BRPI0614700A2 - cloridratos e hidratos de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-a mino-piperidin-1-il)xantina, sua preparação e seu uso como medicamentos - Google Patents

cloridratos e hidratos de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-a mino-piperidin-1-il)xantina, sua preparação e seu uso como medicamentos Download PDF

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Waldemar Pfrengle
Peter Sieger
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Abstract

CLORIDRATOS E HIDRATOS DE 1-[(3-CIANO-PIRIDIN-2-IL)METIL]-3-METIL-7-(2-BUTIN-1-IL)-8-(3-A MINO-PIPERIDIN-1-IL)XANTINA, SUA PREPARAçãO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a sais de 1-[(3-ciano-piridin-2-iI)metilll-3-metil-7-(2-butin-1 -iI)-8-(3-amino-piperidin-1-iI)-xantina com ácido clorídrico, bem como aos seus enantiómeros, misturas dos mesmos e hidratos dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CLORIDRA-TOS E HIDRATOS DE 1-[(3-CIANO-PIRIDIN-2-IL)METIL]-3-METIL-7-(2-BUTIN-1-IL)-8-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)XANTINA, SUA PREPARAÇÃOE SEU USO COMO MEDICAMENTOS ".
A presente invenção refere-se a novas xantinas substituídas defórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
os tautômeros, os enantiômeros, as misturas dos mesmos, os sais mesmose os hidratos dos mesmos, particularmente os sais fisiologicamente aceitá-veis dos mesmos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como cloridra-tos, por exemplo, que possuem propriedades farmacológicas valiosas, parti-cularmente um efeito inibitório sobre a atividade da enzima dipeptidilpepti-dase-IV (DPP-IV), a preparação dos mesmos, o uso dos mesmos para pre-venir ou tratar doenças ou condições associadas a uma atividade aumenta-da de DPP-IV ou que pode ser prevenida ou aliviada pela redução da ativi-dade de DPP-IV, em particular diabetes melito tipo I ou tipo II, as composi-ções farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral (I) ou um salfisiologicamente aceitável do mesmo e processos para a preparação dosmesmos.
Derivados de xantina com um efeito inibitório sobre a DPP-IVsão já conhecidos através dos documentos WO 02/068420, WO 02/02560,WO 03/004496, WO 03/024965, WO 04/018468, WO 04/048379, JP2003300977 e EP 1 338 595.
O objetivo da invenção é fornecer novos compostos de fórmula I,particularmente sais com propriedades vantajosas para uso farmacêutico.
Além da sua eficácia efetiva para a indicação desejada, umasubstância ativa também deve satisfazer outras exigências para poder serusada como uma composição farmacêutica. Estes parâmetros estão emgrande parte associados à natureza físico-química da substância ativa.
Sem se ater aos mesmos, exemplos desses parâmetros são aestabilidade do efeito da substância de partida em diferentes condições am-bientais, a estabilidade no curso da preparação da formulação farmacêuticae a estabilidade nas composições finais da preparação farmacêutica.A substância ativa farmacêutica usada para preparar as composições far-macêuticas devem portanto ter alta estabilidade, e também ser garantidamesmo em condições ambientais diferentes. É absolutamente essencial im-pedir o uso de composições farmacêuticas que contenham, além da subs-tância ativa, produtos de decomposição da mesma, por exemplo. Em taiscasos o teor de substância ativa encontrado nas formulações farmacêuticasprovavelmente será menor que aquele especificado.
A absorção de umidade reduz o teor de substância farmaceuti-camente ativa como resultado do peso aumentado causado pela absorçãode água. As composições farmacêuticas com tendência a absorver umidadeprecisam ser protegidas contra umidade durante o armazenamento, porexemplo pela adição de agentes secantes adequados ou por armazenamen-to do fármaco em um ambiente onde ela fique protegida da umidade. Alémdisso, a absorção de umidade pode reduzir o teor de substância farmaceuti-camente ativa durante a produção se a substância farmacêutica for expostaao meio ambiente sem estar de alguma forma protegida da umidade. Depreferência, portanto, uma substância farmaceuticamente ativa deve serapenas ligeiramente higroscópica.
Como a modificação cristalina de uma substância ativa é impor-tante para o teor reprodutível de substância ativa de uma preparação, é ne-cessário clarificar ao máximo qualquer polimorfismo existente de uma subs-tância ativa presente em forma cristalina. Caso haja diferentes modificaçõespolimórficas de uma substância ativa, deve-se tomar cuidado para garantirque a modificação cristalina da substância não vai alterar a preparação far-macêutica posteriormente produzida a partir dela. Do contrário, isto poderiater um efeito prejudicial sobre a potência reprodutível do fármaco. Contraeste quadro, são preferidas substâncias ativas caracterizadas por um ligeiropolimorfismo.
Um outro critério que pode ser de excepcional importância emcertas circunstâncias dependendo da escolha da formulação ou da escolhado processo de produção para a formulação é a solubilidade da substânciaativa. Se por exemplo, forem preparadas soluções farmacêuticas (por e-xemplo para infusões), é essencial que a substância ativa seja suficiente-mente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis. Também é muitoimportante paro fármacos que serão tomadas por via oral que a substânciaativa seja suficientemente solúvel.
O problema da presente invenção é fornecer uma substânciafarmaceuticamente ativa caracterizada não só pela alta potência farmacoló-gica mas também por satisfazer ao máximo as exigências físico-químicasmencionadas acima.
Descobriu-se que surpreendentemente que os sais do compostode fórmula I com ácido clorídrico, os enantiômeros dos mesmos, as misturase os hidratos dos mesmos satisfazem esta exigência. Particularmente ade-quados para os propósitos desta invenção são o monocloridrato e o diclori-drato assim como os enantiômeros dos mesmos, as misturas e os hidratosdos mesmos.
Os seguintes termos são usados como sinônimos:sal com ácido clorídrico - cloridrato.
A invenção refere-se portanto aos sais de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina com ácidoclorídrico, assim como aos enantiômeros dos mesmos, às misturas e aoshidratos dos mesmos. Estes incluem por exemplo, o monocloridrato e o di-cloridrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -\\)-8-[(fí)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina e 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina e as misturas dos mesmos, inclusi-ve os racematos. A invenção refere-se ainda a composições contendo pelomenos um dos sais mencionados acima ou hidratos dos mesmos e a pro-cessos para preparar composições farmacêuticas.
Tendo em vista sua capacidade de inibir a atividade da DPP-IV,os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os sais farma-ceuticamente aceitáveis correspondentes dos mesmos são adequados parater influência sobre quaisquer condições ou doenças que possam ser afeta-das pela inibição da atividade da DPP-IV. Espera-se portanto que os com-postos de acordo com a invenção sejam adequados para a prevenção ou otratamento de doenças ou condições tais como diabetes melito tipo I e tipoII, pré-diabetes, tolerância reduzia à glicose ou alterações no açúcar sangüí-neo de jejum, complicações diabéticas (por exemplo retinopatia, nefropatiaou neuropatias), acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reativa, resis-tência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia de várias origens, artrite,aterosclerose e doenças associadas, obesidade, transplante de aloenxerto eosteoporose causada por calcitonina. Além disso, essas substâncias sãoadequadas para prevenir a degeneração de células B tais como por exem-plo, apoptose ou necrose de células B pancreáticas. As substâncias também são adequadas para melhorar ou restaurar a função das células pancreáti-cas e adicionalmente aumentar o tamanho e o número de células B pancre-áticas. Além disso, com base no papel dos peptídios similares a glucagontais como por exemplo GLP-1 e GLP-2 e sua ligação com a inibição daDPP-IV, espera-se que os compostos de acordo com a invenção sejam a-dequados para obter, entre outros, um efeito sedativo ou tranqüilizante, as-sim também se espera que tenham um efeito favorável sobre estados cata-bólicos após cirurgias ou respostas de estresse hormonal ou possivelmentereduzam a mortalidade e a morbidez após infarto do miocárdio. Além disso,eles são adequados para tratar quaisquer condições associadas aos efeitos mencionados acima e mediadas por GLP-1 ou GLP-2. Os compostos deacordo com a invenção também podem ser usados como diuréticos ou anti-hipertensivos e são adequados para prevenir e tratar insuficiência renal a-guda. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usadospara tratar doenças inflamatórias do trato respiratório. Eles também são a-dequados para prevenir e tratar doenças crônicas do intestino inflamado,tais como por exemplo, síndrome do intestino irritado (IBS), doença deCrohn ou colite ulcerativa e também pancreatite. Também se acredita queeles possam ser usados para todos os tipos de lesões ou danos no tratogastrointestinal tais como, os que podem ocorrer na colite e enterite, por e-xemplo. Além disso, também espera-se que inibidores de DPP-IV e por con-seguinte os compostos de acordo com a invenção possam ser usados paratratar a infertilidade ou aumentar a fertilidade em seres humanos ou mamífe-ros, particularmente se a infertilidade estiver associada à resistência à insu-lina ou à síndrome do ovário policístico. Por outro lado essas substânciassão adequadas para influenciar a motilidade dos espermatozóides e sãoportanto adequadas para o uso como contraceptivos masculinos. Além dis-so, as substâncias são adequadas para tratar deficiências de hormônio docrescimento associadas ao crescimento limitado, e podem ser aceitavelmen-te usadas para todas as indicações em que o hormônio do crescimento po-de ser usado. Os compostos de acordo com a invenção também são ade-quados, com base em seu efeito inibitório da DPP-IV, para tratar várias do-enças auto-imunes tais como por exemplo artrite reumatóide, esclerose múl-tipla, tireoidite e doença de Basedow etc. Eles também podem ser usadospara tratar doenças virais e também, por exemplo, em infecções por HIV,para estimular a produção de sangue, em hiperplasia prostática benigna,gengivite, assim como para o tratamento de defeitos neuronais e doençasneurodegenerativas tais como, mal de Alzheimer, por exemplo. Os compos-tos descritos também podem ser usados para o tratamento de tumores, emparticular para modificação a invasão do tumor e também a metastatização;aqui cabem como exemplos, seu uso no tratamento de Iinfomas de célulasT, leucemia linfoblástica aguda, carcinomas da tireóide à base de células,carcinomas de células basais ou cânceres de mama. Outras indicações sãoacidente vascular cerebral, isquemia de várias origens, mal de Parkinson eenxaqueca. Além disso, outras indicações incluem hiperceratose folicular eepidérmica, proliferação aumentada de ceratinócitos, psoríase, encefalomie-lite, glomerulonefrite, lipodistrofias, assim como doenças psicossomáticas,depressivas e neuropsiquiátricas de todos os tipos.
Os compostos de acordo com a invenção também podem serusados em conjunto com outras substâncias ativas. Agentes terapêuticosadequados para tais combinações incluem por exemplo, agentes antidiabé-ticos tais como metformina, sulfoniluréias (por exemplo glibenclamida, tolbu-tamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidinadionas (por exemplorosiglitazona, pioglitazona), agonistas (por exemplo Gl 262570) e antagonis-tas de PPAR-gama, moduladores de PPAR-gama/alfa (por exemplo KRP297), moduladores de PPAR-gama/alfa/delta, ativadores de AMPK, inibido-res de ACC1 e ACC2, inibidores de DGAT1 agonistas do receptor de SMT3,inibidores de 11B-HSD, agonistas ou miméticos de FGF19, inibidores dealfa-glicosidase (por exemplo Acarbose, voglibose), outros inibidores deDPPIV, antagonistas de alfa2, insulina e análogos de insulina, análogos deGLP-1 e GLP-1 (por exemplo exendina-4) ou amilina. Também, combina-ções com inibidores de SGLT2 tais como T-1095 ou KGT-1251 (869682),inibidores de tirosina fosfatase protéica 1, substâncias que influenciam aprodução descontrolada de glicose no fígado, tais como, por exemplo, inibi-dores de glicose-6-fosfatase, ou frutose-1,6-bisfosfatase, glicogênio fosfori-lase, antagonistas do receptor de glucagon e inibidores de fosfoenol piruvatocarboxicinase, glicogênio sintase cinase ou piruvato desidrocinase, agentesrebaixadores de lipídios, tais como inibidores de HMG-CoA-redutase (porexemplo sinvastatina, atorvastatina), fibratos (por exemplo bezafibrato, feno-fibrato), ácido nicotínico e seus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonis-tas de PPAR-delta, inibidores de ACAT (por exemplo Avasimiba) ou inibido-res de absorção de colesterol tais como por exemplo, ezetimiba, substân-cias fixadores de ácido biliar tais como por exemplo colestiramina, inibidoresdo transporte de ácido biliar ileal, compostos aumentadores de HDL taiscomo, por exemplo, inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ou anta-gonistas de LXRalfa, agonistas de LXRbeta ou reguladores de LXEalfa/betaou substâncias ativas para o tratamento de obesidade, tais como por exem-plo sibutramina ou tetrahidrolipostatina, dexfenfluramina, axocina, antagonis-tas do receptor de canabinóide 1, antagonistas do receptor de MCH-1, ago-nistas do receptor de MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2 ou agonistas de33 tais como SB-418790 ou AD-9677 assim como agonistas do receptor de5HT2c, são possíveis.Também é possível combinar os compostos com fármacos parao tratamento de hipertensão sangüínea tais como, por exemplo, todos osantagonistas ou inibidores de ACE, diuréticos, β-bloqueadores, antagonistasde Ca etc., ou combinações dos mesmos.
A dosagem necessária para obter apropriadamente tal efeito é,por via intravenosa, 1 a 100 mg, de preferência 1 a 30 mg, e por via oral 1 a1000 mg, de preferência 1 a 100 mg, em cada caso 1 a 4 vezes ao dia. Paratanto, os compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção,opcionalmente combinados com outras substâncias ativas, podem ser in-corporados junto com um ou mais veículos e/ou diluentes convencionaisinertes, por exemplo com amido de milho, lactose, glicose, celulose micro-cristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tar-tárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol,propileno glicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substânciasgraxas tais como gordura dura ou misturas adequadas dos mesmos em pre-parações galênicas convencionais tais como comprimidos comuns ou reves-tidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
As figuras 1, 3, 5 e 8 mostram os diagramas de pó de raios Xdos exemplos 2 (forma anidra assim como o monohidrato), 3 e 4; as figuras2, 6 e 9 mostram as termoanálises dos exemplos 2, 3 e 4 e as figuras 4, 7 e10 mostram as características de absorção da base livre assim como dosmonocloridrato e dicloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina (Exemplos 2, 3 e 4).
Os exemplos a seguir destinam-se a ilustrar a invenção.
Exemplo 1
Sal do ácido D-tartárico do enantiômero R de 3-(ftalimido)piperidinaa. Hidroqenacão:
<formula>formula see original document page 8</formula>
10,00 Kg (106,25 mois) de 3-aminopiridina, 500 g de carvão ati-vo de grau industriai de 65 litros de ácido acético são colocados no reator dehidrogenação. 50 g de catalisador de Nishimura (um catalisador misto co-mercialmente obtenível à base de ródio/paládio) são adicionados, suspendi-dos em 2,5 litros de ácido acético, e a mistura é enxaguada com 2,5 litros deácido acético. Ela é hidrogenada a 50°C e a uma pressão de excesso dehidrogênio de 10000 kPa (100 bar) até terminar a absorção de hidrogênio eem seguida, hidrogenada por mais 30 minutos a 50°C. O catalisador e o car-vão ativo são removidos por filtração e lavados com 10 litros de ácido acéti-co.
A reação também será bem-sucedida a pressões menos drásti-cas.
b. Acilacão:<formula>formula see original document page 9</formula>15,74 kg (106,25 mois) de anidrido ftálico são colocados no rea-tor e combinados com o filtrado proveniente da hidrogenação. A mistura é enxaguada com 7,5 litros de ácido acético, e Em seguida, a mistura reacio-nal é refluxada, enquanto cerca de 30% do ácido acético usado são removi-dos por destilação em uma hora. A solução reacional é resfriada para 90°C.c. Clivaqem do racemato:
<formula>formula see original document page 9</formula>Uma solução de 11,16 kg de ácido D-(-)-tartárico (74,38 mois)em 50 litros de etanol absoluto aquecido até 50°C é introduzida aos poucosa 90°C na solução da reação de acilação. Ela é enxaguada com 10 litros deetanol absoluto e agitada por 30 minutos a 90°C, durante o tempo que oproduto cristaliza. Depois de resfriar para 5°C o produto é removido por cen-trifugação e lavado com etanol absoluto.d. Recristalizacão:
O produto bruto úmido é refluxado em uma mistura de 50 litrosde acetona e 90 litros de água até formar uma solução. Em seguida, a mis-tura é resfriada para 5°C, durante o tempo que o produto cristaliza. A sus-pensão é agitada por 30 minutos a 5°C, o produto é centrifugado e finalmen-te lavado com uma mistura de 20 litros de acetona e 10 litros de água. Ele éseco na câmara de secagem enquanto é tornado inerte a 45°C.
Rendimento: 11,7-12,5 kg
Exemplo 2
Preparação da base 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina
a. 3-ciano-2-(clorometil)-piridina
165,5 G (0,98 mol) de 2-hidroximetil-3-piridinacarboxamida sãoaquecidos junto com 270 ml de oxicloreto de fósforo por uma hora a 90 -100°C. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e emseguida adicionada de gota à gota a cerca de 800 ml de água a uma tempe-ratura de 50 - 60°C. Depois da hidrólise do oxicloreto de fósforo a mistura éneutralizado enquanto é resfriada com uma solução de hidróxido de sódio,depois que o produto é precipitado. Ele é removido por filtração, lavado com300 ml de água e em seguida seco a 35 - 40°C.
Rendimento: 122,6 g (82% do teórico)
b. 1 -f(3-ciano-piridin-2-il)metil1-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina
<formula>formula see original document page 10</formula>
202 G (0,68 mol) de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina,188,5 g (1,36 mol) de carbonato de potássio anidro e 1,68 litros de N-metil-2-pirrolidona são colocados no reator e aquecidos até 70°C. Em seguida,119 g (0,75 mol) de 2-clorometil-3-ciano-piridina em 240 ml de N-metil-2-pirrolidina (NMP) são adicionados gota à gota. O conteúdo do reator é agita-do por 19 horas a 70°C. Depois de terminada a reação, 2,8 litros de águasão adicionados à mistura reacional e ela é resfriada a 25°C. O produto éremovido por filtração, lavado com 2 litros de água e seco na câmara de se-cagem a 70°C enquanto é tornado inerte.
Rendimento: 257,5 g (91% do teórico)
ç,_1-r(3-ciano-piridin-2-il)metil1-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-ftalimido-piperidin-1 -il)-xantina
<formula>formula see original document page 11</formula>
230 G (0,557 mol) de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina, 318 g (0,835 mol) de D-tartarato de 3-(ftali-mido)piperidina e 1,15 litros de N-metil-2-pirrolidona são colocados no rea-tor. O conteúdo do reator é aquecido até 140°C. Depois de atingir esta tem-peratura, 478 ml (2,78 mois) de diisopropiletilamina são introduzidos aospoucos em 20 minutos e a mistura reacional é então agitada por duas horasa 140°C. Em seguida, a mistura reacional é resfriada para 75°C e diluídacom 720 ml de metanol. 2,7 litros de água são então, adicionados a 68 -60°C e a mistura é resfriada para 25°C. O produto é removido por filtração elavado com 2 litros de água. Ele é seco na câmara de secagem a 70°C en-quanto é tornado inerte. O produto bruto assim obtido é então agitado em 1litro de metanol à temperatura de ebulição, filtrado quente, lavado com 200ml de metanol e em seguida seco a 70°C enquanto é tornado inerte.
Rendimento: 275 g (88% do teórico)d. 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(/?)-amino^piperidin-1-il)-xantina
<formula>formula see original document page 12</formula>
412,5 G (0,733 mol) de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(F?)-ftalimido-piperidin-1 -il)-xantina são aquecidos até 80°Cem 4125 ml de tolueno. Em seguida, a 75 - 80°C 445 ml de etanolamina(7,33 mois) são adicionados à suspensão. Para completar a reação a mistu-ra é agitada por mais de duas horas a 80 - 85°C, durante o tempo que ossólidos entram em solução. Em seguida, as fases são separadas. A fase deetanolamina é extraída duas vezes com tolueno quente (1 litro em cada ca-so). As fases de tolueno combinadas são lavadas duas vezes com 2 litrosde água quente a 75-80°C em cada ocasião. As fases de tolueno são secascom sulfato de sódio, filtradas e em seguida reduzidas para um volume decerca de 430 ml por destilação a vácuo. Em seguida a 50 - 55°C 1 litro deéter terc-butilmetílico é introduzido aos poucos e a mistura é então resfriadapara 0-5°C. O produto é isolado por filtração, lavado com éter terc-butilmetílico e seco a 60°C na câmara de secagem.
Rendimento: 273,25 g (86,2% do teórico)
ponto de fusão: 188 ± 3°C (forma anidra)
A forma anidra de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fl)-amino-piperidin-1-il)-xantina é estável a umidades relativas demais de cerca de 50%, acima de 50% r.h. Esta forma absorve cerca de 4%de água e se transforma em um monohidrato, como pode ser visto clara-mente pelo diagrama de absorção na figura 4. Se a umidade relativa forsubseqüentemente trazida de volta para 50% ou menos, forma-se mais umavez a forma anidra, isto é, a conversão no monohidrato é completamentereversível.Tabela 1: reflexões de raios X com intensidades (padronizadas) para aforma anidra de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(fl)-amino-piperidin-1 -il)-xantina
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>
Tabela 2: reflexões de raios X com intensidades (padronizadas) para omonohidrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(fl)-amino-piperidin-1 -il)-xantina
<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>
Exemplo 3
Monocloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina
5,00 G da base 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(/?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina são dissolvidos em 50 ml de meta-nol. Em seguida são adicionados 3,0 ml de uma solução 3,9 molar de clore-to de hidrogênio em isopropanol. O solvente é removido por destilação e oresíduo é suspendido em 40 ml de acetato de etila e refluxado, durante otempo que forma-se um precipitado. Ele é resfriado para a temperatura am-biente, o precipitado é removido por filtração e lavado com um pouco deacetato de etila e seco.
O produto é então recristalizado a partir de etanol absoluto.
Rendimento: 2,7 g (50% da teoria)ponto de fusão: 265 ± 5°C (com decomposição)
O monocloridrato apresenta características higroscópicas menosacentuadas; não ocorre transformação reversível em uma fase hidrato comoobservado com a base livre entre 50 e 60% r. h. (vide as características deabsorção do monocloridrato na figura 7). Também, o monocloridrato só ab-sorve água a umidades relativas muito altas (> 80% r.h.). As imagens de póde raios X dependentes da umidade mostram que não ocorre mudança defase acima de 80% r.h. para o monocloridrato.
Tabela 3: reflexões de raios X com intensidades (padronizadas) para aforma anidra do monocloridrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(ff)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina
<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>
Exemplo 4
Dicloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(fí)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina
A base 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(f?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina (1,00 g; 2,31 mmols ) é dissolvida em 9,5 mlde etanol absoluto e 0,5 ml de éter metil-terc-butílico à temperatura de ebuli-ção. Em seguida 1,2 ml de uma solução 3,9 molar de cloreto de hidrogênio eisopropanol é adicionado. Forma-se um precipitado. Depois de esfriar para atemperatura ambiente a mistura é filtrada, lavada com um pouco de MTBE eseca.
Rendimento: 1,04 g (89,0% da teoria)
Ponto de fusão: 205 ± 5°C (com decomposição); acima de cercade 150°C desprende-se HCI gasoso.
O dicloridrato também não apresenta comportamento higroscó-pico acentuado; não ocorre transformação reversível em uma fase hidratocomo observado com a base livre entre 50 e 60% r. h. (vide as característi-cas de absorção do dicloridrato na figura 10). O dicloridrato absorve umacerta quantidade de água continuamente em toda a faixa de umidades rela-tivas. As imagens de pó de raios X dependentes da umidade mostram quenão ocorre mudança de fase na faixa de 10 - 90% r.h.Tabela 4: reflexões de raios X com intensidades (padronizadas) para aforma anidra do dicloridrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -iQ-S-K^-S-amino-piperidin-l -il]-xantina
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
Os pontos de fusão foram determinados por DSC, usando umaparelho fornecido pela Mettler-Toledo (tipo: DSC 821). A temperatura defusão usada foi a temperatura de início do pico de fusão correspondente nodiagrama de DSC. Foram usadas taxas de aquecimento de 10 K/min e asexperiências foram realizadas em uma atmosfera de nitrogênio.
Os diagramas de pó de raios X, com uma exceção, foram regis-trados usando um difratômetro de pó de raios X STOE Stadi P. Este difra-tômetro opera com radiação de CuKa1 (λ = 1,5406 À) e um detector sensívelà localização. O gerador de raios X foi operado a 40 mA e 40 kV.
O diagrama de pó de raios X do monohidrato da base livre foiregistrado com um difratômetro de pó de raios X Bruker D8 Advance no qualfoi colocada um célula de umidade do ar especial feita por MRI. O diagramafoi registrado a cerca de 72% r.h. O Bruker D8 Advance opera com radiaçãode CuKa (λ = 1,5418 Á) e também um detector sensível à localização. O ge-rador de raios X foi operado a 30 mA and 40 kV.Exemplo 5
Comprimidos revestidos contendo 75 mg de substância ativa1 núcleo de comprimido contém:
substância ativa 75,0 mg
fosfato de cálcio 93,0 mg
amido de milho 35,5 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
hidroxipropilmetilcelulose 15,0 mg
estearato de magnésio 1,5 mg
230,0 mg
Preparação
A substância ativa é misturada com fosfato de cálcio, amido demilho, polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidadeespecificada de estearato de magnésio. Espécimes de cerca de 30 mm dediâmetro são produzidos em uma máquina de fazer comprimidos e estessão então passados por uma peneira com um tamanho de malha de 1,5 mmusando uma máquina adequado e misturados com o resto do estearato demagnésio. Este granulado é prensado em uma máquina de fazer comprimi-dos para formar comprimidos do formato desejado.
peso do núcleo: 230 mg
matriz: 9 mm, convexo
Os núcleos de comprimido produzidos desta maneira são reves-tidos com um filme consistindo essencialmente em hidroxipropilmetilcelulo-se. Os comprimidos revestidos com filme acabados são polidos com cera deabelha.
Peso do comprimido revestido: 245 mg.Exemplo 6
Comprimidos contendo 100 mg de substância ativaComposição:
1 comprimido contém:
substância ativa 100,0 mg
lactose 80,0 mg
amido de milho 34,0 mg
polivinilpirrolidona 4,0 mg
estearato de magnésio 2,0 mg
220,0 mg
Método de preparação
A substância ativa, a Iactose e o amido são misturados e unifor-memente molhados com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Depoisde a composição molhada ser peneirada (tamanho de malha 2,0 mm) e se-ca em uma secadora de prateleira a 50°C ela é novamente peneirada (ta-manho de malha 1,5 mm) e o lubrificante é adicionado. A mistura acabada éprensada para formar comprimidos.Peso do comprimido: 220 mg
Diâmetro: 10 mm, biplanar, facetado dos dois lados e sulcado em um lado.
Exemplo 7
Comprimidos contendo 150 mg de substância ativaComposição:
1 comprimido contém:
substância ativa 150,0 mg
lactose em pó 89,0 mg
amido de milho 40,0 mg
sílica coloidal 10,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
estearato de magnésio 1,0 mg
300,0 mg
Preparação
A substância ativa misturada com lactose, amido de milho e síli-ca é molhada com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona a 20% e pas-sada por uma peneira com tamanho de malha de 1,5 mm.
Os grânulos, secos a 45°C, são novamente passados pelamesma peneira e misturados com a quantidade especificada de estearatode magnésio. Os comprimidos são prensados a partir da mistura.
Peso do comprimido: 300 mg
Matriz 10 mm, plana
Exemplo 8
Cápsulas de gelatina dura contendo 150 mg de substância ativa
1 cápsula contém:
substância ativa 150,0 mg
amido de milho (seco) aproximadamente 180,0 mg
lactose (em pó) aproximadamente 87,0 mg
estearato de magnésio 3,0 mg
aproximadamente 420,0 mg
Preparação
A substância ativa é misturada com os excipientes, passada poruma peneira com um tamanho de malha de 0,75 mm e misturada homoge-neamente usando um aparelho adequado. A mistura acabada é acondicio-nada em cápsulas de gelatina dura tamanho 1.
Recheio da cápsula: aproximadamente 320 mg
Envoltório da cápsula: cápsula de gelatina dura tamanho 1
Exemplo 9
Supositórios contendo 150 mg de substância ativa1 supositório contém:
substância ativa 150,0 mg
polietilenoglicol 1500 550,0 mg
polietilenoglicol 6000 460,0 mg
sorbitan monoestearato de polioxietileno 840,0 mo
2.000,0 mg
Preparação
Depois da massa de supositório ser derretida, a substância ativaé homogeneamente distribuída na mesma e o fundente é despejado emformas temperadas.
Exemplo 10
Suspensão contendo 50 mg de substância ativa
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Preparação
A água destilada é aquecida até 70°C. Os metil e propilp-hidroxibenzoatos junto com o glicerol e o sal de sódio de carboximetilcelu-lose são dissolvidos na água com agitação. A solução é resfriada para atemperatura ambiente e a substância ativa é adicionada e homogeneamentedispersada com agitação. Depois do açúcar, a solução de sorbitol e o flavo-rizante serem adicionados e dissolvidos, a suspensão é descarregada comagitação para eliminar o ar.
5 ml de suspensão contêm 50 mg de substância ativa.
Exemplo 11
Ampolas contendo 10 mg de substância ativa
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Preparação
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida paraampolas de 2 ml.
Exemplo 12
Ampolas contendo 50 mg de substância ativaComposição:
substância ativa 50,0 mg
ácido clorídrico 0,01 N q.s.
água bidestilada ad 10,0 ml
Preparação
A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI0,01 N, tornada isotônica com sal comum, filtrada estéril e transferida paraampolas de 10 ml.

Claims (14)

1. Cloridratos de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina e os hidratos dos mesmos.
2. Cloridratos de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(F?)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina e os hidratos dos mesmos.
3. Cloridratos de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina e os hidratos dos mesmos.
4. Monocloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina e os hidratos dos mesmos.
5.1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina - dicloridrato e os hidratos dos mesmos.
6. Monocloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(f?)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina e os hidratos dos mesmos.
7. Dicloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-- 1 -il)-8-[(fl)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina e os hidratos dos mesmos.
8. Monocloridrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina e os hidratos dos mesmos.
9. Dicloridrato de 1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-- 1-il)-8-[(S)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina e os hidratos dos mesmos.
10. Monohidrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-amino-piperidin-1 -il)-xantina.
11. Monohidrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(f?)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina.
12. Monohidrato de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)-3-amino-piperidin-1 -il]-xantina.
13. Uso de um composto como definido em uma das reivindica-ções 1 a 12, para preparar uma composição farmacêutica que é adequadapara o tratamento de diabetes melito tipo I e tipo II, artrite, obesidade, trans-plante de aloenxerto e osteoporose causada por calcitonina.
14. Composição farmacêutica, contendo um sal de acordo comodefinida em uma das reivindicações 1 a 12, opcionalmente junto com um oumais veículos e/ou diluentes inertes.
BRPI0614700A 2005-07-30 2006-07-26 cloridrato de 1-[(3-cianopiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)xantina, seu uso e sua composição farmacêutica BRPI0614700B8 (pt)

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