JP2015174857A - コラーゲン産生促進剤 - Google Patents
コラーゲン産生促進剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015174857A JP2015174857A JP2014054834A JP2014054834A JP2015174857A JP 2015174857 A JP2015174857 A JP 2015174857A JP 2014054834 A JP2014054834 A JP 2014054834A JP 2014054834 A JP2014054834 A JP 2014054834A JP 2015174857 A JP2015174857 A JP 2015174857A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- linear
- methyl
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
【解決手段】下記一般式に表される化合物よりなるコラーゲン産生促進剤、該成分を含有する皮膚外用剤。
式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基;R2は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基;R3は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数1〜8のアシル基、炭素数1〜8のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数1〜8のアルキル基、又は、炭素数1〜4のアルキルアミノ基を表す。
【選択図】図1
Description
スが崩れることにより起こる。この様な皮膚老化現象を予防又は改善するために、コラーゲン産生促進作用を有するコラーゲン産生促進剤(例えば、特許文献2を参照)、コラーゲンの分解を抑制するコラゲナーゼ阻害剤(例えば、特許文献3を参照)、真皮線維芽細胞賦活剤(例えば、特許文献4を参照)、線維芽細胞増殖促進剤(例えば、特許文献5を参照)等が知られている。しかしながら、従来の皮膚形状の変化を予防又は改善するとされる成分は、目的とする抗老化作用、特に、シワ形成の予防又は改善作用による効果が必ずしも十分に満足出来るものではなかった。さらに、抗老化成分及び該成分を含有する製剤の安定性、更には、刺激性などの安全性に課題が存するものもあった。このため、今尚、新規な抗老化剤、特に、シワ形成を予防又は改善する成分の開発が望まれている。
を参照)等が報告されている。また、後述する一般式(1)に表される化合物の内、2−クロロ−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンア
ミンに付いては、プロテア−ゼ活性化受容体2(PAR−2:Proteinase activated receptor−2)阻害作用による抗炎症作用、抗ガン作用(例えば、特許文献7を参照)が報告されている。さらに、前記PAR−2受容体を介する作用によりコラーゲン産生量が増減す
る報告がなされている。この様な報告としては、PAR−2受容体阻害作用を介しコラーゲ
ン分解抑制作用(例えば、非特許文献5を参照)が発現する報告がある一方、前記の報告とは逆の作用である、PARー2受容体活性化作用によりコラーゲン産生増加作用(例えば
、非特許文献6を参照)が発現する報告が存在する。また、前記報告の他にもPAR−2受
容体とコラーゲン産生量の増減との関係性を示す文献等は存在するが、その関係性の詳細は解明されるに至っていない。さらに、前記のPAR−2受容体とコラーゲン産生量の増減
に関する報告は、何れも皮膚以外の組織又は組織由来の細胞におけるPAR−2受容体とコ
ラーゲン産生量の増減に関する研究であり、本発明の化粧料等とは異なる技術分野の技術内容である。さらに、皮膚のPAR−2受容体の役割、取り分け、シワ形成との関連性に関
しては、発明者の知る限り報告されていない。また一般に、医薬品として開発を目指す強力な薬理作用を有する物質は、化粧料等に使用する場合、その強力な薬理作用が副作用として安全性面の大きな課題となることがしばしば生じるため、この様な物質を化粧料等の有効成分として選択することは、通常困難である。
<1> 下記一般式(1)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤。
[式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R2は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。R3は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数1〜8のアルキル基、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
[式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数
1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアシル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のエステル基を表す。R5は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。R6は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数1〜8のアルキル基、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
ることを特徴とする、<1>に記載のコラーゲン産生促進剤。
[式中、R10は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R11は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。R12は、水素原子、水酸基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、芳香族基により置換された炭素数1〜8のアルキル基、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
[式中、R13は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R14は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖
若しくは分岐のアルコキシ基を表す。R15及びR16は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は芳香族基により置換された炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜4の整数を表す。]
[式中、R17は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R18は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基を表す。R19は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は芳香族基により置換された炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。]
とする、<6>に記載のコラーゲン産生促進剤。
[式中、R7は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R8は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。R9は、水素原子、水酸基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。]
ン産生促進剤。
<11> <1>〜<10>の何れかに記載のコラーゲン産生促進剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
<12> 皮膚外用剤全量に対し、前記のコラーゲン産生促進剤を、0.0001質量%〜10質量%含有することを特徴とする、<11>に記載の皮膚外用剤。
<13> 抗老化用であることを特徴とする、<11>又は<12>に記載の皮膚外用剤。
<14> シワ形成に対する予防又は改善用であることを特徴とする、<11>〜<13>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<15> コラーゲン産生促進作用が、プロコラーゲン産生促進作用であることを特徴とする、<11>〜<14>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<16> 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、<11>〜<15>の何れかに記載の皮膚外用剤。
[式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R2は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。R3は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数1〜8のアルキル基、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
本発明のコラーゲン産生促進剤は、前記一般式(1)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなることを特徴とする。皮膚中のコラーゲンは、主に真皮線維芽細胞においてプロコラーゲンとして産生された後、細胞外に分泌され、酵素による両端の切断によりコラーゲン分子となり、これらが結束することによりコラーゲン線維束が構築される。このため、シワ形成に対する予防又は改善には、コラーゲン産生量を増加させるのと同様にその前駆体のプロコラーゲン量を増加させることが重要である。本発明の前記一般式(1)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤は、外的環境要因及び遺伝的な要因等により減少した皮膚中のコラーゲン量を増加させる作用を有する。また、真皮中のコラーゲン量を増加させる作用を有することが好ましい。一般式(1)に表される化合物は、真皮に直接作用しコラーゲン量を増加させるほか、表皮に作用し、表皮を介し真皮に働きかけることにより真皮中のコラーゲン産生量を増加させる。また、一般式(1)に表される化合物は、最終生成物のコラーゲン産生量を増加させるのみならず、その前駆体であるプロコラーゲンを増加させる。真皮線維芽細胞にて合成されるプロコラーゲンは、生体内のコラーゲン生成過程における重要中間体であり、コラーゲン産生量の増減は、プロコラーゲン産生量の増減に大きく影響を受けるため、プロコラーゲン産生量を増加することは、コラーゲン産生量を増加することに繋がる。
コラーゲン産生促進作用評価する評価系としては、標識抗体等を使用し産生されたコラーゲン量を直接測定する方法のほか、コラーゲン合成又は分解酵素活性を測定する方法、コラーゲン産生遺伝子発現量を測定する方法等が挙げられ、かかる評価系の内、特に、プロコラーゲン産生量を評価する方法が好ましい。かかるプロコラーゲン産生量を評価する方法の内、好ましい評価方法を具体的に挙げれば、例えば、後記の実施例にて説明する「プロコラーゲン産生促進作用評価」が好適に例示出来、かかる「プロコラーゲン産生促進作用評価」においてプロコラーゲン産生促進作用を有するか否かにより判断することが好ましい。後記の実施例の「プロコラーゲン産生促進作用評価」において、コラーゲン産生促進作用を有するとは、被験物質のプロコラーゲン産生量が、コントロール群に比較し増加している成分、より好ましくは、コントロール群(溶媒添加群)に比較し、1.5倍以上のプロコラーゲン産生促進作用を示す成分が好適に例示出来る。
