EA013411B1 - Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA013411B1
EA013411B1 EA200800168A EA200800168A EA013411B1 EA 013411 B1 EA013411 B1 EA 013411B1 EA 200800168 A EA200800168 A EA 200800168A EA 200800168 A EA200800168 A EA 200800168A EA 013411 B1 EA013411 B1 EA 013411B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
cyanopyridin
xanthine
butyn
aminopiperidin
Prior art date
Application number
EA200800168A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800168A1 (ru
Inventor
Вальдемар Пфренгле
Петер Зигер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37102454&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013411(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200800168A1 publication Critical patent/EA200800168A1/ru
Publication of EA013411B1 publication Critical patent/EA013411B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соли 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантина, а также их энантиомеры и их смеси.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным ксантинам формулы
их таутомерам, энантиомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами, таким, например, как гидрохлориды, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на активность дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ-ΐν), к их получению, их применению для профилактики или лечения заболеваний или патологических состояний, которые взаимосвязаны с повышенной активностью фермента ΌΡΡ-ΐν или которые можно предупредить либо облегчить за счет снижения активности фермента ΌΡΡIV, прежде всего сахарного диабета типа I или типа II, к содержащим одно из соединений общей формулы (I) или одну из его физиологически совместимых солей лекарственным средствам, а также к способу их приготовления.
Производные ксантинов, обладающие ингибирующим действием на фермент ΌΡΡΠν, уже известны из \СО 02/068420, \\'О 02/02560, \ЕО 03/004496, \ЕО 03/024965, \ЕО 04/018468, \ЕО 04/048379, .ΙΡ 2003300977 и ЕР 1338595.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые соединения формулы I, прежде всего их соли, с оптимальным для их фармацевтического применения набором свойств.
Наряду с собственно эффективностью при определенном показании действующее вещество для возможности его применения в качестве лекарственного средства должно по многим критериям отвечать и иным требованиям. Подобные критерии большей частью связаны с физико-химическими свойствами действующего вещества.
В качестве не ограничивающих примеров подобных критериев можно назвать стабильное сохранение исходным веществом своего действия в различных окружающих условиях, в процессе приготовления лекарственного препарата и в составе конечных лекарственных средств. Поэтому лекарственное действующее вещество, используемое для приготовления лекарственных композиций, должно обладать высокой стабильностью, сохраняющейся даже в различных окружающих условиях. Обязательное соблюдение этого требования обусловлено необходимостью исключить применение лекарственных композиций, в которых наряду с собственно действующим веществом присутствуют, например, и продукты его разложения. В подобном случае содержание действующего вещества в лекарственных препаратах может оказаться меньше указанного производителем.
В результате абсорбции влаги содержание лекарственного действующего вещества уменьшается изза обусловленного поглощением воды увеличения массы. Поэтому лекарственные средства, проявляющие склонность к поглощению влаги, необходимо защищать от влаги на время хранения, например, за счет добавления соответствующих осушителей либо хранения лекарственного средства в условиях, в которых оно защищено от контакта с влагой. Помимо этого поглощение влаги может привести к уменьшению содержания лекарственного действующего вещества в процессе приготовления лекарственного препарата, если лекарственное действующее вещество не защищено от контакта с влагой и непосредственно подвергается воздействию факторов окружающей среды. По этой причине лекарственное действующее вещество предпочтительно должно обладать лишь минимально возможной гигроскопичностью.
Поскольку для получения лекарственной формы с постоянно воспроизводимым содержанием в ней действующего вещества важное значение имеет его кристаллическая модификация, изначально необходимо получать максимально полную информацию о любом возможном полиморфизме действующего вещества, представленного в кристаллической форме. Если действующее вещество может существовать в различных полиморфных модификациях, то необходимо удостовериться в том, что определенная кристаллическая модификация действующего вещества не претерпит никаких изменений в приготовленном позже на его основе лекарственном препарате. В противном случае подобные полиморфные превращения могут отрицательно сказаться на эффективности медикамента и ее воспроизводимости. С учетом сказанного выше предпочтительны действующие вещества, характеризующиеся лишь минимальной склонностью к полиморфным превращениям.
Другим критерием, который при определенных условиях может иметь особо важное значение в зависимости от выбранной лекарственной формы или выбранной технологии ее приготовления, является растворимость действующего вещества. Так, например, при приготовлении лекарственных форм в виде растворов (например, для инфузий) обязательным условием является наличие у действующего вещества достаточной растворимости в физиологически совместимых растворителях. Особо важное значение имеет и достаточная растворимость действующего вещества, включаемого в состав лекарственных средств, принимаемых внутрь.
Учитывая сказанное выше, еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить лекарственное действующее вещество, которое не только обладало бы высокой фармакологической
- 1 013411 эффективностью, но и в максимально возможной степени удовлетворяло бы по своим физикохимических свойствам рассмотренным выше требованиям.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанные выше задачи позволяют решить предлагаемые в изобретении соли соединения формулы I с соляной кислотой, их энантиомеры и их смеси. Особенно предпочтительны согласно настоящему изобретению моно- и дигидрохлорид, а также их энантиомеры и их смеси.
Используемые в описании настоящего изобретения и формуле изобретения выражения соль с соляной кислотой и гидрохлорид носят синонимичный характер.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются соли 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина с соляной кислотой, а также их энантиомеры и их смеси. К таковым относятся, например, моно- и дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К.)-3 -аминопиперидин-1-ил]ксантина и 1 -[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3 метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина, а также их смеси, включая рацемат. Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну из указанных выше солей или один из указанных выше гидратов, а также способ приготовления соответствующих лекарственных средств.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли с учетом их способности подавлять активность ΌΡΡ-ΐν позволяют влиять на все те патологические состояния или заболевания, на которые можно воздействовать за счет подавления активности ΌΡΡ-ΐν. Поэтому можно ожидать, что предлагаемые в изобретении соединения пригодны для профилактики или лечения таких заболеваний или патологических состояний, как сахарный диабет типа 1 и типа 2, преддиабет, снижение толерантности к глюкозе или изменения уровня сахара в крови натощак, диабетические осложнения (например, ретинопатия, нефропатия или невропатия), метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, инсулинорезистентность, метаболический синдром, дислипидимии различного генеза, артрит, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, отторжение аллотрансплантата и вызванный кальцитонином остеопороз. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения позволяют предупреждать дегенерацию В-клеток, например, апоптоз или некроз панкреатических В-клеток. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для повышения или восстановления функциональной активности панкреатических клеток и наряду с этим для увеличения количества и размера панкреатических В-клеток. Кроме того, исходя из той роли, которую играют глюкагоноподобные пептиды, такие, например, как ΟΕΡ-1 и ΟΕΡ-2, и с учетом их связи с ингибированием активности фермента ΌΡΡ-ΐν ожидается, что предлагаемые в изобретении соединения окажутся пригодны помимо прочего для достижения седативного или устраняющего состояние страха эффекта и, кроме того, окажутся способны благоприятно влиять на катаболические состояния после хирургических операций или на гормональные стрессовые реакции или позволят снизить смертность и заболеваемость после инфаркта миокарда. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения всех состояний, взаимосвязанных с вышеописанными эффектами и опосредуемых пептидом ΟΕΡ-1 или ΟΕΡ-
2. Предлагаемые в изобретении соединения равным образом могут использоваться в качестве мочегонных или гипотензивных средств и пригодны для предупреждения и лечения острой почечной недостаточности. Предлагаемые в изобретении соединения могут далее использоваться для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей. Равным образом они пригодны для предупреждения и терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких, например, как синдром раздраженного кишечника (СРК), болезнь Крона или язвенный колит, а также для применения при панкреатите. Помимо этого ожидается, что их можно будет использовать при любом типе повреждений или нарушений в желудочно-кишечном тракте, в том числе, например, и при колитах и энтеритах. Кроме того, ожидается, что ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, а тем самым и предлагаемые в изобретении соединения можно будет применять для лечения бесплодия или для улучшения репродуктивной способности человека или млекопитающих и прежде всего в том случае, когда бесплодие взаимосвязано с инсулинорезистентностью или с синдромом поликистоза яичников. С другой стороны, эти соединения способны влиять на подвижность сперматозоидов и поэтому могут использоваться в качестве мужских контрацептивов. Такие соединения способны помимо этого положительно влиять на состояния, связанные с дефицитом соматотропных гормонов и проявляющиеся в карликовом росте, а также их целесообразно использовать при всех тех показаниях, при которых допускается применение соматотропных гормонов. Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их ингибирующему действию на активность ΌΡΡ-ΐν пригодны также для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких, например, как ревматоидный артрит, множественный склероз, тиреоидиты, базедова болезнь и другие. Помимо этого они могут использоваться при вирусных заболеваниях, в том числе, например, и при ВИЧ-инфекциях, для стимуляции гемопоэза, при доброкачественной гиперплазии простаты, при гингивитах, а также для лечения нейронных нарушений и нейродегенеративных заболеваний, таких, например, как болезнь Альцгеймера. Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать и для терапии опухолей, прежде всего для изменения процесса инвазии опухоли, в том числе и метастазирования. В качестве примера при этом можно назвать их применение при Т-клеточных лимфомах, остром лимфобластном лейкозе, клеточном раке щитовидной железы, базалиоме
- 2 013411 или раке молочной железы. К числу других показаний относятся апоплексический удар, ишемии различного генеза, болезнь Паркинсона и мигрень. Помимо этого к другим показаниям относятся фолликулярный и эпидермолитический гиперкератозы, повышенная пролиферация кератиноцитов, псориаз, энцефаломиелиты, гломерулонефриты, липодистрофии, а также психосоматические, депрессивные и нейропсихические заболевания различного генеза.
Предлагаемые в изобретении соединения можно также использовать в сочетании с действующими веществами других типов. К подобного рода терапевтическим средствам, которые могут использоваться в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся, например, антидиабетические средства, такие как метформин, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонисты рецептора РРЛКу (например, ΟΙ 262570) и антагонисты рецептора РРЛКу, модуляторы рецептора ΡΡΑΚγ/α (например, ККР 297), модуляторы рецептора РРАКу/а/б, активаторы АМРК, ингибиторы АСС1 и АСС2, ингибиторы ΌΟΑΤ, агонисты 8МТ3-рецептора, ингибиторы 11β-Η8Ό, агонисты или миметики ГОГ19, ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), иные ингибиторы РРР-ГУ, а2-антагонисты, инсулин и его аналоги, ОЬР-1 и аналоги ОЬР-1 (например, эксендин-4) или амилин. Наряду с указанными выше в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями могут также использоваться ингибиторы 8ОЬТ2, такие как Т-1095 или КОТ1251 (869682), ингибиторы (белок-тирозин)-фосфатазы 1, вещества, влияющие на дерегуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо6-фосфатазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, киназы гликогенсинтазы (протеинкиназы) или пируватдегидрогеназы, средства, понижающие уровень липидов в крови, такие как ингибиторы НМОСоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные, агонисты рецептора РРАКа, агонисты рецептора РРАКб, ингибиторы АСАТ (например, авасимиб) или ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб, связывающие желчные кислоты вещества, такие как колестирамин, ингибиторы подвздошного транспорта желчных кислот, средства, повышающие уровень липопротеинов высокой плотности в крови, такие как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1 или же антагонисты ЬХКа, агонисты ΓΧΚβ или регуляторы ЬХКа/β, либо действующие вещества для лечения ожирения, такие как сибутрамин, тетрагидролипстатин, дексфенфлурамин или аксокин, антагонисты рецептора каннбиноида 1, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты ЫРУ5 либо ЫРУ2 или в3-агонисты, такие как 8Б-418790 или АР-9677, а также агонисты рецептора 5НТ2с.
Помимо этого в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями можно использовать медикаменты, влияющие на повышенное кровяное давление, такие, например, как антагонисты А11 или ингибиторы АСЕ, диуретики, β-блокаторы, Са-антагонисты и другие или их комбинации.
Для достижения соответствующего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, а при пероральном введении составляет от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг. С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы Ι, необязательно в сочетании с действующими веществами других типов, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
На прилагаемых к описанию фиг. 1, 3, 5 и 8 показаны рентгеновские порошковые дифрактограммы соединений из примеров 2 (безводная форма, а также моногидрат), 3 и 4, на фиг. 2, 6 и 9 показаны диаграммы, полученные при термоанализе соединений из примеров 2, 3, соответственно 4, а на фиг. 4, 7 и 10 показаны сорбционные характеристики свободного основания, а также моно- и дигидрохлорида 1-[(3цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина (примеры 2, 3 и 4).
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Пример 1. Ό-Тартрат (соль) К-энантиомера 3-(фталимидо)пиперидина.
а. Гидрирование.
N
ΗΝ
В реактор для гидрирования загружают 10,00 кг (106,25 моль) 3-аминопиридина, 500 г техническо
- 3 013411 го активированного угля и 65 л уксусной кислоты. Затем добавляют 50 г катализатора Нишимуры (имеющийся в продаже смешанный родиевоплатиновый катализатор), суспендированного в 2,5 л уксусной кислоты и после этого промывают 2,5 л уксусной кислоты. Далее гидрируют при 50°С и давлении водорода 100 бар до прекращения поглощения водорода, после чего гидрируют еще в течение 30 мин при 50°С. Затем катализатор и активированный уголь отфильтровывают и промывают 10 л уксусной ки слоты.
Подобная реакция успешно протекает и при не столь высоком давлении.
б. Ацилирование.
В реактор загружают 15,74 кг (106,25 моль) фталевого ангидрида и смешивают с фильтратом с предшествующей стадии гидрирования. После этого промывают 7,5 л уксусной кислоты и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, отгоняя при этом в течение часа около 30% от всего количества использованной уксусной кислоты. В завершение реакционную смесь охлаждают до 90°С.
в. Расщепление рацематов.
он
Тартрат (/?)-3-фталимидопиперидина [(К)-(1У)]
К реакционному раствору для ацилирования при 90°С дозируют нагретый до 50°С раствор 11,16 кг Э-(-)-винной кислоты (74,38 моль) в 50 л абсолютного этанола. Далее промывают 10 л абсолютного этанола и перемешивают в течение 30 мин при 90°С, что сопровождается кристаллизацией продукта. После охлаждения до 5°С продукт отделяют центрифугированием и промывают абсолютным этанолом.
г. Перекристаллизация.
Влажный сырой продукт нагревают с обратным холодильником в смеси из 50 л ацетона и 90 л воды до образования раствора. После этого раствор охлаждают до 5°С, что сопровождается выкристаллизовыванием продукта. Далее суспензию перемешивают в течение 30 мин при 5°С, продукт отделяют центрифугированием и затем промывают смесью из 20 л ацетона и 10 л воды. В завершение продукт сушат в сушильном шкафу при 45°С в инертной атмосфере.
Выход: 11,7-12,5 кг.
Пример 2. Получение 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина в виде основания.
а. 3-Циано-2-(хлорметил)пиридин.
165,5 г (0,98 моль) 2-гидроксиметил-3-пиридинкарбоксамида совместно с 270 мл оксихлорида фосфора нагревают до 90-100°С с выдержкой при этой температуре в течение 1 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем по каплям добавляют к примерно 800 мл нагретой до 5060°С воды. После гидролиза оксихлорида фосфора при охлаждении нейтрализуют раствором едкого натра, что сопровождается выпадением продукта в осадок. Продукт отфильтровывают, промывают 300 мл воды и затем сушат при 35-40°С.
Выход: 122,6 г (82% от теории).
б. 1-[(3-Цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин.
- 4 013411
В реактор загружают 202 г (0,68 моль) 3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантина, 188,5 г (1,36 моль) безводного карбоната калия и 1,68 л У-метил-2-пирролидона и нагревают до 70°С. После этого по каплям добавляют 119 г (0,75 моль) 2-хлорметил-3-цианопиридина в 240 мл У-метил-2-пирролидина. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 19 ч при 70°С. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют 2,8 л воды и охлаждают до 25°С. Продукт отфильтровывают, промывают 2 л воды и сушат в сушильном шкафу при 70°С в инертной атмосфере.
Выход: 257,5 г (91% от теории).
в. 1-[(3-Цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-фталимидопиперидин-1ил) ксантин.
В реактор загружают 230 г (0,557 моль) 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)8-бромксантина, 318 г (0,835 моль) Ό-тартрата 3-(фталимидо)пиперидина и 1,15 л У-метил-2пирролидона. Затем содержимое реактора нагревают до 140°С. По достижении этой температуры в течение 20 мин дозируют 478 мл (2,78 моль) диизопропилэтиламина и затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 140°С. После этого реакционную смесь охлаждают до 75°С и разбавляют 720 мл метанола. Затем при 68-60°С добавляют 2,7 л воды и охлаждают до 25°С. Продукт отфильтровывают и промывают 2 л воды. Далее продукт сушат в сушильном шкафу при 70°С в инертной атмосфере. Полученный таким путем сырой продукт затем при кипячении размешивают в 1 л метанола, фильтруют в горячем состоянии, промывают 200 мл метанола и затем сушат при 70°С в инертной атмосфере.
Выход: 275 г (88% от теории).
г. 1-[(3-Цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин.
412,5 г (0,733 моль) 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)фталимидопиперидин-1-ил)ксантина нагревают в 4125 мл толуола до 80°С. После этого при 75-80°С к суспензии добавляют 445 мл этаноламина (7,33 моль). Для полного завершения реакции смесь перемешивают в течение 2 ч при 80-85°С, что сопровождается переходом твердых веществ в раствор. После этого фазы разделяют. Этаноламинную фазу дважды экстрагируют теплым толуолом (порциями по 1 л). Объединенные толуольные фазы дважды промывают нагретой до 75-80°С водой порциями по 2 л. Затем толуольные фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и после этого путем перегонки в вакууме концентрируют до объема примерно 430 мл. Далее при 50-55°С дозируют 1 л трет-бутилметилового эфира и затем охлаждают до 0-5°С. Продукт выделяют путем фильтрации, затем промывают третбутилметиловым эфиром и сушат в сушильном шкафу при 60°С.
Выход: 273,25 г (86,2% от теории).
Температура плавления: 188±3°С (безводная форма).
Безводная форма 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина остается стабильной при относительной влажности воздуха до 50%, при относи
- 5 013411 тельной влажности воздуха более 50% эта форма поглощает около 4% воды и превращается при этом в моногидрат, как это со всей очевидностью следует из приведенной на фиг. 4 диаграммы, отражающей сорбционные свойства указанного соединения. При последующем снижении относительной влажности вновь до уровня 50% или ниже снова образуется безводная форма, т.е. превращение в моногидрат носит полностью обратимый характер.
Таблица 1 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе безводной формы 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин1-ил)ксантина рентгеновской порошковой дифрактометрией
- 6 013411
Таблица 2 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе моногидрата 1- [(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-
Пример 3. Моногидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил]ксантина.
5,00 г 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1ил]ксантина в виде основания растворяют в 50 мл метанола. Далее добавляют 3,0 мл 3,9-молярного раствора соляной кислоты в изопропаноле. После этого растворитель отгоняют, остаток суспендируют в 40 мл этилацетата и кипятят с обратным холодильником, что сопровождается образованием осадка. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат. В завершение продукт перекристаллизовывают из абсолютного этанола.
Выход: 2,7 г (50% от теории).
Температура плавления: 265±5°С (с разложением).
Полученный таким путем моногидрохлорид проявляет менее выраженную гигроскопичность и не претерпевает обратимого превращения в гидратную фазу, которое наблюдается у свободного основания при относительной влажности в интервале от 50 до 60% (см. сорбционную характеристику моногидрохлорида на фиг. 7). Моногидрохлорид начинает поглощать воду лишь при высокой относительной влажности воздуха (более 80%). Зависящие от влажности воздуха рентгеновские порошковые дифрактограммы моногидрохлорида свидетельствуют об отсутствии его фазового превращения при относительной влажности свыше 80%.
- 7 013411
Таблица 3 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе безводной формы моногидрохлорида 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил] ксантина рентгеновской порошковой дифрактометрией
20 [°] 4к1 [А] Интенсивность 1;|0 [%|
17,95 4,92 5
10,38 8,51 100
8,99 9,83 22
6,80 13,01 26
5,97 14,82 1
5,19 17,07 12
4,99 17,78 5
4,74 18,72 8
4,44 20,00 10
4,31 20,60 13
3,98 22,33 10
3,93 22,61 И
3,80 23,38 4
3,57 24,91 И
3,50 25,43 11
3,32 26,87 4
3,15 28,35 2
2,96 30,20 1
20 [°] <3ьк1 [А] Интенсивность Ι/Ιρ [%]
2,89 30,97 2
2,80 31,92 5
2,74 32,63 2
2,57 34,89 2
Пример 4. Дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил]ксантина.
1-[(3-Цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -аминопиперидин-1-ил] ксантин в виде основания (1,00 г, 2,31 ммоль) растворяют при температуре кипения в 9,5 мл абсолютного этанола и 0,5 мл метил-трет-бутилового эфира. После этого добавляют 1,2 мл 3,9-молярного раствора соляной кислоты в изопропаноле. При этом образуется осадок. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, промывают небольшим количеством метил-трет-бутилового эфира и сушат.
Выход: 1,04 г (89,0% от теории).
Температура плавления: 205±5°С (с разложением), начиная с примерно 150°С происходит выделение газообразного НС1.
Полученный таким путем дигидрохлорид также проявляет лишь незначительную гигроскопичность и не претерпевает обратимого превращения в гидратную фазу, которое наблюдается у свободного основания при относительной влажности в интервале от 50 до 60% (см. сорбционную характеристику дигидрохлорида на фиг. 10). Дигидрохлорид непрерывно поглощает некоторое количество воды во всем интервале изменения влажности воздуха. Зависящие от влажности воздуха рентгеновские порошковые дифрактограммы дигидрохлорида также свидетельствуют об отсутствии его фазового превращения при относительной влажности в пределах от 10 до 90%.
Таблица 4 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе безводной формы дигидрохлорида 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3аминопиперидин-1-ил] ксантина рентгеновской порошковой дифрактометрией
- 8 013411
20 [°] . бьк1 [А] Интенсивность 1/1о [%]
10,04 8,81 54 ,
11,53 7,67 100
11,87 7,45 5
12,20 . 7,25 19
13,25 6,68 2
13,97 6,33 5
14,47 6,12 15
15,77 5,61 18
16,65 5,32 4
17,15 5,17 2
18,05 4,91 11
18,50 4,79 37
18,80 4,72 14
20,16 4,40 15
20,46 4,34 2
21,03 4,22 3
21,36 4,16 10
21,64 4,10 18
22,54 3,94 9
23,17 3,84 13
23,90 3,72 15
24,57 . 3,62 7
24,86 3,58 9
25,06 3,55 И
25,39 3,50 13
25,95 3,43 6
26,14 3,41 13
26,52 3,36 12
26,79 3,32 . 43
27,24 3,27 4
27,66 3,22 3
28,15 3,17 6
29,22 3,05 3
29,48 3,03 23
30,16 2,96 18
Температуры плавления определяли посредством ДСК с использованием для этого прибора фирмы Мей1ег-То1ебо (тип Ό8Ο 821). Температуре плавления соответствует температурный пик на ДСКдиаграмме. Измерения проводили при скорости нагрева 10 К/мин в атмосфере инертного газа (в токе азота). Измерения проводили при скорости нагрева 10 К/мин в атмосфере азота.
Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм использовали, за одним исключением, рентгеновский порошковый дифрактометр 8ТОБ 8ТЛЭ1 Р. Этот дифрактометр работает с Ка1излучением меди (λ=1,54056 А) и оснащен позиционно-чувствительным детектором. Источник рентгеновского излучения работал при силе тока 40 мА и напряжении 40 кВ.
Для получения рентгеновской порошковой дифрактограммы моногидрата свободного основания использовали рентгеновский порошковый дифрактометр Вгикег Ό8 Лбуапсе, на который надевали специальную ячейку для создания и поддержания заданной влажности воздуха фирмы МКТ Дифрактограмму записывали при относительной влажности примерно 72%. Дифрактометр Вгикег Ό8 Лбуапсе работает с Ка-излучением меди (λ=1,5418 А) и также оснащен позиционно-чувствительным детектором. Источник рентгеновского излучения работал при силе тока 30 мА и напряжении 40 кВ.
Пример 5.
Драже с содержанием действующего вещества 75 мг
Состав из расчета на 1 ядро (корпус) драже:
действующее вещество 75,0 мг фосфат кальция 93,0 мг кукурузный крахмал 35,5 мг поливинилпирролидон 10,0 мг гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг стеарат магния 1,5 мг
230,0 мг
- 9 013411
Получение. Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы.
Масса ядра: 230 мг.
Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.
На полученные таким путем ядра драже наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с пленочным покрытием полируют пчелиным воском.
Масса драже: 245 мг.
Пример 6.
Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг
Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 100,0 мг
лактоза 80,0 мг
кукурузный крахмал 34,0 мг
поливинилпирролидон 4,0 мг
стеарат магния 2,0 мг
220,0 мг
Получение. Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.
Пример 7.
Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг
Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 150,0 мг
лактоза, порошковая 89,0 мг
_____________________________ /1П Л
1Υ11
коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
стеарат магния 1,0 мг
300,0 мг
Получение. Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: диаметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример 8. Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 капсулу:
действующее вещество 150,0 мг кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг лактоза, порошковая примерно 87,0 мг стеарат магния 3,0 мг . примерно 420,0 мг
Получение. Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полу- 10 013411 ченную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1. Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1. Пример 9.
Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг
Состав из расчета на 1 свечу:
действующее вещество 150,0 мг
полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг
полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг
полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг
2000,0 мг
Получение. После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример 10.
Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг
Состав из расчета на 100 мл суспензии: действующее вещество
Иа-соль карбоксиметилцеллюлозы метиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты пропиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты тростниковый сахар
1,00
0,10
0,05
0,01
10,00 г
5,00 г
20,00 г
0,30 г до 100 мл глицерин раствор сорбита, 70%-ный ароматизатор вода, дистиллированная
Получение. Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры η-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании.
В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг.
Пример 11.
Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг
Состав:
действующее вещество
0,01н. соляная кислота
10,0 мг
ς.δ.
до 2,0 мл дважды дистиллированная вода
Получение. Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2-миллилитровые ампулы.
Пример 12. Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав:
действующее вещество
0,01н. соляная кислота
4.5.
до 10,0 мл дважды дистиллированная вода
Получение. Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10-миллилитровые ампулы.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Г идрохлорид 1- [(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1
    - 11 013411 ил) ксантина.
  2. 2. Моно- или дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил]ксантина.
  3. 3. Моно- или дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил]ксантина в кристаллической безводной форме.
  4. 4. Моногидрохлорид 1 - [(3 -цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -аминопиперидин-1-ил]ксантина.
  5. 5. Дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-амино- пиперидин-1-ил]ксантина.
  6. 6. Моногидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил] ксантина с температурой плавления 265±5°С.
  7. 7. Дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-амино- пиперидин-1-ил] ксантина с температурой плавления 205±5°С.
  8. 8. Моногидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил] ксантина, на рентгеновской порошковой дифрактограмме которого присутствуют дифракционные максимумы, соответствующие следующим характеристическим значениям ά: 10,38, 8,99, 6,80, 5,19, 4,44, 4,31, 3,98, 3,93, 3,57, 3,50 А.
  9. 9. Дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина, на рентгеновской порошковой дифрактограмме которого присутствуют дифракционные максимумы, соответствующие следующим характеристическим значениям ά: 11,24, 8,81, 7,67, 7,25, 5,61, 4,79, 4,10, 3,32, 3,03, 2,96 А.
  10. 10. Применение соединения по одному из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения сахарного диабета типа I и типа II, артрита, ожирения, отторжения аллотрансплантата и вызванного кальцитонином остеопороза.
  11. 11. Применение соединения по одному из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения сахарного диабета типа II или ожирения.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соль по одному из пп.1-9 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая моногидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  15. 15. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.12, заключающийся в том, что соль по одному из пп.1-9 объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, приготовленная из моногидрохлорида по пп.4, 6 или 8 и необязательно одного или нескольких инертных носителей и/или разбавителей.
EA200800168A 2005-07-30 2006-07-26 Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств EA013411B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005035891A DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2005-07-30 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2006/064657 WO2007014886A1 (de) 2005-07-30 2006-07-26 Hydrochloride und hydrate von 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800168A1 EA200800168A1 (ru) 2008-08-29
EA013411B1 true EA013411B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=37102454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800168A EA013411B1 (ru) 2005-07-30 2006-07-26 Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (33)

Country Link
US (2) US8106060B2 (ru)
EP (2) EP1912990B1 (ru)
JP (2) JP5145224B2 (ru)
KR (1) KR101446692B1 (ru)
CN (2) CN102276609A (ru)
AR (1) AR055101A1 (ru)
BR (1) BRPI0614700B8 (ru)
CA (1) CA2617090C (ru)
CY (1) CY1114563T1 (ru)
DE (1) DE102005035891A1 (ru)
DK (1) DK1912990T3 (ru)
EA (1) EA013411B1 (ru)
EC (1) ECSP088148A (ru)
ES (1) ES2428368T3 (ru)
HK (1) HK1122809A1 (ru)
HR (1) HRP20130868T1 (ru)
IL (1) IL189099A0 (ru)
ME (1) ME01593B (ru)
MX (1) MX2008000932A (ru)
MY (1) MY147274A (ru)
NO (1) NO20076510L (ru)
NZ (1) NZ566187A (ru)
PE (1) PE20070219A1 (ru)
PL (1) PL1912990T3 (ru)
PT (1) PT1912990E (ru)
RS (1) RS52836B (ru)
SG (1) SG164390A1 (ru)
SI (1) SI1912990T1 (ru)
TW (1) TWI393720B (ru)
UA (1) UA96577C2 (ru)
UY (1) UY29700A1 (ru)
WO (1) WO2007014886A1 (ru)
ZA (1) ZA200711024B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2709348C2 (ru) * 2015-05-29 2019-12-18 Цзянсу Тасли Дии Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное ксантина

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0207767B8 (pt) * 2001-02-24 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma derivados de xantina, seu uso, composições farmacêuticas, seus processos de preparação, e sais fisiologicamente aceitáveis
AR040232A1 (es) * 2002-05-31 2005-03-23 Schering Corp Proceso para preparar inhibidores de la xantina fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2326326B1 (en) 2008-08-15 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
AP2011005794A0 (en) 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a furtherantidiabetic agent and uses thereof.
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
TW201206917A (en) 2010-05-05 2012-02-16 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102617566B (zh) * 2011-01-30 2015-03-04 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并咪唑烷衍生物
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
MX2014001556A (es) 2011-08-12 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmed Composicion farmaceutica de sabor enmascarado.
CN102372691A (zh) * 2011-11-15 2012-03-14 海门慧聚药业有限公司 (r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
US20150246117A1 (en) 2012-09-24 2015-09-03 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
CN110075098A (zh) 2013-03-15 2019-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1338595A2 (en) * 2002-02-25 2003-08-27 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
WO2006048427A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine

Family Cites Families (283)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1914999A1 (de) * 1968-04-04 1969-11-06 Ciba Geigy Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ru) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0223403B1 (en) 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
ATE72244T1 (de) * 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
ATE134624T1 (de) 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
TW307769B (ru) * 1992-07-31 1997-06-11 Shionogi & Co
TW252044B (ru) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
JP3726291B2 (ja) * 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
EP0825993A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
DE19543478A1 (de) * 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
WO1999029695A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000502684A (ja) 1995-12-26 2000-03-07 アルテオン インコーポレイテッド Ｎ―アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミド類
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
CA2266444C (en) 1996-09-23 2007-01-09 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate d
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
KR20000069664A (ko) 1996-12-24 2000-11-25 아스트루 마이클 제이 안정한 액체 인터페론 제제
HU225587B1 (en) 1997-03-13 2007-03-28 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
WO1999035147A1 (fr) 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Derives de purine et antagonistes du recepteur a2 d'adenosine utiles comme moyens de prevention/traitement du diabete
JPH11343284A (ja) * 1998-03-31 1999-12-14 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン化合物塩酸塩及びその製造法
EP1066265A1 (en) 1998-03-31 2001-01-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
JP2000001480A (ja) * 1998-04-13 2000-01-07 Takeda Chem Ind Ltd ２―ピペラジノン―１―酢酸誘導体、その製造法および用途
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
EP1731511B1 (de) 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
PT1248604E (pt) 2000-01-21 2007-01-31 Novartis Ag Associações compreendendo inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
CA2369076A1 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
US6500804B2 (en) 2000-03-31 2002-12-31 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP1950199B1 (en) 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
AU2002322344C1 (en) 2001-06-27 2006-02-16 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
WO2003004496A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
AU2003201274A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
RU2004123621A (ru) 2002-02-01 2005-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
AU2003226051A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
AU2003231517A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Ajinomoto Co., Inc. Preventive/remedy for diabetes
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AR040232A1 (es) 2002-05-31 2005-03-23 Schering Corp Proceso para preparar inhibidores de la xantina fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos
CN100469778C (zh) 2002-06-06 2009-03-18 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) * 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
AU2003262059A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
WO2004024125A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
NZ538936A (en) 2002-09-26 2006-12-22 Eisai Co Ltd Combination drug comprising a combination of a dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) inhibitor with biguanide
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ES2311117T3 (es) 2002-12-10 2009-02-01 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un compuesto ppar-alfa.
SI1599222T1 (sl) 2003-01-08 2009-08-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilizirani vodni sestavki, ki obsegajo inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) ali varianto inhibitorja poti tkivnega faktorja
CN102558155A (zh) 2003-01-14 2012-07-11 阿伦纳药品公司 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2006519852A (ja) * 2003-03-12 2006-08-31 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ 弱塩基の塩
BRPI0408490A (pt) 2003-03-18 2006-04-04 Novartis Ag composições que compreendem ácidos graxos e aminoácidos
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
TW200510277A (en) * 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101090901B (zh) 2003-06-20 2010-12-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为dpp-iv抑制剂的六氢吡啶并异喹啉类
PT1638970E (pt) 2003-06-20 2010-12-13 Hoffmann La Roche Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP1651631A1 (en) 2003-08-01 2006-05-03 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
AU2004270150C1 (en) 2003-08-29 2011-07-14 Merck Hdac Research, Llc Combination methods of treating cancer
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
KR20060109911A (ko) 2003-11-17 2006-10-23 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2381224C2 (ru) 2003-12-18 2010-02-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиперидинаминобензимидазольные производные как ингибиторы репликации респираторного синцитиального вируса
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2360165A3 (de) 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1740589A1 (de) 2004-04-10 2007-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
SI1753748T1 (sl) 2004-05-12 2009-12-31 Pfizer Prod Inc Derivati prolina in njihova uporaba kot inhibitorji dipeptidil-peptidaze IV
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
ES2381674T3 (es) 2004-06-01 2012-05-30 Ares Trading S.A. Método de estabilizar proteínas
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1768664A1 (en) 2004-07-14 2007-04-04 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2580461A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
AU2005293266B2 (en) 2004-10-12 2011-09-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20090253752A1 (en) 2004-10-25 2009-10-08 Bryan Burkey Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metmorfin
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200635930A (en) 2004-12-24 2006-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Bicyclic pyrrole derivatives
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
CN101238222B (zh) 2005-06-20 2013-04-10 解码遗传学私营有限责任公司 作为2型糖尿病风险诊断标记物的tcf7l2基因的遗传变异体
DE102005031705A1 (de) 2005-07-05 2007-01-18 Henkel Kgaa Mittel, enthaltend L-Carnitin oder L-Carnitinderivate und mindestens eine weitere Substanz ausgewählt aus Taurin und dessen Derivaten und mindestens einem Wirkstoff, erhältlich aus Pflanzen der Gattung Echinacea
JP2009500390A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ファイザー・リミテッド 新規ＭＡｄＣＡＭ抗体
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0614732A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Hoffmann La Roche composição farmacêutica que compreende um inibidor de dpp-iv, uso de um inibidor de dpp-iv e método para o tratamento de enfermidades associadas com nìveis de glicose sanguìnea elevados
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CA2622472C (en) 2005-09-14 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
NI200800078A (es) 2005-09-16 2009-03-03 Moduladores del metabolismo y tratamiento de los trastornos metabólicos
EP1928499B1 (en) 2005-09-20 2011-06-29 Novartis AG Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
JP5165582B2 (ja) 2005-12-16 2013-03-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
RU2008129873A (ru) 2005-12-23 2010-01-27 Новартис АГ (CH) Конденсированные гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов дпп-iv
BRPI0706423A2 (pt) 2006-01-06 2011-03-29 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
WO2007093610A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US9342413B2 (en) * 2006-04-27 2016-05-17 Infortrend Technology, Inc. SAS RAID head
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
WO2007136650A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
WO2007137107A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CA2661293A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5337040B2 (ja) 2006-11-09 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ−２インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物
EP2325182A1 (en) 2006-12-06 2011-05-25 Glaxosmithkline LLC Bicyclic compounds and use as antidiabetics
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
TWI453041B (zh) 2007-02-01 2014-09-21 Takeda Pharmaceutical 固體型製劑
JP5284967B2 (ja) 2007-02-01 2013-09-11 武田薬品工業株式会社 打錠障害を生じない錠剤製剤
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
EP2178493B2 (en) 2007-07-09 2015-12-09 Symrise AG Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at pH 6.0 to below 6.8
CA2694620C (en) 2007-07-19 2016-05-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
EP2190434B1 (en) 2007-08-17 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
CA2705539A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Evec Inc. Monoclonal antibodies that bind to hgm-csf and medical compositions comprising same
US8937042B2 (en) 2007-11-16 2015-01-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions comprising GLP-1 peptides or extendin-4 and a basal insulin peptide
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
EP2249643A4 (en) 2008-02-05 2013-10-09 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A METFORMIN AND DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR ASSOCIATION
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
BRPI0909469A2 (pt) 2008-03-31 2015-12-29 Metabolex Inc compostos de oximetileno de arila e usos dos mesmos
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2326326B1 (en) 2008-08-15 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
AP2011005794A0 (en) 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a furtherantidiabetic agent and uses thereof.
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
EP2442806A1 (en) 2009-06-15 2012-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
TW201206917A (en) 2010-05-05 2012-02-16 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1338595A2 (en) * 2002-02-25 2003-08-27 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
WO2004018468A2 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
WO2006048427A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2709348C2 (ru) * 2015-05-29 2019-12-18 Цзянсу Тасли Дии Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное ксантина

Also Published As

Publication number Publication date
DE102005035891A1 (de) 2007-02-08
JP2009502870A (ja) 2009-01-29
CN102276609A (zh) 2011-12-14
CN101233133B (zh) 2011-09-07
AU2006274919A1 (en) 2007-02-08
IL189099A0 (en) 2008-08-07
SI1912990T1 (sl) 2013-10-30
EA200800168A1 (ru) 2008-08-29
ES2428368T3 (es) 2013-11-07
NZ566187A (en) 2010-01-29
TW200801002A (en) 2008-01-01
AR055101A1 (es) 2007-08-08
US20120142712A1 (en) 2012-06-07
ZA200711024B (en) 2008-12-31
TWI393720B (zh) 2013-04-21
ME01593B (me) 2014-09-20
PT1912990E (pt) 2013-07-18
PL1912990T3 (pl) 2013-11-29
UA96577C2 (en) 2011-11-25
CN101233133A (zh) 2008-07-30
EP2540724A1 (de) 2013-01-02
AU2006274919B2 (en) 2013-02-07
US8637530B2 (en) 2014-01-28
WO2007014886A1 (de) 2007-02-08
NO20076510L (no) 2008-04-25
MY147274A (en) 2012-11-30
MX2008000932A (es) 2008-03-27
CA2617090A1 (en) 2007-02-08
KR20080034179A (ko) 2008-04-18
RS52836B (en) 2013-10-31
BRPI0614700B8 (pt) 2021-05-25
SG164390A1 (en) 2010-09-29
ECSP088148A (es) 2008-02-20
BRPI0614700A2 (pt) 2011-04-12
DK1912990T3 (da) 2013-09-30
JP5145224B2 (ja) 2013-02-13
EP2540724B1 (de) 2017-09-06
PE20070219A1 (es) 2007-03-21
UY29700A1 (es) 2007-02-28
KR101446692B1 (ko) 2014-10-06
HRP20130868T1 (hr) 2013-10-25
AU2006274919A8 (en) 2013-06-06
EP1912990B1 (de) 2013-06-26
JP2012153723A (ja) 2012-08-16
CA2617090C (en) 2014-10-21
CY1114563T1 (el) 2016-10-05
HK1122809A1 (ru) 2009-05-29
US20070027168A1 (en) 2007-02-01
EP1912990A1 (de) 2008-04-23
BRPI0614700B1 (pt) 2020-09-29
US8106060B2 (en) 2012-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013411B1 (ru) Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
JP4980069B2 (ja) 二環式イミダゾール誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用
JP2008513390A (ja) 新規３−メチル−７−ブチニル−キサンチン、その製造方法及び医薬組成物としての使用
EP1791844A1 (de) 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CA2544480A1 (en) Novel 8-(piperazine-1-yl)- and 8-([1,4]diazepan-1-yl)-xanthine, the production and use thereof in the from of a drug
NO315558B1 (no) Vannfri krystallinsk form av valaciclovir-hydroklorid
AU2009331471A1 (en) Salt forms of organic compound
JP2006502144A (ja) 新規なプリン誘導体、その製造方法および医薬組成物としての使用
KR20110097816A (ko) 신규 화합물
ES2348553T3 (es) Compuestos bicíclicos de imidazol, su preparación y uso como medicamentos.
WO2022112213A1 (en) Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY