WO2003095451A1 - Carbamat-substituierte pyrazolopyridine - Google Patents

Carbamat-substituierte pyrazolopyridine Download PDF

Info

Publication number
WO2003095451A1
WO2003095451A1 PCT/EP2003/004304 EP0304304W WO03095451A1 WO 2003095451 A1 WO2003095451 A1 WO 2003095451A1 EP 0304304 W EP0304304 W EP 0304304W WO 03095451 A1 WO03095451 A1 WO 03095451A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compounds
compound
methyl
mmol
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/004304
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Cristina Alonso-Alija
Erwin Bischoff
Klaus Münter
Johannes-Peter Stasch
Elke Stahl
Stefan Weigand
Achim Feurer
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29265155&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2003095451(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to NZ536417A priority Critical patent/NZ536417A/en
Priority to JP2004503467A priority patent/JP4455321B2/ja
Priority to KR1020047017877A priority patent/KR101011864B1/ko
Priority to US10/513,869 priority patent/US7173037B2/en
Priority to BRPI0309855A priority patent/BRPI0309855B8/pt
Priority to MXPA04011003A priority patent/MXPA04011003A/es
Priority to EP03727359A priority patent/EP1506193B1/de
Priority to CA2485143A priority patent/CA2485143C/en
Priority to DE50303960T priority patent/DE50303960D1/de
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to UA20041210078A priority patent/UA78314C2/uk
Priority to SI200330432T priority patent/SI1506193T1/sl
Priority to AU2003233061A priority patent/AU2003233061B2/en
Publication of WO2003095451A1 publication Critical patent/WO2003095451A1/de
Priority to IL164958A priority patent/IL164958A/en
Priority to ZA2004/08925A priority patent/ZA200408925B/en
Priority to NO20045277A priority patent/NO329105B1/no
Priority to HRP20041166AA priority patent/HRP20041166B1/hr
Priority to HK06102698A priority patent/HK1082247A1/xx
Priority to CY20061101309T priority patent/CY1105579T1/el
Priority to NL300659C priority patent/NL300659I2/nl
Priority to FR14C0032C priority patent/FR14C0032I2/fr
Priority to CY2014018C priority patent/CY2014018I2/el
Priority to NO2014018C priority patent/NO2014018I2/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to compounds which stimulate soluble guanylate cyclase, their preparation and their use as medicaments, in particular as
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme, thus reducing the activity of the heme
  • heme-free preparations can not be stimulated by NO.
  • CO is also capable of attacking the iron central atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission, as well as in diseases which are based on a failure of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, for example can lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thrombosis, stroke, sexual dysfunction and myocardial infarction.
  • WO 98/16507 WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02 / 42302, WO 02/092596 and WO 03/004503
  • pyrazolopyridines which have a pyrimidine residue in the 3-position.
  • Such compounds have a very high in vitro activity in stimulating the soluble Guanylate cyclase.
  • these compounds have disadvantages in terms of their in vivo properties, such as their behavior in the liver, their pharmacokinetic behavior, their dose-response relationship or their metabolic pathway.
  • This object is achieved by the compounds according to the invention according to claim 1.
  • This new class of pyrazolopyridine derivatives is characterized by a pyrimidine residue in the 3-position, which has a specific substitution pattern, namely a carbamate residue in the 5-position of the pyrimidine ring and an amino group in the 4-position of the pyrimidine ring.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • R) 3 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl
  • R 4 is (C 1 -C 4) alkyl
  • R j2 is hydrogen or NH 2 ,
  • R 3 is (CC 4 ) -alkyl
  • R 4 is (CC 4 ) -alkyl
  • R 2 is NH 2
  • R 3 is methyl or ethyl
  • R 4 is methyl, ethyl or isopropyl
  • the compound is methyl 4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-pyrimidinyl (methyl) carbamate of Example 8th:
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts of the compound according to the invention may be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particular preference is given, for example, to salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts may also be metal or ammonium salts of the compound of the invention having a free carboxyl group. Particularly preferred are, for example, sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts which are derived from ammonia, or orgasmic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine , Lysine or ethylenediamine.
  • ammonium salts which are derived from ammonia, or orgasmic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine , Lysine or ethylenediamine.
  • the compounds of the invention may exist in tautomeric forms. This is known to the person skilled in the art, and such forms are also included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may occur in the form of their possible hydrates.
  • Alkyl is a linear or branched alkyl radical having usually 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention. These can be made
  • R 4 is as defined above
  • R 3 is as defined above and
  • X 1 represents a leaving group such as, for example, halogen, preferably iodine, or mesylate,
  • R is as defined above
  • R 3 and R 4 are as defined above,
  • R and R are as defined above.
  • the compounds of the formula (II) and (IV) are commercially available, known literastor or can be prepared in a manner known to those skilled in the art.
  • the compound of the formula (III) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • Compound (III) is obtainable in a two-step synthesis by reacting Compound (V) with Compound (VII) to Compound (VIII) according to the Nerring step [C] and then hydrogenating the Compound (VIII) with aqueous Raney- ⁇ ickel.
  • the hydrogenation may in an organic solvent, for example dimethylformamide, preferably at elevated pressure, for example at 50 to 70 bar, preferably at 65 bar, and stirring the reaction solution for several hours, for example for 22 hours, at elevated temperature, for example at 40 to 80 ° C, preferably at 60 ° C to 65 ° C, are performed.
  • the compound (VII) can be prepared analogously to L.F. Cavalieri, J.F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 533.
  • the compound (V) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • Compound (V) is obtainable in a multistage synthesis from the sodium salt of ethyl cyanobromate (Borsche and Manteuffel, Liebigs, Ann. Chem. 1934, 512, 97), known from the literature.
  • 2-fluorobenzylhydrazine under heating in an inert gas atmosphere in an inert solvent such as dioxane to give 5-amino-l- (2-fluorobenzyl) -pyrazol-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Dimethylaminoacrolein in an acidic medium under a protective gas atmosphere and heating to the corresponding pyridine derivative can be cyclized.
  • This pyridine derivative ethyl 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylate, is prepared by a multistage sequence consisting of conversion of the ester with ammonia into the corresponding amide, dehydration with a dehydrating agent Means such as trifluoroacetic anhydride to the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in the compound (V) überbowt.
  • the compounds of the formula (VI) can be synthesized from the corresponding carbamates by reaction with ethyl formate by methods known to those skilled in the art.
  • the carbamates can be prepared analogously to Q. Li. Chu, TW Daniel, A. Claiborne, CS Cooper, CM Lee, J. Med. Chem. 39 (1996) 3070-3088.
  • the reaction of the compounds of the formulas (Ia) and (II) to give compounds of the formula (I) can be carried out by using the reactants in equimolar amounts in an organic solvent, for example dimethylformamide or tetrahydrofuran, preferably in the presence of 1 to 2 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents of a base such as sodium hydride or sodium N, N-bistrimethylsilylamid, preferably at atmospheric pressure and stirring the reaction solution for a few hours, for example, for 1 hour, with cooling, for example at -10 ° C to room temperature, preferably at 0 ° C.
  • an organic solvent for example dimethylformamide or tetrahydrofuran
  • a base such as sodium hydride or sodium N, N-bistrimethylsilylamid
  • reaction of the compounds of the formulas (III) and (IV) to give the compounds of the formula (Ia) can be carried out by using the reactants in equimolar amounts in an organic solvent, for example an organic base
  • Formula (Ib) or of compounds of the formulas (V) and (VII) to compounds of the formula (VIII) can be obtained by using the reactants in equimolar amounts or using the compound of the formula (VI) in slight excess in an organic Solvent such as in a hydrocarbon such as toluene or xylene or in N, N-dimethylformamide, preferably in
  • a base such as triethylamine or sodium methoxide
  • the compounds of the formula (I) according to the invention cause vascular relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds of the formula (T) according to the invention enhance the action of substances which increase the level of cGMP, such as, for example, EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • cardiovascular diseases such as hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transitory and ischemic attacks peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis such as thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic and genitourinary diseases such as prostatic hypertrophy, erectile dysfunction , female sexual dysfunction, osteoporosis, glaucoma, pulmonary hypertension, gastroparesis, and incontinence.
  • cardiovascular diseases such as hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias
  • thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transitory and ischemic attacks peripheral
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are also suitable for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders, as they occur in particular in Siraationen / disease syndromes such as "mild cognitive impairment", age-associated learning and memory disorders, age-related memory loss, vascular dementia, traumatic brain injury, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorders, impaired concentration in children with learning and memory - problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy body, dementia with
  • Degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia, or Korsakoff Psychosis. They are also suitable for the treatment of
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and thus represent effective agents for combating migraine.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma. They can also be used to combat pain.
  • cerebral infarct events Apoplexia cerebri
  • stroke cerebral ischaemias
  • craniocerebral trauma Apoplexia cerebri
  • They can also be used to combat pain.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have an antiinflammatory effect and can therefore be used as antiinflammatory agents.
  • the present invention also encompasses the combination of at least one compounds of the formula (I) according to the invention with one or more organic nitrates or NO donors.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which exert their therapeutic effect via the release of NO or NO species. Examples which may be mentioned by way of example are: Na u nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1.
  • the present invention also encompasses the combination with one or more compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • These are preferably inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS H pp. 150 to 155.
  • PDE V inhibitors are inhibitors of phosphodiesterase 5 (PDE V inhibitors), in particular one of the compounds sildenafil (Viagra TM, EP-A 0 463 756, WO 94/28902), vardenafil (WO 99/24433) or tadalafil (WO 95 / 19978). These inhibitors potentiate the effect of the compounds according to the invention and increase the desired pharmacological effect.
  • aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumigated Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM): NaCl : 119; KCl: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 0: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4: 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and amplified by A / D
  • DAS-1802 HC digitized and registered in parallel on a line recorder.
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be tested is examined in each subsequent passage in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC 5 o).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the IC 5 o value for the compound of Example 1 is 670 nM, the corresponding value for the compound of Example 8 is 500 nM.
  • test substances are dissolved in a mixture of glycerol: water: polyethylene glycol 6: 10: 9.69 and applied in a volume of 1 ml / kg with the gavage.
  • the rabbit penis Under rest conditions, the rabbit penis is not visible in the pubic region and is completely covered by the penile skin.
  • the erection is scored by measuring the length of the protruding penis with a calliper. The measurement is carried out 5, 10, 15, 30, 45, 60 and 120 minutes after substance administration, after oral administration
  • the minimum effective dose of the compound of Example 8 when administered orally is 0.03 mg / kg (with concomitant administration of 0.2 mg / kg i.v. sodium nitroprusside
  • the substance to be tested is administered intravenously to animals (for example mouse, rat, dog) as a solution, and the oral administration is carried out as a solution or suspension via a gavage. After giving the substance, blood is taken from the animals at fixed times, this is heparinized and then plasma is obtained therefrom by centrifugation. The substance is analytically quantified in the plasma via LC / MSMS. The pharmacokinetic parameters are calculated from the plasma concentration-time profiles determined in this way by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
  • Example 8 After oral administration of 0.3 and 1.0 mg / kg (as a solution in Solutol: EtOH: water 1: 1: 8) in the rat, the compound of Example 8 shows the following plasma concentrations (AUC): AUC standard (0.3 mg / kg) 0.326 [kg * h / L]
  • Recombinant enzymes eg CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 or 3A4
  • substrates generally containing fluorescein or coumarin substructures are used in the assay for the formation of fluorescent metabolites.
  • a substrate concentration and 8 concentrations of the potential inhibitor are used.
  • the extent is determined on fluorescent metabolites as compared to control (without inhibitor) by means of fluorescence reader and an IC 5 o calculated value
  • the second assay uses human liver microsomes as the enzyme source and phenacetin (CYP1A2), diclofenac (CYP2C9), dextromethorphan (CYP2D6) and midazolam (CYP3A4) as CYP isoform-selective substrates.
  • CYP1A2 phenacetin
  • CYP2C9 diclofenac
  • CYP2D6 dextromethorphan
  • midazolam CYP3A4
  • the hepatocytes are treated for 5 days in duplicate with different concentrations of the test substances as compared to the inducers rifampicin (RIF, 50 ⁇ M), omeprazole (OME, 100 ⁇ M) and phenobarbital (PB, 2 mM).
  • the final concentrations of the test substances are 0.01-10 ⁇ g / ml.
  • Testosterone determined on day 8. From the thus measured enzyme activities CYP1A2, 2B6, 2C19 and 3 A4 treated cells compared to untreated cells, the inductive potential of the test substances is determined.
  • Table 1 shows the results of the compound of Example 8 in comparison with the inducers RIF, PB and OME: Table 1: Inductive effect on liver enzyme activities in human hepatocyte cultures after 8 days incubation (normalized)
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more pharmacologically acceptable excipients or carriers, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topical or implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms.
  • suitable administration forms for oral administration are known, the active ingredient rapidly and / or modified donating application forms, such as tablets (uncoated and coated tablets, for example, provided with enteric coatings tablets or film-coated tablets), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, Suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be carried out bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly
  • absorption intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays lingual, sublingual or buccal tablets or capsules to be applied
  • suppositories e.g., aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments, creams, milk, pastes, scattering powders or implants such as stents.
  • the active compounds can be converted in a manner known per se into the stated administration forms. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include, inter alia, excipients (eg microcrystalline cellulose), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers (eg sodium dodecyl sulfate), dispersants (eg polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (eg albumin), stabilizers (eg antioxidants like ascorbic acid), dyes (eg inorganic Pigments such as iron oxides) or flavor and / or odor remedies.
  • the active ingredient may optionally be present in one or more of the abovementioned excipients in microencapsulated form.
  • the therapeutically active compound of the formula (I) should be present in the abovementioned pharmaceutical preparations in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95 wt .-%, of the total mixture.
  • compositions may contain, in addition to the compound of the formula (I) according to the invention, other active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient according to the invention in total amounts of about
  • a single dose preferably contains the active ingredient according to the invention in amounts of about 0.001 to about 30, in particular 0.001 to 3 mg / kg of body weight.
  • Oven 40 ° C; Flow: 0.5ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Example 1A The solution obtained from Example 1A is admixed with 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) of dimethylaminoacrolein and 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) of trifluoroacetic acid and boiled under argon for 3 days. The solvent is then evaporated off in vacuo, the residue is added to 2 l of water and extracted three times with 1 l of ethyl acetate each time. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • Precipitate is filtered off with suction and dried. This gives 3.1 g (59.3% of theory) of the target compound.
  • the free base is obtained by shaking with dilute sodium bicarbonate solution and extracting with ethyl acetate. The insoluble in both phases solid is sucked off. The ethyl acetate phase also contains small amounts of the free base.
  • the red solid thus obtained is suspended in 100 ml of a mixture of dioxane and dichloromethane (1: 1) and 20 ml of methanol are added at the boiling point until a clear solution is formed. It is mixed with activated charcoal, boiled briefly and filtered hot on diatomaceous earth. The resulting solution is concentrated to dryness. It is taken up in methanol and the suspension is stirred for one hour at room temperature

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) (I) worin R1 für -NR3C (=0) OR4 steht, R2 für Wasserstoff oder NH2 steht, R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl steht, R4 für (C1-C6)- Alkyl steht, die die lösliche Guanylatcyclase stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder sexueller Dysfunktion.

Description

Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die die lösliche Guanylatcyclase stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
Arzneimittel zur Behandlung von Herz-&eislauf-Erl ankungen und/oder sexueller Dysfunktion.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyc- lische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische
Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungs- mechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des
Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologi- schen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall, sexueller Dysfunktion und Myokardinfarkt fuhren kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Be- handlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l--benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren
(Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro- phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazol- derivate (WO 98/16223).
Weiterhin sind in WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954 WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596 und WO 03/004503 Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. Unter anderem sind dort auch Pyrazolopyridine beschrieben, die einen Pyrimidinrest in 3 -Position aufweisen. Derartige Verbindungen weisen eine sehr hohe in vitro Aktivität bezüglich der Stimulation der löslichen Guanylatcyclase auf. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen hinsichtlich ihrer in vivo-Eigenschaften wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung oder ihrem Metabo- lisierungsweg Nachteile aufweisen.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere Pyrazolopyridinderi- vate bereitzustellen, welche als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, aber nicht die vorstehend aufgeführten Nachteile der Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch 1 gelöst. Diese neue Klasse von Pyrazolopyridinderivaten zeichnet sich durch einen Pyrimidinrest in 3 -Position aus, der ein bestimmtes Substitutionsmuster aufweist, nämlich einen Carbamatrest in 5-Position des Pyrimidinrings sowie eine Aminogruppe in 4-Position des Pyrimidinrings.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000005_0001
worin
R1 für -NR3C(=O)OR4 steht, R für Wasserstoff oder NH steht,
R )3" für Wasserstoff oder (d-C^-Alkyl steht,
R4 für (d-C^-Alkyl steht,
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für -NR3C(=O)OR4 steht,
R j2 für Wasserstoff oder NH2 steht,
R3 für (C C4)-Alkyl steht,
R4 für (C C4)-Alkyl steht,
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für -NR3C(=O)OR4 steht,
R2 für NH2 steht,
R3 für Methyl oder Ethyl steht,
R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Insbesondere bevorzugt ist die Verbindung Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamat aus Beispiel 8:
Figure imgf000007_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder orgamschen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Formen sind ebenfalls vom Umfang der Er- findung umfasst.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer möglichen Hydrate vorkommen.
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). Diese können hergestellt werden
[A] durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000009_0001
worin
R4 wie vorstehend definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (II)
R3-Xl (II),
worin
R3 wie vorstehend definiert ist und
X1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, bevorzugt lod, oder Mesylat steht,
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Kühlung zu Verbindungen der Formel (I),
oder [B] durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000010_0001
mit Verbindungen der Formel (TV)
Figure imgf000010_0002
worin
R wie vorstehend definiert ist,
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel (Ia),
oder
[C] durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000011_0001
mit Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000011_0002
worin
R3 und R4 wie vorstehend definiert sind,
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen der Formel (Ib)
Figure imgf000012_0001
worin
R und R wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindungen der Formel (II) und (IV) sind kommerziell erhältlich, literastur- bekannt oder können auf dem Fachmann bekannte Weise dargestellt werden.
Die Verbindung der Formel (III) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema her- stellen:
Figure imgf000013_0001
Verbindung (III) ist in einer zweistufigen Synthese durch Umsetzung von Verbindung (V) mit Verbindung (VII) zu Verbindung (VIII) entsprechend dem Ner- fahrensschritt [C] und anschließende Hydrierung der Verbindung (VIII) mit wässrigem Raney-Νickel erhältlich. Die Hydrierung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, vorzugsweise bei erhöhtem Druck, beispielsweise bei 50 bis 70 bar, vorzugsweise bei 65 bar, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise für 22 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 40 bis 80°C, vorzugsweise bei 60°C bis 65°C, durchgeführt werden.
Die Verbindung (VII) kann analog L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 533 dargestellt werden.
Die Verbindung (V) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
Figure imgf000014_0001
Verbindung (V) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2- Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen in einer Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbon- säureethylester, das durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridinderivat cycli- siert werden kann. Dieses Pyridinderivat, l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung (V) überfuhrt.
Die Verbindungen der Formel (VI) können nach dem Fachmann bekannten Methoden aus den entsprechenden Carbamaten durch Reaktion mit Ameisensäureethylester synthetisiert werden. Die Carbamate können analog Q. Li. Chu, T. W. Daniel, A. Claiborne, C. S. Cooper, C. M. Lee, J. Med. Chem. 39 (1996) 3070-3088 hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (la) und (II) zu Verbindungen der Formel (I) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart von 1 bis 2 Äquivalenten, vorzugsweise 1.1 bis 1.5 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Natrium-N,N- bistrimethylsilylamid, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktions- lösung für wenige Stunden, beispielsweise für 1 Stunde, unter Kühlung, beispielsweise bei -10°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C, durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) zu den Verbindungen der Formel (la) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer organischen Base, vorzugsweise
Pyridin, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise für 12 Stunden, bei 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (V) und (VI) zu Verbindungen der
Formel (Ib) bzw. von Verbindungen der Formeln (V) und (VII) zu Verbindungen der Formel (VIII) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (VI) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise in einem Kohlen- Wasserstoff wie Toluol oder Xylol oder in N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise in
Gegenwart von 2-3 Äquivalenten, vorzugsweise 2 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Natriummethanolat, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise für 9 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 80-160°C, vorzugsweise bei 100-150°C, insbesondere bei 110°C, durchgeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einen intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (T) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie bei- spielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto- porphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivaten.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Throm- bolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan translumi- nalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arterio- sklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion, Osteoporose, Glaukom, pulmonaler Hypertonie, Gastroparese und Inkontinenz eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Bekämpfung von -Krankheiten im Zentralnervensystem geeignet, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Siraationen/Krankheiten Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnis- störungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn- Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfallen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnis- problemen, Alzheimerscher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit
Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's Syndroms, Parkinsonscher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonscher Krankheit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von
Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressions- zuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittel- aufhahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können sie zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) antiinflam- matorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung auch die Kombination mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit einem oder mehreren organischen Nitraten oder NO-Donatoren. Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Na u nitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN- 1.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind vorzugsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS H S. 150 bis 155.
Besonders bevorzugt sind hierbei Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 (PDE V- Hemmer), insbesondere eine der Verbindungen Sildenafil (Viagra™, EP-A 0 463 756, WO 94/28902), Vardenafil (WO 99/24433) oder Tadalafil (WO 95/19978). Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Biologische Untersuchungen
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H20: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-
Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontroll- zyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC5o). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %.
Der IC5o-Wert für die Verbindung aus Beispiel 1 beträgt 670 nM, der entsprechende Wert für die Verbindung aus Beispiel 8 beträgt 500 nM.
Kaninchen-Modell
Adulte, männliche Chinchilla-Kaninchen mit einem Gewicht von 3 - 5 kg werden nach Lieferung mehrere Tage in Einzelhaltung adaptiert. Sie haben freien Zugang zu Wasser und können zwei Stunden pro Tag Futter zu sich nehmen. Die Tiere werden in einem 10/14 Stunden Tag-Nacht Rhythmus gehalten (Licht an, ab 8.00 Uhr), die Raumtemperatur beträgt 22 - 24°C. Pro Behandlungsgruppe werden drei bis sechs Tiere verwendet und direkt vor Versuchsbeginn gewogen. Für die i.v. Gabe werden die Substanzen in Transcutol (GATTEFOSSE GmbH) gelöst und im Verhältnis 3/7 mit einer 20%igen Cremo- phorlösung (Cremophor (BASF), Wasser) verdünnt. Es wird ein Volumen von 0,5 ml/kg in die Ohrvene injiziert. Wasserlösliche Substanzen werden in 0,9 %
Kochsalzlösung injiziert.
Für die orale Gabe werden die Testsubstanzen in einer Mischung von Glycerin: Wasser: Polyethylenglycol 6:10:9.69 gelöst und in einem Volumen von 1 ml/kg mit der Schlundsonde appliziert.
Unter Ruhebedingungen ist der Kaninchenpenis in der Schamregion nicht sichtbar und von der Penishaut vollständig bedeckt. Die Erektion wird gewertet, indem man die Länge des hervortretenden Penis mit einer Schiebelehre misst. Die Messung wird 5, 10, 15, 30, 45, 60 undl20 Minuten nach Substanzgabe durchgeführt, nach oraler
Gabe zusätzlich auch noch nach 3, 4, 5 und 6 Stunden. Die Tiere werden dazu jedes Mal aus dem Käfig geholt, am Nackenfell und den Hinterläufen festgehalten, auf den Rücken gedreht und gemessen. Entsprechende Lösungsmittelkontrollen werden durchgeführt, (vergleiche Literatur: E. Bischoff, K. Schneider, Int. J. of Impotence Res. 2001, 13, 230-235; E. Bischoff, U. Niewoehner, H. Haning, M. Es Sayed, T.
Schenke, K. H. Schlemmer, The Journal of Urology, 2001, 165, 1316-1318; E. Bischoff, Int. J. Impotence Res. 2001, 13, 146-148).
Die minimale effektive Dosis der Verbindung aus Beispiel 8 beträgt bei oraler Gabe 0.03 mg/kg (unter gleichzeitiger Gabe von 0.2 mg/kg i. V. Natriumnitroprussid
SNP). Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen, dieses wird heparinisiert und anschließend wird daraus durch Zentrifu- gation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MSMS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentrations-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Nach oraler Gabe von 0.3 und 1.0 mg/kg (als Lösung in Solutol:EtOH:Wasser 1:1:8) in der Ratte zeigt die Verbindung aus Beispiel 8 die folgenden Plasma Konzentrationen (AUC): AUCnorm (0.3 mg/kg) = 0.326 [kg*h/L]
AUCnorm (1.0 mg/kg) = 0.548 [kg*h/L]
Inhibition von Cytochrom P450-Enzymen
Das Potential der Inhibition von P-450 Isoenzymen, die für den Metabolismus wichtig sind, wird automatisiert im 96-well Format untersucht. Hierbei werden zwei verschiedene Assays verwendet.
Bei dem auf Bildung von fluoreszierenden Metaboliten basierenden Assay werden rekombinante Enzyme (z.B. CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4) und im allgemeinen Fluorescein- oder Coumarin-Teilstrukturen enthaltene Substrate eingesetzt. Es werden jeweils eine Substratkonzentration und 8 Konzentrationen des potentiellen Inhibitors verwendet. Nach Inkubation mit dem jeweiligen rekombinanten CYP Enzym wird mittels Fluoreszenzreader das Ausmaß an fluoreszierenden Metaboliten im Vergleich zur Kontrolle (ohne Inhibitor) ermittelt und ein IC5o-Wert berechnet
[Anal. Biochem. 248, 188 (1997)]. Beim 2. Assay werden als Enzymquelle humane Lebermikrosomen und als CYP Isoform-selektive Substrate Phenacetin (CYP1A2), Diclofenac (CYP2C9), Dextro- methorphan (CYP2D6) und Midazolam (CYP3A4) verwendet. Die Bildung des jeweiligen Metaboliten wird mittels LC-MS/MS gemessen. Unter Annahme kompeti- tiver Inhibition werden aus der Verminderung der Metabolitenbildung im Vergleich zur Kontrolle K;- Werte berechnet (1 Substrat-, 3 Inhibitorkonzentrationen).
Induktion von Cytochrom P450-Enzvmen in humanen Leberzellkulturen
Zur Untersuchung des Nebenwirkungspotentials der erfindungsgemäßen Substanzen bezüglich einer Induktion von Cytochrom P450-Enzymen werden primäre humane Hepatozyten mit einer Zelldichte von 2,5 x 10^ Zellen zwischen zwei Schichten von Collagen in 24 well-Mikrotiterplatten bei 37°C bei 5 % CO2 8 Tage kultiviert. Das Zellkulturmedium wird täglich gewechselt.
Nach 48 Stunden in Kultur werden die Hepatozyten über 5 Tage in Doppelbestimmung mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen im Vergleich mit den Induktoren Rifampicin (RIF; 50 μM), Omeprazol (OME; 100 μM) und Phenobarbital (PB; 2 mM) behandelt. Die Endkonzentrationen der Testsubstanzen liegen bei 0,01 - 10 μg/ml.
Von den Zellkulturen wird der induktive Effekt der Testsubstanzen auf die Cytochrom (CYP) P450-Enzyme 1A2, 2B6, 2C19 und 3A4 durch Zugabe der Substrate 7-Ethoxyresorufin (CYP1A2), [14C]-S-Mephenytoin (CYP2B6 und 2C19) und [14C]-
Testosteron (CYP3A4) am Tag 8 bestimmt. Von den so gemessenen Enzym- aktivitäten CYP1A2, 2B6, 2C19 und 3 A4 behandelter Zellen im Vergleich zu unbe- handelten Zellen wird das induktive Potential der Testsubstanzen ermittelt. Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Verbindung aus Beispiel 8 im Vergleich mit den Induktoren RIF, PB und OME: Tabelle 1 : induktiver Effekt auf Leberenzymaktivitäten in humanen Hepatozyten- kulturen nach 8 Tagen Inkubation (normiert)
Figure imgf000023_0001
n.b. = nicht bestimmt
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Sus- pensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate wie beispielsweise Stents.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen. Die therapeutisch wirksame Verbindung der Formel (I) soll in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den erfindungsgemäßen Wirkstoff in Gesamtmengen von etwa
0,001 bis etwa 50, vorzugsweise 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den erfindungsgemäßen Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 0,001 bis etwa 30, insbesondere 0,001 bis 3 mg/kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Lösungsmittelverhältnisse, Ver- dünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungen:
ACN Acetonitril
BABA n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig Phosphatpuffer pH 6
(50:9:25.15; org. Phase)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF N,N-Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid
MCPBA m-Chlorperoxybenzoesäure
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran Laufmittel für die Dflnnschichtchromatographie:
TI El : Toluol - Essigsäureethylester (1:1)
TI EtOHl : Toluol - Ethanol (1:1)
CI El : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 : 1)
CI E2: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :2)
LCMS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LCMS
Instrument: Micromass Platform LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0min 10 %A -» 4.0min 90 %A -> 6.0min 90 %A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LCMS)
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HPl lOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0min 10 %A -> 4.0min 90 %A -> 6.0min 90 %A;
Ofen: 40°C; Fluss: 0.5ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3 (LCMS)
Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50mm x 2.1, 3.5μm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0min 5 % B -» 5.0min 10 %B -> 6.0min 10 %B; Temperatur: 50°C; Fluss: l.Oml/min; UV-Detektion: 210nm.
Methode 4 (HPLC) Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm,
3.5μm; Eluent: A=5ml HC1OV1 H2O, B=ACN; Gradient: 0 min 2 %B, 0.5 min 2 %B, 4.5 min 90 %B, 6.5 min 90 %B; Fluß: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; Detektion UV 210 nm.
Präparative RP-HPLC
Säule: YMC-Gel; Eluent: Acetonitril/Wasser (Gradient); Fluß: 50 ml/min; Temp.:
25°C; Detektion UV 210 nm.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1A
5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000029_0001
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml,
0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 Minuten gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzyl- hydrazin hinzu und erhitzt über Nacht unter Rückfluss. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung wird roh weiter umgesetzt.
Beispiel 2A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carbonsäureethylester
Figure imgf000030_0001
Die aus Beispiel 1A erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Di- methylaminoacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essig- säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographiert an 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigsäureethylester=4:l- Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Schmelzpunkt 85°C Rf (SiO2, Tl El): 0.83
Beispiel 3A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboxamid
Figure imgf000031_0001
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel 2A erhaltenen Esters werden in 150 ml Methanol, das mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigt wurde, vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf (SiO2, Tl El): 0.33
Beispiel 4A
3 -Cyano- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000031_0002
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 3A werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 Minuten 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Tri- fluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Nafriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N Salzsäure gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 33.7 g (100 % d.Th.)
Schmelzpunkt: 81°C Rf (SiO2, Tl El): 0.74
Beispiel 5A (2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidsäuremethylester
Figure imgf000032_0001
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3 -Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin (aus Beispiel 4A) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Beispiel 6A
1 -(2-Fluorbenzyl) 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin
Figure imgf000033_0001
Die aus Beispiel 5A erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 1 Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 1 1 Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Ausbeute 27.5 g (76.4 % d.Th. über zwei Stufen) Smp.: 86°C Rf (SiO2, TI EtOHl): 0.08
Beispiel 7A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-[(E)phenyldiazenyl]-4,6- pyrimidindiamin
Figure imgf000034_0001
Man gibt zu einer gerührten Lösung von 21.92 g (71.7 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin in N,N-Dimethylformamid aus Beispiel 6A 3.87 g Natriummethanolat und anschließend 12.2 g (71.7 mmol) Phenylazomalono- nitril (L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 533). Man rührt über Nacht bei 110°C und lässt abkühlen. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Nach Trocknung erhält man 23 g (73 % d.Th.) der Zielverbindung.
Beispiel 8A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5,6-pyrimidintriaιnin Tri- hydrochlorid
Figure imgf000035_0001
5 g (11.38 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-5-[(E)-phe- nyldiazenyl]-4,6-pyrimidindiamin aus Beispiel 7A werden mit 800 mg 50 proz. Raney-Nickel in Wasser in 60 ml DMF 22 Stunden lang bei 65 bar Wasserstoffdruck und 62°C hydriert. Man saugt vom Katalysator über Kieseiguhr ab, dampft die Lösung im Nakuum ein und rührt mit 5 Ν Salzsäure. Der ausgefallene gelbbraune
Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 3.1 g (59.3 % d. Th.) der Zielverbindung. Die freie Base erhält man durch Ausschütteln mit verdünnter Natri- umhydrogencarbonat-Lösung und Extrahieren mit Essigsäureethylester. Der in beiden Phasen unlösliche Feststoff wird abgesaugt. Auch die Essigsäureethyl-ester- phase enthält geringe Mengen der freien Base.
Beispiel 9A
Methylcyanomethyl(methyl)carbamat
Figure imgf000035_0002
Herstellung analog: Q. Li. Chu, T.W. Daniel, A. Claiborne, C.S. Cooper, CM. Lee, J. Med. Chem.1996, 39, 3070-3088.
Beispiel 10A Natrium-(E)-2-cyano-2-[(methoxycarbonyl)(methyl)amino]ethenolat
Figure imgf000036_0001
Unter Argon werden 0.46 g (0.01 mmol) Nafriummethylat in Tefrahydrofuran gegeben (Lösung A). Anschließend gibt man 1.00 g ( 0.01 mmol) Methylcyano- methyl(methyl)carbamat aus Beispiel 9 A in 1.73 g (0.02 mmol) Ameisensäureethyl- ester. Zu dieser Mischung wird Lösung A langsam zugefropft. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird in Nakuum am Rotationsverdamper eingeengt und der Rückstand wird mit Diethylether versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 1.05 g (76 % d. Th.)
HPLC (Methode 4): Rt = 1.35 min.
1H-ΝMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
Beispiele
Beispiel 1
Ethyl-4-amino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -pyrimidinyl- (methyl)carbamat
Figure imgf000037_0001
Man gibt unter Argon 0.80 g (2.61 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-carboxamidin aus Beispiel 6A, 0.51 g (2.86 mmol) Natrium-(E)-2-cyano-2- [(methoxycarbonyl)(methyl)amino]ethenolat aus Beispiel 10A und 0.53 g 0.73 ml
(5.23 mmol) Triethylamin in 50 ml Toluol. Es wird 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird wieder auf RT abgekühlt, mit Dichlormethan und Wasser versetzt und extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Nakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 ml Diethylether versetzt und kristallisiert dabei aus. Die Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und über präparative RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 20.2 mg (2 % d. Th.) LC/MS (Methode 2): Rt = 3.01 min MS (EI): m/z = 408 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.09 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.09- 7.42 (m, 5H), 8.20 (s, IH), 8.64 (dd, IH). 8.94 (dd, IH), 9.27 (br. s, 2H).
Beispiel 2
Ethyl-4,6-diamino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]-5-pyrimidi- nylcarbamat
Figure imgf000038_0001
Man gibt 107.35 mg (0.31 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]ρyridin-3- yl]-4,5,6-pyrimidintriamin Trihydrochlorid aus Beispiel 8A in 5 ml Pyridin und kühlt die Mischung auf 0°C ab. Dazu gibt man 33.25 mg (0.31 mmol) Chlorameisensäure- ethylester und lässt die Reaktion über Nacht bei RT rühren. Das Pyridin wird im Nakuum einrotiert, und der Rückstand wird über präparative RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 56.2 mg (43 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 2.66 min MS (EI): m/z = 423 (M+H)+
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17-1.33 (m, 3H), 3.97-4.14 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.14 (br. s, 4H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.22 (t, IH). 7.29-7.40 (m, 2H), 7.97 (br. s, IH), 8.60 (d, IH), 9.07 (d, IH). Beispiel 3
Isopropyl-4,6-diamino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -pyri- midinylcarbamat
Figure imgf000039_0001
Herstellung analog Beispiel 2 mit 150 mg (0.43 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5,6-pyrimidintriamin Trihydrochlorid aus Beispiel 8A, 7.5 ml Pyridin und 52.47 mg (0.43 mmol) Isopropylchloroformat. Der Rückstand wird in einem Dichlormethan/Methanol Gemisch aufgenommen, abfiltriert und ge- trocknet.
Ausbeute: 165 mg (88 % d. Th.)
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.84 min
MS (EI): m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (d, 6H), 4.82 (quin., IH), 5.92 (s, 2H), 7.07-7.20 (m, 2H), 7.25 (t, IH). 7.31-7.43 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, IH), 8.16 (br. s,
IH), 8.74 (dd, IH), 8.98 (dd, IH). Beispiel 4
Neopentyl-4,6-diamino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5 -py- rimidinylcarbamat
Figure imgf000040_0001
Herstellung analog Beispiel 2 mit 100 mg (0.29 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazoIo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5,6-pyrimidintriamin Trihydrochlorid aus Beispiel 8A, 5 ml Pyridin und 43 mg (0.29 mmol) Neopentylchloridocarbonat. Ausbeute: 54 mg (41 % d. Th.)
LC/MS (Methode 1): Rt = 3.10 min
MS (EI): m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (br. s, 9H), 3.74 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.10
(br. s, 4H), 7.08-7.17 (m, 2H). 7.22 (t, IH), 7.29-7.39 (m, 2H), 8.00 (br. s, IH), 8.60 (dd, IH), 9.06 (dd, IH). Beispiel 5
Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenz-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyri- midinylcarbamat
Figure imgf000041_0001
30.5 g (87.0 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5,6-pyri- midintriamin Trihydrochlorid aus Beispiel 8A werden in 30 ml Pyridin gelöst. Die entstehende Lösung wird auf 0°C gekühlt. Man versetzt mit 8.22 g (87.0 mmol) Chlorameisensäuremethylester und rührt weitere 2 Stunden bei 0°C. Anschließend lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt für weitere 12 Stunden. Nach
Einengen im Nakuum wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird in 300 ml siedendem Diethylether ausgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und im Nakuum getrocknet. Ausbeute: 32.6 g (92 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt = 2.61 min
MS (EI): m/z = 409 (M+H)+
1H-ΝMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.61 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 6.19 (br. s, 4H), 7.08-7.16 (m, 2H). 7.22 (t, IH), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.99 (br. s, IH), 8.60 (dd, IH), 9.05 (dd, IH). Beispiel 6
Ethyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbe-Qzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidi- nyl(methyl)carbamat
Figure imgf000042_0001
Man gibt 54 mg (0.13 mmol) Ethyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamat aus Beispiel 3 in 5 ml DMF, kühlt die Mischung auf 0°C ab und versetzt mit 7.67 mg (0.19 mmol) Natriumhydrid. An- schließend tropft man 18.14 mg (0.13 mmol) Iodmethan dazu und rührt eine Stunde nach. Man versetzt das Gemisch mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zuerst säulenchromatographisch (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10:1) und anschließend über präparative RP- HPLC gereinigt.
Ausbeute: 32 mg (58 % d. Th.) LC/MS (Methode 2): Rt = 2.91 min MS (EI): m z = 437 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (t, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.93-4.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.35 (br. s, 4H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, IH), 7.28-7.32 (m, 2H). 8.59 (dd, IH), 9.06 (dd, IH).
Beispiel 7
Isopropyl-4,6-diamino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5-pyri- midinyl(methyl)carbamat
Figure imgf000043_0001
Herstellung analog Beispiel 6 mit 75 mg (0.17 mmol) Isopropyl-4,6-diamino-2-[l -(2- fluorbenzyl)-lH-pγrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamat aus Beispiel 3, 10.31 mg (0.26 mmol) Nafriumhydrid und 24.4 mg (0.17 mmol) lodmethan. Der Rückstand wird über präparative RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 32 mg (41 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): Rt - 2.97 min
MS (EI): m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 6H), 2.98 (s, 3H), 4.80 (quin., IH), 5.79 (s, 2H), 6.31 (br. s, 4H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.22 (t, IH), 7.28-7.40 (m, 2H), 8.59 (dd, IH), 9.07 (dd, IH). Beispiel 8
Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorberιzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimi- dinyl(methyl)carbamat
Figure imgf000044_0001
Herstellung analog Beispiel 6 mit 310 mg (0.76 mmol) Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2- fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidmylcarbamat aus Beispiel 5, 27.32 mg (1.14 mmol) Natriumhydrid und 215.5 mg (1.52 mmol) lodmethan. Zur Aufarbeitung versetzt man das Gemisch mit Wasser und 2 molarer Kaliurnhydroxid-
Lösung und extrahiert mit Dichlormethan Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über präparative RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 93 mg (29 % d. Th.)
Größere Mengen der Verbindung aus Beispiel 8 können auch nach folgender Synthesevorschrift hergestellt werden:
20.0 g (49.0 mmol) Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamat aus Beispiel 5 werden in 257 ml Tetrahydro- furan gelöst und auf 0°C gekühlt. 53.9 ml (49.0 mmol einer 1 M Lösung in Tetra- hydrofuran) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid werden innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Man rührt 20 min bei 0°C nach und versetzt dann mit 6.95 g (53.9 mmol) lodmethan. Nach einer Stunde lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und beendet die Reaktion durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mehrfach mit Essigsäureethylester und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus Dichlormethan und Tefrahydrofuran (1:1) suspendiert. Die unlöslichen Kristalle werden abgesaugt und in Methanol aufgenommen. Man erhitzt für eine Stunde unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen filtriert man vom ausgefallenen Niederschlag ab. Der so erhaltene rote Feststoff wird in 100 ml einer Mischung aus Dioxan und Dichlormethan (1:1) suspendiert und in der Siedehitze mit 20 ml Methanol versetzt bis sich eine klare Lösung bildet. Man versetzt mit Aktivkohle, kocht kurz auf und filtriert heiß über Kieselgur. Die so erhaltene Lösung wird zur Trockene eingeengt. Man nimmt in Methanol auf und rührt die Suspension für eine Stunde bei Raumtemperatur
Die weißen Kristalle werden abgesaugt. Ausbeute: 14.9 g (72 % d. Th.) LC/MS (Methode 3): Rt= 1.85 min MS (EI): m/z = 423 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.01 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.92 (s, 2H),
7.05.7.17 ( , 2H), 7.18-7.46 (m, 3H), 7.47-7.61 (m, 2H), 7.59-7.97 (m, 2H), 8.71- 8.81 (m, IH), 8.97 (dd, IH).
Beispiel 9
Isopropyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyri- midinyl(ethyl)carbamat
Figure imgf000046_0001
Herstellung analog Beispiel 6 mit 60 mg (0.14 mmol) Isopropyl-4,6-diamino-2-[l-(2- fluorberrzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamat aus Beispiel 3,
4.95 mg (0.21 mmol) Natriumhydrid und 21.4 mg (0.17 mmol) Iodethan. Zur voll- ständigen Umsetzung werden noch einmal die gleiche Menge Nafriumhydrid und
Iodethan dazugegeben. Der Rückstand wird über präparative RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 43 mg (67 % d. Th.)
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.97 min
MS (EI): m z = 465 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.06 (m, 3H), 1.09 (d, 6H), 2.79-2.93 (m,
2H), 4.82 (quin., IH), 5.80 (s, 2H), 6.25 (br. s, 4H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.15-7.50 (m,
3H), 8.60 (dd, IH), 9.09 (dd, IH).

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000047_0001
worin
R1 für -NR3C(=O)OR4 steht,
R2 für Wasserstoff oder NH2 steht,
R3 für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl steht,
R4 für (Cι-C6)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Isomere und Hydrate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
worin
R1 für -NR3C(=O)OR4 steht, R2 für Wasserstoff oder NH2 steht,
R3 für (Cι-C4)-Alkyl steht,
R4 für (d-C4)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Isomere und Hydrate.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
wor
R1 für -NR3C(=O)OR4 steht,
R2 für NH2 steht,
R3 für Methyl oder Ethyl steht,
R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
sowie ihre Salze, Isomere und Hydrate.
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit folgender Struktur:
Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5- pyrimidinyl(methyl)carbamat
Figure imgf000049_0001
sowie ihre Salze, Isomere und Hydrate.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (la)
Figure imgf000049_0002
worin
R4 wie in Anspruch 1 definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (II)
R3-X* (II), worm
R3 wie in Anspruch 1 definiert ist,
und
X1 für eine Abgangsgruppe steht,
umsetzt
oder
[B] die Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000050_0001
mit Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000051_0001
worin
R »4 wie in Anspruch 1 definiert ist,
umsetzt
oder
[C] die Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000051_0002
mit Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000051_0003
worin
R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, zu Verbindungen der Formel (Ib)
Figure imgf000052_0001
worin
R >3 „ un„d J τ R>4 wie in Anspruch 1 definiert sind
umsetzt.
6. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Behandlung von Erkrankungen.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in
Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit mindestens einem orgamschen Nitrat oder NO-Donator.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit mindestens einer Verbindung, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibiert.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion, insbesondere von erektiler Dysfunktion und von weiblicher sexueller Dysfunktion.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei Verbindungen der
Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit mindestens einem organischen Nitrat oder NO-Donator oder in Kombination mit mindestens einer
Verbindung, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibiert, eingesetzt werden.
PCT/EP2003/004304 2002-05-08 2003-04-25 Carbamat-substituierte pyrazolopyridine WO2003095451A1 (de)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UA20041210078A UA78314C2 (uk) 2002-05-08 2003-04-25 Карбаматзаміщені піразолопіридини
AU2003233061A AU2003233061B2 (en) 2002-05-08 2003-04-25 Carbamate-substituted pyrazolopyridines
KR1020047017877A KR101011864B1 (ko) 2002-05-08 2003-04-25 카르바메이트-치환된 피라졸로피리딘
US10/513,869 US7173037B2 (en) 2002-05-08 2003-04-25 Carbamate-substituted pyrazolopyridines
BRPI0309855A BRPI0309855B8 (pt) 2002-05-08 2003-04-25 pirazolpiridinas substituídas com carbamato, seus usos e seu processo de preparação, e medicamentos
MXPA04011003A MXPA04011003A (es) 2002-05-08 2003-04-25 Pirazolpiridinas sustituidas con carbamato.
EP03727359A EP1506193B1 (de) 2002-05-08 2003-04-25 Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
CA2485143A CA2485143C (en) 2002-05-08 2003-04-25 Carbamate-substituted pyrazolopyridines
DE50303960T DE50303960D1 (de) 2002-05-08 2003-04-25 Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
JP2004503467A JP4455321B2 (ja) 2002-05-08 2003-04-25 カルバメート置換ピラゾロピリジン類
SI200330432T SI1506193T1 (sl) 2002-05-08 2003-04-25 Karbamatno substituirani pirazolopiridini
NZ536417A NZ536417A (en) 2002-05-08 2003-04-25 Carbamate-substituted pyrazolopyridines
IL164958A IL164958A (en) 2002-05-08 2004-11-01 Carbamate-substituted pyrazolopyridines
ZA2004/08925A ZA200408925B (en) 2002-05-08 2004-11-04 Carbamate substituted pyrazolopyridines
NO20045277A NO329105B1 (no) 2002-05-08 2004-12-01 Karbamatsubstituerte pyrazolopyridiner, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav samt lagemidler inneholdende forbindelsene
HRP20041166AA HRP20041166B1 (hr) 2002-05-08 2004-12-07 Pirazolopiridini supstituirani s karbamatom
HK06102698A HK1082247A1 (en) 2002-05-08 2006-03-01 Carbamate-substituted pyrazolopyridines
CY20061101309T CY1105579T1 (el) 2002-05-08 2006-09-14 Kαρβαμιδο - υποκατεστημενες πυραζολοπυριδινες
NL300659C NL300659I2 (de) 2002-05-08 2014-04-01
FR14C0032C FR14C0032I2 (fr) 2002-05-08 2014-04-11 Pyrazolopyridines a substitution carbamate
CY2014018C CY2014018I2 (el) 2002-05-08 2014-04-25 Kαρβαμιδο - υποκατεστημενες πυραζολοπυριδινες
NO2014018C NO2014018I2 (no) 2002-05-08 2014-07-18 Riociguat eller et salt, en enantiomer eller et hydrat derav

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10220570.1 2002-05-08
DE10220570A DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2002-05-08 Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003095451A1 true WO2003095451A1 (de) 2003-11-20

Family

ID=29265155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/004304 WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-04-25 Carbamat-substituierte pyrazolopyridine

Country Status (39)

Country Link
US (1) US7173037B2 (de)
EP (1) EP1506193B1 (de)
JP (1) JP4455321B2 (de)
KR (1) KR101011864B1 (de)
CN (1) CN1330649C (de)
AR (1) AR039789A1 (de)
AT (1) ATE330957T1 (de)
AU (1) AU2003233061B2 (de)
BE (1) BE2014C030I2 (de)
BR (1) BRPI0309855B8 (de)
CA (1) CA2485143C (de)
CU (1) CU23453B7 (de)
CY (2) CY1105579T1 (de)
DE (2) DE10220570A1 (de)
DK (1) DK1506193T3 (de)
DO (1) DOP2003000639A (de)
EC (1) ECSP045414A (de)
ES (1) ES2268363T3 (de)
FR (1) FR14C0032I2 (de)
GT (1) GT200300101A (de)
HK (1) HK1082247A1 (de)
HR (1) HRP20041166B1 (de)
IL (1) IL164958A (de)
LU (1) LU92419I2 (de)
MX (1) MXPA04011003A (de)
MY (1) MY136841A (de)
NL (1) NL300659I2 (de)
NO (2) NO329105B1 (de)
NZ (1) NZ536417A (de)
PE (1) PE20040197A1 (de)
PL (1) PL214985B1 (de)
PT (1) PT1506193E (de)
RU (1) RU2339638C9 (de)
SI (1) SI1506193T1 (de)
TW (1) TWI282792B (de)
UA (1) UA78314C2 (de)
UY (1) UY27793A1 (de)
WO (1) WO2003095451A1 (de)
ZA (1) ZA200408925B (de)

Cited By (269)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005046725A1 (de) * 2003-11-06 2005-05-26 Bayer Healthcare Ag Neue kombination enthaltend einen stimulator der löslichen guanylatcyclase und einen lipidsenker
WO2006037491A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction
WO2007009589A2 (de) * 2005-07-16 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von raynaud phänomenen
WO2007025595A1 (de) * 2005-07-06 2007-03-08 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von reperfusionsschäden
WO2008031513A1 (de) 2006-09-15 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyridin, indazol, imidazopyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyrazin und pyrazolopyridin derivate als stimulatoren der guanylatcyclase zur herz-kreislauferkrankungen
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
JP2009510142A (ja) * 2005-10-06 2009-03-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 急性および慢性肺障害の処置のための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
WO2009138165A1 (en) * 2008-05-10 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators, sgc activators and combinations thereof for the treatment of hearing impairment
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2010049078A1 (de) * 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von helium-sauerstoff-gasgemischen zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
WO2010081647A2 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2010102717A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte alkylcarbonsäuren und ihre verwendung
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2011023703A1 (de) 2009-08-27 2011-03-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
EP2301547A1 (de) 2005-07-06 2011-03-30 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
WO2011051165A1 (de) 2009-10-28 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung
WO2011064189A1 (de) 2009-11-27 2011-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue polymorphe formen von methyl{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
WO2011064156A2 (de) 2009-11-27 2011-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
WO2011064171A2 (de) 2009-11-27 2011-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
WO2011073118A1 (de) 2009-12-14 2011-06-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue solvate von methyl{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
WO2011095534A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
EP2373317A1 (de) * 2008-11-25 2011-10-12 Merck Sharp & Dohme Corp. L?sliche guanylat-cyclase-aktivatoren
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
WO2011147810A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc).
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102010031149A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012004259A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4 -aminopyrimidine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
DE102010031148A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Ag Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
WO2012007539A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
DE102010031667A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung
WO2012010577A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und oxazinanone und ihre verwendung
DE102010031666A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung
WO2012028647A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung
WO2012028644A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-phenethyl-triazolonacetamide und ihre verwendung
WO2012035075A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylacet- und phenylpropanamide und ihre verwendung
WO2012076466A2 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011003315A1 (de) 2011-01-28 2012-08-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
WO2012139888A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung
DE102011007891A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
DE102011007890A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2012143510A1 (de) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
DE102011075398A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung
DE102011075399A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
WO2012152629A1 (de) 2011-05-06 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung
WO2012165399A1 (ja) 2011-05-30 2012-12-06 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
WO2013004607A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
DE102011078715A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Pharma AG Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2013004785A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
DE102011082041A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Pharma AG Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013030288A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
WO2013076168A1 (de) 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen
DE102012200354A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102012200356A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
DE102012200351A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
DE102012200357A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
WO2013157528A1 (ja) 2012-04-16 2013-10-24 トーアエイヨー株式会社 ２環性化合物
WO2013167495A1 (de) 2012-05-09 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014084312A1 (ja) 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2014128109A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
WO2014131741A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2014144100A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Takashi Nakai Sgc stimulators
WO2015004105A1 (de) 2013-07-10 2015-01-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine und ihre verwendung
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
WO2015056663A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 トーアエイヨー株式会社 ４－アミノメチル安息香酸誘導体
WO2015063287A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Bergen Teknologioverføring As Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome
WO2015089182A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2015095515A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Sgc activators for the treatment of glaucoma
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016030354A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016030362A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
WO2016044446A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2016044447A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
CN105461715A (zh) * 2015-12-15 2016-04-06 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱中间体的合成方法
US9365574B2 (en) 2010-05-27 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016113415A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Sandoz Ag Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
WO2017025981A1 (en) * 2015-08-13 2017-02-16 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[l-(2-fhiorobenzvr)-lh-pyrazolo i3,4-blpvridin-3-vn-5-pyrimidinyl(methvl)carbamate and its polymorphs thereof
WO2017032673A1 (de) 2015-08-21 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US9624198B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
US9624199B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
WO2017103760A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of riociguat and its process for the preparation
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
US9688699B2 (en) 2014-02-19 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
US9751843B2 (en) 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2018009609A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of an sgc stimulator
WO2018009596A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2018045276A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Fused bicyclic sgc stimulators
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
US9944621B2 (en) 2013-12-19 2018-04-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2018069126A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2018089330A2 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2018089328A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
US10059707B2 (en) 2014-08-01 2018-08-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
DE112012005176B4 (de) 2011-12-12 2018-10-11 Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. Verfahren zum Synthetisieren von 1-(2-FluorbenzyI)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081353A1 (de) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
US10292970B2 (en) 2014-12-02 2019-05-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
WO2019105881A1 (de) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
WO2019126354A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
WO2019173551A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Crystalline forms of an sgc stimulator
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019223629A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 广东东阳光药业有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
WO2020020790A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020020789A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020109354A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2020109109A1 (de) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2020225095A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2020245342A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
EP3822265A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
EP3822268A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2021195403A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Deuterated sgc stimulators
WO2021202546A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Cyclerion Therapeutics, Inc. Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death
EA039175B1 (ru) * 2016-12-14 2021-12-14 Байер Акциенгезельшафт Замещенные диазагетеробициклические соединения, способ их получения и их применение
WO2022096394A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
EP4011904A1 (de) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp-hemmende verbindungen und deren verwendungen
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022225902A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2022225903A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
WO2022265984A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
WO2023018795A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Curtails Llc Nep inhibitors for the treatment of laminitis
WO2023126437A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
WO2023126436A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing (5s)-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl] |2-(2-{|3-chloro-4'-(trifluoromethyl)biphenyl-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]aminol-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid and its crystalline forms for use as pharmaceutically active compound
WO2023126438A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
WO2004041274A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof
CN101792417A (zh) * 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
AU2004265243A1 (en) * 2003-06-20 2005-02-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5HT2c receptor associated diseases
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
PT1833473E (pt) 2004-12-23 2009-12-17 Arena Pharm Inc Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006054757A1 (de) * 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
US20100210643A1 (en) * 2007-05-12 2010-08-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS AND COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF UROLOGICAL DISORDERS
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
JP5491421B2 (ja) * 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
WO2009143992A1 (de) * 2008-05-29 2009-12-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
WO2011056511A2 (en) * 2009-10-26 2011-05-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 4,6-diaminopyrimidine stimulators of soluble guanylate cyclase
EP2549875B1 (de) 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Lösliche guanylat-cyclase-aktivatoren
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
CN103189360A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
ES2704455T3 (es) 2010-09-01 2019-03-18 Arena Pharm Inc Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso
WO2012030938A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
EP2939677A1 (de) 2010-09-01 2015-11-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verabreichung von lorcaserin an personen mit nierenerkrankungen
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
CN102485724B (zh) * 2010-12-06 2015-08-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途
EP2822951B1 (de) 2012-03-06 2017-07-26 Bayer Intellectual Property GmbH Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
EP3004095A1 (de) * 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridine als thrombininhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
EP3030562B1 (de) * 2013-08-08 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carboxamide und ihre verwendung
CN104327107A (zh) 2013-10-17 2015-02-04 广东东阳光药业有限公司 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法
EP3079700B1 (de) 2013-12-11 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Lösliche guanylat-cyclase-aktivatoren
EP3079701B1 (de) 2013-12-11 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Lösliche guanylat-cyclase-aktivatoren
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
CN104374861B (zh) * 2014-11-10 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法
CN104434845B (zh) * 2014-11-12 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 一种包含利奥西呱的固体药物制剂
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
CN105777743A (zh) * 2014-12-19 2016-07-20 奥浦顿（上海）医药科技有限公司 一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用
CN104530044B (zh) * 2014-12-31 2016-07-13 安徽联创生物医药股份有限公司 一种利奥西呱的合成方法
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017200857A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders
CN107964011A (zh) * 2016-10-19 2018-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代吡唑并吡啶类衍生物及其医药用途
CA3046025A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
WO2018130226A1 (zh) * 2017-01-16 2018-07-19 苏州科睿思制药有限公司 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途
CN108690016B (zh) * 2017-04-11 2022-08-12 广东东阳光药业有限公司 吡唑并吡啶类化合物及其用途
EP3609883B1 (de) 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorsubstituierte indazolverbindungen und verwendungen davon
JP2023507626A (ja) 2019-12-16 2023-02-24 テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン
WO2022057836A1 (zh) * 2020-09-16 2022-03-24 南京明德新药研发有限公司 苯并脲环衍生物及其制备方法和应用
CN117279923A (zh) * 2021-04-27 2023-12-22 南京明德新药研发有限公司 六元杂芳并脲环的衍生物及其应用
CN117924280B (zh) * 2024-03-20 2024-07-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
WO2000006567A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft 3-(4-amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
WO2002042301A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002042302A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002042299A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002042300A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002092596A1 (de) * 2001-05-11 2002-11-21 Bayer Healthcare Ag Neue sulfonat-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2003004503A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Healthcare Ag Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6166027A (en) 1996-10-14 2000-12-26 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives and their use for treating cardiovascular diseases
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
UA46166C2 (uk) 1997-11-12 2002-05-15 Баєр Акцієнгезельшафт 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE10350148B3 (de) 2003-10-28 2005-02-10 Daimlerchrysler Ag Baureihe für einen Fahrzeugsitz

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
WO2000006567A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft 3-(4-amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
WO2002042301A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002042302A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002042299A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002042300A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002092596A1 (de) * 2001-05-11 2002-11-21 Bayer Healthcare Ag Neue sulfonat-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2003004503A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Healthcare Ag Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate

Cited By (424)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007509995A (ja) * 2003-11-06 2007-04-19 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および脂質低下物質を含有する新規組合せ物
WO2005046725A1 (de) * 2003-11-06 2005-05-26 Bayer Healthcare Ag Neue kombination enthaltend einen stimulator der löslichen guanylatcyclase und einen lipidsenker
WO2006037491A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction
JP2008515825A (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 気管支収縮および肺血管収縮の処置用のグアニル酸シクラーゼ刺激因子および一酸化窒素
JP2009500365A (ja) * 2005-07-06 2009-01-08 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 再灌流障害を処置するための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用
WO2007025595A1 (de) * 2005-07-06 2007-03-08 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von reperfusionsschäden
EP2301547A1 (de) 2005-07-06 2011-03-30 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
WO2007009589A2 (de) * 2005-07-16 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von raynaud phänomenen
WO2007009589A3 (de) * 2005-07-16 2007-08-16 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von raynaud phänomenen
JP2009501737A (ja) * 2005-07-16 2009-01-22 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト レイノー現象の処置のための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用
JP2009510142A (ja) * 2005-10-06 2009-03-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 急性および慢性肺障害の処置のための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用
WO2008031513A1 (de) 2006-09-15 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyridin, indazol, imidazopyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyrazin und pyrazolopyridin derivate als stimulatoren der guanylatcyclase zur herz-kreislauferkrankungen
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
US8217063B2 (en) 2007-03-29 2012-07-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Lactam-substituted dicarboxylic acids and use thereof
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
US20110159474A1 (en) * 2007-06-06 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Solutions for perfusing and preserving organs and tissues
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
EP2556831A1 (de) 2007-12-20 2013-02-13 Bayer Intellectual Property GmbH 3,4-Dihydro-4-oxo-5-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitrile als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
EP2556856A1 (de) 2007-12-20 2013-02-13 Bayer Intellectual Property GmbH 6-Cyano-substituierte Pyrido[2,3-d]pyrimidine als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von Kardiovakulären Erkrankungen
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
WO2009138165A1 (en) * 2008-05-10 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators, sgc activators and combinations thereof for the treatment of hearing impairment
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
US8063234B2 (en) 2008-06-25 2011-11-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 7-sulfanylmethyl-, 7-sulfinylmethyl- and 7-sulfonylmethylindoles and the use thereof
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2010049078A1 (de) * 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von helium-sauerstoff-gasgemischen zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
EP2373317A1 (de) * 2008-11-25 2011-10-12 Merck Sharp & Dohme Corp. L?sliche guanylat-cyclase-aktivatoren
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP2373317A4 (de) * 2008-11-25 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Lösliche guanylat-cyclase-aktivatoren
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
US20110245273A1 (en) * 2008-12-19 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel aliphatically substituted pyrazolopyridines, and the use thereof
US8334291B2 (en) * 2008-12-19 2012-12-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Aliphatically substituted pyrazolopyridines, and the use thereof
WO2010078953A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazolo- und tetrazolopyrimidin-derivate als hne-inhibitoren zur behandlung von copd
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
WO2010079120A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-und pyrazolopyridin-derivate zur behandlung und/oder prävention von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2010081647A2 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
EP2743270A1 (de) 2009-01-29 2014-06-18 Bayer Intellectual Property GmbH Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
WO2010086101A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte dicyanopyridine und deren aminosäureester-prodrugs
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
WO2010102717A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte alkylcarbonsäuren und ihre verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
WO2010105750A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazol-derivate als vasopressin-rezeptor inhibitoren zur behandlung von herzinsufizienz
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2010115548A1 (de) 2009-04-06 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und sulfoximin-substituierte diaryldihydropyrimidinone und ihre verwendung
WO2011023703A1 (de) 2009-08-27 2011-03-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
WO2011051165A1 (de) 2009-10-28 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung
KR101766931B1 (ko) * 2009-11-27 2017-08-09 아드베리오 파마 게엠베하 제약상 물질로서 사용하기 위한 메틸-(4,6-디아미노-2-(1-(2-플루오로벤질)-1ｈ-피라졸로(3,4-ｂ)피리디노-3-일)피리미디노-5-일)메틸카르바메이트의 제조 방법 및 그의 정제
WO2011064156A3 (de) * 2009-11-27 2011-10-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EA036422B1 (ru) * 2009-11-27 2020-11-09 Адверио Фарма Гмбх Способ получения метил-{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамата
EP2604608A2 (de) 2009-11-27 2013-06-19 Bayer Intellectual Property GmbH Verfahren zur Herstellung von Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-methylcarbamat und dessen Aufreinigung für die Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff
WO2011064189A1 (de) 2009-11-27 2011-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue polymorphe formen von methyl{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
WO2011064156A2 (de) 2009-11-27 2011-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP2733142A2 (de) 2009-11-27 2014-05-21 Bayer Intellectual Property GmbH Verfahren zur Herstellung von Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat
WO2011064171A2 (de) 2009-11-27 2011-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP3699180A1 (de) * 2009-11-27 2020-08-26 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP2604608A3 (de) * 2009-11-27 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH Verfahren zur Herstellung von Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-methylcarbamat und dessen Aufreinigung für die Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff
EP2733142A3 (de) * 2009-11-27 2014-10-15 Bayer Intellectual Property GmbH Verfahren zur Herstellung von Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat
EA031632B1 (ru) * 2009-11-27 2019-01-31 Адверио Фарма Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ{4,6-ДИАМИНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ]ПИРИМИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛКАРБАМАТА
EP3415515A1 (de) * 2009-11-27 2018-12-19 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat
AU2017203023B2 (en) * 2009-11-27 2018-11-08 Adverio Pharma Gmbh Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance
WO2011064171A3 (de) * 2009-11-27 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
AU2010323227B2 (en) * 2009-11-27 2015-11-19 Adverio Pharma Gmbh Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance
AU2015243005B2 (en) * 2009-11-27 2017-06-01 Adverio Pharma Gmbh Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance
CN102712637A (zh) * 2009-11-27 2012-10-03 拜耳知识产权有限责任公司 制备{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的方法以及其用作医药活性物质的纯化
WO2011073118A1 (de) 2009-12-14 2011-06-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue solvate von methyl{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
CN102686588A (zh) * 2009-12-14 2012-09-19 拜耳知识产权有限责任公司 {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新溶剂合物
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
WO2011095534A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
US9687476B2 (en) 2010-02-27 2017-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
WO2011141409A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-alkoxy-2-aminotetralin-derivate und ihre verwendung
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
US8673903B2 (en) 2010-05-14 2014-03-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 8-alkoxy-2-aminotetralin derivatives, and use thereof
WO2011147810A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc).
CN103038232B (zh) * 2010-05-26 2016-01-20 阿德弗里奥药品有限责任公司 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
EA023631B1 (ru) * 2010-05-26 2016-06-30 Адверио Фарма Гмбх Замещенные 5-фтор-1h-пиразолопиридины и их применение
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CN103038232A (zh) * 2010-05-26 2013-04-10 拜耳知识产权有限责任公司 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
US8420656B2 (en) * 2010-05-26 2013-04-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and their use
WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
US20120022084A1 (en) * 2010-05-26 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and their use
EA030735B1 (ru) * 2010-05-26 2018-09-28 Адверио Фарма Гмбх ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА (SSc)
KR101881174B1 (ko) 2010-05-26 2018-07-23 아드베리오 파마 게엠베하 전신 경화증 （ＳＳｃ）의 치료를 위한 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제의 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와의 조합물의 용도
AU2011257335B2 (en) * 2010-05-26 2015-12-03 Adverio Pharma Gmbh Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and use thereof
KR101862420B1 (ko) 2010-05-26 2018-07-04 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 ５－플루오로－１ｈ－피라졸로피리딘 및 그의 용도
AU2011257336B2 (en) * 2010-05-26 2015-11-19 Adverio Pharma Gmbh The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc).
KR20130116001A (ko) * 2010-05-26 2013-10-22 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 전신 경화증 （ＳＳｃ）의 치료를 위한 ｓＧＣ 자극제, ｓＧＣ 활성화제의 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와의 조합물의 용도
US9365574B2 (en) 2010-05-27 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2012000945A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
WO2012004259A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4 -aminopyrimidine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102010031149A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102010031148A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Ag Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
EP2682394A1 (de) 2010-07-09 2014-01-08 Bayer Intellectual Property GmbH 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
EP2708539A1 (de) 2010-07-09 2014-03-19 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2012007539A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2012010578A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre verwendung
DE102010031666A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung
WO2012010577A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxazolidinone und oxazinanone und ihre verwendung
DE102010031667A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung
WO2012010576A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carbamat-substituierte diaminopyrimidine und ihre verwendung
DE102010031665A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Oxazolidinone und Oxazinanone und ihre Verwendung
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
WO2012028644A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-phenethyl-triazolonacetamide und ihre verwendung
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012028647A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
WO2012035075A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylacet- und phenylpropanamide und ihre verwendung
WO2012076466A2 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011003315A1 (de) 2011-01-28 2012-08-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
US11377417B2 (en) 2011-04-13 2022-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
WO2012139888A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102011007891A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
DE102011007890A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2012143510A1 (de) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
DE102011075399A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
WO2012152630A1 (de) 2011-05-06 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte imidazopyridazine und ihre verwendung
WO2012152629A1 (de) 2011-05-06 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte imidazopyridine und imidazopyridazine und ihre verwendung
DE102011075398A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung
WO2012165399A1 (ja) 2011-05-30 2012-12-06 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
WO2013004607A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
DE102011078715A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Pharma AG Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2013004785A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
CN103906752A (zh) * 2011-07-06 2014-07-02 拜耳知识产权有限责任公司 杂芳基取代的吡唑并吡啶及其用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013030288A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
DE102011082041A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Pharma AG Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
AU2012342547B2 (en) * 2011-11-25 2017-08-17 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines
EA033455B1 (ru) * 2011-11-25 2019-10-31 Adverio Pharma Gmbh Кристаллические формы замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов, способы их получения, их применение для получения лекарственного средства, лекарственное средство и способ лечения на их основе
AP3898A (en) * 2011-11-25 2016-11-16 Bayer Pharma AG Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines
KR20170130612A (ko) * 2011-11-25 2017-11-28 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
EA030018B1 (ru) * 2011-11-25 2018-06-29 Адверио Фарма Гмбх Способ получения замещенного 5-фтор-1h-пиразолопиридина
EP2896617A1 (de) 2011-11-25 2015-07-22 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Fluor-1H-pyrazolopyridinen
WO2013076168A1 (de) 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen
KR101943788B1 (ko) 2011-11-25 2019-01-29 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
KR102026059B1 (ko) 2011-11-25 2019-09-26 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
KR20140105483A (ko) * 2011-11-25 2014-09-01 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
KR101993022B1 (ko) 2011-11-25 2019-06-25 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
EP3421470A1 (de) * 2011-11-25 2019-01-02 Adverio Pharma GmbH Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine in kristalliner form
AU2012342547C1 (en) * 2011-11-25 2019-02-21 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines
KR20190018021A (ko) * 2011-11-25 2019-02-20 아드베리오 파마 게엠베하 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
DE112012005176B4 (de) 2011-12-12 2018-10-11 Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. Verfahren zum Synthetisieren von 1-(2-FluorbenzyI)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid
DE102012200351A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
DE102012200356A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
WO2013104597A1 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte triazine derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
DE102012200354A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
US9505786B2 (en) 2012-01-11 2016-11-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted annulated triazines and use thereof
WO2013104598A3 (de) * 2012-01-11 2013-10-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte imidazole und pyrazole und ihre verwendung
EA025837B1 (ru) * 2012-01-11 2017-02-28 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Замещенные аннеллированные пиримидины и триазины
WO2013104598A2 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte imidazole und pyrazole und ihre verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
US9133191B2 (en) 2012-01-11 2015-09-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted triazine derivatives and use thereof as stimulators of soluble guanylate cyclase
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
WO2013104703A1 (de) 2012-01-11 2013-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung
DE102012200357A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
US9290440B2 (en) 2012-04-16 2016-03-22 Toa Eiyo Ltd. Bicyclic compound
WO2013157528A1 (ja) 2012-04-16 2013-10-24 トーアエイヨー株式会社 ２環性化合物
WO2013167495A1 (de) 2012-05-09 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
US9949977B2 (en) 2012-05-09 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
US10300062B2 (en) 2012-05-09 2019-05-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
EP3045456A1 (de) 2012-05-09 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
US9949978B2 (en) 2012-05-09 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
WO2013174736A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N- [3- (2 -carboxyethyl) phenyl] - piperidin- 1 - ylacetamid - derivate und ihre verwendung als aktivatoren der löslichen guanylatcyclase
US9309198B2 (en) 2012-05-22 2016-04-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]piperidin-1-ylacetamide derivatives and use thereof as activators of soluble guanylate cyclase
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
US9387203B2 (en) 2012-07-20 2016-07-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralinecarboxylic acids and the use thereof
US9688636B2 (en) 2012-07-20 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
US10053428B2 (en) 2012-07-20 2018-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
WO2014084312A1 (ja) 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US11203593B2 (en) 2013-02-21 2021-12-21 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3-4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
WO2014128109A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
US10087183B2 (en) 2013-02-21 2018-10-02 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1 (2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3-4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
US10662188B2 (en) 2013-02-21 2020-05-26 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1 (2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3-4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl} methyl carbamate
WO2014131741A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
JP2016513129A (ja) * 2013-03-01 2016-05-12 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ベンジル−置換ピラゾロピリジンおよびその使用
EP3660013A1 (de) 2013-03-15 2020-06-03 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc-stimulatoren
WO2014144100A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Takashi Nakai Sgc stimulators
EP3998260A1 (de) 2013-03-15 2022-05-18 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc-stimulatoren
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
US9605008B2 (en) 2013-07-10 2017-03-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and use thereof
WO2015004105A1 (de) 2013-07-10 2015-01-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine und ihre verwendung
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
US9714213B2 (en) 2013-10-15 2017-07-25 Toa Eiyo Ltd. 4-aminomethylbenzoic acid derivative
WO2015056663A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 トーアエイヨー株式会社 ４－アミノメチル安息香酸誘導体
KR20160070751A (ko) 2013-10-15 2016-06-20 도아 에이요 가부시키가이샤 4-아미노메틸안식향산 유도체
WO2015063287A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Bergen Teknologioverføring As Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
US9751843B2 (en) 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
WO2015089182A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9624199B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
US10961221B2 (en) 2013-12-19 2021-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
EP3329920A2 (de) 2013-12-19 2018-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adrenorezeptor alpha2c rezeptor antagonisten
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
US9944621B2 (en) 2013-12-19 2018-04-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
US10323020B2 (en) 2013-12-19 2019-06-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
US9624198B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
WO2015095515A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Sgc activators for the treatment of glaucoma
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US9688699B2 (en) 2014-02-19 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
USRE49575E1 (en) 2014-08-01 2023-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
US10059707B2 (en) 2014-08-01 2018-08-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
EP3660015A1 (de) 2014-08-01 2020-06-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US10399977B2 (en) 2014-08-01 2019-09-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing (4S)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide and purification thereof for use as a pharmaceutical active ingredient
USRE49860E1 (en) 2014-08-01 2024-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide and purification thereof for use as pharmaceutical active ingredient
WO2016030362A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016030354A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
US10479765B2 (en) 2014-09-09 2019-11-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2016044447A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016044446A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10292970B2 (en) 2014-12-02 2019-05-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016113415A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Sandoz Ag Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities
US10428083B2 (en) 2015-03-26 2019-10-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile as antagonists of the adenosine-A2B-receptor
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
EP3325013B1 (de) 2015-07-23 2020-09-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US11166932B2 (en) 2015-07-23 2021-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sGC) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (NEP inhibitor) and/or an angiotensin AII antagonist and the use thereof
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
WO2017025981A1 (en) * 2015-08-13 2017-02-16 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[l-(2-fhiorobenzvr)-lh-pyrazolo i3,4-blpvridin-3-vn-5-pyrimidinyl(methvl)carbamate and its polymorphs thereof
WO2017032673A1 (de) 2015-08-21 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US10336749B2 (en) 2015-08-21 2019-07-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
USRE49826E1 (en) 2015-08-21 2024-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
US10414765B2 (en) 2015-12-10 2019-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
CN105461715B (zh) * 2015-12-15 2017-03-29 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱中间体的合成方法
WO2017103760A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of riociguat and its process for the preparation
CN105461715A (zh) * 2015-12-15 2016-04-06 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱中间体的合成方法
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US10472348B2 (en) 2016-05-03 2019-11-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10815205B2 (en) 2016-05-03 2020-10-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US11091463B2 (en) 2016-05-03 2021-08-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10526314B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US10800746B2 (en) 2016-05-03 2020-10-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2018009596A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators
WO2018009609A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of an sgc stimulator
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
KR102444687B1 (ko) 2016-07-20 2022-09-20 바이엘 악티엔게젤샤프트 치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물 및 그의 용도
KR20190031518A (ko) * 2016-07-20 2019-03-26 바이엘 악티엔게젤샤프트 치환된 디아자헤테로비시클릭 화합물 및 그의 용도
WO2018045276A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Fused bicyclic sgc stimulators
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3872080A1 (de) 2016-09-02 2021-09-01 Cyclerion Therapeutics, Inc. Kondensierte bicyclische sgc-stimulatoren
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
US10918639B2 (en) 2016-10-11 2021-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing SGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2018069126A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
US11684621B2 (en) 2016-10-11 2023-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
US11208400B2 (en) 2016-10-14 2021-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
US11180493B2 (en) 2016-11-08 2021-11-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulators
WO2018089328A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2018089330A2 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
EA039175B1 (ru) * 2016-12-14 2021-12-14 Байер Акциенгезельшафт Замещенные диазагетеробициклические соединения, способ их получения и их применение
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
US11098063B2 (en) 2017-06-14 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081353A1 (de) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11331314B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11173151B2 (en) 2017-10-24 2021-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11230540B2 (en) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11298367B2 (en) 2017-10-24 2022-04-12 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
US11332435B2 (en) 2017-12-01 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
WO2019105881A1 (de) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
WO2019126354A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
WO2019173551A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Crystalline forms of an sgc stimulator
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
WO2019197470A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019197475A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019197477A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2019223629A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 广东东阳光药业有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
US11344519B2 (en) 2018-07-24 2022-05-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
WO2020020790A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020020789A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
WO2020109109A1 (de) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2020109354A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2020225095A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2020245342A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
EP3822265A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
EP3822268A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
WO2021094436A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2021094434A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2021195403A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Deuterated sgc stimulators
WO2021202546A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Cyclerion Therapeutics, Inc. Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death
WO2022096394A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
WO2022122913A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122910A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
EP4011904A1 (de) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp-hemmende verbindungen und deren verwendungen
WO2022225902A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2022225903A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
WO2022265984A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
WO2023018795A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Curtails Llc Nep inhibitors for the treatment of laminitis
WO2023126437A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
WO2023126438A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
WO2023126436A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing (5s)-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl] |2-(2-{|3-chloro-4'-(trifluoromethyl)biphenyl-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]aminol-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid and its crystalline forms for use as pharmaceutically active compound
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators

Also Published As

Publication number Publication date
AR039789A1 (es) 2005-03-02
ATE330957T1 (de) 2006-07-15
FR14C0032I1 (de) 2014-05-16
BRPI0309855B8 (pt) 2021-05-25
DE50303960D1 (de) 2006-08-03
HK1082247A1 (en) 2006-06-02
KR101011864B1 (ko) 2011-02-01
ECSP045414A (es) 2005-01-03
UA78314C2 (uk) 2007-03-15
ES2268363T3 (es) 2007-03-16
DOP2003000639A (es) 2003-11-15
BE2014C030I2 (de) 2022-08-09
PL373336A1 (en) 2005-08-22
PE20040197A1 (es) 2004-04-22
LU92419I2 (fr) 2014-06-02
GT200300101A (es) 2004-03-08
TWI282792B (en) 2007-06-21
CY2014018I1 (el) 2015-12-09
DE10220570A1 (de) 2003-11-20
JP4455321B2 (ja) 2010-04-21
CY1105579T1 (el) 2010-07-28
CA2485143A1 (en) 2003-11-20
RU2004136277A (ru) 2005-06-27
NO329105B1 (no) 2010-08-23
KR20050003415A (ko) 2005-01-10
AU2003233061A1 (en) 2003-11-11
CN1330649C (zh) 2007-08-08
EP1506193A1 (de) 2005-02-16
PT1506193E (pt) 2006-10-31
US20060052397A1 (en) 2006-03-09
NO2014018I1 (no) 2014-07-18
ZA200408925B (en) 2006-01-25
AU2003233061B2 (en) 2009-09-03
SI1506193T1 (sl) 2006-12-31
NO2014018I2 (no) 2015-08-31
IL164958A (en) 2010-05-17
HRP20041166A2 (en) 2005-08-31
EP1506193B1 (de) 2006-06-21
BR0309855A (pt) 2005-03-01
PL214985B1 (pl) 2013-10-31
DK1506193T3 (da) 2006-10-09
CY2014018I2 (el) 2015-12-09
NO20045277L (no) 2004-12-01
CA2485143C (en) 2011-04-19
UY27793A1 (es) 2003-12-31
HRP20041166B1 (hr) 2013-05-31
FR14C0032I2 (fr) 2014-11-21
IL164958A0 (en) 2005-12-18
RU2339638C9 (ru) 2009-09-20
BRPI0309855B1 (pt) 2018-10-16
NL300659I2 (de) 2017-02-02
CN1665811A (zh) 2005-09-07
US7173037B2 (en) 2007-02-06
RU2339638C2 (ru) 2008-11-27
MXPA04011003A (es) 2005-02-14
MY136841A (en) 2008-11-28
JP2005531553A (ja) 2005-10-20
CU23453B7 (es) 2009-12-01
NZ536417A (en) 2006-08-31
TW200404797A (en) 2004-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1506193B1 (de) Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
EP1509228B1 (de) Derivate-1h-pyrazolo (3, 4-b) -5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren
EP1343786B1 (de) Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1339714B1 (de) Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1339717B1 (de) Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1390365B1 (de) Neue sulfonat-substituierte pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
JP2005537274A (ja) ４−アミノ置換ピリミジン誘導体
DE10021069A1 (de) Substituiertes Pyrazolderivat
DE10131987A1 (de) Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122895A1 (de) Neue Lactam-substituierte Pyrazolopyridinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1-2004-501790

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003727359

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 373336

Country of ref document: PL

Ref document number: 3374/DELNP/2004

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004/08925

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200408925

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2004/011003

Country of ref document: MX

Ref document number: 536417

Country of ref document: NZ

Ref document number: 2485143

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020047017877

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004503467

Country of ref document: JP

Ref document number: 2003233061

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 04122507

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20041166A

Country of ref document: HR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004136277

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038161605

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020047017877

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003727359

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006052397

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10513869

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10513869

Country of ref document: US

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003727359

Country of ref document: EP