BRPI0614700B1 - Cloridrato de 1-[(3-cianopiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il) xantina, seu uso e sua composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

cloridratos e hidratos de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina, sua preparação e seu uso como medicamentos. a presente invenção refere-se a sais de 1-[(3-ciano-piridin-2-ii)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-ii)-8-(3-amino-piperidin-1-ii)-xantina com ácido clorídrico, bem como aos seus enantiômeros, misturas dos mesmos e hidratos dos mesmos.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a novas xantinas substituídas de fórmula

os tautômeros, os enantiómeros, as misturas dos mesmos, os sais mesmos e os hidratos dos mesmos, particularmente os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como cloridratos, por exemplo, que possuem propriedades farmacológicas valiosas, particularmente um efeito inibitório sobre a atividade da enzima dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV), a preparação dos mesmos, o uso dos mesmos para prevenir ou tratar doenças ou condições associadas a uma atividade aumentada de DPP-IV ou que pode ser prevenida ou aliviada pela redução da atividade de DPP-IV, em particular diabetes melito tipo I ou tipo II, as composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral (I) ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo e processos para a preparação dos mesmos.

[0002] Derivados de xantina com um efeito inibitório sobre a DPP- IV são já conhecidos através dos documentos WO 02/068420, WO 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965, WO 04/018468, WO 04/048379, JP 2003300977 e EP 1 338 595.

[0003] O objetivo da invenção é fornecer novos compostos de fórmula I, particularmente sais com propriedades vantajosas para uso farmacêutico.

[0004] Além da sua eficácia efetiva para a indicação desejada, uma substância ativa também deve satisfazer outras exigências para poder ser usada como uma composição farmacêutica. Estes parâmetros estão em grande parte associados à natureza físico- química da substância ativa.

[0005] Sem se ater aos mesmos, exemplos desses parâmetros são a estabilidade do efeito da substância de partida em diferentes condições ambientais, a estabilidade no curso da preparação da formulação farmacêutica e a estabilidade nas composições finais da preparação farmacêutica. A substância ativa farmacêutica usada para preparar as composições farmacêuticas devem portanto ter alta estabilidade, e também ser garantida mesmo em condições ambientais diferentes. É absolutamente essencial impedir o uso de composições farmacêuticas que contenham, além da substância ativa, produtos de decomposição da mesma, por exemplo. Em tais casos o teor de substância ativa encontrado nas formulações farmacêuticas provavelmente será menor que aquele especificado.

[0006] A absorção de umidade reduz o teor de substância farmaceuticamente ativa como resultado do peso aumentado causado pela absorção de água. As composições farmacêuticas com tendência a absorver umidade precisam ser protegidas contra umidade durante o armazenamento, por exemplo pela adição de agentes secantes adequados ou por armazenamento do fármaco em um ambiente onde ela fique protegida da umidade. Além disso, a absorção de umidade pode reduzir o teor de substância farmaceuticamente ativa durante a produção se a substância farmacêutica for exposta ao meio ambiente sem estar de alguma forma protegida da umidade. De preferência, portanto, uma substância farmaceuticamente ativa deve ser apenas ligeiramente higroscópica.

[0007] Como a modificação cristalina de uma substância ativa é importante para o teor reprodutível de substância ativa de uma preparação, é necessário clarificar ao máximo qualquer polimorfismo existente de uma substância ativa presente em forma cristalina. Caso haja diferentes modificações polimórficas de uma substância ativa, deve-se tomar cuidado para garantir que a modificação cristalina da substância não vai alterar a preparação farmacêutica posteriormente produzida a partir dela. Do contrário, isto poderia ter um efeito prejudicial sobre a potência reprodutível do fármaco. Contra este quadro, são preferidas substâncias ativas caracterizadas por um ligeiro polimorfismo.

[0008] Um outro critério que pode ser de excepcional importância em certas circunstâncias dependendo da escolha da formulação ou da escolha do processo de produção para a formulação é a solubilidade da substância ativa. Se por exemplo, forem preparadas soluções farmacêuticas (por exemplo para infusões), é essencial que a substância ativa seja suficientemente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis. Também é muito importante paro fármacos que serão tomadas por via oral que a substância ativa seja suficientemente solúvel.

[0009] O problema da presente invenção é fornecer uma substância farmaceuticamente ativa caracterizada não só pela alta potência farmacológica mas também por satisfazer ao máximo as exigências físico-químicas mencionadas acima.

[00010] Descobriu-se que surpreendentemente que os sais do composto de fórmula I com ácido clorídrico, os enantiômeros dos mesmos, as misturas e os hidratos dos mesmos satisfazem esta exigência. Particularmente adequados para os propósitos desta invenção são o monocloridrato e o dicloridrato assim como os enantiômeros dos mesmos, as misturas e os hidratos dos mesmos.

[00011] Os seguintes termos são usados como sinônimos:

[00012] sal com ácido clorídrico - cloridrato.

[00013] A invenção refere-se portanto aos sais de 1-[(3-ciano- piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)- xantina com ácido clorídrico, assim como aos enantiômeros dos mesmos, às misturas e aos hidratos dos mesmos. Estes incluem por exemplo, o monocloridrato e o dicloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2- il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina e 1 - [(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)-3-amino- piperidin-1-il]-xantina e as misturas dos mesmos, inclusive os racematos. A invenção refere-se ainda a composições contendo pelo menos um dos sais mencionados acima ou hidratos dos mesmos e a processos para preparar composições farmacêuticas.

[00014] Tendo em vista sua capacidade de inibir a atividade da DPP-IV, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes dos mesmos são adequados para ter influência sobre quaisquer condições ou doenças que possam ser afetadas pela inibição da atividade da DPP- IV. Espera-se portanto que os compostos de acordo com a invenção sejam adequados para a prevenção ou o tratamento de doenças ou condições tais como diabetes melito tipo I e tipo II, pré-diabetes, tolerância reduzia à glicose ou alterações no açúcar sanguíneo de jejum, complicações diabéticas (por exemplo retinopatia, nefropatia ou neuropatias), acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reativa, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia de várias origens, artrite, aterosclerose e doenças associadas, obesidade, transplante de aloenxerto e osteoporose causada por calcitonina. Além disso, essas substâncias são adequadas para prevenir a degeneração de células B tais como por exemplo, apoptose ou necrose de células B pancreáticas. As substâncias também são adequadas para melhorar ou restaurar a função das células pancreáticas e adicionalmente aumentar o tamanho e o número de células B pancreáticas. Além disso, com base no papel dos peptídios similares a glucagon tais como por exemplo GLP-1 e GLP-2 e sua ligação com a inibição da DPP-IV, espera-se que os compostos de acordo com a invenção sejam adequados para obter, entre outros, um efeito sedativo ou tranquilizante, assim também se espera que tenham um efeito favorável sobre estados catabólicos após cirurgias ou respostas de estresse hormonal ou possivelmente reduzam a mortalidade e a morbidez após infarto do miocárdio. Além disso, eles são adequados para tratar quaisquer condições associadas aos efeitos mencionados acima e mediadas por GLP-1 ou GLP-2. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como diuréticos ou anti- hipertensivos e são adequados para prevenir e tratar insuficiência renal aguda. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados para tratar doenças inflamatórias do trato respiratório. Eles também são adequados para prevenir e tratar doenças crônicas do intestino inflamado, tais como por exemplo, síndrome do intestino irritado (IBS), doença de Crohn ou colite ulcerativa e também pancreatite. Também se acredita que eles possam ser usados para todos os tipos de lesões ou danos no trato gastrointestinal tais como, os que podem ocorrer na colite e enterite, por exemplo. Além disso, também espera-se que inibidores de DPP-IV e por conseguinte os compostos de acordo com a invenção possam ser usados para tratar a infertilidade ou aumentar a fertilidade em seres humanos ou mamíferos, particularmente se a infertilidade estiver associada à resistência à insulina ou à síndrome do ovário policístico. Por outro lado essas substâncias são adequadas para influenciar a motilidade dos espermatozóides e são portanto adequadas para o uso como contraceptivos masculinos. Além disso, as substâncias são adequadas para tratar deficiências de hormônio do crescimento associadas ao crescimento limitado, e podem ser aceitavelmente usadas para todas as indicações em que o hormônio do crescimento pode ser usado. Os compostos de acordo com a invenção também são adequados, com base em seu efeito inibitório da DPP-IV, para tratar várias doenças auto-imunes tais como por exemplo artrite reumatóide, esclerose múltipla, tireoidite e doença de Basedow etc. Eles também podem ser usados para tratar doenças virais e também, por exemplo, em infecções por HIV, para estimular a produção de sangue, em hiperplasia prostática benigna, gengivite, assim como para o tratamento de defeitos neuronais e doenças neurodegenerativas tais como, mal de Alzheimer, por exemplo. Os compostos descritos também podem ser usados para o tratamento de tumores, em particular para modificação a invasão do tumor e também a metastatização; aqui cabem como exemplos, seu uso no tratamento de linfomas de células T, leucemia linfoblástica aguda, carcinomas da tireóide à base de células, carcinomas de células basais ou cânceres de mama. Outras indicações são acidente vascular cerebral, isquemia de várias origens, mal de Parkinson e enxaqueca. Além disso, outras indicações incluem hiperceratose folicular e epidérmica, proliferação aumentada de ceratinócitos, psoríase, encefalomielite, glomerulonefrite, lipodistrofias, assim como doenças psicossomáticas, depressivas e neuropsiquiátricas de todos os tipos.

[00015] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados em conjunto com outras substâncias ativas. Agentes terapêuticos adequados para tais combinações incluem por exemplo, agentes antidiabéticos tais como metformina, sulfoniluréias (por exemplo glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidinadionas (por exemplo rosiglitazona, pioglitazona), agonistas (por exemplo Gl 262570) e antagonistas de PPAR-gama, moduladores de PPAR-gama/alfa (por exemplo KRP 297), moduladores de PPAR-gama/alfa/delta, ativadores de AMPK, inibidores de ACC1 e ACC2, inibidores de DGAT, agonistas do receptor de SMT3, inibidores de 11B-HSD, agonistas ou miméticos de FGF19, inibidores de alfa-glicosidase (por exemplo Acarbose, voglibose), outros inibidores de DPPIV, antagonistas de alfa2, insulina e análogos de insulina, análogos de GLP-1 e GLP-1 (por exemplo exendina-4) ou amilina. Também, combinações com inibidores de SGLT2 tais como T-1095 ou KGT-1251 (869682), inibidores de tirosina fosfatase protéica 1, substâncias que influenciam a produção descontrolada de glicose no fígado, tais como, por exemplo, inibidores de glicose-6-fosfatase, ou frutose-1,6-bisfosfatase, glicogênio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagon e inibidores de fosfoenol piruvato carboxicinase, glicogênio sintase cinase ou piruvato desidrocinase, agentes rebaixadores de lipídios, tais como inibidores de HMG-CoA-redutase (por exemplo sinvastatina, atorvastatina), fibratos (por exemplo bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico e seus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inibidores de ACAT (por exemplo Avasimiba) ou inibidores de absorção de colesterol tais como por exemplo, ezetimiba, substâncias fixadores de ácido biliar tais como por exemplo colestiramina, inibidores do transporte de ácido biliar ileal, compostos aumentadores de HDL tais como, por exemplo, inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou antagonistas de LXRalfa, agonistas de LXRbeta ou reguladores de LXEalfa/beta ou substâncias ativas para o tratamento de obesidade, tais como por exemplo sibutramina ou tetrahidrolipostatina, dexfenfluramina, axocina, antagonistas do receptor de canabinóide 1, antagonistas do receptor de MCH-1, agonistas do receptor de MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2 ou agonistas de β3 tais como SB-418790 ou AD-9677 assim como agonistas do receptor de 5HT2c, são possíveis.

[00016] Também é possível combinar os compostos com fármacos para o tratamento de hipertensão sanguínea tais como, por exemplo, todos os antagonistas ou inibidores de ACE, diuréticos, β- bloqueadores, antagonistas de Ca etc., ou combinações dos mesmos.

[00017] A dosagem necessária para obter apropriadamente tal efeito é, por via intravenosa, 1 a 100 mg, de preferência 1 a 30 mg, e por via oral 1 a 1000 mg, de preferência 1 a 100 mg, em cada caso 1 a 4 vezes ao dia. Para tanto, os compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção, opcionalmente combinados com outras substâncias ativas, podem ser incorporados junto com um ou mais veículos e/ou diluentes convencionais inertes, por exemplo com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno glicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias graxas tais como gordura dura ou misturas adequadas dos mesmos em preparações galênicas convencionais tais como comprimidos comuns ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

[00018] As figuras 1, 3, 5 e 8 mostram os diagramas de pó de raios X dos exemplos 2 (forma anidra assim como o monohidrato), 3 e 4; as figuras 2, 6 e 9 mostram as termoanálises dos exemplos 2, 3 e 4 e as figuras 4, 7 e 10 mostram as características de absorção da base livre assim como dos monocloridrato e dicloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2- il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina (Exemplos 2, 3 e 4).

[00019] Os exemplos a seguir destinam-se a ilustrar a invenção.

Exemplo 1

[00020] Sal do ácido D-tartárico do enantiômero R de 3- (ftalimido)piperidina a. Hidrogenação:

[00021] 3-Aminopiridina rac-3-Aminopiperidina

[00022] 10,00 Kg (106,25 mols) de 3-aminopiridina, 500 g de carvão ativo de grau industrial de 65 litros de ácido acético são colocados no reator de hidrogenação. 50 g de catalisador de Nishimura (um catalisador misto comercialmente obtenível à base de ródio/paládio) são adicionados, suspendidos em 2,5 litros de ácido acético, e a mistura é enxaguada com 2,5 litros de ácido acético. Ela é hidrogenada a 50°C e a uma pressão de excesso de hidrogênio de 10000 kPa (100 bar) até terminar a absorção de hidrogênio e em seguida, hidrogenada por mais 30 minutos a 50°C. O catalisador e o carvão ativo são removidos por filtração e lavados com 10 litros de ácido acético.

[00023] A reação também será bem-sucedida a pressões menos drásticas. b. Acilação:

[00024] 15,74 kg (106,25 mols) de anidrido ftálico são colocados no reator e combinados com o filtrado proveniente da hidrogenação. A mistura é enxaguada com 7,5 litros de ácido acético, e Em seguida, a mistura reacional é refluxada, enquanto cerca de 30% do ácido acético usado são removidos por destilação em uma hora. A solução reacional é resfriada para 90°C. c. Clivagem do racemato:

[00025] Uma solução de 11,16 kg de ácido D-(-)-tartárico (74,38 mols) em 50 litros de etanol absoluto aquecido até 50°C é introduzida aos poucos a 90°C na solução da reação de acilação. Ela é enxaguada com 10 litros de etanol absoluto e agitada por 30 minutos a 90°C, durante o tempo que o produto cristaliza. Depois de resfriar para 5°C o produto é removido por centrifugação e lavado com etanol absoluto.

d. Recristalização:

[00026] O produto bruto úmido é refluxado em uma mistura de 50 litros de acetona e 90 litros de água até formar uma solução. Em seguida, a mistura é resfriada para 5°C, durante o tempo que o produto cristaliza. A suspensão é agitada por 30 minutos a 5°C, o produto é centrifugado e finalmente lavado com uma mistura de 20 litros de acetona e 10 litros de água. Ele é seco na câmara de secagem enquanto é tornado inerte a 45°C.

[00027] Rendimento: 11,7-12,5 kg

Exemplo 2

[00028] Preparação da base 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina

a. 3-ciano-2-(clorometil)-piridina

[00029] 165,5 G (0,98 mol) de 2-hidroximetil-3-piridinacarboxamida são aquecidos junto com 270 ml de oxicloreto de fósforo por uma hora a 90 - 100°C. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e em seguida adicionada de gota à gota a cerca de 800 ml de água a uma temperatura de 50 - 60°C. Depois da hidrólise do oxicloreto de fósforo a mistura é neutralizado enquanto é resfriada com uma solução de hidróxido de sódio, depois que o produto é precipitado. Ele é removido por filtração, lavado com 300 ml de água e em seguida seco a 35 - 40°C.

[00030] Rendimento: 122,6 g (82% do teórico) b. 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina

[00031] 202 G (0,68 mol) de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina, 188,5 g (1,36 mol) de carbonato de potássio anidro e 1,68 litros de N- metil-2-pirrolidona são colocados no reator e aquecidos até 70°C. Em seguida, 119 g (0,75 mol) de 2-clorometil-3-ciano-piridina em 240 ml de N-metil-2-pirrolidina (NMP) são adicionados gota à gota. O conteúdo do reator é agitado por 19 horas a 70°C. Depois de terminada a reação, 2,8 litros de água são adicionados à mistura reacional e ela é resfriada a 25°C. O produto é removido por filtração, lavado com 2 litros de água e seco na câmara de secagem a 70°C enquanto é tornado inerte.

[00032] Rendimento: 257,5 g (91 % do teórico) c. 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-ftalimido- piperidin-1-il)-xantina

[00033] 230 G (0,557 mol) de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il)-8-bromo-xantina, 318 g (0,835 mol) de D-tartarato de 3- (ftali-mido)piperidina e 1,15 litros de N-metil-2-pirrolidona são colocados no reator. O conteúdo do reator é aquecido até 140°C. Depois de atingir esta temperatura, 478 ml (2,78 mols) de diisopropiletilamina são introduzidos aos poucos em 20 minutos e a mistura reacional é então agitada por duas horas a 140°C. Em seguida, a mistura reacional é resfriada para 75°C e diluída com 720 ml de metanol. 2,7 litros de água são então, adicionados a 68 - 60°C e a mistura é resfriada para 25°C. O produto é removido por filtração e lavado com 2 litros de água. Ele é seco na câmara de secagem a 70°C enquanto é tornado inerte. O produto bruto assim obtido é então agitado em 1 litro de metanol à temperatura de ebulição, filtrado quente, lavado com 200 ml de metanol e em seguida seco a 70°C enquanto é tornado inerte.

[00034] Rendimento: 275 g (88% do teórico) d. 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metill-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(/?)-amino-piperidin-1-il)-xantina

[00035] 412,5 G (0,733 mol) de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil- 7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(/?)-ftalimido-piperidin-1 -il)-xantina são aquecidos até 80°C em 4125 ml de tolueno. Em seguida, a 75 - 80°C 445 ml de etanolamina (7,33 mols) são adicionados à suspensão. Para completar a reação a mistura é agitada por mais de duas horas a 80 - 85°C, durante o tempo que os sólidos entram em solução. Em seguida, as fases são separadas. A fase de etanolamina é extraída duas vezes com tolueno quente (1 litro em cada caso). As fases de tolueno combinadas são lavadas duas vezes com 2 litros de água quente a 75- 80°C em cada ocasião. As fases de tolueno são secas com sulfato de sódio, filtradas e em seguida reduzidas para um volume de cerca de 430 ml por destilação a vácuo. Em seguida a 50 - 55°C 1 litro de éter terc-butilmetílico é introduzido aos poucos e a mistura é então resfriada para 0-5°C. O produto é isolado por filtração, lavado com éter terc-butilmetílico e seco a 60°C na câmara de secagem.

[00036] Rendimento: 273,25 g (86,2% do teórico)

[00037] ponto de fusão: 188 ± 3°C (forma anidra)

[00038] A forma anidra de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2- butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina é estável a umidades relativas de mais de cerca de 50%, acima de 50% r.h. Esta forma absorve cerca de 4% de água e se transforma em um monohidrato, como pode ser visto claramente pelo diagrama de absorção na figura 4. Se a umidade relativa for subsequentemente trazida de volta para 50% ou menos, forma-se mais uma vez a forma anidra, isto é, a conversão no monohidrato é completamente reversível. Tabela 1: reflexões de raios X com intensidades (padronizadas) para a forma anidra de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8- (3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina

Tabela 2: reflexões de raios X com intensidades (padronizadas) para o monohidrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8- (3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina

Exemplo 3

[00039] Monocloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2- butin-1 -il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina

[00040] 5,00 G da base 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2- butin-1 -il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina são dissolvidos em 50 ml de metanol. Em seguida são adicionados 3,0 ml de uma solução 3,9 molar de cloreto de hidrogênio em isopropanol. O solvente é removido por destilação e o resíduo é suspendido em 40 ml de acetato de etila e refluxado, durante o tempo que forma-se um precipitado. Ele é resfriado para a temperatura ambiente, o precipitado é removido por filtração e lavado com um pouco de acetato de etila e seco.

[00041] O produto é então recristalizado a partir de etanol absoluto.

[00042] Rendimento: 2,7 g (50% da teoria)

[00043] ponto de fusão: 265 ± 5°C (com decomposição)

[00044] O monocloridrato apresenta características higroscópicas menos acentuadas; não ocorre transformação reversível em uma fase hidrato como observado com a base livre entre 50 e 60% r. h. (vide as características de absorção do monocloridrato na figura 7). Também, o monocloridrato só absorve água a umidades relativas muito altas (> 80% r.h.). As imagens de pó de raios X dependentes da umidade mostram que não ocorre mudança de fase acima de 80% r.h. para o monocloridrato. Tabela 3: reflexões de raios X com intensidades (padronizadas) para a forma anidra do monocloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3- metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina

Exemplo 4

[00045] Dicloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2- butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina

[00046] A base 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)- 8-[(/?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina (1,00 g; 2,31 mmols ) é dissolvida em 9,5 ml de etanol absoluto e 0,5 ml de éter metil-terc-butílico à temperatura de ebulição. Em seguida 1,2 ml de uma solução 3,9 molar de cloreto de hidrogênio e isopropanol é adicionado. Forma-se um precipitado. Depois de esfriar para a temperatura ambiente a mistura é filtrada, lavada com um pouco de MTBE e seca.

[00047] Rendimento: 1,04 g (89,0% da teoria)

[00048] Ponto de fusão: 205 ± 5°C (com decomposição); acima de cerca de 150°C desprende-se HCI gasoso.

[00049] O dicloridrato também não apresenta comportamento higroscópico acentuado; não ocorre transformação reversível em uma fase hidrato como observado com a base livre entre 50 e 60% r. h. (vide as características de absorção do dicloridrato na figura 10). O dicloridrato absorve uma certa quantidade de água continuamente em toda a faixa de umidades relativas. As imagens de pó de raios X dependentes da umidade mostram que não ocorre mudança de fase na faixa de 10 - 90% r.h. Tabela 4: reflexões de raios X com intensidades (padronizadas) para a forma anidra do dicloridrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina

[00050] Os pontos de fusão foram determinados por DSC, usando um aparelho fornecido pela Mettler-Toledo (tipo: DSC 821). A temperatura de fusão usada foi a temperatura de início do pico de fusão correspondente no diagrama de DSC. Foram usadas taxas de aquecimento de 10 K/min e as experiências foram realizadas em uma atmosfera de nitrogênio.

[00051] Os diagramas de pó de raios X, com uma exceção, foram registrados usando um difratômetro de pó de raios X STOE Stadi P. Este difratômetro opera com radiação de CuKai (À = 1,5406 A) e um detector sensível à localização. O gerador de raios X foi operado a 40 mA e 40 kV.

[00052] O diagrama de pó de raios X do monohidrato da base livre foi registrado com um difratômetro de pó de raios X Bruker D8 Advance no qual foi colocada um célula de umidade do ar especial feita por MRI. O diagrama foi registrado a cerca de 72% r.h. O Bruker D8 Advance opera com radiação de CuKa (À = 1,5418 A) e também um detector sensível à localização. O gerador de raios X foi operado a 30 mA and 40 kV.

Exemplo 5 Comprimidos revestidos contendo 75 mg de substância ativa

[00053] 1 núcleo de comprimido contém: substância ativa 75,0 mg fosfato de cálcio 93,0 mg amido de milho 35,5 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg hidroxipropilmetilcelulose 15,0 mg estearato de magnésio 1,5 mg 230,0 mg

Preparação

[00054] A substância ativa é misturada com fosfato de cálcio, amido de milho, polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade especificada de estearato de magnésio. Espécimes de cerca de 30 mm de diâmetro são produzidos em uma máquina de fazer comprimidos e estes são então passados por uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mm usando uma máquina adequado e misturados com o resto do estearato de magnésio. Este granulado é prensado em uma máquina de fazer comprimidos para formar comprimidos do formato desejado. peso do núcleo: 230 mg matriz: 9 mm, convexo

[00055] Os núcleos de comprimido produzidos desta maneira são revestidos com um filme consistindo essencialmente em hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos revestidos com filme acabados são polidos com cera de abelha. Peso do comprimido revestido: 245 mg.

Exemplo 6 Comprimidos contendo 100 mg de substância ativa

[00056] Composição:

[00057] 1 comprimido contém: substância ativa 100,0 mg lactose 80,0 mg amido de milho 34,0 mg polivinilpirrolidona 4,0 mg estearato de magnésio 2,0 mg 220,0 mg

Método de preparação

[00058] A substância ativa, a lactose e o amido são misturados e uniformemente molhados com uma solução aguosa da polivinilpirrolidona. Depois de a composição molhada ser peneirada (tamanho de malha 2,0 mm) e seca em uma secadora de prateleira a 50°C ela é novamente peneirada (tamanho de malha 1,5 mm) e o lubrificante é adicionado. A mistura acabada é prensada para formar comprimidos. Peso do comprimido: 220 mg Diâmetro: 10 mm, biplanar, facetado dos dois lados e sulcado em um lado.

Exemplo 7 Comprimidos contendo 150 mg de substância ativa

[00059] Composição:

[00060] 1 comprimido contém: substância ativa 150,0 mg lactose em pó 89,0 mg amido de milho 40,0 mg sílica coloidal 10,0 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg estearato de magnésio 1,0 mg 300,0 mg

Preparação

[00061] A substância ativa misturada com lactose, amido de milho e sílica é molhada com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona a 20% e passada por uma peneira com tamanho de malha de 1,5 mm.

[00062] Os grânulos, secos a 45°C, são novamente passados pela mesma peneira e misturados com a quantidade especificada de estearato de magnésio. Os comprimidos são prensados a partir da mistura. 300 mg Peso do comprimido: Matriz 10 mm, plana Exemplo 8 Cápsulas de gelatina dura contendo 150 mg de substância ativa 1 cápsula contém: substância ativa 150,0 mg aproximadamente 180,0 mg aproximadamente 87,0 mg 3,0 mg 420,0 mg amido de milho (seco) lactose (em pó) estearato de magnésio aproximadamente

Preparação

[00063] A substância ativa é misturada com os excipientes, passada por uma peneira com um tamanho de malha de 0,75 mm e misturada homogeneamente usando um aparelho adequado. A mistura acabada é acondicionada em cápsulas de gelatina dura tamanho 1. Recheio da cápsula: aproximadamente 320 mg Envoltório da cápsula: cápsula de gelatina dura tamanho 1 Exemplo 9 Supositórios contendo 150 mg de substância ativa 1 supositório contém: substância ativa 150,0 mg polietilenoglicol 1500 550,0 mg polietilenoglicol 6000 460,0 mg sorbitan monoestearato de polioxietileno 840,0 mg. 2.000,0 mg

Preparação

[00064] Depois da massa de supositório ser derretida, a substância ativa é homogeneamente distribuída na mesma e o fundente é despejado em formas temperadas. Exemplo 10 Suspensão contendo 50 mg de substância ativa 100 ml de suspensão contêm: substância ativa 1,00 g carboximetilcelulose - sal de Na 0,10 g metil p-hidroxibenzoato 0,05 g propil p-hidroxibenzoato 0,01 g glicose 10,00 g glicerol 5,00 g solução de sorbitol a 70% 20,00 g flavorizante 0,30 g água destilada ad 100 ml

Preparação

[00065] A água destilada é aquecida até 70°C. Os metil e propil p-hidroxibenzoatos junto com o glicerol e o sal de sódio de carboximetilcelulose são dissolvidos na água com agitação. A solução é resfriada para a temperatura ambiente e a substância ativa é adicionada e homogeneamente dispersada com agitação. Depois do açúcar, a solução de sorbitol e o flavorizante serem adicionados e dissolvidos, a suspensão é descarregada com agitação para eliminar o ar. 5 ml de suspensão contêm 50 mg de substância ativa. Exemplo 11 Ampolas contendo 10 mg de substância ativa Composição: substância ativa 10,0 mg ácido clorídrico 0,01 N q.s. água bidestilada ad 2,0 ml

Preparação

[00066] A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida para ampolas de 2 ml. Exemplo 12 Ampolas contendo 50 mg de substância ativa Composição: substância ativa 50,0 mg ácido clorídrico 0,01 N q.s. água bidestilada ad 10,0 ml

Preparação

[00067] A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI 0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida para ampolas de 10 ml.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser cloridrato de 1- [(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin- 1 -il)-xantina.

2. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser monocloridrato ou dicloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2- il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina.

3. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser monocloridrato ou dicloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2- il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina e estar na forma cristalina não hidratada.

4. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser monocloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil- 7-(2-buti n-1 -i l)-8-[(/?)-3-am i no- pi perid i n-1 -i l]-xant i na.

5. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser dicloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-buti n-1 -i l)-8-[(/?)-3-am i no-p i perid i n-1 -i l]-xant i na.

6. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser monocloridrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil- 7-(2-butin-1-il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina tendo ponto de fusão em 265 ± 5°C.

7. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser dicloridrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina tendo ponto de fusão em 205 ± 5°C.

8. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser monocloridrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil- 7-(2-butin-1-il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina, em que seu diagrama de raio-X pelo método de pó inclui valores de d característicos em 10,38 A, 8,99 A, 6,80 A, 5,19 A, 4,44 A, 4,31 A, 3,98 A, 3,93 Â, 3,57 Â, 3,50 A.

9. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser dicloridrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina, em que seu diagrama de raio-X pelo método de pó inclui valores de d característicos em 11,24 A, 8,81 A, 7,67 A, 7,25 A, 5,61 A, 4,79 A, 4,10 A, 3,32 A, 3,03 A, 2,96 A.

10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento adequado para o tratamento de diabetes melito tipo I e tipo II, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto e osteoporose causada por calcitonina.

11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento adequado para o tratamento de diabetes melito tipo II ou obesidade.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, opcionalmente junto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém o composto como definido na reivindicação 4, opcionalmente junto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém o composto como definido na reivindicação 5, opcionalmente junto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 4, 6 e 8, opcionalmente junto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.

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