WO2006048427A1 - Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine - Google Patents

Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine Download PDF

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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to an improved process for the preparation of chiral 8- (3-aminopiperidin-1-yl) xanthines, their enantiomers and their physiologically acceptable salts.
  • R 2 in which R 1 is, for example, an optionally substituted arylmethyl or an optionally substituted heteroarylmethyl group, R 2 is, for example, an alkyl group and R 3 is, for example, an optionally substituted benzyl group or a straight-chain or branched alkenyl or alkynyl group, are already known from international applications WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, WO2004 / 041820 and WO 2004/046148 are known in which compounds with valuable pharmacological properties are described, in particular an inhibitory effect on the activity of the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP -IV).
  • DPP -IV dipeptidyl peptidase IV
  • compounds of this type are for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reduction of DPP-IV activity, in particular diabetes mellitus type I or type II, Prediabetes, or decreased glucose tolerance.
  • WO 04/018468 discloses a preparation process in which 8- (3-aminopiperidin-1-yl) xanthines are prepared by deprotection of a corresponding tert-butyl oxycarbonyl-protected derivative of the general formula (II) ,
  • Suitable solvents are tetrahydrofuran (THF), dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) or dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • phthalyl is deprotected by known methods. Possible cleavage methods are described, for example, by TW Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1981 on page 265 (eg hydrazine in ethanol).
  • X is a leaving group selected from the group of the halogens, for example a fluorine, chlorine or bromine atom, or the sulfonic acid esters, for example a phenylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy group
  • R 1 is a phenylcarbonylmethyl, benzyl, naphthylmethyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl, naphthyridinylmethyl or phenanthridinylmethyl group in which in each case the aromatic or heteroaromatic part is replaced by R 3 mono is - or disubstituted, where the substituents may be the same or different and
  • R 3 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano, methyl, trifluoromethyl, ethyl, phenyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or ethoxy group, or two radicals R a , if bound to adjacent carbon atoms, may also be a -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O- group,
  • R 2 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or phenyl group and
  • R 3 is a 2-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, 2-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl , 2-iodobenzyl, 2-methylbenzyl, 2- (trifluoromethyl) benzyl or 2-cyanobenzyl group.
  • the process is for those compounds in which
  • X is a chlorine or bromine atom
  • R 1 is a phenylcarbonylmethyl, benzyl, naphthylmethyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl or naphthyridinylmethyl group in which the aromatic or heteroaromatic part in each case is mono- or disubstituted by R 3 is, wherein the substituents may be the same or different and
  • R 3 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a cyano, methyl, ethyl,
  • R 2 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or phenyl group and R 3 is a 2-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, 2-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl , 2-iodobenzyl, 2-methylbenzyl, 2- (trifluoromethyl) benzyl, or 2-cyanobenzyl group.
  • X is a chlorine or bromine atom
  • R 1 is a cyanobenzyl, (cyanopyridinyl) methyl, quinolinylmethyl, (methylquinolinyl) methyl, isoquinolinylmethyl, (methylisoquinolinyl) methyl, quinazolinylmethyl, (methylquinazolinyl) methyl, quinoxazinylmethyl, (methylquinoxalinyl) methyl, ( Dimethyoxinoxalinyl) methyl or naphthyridinylmethyl group,
  • R 2 is a methyl, cyclopropyl or phenyl group
  • R 3 represents a 2-butene-1-yl, 3-methyl-2-butene-1-yl, 2-butyn-1-yl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl or 2-cyanobenzyl group .
  • each (R) -3- (phthalimido) piperidine is used as the reagent.
  • the preparation of the compounds of the formula (III) is described in the literature already cited above and is carried out by processes known per se.
  • Another subject of the invention is a process for the preparation of optically active 3- (phthalimido) piperidine.
  • 3-aminopyridine is first hydrogenated by means of processes known per se.
  • the resulting racemic 3-aminopiperidine is then converted to the corresponding phthalimide using phthalic anhydride.
  • the (R) -enantiomer can be selectively precipitated by means of D-tartaric acid.
  • the (S) -enantiomer of (IV) can furthermore be obtained in a simple manner by addition of L-tartaric acid, without prior separation of the excess of D-tartaric acid still present in the mother liquor.
  • the reaction also succeeds under less drastic pressures.
  • the feed vessel is rinsed with 2 liters of 1, 4-dioxane. Thereafter, the reactor contents are heated to 6 0 C and stirred for about 2 hours.
  • a mixture of 122 liters of water and 62.04 kg (775.31 mol) of sodium hydroxide solution (50%) is introduced and cooled to 6 ° C.
  • the reaction mixture from the first reactor is added in portions.
  • the internal temperature is a maximum of 11 ° C.
  • the first reactor is first rinsed with 6 liters of 1, 4-dioxane and then with 6 liters of water. The resulting suspension is stirred for another 30 minutes at 5 ° C.
  • the feed vessel is 2.5 Liters of N-methyl-2-pyrrolidone rinsed and then the reaction mixture for 2 hours at 140 0 C stirred. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to 60 0 C and diluted with 80 liters of methanol. The resulting suspension is stirred for 30 minutes at 5O 0 C, then cooled to 23 ° C and stirred for 30 minutes. The product is then centrifuged off and washed 3 times with 20 liters of methanol each time. It is dried in a drying oven under inerting at 45 ° C ge.
  • the combined toluene phases are washed twice with 8 liters of 75-80 0 C warm water. From the toluene phase 22 liters of toluene are distilled off under vacuum. To the resulting suspension 4 liters of tert-butyl methyl ether is added and then cooled to 0-5 0 C at 40-50 0 C. The product is isolated by filtration, washed with tert-butyl methyl ether and sucked dry. The wet crude substance is then heated to reflux with 5 times the amount of absolute ethanol and the hot solution is filtered through activated charcoal clear.
  • step d Alternative method for step d:
  • the organic phase is washed with 2.8 l of water at 55-65 0 C and then closing separated. 4.2 l of the organic phase are distilled off under reduced pressure. Then, at 65-75 ° C., 1, 4 l of methylcyclohexane are added, whereby the product crystallizes. The suspension is stirred for 8-16 h at 15-25 ° C and then cooled to 0-5 ° C. The product is isolated by filtration, washed with 4.2 l of methylcyclohexane and sucked dry and dried in vacuo at 35 ° C.
  • the dried crude substance (991 g) is then heated to reflux with 5 times the amount of methanol, activated charcoal added and filtered.
  • the filtrate is reduced by distilling off methanol to a volume of 1.5 l.
  • the suspension is cooled to 0-5 0 C, stirred for 2 hours, filtered off with suction, washed with tert-butyl methyl ether and dried in a vacuum oven at 35 ° C.
  • Variant to process step a 3-Covano-2- (chloromethyl) -pyridine 20.0 g (131.45 mmol) of 2-hydroxymethyl-3-pyridinecarboxamide are suspended in 110 ml of acetonitrile and heated to 78.degree. Within 15 minutes, 60.65 g (395.52 mmol) of phosphorus oxychloride are metered in and heated to 81 ° C. for 2 hours. After cooling to 22 ° C, the reaction mixture is stirred into 200 ml of 40 0 C warm water. After addition of 100 ml of toluene is neutralized with sodium hydroxide while cooling. After phase separation, the organic phase is washed with 100 ml of water. Separation of the organic phase and evaporation of the solvent in vacuo initially gives an oily residue which crystallizes on standing. Yield: 16.66 g (83% of theory)
  • reaction mixture is cooled to 75 ° C Test ⁇ and diluted with 720 ml of methanol. Thereafter, 2.7 liters of water are added at 68-60 ° C and cooled to 25 ° C. The product is filtered off and washed with 2 liters of water. It is dried in an oven under inerting at 70 0 C.
  • the crude product thus obtained is then stirred in 1 liter of methanol in the boiling heat, filtered hot with 200 ml of methanol and then dried at 70 0 C under inertization.
  • the combined toluene phases are washed twice with 2 liters of 75-80 0 C warm water.
  • the toluene phases are dried with sodium sulfate, filtered and then reduced by distillation in vacuo to a volume of about 430 ml.
  • 1 liter of tert-butyl methyl ether zu ⁇ is then metered and then cooled to 0-5 0 C at 50-55 ° C.
  • the product is isolated by filtration, washed with tert-butyl methyl ether and dried in a drying oven at 60 0 C.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine.

Description

Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino- piperidin-1-yl)-xanthine, deren Enantiomere und deren physiologisch verträgliche Salze.
8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine der folgenden allgemeinen Struktur
Figure imgf000002_0001
R2 in den R1 beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Arylmethyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylmethylgruppe, R2 beispielsweise eine Alkyl- gruppe und R3 beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeuten, sind bereits aus den internationalen Anmeldungen WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, WO2004/041820 und WO 2004/046148 bekannt, in denen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften beschrieben werden, zu denen insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase- IV (DPP-IV), gehören. Daher sind Verbindungen diese Typs zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, Prädiabetes, oder Verminderung der Glukosetoleranz geeignet.
In der WO 04/018468, wird ein Herstellverfahren offenbart, bei dem 8-(3-Amino- piperidin-1-yl)-xanthine durch Entschützung eines entsprechenden tert.-Butyl- oxycarbonyl-geschützten Derivats der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.
Figure imgf000003_0001
Bei diesem Verfahren traten insbesondere im technischen Maßstab schwer abtrenn¬ bare Verunreinigungen auf, welche auf die verwendete Schutzgruppe zurückzu¬ führen sind. Daher war das Verfahren für die technische Herstellung von 8-(3-Amino- piperidin-1-yl)-xanthinen, insbesondere für die Arzneimittelherstellung mit ihren strengen Anforderungen an die Reinheit, nicht geeignet. Des weiteren hatte die Methode den Nachteil, dass die Herstellung des enantiomerenreinen Vorläufers 3- (tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidins aufwendig und teuer ist. Enantiomerenreine Wirkstoffe sind jedoch wegen des Risikos von Nebenwirkungen und zur Reduzierung der Dosis auf ein Minimum für die pharmazeutische Anwendung vorzuziehen. Diese Umstände widersprechen der Eignung des bekannten Verfahrens für die technische Herstellung enantiomerenreiner 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine.
Im Lichte der oben beschriebenen Nachteile des bekannten Herstellverfahrens ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die Her¬ stellung enantiomerenreiner 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe in hoher chemischer und optischer Reinheit und ohne großen technischen Aufwand erlaubt. Dieses neue Verfahren soll auch für die Synthese im technischen Maßstab und damit für die kommerzielle Anwendung geeignet sein.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine gelöst. Neben der technischen Durchführbarkeit in hohen Ausbeuten sind sehr gute chemische und optische Reinheiten weitere Vor¬ teile des erfindungsgemäßen Syntheseweges. Gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der entsprechende Xanthin- Vorläufer (III) mit enantiomerenreinem oder racemischem 3-(Phthalimido)piperidin in geeigneten Lösungsmitteln beim Temperaturen von 20 bis 1600C; vorzugsweise von 80 bis 1400C gemäß Schema 1 umgesetzt. Als Lösungsmittel können beispiels¬ weise Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, N.N-Dimethylformamid (DMF), Dimethyl- acetamid (DMA), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) ver¬ wendet werden. Vorzugsweise wird NMP verwendet. Anschließend wird die Phthalyl- schutzgruppe nach an sich bekannten Verfahren abgespalten. Mögliche Abspal¬ tungsmethoden werden z.B. von T.W. Greene in „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1981 auf Seite 265 beschrieben (z. B. Hydrazin in Ethanol).
Figure imgf000004_0001
(I)
In den obenstehenden Formeln bedeuten
X eine Fluchtgruppe ausgewählt aus der Gruppe der Halogene wie beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder der Sulfonsäureester wie beispielsweise eine Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, Methylsulfonyloxy- oder Trifluormethyl- sulfonyloxygruppe, R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Phenanthridinylmethyl-Gruppe, in der jeweils der aromatische bzw. heteroaromatische Teil durch R3 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyan-, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, Phenyl-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt, oder zwei Reste Ra, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- Gruppe darstellen können,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-, 2-Chlor- benzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(Trifluormethyl)benzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
Bevorzugt ist das Verfahren für diejenigen Verbindungen, in denen
X ein Chlor- oder Bromatom,
R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe, in der jeweils der aromatische bzw. heteroaromatische Teil durch R3 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyan-, Methyl-, Ethyl-,
Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-,2-Chlor- benzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(Trifluormethyl)benzyl-, oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
Besonders bevorzugt ist das Verfahren für diejenigen Verbindungen, in denen
X ein Chlor- oder Bromatom,
R1 eine Cyanbenzyl-, (Cyanpyridinyl)methyl-, Chinolinylmethyl-, (Methylchinolinyl)- methyl-, Isochinolinylmethyl-, (Methylisochinolinyl)methyl-, Chinazolinylmethyl-, (Methylchinazolinyl)methyl-, Chinoxazinylmethyl-, (Methylchinoxalinyl)methyl-, (Dimethychinoxalinyl)methyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Chlorbenzyl-, 2- Brombenzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten,
insbesondere jedoch für die Verbindungen 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3- methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, 1 -[(3-Methyl-iso- chinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin und 1 -[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1-yl)-xanthin, wobei X Brom bedeutet.
Bevorzugt wird jeweils (R)-3-(Phthalimido)piperidin als Reagenz verwendet. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) ist in der bereits oben zitierten Literatur beschrieben und erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-(Phthalimido)piperidin. Dabei wird 3-Aminopyridin zunächst mittels an sich bekannten Verfahren hydriert. Das so erhaltene racemische 3-Aminopiperidin wird dann mittels Phthalsäureanhydrid in das entsprechende Phthalimid überführt. Aus der Lösung des racemischen, rohen Phthalimids (IV) kann mittels D-Weinsäure selektiv das (R)-Enantiomer ausgefällt werden. Aus der Mutterlauge dieser Salz¬ fällung kann ferner durch Zugabe von L-Weinsäure das (S)-Enantiomer von (IV) auf einfache Weise gewonnen werden, und zwar ohne vorherige Abtrennung des noch in der Mutterlauge enthaltenen Überschusses an D-Weinsäure.
Diese extrem einfache Enantiomerentrennung der Verbindung der Formel (IV) ist für den Fachmann überraschend. Die racemische Base aus der Hydrierreaktion muß dazu zuvor nicht aufgereinigt werden. Das Verfahren funktioniert selbst im tech¬ nischen Maßstab problemlos.
Zudem ist schon die unerwartet saubere Umsetzung von 3-Aminopiperidin mit Phthalsäureanhydrid per se überraschend, da laut Literatur (z.B. US-Patent US 4,005,208, insbesondere Beispiel 27) Gemische zu erwarten sind, die neben dem gewünschten Produkt Derivate, in denen das Ring-Stickstoffatom acyliert ist, ent¬ halten.
3
Figure imgf000007_0001
ridin-Tartrat
Figure imgf000007_0002
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1
D-Weinsäuresalz des R-Enantiomers von 3-(Phthalimido)piperidin
a. Hydrierung:
Figure imgf000008_0001
3-Aminopyιϊdin rac-3-Aminopiperidin
10,00 kg (106,25 mol) 3-Aminopyridin, 500 g Aktivkohle techn. und 65 Liter Essig¬ säure werden im Hydrierreaktor vorgelegt. 50 g Nishimura Katalysator (ein kommer¬ ziell erhältlicher Rhodium/Platin Mischkatalysator) werden in 2,5 Liter Essigsäure aufgeschlemmt zugeben und mit 2,5 Liter Essigsäure nachgespült. Es wird bei 5O0C und 100 bar Wasserstoffüberdruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert und anschließend 30 Minuten bei 5O0C nachhydriert. Der Katalysator und die Aktivkohle werden abfiltriert und mit 10 Liter Essigsäure nachwaschen. Die Produkt¬ lösung wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Die Reaktion gelingt auch unter weniger drastischen Drücken.
b. Acylierung:
Figure imgf000008_0002
15,74 kg (106,25 mol) Phthalsäureanhydrid werden im Reaktor vorgelegt und mit dem Filtrat aus der Hydrierung versetzt. Es wird mit 7,5 Liter Essigsäure nachgespült, und anschließend wird die Reaktionsmischung zum Rückfluß erhitzt, wobei innerhalb einer Stunde ca. 30% der eingesetzten Essigsäure abdestilliert werden. Die Reak¬ tionslösung wird auf 9O0C abgekühlt. Die Produktlösung wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
c. Racematspaltung:
Figure imgf000009_0001
D-(-)-Weinsäure
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0002
(R)-3-Phthalimidopiperidin-Tartrat [(R)-(IV)]
Eine auf 500C erwärmte Lösung von 11 ,16 kg D-(-)-Weinsäure (74,38 mol) in 50 Liter absolutem Ethanol wird bei 9O0C zur Acylierungsreaktionslösung zudosiert. Es wird mit 10 Liter Ethanol absolut nachgespült und 30 Minuten bei 9O0C nachgerührt, wo¬ bei das Produkt kristallisiert. Nach dem Abkühlen auf 5°C wird das Produkt abzentri- fugiert und mit Ethanol absolut gewaschen. Die Produktlösung wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
d. Umkristallisation:
Das feuchte Rohprodukt wird in einer Mischung von 50 Liter Aceton und 90 Liter Wasser so lange zum Rückfluß erhitzt, bis eine Lösung entstanden ist. An- schliessend wird auf 5°C abgekühlt, wobei das Produkt auskristallisiert. Die Sus¬ pension wird bei 5°C 30 Minuten nachgerührt, das Produkt wird abzentrifugiert und zuletzt mit einer Mischung aus 20 Liter Aceton und 10 Liter Wasser gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 45°C getrocknet. Ausbeuten: 11 ,7 - 12,5 kg (29 - 31 % d. Theorie) Beispiel 2
Synthese von 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
a. 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin
N
Figure imgf000010_0001
10,00 kg (73,98 mol) 2-Aminoacetophenon werden vorgelegt und 24,5 Liter 1 ,4- Dioxan zugegeben. Die auf 100C abgekühlte Lösung wird durch Überleiten mit 16,72 kg (458,68 mol) Chlorwasserstoff versetzt. Die Reaktionsmischung erwärmt sich auf 22 - 25°C. Bei dieser Temperatur wird weiter Chlorwasserstoff überge¬ leitet. Ab etwa der Hälfte der gesamten Überleitungsmenge wird auf -100C abge¬ kühlt und weiter übergeleitet. Anschließend wird die entstandene Suspension bei - 100C über Nacht stehen gelassen. Eine Lösung aus 6,70 kg (88,78 mol) Chloracetonitril in 2,5 Liter 1 ,4-Dioxan wird innerhalb von einer Stunde bei -100C zugegeben. Das Zulaufgefäß wird mit 2 Liter 1 ,4-Dioxan nachgespült. Danach wird der Reaktorinhalt auf 60C erwärmt und ca. 2 Stunden nachgerührt. In einem weiteren Reaktor wird eine Mischung aus 122 Liter Wasser und 62,04 kg (775,31 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50 %) vorgelegt und auf 6°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch aus dem ersten Reaktor wird portionsweise zugegeben. Die Innentemperatur beträgt dabei maximal 11 °C. Anschließend wird der erste Reaktor zuerst mit 6 Liter 1 ,4-Dioxan und dann mit 6 Liter Wasser nachgespült. Die entstandene Suspension wird noch 30 Minuten bei 5°C nachgerührt. Das Produkt wird abzentrifugiert, mit 41 Liter Wasser gewaschen und unter Inerti- sierung im Trockenschrank bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 10,5 - 12,1 kg (74 - 85 % d. Theorie) b. 1 -r(4-Methyl-chinazolin-2-vπmethyll-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-brom-xanthin
Figure imgf000011_0001
10,00 kg (33,66 mol) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin, 7,13 kg (37,02 mol) 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin, 3,92 kg (37,02 mol) Natriumcarbonat wasserfrei und 30 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon werden im Reaktor vorgelegt. Der Reaktorinhalt wird auf 1400C erhitzt und 2 Stunden bei 1400C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf 800C abgekühlt und mit 60 Liter Ethanol 96% sowie anschließend bei 700C mit 55 Liter Wasser verdünnt. Bei 600C werden 4,04 kg (67,32 mol) Essigsäure zudosiert und mit 5 Liter Wasser nachgespült. Die entstandene Suspension wird 30 Minuten bei 60°C gerührt, dann auf 230C abgekühlt und 30 Minuten nachgerührt. Anschließend wird das Produkt abzentrifugiert und zuerst mit einer Mischung von 20 Liter Ethanol 96 % und 20 Liter Wasser, anschließend mit 40 Liter Ethanol 96% und 40 Liter Wasser gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 450C getrocknet. Ausbeute: 11 ,6 - 12,6 kg (76 - 83 % d. Theorie)
c. 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyll-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(f?)-phthalimido- piperidin-1 -vP-xanthin
Figure imgf000011_0002
10,00 kg (22,06 mol) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- brom-xanthin, 12,59 kg (33,09 mol) 3-(Phthalimido)piperidin D-Tartrat und 17,5 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon werden im Reaktor vorgelegt. Der Reaktorinhalt wird auf 1400C erhitzt. Nach Erreichen der Temperatur werden innerhalb von 20 Minuten 11 ,41 kg (88,24 mol) Diisopropylethylamin zudosiert. Das Zulaufgefäß wird mit 2,5 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon nachgespült und die Reaktionsmischung anschließend für 2 Stunden bei 1400C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf 600C abgekühlt und mit 80 Liter Methanol verdünnt. Die entstandene Suspension wird 30 Minuten bei 5O0C gerührt, dann auf 23°C abgekühlt und 30 Minuten nachge- rührt. Anschließend wird das Produkt abzentrifugiert und 3 mal mit je 20 Liter Methanol gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 45°C ge¬ trocknet.
Ausbeute: 12,0 - 12,5 kg (90 - 94 % d. Th.)
d.1-r(4-Methyl-chinazolin-2-vnmethvn-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000012_0001
1800 g (3 mol) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)- phthalimido-piperidin-1-yl)-xanthin werden in 18 Liter Toluol auf 80-850C erhitzt. Anschließend werden bei 75-80°C 1 ,815 Liter (30 mol) Ethanolamin zur Suspension zugeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 2 Stunden bei 80-850C nachge¬ rührt, wobei die Feststoffe in Lösung gehen. Anschließend werden die Phasen ge¬ trennt. Die Ethanolamin-Phase wird zweimal mit warmem Toluol (je 4 Liter) ge- waschen. Die vereinigten Toluol-Phasen werden zweimal mit je 8 Liter 75-800C warmem Wasser gewaschen. Von der Toluol-Phase werden unter Vakuum 22 Liter Toluol abdestilliert. Zur entstandenen Suspension wird bei 40-500C 4 Liter tert.-Butyl- methylether zudosiert und anschließend auf 0-50C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und trockenge- saugt. Die feuchte Rohsubstanz wird anschließend mit der 5-fachen Menge an absolutem Ethanol zum Rückfluß erhitzt und die heiße Lösung über Aktiv-Kohle klar¬ filtriert. Nach Abkühlen des Filtrates auf 2O0C und Einsetzen der Kristallisation wird mit tert.-Butylmethylether auf das doppelte Volumen verdünnt. Die Suspension wird auf 20C abgekühlt, 2 Stunden nachgerührt, abgesaugt und im Vakuumtrocken- schrank bei 45°C getrocknet.
Ausbeute: 1174 g (83,2% d.Theorie)
Alternatives Verfahren für Schritt d:
1400 g (2,32 mol) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- (R)-phthalimido-piperidin-1-yl)-xanthin werden in 4,9 I Tetrahydrofuran vorgelegt und anschließend auf 55-65°C erhitzt. Anschließend werden 350 ml Wasser sowie 1433 g (2,32 mol) Ethanolamin zur Suspension zugeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 3 Stunden bei 60-630C nachgerührt.
Anschließend werden 619 ml 45-%ige Natronlauge sowie 3,85 I Wasser zugesetzt und für 30 min bei 55-65°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 5,6 I Toluol gegeben, 15 min gerührt und an- schließend die Phasen getrennt.
Die organische Phase wird mit 2,8 I Wasser bei 55-650C gewaschen und an¬ schließend abgetrennt. Von der organischen Phase werden unter Vakuum 4,2 I ab¬ destilliert. Anschließend wird bei 65-75°C 1 ,4 I Methylcyclohexan zugegeben, wobei das Produkt kristallisiert. Die Suspension wird 8-16 h bei 15-25°C gerührt und an- schließend auf 0-5°C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit 4,2 I Methylcyclohexan nachgewaschen und trockengesaugt und im Vakuum bei 35°C getrocknet.
Die getrocknete Rohsubstanz (991 g) wird anschließend mit der 5-fachen Menge an Methanol zum Rückfluß erhitzt, Aktiv-Kohle zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird durch Abdestillieren von Methanol auf ein Volumen von 1 ,5 I reduziert. Nach Abküh¬ len des Filtrates auf 45-55°C° wird mit tert.-Butylmethylether auf das vierfache Volu¬ men verdünnt. Die Suspension wird auf 0-50C abgekühlt, 2 Stunden nachgerührt, abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Vakuumtrocken- schrank bei 35°C getrocknet.
Ausbeute: 899 g ( 81 ,9 % d. Theorie ) Beispiel 3
1 -[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 - yl)-xanthin
a. 3-Cvano-2-(chlormethyl)-pyridin
165,5 g (0,98 mol) 2-Hydroxymethyl-3-pyridincarboxamid werden zusammen mit 270 ml Phosphoroxychlorid für 1 Stunde auf 90-1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in ca. 800 ml 50-600C warmes Wasser eingetropft. Nach Hydrolyse des Phosphoroxychlorids wird unter Kühlung mit Natronlauge neutralisiert, wobei das Produkt ausfällt. Es wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und anschließend bei 35-400C getrocknet. Ausbeute: 122,6 g (82% d. Th.)
Variante zu Verfahrensschritt a: 3-Cvano-2-(chlormethyl)-pyridin 20,0 g (131 ,45 mmol) 2-Hydroxymethyl-3-pyridincarboxamid werden in 110 ml Acetonitril suspendiert und auf 78°C erwärmt. Innerhalb von 15 Minuten werden 60,65 g (395,52 mmol) Phosphoroxychlorid zudosiert und 2 Stunden auf 81 °C erwärmt. Nach abkühlen auf 22°C wird die Reaktionsmischung in 200 ml 400C warmes Wasser eingerührt. Nach Zugabe von 100 ml Toluol wird unter Kühlung mit Natronlauge neutralisiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen. Abtrennung der organische Phase und verdampfen des Lösemittels im Vakuum ergibt zunächst einen öligen Rückstand welcher beim Stehen kristallisiert. Ausbeute: 16,66 g (83% d.Th)
b. 1 -r(3-Cvano-pyridin-2-v0methyll-3-methyl-7-(2-butin-1 -vP-8-brom-xanthin
Figure imgf000014_0001
202 g (0,68 mol) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin 188,5 g (1 ,36 mol) Kalium- carbonat wasserfrei und 1 ,68 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon werden im Reaktor vorge- legt und auf 70°C erwärmt. Anschließend werden 119 g (0,75 mol) 2-Chlormethyl-3- cyano-pyridin in 240 ml N-Methyl-2-pyrrolidin (NMP) zugetropft. Der Reaktorinhalt wird für 19 Stunden bei 700C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird der Reaktions¬ mischung 2,8 Liter Wasser zugesetzt und auf 250C abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2 Liter Wasser gewaschen und im Trockenschrank unter Inertisierung bei 700C getrocknet. Ausbeute: 257,5 g (91 % d. Th.)
c. 1 -r(3-Cvano-pyridin-2-vnmethvπ-3-methyl-7-(2-butin-1 -vn-8-(3-(ff)-phthalimido- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000015_0001
230 g (0,557 mol) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom- xanthin, 318 g (0,835 mol) 3-(Phthalimido)piperidin D-Tartrat und 1 ,15 Liter N-Methyl- 2-pyrrolidon werden im Reaktor vorgelegt. Der Reaktorinhalt wird auf 140°C erhitzt. Nach Erreichen der Temperatur werden innerhalb von 20 Minuten 478 ml (2,78 mol) Diisopropylethylamin zudosiert und die Reaktionsmischung anschließend für 2 Stun¬ den bei 1400C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 75°C abge¬ kühlt und mit 720 ml Methanol verdünnt. Danach werden bei 68-60°C 2,7 Liter Wasser zugegeben und auf 25°C abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und mit 2 Liter Wasser gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 700C getrocknet.
Das so erhaltene Rohprodukt wird anschließend in 1 Liter Methanol in der Siedehitze verrührt, heiß filtriert mit 200 ml Methanol gewaschen und anschließend bei 700C unter Inertisierung getrocknet.
Ausbeute: 275 g (88 % d. Th.) d. 1-r(3-Cvano-pyridin-2-yl)methyll-3-methyl-7-(2-butin-1-vπ-8-(3-(f?)-amino-pipθridin- 1-yl)-xanthin
412,5 g (0,733 mol) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- (R)-phthalimido-piperidin-1-yl)-xanthin werden in 4125 ml Toluol auf 800C erhitzt. Anschließend werden bei 75-800C 445 ml Ethanolamin (7,33 mol) zur Suspension zugeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 2 Stunden bei 80-850C nachge¬ rührt, wobei die Feststoffe in Lösung gehen. Anschließend werden die Phasen getrennt. Die Ethanolamin-Phase wird zweimal mit warmen Toluol (je 1 Liter) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Phasen werden zweimal mit je 2 Liter 75-800C warmen Wasser gewaschen. Die Toluol-Phasen werden mit Natriumsulfat getrock¬ net, filtriert und anschließend durch Destillation im Vakuum auf ein Volumen von ca. 430 ml reduziert. Anschließend wird bei 50-55°C 1 Liter tert.-Butylmethylether zu¬ dosiert und danach auf 0-50C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Trockenschrank bei 600C getrocknet.
Ausbeute: 273 g (86 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 188 ± 3 0C
Analog zu den Beispielen 2 und 3 wird auch 1-[(3-Methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3- methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin hergestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000017_0001
R2
oder eines Enantiomers oder Salzes davon,
in der R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinyl- methyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, China- zolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Phenanthri- dinylmethyl-Gruppe bedeutet, in der jeweils der aromatische bzw. hetero¬ aromatische Teil durch R3 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können und
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyan-, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, Phenyl-, Methoxy- Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt, oder zwei Reste R3, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- Gruppe darstellen können,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-, 2- Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(Trifluormethyl)- benzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten,
umfassend folgende Syntheseschritte: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000018_0001
in der X eine Fluchtgruppe ausgewählt aus der Gruppe der Halogene oder der Sulfonsäureester bedeutet und
R1 bis R3 wie oben erwähnt definiert sind, mit 3-(Phthalimido)piperidin oder einem Enantiomer davon,
b) Entschützung der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000018_0002
in der R1 bis R3 wie oben erwähnt definiert sind und
c) gegebenenfalls Überführung in ein physiologisch verträgliches Salz.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei
X ein Chlor- oder Bromatom, R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe bedeutet, in der jeweils der aromatische bzw. heteroaromatische Teil durch Ra mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
Ra ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyan-, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-, 2-Chlor- benzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methyl benzyl-, 2-(Trifluormethyl)benzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei
X ein Chlor- oder Bromatom,
R1 eine Cyanbenzyl-, (Cyanpyridinyl)methyl-, Chinolinylmethyl-, (Methylchinolinyl)- methyl-, Isochinolinylmethyl-, (Methylisochinolinyl)methyl-, Chinazolinylmethyl-, (Methylchinazolinyl)methyl-, Chinoxazinylmethyl-, (Methylchinoxalinyl)methyl-, (Dimethychinoxalinyl)methyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Chlorbenzyl-, 2- Brombenzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei X ein Bromatom,
R1 eine (4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl-, (3-Methyl-isochinolin-1-yl)methyl- oder (3- Cyan-pyridin-2-yl)methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und
R3 eine 2-Butin-1-ylgruppe bedeuten.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in Schritt a) (R)-3-(Phthal- imido)piperidin als Reaktionspartner verwendet wird.
6. Verfahren zur Herstellung von (R)-3-(Phthalimido)piperidin umfassend folgende Syntheseschritte:
a) Umsetzung von rac-3-Amino-pipehdin in geeigneten Lösungsmitteln mit
Phthalsäureanhydrid und
b) Abtrennung des (R)-3-(Phthalimido)piperidins aus einer Lösung des so erhaltenen racemischen 3-(Phthalimido)piperidins mittels Zugabe von D- Weinsäure und Isolierung des ausgefallenen Tartrats.
7. Verfahren zur Herstellung von (S)-3-(Phthalimido)piperidin umfassend folgende Syntheseschritte:
a) Umsetzung von rac-3-Amino-piperidin in geeigneten Lösungsmitteln mit
Phthalsäureanhydrid und
b) Abtrennung des (S)-3-(Phthalimido)piperidins aus einer Lösung des so erhaltenen racemischen 3-(Phthalimido)piperidins mittels Zugabe von L- Weinsäure und Isolierung des ausgefallenen Tartrats.
8. Verfahren zur Herstellung von (S)-3-(Phthalimido)piperidin umfassend folgende Syntheseschritte:
a) Umsetzung von rac-3-Amino-piperidin in geeigneten Lösungsmitteln mit
Phthalsäureanhydrid, b) Abtrennung des (R)-3-(Phthalimido)piperidins aus einer Lösung des so erhaltenen racemischen 3-(Phthalimido)piperidins mittels Zugabe von D- Weinsäure und Isolierung des ausgefallenen Tartrats und
c) Zugabe von L-Weinsäure zu der so erhaltenen Mutterlauge der ersten Salz¬ fällung und Isolierung des ausgefällten (S)-3-(Phthalimido)piperidin-Tartrats.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei in Schritt b) Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.
10. (R)-3-(Phthalimido)piperidin.
11. (S)-3-(Phthalimido)piperidin.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0001
R2
oder eines Enantiomers davon, in dem R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, oder eines ihrer Salze.
13. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 12 neben gegebenen¬ falls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Prädiabetes oder Verminderung der Glukosetoleranz, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
PCT/EP2005/055711 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine Ceased WO2006048427A1 (de)

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BRPI0517093A BRPI0517093B8 (pt) 2004-11-05 2005-11-02 processo para a produção de 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas quirais
CN200580037243.1A CN101048409B (zh) 2004-11-05 2005-11-02 手性8-（3-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤的制备方法
EA200700974A EA012163B1 (ru) 2004-11-05 2005-11-02 Способ получения хиральных 8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантинов
JP2007539576A JP5063356B2 (ja) 2004-11-05 2005-11-02 キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法
CN201710405988.3A CN107266449B (zh) 2004-11-05 2005-11-02 手性8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的制备方法
HK08103534.9A HK1109405B (en) 2004-11-05 2005-11-02 Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
EP15200579.9A EP3029040B1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
KR1020127034452A KR101440796B1 (ko) 2004-11-05 2005-11-02 키랄성 8-(3-아미노-피페리딘-1-일)크산틴의 제조 방법
KR1020147013135A KR101583264B1 (ko) 2004-11-05 2005-11-02 키랄성 8-(3-아미노-피페리딘-1-일)크산틴의 제조 방법
EP19166570.2A EP3539956A1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
NZ555324A NZ555324A (en) 2004-11-05 2005-11-02 Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
MX2011008031A MX344285B (es) 2004-11-05 2005-11-02 Procedimiento para preparar 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas quirales.
EP05804601A EP1812438A1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AU2005300559A AU2005300559B2 (en) 2004-11-05 2005-11-02 Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
CA2586938A CA2586938C (en) 2004-11-05 2005-11-02 Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
MX2007005404A MX2007005404A (es) 2004-11-05 2005-11-02 Procedimiento para preparar 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas quirales.
KR1020077012615A KR101383610B1 (ko) 2004-11-05 2005-11-02 키랄성 8-(3-아미노-피페리딘-1-일)크산틴의 제조 방법
PL15200579T PL3029040T3 (pl) 2004-11-05 2005-11-02 Sposób wytwarzania chiralnej 8-(3-AMINOPIPERYDYN-1-YLO)-KSANTYNY
NO20071522A NO20071522L (no) 2004-11-05 2007-03-23 Fremgangsmate for fremstilling av kirale 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xantiner
IL182923A IL182923A (en) 2004-11-05 2007-05-02 Method for Manufacturing 8 - (3-Amino-Piperidine-1-ram) - Chiral xanthines
IL211015A IL211015A0 (en) 2004-11-05 2011-02-02 Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines

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DE102004054054A DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2004-11-05 Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004054054.3 2004-11-05

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UY (1) UY29190A1 (de)
WO (1) WO2006048427A1 (de)
ZA (1) ZA200701996B (de)

Cited By (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007014886A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrochloride und hydrate von 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7470716B2 (en) 2004-06-24 2008-12-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazoles and triazoles, their preparation, and their use as pharmaceutical compositions
EP2016079A1 (de) 2006-05-04 2009-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2009022007A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
US7495003B2 (en) 2004-09-11 2009-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-ynyl)-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495002B2 (en) 2004-09-14 2009-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-methyl-7-butinyl-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7550455B2 (en) 2003-11-27 2009-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(piperazin-1yl)- and 8-([1,4]diazepan-1yl)-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical composition
US7560450B2 (en) 2002-11-21 2009-07-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7645763B2 (en) 2004-02-23 2010-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical composition
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
WO2010079197A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a dpp-iv inhibitor
WO2010086411A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-iv inhibitors for treatment of diabetes in paediatric patients
WO2010092124A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising linagliptin and optionally a sglt2 inhibitor, and uses thereof
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
US7820815B2 (en) 2004-11-05 2010-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(-3-aminopiperidin-1-yl) xanthines
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
WO2011064352A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011138380A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
WO2012065993A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8232281B2 (en) 2006-05-04 2012-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
WO2012120040A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising metformin and a dpp-4 inhibitor or a sglt-2 inhibitor
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013074817A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linagliptin
WO2013098372A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
WO2013131967A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising metformin and a dpp -4 inhibitor or a sglt-2 inhibitor
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171756A1 (en) * 2012-03-12 2013-11-21 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014059938A1 (zh) * 2012-10-19 2014-04-24 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
WO2014097314A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Mylan Laboratories Ltd An improved process for the preparation of linagliptin
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
WO2015004599A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Wockhardt Limited An improved process for preparing linagliptin and its key intermediates
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
EP2885302A4 (de) * 2012-08-17 2016-03-09 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Verfahren zur herstellung von dipeptidylpeptidasehemmern
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
WO2016207364A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of a xanthine-based compound
EP3156048A1 (de) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stabile pharmazeutische zubereitung von linagliptin in form von tabletten mit sofortiger freisetzung
US9949997B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9949998B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
WO2020031040A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Richter Gedeon Nyrt. Process and intermediates for the preparation of boc-linagliptin
EP3626238A1 (de) 2008-08-15 2020-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4-inhibitoren zur verwendung bei der behandlung von wundheilung bei diabetischen patienten
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
WO2021160608A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
US11666590B2 (en) 2013-04-18 2023-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2023156675A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Krka, D.D., Novo Mesto Process for purification of linagliptin
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
EP4364796A2 (de) 2013-03-15 2024-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von linagliptin in der kardio- und renoprotektiven antidiabetischen therapie
US12263153B2 (en) 2016-11-10 2025-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US12433906B2 (en) 2013-04-05 2025-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US12527810B2 (en) 2009-02-13 2026-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007485B1 (ru) * 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
JP2011057619A (ja) * 2009-09-10 2011-03-24 Tokai Univ 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法
IT1403282B1 (it) 2010-12-23 2013-10-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di linagliptin
EP2707368B1 (de) * 2011-05-10 2016-02-03 Sandoz AG Polymorph von linagliptin benzoat
CN102372691A (zh) * 2011-11-15 2012-03-14 海门慧聚药业有限公司 (r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺
CN102516225A (zh) * 2011-11-18 2012-06-27 海门慧聚药业有限公司 新型医药中间体(r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成
WO2013098775A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Improved process for preparation of pure linagliptin
CN103450201B (zh) * 2012-05-30 2017-04-12 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 手性8‑（3‑氨基哌啶‑1‑基）‑黄嘌呤的制备方法
WO2015011609A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
ITMI20131836A1 (it) * 2013-11-06 2015-05-07 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di linagliptina
WO2015087240A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
WO2015107533A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Harman Finochem Limited A process for preparation of 1h-purine-2,6-dione, 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7 (2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2quinazolinyl) methyl] and its pharmaceutically acceptable salts
EP3118192A4 (de) 2014-03-14 2017-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prozess zur herstellung einer heterocyclischen verbindung
CN104496989A (zh) * 2014-12-26 2015-04-08 寿光富康制药有限公司 一种利格列汀工业化制备工艺
CN104592234B (zh) * 2014-12-26 2016-01-20 浙江永太科技股份有限公司 一种作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物的制备方法
CN105367572B (zh) * 2014-12-26 2017-03-29 浙江永太科技股份有限公司 一种制备作为二肽基肽酶‑4抑制剂的化合物的中间体
CN104478880B (zh) * 2014-12-26 2016-03-02 浙江永太科技股份有限公司 作为dpp-iv抑制剂的双胍衍生物
CN104478879B (zh) * 2014-12-26 2016-03-02 浙江永太科技股份有限公司 一种作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物
CN104557935B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 江苏嘉逸医药有限公司 制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
CN104844602B (zh) * 2015-04-14 2018-07-20 威海迪素制药有限公司 一种利格列汀的制备方法
CN104892609B (zh) * 2015-04-23 2017-06-20 深圳市海滨制药有限公司 一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用
TWI682931B (zh) * 2015-05-29 2020-01-21 大陸商江蘇天士力帝益藥業有限公司 黃嘌呤衍生物、其藥物組成物、其製劑以及其用途
US20180247672A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Entry Point Vr, Inc. Bundling Separate Video Files to Support a Controllable End-User Viewing Experience with Frame-Level Synchronization
IT201800005383A1 (it) * 2018-05-15 2019-11-15 Intermedi e processi per la preparazione di linagliptin e suoi sali
CN110590780B (zh) * 2019-10-29 2020-10-09 深圳市第二人民医院 治疗糖尿病的药物利拉利汀的制备方法
CN111187223B (zh) * 2020-03-09 2022-02-22 沧州那瑞化学科技有限公司 利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法
CN112592320A (zh) 2020-12-22 2021-04-02 江苏慧聚药业有限公司 一种利拉利汀中间体的有关物质及其合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004041820A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
JP2006045156A (ja) * 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体

Family Cites Families (414)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1914999A1 (de) 1968-04-04 1969-11-06 Ciba Geigy Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (de) 1972-07-01 1980-04-02
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
EP0109281A1 (de) 1982-11-15 1984-05-23 The Upjohn Company Zusammensetzungen mit Gehalt an Flurbiprofen oder Ibuprofen
JPS6092912A (ja) 1983-10-27 1985-05-24 Nippon Denso Co Ltd 車高制御装置
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
ATE72244T1 (de) 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
ATE110083T1 (de) 1986-05-05 1994-09-15 Gen Hospital Corp Insulinotropes hormon.
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
DE68920773T2 (de) 1988-05-19 1995-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Chinoloncarbonsäure-Derivate.
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
ATE134624T1 (de) 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
EP0475482B1 (de) 1990-09-13 1994-10-05 Akzo Nobel N.V. Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ATE165360T1 (de) 1992-07-31 1998-05-15 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin- hydrochlorid, sein kristallines hydrat und seine herstellung
TW252044B (de) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CA2118117A1 (en) 1993-02-18 1994-08-19 Shigeki Fujiwara Adenosine uptake inhibitor
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) * 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
EP0785927B1 (de) 1994-10-12 2003-08-27 Euroceltique S.A. Neue benzoxazole
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
WO1996036638A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH08333339A (ja) * 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
WO1999029695A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ326238A (en) 1995-12-26 1999-11-29 Alteon Inc Compositons and methods for inhibiting nonenzymatic cross-linking and glycosylation (protein aging) using N-acylaminoalkylhydrazine carboximidamides
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
HU226167B1 (hu) 1996-09-23 2008-05-28 Lilly Co Eli Olanzapin-dihidrát D, elõállítása és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO1998018770A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
KR101042660B1 (ko) 1996-12-24 2011-06-20 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 안정한 액체 인터페론 제제
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
IL131651A0 (en) 1997-03-13 2001-01-28 Hexal Ag A pharmaceutical formulation containing benzimidazoles with amino acid/caclodextrin combinations and a process for producing the same
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
ID21411A (id) 1997-12-10 1999-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Agen untuk mengobati daya tahan glukosa yang berisiko tinggi rusak
JPH11193270A (ja) * 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
CA2315736A1 (en) 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
EP1520582A3 (de) 1998-02-02 2009-07-01 Trustees Of Tufts College Verwendung von Dipetidylpeptidasehemmer zur Regulierung des Glukosemetabolismus
WO1999050248A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
EP0950658A1 (de) 1998-04-13 1999-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-Piperazinone-1-acetic acid dihydrochloridderivat als Hemmer von Plättchenaggregation
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CN1185013C (zh) 1998-07-15 2005-01-19 旭化成株式会社 赋形剂
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
EP1177797A1 (de) 1999-05-12 2002-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Neue verwendung
WO2000072799A2 (en) 1999-05-27 2000-12-07 The University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
CA2375259C (en) 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
BR0016631A (pt) 1999-12-23 2003-01-07 Novartis Ag Uso de agentes hipoglicêmico para tratar metabolismo de glicose depreciada
NZ519984A (en) 2000-01-07 2004-03-26 Transform Pharmaceuticals Inc High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
EP1741445B1 (de) 2000-01-21 2013-08-14 Novartis AG Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
WO2001056993A2 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
CA2401356A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
EP1132389A1 (de) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited Neue Azaindolyl-Derivate für die Behandlung von Fettleibigheit
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
WO2001072290A2 (en) 2000-03-31 2001-10-04 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2001096301A1 (en) 2000-06-14 2001-12-20 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
JP2002193933A (ja) * 2000-06-14 2002-07-10 Toray Ind Inc 光学活性ピペリジン誘導体またはその酸塩の製造方法
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP1301187B1 (de) 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purin-2,6-dione als inhibitoren des enzyms dipeptidyl-peptidase iv (dpp-iv)
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
DE60140708D1 (de) 2000-08-10 2010-01-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivative und deren Verwendung als Medikamente
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20030074774A (ko) 2001-02-02 2003-09-19 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 접합 헤테로시클릭 화합물
WO2002066015A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CN1990469A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
EP1404675B1 (de) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
BR0213279A (pt) 2001-10-15 2004-10-26 Hemoteq Gmbh Revestimento de stents para impedir a restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
JP2003342259A (ja) * 2001-12-21 2003-12-03 Toray Ind Inc 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法
EP1457487A4 (de) 2001-12-21 2005-06-22 Toray Finechemicals Co Ltd Verfahren zur herstellung optisch aktiver cis-piperidinderivate
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
ATE409466T1 (de) 2002-01-11 2008-10-15 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
EP1467712B2 (de) 2002-01-16 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur herstellung einer zweischichtigen pharmazeutischen tablette enthaltend telmisartan und hydrochlorothiazid
EP1333033A1 (de) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Mittels FAP aktivierbare anti-tumoröse Verbindungen
MXPA04007428A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion inmediata que contienen dispersiones de farmaco solido.
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
EP1476139B1 (de) 2002-02-21 2017-05-17 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. Dosierformen mit kontrollierter freisetzung
EP1338595B1 (de) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
US20050113577A1 (en) 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
CA2484306A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Katsumi Maezono Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
CA2483923A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
AU2003241960B2 (en) 2002-06-06 2009-07-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused imidazole derivative
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
CN1688293A (zh) 2002-09-16 2005-10-26 韦思公司 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法
NZ538936A (en) 2002-09-26 2006-12-22 Eisai Co Ltd Combination drug comprising a combination of a dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) inhibitor with biguanide
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20060039968A1 (en) 2002-10-08 2006-02-23 Ramalingam Manikandan Gabapentin tablets and method for their preparation
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
PL216527B1 (pl) 2002-10-18 2014-04-30 Merck & Co Inc Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna
JP2004161749A (ja) * 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
EP1562925B1 (de) 2002-11-07 2007-01-03 Merck & Co., Inc. Phenylalaninderivate als hemmer der dipeptidyl peptidase zur behandlung oder prävention von diabetes
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE60322944D1 (de) 2002-12-10 2008-09-25 Novartis Ag Kombinationen von einem dpp-iv inhibitor und einem ppar- alpha agonist
UA83813C2 (ru) 2002-12-20 2008-08-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
EP1599222B1 (de) 2003-01-08 2009-03-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Stabilisierte wässrige zusammensetzungen mit gewebefaktorinhibitor (tfpi) oder gewebefaktorinhibitor-variante
KR101078098B1 (ko) 2003-01-14 2011-10-28 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된장애의 예방 및 치료
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
JP2006519852A (ja) 2003-03-12 2006-08-31 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ 弱塩基の塩
NZ541516A (en) 2003-03-18 2008-05-30 Novartis Ag Compositions comprising fatty acids and amino acids
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
HRP20110018T1 (hr) 2003-06-20 2011-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati pirido(2,1-a)-izokinolina kao inhibitori dpp-iv
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AR045697A1 (es) 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
CA2536111A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diseases
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
CA2535889A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
EP1699777B1 (de) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidylpeptidase-hemmer
EP1671649B1 (de) 2003-10-03 2011-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes-Patienten mit Sekundärversagen durch Sulfonylharnstoffe
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
CA2545641A1 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of organic compounds
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DK1723136T3 (da) 2003-12-18 2011-06-27 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivat som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial virus
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1898235A (zh) 2003-12-24 2007-01-17 普罗西迪恩有限公司 作为gpcr受体激动剂的杂环衍生物
WO2005070390A2 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Mitratapide oral solution
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (de) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV Inhibitoren
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
MXPA06010571A (es) 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005097798A1 (de) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
BRPI0510284A (pt) 2004-05-12 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de prolina e seu uso como inibidores da dipeptidil peptidase iv
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
BRPI0510527A (pt) 2004-06-01 2007-10-30 Ares Trading Sa método de estabilização de proteìnas
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
US20050276794A1 (en) 2004-06-09 2005-12-15 Papas Klearchos K Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2573209A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
WO2006022428A1 (ja) 2004-08-26 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
EP1799637A1 (de) 2004-09-23 2007-06-27 Amgen, Inc Substituierte sulfonamidopropionsäureamide und anwendungsverfahren
CN101035536A (zh) 2004-10-08 2007-09-12 诺瓦提斯公司 有机化合物的组合
AP2007003973A0 (en) 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
WO2006047248A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW200635930A (en) 2004-12-24 2006-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Bicyclic pyrrole derivatives
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
EP1874339A1 (de) 2005-04-21 2008-01-09 Gastrotech Pharma A/S Pharmazeutische zubereitungen eines glp-1-moleküls und eines antiemetikums
EP1888562B1 (de) 2005-04-22 2014-06-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidylpeptidase-iv-hemmer
US7898255B2 (en) 2005-04-25 2011-03-01 Hitachi, Ltd. Inspection apparatus using magnetic resonance and nuclear magnetic resonance signal receiver coil
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
JP2008545688A (ja) 2005-05-25 2008-12-18 ワイス 置換３−シアノキノリン並びにその中間体を合成する方法
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
BRPI0612301A2 (pt) 2005-06-20 2009-01-27 Decode Genetics Ehf mÉtodo para diagnosticar uma suscetibilidade para a diabete tipo ii em um indivÍduo, kit, e, mÉtodo para avaliar um indivÍduo quanto a probabilidade de resposta a um agente terapÊutico de tcf7l2
ES2351057T3 (es) 2005-07-08 2011-01-31 Pfizer Limited Anticuerpos contra madcam.
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2617715A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
EP1760076A1 (de) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitoren
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
EP1931654B1 (de) 2005-09-16 2009-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Stoffwechselmodulatoren und behandlung damit verbundener erkrankungen
WO2007035665A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
BRPI0616694B8 (pt) 2005-09-29 2021-05-25 Novartis Ag processo para preparar comprimido farmacêutico com 80 e 96% em peso com base no peso seco de vildagliptina e metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis
WO2007050485A2 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
EP1943301A4 (de) 2005-11-04 2010-01-13 Ls Corp Synthese von mdh-polymer-hybridteilchen
US8414921B2 (en) 2005-12-16 2013-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
US20090192138A1 (en) 2005-12-23 2009-07-30 Daniel Kaspar Baeschlin compounds
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AU2007238522A1 (en) 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use of vildagliptin for the treatment of diabetes
AU2007216452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (de) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren
DK2020996T3 (da) 2006-05-16 2012-02-27 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af hæmatologiske sygdomme
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP2057160A1 (de) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine als dpp-iv-inhibitoren zur behandlung von diabetes mellitus
EP2054426A1 (de) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosylsubstituierte cyclopropylbenzolderivate, pharmazeutische zusammensetzungen, die solche verbindungen enthalten, ihre verwendung als sglt-inhibitoren und verfahren zu ihrer herstellung
AU2007285827A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
US7879806B2 (en) 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
EA018495B1 (ru) 2006-11-09 2013-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
BRPI0719941A2 (pt) 2006-12-06 2014-04-22 Smithkline Beecham Corp Composto, uso de um composto, método para o tratamento de distúrbios ou condições metabólicos, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
RS51592B (sr) 2007-02-01 2011-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon
JP5284967B2 (ja) 2007-02-01 2013-09-11 武田薬品工業株式会社 打錠障害を生じない錠剤製剤
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
CN103330939A (zh) 2007-04-03 2013-10-02 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
EP2142113B1 (de) 2007-04-16 2023-01-11 Smith & Nephew, Inc. Elektrisch betriebenes chirurgisches system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
WO2008137435A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
BRPI0721862B1 (pt) 2007-07-09 2016-03-15 Symrise Ag preparação compreendendo sais solúveis estáveis de ácido fenilbenzimidazol sulfônico, e uso de aminoácidos básicos
AR067557A1 (es) 2007-07-19 2009-10-14 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida y metodo de preparacion
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
UY31290A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
EP3542801A1 (de) 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purinderivate zur verwendung bei der behandlung von fap-bedingten erkrankungen
GB2465132B (en) 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
ES2612736T3 (es) 2007-11-16 2017-05-18 Novo Nordisk A/S Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2009099734A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
MX2010009731A (es) 2008-03-04 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de una combinacion de metformina y un inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv.
NZ588011A (en) 2008-03-05 2012-06-29 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compounds having glucagon antagonistic action useful for treating diabetes
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
TW201002705A (en) 2008-03-31 2010-01-16 Metabolex Inc Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN103816158A (zh) 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
HUE050287T2 (hu) 2009-02-13 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Int SGLT2-inhibitort, DPP-IV-inhibitort és adott esetben egy további antidiabetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény és alkalmazásai
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2408780A2 (de) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
US20120100221A1 (en) 2009-06-02 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
EP2442806A1 (de) 2009-06-15 2012-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmazeutische zusammensetzungen aus kombinationen von dipeptidyl-peptidase-4-hemmern mit pioglitazon
KR20140016438A (ko) 2009-07-21 2014-02-07 케릭스 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 구연산철 투여형태
ES2942185T3 (es) 2009-10-02 2023-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
EP2504002B1 (de) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Behandlung von genotypisierten diabetes-patienten mit dpp-iv-hemmern wie etwa linagliptin
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CN102883711A (zh) 2010-05-05 2013-01-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
JP2013533241A (ja) 2010-06-22 2013-08-22 ティダブリューアイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 食物効果が減少した制御放出組成物
KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2020-03-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
MX2013002146A (es) 2010-09-03 2013-04-03 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que utilizan antioxidantes solubles en agua.
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
RU2607480C2 (ru) 2011-02-01 2017-01-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фармацевтические композиции, содержащие аминосоединение
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2707368B1 (de) 2011-05-10 2016-02-03 Sandoz AG Polymorph von linagliptin benzoat
HUE061596T2 (hu) 2011-07-15 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9139802B2 (en) 2012-01-04 2015-09-22 The Procter & Gamble Company Active containing fibrous structures with multiple regions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (de) 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von keratinozyten als einer biologisch aktive substanz in der behandlung von wunden wie diabätische wunden, gegebenenfalls in kombination mit einem dpp-4-hemmer
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2014056942A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
JP2015533133A (ja) 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 錠剤製造における水分調節崩壊剤の使用
WO2014140284A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
US20140343014A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a certain dpp-4 inhibitor and voglibose
US20140371243A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
EP3110449B1 (de) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinische verwendung eines dpp-4-inhibitors
WO2016059219A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004041820A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
JP2006045156A (ja) * 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1812438A1 *

Cited By (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8119648B2 (en) 2002-08-21 2012-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8178541B2 (en) 2002-08-21 2012-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10202383B2 (en) 2002-08-21 2019-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9321791B2 (en) 2002-08-21 2016-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9108964B2 (en) 2002-08-21 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9556175B2 (en) 2002-08-21 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and thier use as pharmaceutical compositions
US8664232B2 (en) 2002-08-21 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7838529B2 (en) 2002-08-22 2010-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Xanthine derivates, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7696212B2 (en) 2002-11-08 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7560450B2 (en) 2002-11-21 2009-07-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8034941B2 (en) 2003-06-18 2011-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7550455B2 (en) 2003-11-27 2009-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(piperazin-1yl)- and 8-([1,4]diazepan-1yl)-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical composition
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US8697868B2 (en) 2004-02-18 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7645763B2 (en) 2004-02-23 2010-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical composition
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7432262B2 (en) 2004-03-13 2008-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7667035B2 (en) 2004-05-10 2010-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7470716B2 (en) 2004-06-24 2008-12-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazoles and triazoles, their preparation, and their use as pharmaceutical compositions
US7906539B2 (en) 2004-06-24 2011-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazoles and triazoles, their preparation, and their use as pharmaceutical compositions
US7495003B2 (en) 2004-09-11 2009-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-ynyl)-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495002B2 (en) 2004-09-14 2009-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-methyl-7-butinyl-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US9499546B2 (en) 2004-11-05 2016-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8541450B2 (en) 2004-11-05 2013-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1yl)-xanthines
US7820815B2 (en) 2004-11-05 2010-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(-3-aminopiperidin-1-yl) xanthines
US8883805B2 (en) 2004-11-05 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8637530B2 (en) 2005-07-30 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
CN101233133B (zh) * 2005-07-30 2011-09-07 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的盐酸盐及水合物、其制备方法及其作为药物的用途
WO2007014886A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrochloride und hydrate von 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EA013411B1 (ru) * 2005-07-30 2010-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
EP2540724A1 (de) * 2005-07-30 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Hydrochloride und Hydrate von 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8106060B2 (en) 2005-07-30 2012-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
EP2016079A1 (de) 2006-05-04 2009-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe
US11291668B2 (en) 2006-05-04 2022-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US8232281B2 (en) 2006-05-04 2012-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US11919903B2 (en) 2006-05-04 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9493462B2 (en) 2006-05-04 2016-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US9266888B2 (en) 2006-05-04 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US12171767B2 (en) 2006-05-04 2024-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US8673927B2 (en) 2006-05-04 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US9173859B2 (en) 2006-05-04 2015-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11084819B2 (en) 2006-05-04 2021-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9815837B2 (en) 2006-05-04 2017-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US12178819B2 (en) 2006-05-04 2024-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP2698152A1 (de) 2007-08-16 2014-02-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem glucopyranosyl-substituierten Benzolderivat
US8551957B2 (en) 2007-08-16 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivate
EP3939577A1 (de) 2007-08-16 2022-01-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische zusammensetzung mit einem glucopyranosyl-substituierten benzolderivat
WO2009022007A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
US9415016B2 (en) 2008-04-03 2016-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10973827B2 (en) 2008-04-03 2021-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
EP4516352A2 (de) 2008-08-06 2025-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Behandlung von diabetes bei patienten, die für eine metformin-therapie ungeeignet sind
EP2990037A1 (de) 2008-08-06 2016-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetesbehandlung bei patienten, die nicht für die metformintherapie geeignet sind
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
EP3598974A1 (de) 2008-08-06 2020-01-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetesbehandlung bei patienten, die nicht für die metformintherapie geeignet sind
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
EP3626238A1 (de) 2008-08-15 2020-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4-inhibitoren zur verwendung bei der behandlung von wundheilung bei diabetischen patienten
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) * 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
US9212183B2 (en) 2008-12-23 2015-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
EA022310B1 (ru) * 2008-12-23 2015-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Солевые формы органического соединения
WO2010079197A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a dpp-iv inhibitor
US8846695B2 (en) 2009-01-07 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a DPP-IV inhibitor
WO2010086411A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-iv inhibitors for treatment of diabetes in paediatric patients
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
US12115179B2 (en) 2009-02-13 2024-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US10406172B2 (en) 2009-02-13 2019-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US12527810B2 (en) 2009-02-13 2026-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2010092124A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising linagliptin and optionally a sglt2 inhibitor, and uses thereof
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
EP4209210A1 (de) 2009-10-02 2023-07-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische zusammensetzungen mit bi-1356 und metformin
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
WO2011064352A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP3646859A1 (de) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Behandlung von genotypisierten diabetes-patienten mit dpp-iv-hemmern wie etwa linagliptin
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9603851B2 (en) 2010-05-05 2017-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011138380A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US9149478B2 (en) 2010-06-24 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012065993A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20180185291A1 (en) 2011-03-07 2018-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US11564886B2 (en) 2011-03-07 2023-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
WO2012120040A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising metformin and a dpp-4 inhibitor or a sglt-2 inhibitor
US10596120B2 (en) 2011-03-07 2020-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US9199998B2 (en) 2011-07-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Internatioal Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
EP3517539A1 (de) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituiertes dimeres chinazolinderivat, dessen herstellung und dessen verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen zur behandlung von diabetes typ i und ii
WO2013074817A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linagliptin
WO2013098372A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
WO2013131967A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising metformin and a dpp -4 inhibitor or a sglt-2 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9879011B2 (en) 2012-03-12 2018-01-30 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
WO2013171756A1 (en) * 2012-03-12 2013-11-21 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP3685839A1 (de) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin zur verwendung in der behandlung von albuminuria und nierenbedingten erkrankungen
US12312352B2 (en) 2012-05-14 2025-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in SIRS and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
EP2885302A4 (de) * 2012-08-17 2016-03-09 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Verfahren zur herstellung von dipeptidylpeptidasehemmern
US9522915B2 (en) 2012-10-19 2016-12-20 2Y-Chem, Ltd. Method for preparing an important intermediate of linagliptin
WO2014059938A1 (zh) * 2012-10-19 2014-04-24 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
WO2014097314A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Mylan Laboratories Ltd An improved process for the preparation of linagliptin
EP4364796A2 (de) 2013-03-15 2024-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von linagliptin in der kardio- und renoprotektiven antidiabetischen therapie
US11833166B2 (en) 2013-04-05 2023-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11090323B2 (en) 2013-04-05 2021-08-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US10258637B2 (en) 2013-04-05 2019-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11918596B2 (en) 2013-04-05 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9949997B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9949998B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US12433906B2 (en) 2013-04-05 2025-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11666590B2 (en) 2013-04-18 2023-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US12427162B2 (en) 2013-04-18 2025-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2015004599A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Wockhardt Limited An improved process for preparing linagliptin and its key intermediates
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
WO2016207364A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of a xanthine-based compound
EP3156048A1 (de) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stabile pharmazeutische zubereitung von linagliptin in form von tabletten mit sofortiger freisetzung
US12364700B2 (en) 2016-06-10 2025-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US12263153B2 (en) 2016-11-10 2025-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2020031040A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Richter Gedeon Nyrt. Process and intermediates for the preparation of boc-linagliptin
WO2021160608A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
WO2023156675A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Krka, D.D., Novo Mesto Process for purification of linagliptin

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