ーゲン産生促進剤により発揮されるコラーゲン産生促進作用は、コラーゲン過剰産生時に働く生体内のフィードバック機構の影響を反映することが出来る間接的なコラーゲン産生促進作用であるため、真皮に直接働き掛ける従来のコラーゲン産生促進剤によるコラーゲン過剰産生をより正確に抑制出来、瘢痕などのコラーゲンの過剰産生による副作用を軽減出来るものである。
ンメタンアミン(化合物1)、2−クロロ−5−フェニルピリジン(化合物2)、2−クロロ−5−フェニルピリジン−3−カルボキシアルデヒド(化合物3)、3−メチル−5−フェニルピリジン(化合物4)である。前記一般式(1)〜(6)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、コラーゲン産生促進作用、取り分け、表皮ケラチノサイトに作用し真皮線維芽細胞におけるコラーゲン産生促進作用に優れる。また、高いプロコラーゲン産生促進作用を有し、皮膚外用剤に含有することにより、優れた抗老化作用、取り分け、シワ形成に対する予防又は改善作用を発揮する。前記一般式(1)〜(6)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が有する作用は、生体のフィードバック機構にかかりやすい、間接的なコラーゲン産生促進作用であるため、過剰なコラーゲン産生は起こり難い。言い換えれば、前記一般式(1)に表される化合物よりなるコラーゲン産生促進剤は、コラーゲン産生が低い状態においてその効果を発揮し、コラーゲン産生が高い状態、即ち、コラーゲン産生量を高める必要のない状況においてはコラーゲン産生促進効果をあまり示さないため、瘢痕等のコラーゲン産生が過剰に促進された皮膚症状(副作用)を呈することが少ない。前記一般式(1)〜(6)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚刺激性、感作性試験等における高い安全性を示す。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、各媒体中、並びに、製剤中における安定性に優れるため、皮膚外用剤等への製剤化が容易である。さらに、標的部位へ集積性が高く、皮膚貯留性に優れ、シワ形成に対する予防又は改善に優れた効果を発揮する。
基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N,N−ジメチルアミノフェニル基、N,N−ジエチルアミノフェニル基、N,N−ジプロピルアミノフェニル基、N,N−ジイソプロピルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、N−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N,N−ジメチルアミノナフチル基、N,N−ジエチルアミノナフチル基、N,N−ジプロピルアミノナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、フルオロビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、エチルベンジル基、プロピルベンジル基、ブチルベンジル基、メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、プロピルオキシベンジル基、ブチルオキシベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アミノベンジル基、N−メチルアミノベンジル基、N−エチルアミノベンジル基、N−プロピルアミノベンジル基、N,N−ジメチルアミノベンジル基、N,N−ジエチルアミノベンジル基、N,N−ジプロピルベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、フルオロベンジル基、ジフルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ビフェニルメチル基、ビフェニルエチル基、ビフェニルプロピル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、フルオロフェニル基等が好適に例示出来る。前記R2の具体例を挙げれば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記R3の具体例を挙げれば、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基、ピリジルブチル基、ピリジルペンチル基、ピリジルヘキシル基、ピリジルオクチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基、ナフチルペンチル基、ナフチルヘキシル基、ナフチルへプチル基、ナフチルオクチル基、ビフェニルメチル基、ビフェニルエチル基、ビフェニルプロピル基、ビフェニルブチル基、ビフェニルペンチル基、ビフェニルヘキシル基、ビフェニルへプチル基、ビフェニルオクチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、メチルフェニルプロピル基、エチルフェニルプロピル基、プロピルフェニルプロピル基、メトキシフェニルプロピル基、エトキシフェニルプロピル基、プロピルオキシフェニルプロピル基、ヒドロキシフェニルプロピル基、アミノフェニルプロピル基、N−メチルアミノフェニルプロピル基、N−エチルアミノフェニルプロピル基、N−プロピルアミノフェニルプロピル基、N,N−ジメチルアミノフェニルプロピル基、N,N−ジエチルアミノフェニルプロピル基、N,N−ジイソプロピ
ルアミノフェニルプロピル基、フルオロフェニルプロピル基、クロロフェニルプロピル基、ブロモフェニルプロピル基、トリフルオロメチルフェニルプロピル基、ピリジルメチルアミノメチル基、ピリジルエチルアミノメチル基、ピリジルプロピルアミノメチル基、ピリジルブチルアミノメチル基、ピリジルメチルアミノエチル基、ピリジルエチルアミノエチル基、ピリジルプロピルアミノエチル基、ピリジルブチルアミノエチル基、ピリジルメチルアミノプロピル基、ピリジルエチルアミノプロピル基、ピリジルプロピルアミノプロピル基、ピリジルブチルアミノプロピル基、ピリジルメチルアミノブチル基、ピリジルエチルアミノブチル基、ピリジルプロピルアミノブチル基、ピリジルブチルアミノブチル基、N−ベンジルアミノメチル基、N−(メチルベンジル)アミノメチル基、N−(エチルベンジル)アミノメチル基、N−(プロピルベンジル)アミノメチル基、N−(メトキシベンジル)アミノメチル基、N−(エトキシベンジル)アミノメチル基、N−(プロピルオキシベンジル)アミノメチル基、N−(ヒドロキシベンジル)アミノメチル基、N−(アミノベンジル)アミノメチル基、N−(N’−メチルベンジル)アミノメチル基、N−(N’−エチルベンジル)アミノメチル基、N−(N’、N’−ジメチルアミノベンジル)アミノメチル基、N−(N’,N’−ジエチルベンジル)アミノメチル基、N−(クロロベンジル)アミノメチル基、N−(フルオロベンジル)アミノメチル基、N−(トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル基、N−フェニルエチルアミノメチル基、N−フェニルプロピルアミノメチル基、N−フェニルブチルアミノメチル基、N−ベンジルアミノエチル基、N−フェニルエチルアミノエチル基、N−フェニルプロピルアミノエチル基、N−フェニルブチルアミノエチル基、N−ベンジルアミノプロピル基、N−フェニルエチルアミノプロピル基、N−フェニルプロピルアミノプロピル基、N−フェニルブチルアミノプロピル基、N−ベンジルアミノブチル基、N−フェニルエチルアミノブチル基、N−フェニルプロピルアミノブチル基、N−フェニルブチルアミノブチル基、N,N−(ジフェニルエチル)アミノメチル基、N,N−(ジフェニルプロピル)アミノメチル基、N,N−(ジフェニルブチル)アミノメチル基、N,N−(ジベンジル)アミノエチル基、N,N−(ジフェニルエチル)アミノエチル基、N,N−(ジフェニルプロピル)アミノエチル基、N,N−(ジフェニルブチル)アミノエチル基、N,N−(ジベンジル)アミノプロピル基、N,N−(ジフェニルエチル)アミノプロピル基、N,N−(ジフェニルプロピル)アミノプロピル基、N,N−(ジフェニルブチル)アミノプロピル基、N,N−(ジベンジル)アミノブチル基、N,N−(ジフェニルエチル)アミノブチル基、N,N−(ジフェニルプロピル)アミノブチル基、N,N−(ジフェニルブチル)アミノブチル基、ナフチルメチルアミノメチル基、ナフチルエチルアミノメチル基、ナフチルプロピルアミノメチル基、ナフチルブチルアミノメチル基、ナフチルメチルアミノエチル基、ナフチルエチルアミノエチル基、ナフチルプロピルアミノエチル基、ナフチルブチルアミノエチル基、ナフチルメチルアミノプロピル基、ナフチルエチルアミノプロピル基、ナフチルプロピルアミノプロピル基、ナフチルブチルアミノプロピル基、ナフチルメチルアミノブチル基、ナフチルエチルアミノブチル基、ナフチルプロピルアミノブチル基、ナフチルブチルアミノブチル基、ビフェニルメチルアミノメチル基、ビフェニルエチルアミノメチル基、ビフェニルプロピルアミノメチル基、ビフェニルブチルアミノメチル基、ビフェニルメチルアミノエチル基、ビフェニルエチルアミノエチル基、ビフェニルプロピルアミノエチル基、ビフェニルブチルアミノエチル基、ビフェニルメチルアミノプロピル基、ビフェニルエチルアミノプロピル基、ビフェニルプロピルアミノプロピル基、ビフェニルブチルアミノプロピル基、ビフェニルメチルアミノブチル基、ビフェニルエチルアミノブチル基、ビフェニルプロピルアミノブチル基、ビフェニルブチルアミノブチル基等が好適に例示出来る。より好ましくは、水素原子、ホルミル基、メチル基、エチル基、ベンジルアミノメチル基、フルオロベンジルアミノメチル基である。
チル]−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]
−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(N’−メチルア
ミノフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、
2−クロロ−5−フェニル−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)
メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(N’,N’−ジプロピルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−ク
ロロ−N−[(フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−フェニル−N−[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ピリジル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ナフチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ビフェニル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−N−ベンジル−2−クロロ−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−
