EA013411B1 - Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents
Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA013411B1 EA013411B1 EA200800168A EA200800168A EA013411B1 EA 013411 B1 EA013411 B1 EA 013411B1 EA 200800168 A EA200800168 A EA 200800168A EA 200800168 A EA200800168 A EA 200800168A EA 013411 B1 EA013411 B1 EA 013411B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- cyanopyridin
- xanthine
- butyn
- aminopiperidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Abstract
В изобретении предложены соли 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантина, а также их энантиомеры и их смеси.
Description
Настоящее изобретение относится к новым замещенным ксантинам формулы
их таутомерам, энантиомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами, таким, например, как гидрохлориды, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на активность дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ-ΐν), к их получению, их применению для профилактики или лечения заболеваний или патологических состояний, которые взаимосвязаны с повышенной активностью фермента ΌΡΡ-ΐν или которые можно предупредить либо облегчить за счет снижения активности фермента ΌΡΡIV, прежде всего сахарного диабета типа I или типа II, к содержащим одно из соединений общей формулы (I) или одну из его физиологически совместимых солей лекарственным средствам, а также к способу их приготовления.
Производные ксантинов, обладающие ингибирующим действием на фермент ΌΡΡΠν, уже известны из \СО 02/068420, \\'О 02/02560, \ЕО 03/004496, \ЕО 03/024965, \ЕО 04/018468, \ЕО 04/048379, .ΙΡ 2003300977 и ЕР 1338595.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые соединения формулы I, прежде всего их соли, с оптимальным для их фармацевтического применения набором свойств.
Наряду с собственно эффективностью при определенном показании действующее вещество для возможности его применения в качестве лекарственного средства должно по многим критериям отвечать и иным требованиям. Подобные критерии большей частью связаны с физико-химическими свойствами действующего вещества.
В качестве не ограничивающих примеров подобных критериев можно назвать стабильное сохранение исходным веществом своего действия в различных окружающих условиях, в процессе приготовления лекарственного препарата и в составе конечных лекарственных средств. Поэтому лекарственное действующее вещество, используемое для приготовления лекарственных композиций, должно обладать высокой стабильностью, сохраняющейся даже в различных окружающих условиях. Обязательное соблюдение этого требования обусловлено необходимостью исключить применение лекарственных композиций, в которых наряду с собственно действующим веществом присутствуют, например, и продукты его разложения. В подобном случае содержание действующего вещества в лекарственных препаратах может оказаться меньше указанного производителем.
В результате абсорбции влаги содержание лекарственного действующего вещества уменьшается изза обусловленного поглощением воды увеличения массы. Поэтому лекарственные средства, проявляющие склонность к поглощению влаги, необходимо защищать от влаги на время хранения, например, за счет добавления соответствующих осушителей либо хранения лекарственного средства в условиях, в которых оно защищено от контакта с влагой. Помимо этого поглощение влаги может привести к уменьшению содержания лекарственного действующего вещества в процессе приготовления лекарственного препарата, если лекарственное действующее вещество не защищено от контакта с влагой и непосредственно подвергается воздействию факторов окружающей среды. По этой причине лекарственное действующее вещество предпочтительно должно обладать лишь минимально возможной гигроскопичностью.
Поскольку для получения лекарственной формы с постоянно воспроизводимым содержанием в ней действующего вещества важное значение имеет его кристаллическая модификация, изначально необходимо получать максимально полную информацию о любом возможном полиморфизме действующего вещества, представленного в кристаллической форме. Если действующее вещество может существовать в различных полиморфных модификациях, то необходимо удостовериться в том, что определенная кристаллическая модификация действующего вещества не претерпит никаких изменений в приготовленном позже на его основе лекарственном препарате. В противном случае подобные полиморфные превращения могут отрицательно сказаться на эффективности медикамента и ее воспроизводимости. С учетом сказанного выше предпочтительны действующие вещества, характеризующиеся лишь минимальной склонностью к полиморфным превращениям.
Другим критерием, который при определенных условиях может иметь особо важное значение в зависимости от выбранной лекарственной формы или выбранной технологии ее приготовления, является растворимость действующего вещества. Так, например, при приготовлении лекарственных форм в виде растворов (например, для инфузий) обязательным условием является наличие у действующего вещества достаточной растворимости в физиологически совместимых растворителях. Особо важное значение имеет и достаточная растворимость действующего вещества, включаемого в состав лекарственных средств, принимаемых внутрь.
Учитывая сказанное выше, еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить лекарственное действующее вещество, которое не только обладало бы высокой фармакологической
- 1 013411 эффективностью, но и в максимально возможной степени удовлетворяло бы по своим физикохимических свойствам рассмотренным выше требованиям.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанные выше задачи позволяют решить предлагаемые в изобретении соли соединения формулы I с соляной кислотой, их энантиомеры и их смеси. Особенно предпочтительны согласно настоящему изобретению моно- и дигидрохлорид, а также их энантиомеры и их смеси.
Используемые в описании настоящего изобретения и формуле изобретения выражения соль с соляной кислотой и гидрохлорид носят синонимичный характер.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются соли 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина с соляной кислотой, а также их энантиомеры и их смеси. К таковым относятся, например, моно- и дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К.)-3 -аминопиперидин-1-ил]ксантина и 1 -[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3 метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина, а также их смеси, включая рацемат. Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну из указанных выше солей или один из указанных выше гидратов, а также способ приготовления соответствующих лекарственных средств.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли с учетом их способности подавлять активность ΌΡΡ-ΐν позволяют влиять на все те патологические состояния или заболевания, на которые можно воздействовать за счет подавления активности ΌΡΡ-ΐν. Поэтому можно ожидать, что предлагаемые в изобретении соединения пригодны для профилактики или лечения таких заболеваний или патологических состояний, как сахарный диабет типа 1 и типа 2, преддиабет, снижение толерантности к глюкозе или изменения уровня сахара в крови натощак, диабетические осложнения (например, ретинопатия, нефропатия или невропатия), метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, инсулинорезистентность, метаболический синдром, дислипидимии различного генеза, артрит, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, отторжение аллотрансплантата и вызванный кальцитонином остеопороз. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения позволяют предупреждать дегенерацию В-клеток, например, апоптоз или некроз панкреатических В-клеток. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для повышения или восстановления функциональной активности панкреатических клеток и наряду с этим для увеличения количества и размера панкреатических В-клеток. Кроме того, исходя из той роли, которую играют глюкагоноподобные пептиды, такие, например, как ΟΕΡ-1 и ΟΕΡ-2, и с учетом их связи с ингибированием активности фермента ΌΡΡ-ΐν ожидается, что предлагаемые в изобретении соединения окажутся пригодны помимо прочего для достижения седативного или устраняющего состояние страха эффекта и, кроме того, окажутся способны благоприятно влиять на катаболические состояния после хирургических операций или на гормональные стрессовые реакции или позволят снизить смертность и заболеваемость после инфаркта миокарда. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения всех состояний, взаимосвязанных с вышеописанными эффектами и опосредуемых пептидом ΟΕΡ-1 или ΟΕΡ-
2. Предлагаемые в изобретении соединения равным образом могут использоваться в качестве мочегонных или гипотензивных средств и пригодны для предупреждения и лечения острой почечной недостаточности. Предлагаемые в изобретении соединения могут далее использоваться для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей. Равным образом они пригодны для предупреждения и терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких, например, как синдром раздраженного кишечника (СРК), болезнь Крона или язвенный колит, а также для применения при панкреатите. Помимо этого ожидается, что их можно будет использовать при любом типе повреждений или нарушений в желудочно-кишечном тракте, в том числе, например, и при колитах и энтеритах. Кроме того, ожидается, что ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, а тем самым и предлагаемые в изобретении соединения можно будет применять для лечения бесплодия или для улучшения репродуктивной способности человека или млекопитающих и прежде всего в том случае, когда бесплодие взаимосвязано с инсулинорезистентностью или с синдромом поликистоза яичников. С другой стороны, эти соединения способны влиять на подвижность сперматозоидов и поэтому могут использоваться в качестве мужских контрацептивов. Такие соединения способны помимо этого положительно влиять на состояния, связанные с дефицитом соматотропных гормонов и проявляющиеся в карликовом росте, а также их целесообразно использовать при всех тех показаниях, при которых допускается применение соматотропных гормонов. Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их ингибирующему действию на активность ΌΡΡ-ΐν пригодны также для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких, например, как ревматоидный артрит, множественный склероз, тиреоидиты, базедова болезнь и другие. Помимо этого они могут использоваться при вирусных заболеваниях, в том числе, например, и при ВИЧ-инфекциях, для стимуляции гемопоэза, при доброкачественной гиперплазии простаты, при гингивитах, а также для лечения нейронных нарушений и нейродегенеративных заболеваний, таких, например, как болезнь Альцгеймера. Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать и для терапии опухолей, прежде всего для изменения процесса инвазии опухоли, в том числе и метастазирования. В качестве примера при этом можно назвать их применение при Т-клеточных лимфомах, остром лимфобластном лейкозе, клеточном раке щитовидной железы, базалиоме
- 2 013411 или раке молочной железы. К числу других показаний относятся апоплексический удар, ишемии различного генеза, болезнь Паркинсона и мигрень. Помимо этого к другим показаниям относятся фолликулярный и эпидермолитический гиперкератозы, повышенная пролиферация кератиноцитов, псориаз, энцефаломиелиты, гломерулонефриты, липодистрофии, а также психосоматические, депрессивные и нейропсихические заболевания различного генеза.
Предлагаемые в изобретении соединения можно также использовать в сочетании с действующими веществами других типов. К подобного рода терапевтическим средствам, которые могут использоваться в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся, например, антидиабетические средства, такие как метформин, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон), агонисты рецептора РРЛКу (например, ΟΙ 262570) и антагонисты рецептора РРЛКу, модуляторы рецептора ΡΡΑΚγ/α (например, ККР 297), модуляторы рецептора РРАКу/а/б, активаторы АМРК, ингибиторы АСС1 и АСС2, ингибиторы ΌΟΑΤ, агонисты 8МТ3-рецептора, ингибиторы 11β-Η8Ό, агонисты или миметики ГОГ19, ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), иные ингибиторы РРР-ГУ, а2-антагонисты, инсулин и его аналоги, ОЬР-1 и аналоги ОЬР-1 (например, эксендин-4) или амилин. Наряду с указанными выше в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями могут также использоваться ингибиторы 8ОЬТ2, такие как Т-1095 или КОТ1251 (869682), ингибиторы (белок-тирозин)-фосфатазы 1, вещества, влияющие на дерегуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо6-фосфатазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, киназы гликогенсинтазы (протеинкиназы) или пируватдегидрогеназы, средства, понижающие уровень липидов в крови, такие как ингибиторы НМОСоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные, агонисты рецептора РРАКа, агонисты рецептора РРАКб, ингибиторы АСАТ (например, авасимиб) или ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб, связывающие желчные кислоты вещества, такие как колестирамин, ингибиторы подвздошного транспорта желчных кислот, средства, повышающие уровень липопротеинов высокой плотности в крови, такие как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1 или же антагонисты ЬХКа, агонисты ΓΧΚβ или регуляторы ЬХКа/β, либо действующие вещества для лечения ожирения, такие как сибутрамин, тетрагидролипстатин, дексфенфлурамин или аксокин, антагонисты рецептора каннбиноида 1, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты ЫРУ5 либо ЫРУ2 или в3-агонисты, такие как 8Б-418790 или АР-9677, а также агонисты рецептора 5НТ2с.
Помимо этого в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями можно использовать медикаменты, влияющие на повышенное кровяное давление, такие, например, как антагонисты А11 или ингибиторы АСЕ, диуретики, β-блокаторы, Са-антагонисты и другие или их комбинации.
Для достижения соответствующего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, а при пероральном введении составляет от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг. С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы Ι, необязательно в сочетании с действующими веществами других типов, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
На прилагаемых к описанию фиг. 1, 3, 5 и 8 показаны рентгеновские порошковые дифрактограммы соединений из примеров 2 (безводная форма, а также моногидрат), 3 и 4, на фиг. 2, 6 и 9 показаны диаграммы, полученные при термоанализе соединений из примеров 2, 3, соответственно 4, а на фиг. 4, 7 и 10 показаны сорбционные характеристики свободного основания, а также моно- и дигидрохлорида 1-[(3цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина (примеры 2, 3 и 4).
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Пример 1. Ό-Тартрат (соль) К-энантиомера 3-(фталимидо)пиперидина.
а. Гидрирование.
N
ΗΝ
В реактор для гидрирования загружают 10,00 кг (106,25 моль) 3-аминопиридина, 500 г техническо
- 3 013411 го активированного угля и 65 л уксусной кислоты. Затем добавляют 50 г катализатора Нишимуры (имеющийся в продаже смешанный родиевоплатиновый катализатор), суспендированного в 2,5 л уксусной кислоты и после этого промывают 2,5 л уксусной кислоты. Далее гидрируют при 50°С и давлении водорода 100 бар до прекращения поглощения водорода, после чего гидрируют еще в течение 30 мин при 50°С. Затем катализатор и активированный уголь отфильтровывают и промывают 10 л уксусной ки слоты.
Подобная реакция успешно протекает и при не столь высоком давлении.
б. Ацилирование.
В реактор загружают 15,74 кг (106,25 моль) фталевого ангидрида и смешивают с фильтратом с предшествующей стадии гидрирования. После этого промывают 7,5 л уксусной кислоты и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, отгоняя при этом в течение часа около 30% от всего количества использованной уксусной кислоты. В завершение реакционную смесь охлаждают до 90°С.
в. Расщепление рацематов.
он
Тартрат (/?)-3-фталимидопиперидина [(К)-(1У)]
К реакционному раствору для ацилирования при 90°С дозируют нагретый до 50°С раствор 11,16 кг Э-(-)-винной кислоты (74,38 моль) в 50 л абсолютного этанола. Далее промывают 10 л абсолютного этанола и перемешивают в течение 30 мин при 90°С, что сопровождается кристаллизацией продукта. После охлаждения до 5°С продукт отделяют центрифугированием и промывают абсолютным этанолом.
г. Перекристаллизация.
Влажный сырой продукт нагревают с обратным холодильником в смеси из 50 л ацетона и 90 л воды до образования раствора. После этого раствор охлаждают до 5°С, что сопровождается выкристаллизовыванием продукта. Далее суспензию перемешивают в течение 30 мин при 5°С, продукт отделяют центрифугированием и затем промывают смесью из 20 л ацетона и 10 л воды. В завершение продукт сушат в сушильном шкафу при 45°С в инертной атмосфере.
