A es un gráfico que representa el
aumento o la disminución de la pigmentación relativa, medida y
calculada por equivalente entero/sistema Image Pro, como se ha
indicado antes, cuando se expone a benzaldehído (50 \muM),
hidroquinona (50 \muM) e irradiación UVB (0,12 J/cm^{2}).
Los equivalentes epidérmicos humanos también se
expusieron a mezclas de inhibidores de proteasa, dichos inhibidores
de proteasa figuran en la Tabla A más adelante. Los inhibidores de
proteasa estaban disponibles en Boehringer Mannheim de
Indianápolis, IN. Se usaron comprimidos de Complete® Protease
Inhibitor Cocktail disponibles en Boehringer Mannheim, que contienen
inhibidores de quimotripsina, termolisina, papaína, pronasa,
extracto pancreático y tripsina. El inhibidor de tripsina de soja
("STI") estaba disponible en Sigma y se disolvió en un vehículo
de liposoma de 50 mg/ml o en PBX 1X. Los otros inhibidores de
proteasa usados en este ejemplo in vitro se disolvieron en 1
X PBS. Se prepararon liposomas GDL como se indica en Niemic y col.,
anteriormente, con la excepción de los siguientes cambios: la
formulación liposómica no iónica contenía dilaurato de
glicerol(Emulsynt GDL, ISP Van Dyk)/colesterol (Croda)/éter
de polioxietilen-9 laurilo, a una proporción de
37,5:12,5:33,3:16,7. Se usó tampón HEPES, 0,05 M, pH 7,4
(Gibco-BRL de Gaithersburg, MD) como la fase acuosa
en la preparación de los liposomas. Estas mezclas de inhibidores de
proteasa y diferentes combinaciones de inhibidores de serín
proteasa se probaron para determinar su capacidad para afectar a la
melanogénesis. Como se indica en la figura 1B, algunos de los
inhibidores de serín proteasa, particularmente STI (inhibidor de
tripsina de soja) fueron muy eficaces en la inhibición de la
melanogénesis.
| Formulación de prueba | Ingredientes |
| Complete® | Mezcla total de inhibidor de proteasa X 25 |
| Mezcla 1 | inhibidores de serín proteasa- 90\mug/ml Fluoruro de fenilmetilsulfonilo ("PMSF") |
| y 50 \mug/ml de L-1-cloro-3-[4-tosilamido]-4-fenil-2-butanona ("TPCK") | |
| Mezcla 2 | Inhibidores de serín proteasa- 0,1 \mug/ml aprotinina, 50 \mug/ml de inhibidor de |
| tripsina de soja ("STI"), 0,5 \mug/ml de leupeptina y 0,25 \mug/ml de | |
| (L-1-cloro-3-[4-tosilamido]-7-amino-2-heptanona-HCl) ("TLCK") | |
| STI | Inhibidor de tripsina de soja- 1 mg/ml |
En el ejemplo 1 se demuestra que el STI reduce la
pigmentación. El STI inhibe la tripsina. Dado que se sabe que la
tripsina activa los TR y PAR-2, nosotros probamos
la posible implicación de los TR y PAR-2 es la
pigmentación. Se trataron equivalentes epidérmicos humanos
MelanoDerm con los agonistas y los antagonistas de TR y
PAR-2, que figuran en la Tabla B que se muestra más
adelante, diariamente durante tres días. El cuarto día se recogieron
las muestras, se fijaron y se realizaron tinciones con DOPA, H&E
o F&M. El examen histológico y de todo el equivalente reveló la
presencia de cambios en la pigmentación después de los
tratamientos. La figura 2 representa los resultados de este
ejemplo. Como se muestra en ella, el agonista del péptido
PAR-2 SLIGRL indujo pigmentación en melanocitos
individuales. El tratamiento con el Compuesto I, un inhibidor de
trombina y tripsina, produjo una disminución de la
pigmentación.
La figura 3 muestra los resultados de los
estudios de este ejemplo, que representan el nivel de pigmentación
de equivalentes MelanoDerm tratados con reactivos TR y
PAR-2. El SLIGRL, un agonista de
PAR-2, aumento de forma espectacular la
pigmentación, lo que indica que el PAR-2 podría
estar implicado en la pigmentación. Hirudina, un inhibidor
específico de trombina, y TFLLRNPNDK, un agonista selectivo de TR,
no tuvo ningún efecto sobre la pigmentación. Sin embargo, el
SFLLRN, un agonista de TR menos específico, mostró una tendencia a
aclarar o reducir la pigmentación. Esto indica que es menos posible
que el TR esté implicado en la pigmentación.
| Reactivos TR y PAR-2 | Descripción |
| Trombina | Activa el TR |
| Tripsina | Activa el TR y el PAR-2 |
| TFLLRNPNDK | Agonista del péptido TR: sólo activa el TR |
| SLIGRL | Agonista del péptido PAR-2: sólo activa el PAR-2 |
| SFLLRN | Agonista del péptido TR: activa TR, TR, presenta reacción cruzada con PAR-2 |
| FSLLRN | Péptido aleatorio: inactivo |
| Hirudina | Inhibidor específico de trombina |
| Compuesto I | Inhibidor de trombina y tripsina |
Se trataron equivalentes MelanoDerm con
concentraciones crecientes de SLIGRL, el agonista del péptido
PAR-2, a 0, 10 y 50 \muM del mismo modo que en el
ejemplo 2. Al cuarto día se realizó la tinción con F&M. Como se
muestra en la figura 4A, concentraciones crecientes de SLIGRL, el
activador de PAR-2, produce un aumento de la
pigmentación. La tripsina, un activador de PAR-2,
tiene el mismo efecto. El tratamiento con concentraciones
crecientes del Compuesto I, el inhibidor de tripsina y trombina, de
0,1 pM a 1 \muM, produjo una disminución de la pigmentación
(véase la figura 4A). El tratamiento previo de los equivalentes con
irradiación UVB incrementó la melanogénesis respecto de los
controles sin tratar. El Compuesto I pudo reducir esta pigmentación
inducida por UVB también (Fig. 4B). Este ejemplo demuestra la
existencia de una relación dosis-respuesta para
aumentar y disminuir la pigmentación con la modulación de la
señalización del PAR-2. Este ejemplo también
demuestra que el Compuesto I puede inhibir la pigmentación y
prevenir la pigmentación inducida por los rayos UV.
La expresión de PAR-2 y TR se ha
demostrado previamente en queratinocitos y fibroblastos. Este
ejemplo demuestra que el PAR-2 se expresa en los
queratinocitos, pero no en los melanocitos. Además, se demuestra que
el TR se expresa en queratinocitos y en melanocitos. Para demostrar
esto, se cultivaron equivalentes epidérmicos humanos MelanoDerm,
cultivos de melanocitos primarios humanos (neonatos y adultos, de
Clonetics de San Diego, CA) y células de melanoma de ratón S91
Cloudman de la ATCC de Roxkville, MD, y se extrajeron los ARN
totales usando el reactivo "RNA Stat-60"
disponible en "Tel-Test B", Incorporated, como
se describe en Chomczymski, "Single Step Method of RNA Isolation
by Acid Guanidinium
Thiocyanate-phenol-cloroform
extraction", 162 Anal. Biochem.
156-69 (1987). A continuación se añadió una cantidad suficiente de ADNasa sin ARnasa disponible en Promega Corporation con la marca "RQ1 Rnase-free Dnase" al ARN extraído de cada muestra, de forma que cada producto respectivo dará 200 ng de ARN procesado con ADNasa usando el procedimiento que se establece en "Rnase-free Dnase", protocolo publicado por Promega Corportaion (mayo 1995). Los 200 ng resultantes del ARN procesado con ADnasa se sometieron a transcripción inversa ("TI") mediante el procedimiento establecido en "Superscript II Reverse Transcriptase" un protocolo publicado por Gibco-BRL (en la actualidad, Life Technologies, Incorporated) (abril, 1992) usando hexámeros aleatorios tales como los cebadores aleatorios que están disponibles en el mercado en Life Technologies, Incorporated.
156-69 (1987). A continuación se añadió una cantidad suficiente de ADNasa sin ARnasa disponible en Promega Corporation con la marca "RQ1 Rnase-free Dnase" al ARN extraído de cada muestra, de forma que cada producto respectivo dará 200 ng de ARN procesado con ADNasa usando el procedimiento que se establece en "Rnase-free Dnase", protocolo publicado por Promega Corportaion (mayo 1995). Los 200 ng resultantes del ARN procesado con ADnasa se sometieron a transcripción inversa ("TI") mediante el procedimiento establecido en "Superscript II Reverse Transcriptase" un protocolo publicado por Gibco-BRL (en la actualidad, Life Technologies, Incorporated) (abril, 1992) usando hexámeros aleatorios tales como los cebadores aleatorios que están disponibles en el mercado en Life Technologies, Incorporated.
Los productos de la TI resultantes se
amplificaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa
("PCR") usando alrededor de 0,5 unidades (por 100 \mul de
reacción) de una ADN polimerasa termoestable que se ha
comercializado por Perkin Elmer-Cetus Corporation
con la marca "Taq polymerase" y alrededor de 0,1
\mumoles/reacción de cebadores específicos de TR y
PAR-2, como se describe en la Tabla C y en
Marthinuss y col., 1995, que se incorpora por la presente en la
presente memoria descriptiva como referencia, o de cebadores de la
gliceraldehído-3-fosfato-deshidrogenasa
(G3PDH), disponibles en Clontech Laboratories, Inc. De Palo Alto,
CA, de acuerdo con los procedimientos establecidos en Marthinuss y
col., 1995 o en el protocolo adjunto a los cebadores de Clontech
Laboratories.
Los productos de la PCR se analizaron a
continuación usando geles de agarosa al 2%/bromuro de etidio según
procedimientos bien conocidos en la técnica, para comparar el nivel
de expresión de ciertos genes en los queratinocitos y los
melanocitos. Cuando fue necesario para una mejor visualización, los
productos resultantes de la PCR se precipitaron con etanol según
procedimientos bien conocidos. Cuando se usaron los cebadores de la
G3PDH, sólo se usó el 10% de los productos de la reacción de PCR.
Como control negativo para cada amplificación por PCR se usó una
muestra de ARN de equivalentes epidérmicos que no se había sometido
a transcripción inversa. La ausencia de contaminantes en el ADN
genómico se indicó con la ausencia de una banda en las calles
relevantes en los geles. Cuando no se disponía de controles
positivos comerciales, se usó como control positivo una muestra de
ARN de piel humana que se había sometido a transcripción inversa. La
migración de los productos de TI-PCR en los geles
siempre fue idéntica a la de los controles positivos y a la de los
tamaños cebador amplificado comunicados.
La calidad relativa de cada producto de la
reacción de TI-PCR respectivo se comparó analizando
el nivel de ARNm de G3PDH, un gen de "mantenimiento", en cada
producto respectivo. Como se ilustra en las figuras 5 y 6, se
encontró que la expresión del gen de G3PDH era similar en todos los
puntos de tiempo examinados, que, por tanto, permitió la
comparación de los niveles relativos de la expresión génica para
los genes deseados.
La figura 5A muestra que, como se esperaba, TR y
PAR-2 se expresan en toda la piel y en los
equivalentes MelanoDerm ("MD"). Sin embargo, las células de
melanoma S91 ("S91") no expresaron PAR-2 ni TR.
Para investigar más sobre esto, probamos melanocitos primarios de
neonato ("mel-NB") y de adulto
("mel-A") para determinar la expresión de TR y
PAR-2. Como se muestra en la figura 5B, los
melanocitos primarios humanos expresan TR pero no
PAR-2. Por tanto, nosotros sugerimos que los
agonistas y los antagonistas de PAR-2 pueden
interaccionar con los queratinocitos, pero no con los melanocitos,
en los equivalentes MelanoDerm, y que los agonistas y antagonistas
de TR podrían interaccionar con queratinocitos y con melanocitos.
Por tanto, se sugiere una interacción
queratinocito-melanocito durante la cual la señal
queratinocito-PAR-2 se convierte en
un criterio de valoración de pigmentación.
La tabla C ilustra algunos de los cebadores de
ADN usados, la cantidad de MgCl_{2} requerida para la reacción de
la PCR y la longitud del ciclo de PCR.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados del Ejemplo 4 sugieren que los
melanocitos solos podrían no responder al efecto de despigmentación
de los antagonistas PAR-2. De hecho, el nivel de
pigmentación de los melanocitos primarios humanos o de las células
S91 inducidas por coleratoxina, que se reduce por la acción de
hidroquinona y benzaldehído, no se vio afectado por el Compuesto
I.
Dado que el PAR-2 no se expresa
en los melanocitos, probamos la posible necesidad de interacciones
queratinocito-melanocito para el efecto de
despigmentación del Compuesto I. Se compararon cultivos de
melanocitos primarios con cultivos idénticos preparados en placas
con equivalentes epidérmicos (EpiDerm, sin melanocitos) para crear
un cocultivo sin contacto entre queratinocitos y melanocitos. Estos
también se compararon con equivalentes MelanoDerm, en los que los
melanocitos se encuentran en la capa basal del equivalente. Los
cultivos se trataron durante tres días con Compuesto I, con el
agonista de PAR-2 SLIGRL y con el agonista de TR
TFLLRNPNDK, como se indica en la tabla D, los queratinocitos están
representados por "K", los melanocitos están representados por
"M" y la ausencia de contacto
queratinocito-melanocito se representa por "sin
contacto K-M". Como se muestra en la tabla D, no
se observó ningún efecto sobre la pigmentación en melanocitos
primarios y en cocultivos tratados con estos agentes. En los
equivalentes MelanoDerm, el compuesto I redujo y el SLIGRL indujo
la pigmentación, mientras que el TFLLRNPNDK no tuvo ningún efecto.
Estos resultados demuestran que el efecto del PAR-2
sobre la pigmentación requiere el contacto
queratinocito-melanocito.
| Tratamiento | Melanocitos (no K) | Cocultivos (sin contacto K-M) | MelanoDerm (contacto K-M) |
| Compuesto I | Sin efecto | Sin efecto | Aclaramiento |
| SLIGRL | Sin efecto | Sin efecto | Oscurecimiento |
| TFLLRNPNDK | Sin efecto | Sin efecto | Sin efecto |
Los equivalentes MelanoDerm se trataron con
concentraciones crecientes del inhibidor de trombina y tripsina,
Compuesto I, o con concentraciones crecientes del agonista de
PAR-2, SLIGRL. Los ARN extraídos de los equivalentes
sin tratar y tratados con Compuesto I se analizaron para determinar
la expresión génica mediante TI-PCR del modo
establecido antes en el ejemplo 4. Los cebadores específicos de
gene se diseñaron como se indica en la Tabla C anterior y los
cebadores de Clontech para la G3PDH se usaron como en el ejemplo 4.
Los genes melanogénicos probados para determinar su nivel de
expresión fueron los de tirosinasa, TRP-1 y
TRP-2.
En las muestras tratadas con Compuesto I se
observaron una disminución dependiente de dosis de
TRP-1 y un aumento dependiente de dosis de los
niveles de ARNm de TRP-2, como se muestra en la
figura 6ª. Sin embargo, la expresión de tirosinasa no se vio
afectada. Estos cambios se correlacionaban con el efecto de
blanqueamiento dependiente de dosis de este inhibidor. Ambos
patrones de expresión génica producen un efecto de aclaramiento. La
enzima TRP-2 procesa dopaquinona en ácido
5,6-dihidroxiindol carboxílico (DHICA), en vez de en
5,6-dihidroxiindol (DHI).
Este proceso produce eumelanina marrón, finamente
dispersa, en oposición a la eumelanina negra insoluble, y da lugar a
un tono de piel más claro. El TRP-1 estabiliza el
complejo melanogénico, lo que permite la producción de pigmento.
Los niveles reducidos de TRP-1 resultan en una
disminución de la actividad tirosinasa y en una reducción de la
pigmentación. La ausencia de esta proteína produce albinismo. Sin
embargo, las concentraciones crecientes de SLIGRL no afectaron a la
expresión del gen melanogénico (fig. 6B).
TRP-1 y TRP-2 son
específicas de melanocitos. El Compuesto I inhibe la tripsina y la
trombina. La hirudina, un inhibidor de trombina específico, no tuvo
ningún efecto sobre la pigmentación, como se ha observado antes en
el ejemplo 2. Por tanto, decidimos probar si la tripsina y la
trombina se expresaban en la piel. Una sonda diseñada para detectar
tripsinas cerebrales y gástricas, como se describe en la Tabla C,
detectó la expresión de ambos ARNm en una muestra de ARNm de piel
total disponible en Invitrogen de Carlsbad, CA, así como en
equivalentes MelanoDerm. El mismo patrón de expresión se detectó
para la trombina. Ni la trombina ni la tripsina se expresaron en
melanocitos normales (figuras 5A y 5B). Estos datos sugieren que si
la tripsina activa el PAR-2, podría producirse sólo
por la acción de los queratinocitos. Como se muestra en la figura
6A, el tratamiento con el Compuesto I dio lugar a un aumento de la
expresión de tripsina. El SLIGRL, que no afectó a la expresión
génica de la melanogénesis (figura 6B), también incrementó la
expresión de tripsina en los equivalentes. Concluimos que aunque la
tripsina es un posible activador natural de PAR-2
en la piel y posiblemente afecta a la pigmentación, sus niveles de
ARNm no se correlacionan con la pigmentación. Esto sugiere que
otra, aunque no identificada, serín proteasa, que se inhibe por la
acción del compuesto I, el STI y similares, es el activador natural
del PAR-2 en la epidermis. Los compuestos que
inducen o inhiben esta proteasa servirían como agentes de
oscurecimiento y de aclaramiento, respectivamente.
Dos cobayas se trataron dos veces al día, cinco
días a la semana durante siete semanas, con Compuesto I a y
10 \muM en un vehículo de 70:30 de etanol:propilenglicol en un pezón pigmentado. El otro pezón de cada animal se trató sólo con vehículo y sirvió como control. La medición con cromámetro después de siete semanas de tratamiento reveló la existencia de un efecto de aclaramiento dependiente de dosis de + 9,6 L* y de casi 18 L* unidades respectivamente. En ese momento no se observaron signos visibles de irritación.
10 \muM en un vehículo de 70:30 de etanol:propilenglicol en un pezón pigmentado. El otro pezón de cada animal se trató sólo con vehículo y sirvió como control. La medición con cromámetro después de siete semanas de tratamiento reveló la existencia de un efecto de aclaramiento dependiente de dosis de + 9,6 L* y de casi 18 L* unidades respectivamente. En ese momento no se observaron signos visibles de irritación.
Se trataron cuatro grupos de tres cobayas cada
uno respectivamente con Compuesto I, SFLLRN, FSLLRN y SLIGRL a 10
\muM, dos veces al día, cinco días a la semana durante ocho
semanas. La medición con cromámetro después de seis semanas
demuestra la existencia de un efecto de aclaramiento por parte del
Compuesto I y un efecto de oscurecimiento producido por el SLIGRL,
el agonista de PAR-2. Los resultados de este
ejemplo se muestran en la
\hbox{figura 7.}
Un cerdo pequeño Yucatán se trató con Compuesto
I, SFLLRN, FSLLRN y SLIGRL a 10 \muM. Cada compuesto se aplicó en
dos sitios en el cerdo dos veces al día, cinco días a la semana
durante ocho semanas. Después de ocho semanas de tratamiento, se
tomaron mediciones con cromámetro. La aplicación del Compuesto I
resultó en un efecto de aclaramiento visible. El agonista de
PAR-2, SLIGRL, produjo un efecto de oscurecimiento
medido con cromámetro. SFLLRN y FSLLRN no tuvieron ningún efecto
significativo.
Dos cerdos Yucatán se trataron durante siete
semanas y media, o durante 10 semanas, dos veces al día, cinco días
a la semana, con concentraciones crecientes de Compuesto I. Se
usaron cuatro de compuesto activo, del siguiente modo: 0, 10, 50 y
250 \muM. Se colocaron dos sitios por concentración en lugares
opuestos del dorso del cerdo. Se tomaron mediciones con cromámetro
antes de comenzar el tratamiento y cada dos semanas después del
mismo. Se tomaron fotografías periódicamente y al final del
experimento. Se observó un efecto de aclaramiento visible durante
la cuarta, quinta y sexta semanas de tratamiento, para los
tratamientos de 250, 50 y 10 \muM, respectivamente. A la octava
semana, el efecto de blanqueamiento de las dos dosis más elevadas
fue similar. Estos resultados se ilustran en la figura 8. Las
lecturas del cromámetro (L*, mediciones del brillo) durante el
curso del tratamiento de un cerdo se muestran en la figura 9. Se
observa un efecto de saturación, que es dependiente de tiempo y de
concentración. Este ejemplo demuestra la existencia de un efecto de
despigmentación visual por parte del Compuesto I en el sistema de
modelo animal que más se parece a la piel humana pigmentada.
Al final de estos experimentos, se tomaron
biopsias para realizar análisis histológicos y de microscopia
electrónica (ME). Las muestras histológicas se marcaron con H&E
y F&M. La tinción con H&E mostró que no había irritación,
respuesta inflamatoria o cambios en la arquitectura de la piel, lo
que demuestra la seguridad del uso del Compuesto I durante largos
periodos de tiempo. La tinción con F&M demostró la existencia
de una reducción de la pigmentación en las muestras tratadas, ambas
en la capa basal y a lo largo de toda la epidermis. Estos
resultados se ilustran en la figura 10. Las muestras sin tratar y
tratadas con vehículo (figura 10ª) fueron idénticas y más oscuras.
El tratamiento con 10 \muM (figura 10B) mostró una reducción de
la pigmentación y los tratamientos con 50 y 250 \muM (figuras
10C, 10D, respectivamente) fueron las más claras.
Los resultados de este ejemplo sugieren que el
efecto de blanqueamiento máximo del Compuesto I podría conseguirse
con una concentración más elevada en un periodo de tiempo más
corto. Por tanto, pueden usarse al menos dos regímenes diferentes
para alcanzar los resultados de blanqueamiento de la piel
deseados.
Se llevaron a cabo análisis ultraestructurales en
equivalentes MelanoDerm y sitios de piel de cerdo tratados con
Compuesto I. Los equivalentes MelanoDerm tratados con Compuesto I se
analizaron para determinar la formación y distribución de
melanosomas usando microscopia electrónica. Las muestras tratadas
contenían más melanosomas, pero menos melanosomas maduros, es decir,
melanosomas con signos de reducción de la producción de melanina,
dentro de los melanocitos, respecto de los controles sin tratar
(figuras 11A, 11B). Las dendritas que contenían los melanosomas se
identificaron con facilidad en el interior de los queratinocitos
tratados (figura 11C), pero fue difícil encontrarlas en el interior
de los queratinocitos control. Esto sugiere una formación anormal de
melanosomas y una lenta o deteriorada transferencia de los
melanosomas al interior de los queratinocitos en las muestras
tratadas.
Las muestras de piel de cerdo Yucatán tratadas
con Compuesto I durante ocho semanas, como se describe en el ejemplo
8. También se annalizaron mediante microscopi electrónica. Los
melanosomas de los queratinocitos de sitios tratados eran más
pequeños y estaban menos pigmentados, comparados con los controles
(figuras 11D, 11E y 11F). Es más, la distribución de los melanosomas
en el interior de las pieles tratadas fue anormal. Los melanosomas
se detectaron principalmente en el límite entre la epidermis y la
dermis, en comparación con una distribución aleatoria en los
controles sin tratar (figuras 11G, 11H). Aunque no podemos
descartar otros mecanismos, sugerimos que los queratinocitos
tratados con Compuesto I eran incapaces de tomar o recibir
activamente melanosomas de las dendritas presentes.
Un cerdo Yucatán se trató con Compuesto I, 250
\muM, durante ocho semanas, dos veces al día, cinco días a la
semana, en ocho sitios. Todos los sitios mostraron una
despigmentación visible al final del periodo de tratamiento, como
se indica en la figura 12B. Durante las siguientes cuatro semanas
(comenzando en la novena semana de tratamiento), se controló el
color de los sitios tratados y se tomaron dos biopsias de dos
sitios tratados cada semana. También se realizaron biopsias de los
sitios sin tratar. El efecto de despigmentación pudo visualizarse a
la primera y segunda semanas tras el tratamiento y se observó una
remisión completa a la cuarta semana. El examen histológico de las
secciones de piel marcadas con F&M confirmó la repigmentación
observada visualmente (como se indica en la figura 12). Tan pronto
como una semana después del tratamiento se demostró la
repigmentación histológicamente. Las observaciones visuales se
correlacionan con la demostración histológica de la pigmentación del
estrato córneo. Este ejemplo demuestra que el Compuesto I no induce
un daño permanente a la maquinaria de la pigmentación, y su efecto
es reversible in vivo. La figura 12A muestra dos secciones
histológicas marcadas con F&M de sitios que no se habían
tratado con Compuesto I. La figura 12B muestra dos secciones
histológicas marcadas con F&M de sitios que se habían tratado
con Compuesto I durante ocho semanas. La figura 12C muestra
secciones de sitios que se habían tratado durante ocho semanas con
Compuesto I, una semana después del cese del tratamiento. La figura
12D muestra secciones de sitios que se habían tratado durante ocho
semanas con Compuesto I, dos semanas después del cese del
tratamiento. La figura 12E muestra secciones de sitios que se
habían tratado durante ocho semanas con Compuesto I, cuatro semanas
después del cese del tratamiento. Como se indica en la figura 12E,
las secciones se repigmentaron por completo cuatro semanas después
del final del tratamiento.
El ejemplo 1 demuestra que la presencia de
inhibidor de tripsina de soja en cualquier formulación de
aclaramiento es deseable para su actividad de despigmentación. En
función de las pruebas analíticas, se ha determinado que la leche de
soja y la pasta de soja son fuentes ricas de inhibidor de tripsina
de soja.
Para preparar pasta de soja, en primer lugar se
empaparon las sojas en agua desionizada o purificada durante varias
horas. Las sojas se molieron después de que se hidrataran por
completo, con la adición de pequeñas cantidades de agua, si es
necesario, para suavizar la pasta. Para preparar leche de soja, se
llevó a cabo el mismo procedimiento con la adición de más agua. (El
proceso de molido permite la extracción de leche de soja). Después
de la recolección, la leche de soja se filtró para eliminar todas
las partes residuales de la cáscara de la soja.
La leche de soja, la pasta de soja y el miso se
prepararon para usarse como materiales derivados de forma natural
que contienen STI y que son capaces de aclarar el color de la
piel.
Se trataron dos cerdos Yucatán durante ocho y
diez semanas, dos veces al día, cinco días a la semana, con
diferentes productos derivados de soja y de LIMABEAN. Estos
productos naturales incluyen pasta de soja, hidrolizado ácido de
proteína de soja, MISO, leche de soja nativa y hervida y un extracto
de soja disponible comercialmente (Actiphyte^{TM} de Active
Organics, Dallas, Texas), así como STI purificado, y diferentes
preparaciones de inhibidores de tripsina a partir de soja y de
judías de Lima. A las siete semanas de tratamiento todos los sitios
estaban más claros visualmente que la piel adyacente, a excepción de
los sitios tratados con leche de soja hervida y con hidrolizado
ácido de proteína de soja. Los análisis histológicos de las
biopsias procedentes de los sitios tratados seguido por la tinción
con F&M confirmó el efecto de despigmentación de los productos
de soja y de judía de lima. Un ejemplo de tales datos histológicos
se proporciona en la figura 13. La ausencia de actividad de
despigmentación en la leche de soja hervida y en el hidrolizado
ácido de proteína de soja se explica por la desnaturalización o
degradación de las proteínas de soja en estas preparaciones,
respectivamente. Nosotros presentamos la teoría de que los agentes
de despigmentación activos presentes en los productos de soja y de
judías de lima son inhibidor de tripsina de soja (STI) e inhibidor
de tripsina de judía de lima, respectivamente. (El ejemplo 1
muestra el efecto de despigmentación del STI in vitro). Este
ejemplo demuestra que los extractos naturales que contienen
actividad inhibidora de tripsina podrían usarse como agentes de
blanqueamiento que afectan a la ruta del PAR-2.
Un individuo con tres manchas producidas por la
edad en el dorso de su mano se trató durante ocho semanas, dos veces
al día, con lo siguiente: la mancha de edad localizada más cerca del
brazo se trató con placebo, que contenía
20 mg/ml de liposomas. La mancha de edad de en medio no se trató. La tercera mancha de edad se trató con STI, 1%, en liposomas (20 mg/ml).
20 mg/ml de liposomas. La mancha de edad de en medio no se trató. La tercera mancha de edad se trató con STI, 1%, en liposomas (20 mg/ml).
Los liposomas GDL se prepararon como se indica en
Niemiec y col., anteriormente, con la excepción de los siguientes
cambios: la formulación de liposomas no iónica contenía dilaurato de
glicerol (Emulsynt GDL, ISP Van Dyk)/colesterol (Croda)/éter de
polioxietilen-10-estearilo (Brij76,
ICI)/éter de
polioxietilen-9-laurilo, a una
proporción de 37,5:12,5:33,3:16,7. En la preparación de los
liposomas se usó como fase acuosa tampón HEPES, 0,05 M,
pH 7,4 (Gibco-BRL de Gaithersburg, MD). Se tomaron fotografías digitales con luz visible y UV a los tiempos 0, 4 y 8 semanas de tratamiento. Los valores L* (brillo) se calcularon a partir de las imágenes usando Adobe Photoshop.
pH 7,4 (Gibco-BRL de Gaithersburg, MD). Se tomaron fotografías digitales con luz visible y UV a los tiempos 0, 4 y 8 semanas de tratamiento. Los valores L* (brillo) se calcularon a partir de las imágenes usando Adobe Photoshop.
Como se muestra en la figura 14, la mancha por
edad tratada con STI era más clara después de 8 semanas de
tratamiento. La figura 14 es una composición de cuatro fotos. En el
panel izquierdo están las fotografías con luz visible de la mano,
antes (superior) y después (inferior) de 8 semanas de tratamiento.
En esta orientación, la mancha por edad superior es la tratada con
placebo, la mancha de edad de en medio es la que no se ha tratado y
la mancha de edad inferior es la tratada con STI. El panel derecho
muestra la misma mano en los mismos puntos de tiempo, usando
fotografías con UV. La luz UV permite la visualización del pigmento
más profundamente en la piel, lo que demuestra que el efecto de
blanqueamiento producido por el STI no era superficial. La figura 14
demuestra claramente que la formulación con STI era capaz de
aclarar la mancha de edad inferior. Para este sitio tratado con STI
se calculó un aumento de 15 L* unidades, demostrando además la
capacidad de esta tratamiento para aclarar las manchas producidas
por la edad.
Al preparar la leche de soja se descubrió que
sería deseable la rica capacidad emoliente de la leche para una
formulación de cuidado de la piel. Dado que el agua se usa como
ingrediente predominante de cualquier emulsión de aceite en agua y
en muchas otras formulaciones para el cuidado de la piel, nosotros
hemos presentado la hipótesis de que la leche de soja podría usarse
para sustituir el agua desionizada en tales formulaciones. Sin
embargo, esperábamos que este tipo de formulación no sería
físicamente estable debido a la inmiscibilidad de los componentes
del agua y del aceite de la leche de soja. Sorprendentemente, hemos
encontrado que esta sustitución de la leche de soja por agua era
físicamente estable. Las formulaciones que usan leche de soja
deberían contener entre alrededor del 1% y alrededor del 99% de
leche de soja, más preferiblemente de alrededor del 80% a alrededor
del 95% de leche de soja. Preferiblemente, ésta y formulaciones
similares deberían incluir un inductor de viscosidad en una
cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 5% (más
preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2%), uno o
más emolientes en una cantidad de hasta alrededor de 20% y/o
emulsionantes en una cantidad de alrededor de 0,1% a alrededor de
10% (más preferiblemente de alrededor de 3% a alrededor de 5%) y,
opcionalmente, un agente de extensión dispersión en una cantidad de
alrededor de 0% a alrededor de 5% (más preferiblemente de alrededor
de 1% a alrededor de 2%), un conservante, un agente quelante o un
humectante. El conservante debería estar presente en una cantidad
eficaz para preservar la integridad de la leche y mantener la
actividad de la composición.
Debería haber suficiente cantidad de espesante
para proporcionar cuerpo a la formulación sin convertirla en tan
viscosa que retrasaría su expansión, por ejemplo, de alrededor de 0%
a alrededor de 10%, más preferiblemente de alrededor de 3% a
alrededor de 5%. También pueden incorporarse en las composiciones de
esta invención pantallas solares, antioxidantes, vitaminas, otros
agentes de despigmentación y otros ingredientes tópicos del cuidado
de la piel.
Un ejemplo particularmente preferido de una
formulación de despigmentación en la que se sustituye leche de soja
por agua se muestra en la tabla E, a continuación.
| Ingrediente | Función | % P/Pg t |
| Leche de soja | Vehículo, despigmentación | 84,9% |
| Almidón de aluminio Octenil succinato | inductor de viscosidad | 0,75% |
| ciclometicona | Agente de dispersión | 2% |
| PEG 6-cáprico/caprílico triglicéridos | Emoliente/emulsionante | 3% |
| Fenoxietanol | Conservante | 0,75% |
| Cocoato de sacarosa | Emoliente/emulsionante | 1% |
| Na_{2}EDTA | Agente quelante | 0,1% |
| Glicerina | Humectante | 2,5% |
| Poliacrilamida; isoparafina; lauret-7 | Espesante | 5% |
En tales formulaciones pueden incorporarse STI,
pasta de soja y otros extractos naturales que contienen inhibidor de
tripsina, para proporcionar concentraciones crecientes del inhibidor
de serín proteasa. Los niveles del ingrediente activo añadido pueden
variar entre 0,01% a 15% en una formulación. Otros agentes de
despigmentación, incluyendo inhibidores de PAR-2,
inhibidores de tirosinasa, hidroquinonas, productos de soja, ácido
ascórbico y sus derivados, así como otros ingredientes que posean
beneficios para el cuidado de la piel también podrían incorporarse
en esta formulación.
En la tabla F se presentan dos ejemplos de una
formulación de despigmentación con una emulsión de aceite en agua.
En la columna 4 de la tabla F se describe una formulación con STI,
donde el STI podría reemplazarse con cualquier inhibidor de serín
proteasa derivado de forma natural o con cualquier extracto derivado
de forma natural o fracción del mismo que contenga inhibidores de
serín proteasa. En la columna 5 de la tabla F se presenta una
formulación similar con Compuesto I. En esta composición, el
Compuesto I podría reemplazarse con compuesto similares o con
inhibidores de serín proteasa o con cualquier material inhibidor de
PAR-2 que tenga índices terapéuticos elevados, ya
sean derivados sintética o naturalmente, como ingrediente activo.
Los intervalos sugeridos para los ingredientes de tales
formulaciones también se enumeran en la tabla F. El contenido en
agua desionizada de estas formulaciones podría reemplazarse con
leche de soja.
Para preparar esta formulación, los ingredientes
de la fase lipídica se combinaron y mezclaron a 85ºC y después se
enfriaron hasta 60ºC. En un vaso distinto, al agua o leche de soja
se añadió lentamente carbopol. Después de mezclar durante diez
minutos, se añadió el resto de los ingredientes de la fase acuosa y
la mezcla se calentó hasta 60ºC. Después, se combinaron las dos
fases, se mezclaron durante diez minutos y se enfriaron hasta la
temperatura ambiente. Por supuesto, pueden combinarse uno o más
agentes de despigmentación dentro de la misma formulación, en este
ejemplo y en los ejemplos siguientes y en otras formas de
realización de los procedimientos y composiciones de esta
invención.
En la tabla G se presentan dos ejemplos
adicionales de una formulación de despigmentación de una emulsión de
aceite en agua. En la columna 3 de la tabla G se describe una
formulación con STI, donde el STI podría reemplazarse con cualquier
inhibidor de serín proteasa derivado de forma natural o con
cualquier extracto derivado de forma natural o fracción del mismo
que contenga inhibidores de serín proteasa. En la columna 4 de la
tabla G se presenta una formulación similar con Compuesto I. En
esta composición, el Compuesto I podría reemplazarse con compuesto
similares o con inhibidores de serín proteasa o con cualquier
material inhibidor de PAR-2 que tenga índices
terapéuticos elevados, ya sean derivados sintética o naturalmente,
como ingrediente activo. Los intervalos sugeridos para los
ingredientes de tales formulaciones también se enumeran en la tabla
G. El contenido en agua desionizada de estas formulaciones podría
reemplazarse con leche de soja.
| Nombre CTFA | Función | % P/P | Intervalos preferidos |
| Etanol | Disolvente | 12,0 | 5-20 |
| Propilenglicol | Disolvente | 3,0 | 1-10 |
| Hidroxietilcelulosa | Espesante/polímero | 0,2 | 0-3 |
| Acrilatos/acrilato de alquilo C10-30 | Espesante/polímero | 1,0 | 0-3 |
| polímero reticulado | |||
| Pantenol (98%) | Provitamina/humectante | 1,5 | 0,1-3 |
| Fragancia | Fragancia | 0,5 | 0-0,5 |
| Isohexadecano | Agente de dispersión | 4,0 | 0-5 |
| Acetato de vitamina E | Antioxidante | 1,0 | 0-2 |
| Hidróxido sódico | Neutralizante | 0,35 | 0,1-0,5 |
| Glicerina | Humectante | 3,0 | 0-20 |
| Agua desionizada o leche de soja | Vehículo/agente de blanqueamiento | 71,95 | 60-80 |
| Compuesto I | Agente de blanqueamiento | 0,25 | 0-1 |
| STI o extracto natural | Agente de blanqueamiento | 0 | 0-15 |
Para preparar esta formulación, se añadió
lentamente la hidroxietilcelulosa al agua o a la leche de soja y se
agitó hasta que se disolvió por completo. En un recipiente distinto
se añadieron los acrilatos/polímero reticulado de acrilato de
alquilo C10-30 y se agitó hasta que se disolvió por
completo. El contenido de los dos recipientes se combinó y se
mezcló durante 20 minutos. Después se añadió acetato de vitamina E
y se mezcló, tras lo cual se produjo la adición de isohexadecano y
pantenol (98%). Después de mezclar durante cinco minutos se añadió
el STI, o el extracto natural o el Compuesto I, junto con
propilenglicol, y se agitó durante 5 minutos. A continuación, se
añadió glicerina y la formulación se agitó durante 20 minutos. Por
último, el pH se ajustó con hidróxido sódico hasta un valor de 8
para STI (el intervalo es de 6-8,5) o hasta un
valor de 7 para el Compuesto I (el intervalo es de
5,5-8,5).
En la tabla H se presenta un ejemplo de una
formulación de despigmentación con una emulsión de agua en aceite.
En la columna 4 de la tabla H se describe una formulación con STI,
donde el STI podría reemplazarse con cualquier inhibidor de serín
proteasa derivado de forma natural o con cualquier extracto
derivado de forma natural o fracción del mismo que contenga
inhibidores de serín proteasa. En la columna 5 de la tabla H se
presenta una formulación similar con Compuesto I. En esta
composición, el Compuesto I podría reemplazarse con compuesto
similares o con inhibidores de serín proteasa o con cualquier
material inhibidor de PAR-2 que tenga índices
terapéuticos elevados, ya sean derivados sintética o naturalmente,
como ingrediente activo. Los intervalos sugeridos para los
ingredientes de tales formulaciones también se enumeran en la tabla
H. El contenido en agua desionizada de estas formulaciones podría
reemplazarse con leche de soja.
Para preparar esta formulación, el alcohol
estearílico y el aceite mineral se fundieron a 70ºC. Se añadieron
los otros ingredientes de la fase oleosa y la mezcla se calentó
hasta 75ºC. A continuación se añadieron los ingredientes de la fase
acuosa, que anteriormente se habían disuelto en el agua o en la
leche de soja de la fase principal y se calentaron hasta 70ºC, y la
mezcla se agitó hasta que se coaguló.
En la tabla J se presentan dos ejemplos de una
formulación de despigmentación con gel acuoso. En la columna 3 de la
tabla J se describe una formulación con STI, donde el STI podría
reemplazarse con cualquier inhibidor de serín proteasa derivado de
forma natural o con cualquier extracto derivado de forma natural o
fracción del mismo que contenga inhibidores de serín proteasa. En
la columna 4 de la tabla J se presenta una formulación similar con
Compuesto I. En esta composición, el Compuesto I podría
reemplazarse con compuesto similares o con inhibidores de serín
proteasa o con cualquier material inhibidor de
PAR-2 que tenga índices terapéuticos elevados, ya
sean derivados sintética o naturalmente, como ingrediente activo.
Los intervalos sugeridos para los ingredientes de tales
formulaciones también se enumeran en la tabla J. El contenido en
agua desionizada de estas formulaciones podría reemplazarse con
leche de soja.
| Nombre CTFA | Función | % P/P | % P/P | |
| Octoxinol-13 | Tensioactivo | 0,2 | 0,2 | 0,05-0,5 |
| Ácido 2,4-hexadienoico | Conservante | 0,1 | 0,1 | 0-0,3 |
| Bencenometanol | Conservante | 1,0 | 1,0 | 0-2 |
| EDTA disódico | Quelante/Conservante | 0,05 | 0,05 | 0,01-0,2 |
| Ácido ascórbico | Antioxidante | 0,1 | 0,1 | 0-0,2 |
| Metabisulfito de sodio | Antioxidante | 0,2 | 0,2 | 0-0,3 |
| Carbómero | Espesante | 1,5 | 1,5 | 0-3,0 |
| NaOH solución al 20% | Neutralizante | 2,45 | 2,45 | 0,1-5 |
| Agua desionizada o leche de soja | Vehículo/agente de blanqueamiento | 93,4 | 94,15 | 85-98 |
| STI o extracto natural | Agente de blanqueamiento | 1,0 | 0 | 0-15 |
| Compuesto I | Agente de blanqueamiento | 0 | 0,25 | 0-1 |
Enumerado en la Tabla K. El contenido en agua
desionizada de estas formulaciones podría reemplazarse con leche de
soja.
| Nombre CTFA | Función | % P/P | Intervalo |
| Etanol | Disolvente (1) | 70 | 40-90 |
| Propilenglicol | Disolvente (2) | 29 | 1-40 |
| Agua desionizada | Vehículo | c.s. | 1-40 |
| STI | Agente de blanqueamiento | 0 | |
| Compuesto I | Agente de blanqueamiento | 1 \muM | 0,00001-1 |
Para preparar esta formulación el Compuesto I se
disolvió en agua. Se mezclaron el etanol y el propilenglicol y se
combinaron con la solución acuosa que contiene el Compuesto.
I. En resumen, hemos demostrado que la activación
del receptor de queratinocitos PAR-2 resulta en un
aumento de la pigmentación. Preferiblemente, tal activación puede
conseguirse mediante el uso de tripsina o SLIGRL o SLIGKVD u otros
derivados de SLIRGL o de SLIGKVD. También hemos demostrado que el
blanqueamiento puede llevarse a cabo mediante el uso de inhibidores
de serín proteasa o de antagonistas de PAR-2, así
como mediante bloqueantes de la transferencia de melanosomas.
También podrían usarse como agentes de despigmentación otros
compuestos conocidos para aquéllos expertos en la técnica que
inhiban la transferencia de melanosomas al interior de los
queratinocitos.
El compuesto I, un inhibidor de tripsina y de
trombina, por ejemplo, inhibe la transferencia de melanosomas a los
queratinocitos. El STI funciona con el mismo mecanismo. La
acumulación de melanosomas sin liberar en los melanocitos podría
inducir un mecanismo de retroalimentación negativa que retrasa la
formación de melanosomas. La producción de TRP-1, la
principal glucoproteína de los melanocitos, se regula por
disminución, lo que conduce a la desestabilización de la
tirosinasa. Esto produce la reducción de la formación de melanina y
el cambio de color a un marrón más claro, a medida que la
proporción TRP-1:TRP-2 disminuye.
La acumulación de melanosomas en los melanocitos después del
tratamiento con Compuesto I o después del tratamiento con STI, ha
reducido o alterado el contenido en melanina, que se añade al
efecto de blanqueamiento del Compuesto I o del STI.
Claims (6)
1. Uso de una cantidad eficaz en el cambio de la
pigmentación de un compuesto que es:
(i) un antagonista de PAR-2, que
se une o bloquea pero no activa el PAR-2; o
(ii) un agonista de PAR-2, que se
une a, y activa el, PAR-2;
en la fabricación de un medicamento para producir
cambios en la pigmentación de la piel de un
mamífero.
2. Un procedimiento de tratamiento estético de un
mamífero, comprendiendo dicho procedimiento la realización de
cambios en la pigmentación de la piel de mamífero mediante la
administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz en el cambio
de pigmentación de un compuesto que es:
(i) un antagonista de PAR-2 que
se une o bloquea pero no activa el PAR-2; o
(ii) un agonista del PAR-2 que se
une a, y activa el, PAR-2.
3. Un uso según la reivindicación 1 o un
procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto
se selecciona del grupo constituido por antagonistas basados en
SLIGRL, que se unen a, o bloquean pero no activan, el
PAR-2, antagonistas basados en SLIGKVD que se unen
a, o bloquean pero no activan, el PAR-2, y mezclas
de los mismos.
4. Un uso según la reivindicación 1 o un
procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto
se selecciona del grupo constituido por SLIGRL y SLIGKVD, y
derivados de SLIGRL y SLIGKVD que se unen a, y activan el,
PAR-2, y mezclas de los mismos.
5. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es un
medicamento tópico.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad eficaz en el
cambio de la pigmentación del compuesto se administra por vía
tópica.
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| US110409 | 1998-07-06 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98939062T Expired - Lifetime ES2215317T3 (es) | 1997-07-28 | 1998-07-23 | Procedimiento para tratar la pigmentacion de la piel. |
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Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8039026B1 (en) * | 1997-07-28 | 2011-10-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc | Methods for treating skin pigmentation |
| US6750229B2 (en) * | 1998-07-06 | 2004-06-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin pigmentation |
| US8106094B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
| US8093293B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-10 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin conditions |
| EE200100391A (et) | 1999-01-27 | 2002-10-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Peptidüül-heterotsüklilised ketoonid, nende kasutamine ja farmatseutiline kompositsioon |
| US20020034772A1 (en) * | 1999-06-29 | 2002-03-21 | Orlow Seth J. | Methods and compositions that affect melanogenesis |
| US7985404B1 (en) | 1999-07-27 | 2011-07-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation |
| AU2012216795B2 (en) * | 1999-11-05 | 2015-07-09 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Soy depigmenting and skin care compositions |
| BR0007404A (pt) * | 1999-11-05 | 2002-04-09 | Johnson & Johnson Consumer | Composições de soja para despigmentação e cuidado com a pele |
| US8431550B2 (en) * | 2000-10-27 | 2013-04-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
| US7192615B2 (en) | 2001-02-28 | 2007-03-20 | J&J Consumer Companies, Inc. | Compositions containing legume products |
| US6555143B2 (en) * | 2001-02-28 | 2003-04-29 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Legume products |
| US7025951B2 (en) | 2002-06-18 | 2006-04-11 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for darkening the skin |
| JP4641419B2 (ja) * | 2002-12-02 | 2011-03-02 | ポーラ化成工業株式会社 | メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤 |
| US8183283B2 (en) * | 2002-12-03 | 2012-05-22 | Pola Chemical Industries Inc. | Dendrite elongation inhibitor for melanocyte and skin preparation for external use containing the same |
| EP1880007A2 (en) * | 2005-05-05 | 2008-01-23 | Genencor International, Inc. | Personal care compositions and methods for their use |
| FR2889808B1 (fr) | 2005-08-17 | 2011-07-22 | Oreal | Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee |
| US8026208B2 (en) | 2007-06-27 | 2011-09-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Peptide tyrosinase inhibitors and uses thereof |
| JP2010160145A (ja) * | 2008-12-12 | 2010-07-22 | Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd | メラノソーム輸送の検出方法 |
| JP5781443B2 (ja) | 2009-01-16 | 2015-09-24 | ネオキュティス エスアー | 皮膚色素沈着の障害および状態を処置するカルシウム封鎖組成物および方法 |
| US20110081305A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Steven Cochran | Compositions comprising a skin-lightening resorcinol and a skin darkening agent |
| US20110081430A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Simarna Kaur | COMPOSITIONS COMPRISING AN NFkB-INHIBITOR AND A TROPOELASTIN PROMOTER |
| US8906432B2 (en) | 2009-10-02 | 2014-12-09 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions comprising an NFκB-inhibitor and a non-retinoid collagen promoter |
| US8084504B2 (en) | 2009-10-02 | 2011-12-27 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | High-clarity aqueous concentrates of 4-hexylresorcinol |
| KR101286152B1 (ko) * | 2010-12-17 | 2013-07-15 | 계명대학교 산학협력단 | 대두 추출물을 유효성분으로 포함하는 백반증 또는 백모의 개선용 조성물 |
| AU2012331140A1 (en) | 2011-11-04 | 2014-05-08 | Lipotec, S.A. | Peptides which inhibit activated receptors and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions |
| US20140086859A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Low oil compositions comprising a 4-substituted resorcinol and a high carbon chain ester |
| JP2014153878A (ja) * | 2013-02-07 | 2014-08-25 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | エンド−エンド間本人性保証システム及び方法 |
| JP6324777B2 (ja) * | 2014-03-18 | 2018-05-16 | ポーラ化成工業株式会社 | コラーゲン産生促進剤 |
| EP3200683A4 (en) * | 2014-09-29 | 2018-03-21 | ELC Management LLC | Actives for stimulating differentiation of keratinocytes to lighten hyperpigmented skin |
| WO2017127025A1 (en) * | 2016-01-19 | 2017-07-27 | Namz Pte. Ltd. | A cosmetic composition and the use thereof for regulating skin quality |
| CN106619167A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-05-10 | 南京泛成生物化工有限公司 | 一种美白提亮组合物、制备方法和在化妆品中的应用 |
| US20180256471A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Amazentis Sa | Skin Treatment Methods |
| MX2022002282A (es) | 2019-08-28 | 2022-03-25 | Unilever Ip Holdings B V | Compuestos novedosos para aclarar la piel. |
| MX2022002300A (es) | 2019-08-28 | 2022-03-25 | Unilever Ip Holdings B V | Compuestos novedosos para aclarar la piel. |
Family Cites Families (366)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2924525A (en) * | 1957-06-03 | 1960-02-09 | Central Soya Co | Poultry treatment for skin pigmentation |
| US2876164A (en) * | 1957-08-01 | 1959-03-03 | Dome Chemicals Inc | Dermatological preparation containing defatted soy bean flour |
| US3097947A (en) | 1961-01-30 | 1963-07-16 | Mend Johnson & Company | Nutritional composition and process |
| US3395214A (en) | 1964-01-09 | 1968-07-30 | Scholl Mfg Co Inc | Antiperspirant composition providing a readily collapsible sprayable foam |
| US4007266A (en) | 1968-05-03 | 1977-02-08 | Choay S.A. | Pharmaceutical composition containing vitamin B12, process of making the same and method of treatment |
| FR2041594A5 (es) | 1969-04-30 | 1971-01-29 | Expanscience | |
| US3625976A (en) | 1969-12-09 | 1971-12-07 | Int Flavors & Fragrances Inc | Coumarin ether sun-screening compounds |
| US3755560A (en) | 1971-06-30 | 1973-08-28 | Dow Chemical Co | Nongreasy cosmetic lotions |
| US4331692A (en) | 1971-07-23 | 1982-05-25 | Ulla Drevici | Cocoa fruits and products |
| GB1541463A (en) | 1975-10-11 | 1979-02-28 | Lion Dentifrice Co Ltd | Process for prparing a multiple emulsion having a dispersing form of water-phase/oil-phase/water-phase |
| US4056637A (en) | 1976-06-08 | 1977-11-01 | Japan Natural Food Co. Ltd. | Process for preparing food products containing a lactic acid bacteria-fermented product of a cereal germ |
| US4151304A (en) | 1976-11-05 | 1979-04-24 | Lever Brothers Company | Method and composition for moisturizing the skin |
| FR2380775A1 (fr) | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Sederma Sarl | Composition " apres-epilation " favorisant un ralentissement progressif de la repousse des poils |
| US4190671A (en) | 1977-03-17 | 1980-02-26 | Biorex Laboratories Limited | Chalcone derivatives |
| US4219569A (en) | 1978-10-10 | 1980-08-26 | The Upjohn Company | Process for treating inflammation |
| US4279930A (en) | 1978-10-10 | 1981-07-21 | The Upjohn Company | Process for treating inflammation |
| US4223018A (en) | 1979-02-09 | 1980-09-16 | Jimmie Belle | Bath composition |
| IT8021120A0 (it) | 1979-04-02 | 1980-04-01 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | Analogo ciclico del peptide naturale stimolante la fagocitosi: treonile-ciclo (n-lisile-prolile-arginile). |
| DE3040246C2 (de) | 1979-10-29 | 1985-01-10 | Osaka Chemical Laboratory Co., Ltd., Osaka | Sojasaponine A↓1↓ und A↓2↓ und ihre Verwendung |
| JPS56135416A (en) | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Pharmaceutical preparation for skin |
| US4297348A (en) | 1980-04-11 | 1981-10-27 | Rush-Hampton Industries, Inc. | Composition and method for the treatment of acne |
| US5439672A (en) | 1980-07-01 | 1995-08-08 | L'oreal | Cosmetic composition based on an aqueous dispersion of small lipid spheres |
| US4278570A (en) | 1980-08-20 | 1981-07-14 | Eli Lilly And Company | Cosmetic cleanser formulation |
| US4272544A (en) | 1980-08-20 | 1981-06-09 | Eli Lilly And Company | Skin cell renewal regime |
| LU83020A1 (fr) | 1980-12-19 | 1982-07-07 | Oreal | Composition huileuse destinee au traitement des matieres keratiniques et de la peau |
| DE3109420A1 (de) | 1981-03-12 | 1982-09-23 | Kastell, Wolfgang, 2000 Hamburg | Mittel zum anhalten des haarausfalls und zum foerdern des haarwuchses |
| FR2509988B1 (fr) | 1981-07-23 | 1986-05-30 | Oreal | Melange d'huiles vegetales a base d'huile de jojoba comme agent de stabilisation a l'oxydation et compositions cosmetiques le contenant |
| DE3129867A1 (de) | 1981-07-29 | 1983-02-17 | Henkel Kgaa | "ungesaettigte arylketone als antiseborrhoische zusaetze fuer kosmetische mittel" |
| US4368187A (en) | 1981-08-03 | 1983-01-11 | Eli Lilly And Company | Sensitive-skin care regime |
| US4382960A (en) | 1981-08-03 | 1983-05-10 | Eli Lilly And Company | Cosmetic cleanser formulation |
| US4603146A (en) | 1984-05-16 | 1986-07-29 | Kligman Albert M | Methods for retarding the effects of aging of the skin |
| US4578267A (en) | 1981-09-15 | 1986-03-25 | Morton Thiokol, Inc. | Skin conditioning polymer containing alkoxylated nitrogen salts of sulfonic acid |
| US4859458A (en) | 1981-09-15 | 1989-08-22 | Morton Thiokol, Inc. | Hair conditioning polymers containing alkoxylated nitrogen salts of sulfonic acid |
| US4421769A (en) | 1981-09-29 | 1983-12-20 | The Procter & Gamble Company | Skin conditioning composition |
| FR2514643B1 (fr) | 1981-10-20 | 1986-07-04 | Oreal | Lanolate de cuivre et compositions cosmetiques anti-acneiques le contenant |
| FR2520253A1 (fr) | 1982-01-28 | 1983-07-29 | Oreal | Nouveau systeme emulsionnant a base d'un condensat de proteines, d'un sterol polyoxyethylene et de phosphatide et son utilisation en cosmetique |
| US4477434A (en) | 1982-05-29 | 1984-10-16 | Reiko Kosaka | Medicinal compositions, foods and beverages having therapeutic effects on diseases of circulatory system and digestive system |
| US4550035A (en) | 1982-12-10 | 1985-10-29 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing and deodorizing |
| US4462981A (en) | 1982-12-10 | 1984-07-31 | Creative Products Resource, Associates Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing and deodorizing |
| US4604281A (en) | 1983-03-21 | 1986-08-05 | Charles Of The Ritz Group Ltd. | Cosmetic and skin treatment compositions containing acetylated sterols |
| DE3326455A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Henkel Kgaa | Kosmetisch-pharmazeutische oelkomponenten |
| JPS6061513A (ja) | 1983-09-14 | 1985-04-09 | Sansho Seiyaku Kk | 化粧料 |
| US4512973A (en) | 1983-10-12 | 1985-04-23 | Genentech, Inc. | Method for overcoming trypsin inhibition |
| US5192332A (en) | 1983-10-14 | 1993-03-09 | L'oreal | Cosmetic temporary coloring compositions containing protein derivatives |
| JPS60109544A (ja) | 1983-11-17 | 1985-06-15 | Kao Corp | 新規カルコン誘導体及びこれを含有する紫外線吸収剤 |
| IT1180156B (it) | 1984-01-09 | 1987-09-23 | Crinos Industria Farmaco | Composizione cosmetica a base di glicoproteine per il trattamento della pelle |
| US4678663A (en) | 1984-02-06 | 1987-07-07 | Nuetrogena Corporation | Hydroquinone composition having enhanced bio-availability and percutaneous adsorption |
| US4690821A (en) | 1984-02-10 | 1987-09-01 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Towel for skin moisturizing and drying |
| ATE81449T1 (de) | 1984-03-05 | 1992-10-15 | Tonfer Inc | Reinigungsmittel. |
| NZ214592A (en) | 1984-12-21 | 1988-11-29 | Kibun Kk | Soy bean milk: lipoxidase and trypsin inhibitor deactivated |
| FR2580478B1 (fr) | 1985-04-17 | 1989-05-12 | Christian Chapoton | Dispositif de traitement capillaire liberant une substance active et procede de fabrication |
| US4760096A (en) | 1985-09-27 | 1988-07-26 | Schering Corporation | Moisturizing skin preparation |
| US4793991A (en) | 1986-01-31 | 1988-12-27 | Slimak Karen M | Hypoallergenic cosmetics, lip balms and lip sticks |
| US4970216A (en) | 1986-03-17 | 1990-11-13 | Richardson Vicks, Inc. | Skin treatment composition and method |
| US4847267A (en) | 1986-03-17 | 1989-07-11 | Charles Of The Ritz Group Ltd. | Skin treatment composition and method |
| LU86361A1 (fr) | 1986-03-19 | 1987-11-11 | Oreal | Composition cosmetique aqueuse a moussage differe pour le traitement des cheveux et de la peau |
| FR2641696B2 (fr) | 1986-04-11 | 1991-03-08 | Sederma Sa | Utilisation d'un melange renfermant de la lactoferrine dans des preparations cosmetiques anti-radicaux libres |
| FR2596986B1 (fr) | 1986-04-11 | 1988-09-23 | Sederma Sa | Utilisation de la lactoferrine dans des preparations cosmetiques, antiradicaux libres |
| FR2600250B1 (fr) | 1986-06-23 | 1989-11-24 | Bio Serae | Procede pour conditionner une composition antibacterienne et composition antibacterienne conditionnee |
| JPS63135310A (ja) | 1986-11-27 | 1988-06-07 | Lion Corp | 化粧料 |
| LU86715A1 (fr) | 1986-12-16 | 1988-07-14 | Oreal | Composition cosmetique contenant des derives hydroxyles de chalcone et son utilisation pour la protection de la peau et des cheveux contre les radiations lumineuses,nouveaux derives hydroxyles de chalcone utilises et leur procede de preparation |
| AU618517B2 (en) | 1986-12-23 | 1992-01-02 | Eugene J. Van Scott | Additives enhancing topical actions of therapeutic agents |
| IT1201149B (it) | 1987-01-14 | 1989-01-27 | Indena Spa | Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche |
| US5166139A (en) | 1987-02-26 | 1992-11-24 | Indena, S.P.A. | Complexes of saponins and their aglycons with phospholipids and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them |
| IT1203515B (it) | 1987-02-26 | 1989-02-15 | Indena Spa | Complessi di saponine con fosfolipidi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono |
| US4960764A (en) | 1987-03-06 | 1990-10-02 | Richardson-Vicks Inc. | Oil-in-water-in-silicone emulsion compositions |
| DE3712986A1 (de) | 1987-04-16 | 1988-10-27 | Marbert Gmbh | Medizinische zubereitungen auf der grundlage von biertreberextrakt, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung von biertreberextrakt zur herstellung von kosmetischen zubereitungen und ein spezieller biertreberextrakt |
| US5057417A (en) | 1987-06-12 | 1991-10-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the synthesis of growth hormone receptor and growth hormone binding protein |
| US5688763A (en) | 1987-06-12 | 1997-11-18 | Hammonds, Jr.; R. Glenn | Compositions and methods for the synthesis of growth hormone receptor and growth hormone binding protein |
| US4824662A (en) | 1987-06-15 | 1989-04-25 | Vi-Jon Laboratories, Inc. | Nail polish remover |
| IT1222012B (it) | 1987-07-10 | 1990-08-31 | Indena Spa | Composizioni farmaceutiche e cosmetiche contenenti complessi di flavonolignani con fosfolipidi |
| IT1223290B (it) | 1987-07-27 | 1990-09-19 | Indena Spa | Acidi poliinsaturi ad azione vasocinetica e relative formulazioni farmaceutiche e cosmetiche |
| LU86997A1 (fr) | 1987-09-21 | 1989-04-06 | Oreal | Composition cosmetique filtrante photostable contenant de la bixine associee a un filtre uv liposoluble et son utilisation pour la protection de l'epiderme humain contre les radiations ultraviolettes |
| JP2618657B2 (ja) | 1987-10-02 | 1997-06-11 | 株式会社資生堂 | 抗色素沈着外用剤 |
| JPH0196106A (ja) | 1987-10-09 | 1989-04-14 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| US4915972A (en) * | 1988-01-05 | 1990-04-10 | Prosoya Corporation | Food processing in oxygen-free environment |
| CH676470A5 (es) | 1988-02-03 | 1991-01-31 | Nestle Sa | |
| FR2628317B1 (fr) | 1988-03-09 | 1991-11-08 | Lvmh Rech | Composition a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un extrait de scutellaria, ou au moins un flavonoide tel que baicaleine ou baicaline et composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, a activite anti-allergique, anti-inflammatoire ou anti-vieillissement, l'incorporant |
| DE3814839A1 (de) | 1988-05-02 | 1989-11-16 | Henkel Kgaa | Haarbehandlungsmittel mit natuerlichen inhaltsstoffen |
| IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| US4906457A (en) | 1988-09-06 | 1990-03-06 | Washington State University Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for reducing the risk of sunlight and ultraviolet induced skin cancer |
| US4851214A (en) | 1988-09-07 | 1989-07-25 | Ici Americas Inc. | Deodorants containing N-soya-N-ethyl morpholinium ethosulfate |
| US4960588A (en) | 1988-11-16 | 1990-10-02 | Helene Curtis, Inc. | Hair treatment compositions to impart durable hair set retention properties |
| US4943462A (en) | 1989-01-17 | 1990-07-24 | Semex Medical, Inc. | Nail treatment device |
| LU87449A1 (fr) | 1989-02-09 | 1990-09-19 | Oreal | Procede de fabrication de mousses utilisables dans les domaines cosmetique et pharmaceutique et mousses obtenues par ce procede |
| US5116605A (en) | 1989-03-09 | 1992-05-26 | Alt John P | Composition and skin treatment method therewith for mitigating acne and male-pattern baldness |
| WO1990012840A2 (en) | 1989-04-14 | 1990-11-01 | Schering Corporation | Color binding mechanism for contact lenses |
| MY105521A (en) | 1989-04-17 | 1994-10-31 | Healthpoint Ltd | Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid. |
| US5194252A (en) | 1989-07-27 | 1993-03-16 | Vijon Laboratories, Inc. | Moisture retaining aftershave |
| US5077038A (en) | 1989-07-27 | 1991-12-31 | Vi-Jon Laboratories, Inc. | Nail polish remover |
| EP0443005A4 (en) | 1989-09-14 | 1992-02-19 | Sing-Hsiung Chang | Soft gas permeable contact lens having improved clinical performance |
| JP2832848B2 (ja) | 1989-10-21 | 1998-12-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途 |
| EP0421021A1 (de) | 1989-10-06 | 1991-04-10 | MUCOS EMULSIONSGESELLSCHAFT m.b.H. | Verwendung katabolischer Enzyme zur Aktivierung von Makrophagen und/oder NK-Zellen, ein diese Enzyme enthaltendes Arzneimittel sowie durch diese Enzyme aktivierte Makrophage und/oder NK-zelle |
| US5554647A (en) | 1989-10-12 | 1996-09-10 | Perricone; Nicholas V. | Method and compositions for treatment and/or prevention of skin damage and aging |
| US5032400A (en) | 1989-11-02 | 1991-07-16 | Erie Laboratories | Shark liver oil and garlic oil topical analgesic |
| US5834312A (en) | 1990-01-29 | 1998-11-10 | Hy-Gene, Inc. | Process and media for the growth of human epithelia |
| US5622690A (en) | 1990-04-05 | 1997-04-22 | Nurture, Inc. | Seed-derived proteinaceous compositions for reduction of sunburn cell formation |
| US5077040A (en) | 1990-04-30 | 1991-12-31 | Helene Curtis, Inc. | Hair-treating microemulsion composition and method of preparing and using the same |
| FR2663633B1 (fr) | 1990-06-22 | 1994-06-17 | Adir | Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5332758A (en) | 1990-07-13 | 1994-07-26 | Kanebo, Ltd. | Collagen metabolism ameliorant and its use |
| CA2047160C (en) | 1990-07-25 | 2002-06-25 | Masahiro Ito | Reactive hot-melt elastic sealant composition |
| US5231090A (en) | 1990-07-30 | 1993-07-27 | University Of Miami | Treatment for hypercholesterolemia |
| US5407675A (en) | 1990-08-10 | 1995-04-18 | Etemad-Moghadam; Parviz | Method and composition for use on the scalp and eyebrow region of a subject |
| CA2049728A1 (en) | 1990-08-24 | 1992-02-25 | Kenji Kitamura | Washing composition capable of preventing and ameliorating skin irritation |
| JPH04169520A (ja) * | 1990-11-01 | 1992-06-17 | Shiseido Co Ltd | 皮膚洗浄料組成物 |
| FR2666474B1 (fr) | 1990-08-28 | 1992-11-06 | De Stoutz Jean | Dispositif pour le chauffage de fluides par effet joule. |
| US5217717A (en) | 1990-09-06 | 1993-06-08 | Central Soya Company, Inc. | Method of making soybean Bowman-Birk inhibitor concentrate and use of same as a human cancer preventative and therapy |
| US5130142A (en) | 1990-10-31 | 1992-07-14 | The Practer & Gamble Company | Hair growth regulating composition comprising epithelium cell supernatant-derived growth factor |
| JP3032566B2 (ja) * | 1990-11-01 | 2000-04-17 | 株式会社資生堂 | 皮膚外用剤 |
| ATE117665T1 (de) | 1990-11-14 | 1995-02-15 | Oreal | Amphiphile, nichtionische derivate des glycerins sowie die entsprechenden zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen. |
| SG59956A1 (en) | 1990-11-27 | 1999-02-22 | Bausch & Lomb | Surface-active macromonomers |
| US5135297A (en) | 1990-11-27 | 1992-08-04 | Bausch & Lomb Incorporated | Surface coating of polymer objects |
| US5110603A (en) | 1991-01-31 | 1992-05-05 | Kao Corporation | Bathing preparation for colloidal material |
| US5188823A (en) | 1991-02-07 | 1993-02-23 | Stepan Company | Antiperspirant formulations |
| US5449794A (en) | 1991-02-15 | 1995-09-12 | Jasmine Fockerman | Benzopyran phenol derivatives for use as antibacterial agents |
| GB9104286D0 (en) | 1991-02-28 | 1991-04-17 | Phytopharm Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of skin disorders |
| US5807543A (en) | 1993-08-27 | 1998-09-15 | The Procter & Gamble Co. | Cosmetic compositions containing hydrophobically modified nonionic polymer and unsaturated quaternary ammonium surfactant |
| JPH05114905A (ja) | 1991-04-08 | 1993-05-07 | Digital Equip Corp <Dec> | 単一アドレス及びプロトコール・テーブル・ブリツジを使用したメツセージの処置フイルタリング |
| US5498420A (en) | 1991-04-12 | 1996-03-12 | Merz & Co. Gmbh & Co. | Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions |
| US5229104A (en) | 1991-04-29 | 1993-07-20 | Richardson-Vicks Inc. | Artificial tanning compositions containing positively charged paucilamellar vesicles |
| EP0514576A1 (fr) | 1991-05-24 | 1992-11-25 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Mélange antioxydant liposoluble |
| US5310734A (en) | 1991-07-05 | 1994-05-10 | Rhone-Poulenc Rorer | Phospholipid composition |
| JP3320430B2 (ja) | 1991-07-10 | 2002-09-03 | 日本原子力研究所 | 放射線滅菌による無菌リン脂質、リン脂質水分散液又はリポソーム水分散液の製造法 |
| FR2679446B1 (fr) | 1991-07-24 | 1993-10-29 | Oreal | Procede de fabrication d'une composition cosmetique pour application sur les cheveux, composition obtenue par ce procede et procede de traitement cosmetique a l'aide de ladite composition. |
| FR2679904A1 (fr) | 1991-08-01 | 1993-02-05 | Lvmh Rech | Utilisation d'un phosphate de tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, ou pharmaceutiques et compositions ainsi obtenues. |
| US5254331A (en) | 1991-09-12 | 1993-10-19 | Chanel, Inc. | Skin cream composition |
| EP0532465B1 (de) * | 1991-09-13 | 2002-07-10 | Pentapharm A.G. | Proteinfraktion zur kosmetischen und dermatologischen Pflege der Haut |
| US5260065A (en) | 1991-09-17 | 1993-11-09 | Micro Vesicular Systems, Inc. | Blended lipid vesicles |
| US5780459A (en) | 1991-11-25 | 1998-07-14 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin wrinkles and or skin atrophy |
| EP0614353A1 (en) | 1991-11-25 | 1994-09-14 | Richardson-Vicks, Inc. | Compositions for regulating skin wrinkles and/or skin atrophy |
| EP0614354B1 (en) | 1991-11-25 | 2001-01-17 | Richardson-Vicks, Inc. | Use of salicylic acid for regulating skin atrophy |
| FR2685202B1 (fr) | 1991-12-24 | 1995-03-24 | Sederma Sa | Nouvelle methode de traitement pharmaceutique et cosmetique pour la regulation de la seborrhee, de l'acne et de la flore cutanee. |
| FR2687314A1 (fr) | 1992-02-18 | 1993-08-20 | Oreal | Dispersion de vesicules lipidiques, composition cosmetique et/ou pharmaceutique la contenant et procede de preparation de ladite dispersion. |
| US5766628A (en) | 1992-02-24 | 1998-06-16 | Merz + Co. Gmbh & Co. | Bath and shower composition having vesicle-forming properties and method for the production and use thereof |
| DE4206090C2 (de) | 1992-02-27 | 1998-02-05 | Perycut Chemie Ag | Insektenabwehrmittel |
| US5322689A (en) | 1992-03-10 | 1994-06-21 | The Procter & Gamble Company | Topical aromatic releasing compositions |
| US5393519A (en) | 1992-03-27 | 1995-02-28 | Helene Curtis, Inc. | Shampoo compositions |
| US5248495A (en) | 1992-04-16 | 1993-09-28 | The Procter & Gamble Company | Post foaming shaving gel composition |
| JPH0649251A (ja) | 1992-06-09 | 1994-02-22 | Ciba Geigy Ag | 表面特性を改質するための、予め成形した基材表面へのグラフト重合法 |
| US5352443A (en) | 1992-06-15 | 1994-10-04 | Shiseido Co., Ltd. | Permanent waving composition |
| FR2692783B1 (fr) | 1992-06-25 | 1995-05-05 | Expanchimie | Compositions à base de fractions insaponifiables d'huiles de germe de blé et de sésame, et leurs utilisations notamment en cosmétologie et en qualité de complément alimentaire. |
| US5643601A (en) | 1992-06-26 | 1997-07-01 | Lancaster Group Ag | Phospholipid-and fluorocarbon-containing cosmetic |
| US5641509A (en) | 1992-06-26 | 1997-06-24 | Lancaster Group Ag | Preparation for topical use |
| DE4221256C2 (de) | 1992-06-26 | 1997-07-10 | Lancaster Group Ag | Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung |
| US5438044A (en) | 1992-06-30 | 1995-08-01 | Rhone-Poulenc Rorer | Phospholipid composition |
| DK0582239T3 (da) | 1992-08-04 | 1999-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Farmaceutisk og/eller kosmetisk formulering |
| DE4226173A1 (de) | 1992-08-07 | 1994-02-10 | Solvay Fluor & Derivate | Badezusatzpräparat |
| FR2694934B1 (fr) | 1992-08-24 | 1994-11-10 | Oreal | Composition pour le traitement de l'acné contenant un dérivé d'acide salicylique et dérivés d'acide salicylique. |
| JPH06192085A (ja) | 1992-08-31 | 1994-07-12 | Yuji Inada | ダニアレルギー治療剤 |
| IL106922A (en) | 1992-09-14 | 1998-08-16 | Novartis Ag | Complex materials with one or more wettable surfaces and a process for their preparation |
| US6048520A (en) | 1992-09-24 | 2000-04-11 | Helene Curtis, Inc. | Clear leave-on hair treatment composition and method |
| US5753612A (en) | 1992-10-27 | 1998-05-19 | Yissum Research Development Co. Of The Hebrew University Of Jerusalem | Pharmaceutical composition and method for inhibiting hair growth by administration of activin or activin agonists |
| JP3257091B2 (ja) | 1992-11-06 | 2002-02-18 | 不二製油株式会社 | 抗皮膚癌剤又は食品 |
| US5565439A (en) | 1992-11-24 | 1996-10-15 | The Procter & Gamble Company | Methods of using lysophosphatidic acid for treating hyperproliferative conditions |
| JP2580942B2 (ja) | 1992-12-24 | 1997-02-12 | ティアック株式会社 | 磁気テ−プ装置及びこの磁気ヘッドの移動方法 |
| US5270042A (en) | 1993-02-23 | 1993-12-14 | Juanita Whitham | Medicinal salve composition |
| RU2066992C1 (ru) | 1993-03-01 | 1996-09-27 | Надежда Михайловна Остроумова | Средство для удаления волос "пластилин каприз" и способ его получения |
| JP3091045B2 (ja) * | 1993-03-04 | 2000-09-25 | 丸善製薬株式会社 | 皮膚化粧料 |
| CA2119064A1 (en) | 1993-03-17 | 1994-09-18 | Richard A. Berg | Dermal-epidermal in vitro test system |
| CN1081899A (zh) | 1993-04-24 | 1994-02-16 | 王丽华 | 广灵药膏 |
| US5276058A (en) | 1993-06-09 | 1994-01-04 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | 3,4-dihydroxychalcone derivatives |
| TW253849B (es) | 1993-08-09 | 1995-08-11 | Ciba Geigy | |
| DE69431646T2 (de) | 1993-08-30 | 2003-07-17 | Unilever Nv | Haarwasch- und Konditionierungsmittel |
| FR2709756B1 (fr) | 1993-09-10 | 1995-10-20 | Essilor Int | Matériau hydrophile, transparent à haute perméabilité à l'oxygène, à base d'un polymère à réseaux interpénétrés, son mode de préparation et fabrication de lentilles de contact souples à haute perméabilité à l'oxygène. |
| FR2710264B1 (fr) | 1993-09-21 | 1995-12-08 | Rocher Yves Biolog Vegetale | Utilisation pour le traitement des peaux mixtes d'une quantité efficace de substances actives. |
| FR2710524B1 (fr) | 1993-09-28 | 1995-11-17 | Oreal | Composition de vernis à ongles contenant une huile époxydée comme plastifiant. |
| US5641863A (en) | 1993-09-30 | 1997-06-24 | University Of Pennsylvania | Chimeric IgG Fc receptors |
| IL111105A (en) | 1993-09-30 | 2009-05-04 | Univ Pennsylvania | Use of a molecule capable of inhibiting the expression of syk kinase to prepare a pharmaceutical composition for inhibiting phagocytosis |
| US5681571A (en) | 1993-10-08 | 1997-10-28 | Duotol Ab | Immunological tolerance-inducing agent |
| JPH07121869B2 (ja) | 1993-10-12 | 1995-12-25 | 浩 前田 | 炎症性浮腫亢進抑制剤 |
| US5510391A (en) | 1993-10-22 | 1996-04-23 | Mayapple Holdings, Llc | Method of treating blood vessel disorders of the skin using vitamin K |
| GB9322007D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
| US5681852A (en) | 1993-11-12 | 1997-10-28 | The Procter & Gamble Company | Desquamation compositions |
| EP0655470B1 (de) | 1993-11-26 | 1999-05-12 | Novartis AG | Vernetzbare Copolymere und Hydrogele |
| US5712356A (en) | 1993-11-26 | 1998-01-27 | Ciba Vision Corporation | Cross-linkable copolymers and hydrogels |
| DE4343431C1 (de) | 1993-12-18 | 1995-05-04 | Henkel Kgaa | Kosmetische und/oder pharamzeutische Zubereitungen |
| ATE150640T1 (de) | 1993-12-22 | 1997-04-15 | Oreal | Kosmetisches oder dermatologisches pulver, verfahren zu seiner herstellung und verwendungen |
| US5620692A (en) | 1993-12-23 | 1997-04-15 | Nurture, Inc. | Oat oil compositions with useful cosmetic and dermatological properties |
| JPH07196527A (ja) | 1993-12-29 | 1995-08-01 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | ペプチドまたはその誘導体と、細胞増殖賦活化剤 |
| JPH07196529A (ja) | 1993-12-29 | 1995-08-01 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 創傷治癒剤、化粧料および養毛剤 |
| FR2714604B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-01-26 | Oreal | Utilisation d'un accepteur de spin dans une composition cosmétique ou dermatologique. |
| FR2714597B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-09 | Oreal | Composition hydratante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation. |
| FR2714599B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-09 | Oreal | Composition pour lutter contre le vieillissement, agissant siimultanément sur les couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation. |
| FR2714601B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-09 | Oreal | Composition dépigmentante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes, son utilisation. |
| FR2714600B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-09 | Oreal | Composition protectrice, nutritive et/ou raffermissante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation. |
| FR2714602B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-09 | Oreal | Composition antiacnéique pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation. |
| FR2714598B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-09 | Oreal | Composition amincissante à deux types de liposomes pour traitement topique, son utilisation. |
| FR2714596B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-09 | Oreal | Composition cosmétique pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes de la peau, son utilisation. |
| JPH0899891A (ja) * | 1994-01-21 | 1996-04-16 | Pola Chem Ind Inc | 皮膚外用剤 |
| US5468473A (en) | 1994-02-09 | 1995-11-21 | Innova Products, Inc. | Antiperspirant for hands and feet |
| FR2716079B1 (fr) | 1994-02-15 | 1996-05-03 | Stoutz Jean Christian De | Procédé d'extraction de matières solubles de fèves ou graines d'oléagineux, notamment procédé de production de "lait" de soja. |
| DE4405127A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-31 | Henkel Kgaa | Haarbehandlungsmittel |
| US5547661A (en) | 1994-02-22 | 1996-08-20 | Helene Curtis, Inc. | Antiperspirant deodorant compositions |
| IL112649A (en) | 1994-02-22 | 1999-12-22 | Curtis Helene Ind Inc | Topically effective compositions for application to the skin or hair |
| FR2717075B1 (fr) | 1994-03-14 | 1996-04-05 | Oreal | Gel aqueux de maquillage à organopolysiloxane. |
| US5455234A (en) | 1994-03-16 | 1995-10-03 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
| US5505946A (en) | 1994-04-01 | 1996-04-09 | Trustees Of Univ Of Pa | Bowman-birk inhibitor concentrate compositions and methods for the treatment of pre-malignant tissue |
| US6013255A (en) | 1994-04-18 | 2000-01-11 | Gist-Brocades B.V. | Stable water-in-oil emulsions |
| FR2719219B1 (fr) | 1994-05-02 | 1996-06-21 | Rocher Yves Biolog Vegetale | Composition cosmétique ou pharmaceutique à usage topique comprenant des vésicules lipidiques. |
| JP3127713B2 (ja) | 1994-05-10 | 2001-01-29 | 株式会社村田製作所 | 粉末成形の最適条件解析方法 |
| JPH07304655A (ja) | 1994-05-13 | 1995-11-21 | Kikkoman Corp | 入浴剤及びその製造法 |
| FR2720937B1 (fr) | 1994-06-08 | 1997-03-28 | Oreal | Composition cosmétique ou dermatologique sous forme de dispersion, aqueuse et stable, de particules de gel cubique à base de phytantriol et contenant un agent tensioactif à chaîne grasse en tant qu'agent dispersant et stabilisant. |
| FR2720934B1 (fr) | 1994-06-14 | 1996-07-12 | Oreal | Emulsion nettoyante huile-dans-eau ayant l'aspect d'un lait. |
| JPH0812560A (ja) | 1994-06-29 | 1996-01-16 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| DE4424210C2 (de) | 1994-07-09 | 1997-12-04 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Tensiden sowie einem Gehalt an Ölkomponenten, die im übrigen wasserfrei sind, als kosmetische oder dermatologische Duschöle |
| GB9414045D0 (en) | 1994-07-12 | 1994-08-31 | Berwind Pharma Service | Moisture barrier film coating composition, method, and coated form |
| US5444092A (en) | 1994-07-20 | 1995-08-22 | Collins; Jerry | Method and composition for treating psoriasis |
| JPH0859450A (ja) | 1994-08-18 | 1996-03-05 | Kose Corp | 皮膚外用剤 |
| DE4432947C2 (de) | 1994-09-16 | 1998-04-09 | New Standard Gmbh | Mittel zur Behandlung der Haut und seine Verwendung |
| DE4433071C1 (de) | 1994-09-16 | 1995-12-21 | Henkel Kgaa | Milde Detergensgemische |
| US5554608A (en) | 1994-09-28 | 1996-09-10 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
| JPH08143442A (ja) | 1994-11-16 | 1996-06-04 | Kikkoman Corp | 皮膚外用剤及びその製造法 |
| US5567420A (en) | 1994-11-16 | 1996-10-22 | Mceleney; John | Lotion which is temporarily colored upon application |
| JP3647093B2 (ja) | 1994-11-17 | 2005-05-11 | 株式会社メニコン | 親水性化酸素透過性コンタクトレンズ及びその製造法 |
| WO1996017592A2 (en) | 1994-12-06 | 1996-06-13 | The Procter & Gamble Company | Shelf stable skin cleansing liquid with gel forming polymer, lipid and crystalline ethylene glycol fatty acid ester |
| CN1173127A (zh) | 1994-12-06 | 1998-02-11 | 普罗克特和甘保尔公司 | 含成胶聚合物和脂类的贮存稳定的洁肤液体组合物 |
| DE4444238A1 (de) | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Wirkstoffkombinationen aus Zimtsäurederivaten und Flavonglycosiden |
| GB9500116D0 (en) | 1995-01-05 | 1995-03-01 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical compositions |
| US5618522A (en) | 1995-01-20 | 1997-04-08 | The Procter & Gamble Company | Emulsion compositions |
| ATE219381T1 (de) | 1995-02-07 | 2002-07-15 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Verfahren zur beschichtung von gegenständen mit hyaluronsäure, dessen derivaten und halbsynthetischen polymeren |
| BR9607609A (pt) | 1995-02-15 | 1998-06-09 | Procter & Gamble | Composição líquida ara limpeza da pele de formação de espuma de intensidade estável e conjunto de banho de asseio do corpo |
| FR2730928B1 (fr) | 1995-02-23 | 1997-04-04 | Oreal | Composition a base de vesicules lipidiques a ph acide et son utilisation en application topique |
| CA2210524A1 (en) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Lancaster Group Gmbh | Cosmetic with condensates of plant and animal decomposition products |
| FR2731907B1 (fr) | 1995-03-23 | 1997-06-20 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Composition dermatologique et/ou cosmetique depigmentante et utilisation dans une methode cosmetique |
| FR2733148B1 (fr) | 1995-04-20 | 1997-05-30 | Oreal | Composition pour lutter contre les taches et/ou le vieillissement de la peau, ses utilisations |
| US5942479A (en) | 1995-05-27 | 1999-08-24 | The Proctor & Gamble Company | Aqueous personal cleansing composition with a dispersed oil phase comprising two specifically defined oil components |
| GB9510833D0 (en) | 1995-05-27 | 1995-07-19 | Procter & Gamble | Cleansing compositions |
| US5985809A (en) | 1995-05-27 | 1999-11-16 | The Procter & Gamble Company | Aqueous personal cleansing compositions comprising specific nonocclusive liquid polyol fatty acid polyester |
| JP3911642B2 (ja) | 1995-06-06 | 2007-05-09 | 株式会社加美乃素本舗 | 皮膚外用剤 |
| CA2223747A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antifungal compositions |
| US5523308A (en) * | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Costanzo; Michael J. | Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders |
| US5639785A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-17 | Global Pharma, Ltd. | Methods for the treatment of baldness and gray hair using isoflavonoid derivatives |
| WO1996040199A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | University Of Pennsylvania | Methods of inhibiting phagocytosis |
| JPH0840824A (ja) | 1995-06-21 | 1996-02-13 | Nonogawa Shoji Kk | 化粧料 |
| CA2197498C (fr) | 1995-06-21 | 2002-12-17 | Nathalie Mougin | Composition cosmetique comprenant une dispersion de particules de polymere |
| US6126933A (en) | 1995-06-27 | 2000-10-03 | Genetics Institute | Methods of treating inflammatory bowel diseases by administering IL-11 |
| US6013250A (en) | 1995-06-28 | 2000-01-11 | L'oreal S. A. | Composition for treating hair against chemical and photo damage |
| CN1146876A (zh) | 1995-06-28 | 1997-04-09 | 李缯宏 | 美容豆奶 |
| JPH0925212A (ja) | 1995-07-13 | 1997-01-28 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| JP3410870B2 (ja) | 1995-07-13 | 2003-05-26 | 株式会社資生堂 | 皮膚外用剤 |
| JPH0925213A (ja) | 1995-07-13 | 1997-01-28 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| US5571503A (en) | 1995-08-01 | 1996-11-05 | Mausner; Jack | Anti-pollution cosmetic composition |
| US5874127A (en) | 1995-08-16 | 1999-02-23 | Ciba Vision Corporation | Method and apparatus for gaseous treatment |
| JPH0977638A (ja) | 1995-09-19 | 1997-03-25 | Art Beauty Clinic Kk | 化粧用ファンデーション |
| US6063398A (en) | 1995-09-20 | 2000-05-16 | L'oreal | Cosmetic or dermopharmaceutical patch containing, in an anhydrous polymeric matrix, at least one active compound which is, in particular, unstable in oxidizing mediums, and at least one water-absorbing agent |
| US5683683A (en) | 1995-09-21 | 1997-11-04 | Helene Curtis, Inc. | Body wash composition to impart conditioning properties to skin |
| US5635165A (en) | 1995-09-27 | 1997-06-03 | Helene Curtis, Inc. | Antiperspirant deodorant compositions |
| US5885593A (en) | 1995-09-28 | 1999-03-23 | The Andrew Jergens Company | Skin care composition including cyclodextrin materials and method for treating skin therewith |
| JP4115524B2 (ja) | 1995-10-17 | 2008-07-09 | 昭和電工株式会社 | 高純度トコフェロールリン酸エステル類、その製造方法、その分析方法並びに化粧料 |
| NZ299379A (en) | 1995-10-27 | 1997-04-24 | Unilever Plc | Topical flavanone-containing composition |
| US6238678B1 (en) | 1995-11-06 | 2001-05-29 | The Procter & Gamble Company | Methods of regulating skin appearance with vitamin B3 compound |
| US6019962A (en) | 1995-11-07 | 2000-02-01 | The Procter & Gamble Co. | Compositions and methods for improving cosmetic products |
| US6509098B1 (en) | 1995-11-17 | 2003-01-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(ethylene oxide) coated surfaces |
| US5880314A (en) | 1995-11-24 | 1999-03-09 | Mitsui Chemicals, Inc. | Hydrochalcone derivatives, cosmetic compositions containing said derivatives and methods of producing the same |
| US5961980A (en) | 1996-01-18 | 1999-10-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Bowman-birk inhibitor compositions and methods for the treatment of genitourinary diseases |
| US5643587A (en) | 1996-02-15 | 1997-07-01 | Avon Products, Inc. | Composition and method for under-eye skin lightening |
| CZ310798A3 (cs) * | 1996-03-28 | 1999-02-17 | Trustees Of Boston University | Způsob tlumení aktivace tyrosinasy, upravování pigmentace a identifikace látky, látka zesilující fosforylaci tyrosinasy, látka tlumící fosforylaci tyrosinasy, použití činidla tlumícího fosforylaci tyrosinasy, použití peptidu a použití DNA |
| ES2156361T5 (es) | 1996-03-29 | 2012-12-26 | Keyvest Gmbh | Cosmético o bien composición cosmética para el alisado y la tersura de la piel en el caso de tejido adiposo afectado, en especial en el caso de la "celulitis" |
| FR2747568B1 (fr) | 1996-04-17 | 1999-09-17 | Oreal | Utilisation d'au moins un inhibiteur de lipoxygenase et d'au moins un inhibiteur de cyclo-oxygenase pour modifier la pousse des poils et/ou des cheveux |
| CN1133417C (zh) | 1996-04-23 | 2004-01-07 | 普罗克特和甘保尔公司 | 维生素b3化合物调节皮肤外观的方法 |
| US5834513A (en) | 1996-04-25 | 1998-11-10 | Avon Products, Inc. | Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions |
| CN1166960A (zh) | 1996-06-04 | 1997-12-10 | 金建文 | 螺旋藻复合美容面膜粉 |
| US5824702A (en) | 1996-06-07 | 1998-10-20 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Genistein as a preventive against ultraviolet induced skin photodamage and cancer |
| US5821361A (en) | 1996-06-11 | 1998-10-13 | Protein Technologies International, Inc. | Recovery of isoflavones from soy molasses |
| EP0814116A1 (de) | 1996-06-19 | 1997-12-29 | Hüls Aktiengesellschaft | Hydrophile Beschichtung von Oberflächen polymerer Substrate |
| BR9602991A (pt) | 1996-07-05 | 1998-04-28 | Cosmeticos Natural Ind Com | Composições cosméticas hidratantes e protetoras da pele contra as radiações ultravioleta e infravermelha |
| WO1998002134A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Methods for altering hair growth and hair pigmentation by apoptosis in the follicular papillae and compositions therefor |
| BR9603084A (pt) | 1996-07-12 | 1998-05-05 | Cosmeticos Natural Ind Com | Composição secativa em forma de emulsão para a pele |
| US5888522A (en) | 1996-08-23 | 1999-03-30 | Skin Biology, Inc. | Tissue protective and regenerative compositions |
| JPH10120560A (ja) | 1996-08-26 | 1998-05-12 | Sankyo Co Ltd | ロキソプロフェン含有外用製剤 |
| DE19634206C2 (de) | 1996-08-26 | 2000-01-20 | Ludwig Reinke | Hautpflegemittel, insbesondere für alternde Haut |
| US5804234A (en) | 1996-09-13 | 1998-09-08 | Suh; John D. | Plant protein for nutritional products and method of making same |
| FR2753626B1 (fr) | 1996-09-20 | 1998-11-06 | Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma | Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant |
| DE19638534A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Tocopherylferulat zur Hautaufhellung oder zur Verhinderung der Hautbräunung, insbesondere der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautbräunung |
| US5665367A (en) | 1996-09-27 | 1997-09-09 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing naringenin and/or quercetin and a retinoid |
| FR2754713B1 (fr) | 1996-10-22 | 1999-01-08 | Roc Sa | Utilisation de complexes pour la preparation de compositions pour le traitement des peaux sensibles, procede de preparation et compositions hypoallergeniques |
| IL119535A (en) | 1996-10-31 | 2001-01-11 | Chajuss Daniel | Soy molasses and modified soy molasses for topical application |
| US6593290B1 (en) | 1996-11-01 | 2003-07-15 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
| JPH10139654A (ja) * | 1996-11-08 | 1998-05-26 | Lion Corp | 皮膚外用組成物 |
| IT1288257B1 (it) | 1996-11-29 | 1998-09-11 | Paoli Ambrosi Gianfranco De | Composizione per uso cosmetico,farmaceutico o dietetico a base di un aminozucchero e/o di un acido poliidrossilico |
| FR2757767B1 (fr) | 1996-12-27 | 1999-02-05 | Oreal | Composition topique contenant au moins une proteine d'origine vegetale et/ou une proteine d'origine animale et une poly(acide 2-acrylamido 2-methylpropane sulfonique) reticule |
| WO1998033089A1 (fr) | 1997-01-23 | 1998-07-30 | Menicon Co., Ltd. | Procede de production de lentilles de contact a surface hydrophile et lentille de contact ainsi obtenue |
| US5863546A (en) | 1997-03-02 | 1999-01-26 | Swinehart; James M | Cosmetic composition |
| US5885600A (en) | 1997-04-01 | 1999-03-23 | Burlington Bio-Medical & Scientific Corp. | Natural insect repellent formula and method of making same |
| DE19818849A1 (de) | 1997-04-28 | 1998-10-29 | Med Beauty Ag | Formulierungen enthaltend Ester der Glycolsäure zur topischen Behandlung der Haut |
| US5962015A (en) | 1997-05-02 | 1999-10-05 | Kobo Products S.A.R.L. | Stabilized liposomes |
| US6183762B1 (en) | 1997-05-27 | 2001-02-06 | Sembiosys Genetics Inc. | Oil body based personal care products |
| US6060070A (en) | 1997-06-11 | 2000-05-09 | Gorbach; Sherwood L. | Isoflavonoids for treatment and prevention of aging skin and wrinkles |
| FR2765106B1 (fr) | 1997-06-27 | 2000-12-15 | Dior Christian Parfums | Utilisation de tanins reticules en presence de proteines non reticulees avec les tanins comme agents cosmetiques pour ameliorer le lissage de la peau et/ou pour l'obtention d'un effet astringent |
| US5885596A (en) | 1997-07-23 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compositions for fine lines and/or wrinkles |
| US8039026B1 (en) | 1997-07-28 | 2011-10-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc | Methods for treating skin pigmentation |
| DE19735587B4 (de) | 1997-08-16 | 2012-03-22 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Peptid mit radioprotektiver Wirkung, dieses enthaltende kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, für dieses kodierende Nukleinsäure, Herstellungsverfahren für dieses Peptid und die Verwendung als radioprotektives Agens |
| US6017893A (en) | 1997-08-29 | 2000-01-25 | Natures Sunshine Products, Inc. | Use of isoflavones to prevent hair loss and preserve the integrity of existing hair |
| EP1023617A1 (en) | 1997-09-23 | 2000-08-02 | Novartis AG | Method for hydrogel surface treatment and article formed therefrom |
| US6017549A (en) | 1997-09-30 | 2000-01-25 | E-L Management Corp. | Non-irritating cosmetic and pharmaceutical compositions |
| US5972355A (en) | 1997-09-30 | 1999-10-26 | E-L Management Corp. | Stable compositions containing biologically active components |
| US5928658A (en) | 1997-12-05 | 1999-07-27 | U.S. Cosmetics | Oil-free wax-free solid cosmetic composition |
| KR100601810B1 (ko) | 1997-12-16 | 2006-07-19 | 죤슨 앤드 죤슨 컨써머 캄파니스 인코포레이티드 | 식작용 및 ｉｃａｍ-1 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 |
| FR2772613B1 (fr) | 1997-12-19 | 2003-05-09 | Oreal | Utilisation du phloroglucinol dans une composition cosmetique |
| US6030931A (en) | 1998-02-03 | 2000-02-29 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Foaming cleansing skin product |
| DE19804376B4 (de) | 1998-02-04 | 2004-09-16 | Johnson & Johnson Gmbh | Lipidmischungen sowie deren Verwendung |
| US5928889A (en) | 1998-02-13 | 1999-07-27 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Protocol for simulated natural biofilm formation |
| JP2002506806A (ja) | 1998-03-16 | 2002-03-05 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 皮膚の外観を調節する組成物 |
| CA2322587A1 (en) | 1998-03-16 | 1999-09-23 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
| US5965153A (en) | 1998-03-24 | 1999-10-12 | Stabar Enterprises, Inc. | Dietary supplement for preventing or reducing shedding by animals |
| US6323219B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-11-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Methods for treating immunomediated inflammatory disorders |
| KR20010043298A (ko) | 1998-05-05 | 2001-05-25 | 스티븐 에이. 헬렁 | 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈의 플라즈마 표면 처리법 |
| US6087415A (en) | 1998-06-11 | 2000-07-11 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Biomedical devices with hydrophilic coatings |
| US8106094B2 (en) * | 1998-07-06 | 2012-01-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
| US6750229B2 (en) | 1998-07-06 | 2004-06-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin pigmentation |
| KR100577914B1 (ko) | 1998-10-09 | 2006-05-10 | 가부시키가이샤 야쿠루트 혼샤 | 피부 외용제 |
| US20020006418A1 (en) | 1998-10-13 | 2002-01-17 | John Kung | Composition to enhance permeation of topical skin agents |
| US6096327A (en) | 1998-11-05 | 2000-08-01 | Protease Sciences Inc. | Cosmetic compositions containing human type serine protease inhibitors for revitalizing the skin |
| US6521237B2 (en) | 1998-11-12 | 2003-02-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Skin care composition |
| US20020197244A1 (en) | 1998-12-07 | 2002-12-26 | Miri Seiberg | Compositions and methods for regulating phagocytosis and ICAM-1 expression |
| KR100639269B1 (ko) | 1999-01-19 | 2006-10-27 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 감마선 조사 멸균된 폴리에틸렌 포장 |
| WO2000051554A2 (en) | 1999-03-05 | 2000-09-08 | Johns Hopkins University | Regulating skin appearance and composition with a fluorinated vitamin d3 analog compound |
| US7393548B2 (en) | 1999-03-22 | 2008-07-01 | J.P. M.E.D. Ltd. | Nano oil in glycerin emulsion |
| US6492326B1 (en) | 1999-04-19 | 2002-12-10 | The Procter & Gamble Company | Skin care compositions containing combination of skin care actives |
| AU4361600A (en) | 1999-04-19 | 2000-11-02 | Procter & Gamble Company, The | Skin care compositions containing combination of skin care actives |
| EP1171093A2 (en) | 1999-04-19 | 2002-01-16 | The Procter & Gamble Company | Skin care compositions containing combination of skin care actives |
| AU4647300A (en) | 1999-04-19 | 2000-11-02 | Procter & Gamble Company, The | Skin care compositions containing combination of skin care actives |
| US6444647B1 (en) | 1999-04-19 | 2002-09-03 | The Procter & Gamble Company | Skin care compositions containing combination of skin care actives |
| US6261603B1 (en) | 1999-05-11 | 2001-07-17 | Mcelwain Elizena A. | Skin cream |
| US6447809B1 (en) | 1999-05-11 | 2002-09-10 | Metagenics, Inc. | Composition for promoting healthy bone structure |
| KR100455470B1 (ko) | 1999-05-17 | 2004-11-06 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 피토스테롤 조성물의 국소 적용을 통한 포유류 케라틴조직 상태의 조절 방법 |
| MXPA01011866A (es) | 1999-05-18 | 2002-05-06 | Procter & Gamble | Metodos para regular la condicion del tejido queratinoso en mamiferos. |
| WO2000069407A1 (en) | 1999-05-18 | 2000-11-23 | The Procter & Gamble Company | Methods for upregulating and/or modulating kgf production and increasing receptivity of keratinocytes to kgf |
| AU5026600A (en) | 1999-05-18 | 2000-12-05 | Procter & Gamble Company, The | Methods of regulating the condition of mammalian keratinous tissue |
| JP3661981B2 (ja) | 1999-06-09 | 2005-06-22 | 株式会社ノエビア | 制汗剤 |
| GB9913408D0 (en) | 1999-06-10 | 1999-08-11 | Albright & Wilson Uk Ltd | Personal care formulations |
| DE19927229B4 (de) * | 1999-06-10 | 2004-09-09 | Coty B.V. | Enzymhaltiges Kosmetikum und dessen Verwendung |
| US6762158B2 (en) | 1999-07-01 | 2004-07-13 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Personal care compositions comprising liquid ester mixtures |
| US6391288B1 (en) | 1999-07-27 | 2002-05-21 | Shiseido Co., Ltd. | Microcapsule and method of making the same |
| US7985404B1 (en) | 1999-07-27 | 2011-07-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation |
| US7309688B2 (en) | 2000-10-27 | 2007-12-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
| BR0007404A (pt) | 1999-11-05 | 2002-04-09 | Johnson & Johnson Consumer | Composições de soja para despigmentação e cuidado com a pele |
| MXPA02004933A (es) | 1999-11-16 | 2004-08-12 | Unilever Nv | Composiciones cosmeticas conteniendo extracto de garbanzo y retinoides. |
| FR2803747B1 (fr) | 2000-01-18 | 2003-12-26 | Pharmascience Lab | Utilisation d'isoflavones et/ou d'extraits de prunier d'afrique en pharmacie, cosmetique et en tant qu'additif alimentaire. |
| FR2807320B1 (fr) | 2000-04-10 | 2002-05-24 | Oreal | Utilisation de derives d'acide ascorbique pour augmenter la synthese des creramides epidermiques |
| US6433025B1 (en) | 2000-04-13 | 2002-08-13 | Cyanotech Corporation | Method for retarding and preventing sunburn by UV light |
| US6558656B2 (en) | 2000-04-20 | 2003-05-06 | Morris Mann | Oral and topical compositions and methods related thereto in the treatment of acne |
| FR2811226B1 (fr) | 2000-06-05 | 2003-06-20 | Clarins Laboratoires S A S | Composition cosmetique hydratante comprenant un inhibiteur de trypsine vegetal |
| US6432424B1 (en) | 2000-06-29 | 2002-08-13 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Cosmetic compositions containing creatine, carnitine, and/or pyruvic acid |
| AU2001277543A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-02-05 | Cognis France S.A. | Synergistically active mixture which inhibits hair growth |
| KR20020025804A (ko) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | 미쉘 지. 멘지니 | 국소적 피부 약제의 침투성을 강화하기 위한 조성물 |
| US8431550B2 (en) | 2000-10-27 | 2013-04-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
| US6482446B2 (en) | 2000-12-01 | 2002-11-19 | Neutrogena Corporation | Astringent composition and method of use |
| TWI222875B (en) | 2000-12-22 | 2004-11-01 | Shiseido Co Ltd | Composition for inhibiting hair growth and composition containing active components thereof |
| JP4169514B2 (ja) | 2001-01-31 | 2008-10-22 | 松下電器産業株式会社 | 渦巻状電極群の製造方法および製造装置 |
| AU2002255627B2 (en) | 2001-02-27 | 2008-01-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Use of natural EGFR inhibitors to prevent side effects due to retinoid therapy, soaps, and other stimuli that activate the epidermal growth receptor |
| US20020160061A1 (en) | 2001-02-28 | 2002-10-31 | Claude Saliou | Use of legume products for the treatment of external aggressions |
| US7192615B2 (en) | 2001-02-28 | 2007-03-20 | J&J Consumer Companies, Inc. | Compositions containing legume products |
| US6555143B2 (en) | 2001-02-28 | 2003-04-29 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Legume products |
| PT1236402E (pt) | 2001-02-28 | 2010-03-04 | Johnson & Johnson Consumer | Composições contendo produtos de soja |
| WO2002074280A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Composition containing feverfew extract and use thereof |
| EP1455744A2 (de) | 2001-10-13 | 2004-09-15 | Beiersdorf AG | Kosmetische und/oder dermatologische wirkstoffkombination |
| JP2005507946A (ja) | 2001-11-09 | 2005-03-24 | バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト | オクタデセンジカルボン酸およびｕｖフィルター物質を含有する化粧品および／もしくは皮膚科学的調製物 |
| US20030224075A1 (en) | 2002-02-21 | 2003-12-04 | Jue-Chen Liu | Soy composition for balancing combination skin |
| JP2004000019A (ja) | 2002-03-27 | 2004-01-08 | Ikeda Shokken Kk | 変性防止剤および液体組成物 |
| US20040063593A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Wu Jeffrey M. | Compositions containing a cosmetically active organic acid and a legume product |
| US20050004561A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Lynn Halas | Method for removing hair |
| US20050022314A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Hal Ambuter | Processes |
| DE60309027T2 (de) | 2003-08-26 | 2007-05-10 | Johnson & Johnson Consumer France Sas | Stabilisiertes Antitranspirantmittel Sojaprodukte enthaltend |
| BRPI0415977A (pt) | 2003-10-29 | 2007-01-23 | Johnson & Johnson Consumer Fr | composições compreendendo produtos de soja e ácidos dióicos |
| EP1543823A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-22 | Johnson & Johnson Consumer France SAS | Gingko containing formulations for the improvement of skin radiance |
-
1998
- 1998-07-06 US US09/110,409 patent/US8039026B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-23 PL PL98333284A patent/PL333284A1/xx unknown
- 1998-07-23 ES ES98939062T patent/ES2215317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 DE DE69821913T patent/DE69821913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 BR BRPI9816322-1B1A patent/BR9816322B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 AU AU87566/98A patent/AU8756698A/en not_active Abandoned
- 1998-07-23 PT PT98939062T patent/PT948308E/pt unknown
- 1998-07-23 BR BR9806118-6A patent/BR9806118A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-23 HU HU0000216A patent/HUP0000216A3/hu unknown
- 1998-07-23 DK DK98939062T patent/DK0948308T3/da active
- 1998-07-23 IL IL12909098A patent/IL129090A0/xx unknown
- 1998-07-23 EP EP98939062A patent/EP0948308B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 CN CN98801022.4A patent/CN1234735B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 ID IDW990134A patent/ID22061A/id unknown
- 1998-07-23 WO PCT/US1998/009799 patent/WO1999004752A2/en active IP Right Grant
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