クロロ−N−[(メチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(エチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(メトキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(エトキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(プロピルオキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−5−ベンジル−2−クロロ−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’−メチルア
ミノフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−
2−クロロ−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)
メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’,N’−ジプロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−クロロ−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−ク
ロロ−N−[(フルオロフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ピリジルメチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ナフチルメチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ビフェニルメチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、N−ベンジル−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メチル−N−[(メチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(エ
チルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−
メチル−5−フェニル−N−[(プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(エトキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メチル−5−フェニル−N−[(プロピルオキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メチル−N−[(N’−メチルアミノフェ
ニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メチ
ル−5−フェニル−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N’−ジプロピルフェニル)
メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(フルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、
2−メチル−5−フェニル−N−[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−ベンジル−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−N−[(メチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(エチルフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−5−フェニル−N−[(プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(メトキシフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(エトキシフェニル)メチル]−2−メトキシ−
5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−5−フェニル−N−[(プロ
ピルオキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メト
キシ−N−[(N’−メチルアミノフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−5−フェニル−N−[(N’−プロピルフ
ェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミ
ン、N−[(N’,N’−ジプロピルフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(フルオロフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−5−フェニル−N−[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、
2−クロロ−5−フェニルピリジン(化合物2)、2−クロロ−5−(メチルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(エチルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(プロピルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(メトキシフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(エトキシフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(プロピルオキシフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(ヒドロキシフェニル)ピリジン、5−(アミノフェニル)−2−クロロピリジン、2−クロロ−5−(N−メチルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(N−エチルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(N−プロピルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(N,N−ジメチルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(N,N−ジエチルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(N,N−ジイソプロピルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(クロロフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(フルオロフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−フェニルピリジン−3−カルボキシアルデヒド(化合物3)、2−クロロ−5−(メチルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(エチルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(プロピルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(メトキシフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(エトキシフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(プロピルオキシフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、5−(アミノフェニル)−2−クロロピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(N−メチルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(N−エチルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(N−プロピルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(N,N−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(N,N−ジエチルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(N,N−ジイソプロピルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(フルオロフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキシアルデヒド、3−メチル−5−フェニルピリジン(化合物4)、3−メチル−5−(メチルフェニル)ピリジン、5−(エチルフェニル)−3−メチルピリジン、3−メチル−5−(プロピルフェニル)ピリジン、5−(メトキシフェニル)−3−メチルピリジン、5−(エトキシフェニル)−3−メチルピリジン、3−メチル−5−(プロピルオキシフェニル)ピリジン、5−(ヒドロキシフェニル)−3−メチルピリジン、5−(アミノフェニル)−3−メチルピリジン、3−メチル−5−(N−メチルアミノフェニル)ピリジン、5−(N−エチルアミノフェニ
ル)−3−メチルピリジン、3−メチル−5−(N−プロピルアミノフェニル)ピリジン、5−(N,N−ジメチルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、5−(N,N−ジエチルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、5−(N,N−ジイソプロピルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、5−(クロロフェニル)−3−メチルピリジン、5−(フルオロフェニル)−3−メチルピリジン、5−(ブロモフェニル)−3−メチルピリジン、3−メチル−5−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジン、2−クロロ−3−メチル−5−フェニルピリジン、2−クロロ−3−メチル−5−(メチルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(エチルフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−3−メチル−5−(プロピルフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(メトキシフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(エトキシフェニル)−3−メチルピリジン、2-クロロ
−3−メチル−5−(プロピルオキシフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(ヒドロキシフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(アミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−3−メチル−5−(N−メチルアミノフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(N−エチルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−3−メチル−5−(N−プロピルアミノフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(N,N−ジエチルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(N,N−ジイソプロピルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(クロロフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(フルオロフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(ブロモフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジンである。より好ましくは、2−クロロ−N-[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン(化合物1)、2−ク
ロロ−5−フェニルピリジン(化合物2)、2−クロロ−5−フェニルピリジン−3−カルボキシアルデヒド(化合物3)、3−メチル−5−フェニルピリジン(化合物4)である。
ジンカルボキシアルデヒド、5−ヒドロキシフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、5−アミノフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、N−メチルアミノフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、N−エチルアミノフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、N,N−ジメチルアミノフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、N,N−ジエチルアミノフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、5−クロロフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、5−フルオロフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、5−ブロモフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、5−トリフルオロメチルフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(化合物3)、2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−メチルフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−エチルフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−プロピルフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−メトキシフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−エトキシフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−プロピルオキシ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−アミノフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−(N−メチルアミノフェニル)−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−(N−エチルアミノフェニル)−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−(N,N−ジメチルアミノフェニル)−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−(N,N−ジエチルアミノフェニル)−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−クロロフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−フルオロフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、5−ブロモフェニル−2−クロロ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド、ニコチン酸、2−クロロニコチン酸、5−フェニルニコチン酸、5−(メチルフェニル)ニコチン酸、5−(エチルフェニル)ニコチン酸、5−(プロピルフェニル)ニコチン酸、5−(メトキシフェニル)ニコチン酸、5−(エトキシフェニル)ニコチン酸、5−(プロピルオキシフェニル)ニコチン酸、5−(ヒドロキシフェニル)ニコチン酸、5−(アミノフェニル)ニコチン酸、5−(N−メチルアミノフェニル)ニコチン酸、5−(N−エチルアミノフェニル)ニコチン酸、5−(N,N−ジメチルアミノフェニル)ニコチン酸、5−(N,N−ジエチルアミノフェニル)ニコチン酸、5−(クロロフェニル)ニコチン酸、5−(ブロモフェニル)ニコチン酸、5−(フルオロフェニル)ニコチン酸、5−(ジフルオロフェニル)ニコチン酸、5−(トリフルオロメチルフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−フェニルニコチン酸、5−(メチルフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(エチルフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(プロピルフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(メトキシフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(エトキシフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(プロピルオキシフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(ヒドロキシフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(アミノフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(N−メチルアミノフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(N−エチルアミノフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(N,N−ジエチルアミノフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(クロロフェニル)ニコチン酸、5−(ブロモフェニル)−2−クロロニコチン酸、2−クロロ−5−(フルオロフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(ジフルオロフェニル)ニコチン酸、2−クロロ−5−(トリフルオロメチルフェニル)ニコチン酸である。より好ましくは、2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(化合物3)である。
(プロピルオキシフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(ヒドロキシフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(アミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−3−メチル−5−(N−メチルアミノフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(N−
エチルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−3−メチル−5−(N−プロピルアミノフェニル)ピリジン、2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(N,N−ジエチルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(N,N−ジイソプロピルアミノフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(クロロフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(フルオロフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−5−(ブロモフェニル)−3−メチルピリジン、2−クロロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチルフェニル)ピリジンである。前記一般式(4)に表される化合物の内、より好ましいものとしては、2−クロロ−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン(化合物1)、2−クロロ−5−フェニルピリジン(化合物2)、3−メチル−5−フェニルピリジン(化合物4)である。
R16は、それぞれ独立に存在するが、一方が水素原子であることが好ましい。前記mは
、0〜4の整数を表し、より好ましくは、m=1が好適に例示出来る。前記一般式(5)
に表される化合物の内、前記一般式(6)に表される化合物に含まれない化合物に関し、具体例を挙げれば、2−クロロ−N,N−ジベンジル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(メチルフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(エチルフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(プロピルフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(メトキシフェニル
)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(エトキシフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N
,N−ビス[(プロピルオキシフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(ヒドロキシフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(アミノフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(N’−メチルアミノ
フェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−
ビス[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−フェニル−N,N−ビス[(N’−プロピルフェニル
)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(N’,N’−ジメチルフェニル
)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(N’,N’−ジエチルフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタ
ンアミン、N,N−ビス[(N’,N’−ジプロピルフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(ブロモフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(フルオロフェニ
ル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ビス[(ジフルオロフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン
、N,N−ビス[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−2−クロロー5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N,N−ジベンジル−5−ピリジル−3−ピリジンメタンアミン、N,N−ジベンジル−2−クロロ−5−ナフチル−3−ピリジンメタンアミン、5−ビフェニル−2−クロロ−N,N−ジベンジル−3−ピリジンメタンアミン、N−ベンジル−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(メチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(エチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−5−フェニル−N−[(プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(エトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−5−フェニル−N−[(プロピルオキシフェニル)エチル]−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(N’−メチルアミノフ
ェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−ク
ロロ−5−フェニル−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−N−[(N’,N’−ジプロ
ピルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−
N−[(フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメエタンアミン、2−クロロ−N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−5−フェニル−N−[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメエタンアミン、2−クロロ−5−ピリジル−N−(ベンジル)−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−5−ナフチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンエタンアミン、5−ビフェニル−2−クロロ−N−(ベンジル)−3−ピリジンエタンアミン、N−ベンジル−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−メチル−N−[(
メチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(エチルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−メチル
−5−フェニル−N−[(プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、N−[(メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(エトキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−メチル−5−フェニル−N−[(プロピルオキシフェニル)エチル]−3−ピリジンエタンアミン、N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−メチル−N−[(N’−メチルアミノフェニル)
メチル]−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−メチル−5
−フェニル−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フ
ェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(N’,N’−ジプロピルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(ブロモフェニル)メ
チル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、N−[(フルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメエタンアミン、N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンエタンアミン、2−
メチル−5−フェニル−N−[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメエタンアミン、2−メチル−5−ピリジル−N−(ベンジル)−3−ピリジンエタンアミン、2−メチル−5−ナフチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンエタンアミン、5−ビフェニル−2−メチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンエタンアミン、N−ベンジル−5−ベンジル−2−クロロ−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(メチルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(エチルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(メトキシフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(エトキシフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(プロピルオキシフェニル)エチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−5−ベンジル−2−クロロ−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’−メチルアミノフェニ
ル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ
−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’,N’−ジプロピル
フェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−クロロ−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(フルオロフェニル)メチル]−3−ピリジンメエタンアミン、5−ベンジル−2−クロ
ロ−N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−3−ピリジンエタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメエタンアミン、2−クロロ−5−ピリジルメチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−5−ナフチルメチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンエタンアミン、2−クロロ−5−ビフェニルメチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンエタンアミン及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(5)に表される化合物の内、より好ましいものとしては、2−クロロ−N−[(4−フルオロフェニル)メ
チル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン(化合物1)である。
分岐のアルキル基からなる群より選択される。R18は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6、より好ましくは炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、及び炭素数1〜6、より好ましくは炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルコキシ基からなる群より選択される。R19は、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、及び無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基からなる群より選択される。前記一般式(6)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて具体例を挙げれば、N−ベンジル−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(メチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(エチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−フェニル−N−[(プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(エトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−フェニル−N−[(プロピル
オキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(N’−メチルアミノフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、
2−クロロ−N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−フェニル−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)メ
チル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N
−[(N’,N’−ジプロピルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−フェニル−N−[(トリフルオロメチルフェ
ニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ピリジル−N−(ベンジ
ル)−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ナフチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ビフェニル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−N−ベンジル−2−クロロ−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(メチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(エチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(メトキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(エトキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(プロピルオキシフェニ
ル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−
5−ベンジル−2−クロロ−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’−メチルアミノフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)
メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−
N−[(N’,N’−ジプロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−クロロ−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(フルオロフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−3−ピリジンメ
タンアミン、5−ベンジル−2−クロロ−N−[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ピリジルメチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ナフチルメチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、2−クロロ−5−ビフェニルメチル−N−(ベンジル)−3−ピリジンメタンアミン、N−ベンジル−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メチル−N−[(メチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(エチルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メチル−5−フェニル−N−[(プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(エトキシフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メチル−5−フェニル−N−[(プロピルオキシフ
ェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−
2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチ
ル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メチル−N−[(N’−メチルアミノフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタ
ンアミン、2−メチル−5−フェニル−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N’−ジメチルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)メ
チル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N’−ジプロピルフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、
N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(フルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−2−メチル−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メチル−5−フェニル−N−[(トリフルオロメチルフェニル)
メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−ベンジル−2−メトキシ−5−フェニル−3
−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−N−[(メチルフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(エチルフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−5−フェニル−N−[(プロピル
フェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(メトキシフェニル)メチル]−
2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(エトキシフェニル)
メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−5
−フェニル−N−[(プロピルオキシフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ヒドロキシフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(アミノフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−N−[(N’−メチルアミノフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’−エチルアミノフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メトキシ−5−フェニル−N−[(N’−プロピルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N
’−ジメチルフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンア
ミン、N−[(N’,N’−ジエチルフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(N’,N’−ジプロピルフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ブロモフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(フルオロフェニル)
メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、N−[(ジフルオロフェニル)メチル]−2−メトキシ−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン、2−メ
トキシ−5−フェニル−N−[(トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−ピリジンメタンアミン及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、2−クロロ−N−[(フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が、さらに好ましくは、2−クロロ
−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン(化合物1)である。
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式(1)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式(1)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤を唯1種含有してもよく、2種以上を組み合わせて含有してもよい。本発明の皮膚外用剤は、本発明のコラーゲン産生促進剤を含有させることにより、優れたシワ形成に対する予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、シワ形成に対する予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明のコラーゲン産生促進剤を含有する皮膚外用剤であっても、シワ改善効果が発揮されている場合には本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。シワ改善以外の作用としては、保湿作用、光線性角化症又は
非光線性角化症改善作用、皮膚の剥離、表皮更新の刺激及び老化改善作用などが挙げられる。
本発明のコラーゲン産生促進作用を有する成分のスクリーニング方法は、コラーゲン産生促進作用を有する成分を精度よく、効率的にスクリーニングすることが出来る方法である。コラーゲン産生促進作用を有する成分としては、皮膚におけるコラーゲン産生促進作用を有する成分、真皮コラーゲン産生量を増加させる成分が挙げられる。また、真皮コラーゲン産生量を増加させる成分には、真皮に直接的に働き掛けコラーゲン産生量を減少させる成分のほか、表皮に働き掛けることにより間接的に真皮コラーゲン産生量を増加させる成分が存在する。前記の表皮に働き掛けることにより間接的に真皮コラーゲン産量を増加させる成分のスクリーニング方法としては、被験物質の存在下、表皮細胞を培養し、その培養上清を用いて真皮細胞を培養し、培地中のプロコラーゲン産生量を計測し、被験物質非添加の培地で培養した真皮細胞のコラーゲン産生量と比較して、コラーゲン産生量の増大量の多少により、間接的コラーゲン産生促進作用の大小を推定する方法が好適に例示出来る。また、コラーゲン産生促進作用を評価する方法としては、例えば、標識抗体等を用いコラ−ゲン量を直接的に測定する方法(例えば、特開2004−108914号公報を参照)のほか、コラーゲン産生酵素活性及び/又はコラーゲン分解酵素活性測定によりコラーゲン産生量を評価する方法、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR:Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction)法、リアルタイム PCR(Real time PCR
)法、更には、リアルタイムPCR(Real time PCR)とRT−PCRを組み合わせた測定方法
等によりコラーゲン産生遺伝子発現量を測定しコラーゲン産生量を評価する方法、さらには、前記手法を用いコラーゲン前駆体のプロコラーゲン産生量を測定しコラーゲン量を評価する方法等が存在する。本発明においては、実験操作の簡便性、測定精度等の面より、標識体等を利用しプロコラーゲン産生量を直接的に測定する方法が好ましい。また、この様なプロコラーゲン産生促進作用を簡便に測定するには、プロコラーゲン量をPIP EIA KIT(タカラバイオ株式会社)を用いることが出来る。また、本発明のコラーゲン産生促進
作用を有する成分のスクリーニング方法としては、表皮を介し真皮中のコラーゲン産生量を増加させる成分のスクリーニング方法が好ましく、特に、真皮中のコラーゲン産生量変
化をプロコラーゲン産生量を指標としてスクリーニングする方法であることが好ましい。このことは、真皮線維芽細胞にて合成されるプロコラーゲンは、生体内のコラーゲン生成過程における重要中間体であり、コラーゲン産生量は、プロコラーゲン量の増減に大きく影響を受けるためである。本発明のコラーゲン産生促進作用を有する成分をスクリーニングする方法の内、特に好ましいスクリーニング方法を具体的に挙げれば、後記の実施例に記載の「プロコラーゲン産生促進作用評価」が好適に例示出来る。尚、本発明における「プロコラーゲン産生促進作用評価」においてプロコラーゲン産生促進作用を有する成分としては、被験物質のプロコラーゲン産生量が、コントロール群に比較し増加している成分、より好ましくは、コントロール群に比較し、1.5倍以上のプロコラーゲン産生促進作用を示す成分が好適に例示出来る。
前記一般式(1)に表される化合物の内、化合物1〜4は、市販化合物として東京化成工業株式会社等より購入することも出来るし、後記の合成方法に従い、市販の原料を利用し反応条件を適宜変更することで合成することが出来る。化合物1及び化合物2に付いては、後記の方法に従い合成した。一方、2−クロロ−5−フェニルピリジン−3−カルボキシアルデヒド(化合物3)はシグマアルドリッチ株式会社より、3−メチル−5−フェニルピリジン(化合物4)は東京化成工業株式会社よりそれぞれ購入し、使用した。本試験に使用した化合物の内、下記の製造例は、前記一般式(1)に表される化合物の製造方法の一例であり、本実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
ンアミン(化合物1)
ピリジンメタンアミン(化合物1)の製造方法>
2−クロロ−5−フェニル−3−ピリジンアルデヒド 20g(91.9mmol)と1,2−ジクロロエタンを500mLナス型フラスコに入れ、窒素雰囲気下室温にて攪拌した。攪拌しながら4−フルオロベンジルアミン11mL(96.5mmol)を滴下した。室温にて2時間反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム35.06g(165.4mmol)を添加した。一晩反応させた後、10%炭酸カリウム水溶液を滴下した。3時間攪拌後、分液操作を行い、1,2−ジクロロエタン層を回収した。また、水層をクロロホルムにて再抽出し、前述の1,2-ジクロロエタン層と合わせた。合わせた有機層に4
N塩酸酢酸エチル溶液46mL(92mmol)を滴下した。析出した結晶を濾別し、酢酸エチル200mLにて懸洗した。結晶を濾取した後、再度酢酸エチル200mLに分散させ、10%炭酸カリウム水溶液を滴下した。結晶の溶解を確認した後、分液を行い、有機層を回収した。有機層を濃縮した後、残渣にメタノール200mLを加え、結晶化させた。一旦メタノールを濃縮した後、再度メタノール40mLと水20mLを加え、氷浴にて冷却した。十分に熟成した後、結晶を濾取した。60℃にて乾燥を行い、白色結晶の目的物22.24g(68.1mmol)を得た。
1H−NMR(CDCl3):3.84(2H,s)、3.94(2H,s)、7.03(2H
,t)、7.32(2H,dd),7.44(3H,m)、
7.54(2H,dd)、7.98(1H,d)、8.51(1H,d)
FAB−MS:327(M+H+)
フェニルボロン酸6.65g(54.56mmol)、5−ブロモ−2−クロロピリジン10g(51.96mmol)、炭酸カリウム17.95g(129.9mmol)、トルエン100mLを300mLナス型フラスコに順次入れて窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。15分攪拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.8g(1.56mmol)を加えた。オイルバスにて90℃に昇温し、4時間攪拌した。TLCにて反応の進行を確認
し、室温まで冷却した。反応液に水100mLを添加して分液操作を行い、トルエン層を回収した。回収したトルエン層を濃縮後、ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶液を展開溶媒とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。目的物の溶出部を濃縮した後、ヘキサンを加えた。ろ過により不溶物を除去した後、ヘキサンを留去した。結晶化した目的物を回収した後、乾燥して微黄白色結晶の目的物5.75g(30.32mmol)を得た。
d)
FAB−MS:190(M+H+)
化合物1〜4に関し、プロコラーゲン産生促進作用を評価した。
1)ケラチノサイト増殖用培地(Humedia−KG2、倉敷紡績株式会社製)を用い、1.0
×105細胞のヒト由来正常ケラチノサイト培養細胞を24ウェルプレ−トに播種し、3
7℃・二酸化炭素濃度5%中にて2時間培養した。その後、最終濃度25〜100μMになるように化合物1〜4をそれぞれ添加し、比較対照には、化合物1〜4に換わり最終濃度0.01×10−3(v/v%)になるようジメチルスルホキシドを添加し、24時間
培養した。
2)次に、ケラチノサイト基礎培地(Humedia−KB2、倉敷紡績株式会社製)、DMEM培地
(SIGMA製)、FBSをそれぞれ49/49/2の割合で混和した培地に、前記と同様の最終濃度にて化合物1〜4を含む培地、並びに、ジメチルスルホキシドを含む培地を作製した。3)培養したケラチノサイトをPBS(和光純薬工業株式会社製)にて洗浄した後、前記の
それぞれの化合物を含む培地、並びに、ジメチルスルホキシドを含む培地に置換し、37℃・二酸化炭素濃度5%中にてさらに24時間培養した。
4)同時に、10%FBSを添加したDMEM培地を用い、1.2×105細胞のヒト由来正常
皮膚ファイブロブラスト培養細胞を24ウェルプレートに播種し、37℃・二酸化炭素濃度5%中にて培養した。
5)24時間後、ケラチノサイトの培養上清を回収した。また、播種24時間後のファイブロブラストをPBSにて洗浄した後、回収したケラチノサイト培養上清に置換し、37℃
・二酸化炭素濃度5%中にて48時間培養した。48時間後、ファイブロブラストをPBS
で洗浄した後、DMEM培地に置換し、37℃・二酸化炭素濃度5%中にて2時間培養後、培養上清を回収した。この培養上清中のプロコラ−ゲン量をPIP EIA KIT(タカラバイオ株
式会社)を用いて測定した。ジメチルスルホキシド添加培地で培養したファイブロブラストをコントロールとし、コントロールに対する化合物1〜4それぞれのプロコラーゲン産生量の比率を図1〜4に表した。
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ75℃に加熱し、イにロを徐々に加え乳化し、更に、ハを加え中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンスエマルション化粧料(化粧料1)を得た。また、本発明のコラーゲン産生促進剤(化合物1)を水に置換した比較例1を作製した。
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤であるエッセンス化粧料を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ75℃に加熱し、イにロを徐々に加え乳化し、更に、ハを加え中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンスエマルション化粧料(化粧料2)を得た。また、本発明のコラーゲン産生促進剤(化合物2)を水に置換した比較例2を作製した。
上記化粧料1及び2、比較例1及び2を用いて、小じわの気になる人を対象に1群5名、計20名をパネラーとして、シワの改善に対する作用を調べた。即ち、試験前に、対象とする部位のレプリカをとり、対象部位にサンプルを1日2回、60日連続して投与してもらい、最後の投与の24時間後に再び部位のレプリカをとってもらい、レプリカのキメの方向性の程度より、スコア0:方向性が認められない、スコア1:僅かに方向性を認める、スコア2:方向性を認める、スコア3:明らかに方向性を認める、の4段階のスコアを付して判定を行った。結果を表3に示す。これより、本発明の皮膚外用剤である、化粧料1及び2は優れたシワ改善作用を有し、これが化合物1のコラーゲン産生促進作用によるものであることも判る。
Claims (16)
- 下記一般式(1)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤。
[式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R2は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。R3は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数1〜8のアルキル基、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。] - 前記一般式(1)に表される化合物が、下記一般式(2)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載のコラーゲン産生促進剤。
[式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数
1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアシル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のエステル基を表す。R5は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。R6は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数1〜8のアルキル基、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。] - 前記一般式(1)に表される化合物が、下記一般式(4)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載のコラーゲン産生促進剤。
[式中、R10は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R11は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。R12は、水素原子、水酸基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、芳香族基により置換された炭素数1〜8のアルキル基、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。] - 前記一般式(4)に表される化合物が、2−クロロ−5−フェニルピリジン(化合物2)又は、3−メチル−5−フェニルピリジン(化合物4)であることを特徴とする、請求項3に記載のコラーゲン産生促進剤。
- 前記一般式(4)に表される化合物が、下記一般式(5)に表される化合物であることを特徴とする、請求項3に記載のコラーゲン産生促進剤。
[式中、R13は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R14は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。R15及びR16は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は芳香族基により置換された炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜4の整数を表す。] - 前記一般式(5)に表される化合物が、下記一般式(6)に表される化合物であることを特徴とする、請求項5に記載のコラーゲン産生促進剤。
[式中、R17は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R18は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基を表す。R19は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は芳香族基により置換された炭素数1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。] - 前記一般式(6)に表される化合物が、2−クロロ−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−3−ピリジンメタンアミン(化合物1)であることを特徴とする、
請求項6に記載のコラーゲン産生促進剤。
- 前記一般式(1)に表される化合物が、下記一般式(3)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載のコラーゲン産生促進剤。
[式中、R7は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。R8は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。R9は、水素原子、水酸基、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。] - 前記一般式(3)に表される化合物が、2−クロロ−5−フェニルピリジン−3−カルボキシアルデヒド(化合物3)であることを特徴とする、請求項8に記載のコラーゲン産生促進剤。
- 表皮に作用し、表皮を介し真皮のコラーゲン産生を促進する作用機作を有することを特徴
とする、請求項1〜9の何れか1項に記載のコラーゲン産生促進剤。 - 請求項1〜10の何れか1項に記載のコラーゲン産生促進剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤全量に対し、前記のコラーゲン産生促進剤を、0.0001質量%〜10質量%含有することを特徴とする、請求項11に記載の皮膚外用剤。
- 抗老化用であることを特徴とする、請求項11又は12に記載の皮膚外用剤。
- シワ形成に対する予防又は改善用であることを特徴とする、請求項11〜13の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- コラーゲン産生促進作用が、プロコラーゲン産生促進作用であることを特徴とする、請求項11〜14の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、請求項11〜15の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014054834A JP6324777B2 (ja) | 2014-03-18 | 2014-03-18 | コラーゲン産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014054834A JP6324777B2 (ja) | 2014-03-18 | 2014-03-18 | コラーゲン産生促進剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015174857A true JP2015174857A (ja) | 2015-10-05 |
JP2015174857A5 JP2015174857A5 (ja) | 2017-02-23 |
JP6324777B2 JP6324777B2 (ja) | 2018-05-16 |
Family
ID=54254355
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014054834A Active JP6324777B2 (ja) | 2014-03-18 | 2014-03-18 | コラーゲン産生促進剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6324777B2 (ja) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49125538A (ja) * | 1973-04-05 | 1974-12-02 | ||
JPS50129752A (ja) * | 1974-04-02 | 1975-10-14 | ||
JP2001502360A (ja) * | 1997-07-28 | 2001-02-20 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド | 皮膚色素沈着の処理方法 |
WO2007076055A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
EP2420510A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-22 | BIO-FD&C Co., Ltd | Nicotinoyl peptide derivatives and cosmetic composition comprising the same |
JP2012531457A (ja) * | 2009-07-01 | 2012-12-10 | ピエール、ファブレ、デルモ‐コスメティーク | 皮膚の炎症応答を予防および/または治療するための薬剤として用いるためのl−セリン |
-
2014
- 2014-03-18 JP JP2014054834A patent/JP6324777B2/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49125538A (ja) * | 1973-04-05 | 1974-12-02 | ||
JPS50129752A (ja) * | 1974-04-02 | 1975-10-14 | ||
JP2001502360A (ja) * | 1997-07-28 | 2001-02-20 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド | 皮膚色素沈着の処理方法 |
WO2007076055A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
JP2012531457A (ja) * | 2009-07-01 | 2012-12-10 | ピエール、ファブレ、デルモ‐コスメティーク | 皮膚の炎症応答を予防および/または治療するための薬剤として用いるためのl−セリン |
EP2420510A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-22 | BIO-FD&C Co., Ltd | Nicotinoyl peptide derivatives and cosmetic composition comprising the same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6324777B2 (ja) | 2018-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6239543B2 (ja) | シワ改善剤 | |
AU2008297876B2 (en) | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones | |
CA2784308C (en) | Preventing or ameliorating agent for pigmentation | |
TW201132361A (en) | Pigmentation-preventing or -ameliorating agent | |
JP6324777B2 (ja) | コラーゲン産生促進剤 | |
JP5820572B2 (ja) | 組成物 | |
JP6113744B2 (ja) | 新規な脂肪生成阻害剤化合物 | |
DK2729447T3 (en) | POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF NICOTIN ACETYL CHOLINE RECEPTOR | |
JP2022508698A (ja) | 皮膚疾患及び他の病態の治療用の一連の化合物 | |
JP6778361B2 (ja) | フィラグリン遺伝子発現促進剤 | |
JP5886121B2 (ja) | メラニン生成抑制剤 | |
JP5908678B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
JP2010538044A (ja) | 酵素soat−1の阻害剤である新規フェニル尿素誘導体、ならびにこれらを含む医薬および化粧用組成物 | |
KR101677904B1 (ko) | 티로시나제 억제제로서 쿠마린 신규 유도체 및 이의 제조방법 | |
TW202323248A (zh) | 環狀過氧化物、氧化反應生成物、氧化反應生成物之製造方法、及其等之用途 | |
KR102076636B1 (ko) | 트리메틸 사이클로헥센 화합물을 유효 성분으로 포함하는 발모 또는 육모 촉진용 조성물 | |
JP5814517B2 (ja) | 組成物 | |
TW201720804A (zh) | 新穎羥基吡喃酮化合物、其製備方法和含有其的化妝品組成物 | |
JP5911208B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
WO2009030752A1 (en) | Novel derivatives of phenylureas, inhibitors of the soat-1 enzyme, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
JP2013001658A (ja) | 肌荒れ予防又は改善剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170120 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170120 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171013 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171024 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171221 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180313 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180411 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6324777 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |