RU2016134429A - Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением - Google Patents

Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением Download PDF

Info

Publication number
RU2016134429A
RU2016134429A RU2016134429A RU2016134429A RU2016134429A RU 2016134429 A RU2016134429 A RU 2016134429A RU 2016134429 A RU2016134429 A RU 2016134429A RU 2016134429 A RU2016134429 A RU 2016134429A RU 2016134429 A RU2016134429 A RU 2016134429A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aging
senolytic agent
disease
treatment
inhibitor
Prior art date
Application number
RU2016134429A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016134429A3 (ru
RU2716256C2 (ru
Inventor
Реми-Мартин ЛАБЕРЖЕ
Джудит КАМПИСИ
Альберт ДАВАЛОС
Марко ДЕМАРИЯ
Натаниэль ДЭВИД
Элэйн Филипп ВАССЕРОТ
Дэррен Дж. БЭЙКЕР
Бэннетт Дж. ЧАЙЛДС
Джеймс Л. КИРКЛЭНД
Тамар ТЧКОНИА
ДЕУРСЕН Ян М.А. ВАН
Йи ЖУ
Дженнифер ЭЛИССЕЕФФ
Чаекью КИМ
Охи ДЖЭОН
Original Assignee
Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг
Юнити Биотекнолоджи, Инк.
Майо Фаундэйшн Фо Медикал Эдьюкейшн Энд Ресеч
Зэ Джонс Хопкинс Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг, Юнити Биотекнолоджи, Инк., Майо Фаундэйшн Фо Медикал Эдьюкейшн Энд Ресеч, Зэ Джонс Хопкинс Юниверсити filed Critical Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг
Publication of RU2016134429A publication Critical patent/RU2016134429A/ru
Publication of RU2016134429A3 publication Critical patent/RU2016134429A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2716256C2 publication Critical patent/RU2716256C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/0081—Purging biological preparations of unwanted cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2503/00—Use of cells in diagnostics
    • C12N2503/02—Drug screening
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)

Claims (204)

1. Способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со старением, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками; причем заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, не является раковым заболеванием и сенолитический агент вводится по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, длящимся по меньшей мере 2 недели; при условии, что если сенолитический агент представляет собой ингибитор MDM2, то этот ингибитор MDM2 вводится как средство монотерапии, и каждый курс лечения составляет по меньшей мере 5 дней, причем во время этого курса лечения ингибитор MDM2 вводится в течение по меньшей мере 5 дней.
2. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент выбран из ингибитора MDM2; ингибитора одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL; специфического ингибитора Akt.
3. Способ по п. 2, в котором сенолитический агент представляет собой ингибитор одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и выбран из АВТ-263, АВТ-737, WEHI-539 и А-1155463.
4. Способ по п. 2, в котором сенолитический агент является ингибитором MDM2 и представляет собой нутлин-3а или RG-1172.
5. Способ лечения ассоциированного со старением заболевания или расстройства, которое не является раковым заболеванием, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками и является цитотоксическим по отношению к раковым клеткам, и этот сенолитический агент вводится как средство монотерапии в ходе по меньшей мере одного цикла лечения, включающего курс лечения с последующим интервалом без лечения; и общая доза сенолитического агента, вводимого в ходе этого цикла, представляет собой количество, которое ниже количества, эффективного для лечения рака, причем этот сенолитический агент представляет собой (а) ингибитор одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, который ингибирует по меньшей мере BCL-xL; (b) ингибитор MDM2; или (с) специфический ингибитор Akt.
6. Способ по п. 5, в котором сенолитический агент вводят в течение двух или более циклов лечения, а общая доза сенолитического агента, вводимого в ходе этих двух или более циклов лечения, представляет собой количество, которое ниже количества, эффективного для лечения рака.
7. Способ по п. 1 или 5, в котором каждый курс лечения длится не более чем (а) один месяц, или (б) не более чем два месяца, или (в) не более чем 3 месяца.
8. Способ по п. 1 или 5, в котором каждый курс лечения длится не более чем (а) 5 дней, (б) 7 дней, (в) 10 дней, (г) 14 дней или (д) 21 день.
9. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент вводят каждый 2ой день или каждый 3ий день каждого курса лечения.
10. Способ по п. 5, в котором курс лечения составляет один день, два дня, три дня или четыре дня.
11. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент вводят ежедневно в течение каждого курса лечения.
12. Способ по п. 1 или 5, в котором интервал без лечения (лекарственные каникулы) составляет по меньшей мере две недели, по меньшей мере один месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев или по меньшей мере 1 год.
13. Способ по п. 3 или 5, в котором курс лечения составляет один день, а интервал без лечения составляет от 0.5 до 12 месяцев.
14. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из атеросклероза, стенокардии, аритмии, кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, болезни сонных артерий, эндокардита, коронарного тромбоза, инфаркта миокарда, гипертонии, аневризмы аорты, диастолической дисфункции сердца, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, пролапса митрального клапана, болезни периферических сосудов, стрессоустойчивости сердечно-сосудистой системы, фиброза миокарда, аневризмы артерии головного мозга и удара.
15. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой воспалительное или аутоиммунное заболевание или расстройство, выбранное из остеоартрита, остеопороза, мукозита слизистой оболочки полости рта, воспалительного заболевания кишечника, кифоза (горба) и грыжи межпозвоночного диска.
16. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой нейродегенеративное заболевание, выбранное из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, деменции, умеренных когнитивных нарушений и дисфункции двигательного нейрона.
17. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой метаболическое заболевание, выбранное из диабета, диабетической язвы, метаболического синдрома и ожирения.
18. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой заболевание легких, выбранное из фиброза легких (пневмосклероза), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, муковисцидоза, эмфиземы, бронхоэктаза и возрастной потери (или дегенерации) функции легких.
19. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой глазное заболевание, выбранное из дегенерации желтого пятна (макулы), глаукомы, катаракты, пресбиопии и потери зрения.
20. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой возрастное нарушение, выбранное из заболевания почек, почечной недостаточности, дряхлости, потери слуха, мышечного утомления, кожных заболеваний, заживления кожной раны, фиброза печени, панкреофиброза, подслизистого фиброза полости рта и саркопении.
21. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой дерматологическое заболевание или расстройство, выбранное из экземы, псориаза, гиперпигментации, невуса, высыпаний, атопического дерматита (диффузного нейродермита), крапивницы, заболеваний и расстройств, связанных со светочувствительностью или фотостарением, морщин; прурита; дизестезии; сыпи при экземе; эозинофильного дерматита; реактивного нейтрофильного дерматоза; пузырчатки; пемфигоида; иммунобуллезного дерматоза; фиброгистоцитарных опухолей кожи; кожных лимфом; и кожной волчанки.
22. Способ по п. 1 или 5, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз; остеоартрит; фиброз легких; гипертонию или хроническую обструктивную болезнь легких.
23. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент вводят непосредственно в орган или ткань, который(-ая) содержит сенолитические клетки.
24. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для приготовления фармацевтически приемлемой композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
25. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент вводится в виде болюсной инфузии.
26. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит и сенолитический агент вводят непосредственно в сустав, пораженный остеоартритом.
27. Способ по п. 26, в котором сенолитический агент вводят внутриартикулярно в сустав, пораженный остеоартритом.
28. Способ по п. 26, в котором сенолитический агент вводят топически (местно), трансдермально или интрадермально.
29. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент инициирует продуцирование в суставе коллагена Типа II.
30. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент ингибирует эрозию слоя протеогликанов в суставе.
31. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент ингибирует эрозию кости, образующей сустав.
32. Способ по п. 22, в котором фиброз легких представляет собой идиопатический фиброз легких.
33. Способ по п. 32, в котором сенолитический агент уменьшает количество фиброзной легочной ткани в легком.
34. Способ по п. 33, в котором сенолитический агент вводят интраназально, с помощью ингаляции, интратрахеально или с помощью интубации.
35. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз и сенолитический агент повышает стабильность атеросклеротической бляшки.
36. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз и сенолитический агент ингибирует образование атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
37. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз и сенолитический агент снижает содержание липидов атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
38. Способ по п. 22, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз и сенолитический агент увеличивает толщину "фибриновой шапочки" бляшки.
39. Способ по п. 1 или 5, в котором стареющие клетки представляют собой стареющие преадипоциты, стареющие эндотелиальные клетки, стареющие фибробласты, стареющие нейроны, стареющие эпителиальные клетки, стареющие мезенхимальные клетки, стареющие гладкомышечные клетки, стареющие макрофаги или стареющие хондроциты.
40. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток в органе или ткани, содержащем(-ей) стареющие клетки, связанные с заболеванием или расстройством, ассоциированным со старением.
41. Способ по п. 1 или 5, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток в органе или ткани, содержащем(-ей) стареющие клетки, связанные с заболеванием или расстройством, ассоциированным со старением.
42. Способ лечения остеоартрита у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом (а) сенолитический агент вводят по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере две недели; или (б) сенолитический агент вводят непосредственно в сустав, пораженный остеоартритом.
43. Способ по п. 42, в котором сенолитический агент инициирует продуцирование коллагена Типа II в суставе, пораженном остеоартритом.
44. Способ по п. 42, в котором сенолитический агент ингибирует эрозию слоя протеогликанов в суставе, пораженном остеоартритом.
45. Способ по п. 42, в котором сенолитический агент ингибирует эрозию кости, образующей сустав, пораженный остеоартритом.
46. Способ инициирования продуцирования коллагена Типа II, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом (а) сенолитический агент вводят по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере две недели; или (б) сенолитический агент вводят непосредственно в сустав, пораженный остеоартритом.
47. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент вводят внутриартикулярно (внутрисуставно).
48. Способ по п. 47, в котором сенолитический агент вводят топически, трансдермально или интрадермально.
49. Способ по п. 47, в котором сенолитический агент вводят в виде болюсной инфузии.
50. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом для приготовления фармацевтической композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
51. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент ингибирует эрозию слоя протеогликанов в суставе, пораженном остеоартритом.
52. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент ингибирует эрозию кости, образующей сустав, пораженный остеоартритом.
53. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток в суставе, пораженном остеоартритом.
54. Способ по п. 42 или 46, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток в суставе, пораженном остеоартритом.
55. Способ лечения ассоциированного со старением легочного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом сенолитический агент вводят как средство монотерапии по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере две недели.
56. Способ по п. 55, в котором ассоциированное со старением легочное заболевание или расстройство представляет собой фиброз легких.
57. Способ по п. 56, в котором фиброз легких представляет собой идиопатический фиброз легких.
58. Способ по п. 55, в котором ассоциированное со старением легочное заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (COPD, ХОБЛ).
59. Способ по п. 55, в котором ассоциированное со старением легочное заболевание или расстройство выбрано из возрастной потери (или дегенерации) функции легких, муковисцидоза, бронхоэктаза, эмфиземы и астмы.
60. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент вводят непосредственно в пораженную легочную ткань, которая содержит стареющие клетки.
61. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент вводят с помощью ингаляции, интраназально, интратрахеально или с помощью интубации.
62. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент вводят в виде болюсной инфузии.
63. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом для приготовления фармацевтической композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
64. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток легкого у субъекта.
65. Способ по п. 55, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток легкого у субъекта.
66. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания или расстройства, вызываемого или ассоциируемого с атеросклерозом, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом сенолитический агент вводят по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере 2 недели.
67. Способ по п. 66, в котором заболевание или расстройство, наблюдаемое у субъекта, представляет собой атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, болезнь периферических сосудов, гипертонию или коронарную болезнь сердца.
68. Способ по п. 66, в котором сердечно-сосудистое заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз.
69. Способ по п. 66, в котором сенолитический агент повышает стабильность атеросклеротической бляшки.
70. Способ по п. 66, в котором сенолитический агент снижает содержание липидов атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
71. Способ по п. 66, в котором сенолитический агент увеличивает толщину "фибриновой шапочки" бляшки.
72. Способ по п. 66, в котором сенолитический агент ингибирует образование атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
73. Способ по п. 66, в котором вероятность возникновения (события) инфаркта миокарда, стенокардии, удара, тромбоза сонных артерий или тромбоза коронарных артерий уменьшена.
74. Способ повышения стабильности атеросклеротической бляшки, имеющейся в кровеносном сосуде субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, при этом сенолитический агент вводят по меньшей мере в течение двух циклов лечения, где каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения, который длится по меньшей мере 2 недели.
75. Способ по п. 74, в котором у субъекта наблюдается сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из атеросклероза, застойной сердечной недостаточности, болезни периферических сосудов, гипертонии и коронарной болезни сердца.
76. Способ по п. 74, в котором сердечно-сосудистое заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз.
77. Способ по п. 74, в котором сенолитический агент снижает содержание липидов атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
78. Способ по п. 74, в котором сенолитический агент увеличивает толщину "фибриновой шапочки" бляшки.
79. Способ по п. 74, в котором сенолитический агент ингибирует образование атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
80. Способ по п. 74, в котором сенолитический агент уменьшает величину атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
81. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент вводят парентерально или перорально.
82. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент вводят непосредственно в артерию, которая содержит стареющие клетки.
83. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент вводят в виде болюсной инфузии.
84. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для приготовления фармацевтической композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
85. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток в артериосклеротической артерии субъекта.
86. Способ по п. 66 или 74, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток в артериосклеротической артерии субъекта.
87. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором курс лечения продолжается не более чем один месяц или не более чем два месяца.
88. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором курс лечения продолжается (а) не более 5 дней, (б) не более 7 дней, (в) не более 10 дней, (г) не более 14 дней или (д) не более 21 дня.
89. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором сенолитический агент вводят каждый 2ой день или каждый 3ий день в течение курса лечения.
90. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором курс лечения составляет один день, два дня, три дня или четыре дня.
91. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором сенолитический агент вводят ежедневно в течение курса лечения.
92. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором интервал без лечения составляет (а) по меньшей мере один месяц, (б) по меньшей мере 2 месяца, (в) по меньшей мере 3 месяца, (г) по меньшей мере 6 месяцев, (е) по меньшей мере 9 месяцев или (д) по меньшей мере 1 год.
93. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, в котором курс лечения составляет один день, а интервал без лечения составляет от 0.5 до 12 месяцев.
94. Способ по любому из пп. 42, 46. 66 и 74, в котором сенолитический агент вводят как средство монотерапии.
95. Способ по любому из пп. 42, 46, 55, 66 и 74, включающий введение сенолитического агента в течение трех или более циклов лечения.
96. Способ по любому из пп. 1, 42, 46, 55, 66 и 74, в котором сенолитический агент выбран из ингибитора MDM2; ингибитора одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL; и специфического ингибитора Akt.
97. Способ по п. 96, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда цис-имидазолинов (производное цис-имидазолина), соединение ряда спиро-оксиндолов или соединение бензодиазепинового ряда.
98. Способ по п. 97, в котором соединение ряда цис-имидазолинов представляет собой соединение группы нутлина.
99. Способ по п. 98, в котором соединение группы нутлина представляет собой нутлин-3а.
100. Способ по п. 97, в котором соединение ряда цис-имидазолинов представляет собой RG-7112, RG7388, RO5503781 или производное дигидроимидазотиазола.
101. Способ по п. 100, в котором производное дигидроимидазотиазола представляет собой DS-3032b.
102. Способ по п. 97, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда спиро-оксиндолов (производное спиро-оксиндола), выбранное из MI-63, MI-126, MI-122, MI-142, MI-147, MI-18, MI-219, MI-220, MI-221, MI-773 и 3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-нитробензил)изоиндолин-1-она.
103. Способ по п. 96, в котором ингибитор MDM2 представляет собой Serdemetan (сердеметан); производное пиперидинона; CGM097; или ингибитор MDM2, который также ингибирует MDMX и который выбран из RO-2443 и RO-5963.
104. Способ по п. 103, в котором производное пиперидинона представляет собой АМ-8553.
105. Способ по п. 96, в котором ингибитор одного или более из членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой ингибитор BCL-2/BCL-xL; ингибитор BCL-2/BCL-xL/BCL-w; или селективный ингибитор BCL-xL.
106. Способ по п. 105, в котором селективный ингибитор BCL-xL представляет собой соединение ряда бензотиазол-гидразонов, производное аминопиридина, производное бензимидазола, производное тетрагидрохинолина или феноксильное производное.
107. Способ по п. 106, в котором соединение ряда бензотиазол-гидразонов представляет собой WEHI-539.
108. Способ по п. 105, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой А-1155463, АВТ-263 или АВТ-737.
109. Способ по п. 96, в котором ингибитор Akt представляет собой MK-2206.
110. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент представляет собой ингибитор MDM2 или ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и является цитотоксическим по отношению к раковым клеткам, а общая доза сенолитического агента, вводимого в течение каждого цикла лечения, представляет количество, неэффективное для лечения ракового заболевания.
111. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент представляет собой ингибитор MDM2 или ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и является цитотоксическим по отношению к раковым клеткам, и этот сенолитический агент вводится в течение двух или более циклов лечения, а общая доза сенолитического агента, вводимого в течение этих двух или более циклов лечения, меньше количества, эффективного для лечения ракового заболевания.
112. Способ по п. 110 или 111, в котором ингибитор MDM2 представляет собой нутлин-3а; RG-7112; RG7388; RO5503781; DS-3032b; MI-63; MI-126; MI-122; MI-142; MI-147; MI-18; MI-219; MI-220; MI-221; MI-773; и 3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-нитробензил)изоиндолин-1-он; Serdemetan (сердерметан); АМ-8553; CGM097; или ингибитор MDM2, который также ингибирует MDMX и который выбран из RO-2443 и RO-5963.
113. Способ по п. 110 или 111, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой АВТ-263, АВТ-737, А-1155463 или WEHI-539.
114. Способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со старением, у субъекта, включающий введение субъекту сенолитического агента, который представляет собой низкомолекулярный ингибитор MDM2, селективно убивающий стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, причем сенолитический агент вводят как средство монотерапии в течение по меньшей мере двух циклов лечения, при этом каждый цикл лечения независимо включает курс лечения с последующим интервалом без лечения, а продолжительность курса лечения составляет по меньшей мере 5 дней и не более трех месяцев, и в ходе этого курса лечения ингибитор MDM2 вводят по меньшей мере в течение 5 дней, и это ассоциированное со старением заболевание или расстройство не является раковым заболеванием.
115. Способ по п. 114, в котором продолжительность курса лечения составляет по меньшей мере 9 дней.
116. Способ по п. 114, в котором продолжительность курса лечения составляет не более одного месяца или не более двух месяцев.
117. Способ по п. 114, в котором продолжительность курса лечения составляет не более 10, 14 дней или не более 21 дня.
118. Способ по п. 114, в котором ингибитор MDM2 вводят ежедневно.
119. Способ по п. 114, в котором ингибитор MDM2 вводят каждый 2ой день или каждый 3ий день курса лечения.
120. Способ по п. 114, в котором продолжительность интервала без лечения составляет по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере один месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев или по меньшей мере 1 год.
121. Способ по п. 114, в котором введение ингибитора MDM2 субъекту включает три или более циклов лечения.
122. Способ по п. 114, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда цис-имидазолинов (производное цис-имидазолина), соединение ряда спиро-оксиндолов или соединение бензодиазепинового ряда.
123. Способ по п. 122, в котором соединение ряда цис-имидазолинов (производное цис-имидазолина) представляет собой соединение группы нутлина.
124. Соединение по п. 123, в котором соединение группы нутлина представляет собой нутлин-3а.
125. Соединение по п. 122, в котором производное цис-имидазола представляет собой RG-7112, RG7388 или RO5503781 или производное дигидроимидазотиазола.
126. Способ по п. 125, в котором производное дигидроимидазотиазола представляет собой DS-3032b.
127. Способ по п. 122, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение из ряда спиро-оксиндолов, выбранное из MI-63, MI-126; MI-122, MI-142, MI-147, MI-18, MI-219, MI-220, MI-221, MI-773 и 3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-нитробензил)изоиндолин-1-она.
128. Способ по п. 114, в котором ингибитор MDM2 представляет собой Serdemetan; производное пиперидинона; ингибитор MDM2, который также ингибирует MDMX и выбран из RO-2443 и RO-5963; или CGM097.
129. Способ по п. 128, в котором производное пиперидинона представляет собой АМ-8553.
130. Способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со старением, у субъекта, включающий введение субъекту сенолитического агента, который представляет собой низкомолекулярный ингибитор одного или более членов BCL-2 семейства антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-XL, и этот сенолитический агент селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, причем этот сенолитический агент вводят в течение по меньшей мере двух циклов лечения, и каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения продолжительностью по меньшей мере 2 недели, и это ассоциированное со старением заболевание или расстройство не является раковым заболеванием.
131. Способ по п. 130, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой ингибитор BCL-2/BCL-xL; ингибитор BCL-2/BCL-xL/BCL-w; или селективный ингибитор BCL-xL.
132. Способ по п. 130, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой соединение ряда бензотиазол-гидразонов, производное аминопиридина, производное бензимидазола, производное тетрагидрохинолина или феноксильное соединение.
133. Способ по п. 132, в котором соединение ряда бензотиазол-гидразонов представляет собой WEHI-539.
134. Способ по п. 131, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой А-1155463, АВТ-263 или АВТ-737.
135. Способ по п. 130, который также включает введение субъекту низкомолекулярного ингибитора одного или более mTOR, NFκB, PI3-k и AKT метаболических путей.
136. Способ по п. 135, который также включает введение субъекту специфического ингибитора Akt.
137. Способ по п. 136, в котором ингибитор AKT представляет собой MK-2206.
138. Способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со старением, у субъекта, включающий введение субъекту сенолитического агента, который представляет собой низкомолекулярный специфический ингибитор AKT, причем этот сенолитический агент селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, и этот сенолитический агент вводят как средство монотерапии в течение по меньшей мере двух циклов лечения, при этом каждый цикл лечения независимо включает курс лечения продолжительностью от 1 дня до 3 месяцев с последующим интервалом без лечения продолжительностью по меньшей мере 2 недели, и это ассоциированное со старением заболевание или расстройство не является раковым заболеванием.
139. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором продолжительность каждого курса лечения составляет не более одного месяца или не более двух месяцев.
140. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором продолжительность каждого курса лечения составляет (а) не более 5 дней, (б) не более 7 дней, (в) не более 10 ней, (г) не более 14 дней или (д) не более 21 дня.
141. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент вводят каждый 2ой день или каждый 3ий день курса лечения.
142. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором продолжительность каждого курса лечения составляет один день, два дня, три дня или четыре дня.
143. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент вводят ежедневно в течение курса лечения.
144. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором продолжительность интервала без лечения составляет по меньшей мере две недели, один месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев или по меньшей мере 1 год.
145. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором введение сенолитического агента субъекту включает три или более циклов лечения.
146. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент вводят как средство монотерапии.
147. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из атеросклероза, стенокардии, аритмии, кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, болезни сонных артерий, эндокардита, коронарного тромбоза, инфаркта миокарда, гипертонии, аневризмы аорты, диастолической дисфункции сердца, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, пролапса митрального клапана, болезни периферических сосудов, стрессоустойчивости сердечно-сосудистой системы, фиброза миокарда, аневризмы артерии головного мозга и удара.
148. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором у субъекта наблюдается сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из атеросклероза, застойной сердечной недостаточности, болезни периферических сосудов, гипертонии и коронарной болезни сердца.
149. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой воспалительное или аутоиммунное заболевание или расстройство, выбранное из остеоартрита, остеопороза, мукозита слизистой оболочки полости рта, воспалительного заболевания кишечника, кифоза (горба) и грыжи межпозвоночного диска.
150. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой нейродегенеративное заболевание, выбранное из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, деменции, умеренных когнитивных нарушений и дисфункции двигательного нейрона.
151. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой метаболическое заболевание, выбранное из диабета, диабетической язвы, метаболического синдрома и ожирения.
152. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой заболевание легких, выбранное из идиопатического фиброза легких, пневмосклероза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, муковисцидоза, эмфиземы, бронхоэктаза и возрастной потери (или дегенерации) функции легких.
153. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой глазное заболевание, выбранное из дегенерации желтого пятна (макулы), глаукомы, катаракты и потери зрения.
154. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой возрастное нарушение, выбранное из заболевания почек, почечной недостаточности, дряхлости, потери слуха, мышечного утомления, кожных заболеваний, заживления кожной раны, фиброза печени, панкреофиброза, подслизистого фиброза полости рта и саркопении.
155. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой дерматологическое заболевание или расстройство, выбранное из экземы, псориаза, гиперпигментации, невуса, высыпаний, атопического дерматита (диффузного нейродермита), крапивницы, заболеваний и расстройств, связанных со светочувствительностью или фотостарением, морщин; прурита; дизестезии; сыпи при экземе; эозинофильного дерматита; реактивного нейтрофильного дерматоза; пузырчатки; пемфигоида; иммунобуллезного дерматоза; фиброгистоцитарных опухолей кожи; кожных лимфом; и кожной волчанки.
156. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз; остеоартрит; идиопатический фиброз легких; или хроническую обструктивную болезнь легких.
157. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит и сенолитический агент вводят непосредственно в сустав, пораженный остеоартритом.
158. Способ по п. 157, в котором сенолитический агент вводят внутриартикулярно в сустав, пораженный остеоартритом.
159. Способ по п. 157, в котором сенолитический агент вводят топически (местно), трансдермально или интрадермально.
160. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент инициирует продуцирование в суставе коллагена Типа II.
161. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент ингибирует эрозию слоя протеогликанов в суставе.
162. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой остеоартрит, а сенолитический агент ингибирует эрозию кости, образующей сустав.
163. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой идиопатический фиброз легких, а сенолитический агент уменьшает количество фиброзной легочной ткани в легком.
164. Способ по п. 156, в котором сенолитический агент вводят интраназально, с помощью ингаляции, интратрахеально или с помощью интубации.
165. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент комбинируют по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для приготовления фармацевтически приемлемой композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение сенолитического агента.
166. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент вводят в виде болюсной инфузии.
167. Способ по п. 156, в котором в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, а сенолитический агент повышает стабильность атеросклеротической бляшки.
168. Способ по п. 156, в котором в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, а сенолитический агент ингибирует образование атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
169. Способ по п. 156, в котором в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, а сенолитический агент снижает содержание липидов атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде субъекта.
170. Способ по п. 156, в котором в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, а сенолитический агент увеличивает толщину "фибриновой шапочки" бляшки.
171. Способ по п. 156, в котором заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, представляет собой атеросклероз, и в котором вероятность возникновения (события) инфаркта миокарда, стенокардии, удара, тромбоза сонных артерий или тромбоза коронарных артерий уменьшена.
172. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором стареющие клетки представляют собой стареющие преадипоциты, стареющие эндотелиальные клетки, стареющие фибробласты, стареющие нейроны, стареющие эпителиальные клетки, стареющие мезенхимальные клетки, стареющие гладкомышечные клетки, стареющие макрофаги или стареющие хондроциты.
173. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 20% стареющих клеток и не более 5% нестареющих клеток.
174. Способ по любому из пп. 114, 130 и 138, в котором сенолитический агент убивает по меньшей мере 25% стареющих клеток.
175. Способ по п. 1, в котором субъект болен раковым заболеванием, а заболевание или расстройство, ассоциированное со старением, является побочным эффектом химиотерапии или побочным эффектом лучевой терапии (радиотерапии), при этом сенолитический агент вводят субъекту один или более дней, начиная по меньшей мере на шестой день после проведения цикла химиотерапии или лучевой терапии, а не одновременно с химиотерапией или с лучевой терапией, и при этом сенолитический агент не является химиотерапевтическим агентом для лечения ракового заболевания, а представляет собой низкомолекулярное соединение и выбран из ингибитора MDM2; ингибитора одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и выбран из ингибитора BCL-2/BCL-xL; ингибитора BCL-2/BCL-xL/BCL-w; и селективного ингибитора BCL-xL; и специфического ингибитора Akt.
176. Способ по п. 175, в котором побочный эффект химиотерапии выбран из желудочно-кишечной токсичности, периферической нейропатии, патологической усталости, общего недомогания, низкой физической активности, гематологической токсичности, гепатотоксичности, алопеции, боли, мукозита (воспаления слизистой оболочки полости рта), задержки жидкости и кожной токсичности.
177. Способ по п. 175, в котором побочным эффектом химиотерапии является патологическая усталость.
178. Способ по п. 175, в котором побочным эффектом химиотерапии является кардиотоксичность.
179. Способ ингибирования метастаз метастазирования у субъекта, больного раком, включающий введение субъекту одного низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками, причем сенолитический агент вводят субъекту один или более дней, начиная по меньшей мере на шестой день после проведения цикла химиотерапии, а не одновременно с химиотерапией, и при этом сенолитический агент не является химиотерапевтическим агентом для лечения ракового заболевания и выбран из ингибитора MDM2; ингибитора одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, причем этот ингибитор ингибирует по меньшей мере BCL-xL и выбран из ингибитора BCL-2/BCL-xL; ингибитора BCL-2/BCL-xL/BCL-w; и селективного ингибитора BCL-xL; и специфического ингибитора Akt.
180. Способ по п. 179, в котором метастазирование представляет собой метастазирование клеток меланомы, клеток рака простаты, клеток рака яичка, клеток рака молочной железы, клеток рака головного мозга, клеток рака поджелудочной железы, клеток рака прямой кишки, клеток рака щитовидной железы, клеток рака желудка, клеток рака легкого, клеток рака яичников, клеток саркомы Калоши, клеток рака кожи, клеток рака почки, клеток рака головы и шеи, клеток рака гортани, клеток плоскоклеточной карциномы, клеток рака мочевого пузыря, клеток остеосаркомы, клеток рака шейки матки, клеток рака эндометрия, клеток рака пищевода, клеток рака печени или клеток рака почки.
181. Способ по п. 175 или 179, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда цис-имидазолинов (производное цис-имидазолина), соединение ряда спиро-оксиндолов или соединение бензодиазепинового ряда.
182. Способ по п. 181, в котором соединение ряда цис-имидазолинов представляет собой соединение группы нутлина.
183. Способ по п. 182, в котором соединение группы нутлина представляет собой нутлин-3а.
184. Способ по п. 175 или 179, в котором соединение ряда цис-имидазолинов представляет собой RG-7112, RG7388, RO5503781 или производное дигидроимидазотиазола.
185. Способ по п. 184, в котором производное дигидроимидазотиазола представляет собой DS-3032b.
186. Способ по п. 181, в котором ингибитор MDM2 представляет собой соединение ряда спиро-оксиндолов (производное спиро-оксиндола), выбранное из MI-63, MI-126, MI-122, MI-142, MI-147, MI-18, MI-219, MI-220, MI-221, MI-773 и 3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-нитробензил)изоиндолин-1-она.
187. Способ по п. 175 или 179, в котором ингибитор MDM2 представляет собой сердеметан; производное пиперидинона; ингибитор MDM2, который также ингибирует MDMX и который выбран из RO-2443 и RO-5963; и CGM097.
188. Способ по п. 187, в котором производное пиперидинона представляет собой АМ-8553.
189. Способ по п. 175 или 179, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой соединение ряда бензотиазол-гидразонов, производное аминопиридина, производное бензимидазола, производное тетрагидрохинолина или феноксильное производное.
190. Способ по п. 189, в котором соединение ряда бензотиазол-гидразонов представляет собой WEHI-539.
191. Способ по п. 175 или 179, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой А-1155463, АВТ-263 или АВТ-737.
192. Способ идентификации сенолитического агента, включающий (а) инициирование старения клеток с целью предоставить верифицированные стареющие клетки; (б) контактирование образца стареющих клеток с потенциальным агентом и контактирование образца контрольных нестареющих клеток с потенциальным агентом; (в) определение степени (уровня) выживаемости стареющих клеток и степени выживаемости нестареющих клеток, причем если степень выживаемости стареющих клеток ниже степени выживаемости нестареющих клеток, то потенциальный агент является сенолитическим агентом.
193. Способ по п. 192, включающий также контактирование сенолитического агента, идентифицированного на стадии (в), и клеток, способных продуцировать коллаген; и определение количества (уровня) коллагена, продуцируемого клетками, и посредством этого идентификацию сенолитического агента для лечения остеоартрита.
194. Способ по п. 192, в котором клетки, способные продуцировать коллаген, представляют собой хондроциты.
195. Способ по п. 193, в котором продуцируемый коллаген представляет собой коллаген типа 2.
196. Способ по п. 192, включающий также введение сенолитического агента отличному от человека животному с остеоартритными поражениями сустава и определение одного или более показателей, выбранных из группы: (а) уровень (количество) стареющих клеток в суставе; (б) функциональный статус животного; (в) уровень одного или более маркеров воспаления; (г) гистология сустава; и (д) уровень продуцированного коллагена типа 2, и посредством этого определение терапевтической эффективности сенолитического агента, при этом фиксируется один или более из нижеприведенных результатов у пролеченного животного по сравнению с животным, не получавшим сенолитический агент: (i) снижение уровня стареющих клеток в суставе пролеченного животного; (ii) улучшенный функциональный статус пролеченного животного; (iii) снижение уровня одного или более маркеров воспаления у пролеченного животного; (iv) большее соответствие норме гистологической картины образца сустава пролеченного животного; и (v) повышение уровня коллагена Типа 2, продуцированного у пролеченного животного.
197. Способ по п. 192, включающий также введение сенолитического агента отличному от человека животному, животной модели атеросклероза, причем у этого животного имеются атеросклеротические бляшки, и определение одного или более показателей, выбранных из группы: (а) уровень одного или более маркеров воспаления; и (b) уровень (размер) атеросклеротической бляшки и посредством этого определение терапевтической эффективности сенолитического агента, при этом фиксируется один или более из нижеприведенных результатов у пролеченного животного по сравнению с животным, не получавшим сенолитический агент: (i) снижение уровня одного или более маркеров воспаления у пролеченного животного; и (ii) снижение уровня (размера) атеросклеротических бляшек у пролеченного животного; и посредством этого осуществляется идентификация сенолитического агента для лечения атеросклероза.
198. Способ по п. 192, включающий также введение сенолитического агента отличному от человека животному, животной модели легочного заболевания, причем у этого животного имеется легочная фиброзная ткань, и определение одного или более показателей, выбранных из группы: (а) уровень одного или более маркеров воспаления; и (б) уровень (размер) легочной фиброзной ткани, и посредством этого определение терапевтической эффективности сенолитического агента, при этом фиксируется один или более из нижеприведенных результатов у пролеченного животного по сравнению с животным, не получавшим сенолитический агент: (i) снижение уровня одного или более маркеров воспаления у пролеченного животного; и (ii) снижение уровня (размера) легочной фиброзной ткани у пролеченного животного; посредством чего осуществляется идентификация сенолитического агента для лечения легочного заболевания, ассоциированного со старением.
199. Способ лечения ассоциированного со старением заболевания или расстройства у субъекта, включающий: (а) определение уровня (количества) стареющих клеток у субъекта; и (б) введение субъекту сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки, причем этот сенолитический агент выбран из низкомолекулярных соединений (малой молекулы), которые представляют собой ингибитор MDM2, специфический ингибитор Akt, ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков, который ингибирует по меньшей мере BCL-xL.
200. Способ по п. 199, в котором ингибитор одного или более членов семейства BCL-2 антиапоптотических белков представляет собой ингибитор Bcl-2/Bcl-xL/Bcl-w, ингибитор Bcl-2/Bcl-xL, ингибитор Bcl-xL/Bcl-w или селективный ингибитор Bcl-xL.
201. Способ по п. 1, в котором ассоциированное со старением заболевание или расстройство представляет собой остеоартрит, атеросклероз, хроническую обструктивную болезнь легких или идиопатический фиброз легких.
202. Способ по п. 1, в котором введение сенолитического агента включает три или более цикла лечения.
203. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент вводят один день, два дня, три дня или четыре дня, при условии, что сенолитический агент не представляет собой ингибитор MDM2.
204. Способ по п. 1, в котором сенолитический агент вводят как средство монотерапии.
RU2016134429A 2014-01-28 2015-01-28 Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением RU2716256C2 (ru)

Applications Claiming Priority (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461932711P 2014-01-28 2014-01-28
US201461932704P 2014-01-28 2014-01-28
US61/932,704 2014-01-28
US61/932,711 2014-01-28
US201461979911P 2014-04-15 2014-04-15
US61/979,911 2014-04-15
US201462002709P 2014-05-23 2014-05-23
US62/002,709 2014-05-23
US201462042708P 2014-08-27 2014-08-27
US62/042,708 2014-08-27
US201462044664P 2014-09-02 2014-09-02
US62/044,664 2014-09-02
US201462057820P 2014-09-30 2014-09-30
US201462057825P 2014-09-30 2014-09-30
US201462057828P 2014-09-30 2014-09-30
US62/057,820 2014-09-30
US62/057,828 2014-09-30
US62/057,825 2014-09-30
US201462061627P 2014-10-08 2014-10-08
US201462061629P 2014-10-08 2014-10-08
US62/061,629 2014-10-08
US62/061,627 2014-10-08
PCT/US2015/013387 WO2015116740A1 (en) 2014-01-28 2015-01-28 Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016134429A true RU2016134429A (ru) 2018-03-01
RU2016134429A3 RU2016134429A3 (ru) 2018-10-01
RU2716256C2 RU2716256C2 (ru) 2020-03-11

Family

ID=53757701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016134429A RU2716256C2 (ru) 2014-01-28 2015-01-28 Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением

Country Status (15)

Country Link
US (19) US9993472B2 (ru)
EP (2) EP3669881B1 (ru)
JP (5) JP6688224B2 (ru)
KR (1) KR102496146B1 (ru)
CN (3) CN110623956A (ru)
AU (3) AU2015211021B2 (ru)
BR (1) BR112016017564A8 (ru)
CA (2) CA3100140C (ru)
HK (1) HK1231392A1 (ru)
IL (3) IL286427B2 (ru)
MX (2) MX2016009753A (ru)
NZ (1) NZ723035A (ru)
RU (1) RU2716256C2 (ru)
SG (2) SG10201805670QA (ru)
WO (1) WO2015116740A1 (ru)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110105961A1 (en) 2008-05-23 2011-05-05 Gruber Lewis S Methods, compositions and apparatuses for facilitating regeneration
ES2725852T3 (es) 2010-09-27 2019-09-27 Siwa Corp Eliminación selectiva de células modificadas por AGE para el tratamiento de la aterosclerosis
US8721571B2 (en) 2010-11-22 2014-05-13 Siwa Corporation Selective removal of cells having accumulated agents
RU2716256C2 (ru) 2014-01-28 2020-03-11 Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением
US20190269675A1 (en) * 2014-01-28 2019-09-05 Buck Institute for Research and Aging Treatment of parkinson's disease and other conditions caused or mediated by senescent astrocytes using small molecule senolytic agents
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
EP3708170A1 (en) 2014-05-05 2020-09-16 BioVentures, LLC Compositions and methods for inhibiting antiapoptotic bcl-2 proteins as anti-aging agents
US10258639B2 (en) * 2014-05-06 2019-04-16 Research Development Foundation Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy
CA2955972A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Bioventures, Llc. Compositions and methods for selectively depleting senescent cells
ES2908203T3 (es) 2014-09-19 2022-04-28 Siwa Corp Anticuerpos anti-age para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes
US10358502B2 (en) 2014-12-18 2019-07-23 Siwa Corporation Product and method for treating sarcopenia
US9993535B2 (en) 2014-12-18 2018-06-12 Siwa Corporation Method and composition for treating sarcopenia
CA2981753A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Unity Biotechnology, Inc. Compounds and uses in treatment of senescence-associated conditions
US20180000816A1 (en) * 2015-02-06 2018-01-04 Unity Biotechnology, Inc. Use of a Heterocyclic Bcl-xL Inhibitor and Related Analogs for Removing Senescent Cells in the Treatment of Eye Diseases and Other Age-Related Conditions
WO2016135732A1 (en) * 2015-02-26 2016-09-01 Yeda Research And Development Co. Ltd. Method of promoting hair growth
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
WO2017002120A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Selective inhibitors of senescent cells and uses thereof
US11111259B2 (en) 2015-12-18 2021-09-07 Unity Biotechnology, Inc. Acylsulfonamide derivatives for treating senescence-associated diseases and disorders
RU2728964C2 (ru) 2016-02-19 2020-08-03 Сива Корпорейшн Способ и композиция для лечения рака, уничтожения метастатических раковых клеток и профилактики метастазов рака, используя антитела к конечным продуктам повышенного гликирования ( AGE)
CN109462980B (zh) * 2016-03-15 2022-02-08 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤的lsd1抑制剂的组合
CN109311975A (zh) 2016-04-15 2019-02-05 Siwa有限公司 用于治疗神经退行性紊乱的抗age抗体
US20190054097A1 (en) * 2016-04-21 2019-02-21 Bioventures, Llc Compositions targeting senescent cells and the uses thereof
CA3018991A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Bioventures, Llc Compounds that induce degradation of anti-apoptotic bcl-2 family proteins and the uses thereof
WO2017223107A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Unity Biotechnology, Inc. Genome modifying enzyme therapy for diseases modulated by senescent cells
US11213585B2 (en) 2016-06-23 2022-01-04 Siwa Corporation Vaccines for use in treating various diseases and disorders
CA3044066A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Princeton Drug Discovery Inc Protein kinase inhibitors
AU2018205629A1 (en) 2017-01-03 2019-07-11 Bioatla Llc Protein therapeutics for treatment of senescent cells
US10925937B1 (en) 2017-01-06 2021-02-23 Siwa Corporation Vaccines for use in treating juvenile disorders associated with inflammation
US10961321B1 (en) 2017-01-06 2021-03-30 Siwa Corporation Methods and compositions for treating pain associated with inflammation
US10995151B1 (en) 2017-01-06 2021-05-04 Siwa Corporation Methods and compositions for treating disease-related cachexia
US10858449B1 (en) 2017-01-06 2020-12-08 Siwa Corporation Methods and compositions for treating osteoarthritis
JP2020511674A (ja) 2017-03-09 2020-04-16 クリラ バイオテック ベー．フェー． 細胞老化バイオマーカー
CA3059803A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Siwa Corporation Humanized monoclonal advanced glycation end-product antibody
TWI651087B (zh) * 2017-04-21 2019-02-21 長庚大學 類泛素化抑制劑於預防或治療骨質疏鬆症的用途
CN110832327A (zh) * 2017-05-04 2020-02-21 Siwa有限公司 诊断性晚期糖基化终末产物抗体
AU2018202878A1 (en) * 2017-05-16 2018-12-06 Allarity Therapeutics Europe ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
US11413280B2 (en) * 2017-05-19 2022-08-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzastaurin and fragile histidine triad (FHIT)-increasing agents for the treatment of pulmonary hypertension
GB201708456D0 (en) * 2017-05-26 2017-07-12 Medical Res Council Senolytic compounds
US20180344865A1 (en) * 2017-05-31 2018-12-06 Palo Alto Investors Methods of Increasing Fertility in a Female Subject
KR20200035944A (ko) * 2017-06-16 2020-04-06 유니티 바이오테크놀로지, 인크. 약제학적 용도를 위해 에난티오머적으로 순수한 시스-이미다졸린 화합물을 제조하기 위한 합성 방법
US20200354336A9 (en) 2017-08-11 2020-11-12 Unity Biotechnology, Inc. Treatment of Lung Diseases Using Pharmaceutical Agents that Eliminate Senescent Cells
WO2019033119A1 (en) * 2017-08-11 2019-02-14 Unity Biotechnology, Inc. TREATMENT OF OPHTHALMIC CONDITIONS SUCH AS MACULAR DEGENERATION, GLAUCOMA AND DIABETIC RETINOPATHY USING PHARMACEUTICAL AGENTS THAT ELIMINATE SENESCENT CELLS
AU2018345375A1 (en) * 2017-10-06 2020-04-23 Buck Institute For Research On Aging Biomarker for senescent cells
US10588916B2 (en) 2017-10-31 2020-03-17 Unity Biotechnology, Inc. Technology to inhibit vascular changes that lead to vision loss in the eye
US11518801B1 (en) 2017-12-22 2022-12-06 Siwa Corporation Methods and compositions for treating diabetes and diabetic complications
US20200360386A1 (en) * 2017-12-30 2020-11-19 Unity Biotechnology, Inc. Inhibitors of HSP90, PI3-Kinase, Proteasome, HDAC, and P97 Pathways for Selective Removal of Senescent Cells in the Treatment of Age Related Conditions
US10689416B2 (en) 2017-12-30 2020-06-23 Unity Biotechnology, Inc. Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer
EP3548504B1 (en) 2017-12-30 2021-07-21 Unity Biotechnology, Inc. Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer
JP7385284B2 (ja) * 2018-01-22 2023-11-22 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 癌処置のためのｂｃｌ－２タンパク質分解剤
WO2019165145A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-29 Iuve, Inc. Method for measuring systemic chronic inflammaging
WO2019183282A1 (en) * 2018-03-21 2019-09-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Senolytic agents for the treatment of tauopathies
WO2019198091A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Yeda Research And Development Co. Ltd. Blood based treatment
EP3787626B1 (en) 2018-04-30 2023-06-07 Unity Biotechnology, Inc. Phosphonamidates that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US10738042B2 (en) 2018-04-30 2020-08-11 Unity Biotechnology, Inc. Phosphonamidates that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
IL278345B2 (en) * 2018-04-30 2024-05-01 Kartos Therapeutics Inc Cancer treatment methods
CA3056878C (en) 2018-04-30 2021-03-30 Unity Biotechnology Phospholidines that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
WO2019221755A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Bioventures, Llc Piperlongumine analogues and uses thereof
SG11202011502VA (en) * 2018-05-24 2020-12-30 Renibus Therapeutics Inc Methods of treating patients at risk for renal injury and renal failure
US10717722B2 (en) 2018-06-13 2020-07-21 Unity Biotechnology, Inc. Acyl sulfonamides that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
US11925640B2 (en) 2018-06-22 2024-03-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for improving arteriovenous fistula maturation and maintaining arteriovenous fistula functionality
IL279755B2 (en) 2018-07-11 2024-10-01 Rubedo Life Sciences Inc Senolytic preparations and their uses
EP3824291A1 (en) * 2018-07-20 2021-05-26 Roche Diagnostics GmbH Prediction of preeclampsia based on igfbp-7
CN109406764B (zh) * 2018-09-13 2022-02-01 中国辐射防护研究院 腹腔放疗后药物体内过程评价动物模型的建立与评价方法
TWI824010B (zh) * 2018-09-18 2023-12-01 加拿大商聖諾康生命科學公司 治療血癌之組合療法
JP2021528380A (ja) * 2018-12-14 2021-10-21 アセンテージ ファーマ（スーチョウ）カンパニー，リミティド 変形性関節症を治療するための化合物
EP3897616A4 (en) * 2018-12-20 2022-03-16 Mayo Foundation for Medical Education and Research METHODS AND MATERIALS FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS
FR3091864B1 (fr) 2019-01-20 2022-07-29 Waterdiam France Eau électrolysée, procédé d’obtention et utilisations d’une telle eau pour le traitement de désordres liés à la sénescence cellulaire
SG11202107145SA (en) * 2019-01-25 2021-08-30 Univ Brown Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders
CN111494366A (zh) * 2019-01-31 2020-08-07 洛阳尚德药缘科技有限公司 二甲基氨基含笑内酯在制备抗衰老药物上的应用
CN110161226A (zh) * 2019-02-27 2019-08-23 杭州晟康细胞生物科技有限公司 一种检测衰老细胞用的抗体、试剂盒及检测方法
EP3705109A1 (en) 2019-03-05 2020-09-09 Greenaltech, S.L. Carotenoids in the treatment of senescence-related diseases
US20220193241A1 (en) 2019-03-20 2022-06-23 Chiba-Prefecture Agent targeting double-membrane organelle dna
WO2020206137A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cdk2/5 degraders and uses thereof
CN114126599A (zh) * 2019-06-10 2022-03-01 巴克老龄化研究所 改变衰老相关分泌表型的方法和组合物
WO2020257173A1 (en) * 2019-06-17 2020-12-24 Unity Biotechnology, Inc. Method of treating the osteoarthritic joint
CN111407884B (zh) * 2019-06-24 2021-12-07 浙江大学 促生长激素释放激素激动剂ghrh-a在制备抗衰老药物中的用途
CN110934873B (zh) * 2019-08-22 2022-10-28 中国科学院上海营养与健康研究所 靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物d/s及其应用
WO2021078301A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 上海科技大学 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用
AU2020378279A1 (en) 2019-11-05 2022-05-26 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Dosing regimens for use in treating myelofibrosis and MPN-related disorders with navitoclax
EP4069723A4 (en) * 2019-12-02 2024-05-15 Viome Life Sciences, Inc. DETECTION AND ELIMINATION OF ABERRANTIC CELLS
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
CN115666586A (zh) * 2020-04-23 2023-01-31 加州大学评议会 通过激活iNKT细胞清除衰老细胞
WO2021247594A1 (en) * 2020-06-02 2021-12-09 Buck Institute For Research On Aging Dihomo-gamma linolenic acid (dgla) is a novel senolytic
US20230233561A1 (en) * 2020-06-17 2023-07-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating biological aging
CN111973578A (zh) * 2020-08-03 2020-11-24 天津医科大学 C188-9、Venetoclax、Bumetanide在纤维化疾病药物中的应用
KR20220056730A (ko) * 2020-10-28 2022-05-06 의료법인 성광의료재단 Abt263을 유효성분으로 포함하는 디스크 질환 예방 및 치료용 조성물
CN112294962B (zh) * 2020-11-13 2023-06-06 上海长海医院 Bcl-2及bcl-xl抑制剂在瘢痕治疗中的应用
CN112891358B (zh) * 2020-11-19 2023-05-12 苏州正永生物医药有限公司 Bcl-2抑制剂的应用及治疗衰老相关皮肤病的药物组合物
JPWO2022138700A1 (ru) * 2020-12-23 2022-06-30
KR102625248B1 (ko) * 2021-05-04 2024-01-16 주식회사 퓨전바이오텍 이미다졸린 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 황반 변성 치료용 약학적 조성물
CN113341126A (zh) * 2021-05-07 2021-09-03 中国科学院动物研究所 一种评价或辅助评价海马组织衰老的标志物
EP4366720A1 (en) * 2021-07-09 2024-05-15 Georgia State University Research Foundation, Inc. The use of beta-hydroxybutyrates for the treatment or prevention of aneurysms and dissections
CN113509555B (zh) * 2021-07-19 2022-05-03 中国药科大学 Akt2抑制剂在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用
WO2023023654A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Siwa Corporation Methods and compositions for treating fibrotic diseases
WO2023019320A1 (en) * 2021-08-20 2023-02-23 Carnegie Venture Capital Pty Ltd Combinatorial therapies including implantable damping devices and therapeutic agents for treating a condition and associated systems and methods of use
CN113694071A (zh) * 2021-08-31 2021-11-26 上海交通大学医学院附属瑞金医院 清除和/或溶解衰老细胞和/或抑制细胞衰老的化合物用于治疗精神障碍
EP4380945A2 (en) 2021-09-13 2024-06-12 Rubedo Life Sciences, Inc. Novel sugar derivatives and uses thereof to prepare novel senolytic agents
AU2022342245A1 (en) * 2021-09-13 2024-03-28 Rubedo Life Sciences, Inc. Drug conjugates of sugar derivatives and uses thereof as senolytic agents
WO2023064326A1 (en) * 2021-10-12 2023-04-20 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Methods of treating diseases associated with senescent cell accumulation
KR20230080336A (ko) * 2021-11-29 2023-06-07 에스케이케미칼 주식회사 오바토클락스 대사성 질환 및 섬유화 질환 치료 용도
WO2023146979A1 (en) * 2022-01-27 2023-08-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University A single cell mass cytometry platform to map the effects of candidate agents on cartilage
WO2023191513A1 (ko) * 2022-03-29 2023-10-05 주식회사 퓨전바이오텍 당 결합된 이미다졸린 유도체 및 이의 용도
WO2023235511A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 Sens Research Foundation Targeted elimination of senescent cells by gamma-delta t cells
WO2024006550A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Jjr&D, Llc Method of preventing and treating chemotherapy-induced alopecia
WO2024039646A1 (en) * 2022-08-15 2024-02-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for using and assessing anti-senescence treatments within mammals
CN118063438A (zh) * 2022-11-14 2024-05-24 北京华益健康药物研究中心 Mdm2/mdmx双靶点抑制剂化合物、前药、药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1021342A (en) 1910-04-20 1912-03-26 James D Swindell Furnace.
US1025861A (en) 1911-12-12 1912-05-07 John Martin Case Train-order holder.
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5733731A (en) 1991-10-16 1998-03-31 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5910573A (en) 1992-01-23 1999-06-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Monomeric and dimeric antibody-fragment fusion proteins
AU4769893A (en) 1992-07-17 1994-02-14 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treatment of animal diseases
US5700638A (en) 1993-08-26 1997-12-23 Washington University Cell death regulator
US5922545A (en) 1993-10-29 1999-07-13 Affymax Technologies N.V. In vitro peptide and antibody display libraries
JP2001512560A (ja) 1996-10-08 2001-08-21 ユー―ビスイス ベスローテン フェンノートシャップ 標的に対し特異的な親和性を有するペプチドおよびタンパク質の選択のための方法および手段
KR100367144B1 (ko) 1997-07-02 2003-01-14 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취
US6395713B1 (en) 1997-07-23 2002-05-28 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the delivery of negatively charged molecules
JP2002500201A (ja) 1998-01-05 2002-01-08 ユニバーシティ オブ ワシントン 膜破壊剤を使用する増強された輸送
US20020197602A1 (en) 1998-04-15 2002-12-26 Glenna C. Burmer Nucleic acid sequences and proteins associated with aging
US6664443B1 (en) 1998-05-01 2003-12-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pathogenic Tau mutations in transgenic mice
US20020068704A1 (en) 1999-04-05 2002-06-06 Ziegler Randy H. Compositions and methods for treatment of diabetes
GB9910119D0 (en) 1999-04-30 1999-06-30 Novartis Ag Organic compounds
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
US6656461B1 (en) 2000-02-29 2003-12-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Therapeutic treatment of chronic obstructive pulmonary disease
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US20040242545A1 (en) 2001-07-26 2004-12-02 Santen Phamaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having p13 kinase inhibitory effect
WO2003028443A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Screening methods for agents that modulate degenerative disorders associated with bcl-2-and bim
US20030086916A1 (en) 2001-10-12 2003-05-08 Goligorsky Michael S. Use of peroxynitrite scavengers or peroxynitrite formation inhibitors that do not diminish nitric oxide synthesis or activity to reverse or prevent premature vascular senescence
RU2312101C2 (ru) 2001-12-18 2007-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2
WO2003051359A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
AU2002303023A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Metabolic Engineering Laboratories Co., Ltd. Signals and molecular species involved in senescence
FI117094B (fi) * 2003-01-15 2006-06-15 Fractivator Oy Menetelmä orgaanisen jätteen hajottamiseksi
PL1641913T3 (pl) * 2003-06-27 2016-06-30 Depuy Synthes Products Inc Komórki poporodowe pochodzące z tkanek pępowinowych i sposoby ich wytwarzania i zastosowania
JPWO2005020996A1 (ja) * 2003-08-29 2007-11-01 興和株式会社 リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US20060182781A1 (en) 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Methods for treating ocular conditions with cyclic lipid contraining microparticles
GB0411166D0 (en) 2004-05-19 2004-06-23 Bionovate Ltd Treatment for asthma and arthritis
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
ES2382383T3 (es) 2004-06-17 2012-06-07 Infinity Discovery, Inc. Compuestos y procedimientos para inhibir la interacción de proteínas Bcl con componentes de unión
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
GB0418388D0 (en) 2004-08-18 2004-09-22 Univ Newcastle Cell therapy
WO2006039704A2 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pharmaceutical composition and method for treating a joint capsule arthropathy
PT1888550E (pt) 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
US8624027B2 (en) * 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
CA2609202C (en) 2005-05-24 2014-12-23 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
BRPI0619236A2 (pt) 2005-12-01 2011-09-20 Hoffmann La Roche derivados de 2,4,5-trifenil imidazolina, composição farmacêutica que os compreende, uso e processo para a sìntese dos mesmos
US8877229B2 (en) 2005-12-02 2014-11-04 Eyetech Inc. Controlled release microparticles
KR101015073B1 (ko) 2006-01-18 2011-02-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｄｍ2 억제제로서의시스-4,5-비아릴-2-헤테로시클릭-이미다졸린
US8614192B2 (en) * 2006-07-28 2013-12-24 Leiden University Medical Center Method for treating ocular cancer
US8470785B2 (en) 2006-07-28 2013-06-25 St. Jude Children's Research Hospital Method for treating ocular cancer
EP2054121A4 (en) 2006-08-11 2009-12-23 Inst Medical W & E Hall PROCESS FOR MODULATING APOPTOSIS IN THROMBOCYTES
EA016145B1 (ru) * 2006-08-30 2012-02-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Новые низкомолекулярные ингибиторы mdm2 и их применение
CN101534904B (zh) 2006-09-05 2013-11-06 Abbvie公司 治疗血小板过量的bcl抑制剂
JP2010502743A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
CN101641338A (zh) * 2006-09-11 2010-02-03 柯瑞斯公司 作为抗增殖制剂的多功能小分子
CN101535280B (zh) 2006-11-15 2012-06-27 健泰科生物技术公司 芳基磺酰胺化合物
US20100087436A1 (en) 2006-11-16 2010-04-08 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
US20080125487A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Tapas Das Elongase gene and uses thereof
AR064010A1 (es) 2006-12-06 2009-03-04 Merck & Co Inc Inhibidores de la actividad de la akt
WO2008106507A2 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 University Of South Florida Mdm2/mdmx inhibitor peptide
CA2681808A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Method of screening
US8053457B2 (en) * 2007-03-29 2011-11-08 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
US20090118135A1 (en) 2007-06-08 2009-05-07 The Burnham Institute Methods and compounds for regulating apoptosis
US20110028437A1 (en) 2007-07-31 2011-02-03 Limerick Biopharma, Inc. Phosphorylated pyrone analogs and methods
US8283160B2 (en) 2007-09-11 2012-10-09 Frey Ii William H Methods, pharmaceutical compositions and articles of manufacture for administering therapeutic cells to the animal central nervous system
WO2009042798A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Cold Spring Harbor Laboratory Methods for treating fibrosis by modulating cellular senescence
EP2193127A4 (en) 2007-09-27 2011-09-14 Inst Medical W & E Hall BENZOTHIAZOLE COMPOUNDS
CN101896068A (zh) 2007-10-19 2010-11-24 伯恩哈姆医学研究协会 抗凋亡蛋白的萘基抑制剂
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
WO2009105234A2 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of disorders associated with defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene or protein
EP2282755A4 (en) 2008-03-20 2015-06-17 Morphotek Inc INHIBITION OF ANGIOGENESIS
US20110070184A1 (en) 2008-03-24 2011-03-24 Carolus Therpeutics, Inc. Methods and compositions for treating atherosclerosis and related condidtions
US7782903B2 (en) 2008-05-14 2010-08-24 Newport Media, Inc. Hardware accelerated protocol stack
US20110105961A1 (en) 2008-05-23 2011-05-05 Gruber Lewis S Methods, compositions and apparatuses for facilitating regeneration
WO2009151069A1 (ja) 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
MX2011000545A (es) 2008-07-14 2011-02-24 Otonomy Inc Composiciones de liberacion controlada para la modulacion de apoptosis y metodos para el tratamiento de trastornos oticos.
AU2009301603A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Waratah Pharmaceuticals Inc. Use of scyllo-inositols for the treatment of macular degeneration-related disorders
CN101507729B (zh) 2008-10-23 2010-12-22 昆明诺唯金参生物工程有限责任公司 人参皂苷Compound K在制备防治动脉粥样硬化的药物中的应用
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
CA2746256C (en) * 2008-12-09 2020-03-24 Loren D. Walensky Methods and compositions for specific modulation of mcl-1
KR101633532B1 (ko) 2008-12-19 2016-06-24 제넨테크, 인크. 화합물 및 사용 방법
BRPI0918360A8 (pt) 2008-12-19 2017-12-05 Genentech Inc Composto, composição farmacêutica e usos de um composto
US20130302283A1 (en) * 2012-05-14 2013-11-14 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc hUTC MODULATION OF PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS OF LUNG AND PULMONARY DISEASES AND DISORDERS
NZ593593A (en) 2009-01-19 2013-11-29 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN102395363A (zh) * 2009-04-09 2012-03-28 肿瘤防护公司 Pi-3激酶抑制剂用于治疗纤维化的方法和其组合物
KR20120061081A (ko) 2009-04-10 2012-06-12 하이얀 치 새로운 노화 방지 물질 및 그 확인 방법
US8362013B2 (en) * 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2010148447A1 (en) 2009-06-23 2010-12-29 Centenary Institute Of Cancer Medicine And Cell Biology A novel regulator of cellular senescence
KR20120085781A (ko) * 2009-09-20 2012-08-01 아보트 러보러터리즈 Ｂｃｌ-２ 단백질 관련 질환을 치료하는데 사용하기 위한 ａｂｔ-２６３ 결정 형태 및 용매화물
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2011056961A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Health Research Inc. Method and compositions for suppression of aging
TW201127384A (en) 2009-11-18 2011-08-16 Nerviano Medical Sciences Srl Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent
US8658170B2 (en) * 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
EP2633884A1 (en) 2010-01-07 2013-09-04 Akron Molecules GmbH Obesity small molecules
US20130149314A1 (en) 2010-02-09 2013-06-13 Jörn Bullerdiek p19Arf, HMGA2 and MDM2 For Use in the Diagnosis and Treatment of Aberrant Cell Growth
US10159669B2 (en) 2010-03-02 2018-12-25 Ian H. Chan Individual and combination of mdivi-1 and nutlin-3 for topical or intravitreal ophthalmic use
EP2550258B1 (en) 2010-03-25 2015-08-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8675704B2 (en) 2010-04-29 2014-03-18 Sri International Single ridge N-P-N diode laser
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US20120005765A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Saint Louis University Animal model for parkinson's disease
WO2012015741A2 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapy for treating cancer comprising an igf-1r inhibitor and an akt inhibitor
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DK2605655T3 (en) 2010-08-19 2019-02-04 Buck Institute For Age Res METHODS OF TREATING SMALL COGNITIVE DISABILITY (MCI) AND RELATED DISORDERS
US9102668B2 (en) 2010-09-08 2015-08-11 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts
WO2012047587A2 (en) 2010-09-27 2012-04-12 Serrata, Llc Mdm2 inhibitors for treatment of ocular conditions
CA2813256A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
FR2966040A1 (fr) 2010-10-19 2012-04-20 Brigitte Gourlaouen Composition amincissante et/ou de prevention des processus inflammatoires
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US8741905B2 (en) 2010-11-05 2014-06-03 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for treating autoimmune diseases
AU2011327903A1 (en) * 2010-11-11 2013-05-02 Redx Pharma Plc Drug derivatives
UY33725A (es) 2010-11-12 2012-06-29 Sanofi Sa Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
WO2012065181A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Cancer therapies and diagnostics
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
CN103562202B (zh) 2011-01-25 2016-09-14 密执安大学评议会 Bcl-2/bcl-xl抑制剂和使用它们的治疗方法
US20140206678A1 (en) 2011-01-27 2014-07-24 Kadmon Corporation, Llc Inhibitors of mtor kinase as anti -viral agent
WO2012105707A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Organization Method of treating ischemia/reperfusion injury
WO2012120044A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Fondazione Telethon Tfeb variants and uses thereof
KR101426689B1 (ko) * 2011-04-19 2014-08-08 가톨릭대학교 산학협력단 Ｎｕｔｌｉｎ­３ａ 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물
TWI497333B (zh) 2011-06-14 2015-08-21 Giant Mfg Co Ltd 自行車適配產生方法、自行車適配系統與電腦程式產品
WO2012177927A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
US20140328893A1 (en) 2011-10-11 2014-11-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nutlin compounds for use in the treatment of pulmonary hypertension
CN103958508B (zh) 2011-10-14 2019-02-12 艾伯维公司 用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂
US9140213B2 (en) * 2011-12-06 2015-09-22 United Technologies Corporation Leaf spring damper for a turbine engine fuel delivery system
BR112014014529A2 (pt) 2011-12-13 2019-09-24 Buck Inst For Res On Aging métodos para melhorar terapias médicas
US8747112B2 (en) 2011-12-30 2014-06-10 Nobel Biocare Services Ag Abutment position locator
CA2861521A1 (en) 2012-02-06 2013-08-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Novel use
WO2013155077A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Board Of Regents,The University Of Texas System Response markers for src inhibitor therapies
US20150126573A1 (en) 2012-05-09 2015-05-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for prevention or treatment of chronic obstructive pulmonary disease
KR101725571B1 (ko) * 2012-06-13 2017-04-11 가톨릭대학교 산학협력단 Ｍｄｍ２ 억제제를 유효성분으로 포함하는 노화 억제용 조성물
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CN104736153B (zh) 2012-08-13 2018-06-29 艾伯维公司 细胞凋亡诱导剂
US9104666B2 (en) 2012-09-04 2015-08-11 Oracle International Corporation Controlling access to a large number of electronic resources
MX349551B (es) 2012-10-10 2017-08-02 Hoffmann La Roche Proceso para preparar compuestos tienopirimidinas.
CN110305162A (zh) 2013-01-16 2019-10-08 密歇根大学董事会 BCL-2/Bcl-xL抑制剂和使用所述抑制剂的治疗方法
KR102310786B1 (ko) 2013-02-01 2021-10-12 존원 파마, 인코포레이티드 리포좀 내로 난수용성 약물의 원격 부하
WO2014137946A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Methods of inhibiting igf-1r activation or downtream signalling thereof to reduce radiation-induced cellular senescence
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20140272947A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Fox Chase Cancer Center Methods and compositions for screening modulators of oncogene-induced senescence
CA2904870C (en) * 2013-03-15 2022-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of pulmonary fibrosis with nutlin-3a and peptides
BR112015026702A2 (pt) 2013-04-21 2018-02-06 Yeda Res And Developmente Co Ltd métodos de extermínio de células senescentes
US10053510B2 (en) 2013-05-24 2018-08-21 Promis Neurosciences Inc. FasR antibodies and methods of use
WO2014205244A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Demaria Marco Methods for enhancing effectiveness of medical therapies
EP3027212A1 (en) 2013-08-02 2016-06-08 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating disease states associated with activated t cells and/or b cells
US10111897B2 (en) 2013-10-03 2018-10-30 Duke University Compositions and methods for treating cancer with JAK2 activity
WO2015066442A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Everon Biosciences, Inc. Molecular targets for selective eradication of senescent cells
US20150140036A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
US20190000846A1 (en) 2014-01-28 2019-01-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pharmaceutical Products and Drug Combinations for Treating Atherosclerosis by Stabilizing Atherosclerotic Plaques and Promoting Plaque Regression
RU2716256C2 (ru) * 2014-01-28 2020-03-11 Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением
US20190269675A1 (en) 2014-01-28 2019-09-05 Buck Institute for Research and Aging Treatment of parkinson's disease and other conditions caused or mediated by senescent astrocytes using small molecule senolytic agents
EP3708170A1 (en) * 2014-05-05 2020-09-16 BioVentures, LLC Compositions and methods for inhibiting antiapoptotic bcl-2 proteins as anti-aging agents
GB201409519D0 (en) 2014-05-29 2014-07-16 Univ Leicester Senescent cell biomarkers
US20180000816A1 (en) 2015-02-06 2018-01-04 Unity Biotechnology, Inc. Use of a Heterocyclic Bcl-xL Inhibitor and Related Analogs for Removing Senescent Cells in the Treatment of Eye Diseases and Other Age-Related Conditions
CA2981753A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Unity Biotechnology, Inc. Compounds and uses in treatment of senescence-associated conditions
US10588916B2 (en) 2017-10-31 2020-03-17 Unity Biotechnology, Inc. Technology to inhibit vascular changes that lead to vision loss in the eye

Also Published As

Publication number Publication date
IL286427A (en) 2021-10-31
US11963957B2 (en) 2024-04-23
US9855266B2 (en) 2018-01-02
US11980616B2 (en) 2024-05-14
US10478432B2 (en) 2019-11-19
IL286427B2 (en) 2024-08-01
BR112016017564A2 (pt) 2017-10-03
US20170326136A1 (en) 2017-11-16
US10328073B2 (en) 2019-06-25
US20170209435A1 (en) 2017-07-27
EP3099380B1 (en) 2021-08-11
NZ723035A (en) 2022-07-01
IL246954A0 (en) 2016-09-29
US20180250296A1 (en) 2018-09-06
US20190343832A1 (en) 2019-11-14
US20170196857A1 (en) 2017-07-13
CN106163557A (zh) 2016-11-23
HK1231392A1 (zh) 2017-12-22
JP2017532285A (ja) 2017-11-02
CN110623956A (zh) 2019-12-31
MX2016009753A (es) 2017-07-07
CA3100140A1 (en) 2015-08-06
US20170224680A2 (en) 2017-08-10
US20180256568A1 (en) 2018-09-13
BR112016017564A8 (pt) 2018-04-17
US10213426B2 (en) 2019-02-26
CA2939121C (en) 2020-11-24
US10258618B2 (en) 2019-04-16
AU2015211021B2 (en) 2020-07-02
US20200030323A1 (en) 2020-01-30
US20210169876A1 (en) 2021-06-10
CN112274641A (zh) 2021-01-29
AU2020244600A1 (en) 2020-11-05
US10010546B2 (en) 2018-07-03
IL311537A (en) 2024-05-01
US20180117038A1 (en) 2018-05-03
US20180303828A1 (en) 2018-10-25
US10517866B2 (en) 2019-12-31
US20210030752A1 (en) 2021-02-04
JP2021138712A (ja) 2021-09-16
SG10201805670QA (en) 2018-08-30
US10478433B2 (en) 2019-11-19
CA3100140C (en) 2023-10-24
WO2015116740A1 (en) 2015-08-06
JP6688224B2 (ja) 2020-04-28
US10130628B2 (en) 2018-11-20
EP3669881B1 (en) 2022-03-30
US20180235957A1 (en) 2018-08-23
JP2020105213A (ja) 2020-07-09
US9849128B2 (en) 2017-12-26
US20170196858A1 (en) 2017-07-13
US20170348307A1 (en) 2017-12-07
EP3099380A1 (en) 2016-12-07
US20170198253A1 (en) 2017-07-13
US20160339019A1 (en) 2016-11-24
US20210169875A1 (en) 2021-06-10
SG11201606239UA (en) 2016-08-30
KR20160117519A (ko) 2016-10-10
KR102496146B1 (ko) 2023-02-06
US9993472B2 (en) 2018-06-12
AU2022256167A1 (en) 2023-01-19
RU2016134429A3 (ru) 2018-10-01
US11351167B2 (en) 2022-06-07
MX2021012547A (es) 2021-11-12
JP2019142933A (ja) 2019-08-29
EP3099380A4 (en) 2017-09-27
RU2716256C2 (ru) 2020-03-11
CN106163557B (zh) 2020-07-14
US9980962B2 (en) 2018-05-29
US20180235956A1 (en) 2018-08-23
EP3669881A1 (en) 2020-06-24
US10413542B2 (en) 2019-09-17
IL286427B1 (en) 2024-04-01
IL246954B (en) 2022-02-01
US20190022090A1 (en) 2019-01-24
AU2015211021A1 (en) 2016-09-01
JP2023126918A (ja) 2023-09-12
CA2939121A1 (en) 2015-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016134429A (ru) Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением
US20230218617A1 (en) Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
US20200338097A1 (en) Use of a heterocyclic bcl-2 inhibitor for removing senescent cells and treating senescence-associated conditions
TWI791507B (zh) 使用ccr3-抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物
CN116850163A (zh) 用于治疗糖尿病性视网膜病及其他眼科疾病的方法
JP2021527090A (ja) 老化関連神経変性の進行および／または発症を治療および／または予防するための方法および組成物
CN109563089B (zh) 促进app正常加工的化合物
US20190298740A1 (en) Methods and compositions for treating hallucinations and conditions related to the same
US20170239215A1 (en) Proline or proline derivatives for the treatment of dementia
US20230301982A1 (en) N'-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-methyl-3-[2-(3-quinolyl)ethynyl]-benzohydrazide for treatment of alzheimer's disease
JP2021105061A (ja) アミロイド線維形成の抑制又は阻害剤
JP6906955B2 (ja) 認知症の症状が観察されない患者の認知症の発症を遅らせるための薬剤
WO2014122638A2 (en) Thalidomide and thalidomide analogues for the stimulation in human/animals of stem cell factor to increase regenerative potential in aging conditions
JP2021507934A (ja) 脳小血管病の治療用医薬の製造における化合物の使用
CN113975276B (zh) 考比替尼在制备治疗缺血/再灌注损伤药物及细胞保护药物中的应用
AU2018316536A1 (en) Enhancement of cancer treatment efficiency via the sphingosine-1-phosphate pathway
JP7528065B2 (ja) Ｃｃｒ３阻害剤を用いて、加齢性機能障害を治療するための方法および組成物
TW202344248A (zh) 用於改善解毒效應之相對供應不足的β澱粉樣蛋白聚集抑制劑
KR20240035456A (ko) 글리코시다제 저해제를 포함하는 의약
IL295452A (en) Use of cyclosporine analogs to treat leprosy
EA041892B1 (ru) Способы и композиции для лечения ассоциированных со старением нарушений с применением ccr3-ингибиторов
UA111250U (uk) Спосіб оптимізації функції печінки у хворих з постінфарктним кардіосклерозом
IMJ The Imperative for Disease Modifying Treatments in Alzheimer’s Disease