Выход: 11,7-12,5 кг.
Пример 2. Получение 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина в виде основания.
а. 3-Циано-2-(хлорметил)пиридин.
165,5 г (0,98 моль) 2-гидроксиметил-3-пиридинкарбоксамида совместно с 270 мл оксихлорида фосфора нагревают до 90-100°С с выдержкой при этой температуре в течение 1 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем по каплям добавляют к примерно 800 мл нагретой до 5060°С воды. После гидролиза оксихлорида фосфора при охлаждении нейтрализуют раствором едкого натра, что сопровождается выпадением продукта в осадок. Продукт отфильтровывают, промывают 300 мл воды и затем сушат при 35-40°С.
Выход: 122,6 г (82% от теории).
б. 1-[(3-Цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин.
- 4 013411
В реактор загружают 202 г (0,68 моль) 3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантина, 188,5 г (1,36 моль) безводного карбоната калия и 1,68 л У-метил-2-пирролидона и нагревают до 70°С. После этого по каплям добавляют 119 г (0,75 моль) 2-хлорметил-3-цианопиридина в 240 мл У-метил-2-пирролидина. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 19 ч при 70°С. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют 2,8 л воды и охлаждают до 25°С. Продукт отфильтровывают, промывают 2 л воды и сушат в сушильном шкафу при 70°С в инертной атмосфере.
Выход: 257,5 г (91% от теории).
в. 1-[(3-Цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-фталимидопиперидин-1ил) ксантин.
В реактор загружают 230 г (0,557 моль) 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)8-бромксантина, 318 г (0,835 моль) Ό-тартрата 3-(фталимидо)пиперидина и 1,15 л У-метил-2пирролидона. Затем содержимое реактора нагревают до 140°С. По достижении этой температуры в течение 20 мин дозируют 478 мл (2,78 моль) диизопропилэтиламина и затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 140°С. После этого реакционную смесь охлаждают до 75°С и разбавляют 720 мл метанола. Затем при 68-60°С добавляют 2,7 л воды и охлаждают до 25°С. Продукт отфильтровывают и промывают 2 л воды. Далее продукт сушат в сушильном шкафу при 70°С в инертной атмосфере. Полученный таким путем сырой продукт затем при кипячении размешивают в 1 л метанола, фильтруют в горячем состоянии, промывают 200 мл метанола и затем сушат при 70°С в инертной атмосфере.
Выход: 275 г (88% от теории).
г. 1-[(3-Цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин.
412,5 г (0,733 моль) 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)фталимидопиперидин-1-ил)ксантина нагревают в 4125 мл толуола до 80°С. После этого при 75-80°С к суспензии добавляют 445 мл этаноламина (7,33 моль). Для полного завершения реакции смесь перемешивают в течение 2 ч при 80-85°С, что сопровождается переходом твердых веществ в раствор. После этого фазы разделяют. Этаноламинную фазу дважды экстрагируют теплым толуолом (порциями по 1 л). Объединенные толуольные фазы дважды промывают нагретой до 75-80°С водой порциями по 2 л. Затем толуольные фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и после этого путем перегонки в вакууме концентрируют до объема примерно 430 мл. Далее при 50-55°С дозируют 1 л трет-бутилметилового эфира и затем охлаждают до 0-5°С. Продукт выделяют путем фильтрации, затем промывают третбутилметиловым эфиром и сушат в сушильном шкафу при 60°С.
Выход: 273,25 г (86,2% от теории).
Температура плавления: 188±3°С (безводная форма).
Безводная форма 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина остается стабильной при относительной влажности воздуха до 50%, при относи
- 5 013411 тельной влажности воздуха более 50% эта форма поглощает около 4% воды и превращается при этом в моногидрат, как это со всей очевидностью следует из приведенной на фиг. 4 диаграммы, отражающей сорбционные свойства указанного соединения. При последующем снижении относительной влажности вновь до уровня 50% или ниже снова образуется безводная форма, т.е. превращение в моногидрат носит полностью обратимый характер.
Таблица 1 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе безводной формы 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин1-ил)ксантина рентгеновской порошковой дифрактометрией
- 6 013411
Таблица 2 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе моногидрата 1- [(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-
Пример 3. Моногидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил]ксантина.
5,00 г 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1ил]ксантина в виде основания растворяют в 50 мл метанола. Далее добавляют 3,0 мл 3,9-молярного раствора соляной кислоты в изопропаноле. После этого растворитель отгоняют, остаток суспендируют в 40 мл этилацетата и кипятят с обратным холодильником, что сопровождается образованием осадка. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат. В завершение продукт перекристаллизовывают из абсолютного этанола.
Выход: 2,7 г (50% от теории).
Температура плавления: 265±5°С (с разложением).
Полученный таким путем моногидрохлорид проявляет менее выраженную гигроскопичность и не претерпевает обратимого превращения в гидратную фазу, которое наблюдается у свободного основания при относительной влажности в интервале от 50 до 60% (см. сорбционную характеристику моногидрохлорида на фиг. 7). Моногидрохлорид начинает поглощать воду лишь при высокой относительной влажности воздуха (более 80%). Зависящие от влажности воздуха рентгеновские порошковые дифрактограммы моногидрохлорида свидетельствуют об отсутствии его фазового превращения при относительной влажности свыше 80%.
- 7 013411
Таблица 3 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе безводной формы моногидрохлорида 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил] ксантина рентгеновской порошковой дифрактометрией
20 [°] | 4к1 [А] | Интенсивность 1;|0 [%| |
17,95 | 4,92 | 5 |
10,38 | 8,51 | 100 |
8,99 | 9,83 | 22 |
6,80 | 13,01 | 26 |
5,97 | 14,82 | 1 |
5,19 | 17,07 | 12 |
4,99 | 17,78 | 5 |
4,74 | 18,72 | 8 |
4,44 | 20,00 | 10 |
4,31 | 20,60 | 13 |
3,98 | 22,33 | 10 |
3,93 | 22,61 | И |
3,80 | 23,38 | 4 |
3,57 | 24,91 | И |
3,50 | 25,43 | 11 |
3,32 | 26,87 | 4 |
3,15 | 28,35 | 2 |
2,96 | 30,20 | 1 |
20 [°] | <3ьк1 [А] | Интенсивность Ι/Ιρ [%] |
2,89 | 30,97 | 2 |
2,80 | 31,92 | 5 |
2,74 | 32,63 | 2 |
2,57 | 34,89 | 2 |
Пример 4. Дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил]ксантина.
1-[(3-Цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -аминопиперидин-1-ил] ксантин в виде основания (1,00 г, 2,31 ммоль) растворяют при температуре кипения в 9,5 мл абсолютного этанола и 0,5 мл метил-трет-бутилового эфира. После этого добавляют 1,2 мл 3,9-молярного раствора соляной кислоты в изопропаноле. При этом образуется осадок. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, промывают небольшим количеством метил-трет-бутилового эфира и сушат.
Выход: 1,04 г (89,0% от теории).
Температура плавления: 205±5°С (с разложением), начиная с примерно 150°С происходит выделение газообразного НС1.
Полученный таким путем дигидрохлорид также проявляет лишь незначительную гигроскопичность и не претерпевает обратимого превращения в гидратную фазу, которое наблюдается у свободного основания при относительной влажности в интервале от 50 до 60% (см. сорбционную характеристику дигидрохлорида на фиг. 10). Дигидрохлорид непрерывно поглощает некоторое количество воды во всем интервале изменения влажности воздуха. Зависящие от влажности воздуха рентгеновские порошковые дифрактограммы дигидрохлорида также свидетельствуют об отсутствии его фазового превращения при относительной влажности в пределах от 10 до 90%.
Таблица 4 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе безводной формы дигидрохлорида 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(В)-3аминопиперидин-1-ил] ксантина рентгеновской порошковой дифрактометрией
- 8 013411
20 [°] . | бьк1 [А] | Интенсивность 1/1о [%] |
10,04 | 8,81 | 54 , |
11,53 | 7,67 | 100 |
11,87 | 7,45 | 5 |
12,20 | . 7,25 | 19 |
13,25 | 6,68 | 2 |
13,97 | 6,33 | 5 |
14,47 | 6,12 | 15 |
15,77 | 5,61 | 18 |
16,65 | 5,32 | 4 |
17,15 | 5,17 | 2 |
18,05 | 4,91 | 11 |
18,50 | 4,79 | 37 |
18,80 | 4,72 | 14 |
20,16 | 4,40 | 15 |
20,46 | 4,34 | 2 |
21,03 | 4,22 | 3 |
21,36 | 4,16 | 10 |
21,64 | 4,10 | 18 |
22,54 | 3,94 | 9 |
23,17 | 3,84 | 13 |
23,90 | 3,72 | 15 |
24,57 | . 3,62 | 7 |
24,86 | 3,58 | 9 |
25,06 | 3,55 | И |
25,39 | 3,50 | 13 |
25,95 | 3,43 | 6 |
26,14 | 3,41 | 13 |
26,52 | 3,36 | 12 |
26,79 | 3,32 | . 43 |
27,24 | 3,27 | 4 |
27,66 | 3,22 | 3 |
28,15 | 3,17 | 6 |
29,22 | 3,05 | 3 |
29,48 | 3,03 | 23 |
30,16 | 2,96 | 18 |
Температуры плавления определяли посредством ДСК с использованием для этого прибора фирмы Мей1ег-То1ебо (тип Ό8Ο 821). Температуре плавления соответствует температурный пик на ДСКдиаграмме. Измерения проводили при скорости нагрева 10 К/мин в атмосфере инертного газа (в токе азота). Измерения проводили при скорости нагрева 10 К/мин в атмосфере азота.
Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм использовали, за одним исключением, рентгеновский порошковый дифрактометр 8ТОБ 8ТЛЭ1 Р. Этот дифрактометр работает с Ка1излучением меди (λ=1,54056 А) и оснащен позиционно-чувствительным детектором. Источник рентгеновского излучения работал при силе тока 40 мА и напряжении 40 кВ.
Для получения рентгеновской порошковой дифрактограммы моногидрата свободного основания использовали рентгеновский порошковый дифрактометр Вгикег Ό8 Лбуапсе, на который надевали специальную ячейку для создания и поддержания заданной влажности воздуха фирмы МКТ Дифрактограмму записывали при относительной влажности примерно 72%. Дифрактометр Вгикег Ό8 Лбуапсе работает с Ка-излучением меди (λ=1,5418 А) и также оснащен позиционно-чувствительным детектором. Источник рентгеновского излучения работал при силе тока 30 мА и напряжении 40 кВ.
Пример 5.
Драже с содержанием действующего вещества 75 мг
Состав из расчета на 1 ядро (корпус) драже:
действующее вещество 75,0 мг фосфат кальция 93,0 мг кукурузный крахмал 35,5 мг поливинилпирролидон 10,0 мг гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг стеарат магния 1,5 мг
230,0 мг
- 9 013411
Получение. Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы.
Масса ядра: 230 мг.
Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.
На полученные таким путем ядра драже наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с пленочным покрытием полируют пчелиным воском.
Масса драже: 245 мг.
Пример 6.
Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг | |
Состав из расчета на 1 таблетку: | |
действующее вещество | 100,0 мг |
лактоза | 80,0 мг |
кукурузный крахмал | 34,0 мг |
поливинилпирролидон | 4,0 мг |
стеарат магния | 2,0 мг |
220,0 мг |
Получение. Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.
Пример 7.
Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг | |
Состав из расчета на 1 таблетку: | |
действующее вещество | 150,0 мг |
лактоза, порошковая | 89,0 мг |
_____________________________ | /1П Л |
1Υ11 | |
коллоидная кремниевая кислота | 10,0 мг |
поливинилпирролидон | 10,0 мг |
стеарат магния | 1,0 мг |
300,0 мг |
Получение. Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: диаметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример 8. Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 капсулу:
действующее вещество 150,0 мг кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг лактоза, порошковая примерно 87,0 мг стеарат магния 3,0 мг . примерно 420,0 мг
Получение. Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полу- 10 013411 ченную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1. Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1. Пример 9.
Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг | |
Состав из расчета на 1 свечу: | |
действующее вещество | 150,0 мг |
полиэтиленгликоль 1500 | 550,0 мг |
полиэтиленгликоль 6000 | 460,0 мг |
полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат | 840,0 мг |
2000,0 мг
Получение. После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример 10.
Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг
Состав из расчета на 100 мл суспензии: действующее вещество
Иа-соль карбоксиметилцеллюлозы метиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты пропиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты тростниковый сахар
1,00
0,10
0,05
0,01
10,00 г
5,00 г
20,00 г
0,30 г до 100 мл глицерин раствор сорбита, 70%-ный ароматизатор вода, дистиллированная
Получение. Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры η-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании.
В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг.
Пример 11.
Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг
Состав:
действующее вещество
0,01н. соляная кислота
10,0 мг
ς.δ.
до 2,0 мл дважды дистиллированная вода
Получение. Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2-миллилитровые ампулы.
Пример 12. Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав:
действующее вещество
0,01н. соляная кислота
4.5.
до 10,0 мл дважды дистиллированная вода
Получение. Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10-миллилитровые ампулы.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Г идрохлорид 1- [(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1- 11 013411 ил) ксантина.
- 2. Моно- или дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил]ксантина.
- 3. Моно- или дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3аминопиперидин-1-ил]ксантина в кристаллической безводной форме.
- 4. Моногидрохлорид 1 - [(3 -цианопиридин-2-ил)метил]-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -аминопиперидин-1-ил]ксантина.
- 5. Дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-амино- пиперидин-1-ил]ксантина.
- 6. Моногидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил] ксантина с температурой плавления 265±5°С.
- 7. Дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-амино- пиперидин-1-ил] ксантина с температурой плавления 205±5°С.
- 8. Моногидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил] ксантина, на рентгеновской порошковой дифрактограмме которого присутствуют дифракционные максимумы, соответствующие следующим характеристическим значениям ά: 10,38, 8,99, 6,80, 5,19, 4,44, 4,31, 3,98, 3,93, 3,57, 3,50 А.
- 9. Дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина, на рентгеновской порошковой дифрактограмме которого присутствуют дифракционные максимумы, соответствующие следующим характеристическим значениям ά: 11,24, 8,81, 7,67, 7,25, 5,61, 4,79, 4,10, 3,32, 3,03, 2,96 А.
- 10. Применение соединения по одному из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения сахарного диабета типа I и типа II, артрита, ожирения, отторжения аллотрансплантата и вызванного кальцитонином остеопороза.
- 11. Применение соединения по одному из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения сахарного диабета типа II или ожирения.
- 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соль по одному из пп.1-9 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
- 13. Фармацевтическая композиция, содержащая моногидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
- 14. Фармацевтическая композиция, содержащая дигидрохлорид 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-аминопиперидин-1-ил]ксантина и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
- 15. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.12, заключающийся в том, что соль по одному из пп.1-9 объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
- 16. Фармацевтическая композиция, приготовленная из моногидрохлорида по пп.4, 6 или 8 и необязательно одного или нескольких инертных носителей и/или разбавителей.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005035891A DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2005-07-30 | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PCT/EP2006/064657 WO2007014886A1 (de) | 2005-07-30 | 2006-07-26 | Hydrochloride und hydrate von 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl) methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200800168A1 EA200800168A1 (ru) | 2008-08-29 |
EA013411B1 true EA013411B1 (ru) | 2010-04-30 |
Family
ID=37102454
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200800168A EA013411B1 (ru) | 2005-07-30 | 2006-07-26 | Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8106060B2 (ru) |
EP (2) | EP2540724B1 (ru) |
JP (2) | JP5145224B2 (ru) |
KR (1) | KR101446692B1 (ru) |
CN (2) | CN101233133B (ru) |
AR (1) | AR055101A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0614700B8 (ru) |
CA (1) | CA2617090C (ru) |
CY (1) | CY1114563T1 (ru) |
DE (1) | DE102005035891A1 (ru) |
DK (1) | DK1912990T3 (ru) |
EA (1) | EA013411B1 (ru) |
EC (1) | ECSP088148A (ru) |
ES (1) | ES2428368T3 (ru) |
HK (1) | HK1122809A1 (ru) |
HR (1) | HRP20130868T1 (ru) |
IL (1) | IL189099A0 (ru) |
ME (1) | ME01593B (ru) |
MX (1) | MX2008000932A (ru) |
MY (1) | MY147274A (ru) |
NO (1) | NO20076510L (ru) |
NZ (1) | NZ566187A (ru) |
PE (1) | PE20070219A1 (ru) |
PL (1) | PL1912990T3 (ru) |
PT (1) | PT1912990E (ru) |
RS (1) | RS52836B (ru) |
SG (1) | SG164390A1 (ru) |
SI (1) | SI1912990T1 (ru) |
TW (1) | TWI393720B (ru) |
UA (1) | UA96577C2 (ru) |
UY (1) | UY29700A1 (ru) |
WO (1) | WO2007014886A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200711024B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2709348C2 (ru) * | 2015-05-29 | 2019-12-18 | Цзянсу Тасли Дии Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное ксантина |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1757606T1 (sl) * | 2001-02-24 | 2009-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo |
JP2005529934A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-06 | シェーリング コーポレイション | キサンチンホスホジエステラーゼvインヒビターおよびその前駆物質を調製するプロセス |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7393847B2 (en) | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7439370B2 (en) | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1852108A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
KR101541791B1 (ko) * | 2006-05-04 | 2015-08-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 다형태 |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
JP2010500326A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病の治療のためのdpp−iv阻害剤としてのピロロ[3,2−d]ピリミジン |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
MX2011001525A (es) | 2008-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
AU2009290911A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
NZ592924A (en) | 2008-12-23 | 2014-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Salt forms of a xanthine derivative |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
PT2395983T (pt) | 2009-02-13 | 2020-07-03 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações |
KR20160143897A (ko) | 2009-02-13 | 2016-12-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Dpp-4 억제제(리나글립틴)을 임의로 다른 당뇨병 치료제와 병용하여 포함하는 당뇨병 치료 약제 |
EP2482812B1 (en) | 2009-10-02 | 2023-01-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
KR20210033559A (ko) | 2009-11-27 | 2021-03-26 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
EP2368552A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal |
US9186392B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
AR082091A1 (es) | 2010-05-05 | 2012-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion |
BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
CN102617566B (zh) * | 2011-01-30 | 2015-03-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 吡啶并咪唑烷衍生物 |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
CN103796638A (zh) | 2011-08-12 | 2014-05-14 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 遮味药物组合物 |
CN102372691A (zh) * | 2011-11-15 | 2012-03-14 | 海门慧聚药业有限公司 | (r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺 |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
EP2854812A1 (en) | 2012-05-24 | 2015-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
US20150246117A1 (en) | 2012-09-24 | 2015-09-03 | Ulf Eriksson | Treatment of type 2 diabetes and related conditions |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
EP3551202B1 (en) | 2016-12-06 | 2024-01-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002002560A2 (en) * | 2000-07-04 | 2002-01-10 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
WO2002068420A1 (de) * | 2001-02-24 | 2002-09-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
EP1338595A2 (en) * | 2002-02-25 | 2003-08-27 | Eisai Co., Ltd. | Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors |
WO2004018468A2 (de) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
WO2005085246A1 (de) * | 2004-02-18 | 2005-09-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer |
WO2006048427A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
Family Cites Families (283)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2056046A (en) * | 1933-05-19 | 1936-09-29 | Rhone Poulenc Sa | Manufacture of bases derived from benz-dioxane |
US2375138A (en) * | 1942-05-01 | 1945-05-01 | American Cyanamid Co | Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid |
US2629736A (en) * | 1951-02-24 | 1953-02-24 | Searle & Co | Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides |
US2730544A (en) * | 1952-07-23 | 1956-01-10 | Sahyun Lab | Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid |
US2750387A (en) * | 1953-11-25 | 1956-06-12 | Searle & Co | Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides |
DE1211359B (de) * | 1955-11-29 | 1966-02-24 | Oreal | Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar |
US2928833A (en) * | 1959-03-03 | 1960-03-15 | S E Massengill Company | Theophylline derivatives |
US3174901A (en) * | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
US3454635A (en) * | 1965-07-27 | 1969-07-08 | Hoechst Ag | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture |
US3673241A (en) * | 1968-04-04 | 1972-06-27 | Ciba Geigy Corp | Substituted benzaldehyde guanylhydrazones |
ES385302A1 (es) | 1970-10-22 | 1973-04-16 | Miquel S A Lab | Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina. |
DE2205815A1 (de) | 1972-02-08 | 1973-08-16 | Hoechst Ag | Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS5512435B2 (ru) * | 1972-07-01 | 1980-04-02 | ||
US4005208A (en) * | 1975-05-16 | 1977-01-25 | Smithkline Corporation | N-Heterocyclic-9-xanthenylamines |
US4061753A (en) * | 1976-02-06 | 1977-12-06 | Interx Research Corporation | Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives |
DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
DE2929596A1 (de) | 1979-07-21 | 1981-02-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen |
GB2084580B (en) | 1980-10-01 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Aminoalkyl furan derivative |
IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
FR2558162B1 (fr) * | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
FI79107C (fi) * | 1984-06-25 | 1989-11-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid. |
AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
US5258380A (en) * | 1985-06-24 | 1993-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines |
EP0223403B1 (en) | 1985-10-25 | 1993-08-04 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
EP0237608B1 (de) * | 1986-03-21 | 1992-01-29 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU619444B2 (en) | 1986-06-02 | 1992-01-30 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives |
US4968672A (en) * | 1987-01-02 | 1990-11-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor prodrugs |
US5329025A (en) * | 1988-09-21 | 1994-07-12 | G. D. Searle & Co. | 3-azido compound |
DE3926119A1 (de) | 1989-08-08 | 1991-02-14 | Bayer Ag | 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate |
US5234897A (en) * | 1989-03-15 | 1993-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles |
GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment and compounds |
DE3916430A1 (de) | 1989-05-20 | 1990-11-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten |
IL94390A (en) | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
US5332744A (en) | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
FR2654935B1 (fr) * | 1989-11-28 | 1994-07-01 | Lvmh Rech | Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux. |
ATE134624T1 (de) | 1990-02-19 | 1996-03-15 | Ciba Geigy Ag | Acylverbindungen |
KR930000861B1 (ko) | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
GB9020959D0 (en) | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5084460A (en) * | 1990-12-24 | 1992-01-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides |
US5591762A (en) | 1991-02-06 | 1997-01-07 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists |
US5602127A (en) | 1991-02-06 | 1997-02-11 | Karl Thomae Gmbh | (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
US5594003A (en) | 1991-02-06 | 1997-01-14 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
DE4124150A1 (de) * | 1991-07-20 | 1993-01-21 | Bayer Ag | Substituierte triazole |
US5300298A (en) * | 1992-05-06 | 1994-04-05 | The Pennsylvania Research Corporation | Methods of treating obesity with purine related compounds |
GB9215633D0 (en) | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
EP0581552B1 (en) * | 1992-07-31 | 1998-04-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same |
TW252044B (ru) | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
JP3726291B2 (ja) * | 1993-07-05 | 2005-12-14 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 |
FR2707641B1 (fr) | 1993-07-16 | 1995-08-25 | Fournier Ind & Sante | Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique. |
DE4339868A1 (de) | 1993-11-23 | 1995-05-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridazine |
CO4410191A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
EP0825993A1 (en) | 1995-05-19 | 1998-03-04 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
DE19543478A1 (de) | 1995-11-22 | 1997-05-28 | Bayer Ag | Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman |
FR2742751B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CN1209117A (zh) | 1995-12-26 | 1999-02-24 | 奥尔顿有限公司 | N-酰氨基烷基肼亚氨酰胺 |
DE122010000020I1 (de) * | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US5965555A (en) | 1996-06-07 | 1999-10-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains |
WO1997046526A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
US5958951A (en) * | 1996-06-14 | 1999-09-28 | Novo Nordiskials | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride |
US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
WO1998011893A1 (en) | 1996-09-23 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine dihydrate d |
GB9623859D0 (en) | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
ES2224290T5 (es) | 1996-12-24 | 2012-03-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Formulaciones l�?quidas estables de interferón. |
AU731186B2 (en) | 1997-03-13 | 2001-03-29 | Hexal Ag | Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino acid/cyclodextrin combinations |
CO4750643A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
ATE223413T1 (de) * | 1997-12-05 | 2002-09-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Neuartige verbindungen |
AU1688599A (en) | 1998-01-05 | 1999-07-26 | Eisai Co. Ltd. | Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes |
JPH11343284A (ja) * | 1998-03-31 | 1999-12-14 | Nissan Chem Ind Ltd | ピリダジノン化合物塩酸塩及びその製造法 |
JP2002509919A (ja) | 1998-03-31 | 2002-04-02 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン化合物塩酸塩及びその製造法 |
JP2000001480A (ja) * | 1998-04-13 | 2000-01-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 2―ピペラジノン―1―酢酸誘導体、その製造法および用途 |
EP0950658A1 (en) | 1998-04-13 | 1999-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-Pipirazinone-1-acetic acid dihydrochloride derivative used to inhibit platelet aggregation |
DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
US6545002B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
MXPA01012899A (es) * | 1999-06-21 | 2002-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. |
ES2166270B1 (es) | 1999-07-27 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona. |
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6362172B2 (en) | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
BRPI0107715B8 (pt) | 2000-01-21 | 2021-05-25 | Novartis Ag | produto farmacêutico compreendendo um inibidor de dipeptidilpeptidase-iv e metformina, bem como usos do dito produto farmacêutico e do inibidor de dipeptidilpeptidase-iv |
JP4621326B2 (ja) | 2000-02-01 | 2011-01-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | テプレノンの安定化組成物 |
IL145756A0 (en) * | 2000-02-05 | 2002-07-25 | Vertex Pharma | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
JP2001278812A (ja) | 2000-03-27 | 2001-10-10 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤 |
EP2266665B1 (en) | 2000-03-31 | 2016-05-11 | Royalty Pharma Collection Trust | Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
GB0008694D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
US7078397B2 (en) | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
NZ524618A (en) * | 2000-08-10 | 2004-08-27 | Mitsubishi Pharma Corp | Proline derivatives and use thereof as drugs |
US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
JPWO2002051836A1 (ja) | 2000-12-27 | 2004-04-22 | 協和醗酵工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤 |
FR2819254B1 (fr) | 2001-01-08 | 2003-04-18 | Fournier Lab Sa | Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques |
DE10117803A1 (de) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10109021A1 (de) | 2001-02-24 | 2002-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6693094B2 (en) | 2001-03-22 | 2004-02-17 | Chrono Rx Llc | Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus |
DE10130371A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
US7132443B2 (en) | 2001-06-27 | 2006-11-07 | Smithklinebeecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2005502624A (ja) | 2001-07-03 | 2005-01-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 糖尿病を治療するための、dpp−ivを阻害するプリン誘導体 |
US6869947B2 (en) * | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
US7638522B2 (en) * | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
AU2002331311A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-04-01 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
US20030083354A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions |
US6727261B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
WO2003057200A2 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-17 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes |
EP1333033A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | FAP-activated anti-tumor compounds |
CN1688291A (zh) | 2002-02-01 | 2005-10-26 | 辉瑞产品公司 | 含有固体药物分散体的即刻释放剂型 |
JP2003300977A (ja) | 2002-04-10 | 2003-10-21 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | キサンチン誘導体 |
CA2480325A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Merck & Co., Inc. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
CA2484306A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Katsumi Maezono | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
GB0212412D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
JP2005529934A (ja) | 2002-05-31 | 2005-10-06 | シェーリング コーポレイション | キサンチンホスホジエステラーゼvインヒビターおよびその前駆物質を調製するプロセス |
KR100985160B1 (ko) | 2002-06-06 | 2010-10-05 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신규한 축합된 이미다졸 유도체 |
FR2840897B1 (fr) | 2002-06-14 | 2004-09-10 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique |
US20040023981A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Yu Ren | Salt forms with tyrosine kinase activity |
TW200409746A (en) * | 2002-07-26 | 2004-06-16 | Theravance Inc | Crystalline β2 adrenergic receptor agonist |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10238243A1 (de) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7495005B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
DE10238470A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7569574B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
US20060039974A1 (en) | 2002-09-11 | 2006-02-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation |
JP2006503045A (ja) | 2002-09-16 | 2006-01-26 | ワイエス | ポリペプチド治療薬剤の経口投与のための遅延放出処方物と同薬剤の使用方法 |
BR0314655A (pt) | 2002-09-26 | 2005-08-02 | Eisai Co Ltd | Droga de combinação |
WO2004033455A2 (en) | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Novo Nordisk A/S | Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors |
WO2004048379A1 (ja) | 2002-11-01 | 2004-06-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | キサンチン化合物 |
US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10251927A1 (de) | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
UY28103A1 (es) | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
US7109192B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE60322944D1 (de) | 2002-12-10 | 2008-09-25 | Novartis Ag | Kombinationen von einem dpp-iv inhibitor und einem ppar- alpha agonist |
EP1599222B1 (en) | 2003-01-08 | 2009-03-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) or tissue factor pathway inhibitor variant |
SG182004A1 (en) | 2003-01-14 | 2012-07-30 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
MXPA05009564A (es) * | 2003-03-12 | 2005-11-17 | Univ Arizona | Sales de bases debiles. |
RU2356247C2 (ru) | 2003-03-18 | 2009-05-27 | Новартис Аг | Комбинации и композиции, содержащие жирные кислоты и аминокислоты, их применение для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения диабета и связанных с диабетом заболеваний и состояний, способ снижения веса тела млекопитающего, набор |
JPWO2004096806A1 (ja) | 2003-04-30 | 2006-07-13 | 大日本住友製薬株式会社 | 縮合イミダゾール誘導体 |
US20040220186A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
AU2003902828A0 (en) | 2003-06-05 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10327439A1 (de) | 2003-06-18 | 2005-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
ATE437876T1 (de) | 2003-06-20 | 2009-08-15 | Hoffmann La Roche | Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren |
CA2529443C (en) | 2003-06-20 | 2012-06-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido[2,1-a]-isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors |
JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
TW200517381A (en) | 2003-08-01 | 2005-06-01 | Genelabs Tech Inc | Bicyclic heteroaryl derivatives |
EP2226072A1 (en) | 2003-08-29 | 2010-09-08 | Aton Pharma, Inc. | Combinations of suberoylanilide hydroxamic acid and antimetbolic agents for treating cancer |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
CN1905876B (zh) | 2003-11-17 | 2010-06-09 | 诺瓦提斯公司 | 二肽基肽酶iv抑制剂的用途 |
DE10355304A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JPWO2005053695A1 (ja) * | 2003-12-04 | 2007-12-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 多発性硬化症予防剤または治療剤 |
US7217711B2 (en) * | 2003-12-17 | 2007-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10359098A1 (de) | 2003-12-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU2004298456B2 (en) * | 2003-12-18 | 2011-04-07 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Piperidine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
DE10360835A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
NZ547965A (en) | 2003-12-24 | 2009-12-24 | Prosidion Ltd | 1,2,4-Oxadiazole derivatives as GPCR receptor agonists |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004019540A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
US7393847B2 (en) * | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
CN102127053A (zh) | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
EP2295422A3 (de) | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1577306A1 (de) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
CA2561210A1 (en) | 2004-04-10 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US20050239778A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases |
US7439370B2 (en) | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
GEP20084421B (en) | 2004-05-12 | 2008-07-10 | Pfizer Prod Inc | Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PE20060315A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-15 | Irm Llc | Compuestos de tiazol como moduladores de ppar |
TWI415635B (zh) | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
EA012281B1 (ru) | 2004-06-01 | 2009-08-28 | Арес Трейдинг С.А. | Способ стабилизации белков |
WO2005117861A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
WO2005120576A2 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Yasoo Health | Composition and method for improving pancreatic islet cell survival |
DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
AU2005261778A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Novartis Ag | Combination of DPP-IV inhibitors and compounds modulating 5-HT3 and/or 5-HT4 receptors |
JP2006045156A (ja) | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 縮合ピラゾール誘導体 |
TW200613275A (en) * | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CA2580461A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-04-06 | Amgen Inc. | Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use |
NZ554515A (en) | 2004-10-12 | 2009-12-24 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
JP2008517921A (ja) | 2004-10-25 | 2008-05-29 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Dpp−iv阻害剤、ppar抗糖尿病薬およびメトホルミンの組合わせ剤 |
DE102005013967A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1829877A4 (en) | 2004-12-24 | 2009-10-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | BICYCLIC PYRROLE DERIVATIVES |
KR100760430B1 (ko) | 2004-12-31 | 2007-10-04 | 한미약품 주식회사 | 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법 |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
RU2007143161A (ru) * | 2005-05-25 | 2009-07-10 | Вайет (Us) | Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов |
GT200600218A (es) | 2005-06-10 | 2007-03-28 | Formulación y proceso de compresión directa | |
BRPI0612301A2 (pt) | 2005-06-20 | 2009-01-27 | Decode Genetics Ehf | mÉtodo para diagnosticar uma suscetibilidade para a diabete tipo ii em um indivÍduo, kit, e, mÉtodo para avaliar um indivÍduo quanto a probabilidade de resposta a um agente terapÊutico de tcf7l2 |
DE102005031705A1 (de) | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Henkel Kgaa | Mittel, enthaltend L-Carnitin oder L-Carnitinderivate und mindestens eine weitere Substanz ausgewählt aus Taurin und dessen Derivaten und mindestens einem Wirkstoff, erhältlich aus Pflanzen der Gattung Echinacea |
JP2009500390A (ja) | 2005-07-08 | 2009-01-08 | ファイザー・リミテッド | 新規MAdCAM抗体 |
UY29694A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CN101232873A (zh) | 2005-08-11 | 2008-07-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物 |
EP1760076A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
PL1942898T5 (pl) | 2005-09-14 | 2014-10-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy |
WO2007035355A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
PT1928499E (pt) | 2005-09-20 | 2011-09-09 | Novartis Ag | Utilização de um inibidor da dpp-iv para reduzir eventos hipoglicémicos |
JOP20180109A1 (ar) | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
EP1962827A4 (en) | 2005-12-16 | 2011-02-16 | Merck Sharp & Dohme | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN |
AU2006327069A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Novartis Ag | Condensed heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
BRPI0706423A2 (pt) | 2006-01-06 | 2011-03-29 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
US7745414B2 (en) | 2006-02-15 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
WO2007099345A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Betagenon Ab | Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4 |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
US9342413B2 (en) * | 2006-04-27 | 2016-05-17 | Infortrend Technology, Inc. | SAS RAID head |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
KR101541791B1 (ko) | 2006-05-04 | 2015-08-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 다형태 |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
SI2020996T1 (sl) * | 2006-05-16 | 2012-03-30 | Gilead Sciences Inc | Postopek in sestavki za zdravljenje hematološkihmalignosti |
KR20070111099A (ko) | 2006-05-16 | 2007-11-21 | 영진약품공업주식회사 | 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물 |
WO2007137107A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Abbott Laboratories | Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme |
WO2007149797A2 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
WO2007148185A2 (en) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Pfizer Products Inc. | Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors |
TW200811140A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200811147A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
JP2010500326A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病の治療のためのdpp−iv阻害剤としてのピロロ[3,2−d]ピリミジン |
EP2056673A4 (en) | 2006-08-17 | 2010-06-16 | Wellstat Therapeutics Corp | COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES |
US7956201B2 (en) | 2006-11-06 | 2011-06-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one |
JP2010508371A (ja) | 2006-11-06 | 2010-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
BRPI0718596B8 (pt) | 2006-11-09 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | composições farmacêuticas para terapia de combinação com inibidores de sglt-2 e metformina |
UA97817C2 (ru) | 2006-12-06 | 2012-03-26 | Глаксосмиткляйн Ллк | Гетероциклические производные 4-(метилсульфонил)фенила и их применение |
US7638541B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
CL2008000017A1 (es) | 2007-01-04 | 2008-08-01 | Prosidion Ltd | Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci |
CL2008000133A1 (es) | 2007-01-19 | 2008-05-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e |
DE602008003522D1 (de) | 2007-02-01 | 2010-12-30 | Takeda Pharmaceutical | Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon |
TW200836774A (en) | 2007-02-01 | 2008-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Solid preparation |
JP2010521492A (ja) | 2007-03-15 | 2010-06-24 | ネクティド,インク. | 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤 |
CN103330939A (zh) | 2007-04-03 | 2013-10-02 | 田边三菱制药株式会社 | 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用 |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
BRPI0721862B1 (pt) | 2007-07-09 | 2016-03-15 | Symrise Ag | preparação compreendendo sais solúveis estáveis de ácido fenilbenzimidazol sulfônico, e uso de aminoácidos básicos |
MY159203A (en) | 2007-07-19 | 2016-12-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride |
UY31291A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-03-31 | Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido | |
PE20090603A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
US20110112069A1 (en) | 2007-08-17 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
KR20100102108A (ko) | 2007-11-13 | 2010-09-20 | 에베크 인코포레이티드 | hGM-CSF에 결합하는 모노클로날 항체 및 이를 포함하는 의약 조성물 |
EP2209800B1 (en) | 2007-11-16 | 2013-07-24 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec |
CN101234105A (zh) | 2008-01-09 | 2008-08-06 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法 |
US20090186086A1 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Par Pharmaceutical, Inc. | Solid multilayer oral dosage forms |
AU2009210641A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
US8551524B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
KR20100134659A (ko) | 2008-03-31 | 2010-12-23 | 메타볼렉스, 인코포레이티드 | 옥시메틸렌 아릴 화합물 및 그것의 사용 |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
PE20100156A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
MX2011001525A (es) | 2008-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
AU2009290911A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
UY32177A (es) | 2008-10-16 | 2010-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético |
WO2010045656A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
NZ592924A (en) | 2008-12-23 | 2014-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Salt forms of a xanthine derivative |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
KR20160143897A (ko) | 2009-02-13 | 2016-12-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Dpp-4 억제제(리나글립틴)을 임의로 다른 당뇨병 치료제와 병용하여 포함하는 당뇨병 치료 약제 |
PT2395983T (pt) | 2009-02-13 | 2020-07-03 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações |
CA2754523A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Pfizer Inc. | 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes |
WO2010147768A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone |
EP2482812B1 (en) | 2009-10-02 | 2023-01-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
KR20210033559A (ko) | 2009-11-27 | 2021-03-26 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
AR082091A1 (es) | 2010-05-05 | 2012-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion |
US9186392B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
-
2005
- 2005-07-30 DE DE102005035891A patent/DE102005035891A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-07-26 CA CA2617090A patent/CA2617090C/en active Active
- 2006-07-26 WO PCT/EP2006/064657 patent/WO2007014886A1/de active Application Filing
- 2006-07-26 CN CN2006800280400A patent/CN101233133B/zh active Active
- 2006-07-26 ME MEP-2013-77A patent/ME01593B/me unknown
- 2006-07-26 RS RS20130275A patent/RS52836B/en unknown
- 2006-07-26 BR BRPI0614700A patent/BRPI0614700B8/pt active IP Right Grant
- 2006-07-26 PT PT67779736T patent/PT1912990E/pt unknown
- 2006-07-26 SG SG201005475-7A patent/SG164390A1/en unknown
- 2006-07-26 PE PE2006000906A patent/PE20070219A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-26 MY MYPI20063589A patent/MY147274A/en unknown
- 2006-07-26 KR KR1020087005111A patent/KR101446692B1/ko active IP Right Grant
- 2006-07-26 EA EA200800168A patent/EA013411B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-26 NZ NZ566187A patent/NZ566187A/en unknown
- 2006-07-26 ES ES06777973T patent/ES2428368T3/es active Active
- 2006-07-26 UA UAA200802500A patent/UA96577C2/ru unknown
- 2006-07-26 DK DK06777973.6T patent/DK1912990T3/da active
- 2006-07-26 EP EP12182384.3A patent/EP2540724B1/de active Active
- 2006-07-26 SI SI200631647T patent/SI1912990T1/sl unknown
- 2006-07-26 JP JP2008523353A patent/JP5145224B2/ja active Active
- 2006-07-26 EP EP06777973.6A patent/EP1912990B1/de active Active
- 2006-07-26 CN CN2011101140246A patent/CN102276609A/zh active Pending
- 2006-07-26 PL PL06777973T patent/PL1912990T3/pl unknown
- 2006-07-26 MX MX2008000932A patent/MX2008000932A/es active IP Right Grant
- 2006-07-28 TW TW095127832A patent/TWI393720B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-07-28 UY UY29700A patent/UY29700A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-28 AR ARP060103275A patent/AR055101A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-30 US US11/460,996 patent/US8106060B2/en active Active
-
2007
- 2007-12-19 NO NO20076510A patent/NO20076510L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-12-19 ZA ZA200711024A patent/ZA200711024B/xx unknown
-
2008
- 2008-01-28 EC EC2008008148A patent/ECSP088148A/es unknown
- 2008-01-29 IL IL189099A patent/IL189099A0/en unknown
-
2009
- 2009-01-21 HK HK09100621.8A patent/HK1122809A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-09 US US13/346,234 patent/US8637530B2/en active Active
- 2012-05-16 JP JP2012112773A patent/JP2012153723A/ja active Pending
-
2013
- 2013-09-16 HR HRP20130868TT patent/HRP20130868T1/hr unknown
- 2013-09-18 CY CY20131100819T patent/CY1114563T1/el unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002002560A2 (en) * | 2000-07-04 | 2002-01-10 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
WO2002068420A1 (de) * | 2001-02-24 | 2002-09-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
EP1338595A2 (en) * | 2002-02-25 | 2003-08-27 | Eisai Co., Ltd. | Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors |
WO2004018468A2 (de) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
WO2005085246A1 (de) * | 2004-02-18 | 2005-09-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer |
WO2006048427A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2709348C2 (ru) * | 2015-05-29 | 2019-12-18 | Цзянсу Тасли Дии Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное ксантина |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA013411B1 (ru) | Гидрохлориды 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение в качестве лекарственных средств | |
JP4980069B2 (ja) | 二環式イミダゾール誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用 | |
JP2008513390A (ja) | 新規3−メチル−7−ブチニル−キサンチン、その製造方法及び医薬組成物としての使用 | |
JP2007531780A (ja) | 新規な2−アミノ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オン及び2−アミノ−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−4−オン、その製法及び医薬としての使用 | |
EP1791844A1 (de) | 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
NO315558B1 (no) | Vannfri krystallinsk form av valaciclovir-hydroklorid | |
JP2007512280A (ja) | 新規な8−(ピペラジン−1−イル)−キサンチン及び8−([1,4]ジアゼパン−1−イル)−キサンチン、その製造方法ならびに薬剤の形態でのその使用 | |
AU2009331471A1 (en) | Salt forms of organic compound | |
JP2006502144A (ja) | 新規なプリン誘導体、その製造方法および医薬組成物としての使用 | |
JP2007513989A (ja) | 新規なピペリジン−1−イル及び2−([1,4]ジアゼピン−1−イル)−イミダゾ[4,d]ピペラジン−4−オン、その製法及び医薬組成物としての使用 | |
KR20110097816A (ko) | 신규 화합물 | |
ES2348553T3 (es) | Compuestos bicíclicos de imidazol, su preparación y uso como medicamentos. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY |