KR20240035456A - 글리코시다제 저해제를 포함하는 의약 - Google Patents

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더크 베르
브루노 퍼만
롤프 포코니
안나 콰트로파니
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페레르 인터내쇼날 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물(화학식 I) 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물, 염 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 및 인간 환자에게 이를 투여하기 위한 투여 요법에 관한 것이다.

Description

글리코시다제 저해제를 포함하는 의약
본 발명은 O-GlcNAcase 저해제를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약, 및 다양한 장애, 예컨대, 타우병증, 시누클레인병증 및 알츠하이머병과 같은 신경계 장애를 포함하는 단백병증의 치료를 위한 인간 환자에게 투여하기 위한 각각의 투여 요법에 관한 것이다.
핵, 세포질 및 미토콘드리아의 광범위한 세포 단백질은 O-글리코시드 결합을 통해 부착된 단당류 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드(β-N-아세틸 글루코사민)의 첨가에 의해 번역후 변형된다. 이러한 변형은 일반적으로 O-연결된 N-아세틸글루코사민 또는 O-GlcNAc로 지칭된다. 수많은 β-세포질/핵세포질 단백질의 특정 세린 및 트레오닌 잔기에 β-N-아세틸글루코사민(GlcNAc)을 번역 후 컨쥬게이션시키는 역할을 하는 효소는 O-GlcNAc 트랜스퍼라제(OGT 또는 OGTase)이다. O-GlcNAcase로 알려진 제2 효소는 이러한 번역-후 변형을 제거하여 GlcNAc를 유리시켜 O-GlcNAc-변형을 단백질의 수명 동안 여러 번 발생하는 동적 사건으로 만든다.
O-GlcNAc-변형된 단백질은 예를 들어, 비제한적으로 전사, 프로테아솜 분해 및 세포 신호전달을 포함하는 광범위한 필수 세포 기능을 조절한다. O-GlcNAc는 또한 많은 구조적 단백질에서 발견된다. 예를 들어, 이는 신경필라멘트 단백질, 시냅신, 시냅신-특이적 클라트린 어셈블리 단백질 AP-3 및 안키린-G를 포함하는 다수의 세포골격 단백질에서 발견되었다. O-GlcNAc 변형은 뇌에 풍부한 것으로 밝혀졌다. 이는 또한 타우병증, 알츠하이머병(AD), 시뉴클레인병증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 및 암을 포함하는 여러 질환의 병인과 명백하게 관련된 단백질에서 발견되었다.
예를 들어, AD, 및 다운 증후군, 진행성 핵상 마비(PSP), 픽병(Pick's disease), 피질기저 변성(CBD), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease)(AGD), 구상 아교 타우병증(GGT), 염색체-17과 관련된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증(FTLD-17), 니만-픽 타입 C 질환을 포함하는 다수의 관련된 타우병증이 부분적으로 신경원섬유엉킴(NFT)의 발달을 특징으로 하는 것이 잘 확립되어 있다. NFT는 또한 외상성 뇌 손상의 결과인 만성 외상성 뇌병증의 조직병리학적 특징이다. 이러한 NFT는 쌍을 이루는 나선 필라멘트(PHF)의 응집체이고, 비정상 형태의 세포골격 단백질 "tau"로 구성된다. 일반적으로, tau는 뉴런 내에서 단백질 및 영양소를 분배하는 데 필수적인 미세소관의 주요 세포 네트워크를 안정화시킨다. 그러나, AD 환자에서, tau는 과인산화되어 이의 정상 기능을 방해하고, PHF를 형성하고, 궁극적으로 응집하여 NFT를 형성한다. 6개의 tau 아이소형은 인간의 뇌에서 발견된다. AD 환자에서, 6개의 모든 tau 아이소형은 NFT에서 발견되며, 모두 현저하게 과인산화된다. 건강한 뇌 조직에서 tau는 단지 2 또는 3개의 포스페이트 기를 갖는 반면, AD 환자의 뇌에서 발견되는 것은 평균 8개의 포스페이트 기를 보유한다. AD 환자의 뇌에서 NFT 수준과 치매의 중증도 사이의 명백한 유사성은 AD에서 tau 기능장애의 핵심 역할을 강력하게 지지한다. 이러한 tau의 과인산화의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 따라서, a) tau 과인산화의 분자 생리학적 기초를 설명하는 단계; 및 b) 타우병증, 시누클레인병증 및 알츠하이머병의 진행을 중단시키거나 심지어 역전시킬 수 있기를 희망하여 tau 과인산화를 제한할 수 있는 전략을 확인하는 단계를 포함한다. 여러 종류의 증거는 다수의 키나제의 상향-조절이 tau의 과인산화에 관여할 수 있음을 시사하지만, 매우 최근에 이러한 과인산화에 대한 대안적인 기초가 발전되었다.
특히, tau의 포스페이트 수준은 tau 상의 O-GlcNAc의 수준에 의해 조절된다는 것이 최근에 밝혀졌다. tau 상의 O-GlcNAc의 존재는 O-GlcNAc 수준을 tau 인산화 수준과 상관시키는 연구를 자극하였다. 이 분야에 대한 최근의 관심은 O-GlcNAc 변형이 또한 인산화된 것으로 공지된 아미노산 잔기에서 많은 단백질에서 발생하는 것으로 발견되었다는 관찰에서 유래한다. 이러한 관찰과 일치하게, 인산화 수준의 증가는 O-GlcNAc 수준의 감소를 초래하고, 역으로, 증가된 O-GlcNAc 수준은 감소된 인산화 수준과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. O-GlcNAc와 인산화 사이의 이러한 상호 관계는 "음양 가설"로 지칭되었고, 효소 OGT가 단백질로부터 포스페이트 기를 제거하도록 작용하는 포스파타제와 기능적 복합체를 형성한다는 최근 발견에 의해 강력한 생화학적 지지를 얻었다. 인산화와 마찬가지로, O-GlcNAc는 단백질의 수명 동안 여러 번 제거되고 재설치될 수 있는 동적 변형이다. 암시적으로, O-GlcNAcase를 인코딩하는 유전자는 AD에 연결된 염색체 유전자좌에 맵핑되었다. 인간 AD 뇌에서 과인산화된 tau는 건강한 인간 뇌에서 발견되는 것보다 현저히 낮은 수준의 O-GlcNAc를 갖는다. 매우 최근에, AD에 걸린 인간 뇌로부터의 가용성 tau 단백질의 O-GlcNAc 수준은 건강한 뇌로부터의 수준보다 현저하게 낮은 것으로 나타났다. 또한, 질병에 걸린 뇌로부터의 PHF는 어떠한 O-GlcNAc 변형도 완전히 결여된 것으로 제안되었다. 이러한 tau의 저글리코실화의 분자 기반은 알려져 있지 않지만, 이는 키나제의 활성 증가 및/또는 O-GlcNAc의 처리에 관여하는 효소 중 하나의 기능장애로부터 유래될 수 있다. 이러한 후자의 견해를 뒷받침하여, PC-12 뉴런 세포 및 마우스로부터의 뇌 조직 섹션 둘 모두에서, 비선택적인 N-아세틸글루코사미니다제 저해제를 사용하여 tau O-GlcNAc 수준을 증가시켰고, 이에 따라 인산화 수준이 감소하는 것으로 관찰되었다. 또한, tau의 O-GlcNAc 변형은 tau 단량체의 입체형태적 특성을 교란시키지 않으면서 이의 응집을 직접 저해하는 것으로 기술되었다. 이러한 집합적 결과의 의미는, 예를 들어, O-GlcNAcase(OGA)의 작용을 저해함으로써, AD 환자에서 건강한 O-GlcNAc 수준을 유지함으로써, tau의 과인산화 및 tau의 모든 관련 효과를 차단할 수 있어야 한다는 것이다. NFT의 형성 및 다운스트림 효과를 포함하는 과인산화. 그러나, 리소좀 β-헥소사미니다제의 적절한 기능이 중요하기 때문에, O-GlcNAcase의 작용을 차단하는 AD의 치료를 위한 임의의 잠재적인 치료적 개입은 리소좀 헥소사미니다제 A 및 B 둘 모두의 동시 저해를 피해야 할 것이다.
헥소사민 생합성 경로의 공지된 특성, O-GlcNAc 트랜스퍼라제(OGT)의 효소적 특성, 및 O-GlcNAc와 인산화 사이의 상호 관계와 일치하게, 뇌에서 감소된 글루코스 이용가능성은 tau 과인산화를 초래하는 것으로 나타났다. 글루코스 수송 및 대사의 점진적인 손상은 감소된 O-GlcNAc 및 tau(및 다른 단백질)의 과인산화를 초래한다. 따라서, O-GlcNAcase의 저해는 건강한 개인 뿐만 아니라 AD 또는 관련 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자의 뇌 내의 글루코스 대사의 연령-관련 손상을 보상해야 한다.
이러한 결과는 tau O-GcNAc 수준을 조절하는 기전의 오작동이 NFT의 형성 및 관련 신경퇴행에 매우 중요할 수 있음을 시사한다. 치료적으로 유용한 개입으로서 tau 과인산화를 차단하기 위한 우수한 지지는 인간 tau를 보유하는 트랜스제닉 마우스가 키나제 저해제로 치료될 때 통상적인 운동 결함이 발생하지 않고, 다른 경우에, 불용성 tau의 감소된 수준을 나타낸다는 것을 보여주는 연구로부터 나온다. 이러한 연구는 이 질환의 뮤린 모델에서 tau 인산화 수준을 낮추는 것과 AD-유사 행동 증상을 완화시키는 것 사이에 명확한 연관성을 제공한다.
O-GlcNAc에 의한 변형이 유해한 단백질 응집을 방지하는데 일반적인 기능을 가질 수 있음을 나타내는 증거가 있다. 이는 tau 단백질 및 또한 파킨슨병을 포함하는 시누클레인병증과 관련된 독성 응집 단백질인 단백질 알파-시누클레인에 대해 직접 입증되었다. 근위축성 측삭 경화증[Tar DNA 결합 단백질-43(TDP-43) 및 슈퍼옥사이드-디스뮤타제 I(SOD-I)] 및 전두측두엽 변성(TDP-43)과 관련된 추가 응집 단백질은 O-GlcNAc 변형을 운반하는 것으로 알려져 있다. 이러한 결과는 OGA 저해제에 의한 O-GlcNAcylation의 증가가 일반적으로 단백질 응집과 관련된 질병, 또는 바람직하게는 다른 단백질 미스폴딩 및 생성된 질환 또는 병태, 즉, 단백병증에서 유리할 수 있음을 나타낸다.
증가된 수준의 O-GlcNAc 단백질 변형이 스트레스의 병원성 효과에 대한 보호를 제공함을 나타내는 많은 증거가 또한 존재한다.
인간은 당컨쥬게이트로부터 말단 β-N-아세틸-글루코사민 잔기를 절단하는 효소를 인코딩하는 3개의 유전자를 갖는다. 이들 중 첫 번째는 효소 (단백질)-3-O-(N-아세틸-D-글루코사미닐)-L-세린/트레오닌 N-아세틸글루코사미닐 하이드롤라제(O-GlcNAcase)를 인코딩한다. O-GlcNAcase는 글리코시드 하이드롤라제의 패밀리 84의 구성원이다. O-GlcNAcase는 번역-후 변형된 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기에서 O-GlcNAc를 가수분해하는 작용을 한다. 많은 세포내 단백질 상의 O-GlcNAc의 존재와 일치하게, 효소 O-GlcNAcase는 II형 당뇨병, AD 및 암을 포함하는 여러 질병의 병인에서 역할을 하는 것으로 보인다. O-GlcNAcase는 초기에 분리되었을 가능성이 있지만, 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기로부터 O-GlcNAc를 절단하는 작용에서 이의 생화학적 역할이 이해되기까지 약 20년이 경과하였다. 보다 최근에, O-GlcNAcase가 클로닝되었고, 부분적으로 특성화되었고, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제로서 추가적인 활성을 갖는 것으로 제안되었다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 각각의 유리 염기 형태 또는 각각의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염의 형태의 이의 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약, 및 인간 환자에게 이의 투여를 위한 투여 요법에 관한 것이다:
또한, 본 발명은 인간 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체에 관한 것으로, 상기 방법은 더욱 상세하게는 본 명세서에는 하기에 개시되는 적합한 용량으로 그리고 적합한 1일 투여 빈도로 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태의 반복된 투여를 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명은 더욱 상세하게는 본 명세서에는 하기에 개시되는 적합한 용량으로 그리고 적합한 1일 투여 빈도로 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태의 반복된 투여를 포함하는, 인간 대상체의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 화합물 (I) 및 글리코시다제 저해제로서의 이의 용도는 예를 들어, WO 2016/030443호에 개시되어 있다. 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 의약 및 약제학적 조성물, 및 신경계 장애, 예컨대, 타우병증, 시누클레인병증 및 알츠하이머병의 치료를 위한 투여 요법을 포함한다.
도 1: 건강한 남성 대상체에서 7개의 용량 수준(20mg, 40mg, 80mg, 160mg, 300mg, 600mg 및 1000mg)에서 화합물 (I)의 단일 경구 용량 후 화합물 (I)의 산술 평균 혈장 농도 - 파트 1a
도 2: 12일차에 12일 동안 남성 및 여성 노인 대상체에서 100mg, 250mg 및 500mg의 용량 수준에서 화합물 (I)의 BID 용량 후 화합물 (I)의 산술 평균 혈장 농도 - 파트 2
도 3: 12일차에 12일 동안 남성 및 여성 노인 대상체에서 100mg, 250mg 및 500mg의 용량 수준에서 화합물 (I)의 BID 용량 후 화합물 (I)의 산술 평균 CSF 농도 - 파트 2
도 4: 대상체 1004의 통합형 PET 스캔 이미지: 기준선, 500mg의 화합물 (I)의 투여 후 6.9 h 및 300mg의 화합물 (I)의 투여 후 8.1 h
도 5: 제1 판독: PK-RO(혈장 농도 대 수용체 점유) 분석. 하기 수학식에 따라 계산된 곡선

[상기 식에서, RO = 수용체 점유율, Cp = 화합물 (I)의 혈장 농도, EC50 = 50% RO에 상응하는 Cp]
도 6: 화합물 (I)의 캡슐 및 정제의 용해 프로파일
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약 및 약제학적 조성물, 및 인간에게 이의 투여를 위한 투여 요법은 O-GlcNAcase 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 특히 적합하다. 본 발명의 본 범위에 포함되는 질환은 신경계 및 신경퇴행성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 신경퇴행성 질환, 가장 바람직하게는 하나 이상의 시누클레인병증 및 타우병증, 매우 바람직하게는 알츠하이머병 및 치매이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물이 본 발명에 따른 예방 또는 요법에 적용될 수 있는 추가의 질환은 하나 이상의 단백병증으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 포함한다. 이러한 단백병증은 바람직하게는 타우병증, 예컨대(그러나 이에 제한되지 않음) 알츠하이머병(AD), 피질기저변성(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 만성 외상성 뇌병증 또는 시누클레인병증(α-시누클레인병증으로도 불림), 예컨대(그러나 이에 제한되지 않음) 파킨슨병, 다계통 위축증을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 신경퇴행성 질환, 수면 장애, 예컨대, 불면증, 및 우울증 및 정신분열증을 포함하는 신경정신병 병태, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중, 바람직하게는 타우병증을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 투여 요법에 따라 이러한 치료를 필요로 하는 인간에게 투여된다. 바람직한 투여 방법은 경구 투여이다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 의약 및 약제학적 조성물이 특히 바람직하다.
신경퇴행성 질환 또는 병태는 더욱 바람직하게는 하나 이상의 타우병증, 시누클레인병증 및 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인지 장애가 있는 근위축성 측삭 경화증(ALSci), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease), 행동 변이 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 및 의미론적 변이 원발성 진행성 실어증(nfv & svPPA), 블루이트병, 피질기저변성(CBD), 푸길리스티카 치매, 루이소체 치매(DLB), 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangle), 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 전두측두엽 변성(FTLD), 신경절교종, 신경절세포종, 게르스트만-스트로이슬러-샤인커 질환, 구형 신경교 타우병증, 과들루팡 파킨슨병, 할레보덴-스파츠병(뇌 철 축적 타입 1을 갖는 신경변성), 납 뇌병증, 리포푸시노증, 수막혈관종증, 다계통 위축증(MSA), 근긴장성 이영양증, 니만-픽 질환(타입 C), 팔리도-폰토-흑질 변성, 파킨슨병, 파킨슨병 치매(PDD), 괌의 파킨슨증-치매 컴플렉스, 픽병(PiD), 뇌전증 후 파킨슨증(PEP), 프리온 질환(크로이츠펠트-야콥병(GJD), 변이 크로이츠펠트-야콥병(vCJD) 포함), 치명적 가족성 불면증, 쿠루병, 진행성 피질상 신경교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 순수 자율신경계 부전, PSP 리처드슨 증후군이라고도 불리는 리처드슨 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴-전용 치매, 결절성 경화증, 헌팅턴병 또는 경도 인지 장애(MCI), 만성 외상성 뇌병증, 원발성 진행성 실어증, 진행성 비유창성 실어증, 의미 치매, 스틸-리처드슨-올스제브스키 증후군, 간질, 만성 및 급성 염증, 예컨대 크론병, 신경염, 지주막하 출혈(SAH), 다발성 경화증(MS), 진행성 형태의 MS, 예컨대 1차 또는 2차 진행성 MS, 프리드리히 운동실조증, 및 부신백색질형성 장애증의 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 것은 하나 이상의 타우병증, PSP, 시누클레인병증, 파킨슨병 및 알츠하이머병이다.
이제 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물, 염 또는 호변이성질체는 본 발명에 따른 용량 및 투여 요법에 따라 이를 필요로 하는 환자와 같은 인간 대상체에게 유리하게 투여될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
명세서 전체에 걸쳐, 본 발명에 따른 투여 요법은 인간 대상체에게 적합한 용량 및 적합한 1일 투여 빈도로 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태의 반복된 투여를 지칭하거나 이를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 투여 요법은 인간 대상체를 치료하는 방법을 지칭하며, 상기 방법은 적합한 용량 및 적합한 1일 투여 빈도로 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태의 반복된 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 바람직하게는 녹내장, 연령-관련 황반변성(AMD), 색소성 망막염 및 당뇨병성 망막병증으로부터 선택되는, 망막 퇴행성 질환의 치료를 위한 본 명세서에 개시된 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용도 및 이를 위한 본 명세서에 개시된 투여 요법, 및 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바람직하게는 궤양성 대장염과 같은 대장염, 및 콘병으로부터 선택되는, 염증성 장 질환의 치료를 위한 본 명세서에 개시된 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용도 및 이를 위한 본 명세서에 개시된 투여 요법, 및 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화합물 그 자체의 의학적 용도에 관한 개시는 약제학적 조성물 또는 의약에 포함될 때, 또는 그 화합물이 본 명세서에 개시된 바와 같이 치료 방법 또는 투여 요법에 사용될 때 그 화합물의 용도와 유사하게 적용되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 이는 반대의 경우에도 동일하게 적용되며, 예를 들어, 약제학적 조성물, 의약, 또는 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에서, 또는 투여 요법의 일부로서 포함된 바와 같은 화합물의 용도의 개시가 그 화합물 자체의 의학적 용도에 유사하게 적용될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 특정 값, 예를 들어, 범위의 종점 또는 종점들을 지칭할 때, 구체적으로 언급된 값 자체에 추가하여, 구체적으로 언급된 값 주위의 특정 변동을 포함하고 개시한다. 이러한 변동은, 예를 들어, 정상 측정 변동성으로부터 발생할 수 있다. 용어 "약"은 정확한 언급된 값 자체에 더하여, 지시된 특정 값의 위 및 아래의 변동성의 범위를 포함하고 개시하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 변동성은 특정 인용된 값 자체에 상대적이며, 예를 들어: "약"은 ± 5.0%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.5%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.0%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.5%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.0%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.5%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.0%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.5%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.0%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.5%의 변동성을 포함하고 개시할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"이 수치 범위의 첫 번째 종점 앞에 언급되지만 해당 범위의 두 번째 종점 이전에는 언급되지 않는 경우, 이 용어 및 본 명세서에서 이것이 의미하는 가변성은 범위의 첫 번째 종점 및 범위의 두 번째 종점 둘 모두를 지칭한다. 예를 들어, "약 X 내지 Y"의 인용된 범위는 "약 X 내지 약 Y"로 읽어야 한다. 또한, 용어 "약"이 범위의 상부 및 하부 종점 둘 모두에 적용될 때, 상이한 정도의 가변성이 동일한 범위의 상부 및 하부 종점에 적용될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 모든 가능한 상이한 정도의 가변성은 또한 본 출원의 개시 내용 내에 있다. 예를 들어, "약 X 내지 약 Y"의 범위에서, 본 출원은 하한 종점 X는 언급된 값의 1.5%의 허용 오차 내에서 변화하는 반면, 상한 종점은 언급된 값의 2%의 허용 오차 내에서 변화한다. 물론, 이는 단지 예시적이며, 상기 기재된 바와 같은 허용 오차의 모든 조합이 본 출원의 개시내용에 포함되는 것으로 이해된다.
용어 "인간 대상체"는 바람직하게는 질환을 갖는 환자 또는 질환에 걸릴 위험이 증가된 인간 대상체를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 질환은 바람직하게는 본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 질환으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 용어 "인간 대상체"는 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중으로부터 선택된 병태를 갖는 환자, 또는 상기 장애 또는 질환에 걸릴 위험이 증가된 인간 대상체를 의미하는 것으로 이해된다.
바람직하게는, PSP 또는 알츠하이머와 같은 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환에 걸릴 위험은 일부 실시형태에서, 대상체는 PSP와 같은 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환이 발병할 증가된 위험에 있는 것으로 확인되거나, 예를 들어, 적어도 부분적으로 미세소관-관련 단백질 tau(MAPT)를 인코딩하는 유전자에서의 유전적 변형(예를 들어, MAPT 유전자에서 임의의 역 다형성, MAPT 유전자에서의 임의의 일배체형-특이적 다형성, 희귀-코딩 MAPT 변이체(A152T), 또는 예를 들어, 문헌[Hoglinger et al., Nature Genet. 43:699-705, 2011, 및 Hinz et al., Cold Spring Harb. Perspect Biol.]에 기재된 MAPT 유전자에서의 엑손 10의 스플라이싱을 향상시키는 돌연변이)을 검출함으로써 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 것으로 확인될 수 있다. MAPT를 인코딩하는 유전자에서 유전적 변경의 비제한적인 예는 S285R, L284R, P301L 및 G303V의 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 MAPT 단백질의 생산을 초래하는 돌연변이를 포함한다. 대상체를 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대, PSP의 발병 위험이 증가된 것으로 확인하는 데 사용될 수 있거나, 대상체를 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환, 예를 들어, PSP를 갖는 것으로 확인하는 데 사용될 수 있는 MAPT 단백질을 인코딩하는 유전자에서 추가적인 특정 유전적 돌연변이는 예를 들어, 문헌[Boxer et al., Lancet 16:552-563, 2017]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 프레세닐린 1(PSEN1) 또는 2(PSEN2) 또는 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유전자의 유전적 변경에 의해 또는 아포지질단백질 E(APOE) 유전자의 ε4 대립유전자의 존재에 의해 또는 이들의 유전자에서 이러한 변경을 갖는 친척을 갖는 것에 의해 알츠하이머와 같은 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환의 발병 위험이 증가된 것으로 확인될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는, 예를 들어, 적어도 부분적으로, tau 단백질 침착물(예를 들어, 4-반복 tau 단백질 침착물)을 검출하고/하거나, 중뇌 및/또는 우수 소뇌자루의 위축을 (예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 당 분야에 공지된 임의의 영상화 기술, 예를 들어, 자기 공명 영상화(MRI) 또는 양전자 방출 단층촬영(PET) 스캔을 사용하여) 검출하고/하거나 대상체에서 전두엽 피질, 미상, 및/또는 시상에서 대사저하를 (예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 당 분야에 공지된 임의의 영상화 기술, 예를 들어, MRI, CT 스캔 또는 PET 스캔을 사용하여) 검출함으로써, PSP와 같은 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환이 발병될 위험이 증가하는 것으로서 확인될 수 있거나, PSP와 같은 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 것으로 확인될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는, 예를 들어, 적어도 부분적으로 대상체에서 하나 이상의 바이오마커의 존재 또는 상승된 수준(예를 들어, 건강한 대조군 대상체에서의 수준과 비교하여)을 검출함으로써 PSP와 같은 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환이 발병될 위험이 증가하는 것으로서 확인될 수 있거나, PSP와 같은 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환을 갖는 것으로 확인될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 스포츠 활동(예를 들어, 권투, 미식 축구), 군용 폭발 부상 또는 교통 사고의 결과로 뇌진탕/뇌 외상을 가짐으로써, 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환이 발병할 증가된 위험에 있는 것으로 확인될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 65세 초과의 연령에 도달함으로써 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환이 발병할 증가된 위험에 있는 것으로 확인될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 소인성 질환, 예컨대, 심장 질환, 뇌졸중, 고콜레스테롤혈증, 비만, 고혈압 및 당뇨병을 가짐으로써 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환이 발병할 증가된 위험에 있는 것으로 확인될 수 있다.
용어 화합물의 "용매화물"은 이들의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가를 의미하는 것으로 이해된다. 용매화물은, 예를 들어, 일수화물 또는 이수화물 또는 알콕사이드이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 염의 용매화물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 바람직하게는 이의 비-라세미 형태, 즉, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 또는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 사용된다. 가장 바람직하게는, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 95% 초과 또는 98% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 상응하는 이성질체, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 및/또는 이의 호변이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일 양태에서, 상응하는 이성질체가 실질적으로 없다는 것은 상기 약제학적 조성물에서 적어도 90 중량%의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 내지 10 중량% 이하의 상응하는 이성질체를 의미한다. 또 다른 양태에서, 상응하는 이성질체가 실질적으로 없다는 것은 약제학적 조성물에서 적어도 95 중량%의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 내지 5 중량% 이하의 상응하는 이성질체를 의미한다. 또 다른 양태에서, 상응하는 이성질체가 실질적으로 없다는 것은 약제학적 조성물에서 적어도 99 중량%의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 내지 1 중량% 이하의 상응하는 이성질체를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 이들의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 각각의 화합물을 약제학적으로 허용되는 유기산 및 무기산 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 할로겐화수소, 다른 무기산 및 이의 상응하는 염, 예컨대, 설페이트, 나이트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴설포네이트, 예컨대, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트, 및 다른 유기 산 및 이의 상응하는 염, 예컨대, 카보네이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 타트레이트, 말레에이트, 석시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있는 이의 약제학적으로 허용되는 산-부가 염 형태의 화합물 (I) 및/또는 이의 호변이성질체의 용도를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 산-부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클라메이트, 신나메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 다이하이드로겐포스페이트, 다이나이트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 글리콜레이트, 푸마레이트, 갈락트레이트(뮤신산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미석시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 아이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하지만, 이러한 목록은 제한적인 것을 나타내려는 것은 아니다.
화학식 (I)의 화합물과 염산, 말레산, 타타르산, 황산 또는 p-톨루올설폰산(p-toluolsulfonic acid)의 산 부가염이 특히 바람직하다. 화학식 (I)의 염산염이 가장 바람직하다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 의약 및 약제학적 조성물의 용도, 및 글리코시다제를 저해하기 위해 인간에게 이의 투여를 위한 각각의 투여 요법에 관한 것이다. 이러한 용도는 특성이 치료적이거나 비치료적일 수 있다. 용어 "저해"는 인식, 결합 및 차단을 가능하게 하는 방식으로 표적 글리코시다제와 상호작용할 수 있는 특정 본 발명의 화합물의 작용에 기반한 글리코시다제 활성의 임의의 감소를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 글리코시다제는 글리코시드 하이드롤라제, 더욱 바람직하게는 패밀리 84 글리코시드 하이드롤라제, 가장 바람직하게는 (단백질)-3-O-(N-아세틸-D-글루코사미닐)-L-세린/트레오닌 N-아세틸글루코사미닐 하이드롤라제(O-GlcNAcase), 매우 바람직하게는 포유동물 O-GlcNAcase를 포함한다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 O-GlcNAcase에 선택적으로 결합하여, 예를 들어, 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드(O-GlcNAc)의 절단을 선택적으로 저해하는 반면, 리소좀 β-헥소사미니다제를 실질적으로 저해하지 않는다.
본 명세서에서 논의되는 바와 같이, 글리코시다제-신호전달 경로는 다양한 질환, 바람직하게는 신경퇴행성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 이들 중 하나 이상과의 상호작용에 의해 상기 신호전달 경로에 의존적인 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 신호전달 경로, 바람직하게는 OGA-매개 신호전달의 저해제로서의 본 발명에 따른 화합물의 치료적 및 비-치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 염, 용매화물을 포함하는 의약에 관한 것이다. 본 발명의 의미에서 "의약"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제조물(예를 들어, 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형)을 포함하고 전반적인 상태 또는 유기체의 특정 영역의 상태의 병원성 변형이 적어도 일시적으로 확립될 수 있는 방식으로 OGA 활성과 관련된 질병으로 고통받는 환자의 예방, 요법, 추적 관리 또는 사후 관리에서 사용될 수 있는 의학 분야의 임의의 제제이다. 의약은 바람직하게는 비화학적 방식으로, 예를 들어, 활성 성분을 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반-유체 담체 또는 부형제와, 그리고 선택적으로 적절한 투여 형태로 단일 이상의 다른 활성 물질과 함께 조합함으로써 제조된다.
본 발명의 의미에서, "애주번트"는 동시에, 동시대에 또는 순차적으로 투여되는 경우 본 발명의 활성 성분에 대한 특정 반응을 가능하게 하거나, 강화시키거나, 변형시키는 모든 물질을 나타낸다. 주사 용액에 대한 공지된 애주번트는, 예를 들어, 알루미늄 조성물, 예컨대, 알루미늄 하이드록사이드 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예컨대, QS21, 무라밀다이펩타이드 또는 무라밀트라이펩타이드, 단백질, 예컨대, 감마-인터페론 또는 TNF, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이다.
특히, 본 발명은 본 발명에 따른 의약 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하기 위한 투여 요법을 제공한다. 투여 요법은 타우병증, 예컨대, PSP, 알츠하이머병 또는 치매를 포함하는 신경계 또는 신경퇴행성 질환의 치료에 특히 적합하다.
치료 메카니즘으로서의 O-GlcNAcase 저해와 관련하여, 24시간에 걸쳐 높은 정도의 효소 또는 표적 점유 및/또는 저해가 바람직하다. 이와 관련하여, 저점에서 충분한 O-GlcNAcase 저해제 농도를 유지하는 것은 치료 동안 효소 활성의 최소 회복을 보장하는 중요한 결정인자이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 치료적 유효량은 바람직하게는 저점에서 적어도 약 35%, 바람직하게는 저점에서 적어도 약 40% 또는 50%, 더욱 바람직하게는 저점에서 적어도 약 60% 또는 70%, 가장 바람직하게는 저점에서 적어도 약 80%, 90% 또는 95%의 목표 점유율을 보장한다.
일 실시형태에서, 저점에서 목표 점유율의 범위는 약 40% 내지 약 95%이다. 추가 실시형태에서, 저점에서의 목표 점유율은 약 60% 내지 약 95%이다. 추가 실시형태에서, 저점에서의 목표 점유율은 적어도 약 70% 내지 약 95%이다. 추가 실시형태에서, 저점에서의 목표 점유율은 적어도 약 80% 내지 약 95%이다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 치료 유효량은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸쳐 적어도 약 70%, 바람직하게는 적어도 약 80% 또는 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 90%, 가장 바람직하게는 적어도 약 95%의 평균 목표 점유율을 보장한다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸친 평균 목표 점유율의 범위는 약 80% 내지 약 95%이다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸친 평균 목표 점유율은 약 85% 내지 약 98%이다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸친 평균 목표 점유율은 약 88% 내지 약 99%이다.
바람직하게는, 치료적 유효 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸쳐, 저점에서 뇌에서 적어도 약 70%의 목표 점유율, 및 적어도 약 80%의 평균 목표 점유율을 보장한다.
바람직하게는, 치료적 유효 용량은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸쳐 저점에서 뇌에서 적어도 약 80%의 목표 점유율, 및 적어도 약 90%의 평균 목표 점유율을 보장한다.
바람직한 실시형태에에서, 목표 점유율은 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중 및 바람직하게는 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환, 예컨대, PSP를 포함하는 질환의 징후 및 증상의 진행을 감소되거나 완화된, 임상적 효능을 초래한다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 신경 장애 또는 신경퇴행성 질환, 예를 들어, PSP, 특히 뇌 tau 부담, 전뇌 및 국소 중뇌 위축증, 일상 활동을 수행하는 능력 감소, 인지 장애의 징후 및 증상의 진행을 감소 또는 완화시킨다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 바이오마커 결과, 전반적인 임상 상태 및 삶의 질을 개선한다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 신경염증을 감소시킨다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 신경보호적이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 뉴런 변성을 치료한다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 뇌의 위축증 또는 변성을 감소시킨다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 흑색질, 창백핵, 시상하 핵 및/또는 소뇌의 위축 또는 분해를 감소시킨다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 미토콘드리아 기능을 개선한다. 이는 개선된 행동, 개선된 생존(즉, 수명) 및 감소된 뇌 변성을 초래한다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 비정상적 tau 단백질, 또는 tau 단백질의 단편의 응집을 감소시킨다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 뇌에서 신경보호 단백질의 감소를 개선한다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 뇌-유래된 신경영양 인자 및 Bcl2의 감소를 감소시킨다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은, 예를 들어, [18F]-플루오로-데옥시글루코스 PET에 의해 평가되는 바와 같이, 뇌 글루코스 대사의 감소를 개선한다.
또한, 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 투여 요법은 기준선 값과 비교하여 하기 질환 파라미터, 바이오마커 및 점수 중 하나 이상의 개선을 초래한다:
- PSP 등급 척도(PSPRS)(28-항목 척도)
- 변형된 PSPRS(10-항목 하위척도)
- 피질 기저핵 기능 척도(CBFS)
- PSP 기능 장애 척도(PSPFDS)
- Schwab 및 영국의 일상 생활 활동 척도(Schwab and England Activities of Daily Living Scale: SEADL)
- 변화의 임상 전체 인상(Clinical Global Impression of Change: CGI-C)
- 진행성 핵상 마비 삶의 질 척도(Progressive Supranuclear Palsy Quality of Life Scale: PSP-QoL)
- 몬트리올 인지 평가(Montreal Cognitive Assessment: MoCA)
- 차원적 무관심 척도(Dimensional Apathy Scale: DAS)
- 컬러 트레일 시험 파트 1 및 2(Color Trails Test Parts 1 and 2: CTT-1 및 CTT-2)
- 글자 유창성 시험(Letter Fluency Test)
- 신경변성 및 신경염증 CSF 바이오마커, 예컨대, 신경변성 패널: 총 tau, p-tau, NfL 및 신경염증 패널
- 체적 뇌 MRI에 의해 측정된 전체 뇌 부피
- 체적 뇌 MRI에 의해 측정된 국소(중뇌, 전두엽, 제3 뇌실) 부피
- 혈장 및 CSF(NfL, 총 tau, p-tau) 농도
상기 확립된 뇌에서 요구되는 목표 점유율을 충족시키기 위해, 혈장에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 특정 농도는 인간 환자에서 달성될 필요가 있다. 뇌 효소, 수용체 또는 표적 점유율은 화학식 (I)의 화합물에 의한 양전자 방출 단층촬영(PET) 추적자로서 사용된 선택적 방사성표지된 O-GlcNAcase 저해제의 경쟁적 치환에 의해 정량화되었다. [18F]-LSN3316612는 전임상 연구에서 및 인간 연구용 PET 추적자로서 뇌에서 O-GlcNAcase 효소의 정량화에 적합한 선택성 및 약동학을 나타내는 것으로 나타났기 때문에 [18F]-방사선 표지된 선택적 O-GlcNAcase 저해제로 선택되었다[Paul S. et al. J. Nucl. Med. 2019, 60(1), 129-134]. 다른 적합한 PET 추적자는 유사한 결과를 제공한다. 약물의 혈장 농도와 필요한 목표 점유율의 상관관계는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체에 의한 PET 추적자의 경쟁적 치환 동안 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도를 측정함으로써 확립된다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도가 하기에 언급된 바와 같을 때 뇌에서 바람직한 목표 점유율이 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 달리 지시되지 않는 경우, 혈장 농도는 정상 상태에서 측정되고 지시된다.
명세서 전체에 걸쳐, 본 발명의 모든 실시형태는 명시적으로 배제되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 본 발명의 임의의 다른 실시형태와 조합될 수 있다. 일반적으로, 이러한 조합된 실시형태는 이들이 함유하는 더 바람직하고, 더 바람직한 개별 실시형태이다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도는 저점에서 적어도 약 35 ng/mL, 바람직하게는 저점에서 적어도 약 45 ng/mL 또는 55 ng/mL 또는 65 ng/mL 또는 80 ng/mL, 더욱 바람직하게는 저점에서 적어도 약 100 ng/mL 또는 적어도 약 125 ng/mL 또는 155 ng/mL 또는 195 ng/mL, 가장 바람직하게는 저점에서 적어도 약 270 ng/mL, 335 ng/mL, 610 ng/mL, 755 ng/mL, 1290 ng/mL 또는 1600 n/mL이다.
매우 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도는 저점에서 적어도 약 45 ng/mL 또는 바람직하게는 저점에서 적어도 약 55 ng/mL 또는 80 ng/mL, 더욱 바람직하게는 저점에서 적어도 약 125 ng/mL, 또는 195 ng/mL, 가장 바람직하게는 저점에서 적어도 약 335 ng/mL, 755 ng/mL 또는 1600 ng/mL일 수 있다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 저점에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도 범위는 약 45 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL, 바람직하게는 약 55 ng/mL 내지 약 1600 ng/mL이다. 추가 실시형태에서, 저점에서 혈장 농도의 범위는 약 100 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL, 바람직하게는 약 125 ng/mL 내지 약 1600 ng/mL이다. 추가 실시형태에서, 저점에서 혈장 농도의 범위는 약 155 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL, 바람직하게는 약 125 ng/mL 내지 약 1600 ng/mL이다. 추가 실시형태에서, 저점에서 혈장 농도의 범위는 약 270 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL, 바람직하게는 약 335 ng/mL 내지 약 1600 ng/mL이다.
정상 상태에서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도는 바람직하게는 적어도 약 155 ng/mL, 적어도 약 195 ng/mL 또는 바람직하게는 적어도 약 270 ng/mL, 335 ng/mL, 380 ng/mL 또는 475 ng/mL, 더욱 바람직하게는 적어도 약 610 ng/mL 또는 750 ng/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 1290 ng/mL 또는 1600 ng/mL이다.
매우 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도는 적어도 약 195 ng/mL, 바람직하게는 적어도 약 335 ng/mL 또는 475 ng/mL, 더욱 바람직하게는 적어도 약 750 ng/mL, 가장 바람직하게는 적어도 약 1600 ng/mL이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 이의 염을 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도의 범위는 약 270 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL, 바람직하게는 약 335 ng/mL 내지 약 1600 ng/mL이다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염의 평균 혈장 농도의 범위는 약 380 ng/mL 내지 약 5000 ng/mL, 바람직하게는 약 475 ng/mL 내지 약 4120 ng/mL이다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염를 포함하는 의약 또는 제형으로의 치료 동안 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도의 범위는 약 490 ng/mL 내지 약 10000 ng/mL, 바람직하게는 약 615 ng/mL 내지 약 8330 ng/mL이다.
일 실시형태에서, 정상 상태에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도는 저점에서 적어도 약 155 ng/mL 또는 195 ng/mL인 반면, 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도는 적어도 약 270 ng/mL 또는 335 ng/mL이다.
매우 바람직한 실시형태에서, 정상 상태에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도는 저점에서 적어도 약 195 ng/mL인 반면, 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도는 적어도 약 335 ng/mL이다.
추가 실시형태에서, 정상 상태에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도는 저점에서 적어도 약 270 ng/mL 또는 335 ng/mL인 반면, 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도는 적어도 약 610 ng/mL 또는 755 ng/mL이다.
매우 바람직한 실시형태에서, 정상 상태에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도는 저점에서 적어도 약 335 ng/mL인 반면, 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도는 적어도 약 755 ng/mL이다.
본 발명은 일정 기간에 걸쳐 혈장에서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 요망되는 농도의 요망되는 약동학적 프로파일을 수득하기 위해, 이를 필요로 하는 개체, 및 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 경도 내지 중등도의 AD 또는 PSP를 갖는 개체에게 화학식 (I) 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 약제 또는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 투여 요법을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 바람직한 혈장 농도를 유지함으로써, 바람직한 목표 점유율이 달성된다.
바람직한 약동학적 프로파일 및/또는 종점은 바람직하게는, 예를 들어, 약 100mg, 약 120mg, 약 150mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg 또는 약 750mg의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 이의 염을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태의 투여를 통해 달성될 수 있으며, 이는 또한, 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염의 형태로 투여될 수 있다.
바람직한 약동학적 프로파일 및/또는 종점은 보다 구체적으로 특정 1일 용량, 바람직하게는 1일당 약 240mg 내지 약 1500mg, 더욱 바람직하게는 1일 약 300mg 내지 약 1200mg, 및 가장 바람직하게는 1일 약 360mg 내지 약 1000mg 범위의 1일 경구 용량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 투여를 통해 달성될 수 있다. 추가의 바람직한 실시형태에서, 1일 용량은 1일 약 300mg 또는 약 450mg 또는 약 500mg 또는 약 600mg 또는 약 900mg 또는 약 1000mg이다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 용량은 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 용량의 각각의 부분의 BID 또는 TID 투여를 포함하는 BID 또는 TID 투여 요법에 의해 달성된다. 이는 바람직하게는 투여 당 정제 또는 캡슐과 같은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 1 또는 2개의 단위 투여 형태의 투여에 의해 달성된다.
BID 또는 TID 투여 요법이 적용되는 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 즉시 방출 제형이 바람직하다. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 1회 투여(QD)가 적용되는 추가 실시형태에서, 변형, 제어 또는 서방형 또는 지속 방출 제형이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 일정한 방식으로, 즉, 용량의 많은 부분이 한 번에 방출되는 큰 "버스트"-효과 없이 용량을 방출하는 제형이다.
본 발명에 따른 즉시 방출 제형 및 즉시 방출 단위 투여 형태는 각각 투여 형태, 예컨대, 정제 또는 캡슐의 코팅과 같은 외부 셸이 용해된 직후에 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 방출하도록 설계된다. 이는 바람직하게는 신체로의 빠른 흡수 및 빠른 전신 진입, 즉, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈액 농도의 신속한 증가를 초래한다. 본 발명에 따른 즉시 방출 제형 및 즉시 방출 단위 투여 형태는 또한 사쉐 또는 사쉐 제형을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 즉시 방출 투여 형태는 USP 패들 시험에서, 바람직하게는 용해 매질로서 0.01M 염산 중 0.1% 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드(CTAB) 및 75 rpm의 패들 속도에서 45분에 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 95%의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 15분에 90%의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 방출하였다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 즉시 방출 투여 형태는 실시예 4에 기재된 바와 같은 USP 패들 시험에서 45분에 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 적어도 75%를 방출하였다.
매우 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 제형의 투여 요법은 하기와 같은 개개의 용량 및 투여 빈도를 포함한다: (I) 1일 3회(TID) 약 150mg 또는 1일 2회(BID) 약 250mg, 또는 바람직하게는 1일 3회 약 300mg 또는 1일 2회 500mg의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용량.
개별 환자가 본 명세서에 개시된 바람직한 용량 및 투여 요법을 견딜 수 없는 경우, 개개의 적응증에 대한 임상적으로 유리한 효과는 여전히 저용량 및 낮은 투여 요법으로 나타날 수 있다. 이러한 저용량 및 낮은 투여 요법은 더욱 바람직하게는 실시형태 A 내지 F에 구체적으로 개시된다.
A. 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 상기 방법은 소정 용량으로 그리고 소정의 1일 투여 빈도로 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태의 반복된 투여를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용량은 경구 투여되고, 약 75mg 내지 약 250mg의 범위인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
B. 실시형태 A에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용량이 경구 투여되고 약 125mg 내지 약 250mg의 범위인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
C. 실시형태 A 또는 B에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 반복적으로 투여되는 용량이 일정하게 유지되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
D. 실시형태 A 내지 C 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 투여 빈도가 1일 2회 또는 1일 3회인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
E. 이전 실시형태 A 내지 D 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 용량이 경구 투여될 때 하루에 약 225mg 내지 250mg의 범위인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
F. 이전 실시예 A 내지 E 중 어느 하나에 있어서, 1일 3회 약 75mg 또는 1일 2회 약 125mg의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 경구 용량의 투여를 포함하는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약, 및 개체에 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 1650 내지 약 7390 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 생성하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax는 바람직하게는 약 1940 내지 약 6750 ng/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 Cmax는 약 2050 ng/mL 내지 약 2160 ng/mL 또는 약 2200 ng/mL 내지 약 2950 ng/mL 또는 약 3030 ng/mL 내지 약 3150 ng/mL 또는 약 4250 ng/mL 내지 약 4350 ng/mL 또는 약 4400 ng/mL 내지 약 6000 ng/mL 또는 약 6130 ng/mL 내지 약 6250 ng/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 1650 내지 약 3520 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 생성하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax는 바람직하게는 약 1940 내지 약 3340 ng/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, Cmax는 약 2050 ng/mL 내지 약 2160 ng/mL 또는 약 2200 ng/mL 내지 약 2950 ng/mL 또는 약 3030 ng/mL 내지 약 3150 ng/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 1650 내지 약 2930 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 생성하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax는 바람직하게는 약 1940 내지 약 2380 ng/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 Cmax는 약 2050 ng/mL 또는 약 2100 ng/mL 또는 약 2160 ng/mL 또는 약 2200 ng/mL 또는 약 2250 ng/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 2500 내지 약 3520 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 생성하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax는 바람직하게는 약 2700 내지 약 3340 ng/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 Cmax는 약 2950 ng/mL 또는 약 3000 ng/mL 또는 약 3030 ng/mL 또는 약 3100 ng/mL 또는 약 3150 ng/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 3580 내지 약 7390 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 생성하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax는 바람직하게는 약 3910 내지 약 6750 ng/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 Cmax는 약 4250 ng/mL 내지 약 4350 ng/mL 또는 약 4400 ng/mL 내지 약 6000 ng/mL 또는 약 6130 ng/mL 내지 약 6250 ng/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서. 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 3580 내지 약 5600 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 생성하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax는 바람직하게는 약 3910 내지 약 4790 ng/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 Cmax는 약 4250 ng/mL 또는 약 4300 ng/mL 또는 약 4350 ng/mL 또는 약 4400 ng/mL 또는 약 4450 ng/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 5150 내지 약 7390 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 생성하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax는 바람직하게는 약 5510 내지 약 6750 ng/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 Cmax는 약 6000 ng/mL 또는 약 6100 ng/mL 또는 약 6130 ng/mL 또는 약 6200 ng/mL 또는 약 6250 ng/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 13850 내지 약 90500 ng*h/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 야기하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC는 바람직하게는 약 18550 내지 약 63220 ng*h/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 AUC는 약 20000 ng*h/mL 내지 약 23200 ng*h/mL 또는 약 25750 ng*h/mL 내지 약 29000 ng*h/mL 또는 약 43000 ng*h/mL 내지 약 46780 ng*h/mL 또는 약 52680 ng*h/mL 내지 약 55000 ng*h/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 13850 내지 약 40365 ng*h/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 야기하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC는 바람직하게는 약 18550 내지 약 30900 ng*h/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 AUC는 약 20000 ng*h/mL 내지 약 23200 ng*h/mL 또는 약 25750 ng*h/mL 내지 약 29000 ng*h/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 13850 내지 약 39800 ng*h/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 야기하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC는 바람직하게는 약 18550 내지 약 27850 ng*h/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 AUC는 약 20000 ng*h/mL 또는 약 21000 ng*h/mL 또는 약 23200 ng*h/mL 또는 약 25000 ng*h/mL 또는 약 26000 ng*h/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 15990 내지 약 40365 ng*h/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 야기하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC는 바람직하게는 약 20600 내지 약 30900 ng*h/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 AUC는 약 22000 ng*h/mL 또는 약 23000 ng*h/mL 또는 약 25750 ng*h/mL 또는 약 28000 ng*h/mL 또는 약 29000 ng*h/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 30150 내지 약 90500 ng*h/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 야기하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC는 바람직하게는 약 37420 내지 약 63220 ng*h/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 AUC는 약 43000 ng*h/mL 내지 약 46780 ng*h/mL 또는 약 52680 ng*h/mL 내지 약 55000 ng*h/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 30150 내지 약 74230 ng*h/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 야기하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC는 바람직하게는 약 37420 내지 약 56130 ng*h/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 AUC는 약 43000 ng*h/mL 또는 약 44000 ng*h/mL 또는 약 46780 ng*h/mL 또는 약 49000 ng*h/mL 또는 약 50000 ng*h/mL이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약, 및 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 약 30750 내지 약 90500 ng*h/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 야기하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC는 바람직하게는 약 42140 내지 약 63220 ng*h/mL이다. 또 다른 더욱 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 AUC는 약 49000 ng*h/mL 또는 약 50000 ng*h/mL 또는 약 52680 ng*h/mL 또는 약 54000 ng*h/mL 또는 약 55000 ng*h/mL이다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax에 도달하는 시간은 치료될 개체에 의존할 것이지만, 바람직하게는 0.5 내지 6시간이다. 다양한 바람직한 실시형태에서, tmax(Cmax까지의 시간)는 약 0.75 내지 2시간, 또는 약 1.00시간 내지 약 1.75시간, 또는 약 1.5시간이다. 바람직하게는, tmax는 투여 후 1 내지 1.5시간의 범위이다.
또한, 본 발명은 약 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 또는 바람직하게는 1년 초과 동안 이러한 수준을 달성하기 위해 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 반복된 투여를 포함한다.
명세서 전체에 걸쳐 제공된 모든 투여량은 개개의 유리 염기 형태의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 양을 지칭한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 산-부가 염의 임의의 용량 또는 투여량은 개개의 산의 추가 분자량을 고려하여 그에 따라 조정될 것이다. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용매화물에 상응하게 동일하게 적용된다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 하나 이상의 개개의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염의 형태로 투여될 수 있지만, 혈장 농도는 명세서 전체에 걸쳐 개개의 염기 형태로, 즉 화학식 (I)의 유리 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서 제공되는 것으로 이해된다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 개개의 하이드로클로라이드의 형태로 투여된다.
투여 사이의 바람직한 간격은 규칙적이거나 규칙적인 패턴을 따른다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 의약은 1일 2 또는 3회 투여된다. 가장 바람직하게는, 투여 사이의 간격은 1일 2회 투여의 경우 약 4 내지 약 10 또는 약 12시간이고, 주간 1일 3회 투여의 경우 약 4 내지 약 6시간이고, 이후 야간 동안 비-투여 기간이 예를 들어, 8 내지 16시간 동안 이어진다.
저용량 요법은 개체에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 약 450mg 또는 약 500mg의 1일 용량으로 제공한다. 저용량 요법은 예를 들어, 더 높은 용량, 예컨대, 약 900mg 또는 약 1000mg의 1일 용량으로 투여 요법 전 또는 후에 사용될 수 있다.
바람직하게는 적어도 약 4개월, 바람직하게는 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 8개월, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 1년, 또는 적어도 약 2년 동안 1일 2회 또는 3회 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용량의 경구 투여는 인지 기능, 생화학적 질환 마커 진행, 및/또는 플라크 병리의 개선 또는 감소의 완화를 제공한다.
일 양태에서, 바람직한 투여 형태는 정제와 같은 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 바람직한 투여 형태는 캡슐이다. 또 다른 양태에서, 바람직한 투여 형태는 바람직하게는 사쉐에 함유된 분말이다. 다른 양태에서, 의약 또는 조성물은 생화학적 질환 마커 진행, 플라크 병리, 삶의 질 지표 또는 임의의 질병 파라미터의 조합의 개선 또는 감소의 완화를 제공한다.
인지 기능의 감소는 바람직하게는 인지 시험을 특징으로 할 수 있다. 인지 기능의 감소 완화는 위약으로 치료된 개체와 비교하여 적어도 25%, 더욱 바람직하게는 적어도 40%, 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 60%인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경도-중등도의 알츠하이머병을 가질 수 있는 위약으로 치료된 개체는 특정 기간(예를 들어, 1년) 후에 ADAS-cog 시험에서 대략 5.5 포인트 더 높은 점수를 받을 것으로 예상되는 반면, 동일한 기간 동안 본 발명의 조성물로 치료된 개체는 ADAS-cog 척도에서 단지 대략 3.3 포인트 더 높은 점수를 가질 것이고, 즉, 동일한 특정 기간 동안 치료받았을 때, 치료되지 않은 개체에 비해 인지 기능의 60%의 감소를 나타낼 것이고, 또는 2.2 포인트 더 높은 점수를 가질 것이고, 즉, 동일한 특정 기간 동안 치료될 때, 치료되지 않은 개체에 비해 인지 기능의 40% 감소를 나타낼 것이다.
본 발명의 이러한 양태의 특정 실시형태에서, 투여량은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 선택적인 방출제, 및 추가적인 선택적 구성성분을 포함하는 의약 또는 약제학적 조성물로서 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 또 다른 특정 실시형태에서, 투여량은 단위 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 캡슐인 의약 또는 약제학적 조성물로서 제공된다. 단위 투여 형태는 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된다. 본 발명의 이러한 양태의 또 다른 특정 실시형태에서, 투여량은 락토스 일수화물, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 티탄 다이옥사이드, 트라세틴/글리세롤 트라이아세테이트, 및 철 옥사이드에 캡슐화된 화학식 (I)의 화합물, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된 캡슐인 약제학적 조성물로서 제공된다.
약제학적 제형은 임의의 요망되는 적합한 방법을 통한, 예를 들어, 경구(협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소(협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여를 위해 구성될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 애주번트(들)와 조합함으로써 약학 분야에 공지된 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 고체 또는 액체 담체, 희석제 및/또는 첨가제 및 약제학적 공학을 위한 통상적인 애주번트를 사용하여 공지된 방식으로 그리고 적절한 투여량으로 제조된다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 활성 성분과 조합되는 부형제 물질의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 적합한 부형제는 상이한 투여 경로, 예컨대, 장내(예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소 적용에 적합하고 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 적합한 부형제의 예는 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트라이아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예를 들어, 락토스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이다.
본 발명의 매우 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 제제는 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예컨대, 담체 단백질(예를 들어, 혈청 알부민), 윤활제, 보존제, 안정화제, 충전제, 킬레이트제, 항산화제, 용매, 결합제, 현탁제, 습윤제, 유화제, 염(삼투압에 영향을 미치기 위해), 완충 물질, 착색제, 향미제(flavoring) 및 하나 이상의 추가 활성 물질, 예를 들어, 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다. 첨가제는 당 분야에 잘 알려져 있으며, 이들은 다양한 제형에 사용된다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제형은, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 별개의 단위로서 투여될 수 있다.
물론, 상기 특히 언급된 구성요소 이외에, 제형은 또한 특정 타입의 제형과 관련하여 당 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐 또는 정제 코어 제형의 바람직한 예는 바람직하게는 염 형태, 예컨대, 하이드로클로라이드의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 건조 결합제, 윤활제 및 선택적으로 용매를 포함한다.
캡슐 또는 정제 코어 제형의 매우 바람직한 예는 바람직하게는 염 형태, 예컨대, 하이드로클로라이드의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카멜로스 소듐, 실리카, 코포비돈 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 선택적으로 용매, 예컨대, 물을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 의약은 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 상승적 효과는 약제학적 조성물 또는 의약에서 하나 초과의 활성 약제학적 성분을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 즉, 이 경우에, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체는 활성 성분으로서 적어도 또 다른 작용제와 조합된다. 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있고, 화학식 (I)의 화합물 및 추가의 약제학적 활성 성분 또는 작용제 둘 모두를 포함하는 단일 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 화합물은 당업자에게 공지된 작용제(예를 들어, WO 2008/025170호)와의 조합에 적합하고, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 의약과 함께 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 의약, 및 본 발명에 따른 투여 요법은 임의의 다른 활성제 또는 약제학적 조성물과 함께 제공될 수 있으며, 여기서 이러한 조합 요법은 예를 들어, 신경퇴행성, 염증성, 심혈관, 또는 면역조절 질환 또는 본 명세서에 기재된 임의의 병태를 치료하기 위해 O-GlcNAcase 활성을 조절하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 의약, 및 본 발명에 따른 투여 요법은 타우병증, 시누클레인병증 및 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 작용제와 조합하여 제공될 수 있다. 이러한 작용제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다:
- 아세틸콜린 에스테라제 저해제(AChEI), 예컨대, Aricept®(Donepezil), Exelon®(Rivastigmine), Razadyne®(Razadyne ER®, Reminyl®, Nivalin®, Galantamine), Cognex®(Tacrine), NMDA 길항제, 예컨대, 메만틴(Axura®, Ebixa®), 휴페르진 A, 펜세린, Debio-9902 SR(ZT-1 SR), 자나페질(TAK0147), 간스티그민, NP7557, α7 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제, 5-HT6 수용체 길항제, M1 무스카린 아세틸콜린 수용체 길항제 및 포지티브 무스카 알로스테릭 조절제, 및 콜린성 신호전달을 회복/강화시키거나 전인지 효과를 나타내는 다른 작용제
- 메틸렌 블루, 모르포머 등과 같은 tau 응집 저해제
- tau 항체 및 다른 단백질/펩타이드 유래된 tau 결합제와 같은 tau에 직접 결합함으로써 tau의 격리에 의한 세포내 및 세포외 tau 시딩 및 세포간 전파를 차단하는 작용제
- tau 결합/격리 항체의 역가를 유도하는 백신
- AL-108, AL-208, 파클리탁셀 등과 같은 미세소관 안정화제
- 신경보호제 또는 그 자체로 청구됨(예를 들어, AZP2006)
- 비스테로이드 항염증제 약물, TNFα/류마티스 약물, 예컨대 Enbrel, Humira 등과 같은 항염증제
- tau의 발현을 감소 또는 변형시키고/시키거나 Aβ의 생성을 하향조절하는 siRNA, shRNA, 유전자 요법 또는 CRISPER 유래 치료제
- 아밀로이드-β(Aβ) 펩타이드 저하제, 예컨대, β-세크레타제(BACE-1) 또는 γ-세크레타제 저해제 또는 조절제
- 이러한 항체의 역가를 유도하는 노인성 플라크-세정, Aβ 단량체 또는 올리고머 결합 생물제제, 예를 들어, Aβ 항체 및 Aβ 백신
- 키나제를 저해함으로써 tau 인산화를 저해하는 화합물, 예를 들어, GSK3 저해제(Tideglusib)
- TREM2 및 CD33 결합/조절 약물/항체/백신
- Zocor/Lipitor, ApoE4 표적화 약물과 같은 콜레스테롤 저하 약물
- 이뇨제, 안지오텐신-1 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 저해제, 칼슘 채널 차단제 또는 β-차단제와 같은 항고혈압 약물
- 항우울제와 같은 기분 안정화 약물(예를 들어, 플루옥세틴, 둘록세틴, 부프로피온, 아미트립틸린, 이미프라민)
- 졸피뎀과 같은 불면증 약물
- 코엔자임 Q10과 같은 식이 보조제
- 카비오도파/레보도파, 모노아미노옥시다제 저해제(Razagiline), COMPT 저해제, 유전자 요법 등과 같은 도파민성 약물
- 루이소체/α-시누클레인 결합 생물학적 제제, 예컨대, α-시누클레인 항체 및 이러한 항체의 역가를 유도하는 α-시누클레인 백신
- TDP43 또는 FUS 결합 생물학적 제제, 예컨대, TDP43 또는 FUS 항체 및 이러한 항체의 역가를 유도하는 TDP43 또는 FUS 백신
- 프로그라눌린 조절제
- 인지 개선을 목적으로 하는 시냅스 가소성 및/또는 뉴런 네트워크를 향상시키기 위한 세포-기반 요법
- 심층 뇌 자극(DBS)은 기억 및 인지에 관여하는 뉴런 경로를 자극하는 것을 목적으로 하는 주요 뇌 영역, 예컨대, 뇌궁(fornix) 및/또는 마이네르트의 핵 기저부(nucleus basalis)와 같은 주요 뇌 영역에 전극을 이식하는 것으로 구성된다. (Mirzadeh Z. et al. (2016) J. Neural Transm (Vienna) 123: 775-783; Ponce FA et al. (2016) J Neurosurg 125 :75-84; Sankar T et al. (2015) Brain Stimulat 8 :645-654; Lozano AM et al. (2016) J Alzheimers Dis 54 :777-787; Kuhn J et al. (2015) Brain Stimulat 8 :838-839)
상기 열거된 만성적으로 적용된 약리학적 요법에 추가하여, 세포-기반 요법, 유전자 요법, 심층 뇌 자극 및 뇌 회로의 표적화된 병변을 포함하는 보다 침습적인 뇌 요법에서 단기 또는 장기 O-GlcNAcase 저해에 이점이 있을 수 있다. 예를 들어, 파킨슨병과 같은 질환에서 iPSC 세포의 세포 이식은 배양된 세포에서 세포 스트레스를 생성할 수 있으며, 이는 절차와 동시에 및 절차 후에 기능 및 생존을 개선시키기 위해 O-GlcNAcase 저해제로의 치료에 의해 완화될 수 있다. 문헌[Martinez et al(2017)]에 의해 검토된 바와 같이, O-GlcNAc는 전사, 스트레스 과립 형성, 열 충격 단백질 합성, 변경된 대사 플럭스, 감소된 소포체(ER) 스트레스, 및 모두 이식된 세포의 즉각적 및 장기 기능 및 생존을 결정하는데 역할을 할 수 있는 개선된 미토콘드리아 기능을 포함하는 여러 경로를 통해 세포 생존 결정을 매개하는 데 관여하였다. 또한, 수술 부위에서 감소된 세포 스트레스 및 후속 신경염증 반응의 감소가 또한 유익할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 의약, 및 본 발명에 따른 투여 요법은 타우병증, 시누클레인병증 및 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 작용제와 조합하여 제공될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 비제한적으로, 인지 개선을 목적으로 임의의 이환된 뇌 영역에 이식되는 뉴런 세포의 생성으로 구성된 세포 대체 요법을 포함할 수 있다. 뉴런 세포는 신경-특이적 이식 인자의 임의의 조합을 사용함으로써 체세포로부터(Vierbuchen T. et al. (2010) Nature 463:1035-1041; Zhang SZ. et al. (2016) Stem Cells Int. 2016: 2452985; Addis RC. et al. (2011) PLoS ONE 6: e28719; Zhao J. et al. (2012) PLoS ONE 7: e41506; Lim MS. et al. (2015) J. Biol. Chem. 290:17401-17414) 및/또는 유도 만능 줄기 세포(iPSC)로부터(Kim J. et al. (2011) Proc Natl Acad Sci USA 108 :7838-7843; Matsui T. et al. (2012) Stem Cells 30: 1109-1119; Sheng C. et al. (2012) Cell Res 22: 208-218; Lujan E. et al. (2012) Proc Natl Acad Sci USA 109 :2527-2532; Lim MS et al. (2015) J Biol Chem 290:17401-17414; Han DW et al. (2012) Cell Stem Cell 10: 465-472) 직접적으로 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물 및 유효량의 약제학적 활성 성분을 포함하는 추가 의약의 별도의 팩으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다. 세트는 박스, 개별 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 세트는 예를 들어, 별도의 단위 투여 형태를 포함할 수 있으며, 각각은 정제, 또는 예를 들어, 용해된 또는 동결건조된 형태로서의 추가 단위 투여 요법으로 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 유효량의 추가로 약제학적 활성 성분을 포함하는 추가 의약을 함유한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 의약은 질환의 발병 전 또는 후에 요법으로서 작용하는 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 상기 언급된 약제학적 조성물 및 의약은 특히 치료적 치료에 사용된다. 치료적으로 관련된 효과는 부분적으로 또는 완전히, 질환 또는 병리학적 병태와 관련되거나 이의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터, 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키거나 정상으로 복귀시킨다. 모니터링은 예를 들어, 반응을 부스팅하고 질환의 증상을 완전히 근절시키기 위해, 약제학적 조성물 및 의약이 별도의 간격으로 투여되는 경우에 한하여 일종의 치료로 간주된다.
본 발명의 의미에서, 대상체가 가족 성향, 유전적 결함, 또는 이전에 통과한 질병과 같은 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 상태에 대한 임의의 전제조건을 갖는 경우 예방적 치료가 권장된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태는 다음과 같다:
A. 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 정상 상태에서 저점(through)에서 적어도 약 35 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 투여 빈도로 반복적으로 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
B. 실시형태 A에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도가 저점에서 약 45 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL의 범위로 유지되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
C. 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 정상 상태에서 적어도 약 155 ng/mL의 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 투여 빈도로 반복적으로 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
D. 실시형태 C에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도가 24시간의 기간에 걸쳐 약 270 ng/mL 내지 내지 약 2000 ng/mL의 범위로 유지되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
E. 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 정상 상태에서 적어도 약 1650 내지 약 7390 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 투여 빈도로 반복적으로 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
F. 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 정상 상태에서 적어도 약 13850 내지 약 90500 ng*h/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 투여 빈도로 반복적으로 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
G. 이전 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용량이 경구 투여되고 약 150mg 내지 약 500mg의 범위인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
H. 실시형태 E에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax가 약 3580 내지 약 7390 ng/mL인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
I. 실시형태 F에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC가 약 30150 내지 약 90500 ng*h/mL인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
J. 이전 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용량이 경구 투여되고 약 300mg 내지 약 500mg의 범위인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
K. 이전 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 반복적으로 투여되는 용량이 일정하게 유지되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
L. 이전 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 투여 빈도가 1일 2회 또는 1일 3회인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
M. 이전 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 용량이, 경구 투여될 때, 1일당 약 240mg 내지 약 1500mg인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
N. 이전 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 1일 3회 약 150mg 또는 1일 2회 약 250mg, 또는 1일 3회 약 300mg 또는 1일 2회 약 500mg의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 경구 용량을 투여하는 것을 포함하는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
O. 이전 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 인간 대상체가 질환 또는 병태를 앓거나, 질환 또는 병태가 발병할 증가된 위험에 있는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
P. 실시형태 O에 있어서, 질환 또는 병태가 하나 이상의 단백질병증으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변 이성질체.
Q. 실시형태 O 또는 P에 있어서, 질환 또는 병태가 신경 장애 또는 신경퇴행성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
R. 신경 장애 또는 신경퇴행성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중으로부터 선택된 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이러한 질환 또는 병태가 발병할 위험이 증가된 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 방법은 1일 3회 약 150mg 또는 1일 2회 약 250mg, 또는 1일 3회 약 300mg 또는 1일 2회 500mg의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 경구 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
S. 실시형태 O, P, Q 또는 R 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 병태가 하나 이상의 타우병증, 시누클레인병증 및 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인지 장애가 있는 근위축성 측삭 경화증(ALSci), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease), 행동 변이 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 및 의미론적 변이 원발성 진행성 실어증(nfv & svPPA), 블루이트병, 피질기저변성(CBD), 푸길리스티카 치매, 루이소체 치매(DLB), 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangle), 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 전두측두엽 변성(FTLD), 신경절교종, 신경절세포종, 게르스트만-스트로이슬러-샤인커 질환, 구형 신경교 타우병증, 과들루팡 파킨슨병, 할레보덴-스파츠병(뇌 철 축적 타입 1을 갖는 신경변성), 납 뇌병증, 리포푸시노증, 수막혈관종증, 다계통 위축증(MSA), 근긴장성 이영양증, 니만-픽 질환(타입 C), 팔리도-폰토-흑질 변성, 파킨슨병, 파킨슨병 치매(PDD), 괌의 파킨슨증-치매 컴플렉스, 픽병(PiD), 뇌전증 후 파킨슨증(PEP), 프리온 질환(크로이츠펠트-야콥병(GJD) 포함), 변이 크로이츠펠트-야콥병(vCJD), 치명적 가족성 불면증, 쿠루병, 진행성 피질상 신경교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 순수 자율신경계 부전, 리처드슨 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴-전용 치매, 결절성 경화증, 헌팅턴병 또는 경도 인지 장애(MCI), 만성 외상성 뇌병증, 원발성 진행성 실어증, 진행성 비유창성 실어증, 의미 치매, 스틸-리처드슨-올스제브스키 증후군, 간질, 만성 및 급성 염증, 크론병, 신경염, 지주막하 출혈(SAH), 다발성 경화증(MS), 프리드리히 운동실조증, 및 부신백색질형성 장애증의 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
T. 이전 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화합물 및/또는 이의 호변이성질체가 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 및/또는 염의 형태로 투여되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
U. 약 100mg, 약 120mg, 약 150mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg 또는 약 750mg으로부터 선택되는 양의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 단위 투여 형태.
V. 실시형태 U에 있어서, 약 150mg, 약 250mg, 약 300mg 또는 약 500mg의 양의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는, 단위 투여 형태.
W. 실시형태 U 또는 V에 있어서, 상기 단위 투여 형태가 경구 투여되도록 구성되는, 단위 투여 형태.
X. 실시형태 U, V 또는 W 중 어느 하나에 있어서, 상기 단위 투여 형태가 정제 또는 캡슐 또는 사쉐의 형태인, 단위 투여 형태.
Y. 실시형태 U, V, W 또는 X 중 어느 하나에 있어서, 화합물 및/또는 이의 호변이성질체가 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 및/또는 염의 형태인, 단위 투여 형태.
Z. 실시형태 U 내지 Y 중 어느 하나에 따른 단위 투여 형태의 투여를 포함하는 실시형태 A 내지 T 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
Za. 질환 또는 병태를 앓고 있거나 발병할 위험이 증가된 인간 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 방법은 1일 3회 약 150mg 또는 1일 2회 약 250mg, 또는 1일 3회 약 300mg 또는 1일 2회 500mg의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 경구 용량의 투여를 포함하는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
본 발명의 추가의 바람직한 실시형태는 하기와 같다:
1. 정상 상태에서 저점에서 적어도 약 35 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 용량 빈도로, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 인간 대상체에게 반복적으로 투여하는 것을 포함하는, 투여 요법.
2. 실시형태 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도가 저점에서 약 45 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL의 범위로 유지되는, 투여 요법.
3. 정상 상태에서 적어도 약 155 ng/mL의 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 용량 빈도로, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 인간 대상체에게 반복적으로 투여하는 것을 포함하는, 투여 요법.
4. 실시형태 3에 있어서, 24시간의 기간에 걸친 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도가 약 270 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL의 범위로 유지되는, 투여 요법.
5. 정상 상태에서 적어도 약 1650 내지 약 7390 ng/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 용량 빈도로, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 인간 대상체에게 반복적으로 투여하는 것을 포함하는, 투여 요법.
6. 정상 상태에서 적어도 약 13850 내지 약 90500 ng*h/mL의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 용량 빈도로, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 또는 염을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 인간 대상체에게 반복적으로 투여하는 것을 포함하는, 투여 요법.
7. 상기 언급된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1일 투여 빈도로 투여될 용량이 경구 투여되고, 약 150mg 내지 약 500mg의 범위인, 투여 요법.
8. 실시형태 5에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax가 약 3580 내지 약 7390 ng/mL인, 투여 요법.
9. 실시형태 6에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC가 약 30150 내지 약 90500 ng*h/mL인, 투여 요법.
10. 상기 언급된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 1일 투여 빈도로 투여될 용량이 경구 투여되고, 약 300mg 내지 약 500mg의 범위인, 투여 요법.
11. 상기 언급된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 반복적으로 투여되는 용량이 일정하게 유지되는, 투여 요법.
12. 상기 언급된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 1일 투여 빈도가 1일 2회 또는 1일 3회인, 투여 요법.
13. 상기 언급된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 용량이 1일당 약 240mg 내지 약 1500mg인, 투여 요법.
14. 상기 언급된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 1일 3회 약 150mg 또는 1일 2회 약 250mg, 또는 1일 3회 300mg 또는 1일 2회 500mg의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 경구 용량의 투여를 포함하는, 투여 방법.
15. 실시형태 1 내지 14에 따른 투여 요법을 포함하는, 신경 장애 또는 신경퇴행성 질환, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중으로부터 선택되는 병태의 치료 방법.
16. 인간 대상체에게 1일 3회 150mg 또는 1일 2회 약 250mg, 또는 1일 3회 약 300mg 또는 1일 2회 500mg의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 경구 용량의 투여를 포함하는, 방법.
17. 실시형태 15 또는 16에 있어서, 병태가 하나 이상의 타우병증, 시누클레인병증 및 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인지 장애가 있는 근위축성 측삭 경화증(ALSci), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease), 행동 변이 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 및 의미론적 변이 원발성 진행성 실어증(nfv & svPPA), 블루이트병, 피질기저변성(CBD), 푸길리스티카 치매, 루이소체 치매(DLB), 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangle), 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 전두측두엽 변성(FTLD), 신경절교종, 신경절세포종, 게르스트만-스트로이슬러-샤인커 질환, 구형 신경교 타우병증, 과들루팡 파킨슨병, 할레보덴-스파츠병(뇌 철 축적 타입 1을 갖는 신경변성), 납 뇌병증, 리포푸시노증, 수막혈관종증, 다계통 위축증(MSA), 근긴장성 이영양증, 니만-픽 질환(타입 C), 팔리도-폰토-흑질 변성, 파킨슨병, 파킨슨병 치매(PDD), 괌의 파킨슨증-치매 컴플렉스, 픽병(PiD), 뇌전증 후 파킨슨증(PEP), 프리온 질환(크로이츠펠트-야콥병(GJD) 포함), 변이 크로이츠펠트-야콥병(vCJD), 치명적 가족성 불면증, 쿠루병, 진행성 피질상 신경교증, 진행성 핵상 마비(PSP), 순수 자율신경계 부전, 리처드슨 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴-전용 치매, 결절성 경화증, 헌팅턴병 또는 경도 인지 장애(MCI), 만성 외상성 뇌병증, 원발성 진행성 실어증, 진행성 비유창성 실어증, 의미 치매, 스틸-리처드슨-올스제브스키 증후군, 간질, 만성 및 급성 염증, 크론병, 신경염, 지주막하 출혈(SAH), 다발성 경화증(MS), 프리드리히 운동실조증, 및 부신백색질형성 장애증의 군으로부터 선택되는, 병태를 치료하는 방법.
18. 약 100mg, 약 120mg, 약 150mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg 또는 약 750mg으로부터 선택되는 양의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물, 염 또는 호변이성질체 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포하는, 단위 투여 형태.
19. 실시형태 18에 있어서, 약 150mg, 약 250mg, 약 300mg 또는 약 500mg의 양의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는, 단위 투여 형태.
20. 실시형태 18 또는 실시형태 19에 있어서, 경구 투여되도록 구성된, 단위 투여 형태.
21. 실시형태 18, 19 또는 20 중 어느 하나에 있어서, 정제 또는 캡슐 또는 사쉐인, 단위 투여 형태.
22. 실시형태 18, 19, 20 또는 21 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 1 내지 14에 따른 투여 요법에서 사용하기 위한 것인, 단위 투여 형태.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
실시예
화학식 (I)의 화합물은 WO/2016/030443호에 따라 제조된다.
실시예 1: 예를 들어, 인간 O-GlcNAcase 효소 저해 검정
5μl의 적절한 농도의 2% DMSO(용량 반응 곡선 계산을 위해) 중 McIIvaine's 완충제(pH 6.5) 중 저해제 용액을 384-웰 플레이트(Greiner, 781900)의 각 웰에 첨가하였다. 이후, 20nM의 His-태그된 hOGA 및 10μM의 FL-GlcNAc(플루오레세인 모노-베타-D-(2-데옥시-2-N-아세틸) 글루코피라노시드; Marker Gene Technologies Inc, M1485)를 20μl의 최종 부피를 위한 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 10μL의 정지 완충제(200mM 글리신, pH 10.75)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 형광 수준(λexc 485 nm; λemm 520 nm)을 PHERAstar 기계에서 판독하였다. 측정된 형광의 양을 저해제의 농도에 대해 플롯팅하여 IC50을 계산하기 위해 S자형 용량 반응 곡선을 생성하였다. 백그라운드(Thiamet G 3 uM = 100% 저해)의 차감에 의해 모든 개별 데이터가 보정된 반면, 0.5% DMSO는 대조군 값(저해 없음)으로 간주되었다.
실시예 2: 약력학적 모델:
총 단백질 O-GlcNAcylation 면역검정(RL2 mAb, Meso Scale 전기화학발광(ECL) 검정)
시험 화합물을 C57BL/6J 마우스에 경구 투여하였다. 화합물 투여 후 규정된 시간 간격, 통상적으로 2 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 24시간 범위의 시간에, 마우스를 혈액 수집 및 전뇌 절개를 위해 참수에 의해 희생시켰다. 우뇌 반구를 2ml의 Precellys 튜브에 넣고, 드라이아이스에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 좌뇌 반구를 2ml Eppendorf 튜브에 넣고, 드라이아이스에서 급속 동결시키고, 추가 가공될 때까지 -80℃에서 저장하였다. 혈액 샘플을 35 IU의 헤파린을 함유하는 Sarstedt 튜브에 수집하고 4℃에서 유지하였다. 3800 xg, 4℃에서 10분 동안 원심분리한 후, 각 샘플로부터의 50μL의 혈장을 1.5ml Eppendorf 튜브로 옮기고 -80℃에서 저장하였다.
면역검정을 위한 가용성 뇌 단백질의 제조를 위해, 반구를 프로테아제 저해제 칵테일을 갖는 빙냉 Cytobuster 시약(71009 - Merck Millipore) 완충제 중에서 균질화하였다. 4℃에서 17000 xg에서 15분 동안 원심분리한 후, 상청액을 폴리카보네이트 튜브(1ml)로 옮겼다. 상청액을 100000 xg, 4℃에서 1h 동안 원심분리에 의해 제거하고, 단백질 농도를 제조업체의 지침에 따라 BCA 키트(23227 - Pierce, 일리노이주 록퍼드 소재)를 사용하여 결정하였다.
총 단백질 O-GlcNAcylation 면역검정:
샘플을 무작위화하고 120 μg/ml(25 μl/웰)의 가용성 뇌 단백질을 4℃에서 밤새 다중-어레이 96-웰 고 결합 플레이트(L15XB-3 고 결합 - Meso Scale Discovery) 상에 직접 코팅하였다. 세척 후(PBS-T 완충제로 3X), 플레이트를 교반 하에 실온(RT)에서 1h 동안 MSD 차단제 A 용액으로 차단하였다. 세척 후(PBS-T 완충제로 3X), 플레이트를 O-GlcNAc 모이어티(RL2; MA1-072 - Thermo Scientific)에 대해 지시된 0.1 μg/ml의 마우스 단클론성 항체와 함께 교반 하에 RT에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. ECL 검정을 위해, 세척 후(PBS-T 완충제로 3X), 1 μg/ml의 SULFO-TAG™ 표지된 항-마우스 2차 항체(Meso Scale Discovery)를 첨가하고, 플레이트를 교반 하에 RT에서 1h 동안 인큐베이션하고, 광으로부터 보호하였다. 세척 후(PBS-T 완충제로 3X), Sector Imager 6000(Meso Scale Discovery)에서 판독하기 전에 150 μl/웰의 1X 판독 완충제 T를 플레이트에 첨가하였다.
실시예 3: 전임상 모델
A. DSS 대장염 모델에 대한 생체내 치료 효능:
Zhao M, et al. (2018) EMBO Mol. Med. 10: e8736
덱스트란 소듐 설페이트(DSS)는 수일 동안 음용수 중에서 5%(중량/부피)로 투여될 때 대장염을 유발하는 대략 36 내지 50 kDa의 음으로 하전된 설페이트화된 다당류이다(Okayasu I. et al. (1990) Gastroenterology 98:694-702).
성체(balb/c) 마우스를 무작위화하고 1주일 동안 순응시켰다. 이후, 화학식 (I)의 화합물 또는 비히클을 DSS 치료 2주 전(-14일)에 시작하여 DSS 치료 동안 및 실험 종료(+9일)까지 계속되는 경구 위관영양법에 의해 21일 동안 투여하였다. 0일에, 동물을 + 5일까지 음용수 중 5%(중량/부피) DSS 용액에 접근하게 하였다. 이후, DSS 용액을 제거하고 +9일까지 4일 이상 동안 추가로 음용수로 대체하였다. 0일부터 실험 종료(+12일)까지, 체중 감소, 묽은 변 및/또는 설사 및 대변에서 잠혈 또는 육안 혈액의 존재를 포함하는 대장염의 임상 징후에 대해 동물을 매일 모니터링하였다. +12일에 또는 동물이 인도적 종점에 도달하면, 결장을 절개하여 이의 길이를 측정하고 이의 함량을 관찰하였다. 원위 결장의 샘플을 조직병리학을 위해 처리하였다. 또 다른 샘플을 균질화하고 조직 사이토카인 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. 시험된 화합물의 치료 효능을 i) 체중 감소, ii) 대변 외관 iii) 배설물 내 혈액의 존재 및 iv) 동물의 일반적인 외관을 포함하는 질환 점수의 결정에 의해 문헌[Alenghat et al. 2013 (Alenghat T. et al. (2013) Nature 504: 153 - 157)]에 따라 평가하였다.
- 체중 감소(감소 없음 = 0; < 5% = 1; 5-10% = 2; 10-20% = 3; > 20% = 4);
- 대변(정상 = 0; 부드러움, 물 같은 = 1; 매우 부드러움, 반-형성된 = 2; 액체, 끈적임, 또는 배변 불가능 = 3);
- 배설물에서 혈액(혈액 없음 = 0; 직장에서 보이는 혈액 = 1; 털에서 보이는 혈액 = 2);
- 일반적인 외모(정상 = 0; 입모(piloerection) = 1; 혼수 및 입모 = 2; 움직임 적음 = 4).
조직학적 손상 및 염증을 문헌[Gilbert et al (2012) (Gilbert S. et al. (2012) EMBO Mol. Med.4: 109 - 124)]에 기재된 바와 같이 스코어링하였다. 스코어링 파라미터는 부종(척도: 1 내지 4), 상피 단층의 부식/궤양(척도: 1 내지 4), 음와 손실/손상(척도: 1 내지 4), 및 점막으로의 면역 세포의 침윤(척도: 1 내지 4).
더 적은 체중 감소, 대변에서의 혈액 부재 또는 더 적은 혈액, 더 나은 대변 점조도 및 더 나은 전반적인 외관으로 인한 질환 점수의 감소는 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 관찰된다. 조직학 검사에 의해, 화합물 화학식 (I)로의 치료는 조직 염증의 유의한 감소를 초래한다.
B. 파킨슨병(PD) 모델(라인 61)에 대한 생체내 치료 효능:
Levine PM. et al. (2019) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 116(5):1511-1519.
뮤린 Thy-1 프로모터의 조절 제어 하에 야생형 인간 알파-시누클레인 단백질(hAsyn)을 과발현하는 트랜스제닉 마우스(라인 61)는 널리 사용되는 파킨슨병(PD) 동물 모델이다. 시간이 지남에 따라, 이 모델은 흑질을 포함하는 뇌의 피질 및 피질하 영역에서 세린 129(pser129-Asyn) 상에서 인산화된 hAsyn의 응집된 침착물 및 hAsyn의 축적을 보여준다(Rockenstein E, et al. (2002) J. Neurosci. Res. 68(5):568-78). 또한, 협응 부족, 힘의 감소, 및 불균형과 같은 운동 결핍이 또한 2 내지 4개월령에 관찰된다(Fleming et al. 2004, J Neurosci 24 (42): 9434-40). 화학식 (I)의 화합물의 치료 효과는 조직학에 의한 및 치료된 동물의 뇌 "불용성 분획"에 존재하는 응집된 hAsyn의 생화학적 결정에 의한 행동(운동 성능)의 평가, 뿐만 아니라 응집된 hAsyn 및 pser129-Asyn 침착물의 정량화의 평가를 기반으로 한다.
이를 위해, 트랜스제닉 Line 61 마우스(4주령) 및 연령/성별-매칭된 비-트랜스제닉 한배 새끼를 먼저 기준선에서 Irwin 시험 배터리 시험, 로타로드, 와이어 서스펜션, 빔 보행 및 파스타 갉아먹기 시험에서 시험하였다. 일반적인 건강 상태(체중, 체온, 수염의 존재, 털 및 눈의 구성, 정위 반사, 눈 깜박임에 의한 신경 반사)를 평가하기 위해 Irwin 시험을 수행하였다. 신경근 이상을 검출하기 위해 와이어 서스펜션 및 수직 극 시험을 수행하였다. 로타로드 시험은 운동 협응(rpm/min의 특정 속도로 떨어지는 잠복기의 측정)을 평가한다. 운동 협응 및 균형(빔을 횡단하는 시간 및 오류/슬립의 수)을 평가하기 위해 빔 보행 시험을 사용하였다. 파스타 갉아먹기 시험은 구강안면 운동 장애(물기 에피소드 동안 물린 횟수 및 빈도)를 평가한다. 동물을 24주 동안 매일 경구 위관영양법으로 화학식 (I)의 화합물로 치료하였다. 치료 기간 동안, 동물은 치료 12주 및 24주 후에 2회의 추가 라운드의 행동 시험(상기 기재된 바와 같음)을 겪는다. 치료 기간이 끝날 때, 모든 마우스를 깊은 마취 하에 안락사시키고 염수로 경동맥 관류를 수용하였다. 뇌를 제거하고 반절하였다: 좌측 반뇌는 생화학적 분석을 위해 드라이아이스에서 급속 동결되는 반면, 우측 반뇌는 4% PFA에 후고정되고, 포매되고 조직학적 평가를 위해 동결몰드에 동결된다. 우측 반뇌를 OCT 배지에 포매하고 10μm 동결섹션을 수집하여 치료된 동물의 해마 및 피질에서 면역조직화학에 의해 hAsyn 및 pser129-Asyn 침착물의 수준을 정량화하였다.
가용성 및 불용성 hAsyn의 생화학적 분석을 위해, 급속 동결된 반뇌를 10 부피의 용해 완충제[20 mM Tris-HCl, pH7.4, 50 mM NaCl, 1% Triton X-100, 0.2 mM 소듐-오르토바나데이트, 프로테아제 저해제 칵테일 및 포스파타제 저해제 칵테일]에서 균질화하고, 습식 얼음에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 원심분리(15,000 g, 60분, 4℃) 후, 상청액을 수집하고 이를 "Triton X-100 가용성 분획"으로 지칭하였다. Triton X-100-불용성 펠렛을 용해 완충제에서 1회 세척하고, 2% 소듐 도데실 설페이트(SDS)를 함유하는 용해 완충제에 재현탁시켰다. 2% SDS에서 생성된 균질물을 수집하고 이를 "Triton X-100 불용성 분획"으로 지칭하였다. "Triton-X-100 가용성 분획" 및 "Triton X-100 불용성 분획"에 존재하는 인간 알파-시누클레인의 수준을 MesoScale Discovery (MSD)로부터의 hAsyn 면역흡착 검정 키트(cat no. K151TGD)를 이용하여 전기화학발광에 의해 정량화하였다.
화학식 (I)의 화합물로의 치료는 1) 조직학에 의해 뉴런내 응집된 pser129-Asyn 침착물의 수의 감소를 나타내고; 2) "Triton X-100 불용성 분획"에서 불용성 hAsyn의 감소를 입증하고, 3) Irwin 배터리, 로타로드, 와이어 서스펜션, 빔 보행 및/또는 파스타 갉아먹기 시험 중에서 임의의 행동 시험에서 기능적 이점(운동 개선)을 나타낸다.
C. 급성 녹내장 유도된 허혈-재관류(I/R) 모델에 대한 생체내 치료 효능:
Chen YJ et al. (2015), Invest Ophthalmol. Vis Sci. 56(3):1506-16
화학식 (I)의 화합물의 효능을 급성 녹내장 동물 모델에서 평가하였다. 체중 250 내지 300 g의 8주령 수컷 Sprague-Dawley(SD) 래트를 12-시간 명/12-시간 암 주기 하에 온도- 및 습도-조절된 동물실에 수용하고, 음식 및 물을 임의로 제공하였다. 임의의 실험 전에, 동물을 1주일 동안 순응시켰다. SD 래트를 대조군 및/또는 치료 그룹으로 무작위로 할당하였다. 화학식 (I)의 화합물을 경구(위관 영양) 경로로 투여하였다. 치료가 급성 녹내장-유발 I/R 손상의 유도 24시간 전 또는 1시간 후에 개시되는 2개의 프로토콜이 고려된다.
I/R 손상을 유도하기 위해, 50mg/kg의 케타민 및 2mg/kg의 자일라진의 혼합물의 i.p. 주사를 통해 전신 마취를 유도하였다. 국소 0.5% 프로파라카인 하이드로클로라이드 안과 용액 한 방울을 사용하여 각막 진통에 투여하고, 0.5% 트로피카미드 및 0.5% 페닐에프린으로 동공 확장을 유지하였다. 동공의 진통 및 확장 후, 눈 위 150 cm에서 염수 저장소에 연결된 30-게이지 바늘로 좌측 눈의 전방에 캐뉼러를 삽입하여, 110mm Hg의 높은 안압(IOP)을 초래하였다. 망막 허혈의 존재를 안저에 의해 검사하였다. 캐뉼러 삽입을 60분 동안 지속하였다. 전방에서 주입 바늘을 제거한 후, IOP는 정상으로 돌아간다. 토브라마이신을 갖는 항생제 안과용 겔을 절차 전 및 후에 눈에 국소적으로 적용하였다. 화학식 (I)의 화합물 치료의 장기 효과를 관찰하기 위해 I/R 손상 7일 후에 래트를 희생시켰다. 수집 후, 망막의 두께를 조직학적 염색에 의해 검사하였다(Mayer P, (1896), Mitt. zool. Stn. Neapel., 12,303). 망막 신경절 세포의 수를 또한 면역조직화학에 의해 정량화하였다. 마지막으로, 망막의 기능을 또한 망막전위도(ERG)에 의해 I/R 손상 7일 후에 평가하였다.
화합물 화학식 (I)로의 치료는 1) H&E 염색에 의해 측정된 망막 두께의 감소를 완화시키고; 2) 면역조직화학에 의해 염색된 망막 신경절 세포의 증가된 수를 나타내고, 3) 망막전위촬영에 의해 수득된 상이한 전기적 반응을 분석함으로써 망막 기능을 개선시킨다.
D. 카이네이트-유도된 측두엽 간질(TLE) 모델에 대한 생체내 치료 효능
Sanchez et al. (2019) Neurobiology of Disease 124: 531-543
화학식 (I)의 화합물을 카이네이트-유도된 발작 래트 모델에서 평가하였다. Sprague-Dawley 래트를 발작을 유도하기 위한 카이네이트(10mg/kg)의 복강내 주사로 또는 비히클 대조군으로서 염수로 처리하였다. 카이네이트 주사 후 행동 발작의 중증도는 덜함(점수 1)에서 더 심함(점수 5)으로의 라신 척도(Racine R.J. (1972). Electroencephalogr Clin. Neurophysiol. 32 (3), 269-279)에 따라 스코어링하였다: 1) 입 및 얼굴 경련 및 머리 끄덕임; 2) 하나의 앞다리의 클론성 저크; 3) 양측 앞다리 경련; 4) 앞다리 클론 및 양육; 5) 양육 및 낙상을 갖는 앞다리 경련. 간질 지속증(SE)의 개시는 카이네이트 주사로부터 4h의 기간에 걸쳐 지속적인 발작 활성(Racine 점수 4-5)의 발생까지의 시간으로 정의된다. 카이네이트 투여 4주 후, 동물은 경막 표면에 전극 이식을 위해 EEG 수술을 받는다. 카이네이트 투여 5주 후 기준선(EEG)을 24시간 동안 기록하였다. 이후, 동물에게 연속 3일 동안 화학식 (I)의 화합물을 매일 투여(경구 위관영양)하고, 이 동안 뇌 활성을 EEG 기록에 의해 모니터링하였다. 기준선 후 96시간(4일) 후에 동물을 최종적으로 희생시켰다.
화학식 (I)의 화합물로의 치료는 EEG에 의해 결정된 치료된 동물의 간질 활성을 감소시키고, 발작 횟수, 발작 지속기간 또는 발작간 스파이크 빈도의 감소를 특징으로 한다(Sanchez et al. (2019) Neurobiology of Disease 124: 531-543).
E. 타우병증의 hTauP301L-Tg 마우스 모델에 대한 화학식 (I)의 화합물의 생체내 효과
이 연구에서 사용된 hTauP301L-Tg 모델은 뇌간, 중뇌 및 정도는 덜 하지만 피질 및 해마에서 Tau의 과인산화(AT8 및 AT100에 의해 검출됨)를 특징으로 하는 연령-의존성 뉴런 타우병증을 나타낸다. 과인산화된 Tau는 Tau 응집을 초래하는 입체형태 변화를 나타내고, 마우스는 6개월령부터 신경원섬유 엉킴을 발달시킨다. 병리와 동시에, 이러한 마우스는 일반적인 이동성의 감소를 동반한 꽉 쥐는 행동(clasping behaviour)과 같은 운동 결함을 점진적으로 발달시키고, 8 내지 11개월령에 조기에 사망한다(reMYND 미공개 데이터, Terwel et al., 2005).
화학식 (I)의 화합물에 의한 hTauP301L-Tg 마우스의 치료는 1) 생존율에서 유의한 이점을 입증하고; 2) 운동 기능(쥐는 행동, 빔 보행)의 개선을 나타내고; 3) 신경 병리학의 정도를 감소시키고; 4) 뇌 조직 샘플의 불용성 분획에서 응집된 및/또는 과인산화된 Tau의 수준을 감소시킨다.
실시예 4: 단위 투여 형태(약물 제품, DP) 제조
A. 화합물 (I)의 캡슐의 설명 및 제조
화학식 (I)의 화합물은 즉시 방출 캡슐로서 제형화될 수 있다. 제형화된 제품은 예를 들어, 사이즈 00 스웨덴 오렌지 경질 젤라틴 캡슐에 100mg의 화합물 (I)(유리 염기 등가물)을 함유하는 건조 블렌드이다. 정성적 및 정량적 조성은 표 1에 제시되어 있다.
화합물 (I)은 즉시 방출 캡슐 제형의 개발에 적합한 물리적, 생물약제학적, 및 화학적 특성을 갖는 약물 물질이다. 이는 적합하게 안정하다. 캡슐에 충전될 블렌드 분말은 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트의 일반적인 부형제를 함유한다. 이러한 부형제의 기능 및 품질은 표 1에 요약되어 있다. 모든 구성성분을 고체 경구 제형에 통상적인 농도로 사용하였다. 캡슐 분말에 대한 부형제의 선택은 상용성 연구 및 단기 안정성 연구를 기반으로 하였다. 이러한 연구는 선택된 부형제와 비상용성을 나타내지 않았다.
분말 블렌드의 제조를 위해, 부형제 및 활성제를 사용 전에 체질하였다. 미정질 셀룰로스, 화합물 (I) 및 콜로이드성 이산화규소의 대략 절반을 블렌딩하였다. 블렌드를 체질하고, 나머지 미세결정질 셀룰로스를 첨가하고, 배취(batch)를 블렌딩으로 균질화시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고 다시 균질화시켰다.
캡슐화를 위해, 블렌드를 캡슐화 장비를 사용하여 사이즈 00 젤라틴 캡슐에 채웠다. 캡슐을 먼지 제거하고, 중량-분류하고, HDPE 병에 채웠다.
상이한 농도의 화학식 (I)의 화합물을 갖는 캡슐을 제조하기 위해 상기 기재된 바와 유사한 절차를 따랐다
HPLC에 의한 용해율을 모니터링하는 방법
HPLC에 의한 용해
용해율을 모니터링하는 방법이 확립되었다. 용해 조건은 하기에 기재되어 있다:
용해 장치의 타입: EP/USP 바구니
매질: 0.01M HCl 중 0.1% CTAB
부피: 900mL
온도: 37℃
회전 속도: 75 rpm
싱커(sinker): NA
샘플링 시점: 5, 10, 15, 30, 45, 60분
샘플링 정보: 유량: 15 mL/분, 45μm 필터 디스크를 갖는 인라인
필터, 1.5mL
필터: Spartan, 0.2μm RC, 30mm 직경
통상적인 크로마토그래피 조건
피크 체류 시간: 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 피크는 약 2.1분에 용리된다.
캡슐의 용해 프로파일은 도 6에서 확인될 수 있다.
B. 화합물 (I)의 필름 코팅된 정제의 설명 및 제조
화합물 (I)은 예를 들어, 정제 당 300mg의 화합물 (I)(유리 염기 등가물)을 함유하는 필름-코팅된 정제로서 제형화될 수 있다. 제형화된 DP로 이어지는 제조 단위 작업은 수성 습식 과립화, 이어서 타정 및 수성 필름 코팅 공정을 포함할 수 있다. 정성적 및 정량적 조성은 하기 표 2에 제공된다.
화합물 (I)은 통상적인 기술에 의해 제조된 즉시 방출 경구 DP 제형의 개발에 적합한 물리적, 생물약제학적, 및 화학적 특성을 갖는 약물 물질이다. 이는 적합하게 안정하다.
최종 DP는 정제 코어에 대한 하기 부형제를 함유한다: 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 코포비돈, 무수 콜로이드성 실리카 및 소듐 스테아릴 푸마레이트. 하이프로멜로스, 마크로골, 티탄 다이옥사이드 및 철 옥사이드로부터 제조된 수-기반 필름 코트를 코어 정제 상에 분무하였다. 사용된 모든 부형제의 기능 및 품질은 표 2에 제공된다. 모든 구성성분들을 경구 고체 제형에 대해 통상적인 양으로 사용되하였다. 부형제의 선택은 주요 구성성분들에 대한 이원 혼합물의 상용성 연구 및 단기 안정성 연구에 의해 추가로 뒷받침되었다.
통상적인 배취 조성은 활성 배취에 대한 대략 8,000개의 필름 코팅된 정제에 대해 하기 표 3에 제시되어 있다.
제조 공정의 상이한 단계가 하기에 기술되어 있다.
과립화 공정
Figure pct00007
화합물 (I)(HCl염), 미세결정질 셀룰로스 및 일부의 포비돈을 배취 조성에 따라 정확하게 칭량하고, 체질하고, 적합한 보울 크기의 고전단 믹서 과립기에서 5 내지 15분 동안 블렌딩한다.
Figure pct00008
건조시 손실 및 벌크 밀도의 결정(습식 덩어리화 전 시작 보고값)
Figure pct00009
반투명 용액이 수득될 때까지 포비돈을 정제수에 용해시켜 과립화 용액을 제조한다.
Figure pct00010
과립화 용액(즉, 습식 과립화)을 건조 블렌드에 첨가하면서 점점 더 촉촉한 과립을 연속적으로 반죽 및 절단하였다. 모든 과립화 용액을 첨가한 후, 과립화 시간은 적어도 3분이다.
Figure pct00011
3.0mm 메쉬 체를 통해 습식 과립을 체질한다
Figure pct00012
하기 조건 하에 건조 오븐에서 체질된 습식 과립을 건조시킨다:
목표: 온도: 50 내지 60℃, 각각 활성제 제형의 경우 ≤ 3.5% 및 위약 제형의 경우 ≤ 4.5%의 건조시 손실에 도달할 때까지.
인-프로세스-대조군: 건조시 손실: 목표: ≤ 3.5%(활성제), ≤ 4.5%(위약).
Figure pct00013
1.4mm 메쉬 체를 통한 건조 과립을 체질한다
Figure pct00014
동일한 사양 및 추가 IPC(벌크 및 탭 밀도, 유동성)에서의 건조시 손실 결정의 반복.
Figure pct00015
과립이 서브-배취에서 제조되는 경우: 10분 동안 중력 블렌더에서 분획을 혼합하고, 혼합 후 동일한 사양 하에서 건조 손실 결정 및 IPC 벌크 및 탭 밀도, 유동성의 결정을 반복한다.
Figure pct00016
수율을 결정한다.
압축 매스(compression mass)의 블렌딩
Figure pct00017
필요한 경우 과립의 수율에 대한 과립간 상의 양을 조정한다.
Figure pct00018
체질된 건조된 과립을 함유한 스테인레스강 드럼 내로 직접적으로 1.4mm 메쉬 체를 통해 크로스카멜로스 소듐 및 이산화규소를 체질한다.
Figure pct00019
중력 혼합한다
목표: 혼합 시간: 8 내지 15분
목표: 믹서 속도: 20 내지 30 rpm
Figure pct00020
이전의 스테인리스-강 드럼 내로 직접적으로 0.8mm 메쉬 체를 통해 소듐 스테아릴 푸마레이트를 체질한다.
Figure pct00021
중력 혼합한다
목표: 혼합 시간: 3분
목표: 믹서 속도: 20 내지 30 rpm
Figure pct00022
압축 매스의 인-프로세스-대조군:
건조시 손실: 목표: ≤ 4.0%(활성제 제형) 및 ≤ 4.5%(위약 제형)
유동성 목표: 자유 유동
타정 공정
Figure pct00025
최종 압축 매스를 코어 정제로 압축한다
Figure pct00026
정제 코어의 파라미터:
질량: 목표: 550.0mg ± 5% (522.5 내지 577.5mg)
길이: 목표: 16.6mm + 0.2mm(16.6 내지 16.8mm)
폭: 목표: 7.4mm + 0.2mm(7.4 내지 7.6mm)
높이: 목표: 5.2 내지 5.8mm
분쇄에 대한 내성: 목표: ≥ 140 N
마손도: 목표: 최대 1.0%
붕해 시간: 목표: ≤ 15분
Figure pct00027
코어의 먼지 제거 및 수율 계산
화합물 (I)(HCl염)의 정제의 코팅
Figure pct00028
프로펠러 교반기로 정제수를 교반하여 와류를 형성시키면서, 코팅 화합물(예를 들어, Aquapolish®)을 첨가한다. 현탁액을 고속으로 15분 동안 교반한 다음, 속도를 감소시키고 추가로 45분 동안 교반한다.
Figure pct00029
나머지 정제수를 적합한 크기의 비커에 넣고 철 옥사이드를 점차적으로 첨가하면서 균질화(예를 들어, Ultra Turrax)하고 대략 30분 동안 지속한다.
Figure pct00030
이 분산액을 연속적으로 교반된 폴리머 용액에 첨가하고 약 30분 동안 계속 교반하며, 그후에 최종 현탁액이 0.5mm 스크린을 통과할 것이다.
Figure pct00031
정제 코어를 드럼 코팅기로 옮기고 유입구 공기에 의해 이들을 가온시킨다(드럼 코팅기 속도: 간격).
제품 온도: 목표: 35 내지 45℃
Figure pct00033
현탁액을 코팅 공정 동안 프로펠러 교반기로 교반하고 자동 분무 공정에 의해 적용한다.
제품 온도: 표적: 35 내지 45℃
분무 공기 압력: 목표: 1.6 내지 2.0 bar
상대 분무 속도: 목표: 3.5 g/분/kg
Figure pct00037
최종 요망되는 중량에 도달할 때까지 정제 코어를 코팅한다.
Figure pct00038
필름-코팅된 정제의 파라미터:
외관: 옅은 분홍색, 노치(notch)를 파괴하지 않는
장방형(oblong)
질량: 목표: 583.0mg ± 5%(553.9 내지 612.2mg)
길이: 목표: 16.6mm + 0.3mm(16.6 내지 16.9mm)
폭: 목표: 7.4mm + 0.3mm(7.4 내지 7.7mm)
신장: 목표: 5.4 내지 6.0mm(활성제), 보고 값(위약)
중량 증가: 대략 33.0mg/정제 코어
Figure pct00045
대략 30℃의 유입구 공기 온도에서 40분 동안 간격 모드로 드럼 코팅기를 작동시키면서 필름-코팅된 정제를 건조시킨다.
모든 최종 제품 배취를 사이에 건조제가 있는 라이너에 이중 PE와 함께 단단히 닫힌 스테인리스강 드럼에 저장한다.
상이한 강도의 화학식 (I)의 화합물을 갖는 정제를 제조하기 위해 상기 기재된 바와 유사한 절차를 따랐다
HPLC에 의한 용해율을 모니터링하는 방법
용해율을 모니터링하는 방법이 확립되었다. 용해 조건은 각각의 실행으로 시험될 n=6개의 대상체에 대해 하기에 기재되어 있다:
용해 장치의 타입: USP 패들
매질: 0.01M HCl 중 0.1% CTAB
부피: 900mL
온도: 37℃
회전 속도: 75 ± 2 rpm
샘플링 시점: 45분; 선택적: 5, 10, 15, 30, 45분
샘플링 정보: 유량: 15 mL/분, 45μm 필터 디스크를 갖는
인라인 필터, 1.5mL
샘플 부피: 5ml
통상적인 크로마토그래피 조건
칼럼: Waters Acquity UPLC BEH C18 130Å, 50×2.1mm,
1.7μm 입자 크기
칼럼 온도: 30℃
유량: 0.3 mL/분
주입 부피: 5μL @ 대략 0.1mg/ml 농도
검출 파장: UV 283 nm
이동상: 물 중 0.1%(v/v) TFA: 아세토나이트릴 중
0.1%(v/v) TFA = 80:20(v/v)
피크 체류 시간: 화합물 (I)에 상응하는 피크는 약 1.2분에 용리된다.
정제의 용해 프로파일은 도 6에서 확인될 수 있다.
실시예 5: 1상 임상 시험
하기 기재된 임상 시험에 사용된 모든 단위 투여 형태를 실시예 4에 따라 제조하였다.
건강한 성인 및 노인 대상체에서 경구 투여된 화학식 (I)의 화합물의 단일 및 다중 용량의 안전성, 내약성, 약동학 및 식품 효과를 평가하기 위한 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 1상 연구
연구는 18 내지 80세의 건강한 남성 및 여성(가임 가능성 없음) 지원자에서의 단일-기관, 무작위, 위약-대조 단일- 및 다중 상승 용량 연구였다. 연구 목표는 안전성, 내약성, 식품 효과 및 약동학이었다. 18 내지 55세의 건강한 남성 대상체에서 안전하고 내약성의 단일 용량의 확인 후, 별도의 코호트에 투여하여 식품 효과를 평가하였다. 또한, 다중-용량 안전성, 내약성, 약동학, CSF 약물 수준 및 약력학을 노인(55 내지 80세) 남성 또는 건강한 비-가임 여성 지원자에서 평가하였다.
연구의 상이한 부분은 하기 표에 개략적으로 예시되어 있다.
인간의 약동학
1. 단일 용량 약동학
7개의 상승하는 용량 수준의 화학식 (I)의 화합물(20, 40, 80, 160, 300, 600 및 1000mg의 화합물 (I) 공복 상태)의 단일-용량 약동학을 건강한 젊은 지원자에서 무작위, 위약-대조, 시간 지연, 병렬/교차 그루 연구의 파트 1a에서 평가하였다.
화합물 (I) 약동학적 데이터를 투여 후 최대 72시간까지 혈장 및 소변에서 측정하였다. 화합물 (I) 약동학은 빠른 흡수, 20mg에서 1000mg에서의 Cmax의 거의 용량-비례적인 증가, 및 상이한 용량 수준에서 평균 3.9시간 내지 평균 10.7시간 범위의 말기 반감기(terminal half-time)(t½)를 입증하는 일관된 용량-의존적 프로파일에 의해 특성규명된다. 노출(24시간에 걸친 AUC)은 이러한 용량 수준에서 대략 10% 이상을 벗어나지 않는 용량 표준화된 AUC에 의해 제안된 바와 같이 3개의 최고 용량 수준 300, 600 및 1000mg에서 용량 비례성을 나타내었다.
상승하는 용량 약동학적 평가에 추가하여, 12명의 건강한 노인 대상체의 별도 코호트가 공복 상태 및 만복 상태 둘 모두에서 300mg의 화합물 (I)을 수용한 연구의 파트 1b에 식품 효과의 평가를 포함하였으며, 이는 식품이 화합물 (I)의 노출(AUC)에 거의 영향을 미치지 않았음을 나타내었으며, 즉, 공복 상태에서 노출의 대략 90%가 만복 상태에서 달성되었지만; 흡수는 약 3시간 지연되었으며, 만복 상태에서 화합물 (I)의 Cmax는 공복 상태에서 화합물 (I)의 Cmax의 약 60%에 도달하였다.
공복 상태에서 300mg 화합물 (I)의 건강한 노인 코호트의 화합물 (I)의 약동학을 파트 1a의 공복 상태에서 300mg 화합물 (I)의 건강한 젊은 코호트의 개개의 값과 비교하면, 노출(AUC) 및 Cmax의 관련된 차이(즉, 15% 차이)가 없었다.
요약하면, 혈장 화합물(I)의 피크 농도(Cmax) 및 전신 노출(AUC0-t 및 AUC0-inf)은 20mg 내지 1000mg의 화합물(I) 용량의 단일 용량 투여 후 분명히 증가하였다.
화합물 (I)의 중간 Tmax는 0.50시간 내지 1.50시간이었고, 용량 수준에 대한 개별 값의 유사한 범위는 20mg 내지 1000mg(0.50시간 내지 1.50시간 범위)이었다. 160mg, 300mg 및 1000mg 용량 수준(0.50시간 내지 3.00시간 범위)에 대해 다소 더 높은 값이 관찰되었다.
화합물 (I)의 평균 최종 반감기는 7개의 용량 수준에 걸쳐 4.59시간 내지 8.84시간의 범위였다.
20mg 내지 1000mg의 투여 범위에서 화합물 (I)의 Cmax에 대해 용량 비례성이 관찰되었다.
300mg 내지 1000mg의 투여 범위에서 화합물 (I)의 AUC에 대해 용량 비례성이 관찰되었다.
Figure pct00050
화합물 (I)의 Cmax는 공복 상태에 비해 만복 상태 하에서 대략 42.1% 낮았지만; 화합물 (I)의 AUC0-t 및 AUC0-inf를 통한 전체 노출은 300mg 용량 수준이 투여될 때 만복 및 공복 상태 둘 모두에 대해 유사하였다.
Figure pct00051
300mg의 화합물 (I)과 함께 투여된 고지방, 고칼로리 식사는 Cmax를 약 40%만큼 감소시키고 중앙값 Tmax를 1.00시간에서 4.00시간으로 연장시켰지만, 공복 상태와 비교하여 화합물 (I) 흡수(AUC0-t 및 AUC0-inf) 범위에 영향을 미치지 않았다.
2. 다중 용량 약동학
화합물 (I)의 3개의 상승하는 용량 수준(BID, 즉 1일 2회 제공된 100, 250, 및 500mg의 화합물 (I))의 다중-용량 약동학을 건강한 노인 지원자에서 무작위, 위약-대조, 시간 지연, 병렬 그룹 연구의 파트 2에서 평가하였다. 1일: 1일 2회(BID) 투여. 2일: 투여하지 않음. 3 내지 11일: BID 투여 9일. 12일: 아침에 1회 투여.
화합물 (I) 약동학적 데이터를 마지막 투여 후 72시간까지 혈장 및 소변에서 측정하였다. 화합물 (I) 약동학은 빠른 흡수, 100 내지 500mg BID에서 Cmax 및 노출(AUC)의 거의 용량-비례적인 증가, 및 각각 상이한 용량 수준 및 각각 단일 용량 및 다중 용량에서 평균 3.9시간 내지 평균 10.7시간 범위의 용량 독립적 최종 반감기(t½)를 입증하는, 일관된 용량-의존적 프로파일에 의해 특성규명된다(도 2).
1일부터 12일까지의 화합물 (I) 혈장 농도의 축적은 최소였고, 계산된 최종 반감기(t½)와 일치하며, 즉, 투여 간격에서 1일 및 12일 노출과 비교하여 축적 비율은 1.35 내지 1.38이었다.
요약하면,
1일:
Figure pct00055
화합물 (I)의 Cmax, AUC12-24, 및 AUC0-tau는 100mg, 250mg 및 500mg 용량의 BID 투여 후 분명히 증가하였다.
Figure pct00056
BID 100mg 내지 BID 500mg 용량의 투여 범위로부터 1일에 화합물 (I)의 피크 노출(Cmax) 및 전신 노출(AUC0-tau, 및 AUC12-24)에 대해 용량 비례성이 관찰되었다.
12일:
화합물 (I)의 Cmax, AUC0-48, 및 AUC0-tau는 100mg, 250mg 및 500mg의 화합물 (I) 용량의 다중 BID 투여 후 분명히 증가하였다.
BID 100mg 내지 BID 500mg의 투여 범위로부터 12일에 화합물 (I)에 대한 피크 노출(Cmax) 및 전신 노출(AUC0-tau, 및 AUC0-48)에 대해 용량 비례성이 관찰되었다.
3. 뇌척수액(CSF) 약동학
CSF에서 화합물 (I)의 다중-용량 약동학을 건강한 노인 지원자에서 3개의 상승하는 용량 수준의 화합물 (I)(100, 250, 및 500mg의 화합물 (I), BID, 즉, 1일 2회 제공됨)에서 무작위, 위약-대조, 시간 지연, 병렬 그룹 연구에서 평가하였다. 1일: 1일 2회(BID) 투여. 2일: 투여하지 않음. 3 내지 11일: BID 투여 9일. 12일: 아침에 1회 투여.
화합물 (I) 약동학적 데이터를 마지막 투여 후 72시간까지 CSF에서 측정하였다. 화합물 (I) 약동학은 빠른 흡수, 100 내지 500mg BID에서 Cmax 및 노출(AUC)의 거의 용량-비례적인 증가, 및 상이한 용량 수준 및 각각 단일 용량 및 다중 용량 조건에서 평균 3.9시간 내지 평균 10.7시간 범위의 용량 독립적 최종 반감기(t½)에 의해 특성규명된다(도 3).
요약하면, 화합물 (I)에 대한 CSF PK 파라미터는 불충분한 데이터 포인트로 인해 100mg BID 용량 수준에서 단 1명의 대상체에 대해 보고될 수 있었다. 화합물 (I)은 화합물 (I)의 다중 용량 후 12일에 cSF에서의 검출에 의해 입증되는 바와 같이 혈액-뇌-배리어를 통해 침투하였다. 화합물 (I)의 경우, 250mg BID 용량 수준에서 평균 피크 및 평균 전신 노출에 대한 CSF-대-혈장 비율은 각각 2.5% 및 3.4%였고, 500mg BID 용량 수준에서 각각 4.2% 및 4.6%였다.
정상-상태 메트릭의 하기 요약 통계는 상기 실험 결과에 기초하여 결정되었다("Mathematical Modeling of Pharmacokinetic Data", D.W.A. Bourne, Routledge, 2018):
단일 경구 용량 후 화합물 (I)의 혈장 농도와 뇌 표적 점유율 사이의 관계를 결정하기 위한 건강한 대상체에서의 1상, 공개-라벨, 양전자 방출 단층촬영 연구
인간 뇌 O-연결된-N-아세틸글루코사미니다제(O-GlcNAcase) 효소 점유율을 화학식 (I)의 화합물에 의한 양전자 방출 단층촬영(PET) 추적자로서 사용된 선택적 방사성표지된 O-GlcNAcase 저해제의 경쟁적 치환에 의해 정량화하였다. PET 추적자는 통상적으로 방사성표지된 원자로서 18F 또는 12C를 보유할 수 있다. [18F]-LSN3316612는 비제한적으로 [18F]-방사성표지된 선택적 O-GlcNAcase 저해제로서 선택될 수 있는데, 이는 전임상 연구에서 및 인간 연구를 위한 PET 추적자로서 뇌에서 O-GlcNAcase 효소의 정량화에 적합한 선택성 및 약동학을 나타내는 것으로 나타났기 때문이다(Paul S. et al. (2019) J. Nucl. Med. 60: 129-134).
이 연구의 1차 목적은 화합물 (I)의 단일 경구 용량 후 [18F]-LSN3316612 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 뇌 O-GlcNAcase 점유율을 결정하는 것이었다. 2차 목적은 화합물 (I)의 단일 경구 용량 후 [18F]-LSN3316612 PET를 사용하여 화합물 (I)의 혈장 농도와 뇌 O-GlcNAcase 점유율의 시간-경과 사이의 관계를 결정하는 것이었다.
6명의 건강한 지원자(남성)에 대해 PET 영상화 데이터를 획득하고 분석하였다. 각 대상체는 기준선 PET 스캔 및 2회 투여-후 PET 스캔을 가졌다. O-GlcNAcase 수용체 점유율을 화합물 (I)의 경구 용량(100 내지 1000mg 범위) 대략 7시간 또는 28시간 후에 조사하였고, 점유율의 상응하는 추정치는 17 내지 98%의 범위였다.
도 4에 도시된 바와 같이, 단일 용량의 화합물 (I)은 기준선과 비교하여 유의한 수용체 점유율을 나타내었다.
화합물 (I)의 혈장 농도와 O-GlcNAcase 사이의 관계는 84.1 ng/ml의 EC50(95% 신뢰 구간: 68.0 내지 100.1 ng/ml)으로, 단순 포화 모델에 의해 잘 설명되었다(도 5). 화합물 (I)의 전체 점유율은 화합물 (I)의 최대 용량 내에 도달하였다.
실시예 6: 2상 임상 시험
임상 연구 프로토콜: 진행성 핵상 마비의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 연구
하기 기재된 임상 시험에 사용된 모든 단위 투여 형태를 실시예 4에 따라 제조하였다.
1차 목적: PSP의 치료를 위해 위약와 비교하여 2개의 상이한 용량의 화합물 (I)의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해
2차 목적: 하기를 평가하기 위해:
Figure pct00063
화합물 (I)의 약동학적(PK) 파라미터
Figure pct00064
뇌 tau 부담
Figure pct00065
전체 뇌 및 국소 중뇌 위축의 MRI 평가
Figure pct00066
혈장 및 뇌척수액(CSF)에서의 바이오마커 변화
Figure pct00067
일상 활동을 수행하는 능력
Figure pct00068
대상체의 임상 상태
Figure pct00069
삶의 질
Figure pct00070
인지 장애
연구 설계: 이는 가능한 PSP 리처드슨 증후군 환자에서 화합물 (I)의 안전성 및 내약성을 연구하기 위한 무작위, 다기관, 이중 맹검, 위약-대조 시험이다. 대략 40명의 환자(40 내지 85세 포함)를 식사와 함께 300mg 또는 150mg 또는 위약 TID PO에 대해 2:1:1 비율로 무작위화하였다.
모든 대상체에 대해, 적격성을 결정하기 위해 투여하기 최대 6주 전에 스크리닝 방문을 수행하였다. 적격 환자는 약 12주 동안 매일 경구적으로 연구용 제품(화합물 (I) 또는 위약)을 복용한다. 안전성 및 내약성 데이터를 연구 장소에 필요한 방문 시에 수집하였다. 또한, 안전성 평가 및 채혈을 위한 "가정 방문"을 조직화하였다. 초기 이중-맹검 치료 기간이 완료되면 52주의 공개-라벨 연장 기간이 일어난다. 연구 약물에 대한 적절한 준수를 입증하는 이중-맹검 치료를 완료한 대상체는 공개-라벨 연장 연구로 원활하게 롤오버(roll-over)될 수 있다.
시험 제품(들), 용량 및 투여 방식: 화합물 (I)을 300mg 또는 150mg의 경구(PO) 또는 상응하는 위약으로 1일 3회 투여하였다.
1차 안전성 종점: 12주에 3개의 치료 아암(arm)에서 기록된 치료-응급 부작용의 빈도.
탐색적 효능 종점:
하기 평가의 기준선 점수로부터의 변화:
Figure pct00071
PSP 등급 척도(PSPRS)(28-항목 척도)
Figure pct00072
PSPRS 하위척도(10-항목 척도)
Figure pct00073
피질 기저핵 기능 척도(CBFS)
Figure pct00074
PSP 기능 장애 척도(PSPFDS)
Figure pct00075
Schwab 및 영국의 일상 생활 활동 척도(SEADL)
Figure pct00076
변화의 임상 전체 인상(CGI-C)
Figure pct00077
진행성 핵상 마비 삶의 질 척도(PSP-QoL)
Figure pct00078
몬트리올 인지 평가(MoCA)
Figure pct00079
차원적 무관심 척도(DAS)
Figure pct00080
컬러 트레일 시험 파트 1 및 2(CTT-1 및 CTT-2)
Figure pct00081
글자 유창성 시험
하기 파라미터의 기준선으로부터의 변화:
Figure pct00082
신경변성 및 신경염증 CSF 바이오마커, 예컨대, 신경변성 패널: 총 tau, p-tau, NfL 및 신경염증 패널
Figure pct00083
체적 뇌 MRI에 의해 측정된 전체 뇌 부피
Figure pct00084
체적 뇌 MRI에 의해 측정된 국소(중뇌, 전두엽, 제3 뇌실) 부피
Figure pct00085
혈장 및 CSF(NfL, 총 tau, p-tau) 농도
안전성 종점:
Figure pct00086
치료-응급 부작용(TEAE)
Figure pct00087
심각한 부작용(SAE)
Figure pct00088
심전도(ECG)
Figure pct00089
임상 실험실 측정
Figure pct00090
칼럼비아-자살 심각도 평가 척도(C-SSRS)
통계적 분석:
분석 집단 : 전체 분석 세트는 모든 무작위화된 환자를 포함한다. 안전성 세트는 적어도 1회 용량의 화합물 (I)을 수용한 모든 환자를 포함한다. 프로토콜 당 세트는 주요 프로토콜 편차 없이 연구를 완료한 모든 환자를 포함한다.
화합물 (I)의 바람직한 투여 요법은 특히 안전하고 잘 용인된다.
실시예 7: 2상 임상 시험, 용량 연장
이 실시예 7의 연구 설계는 가능한 PSP 리처드슨 증후군을 갖는 환자에서 화합물 (I)의 안전성 및 내약성을 연구하기 위한 무작위, 다기관, 이중 맹검, 위약-대조 시험인 실시예 6에 기재된 연구와 유사하다. 대략 40명의 환자(40 내지 85세 포함)를 음식과 함께 또는 없이 300mg 또는 150mg 또는 75mg 또는 위약 TID PO에 대해 2:1:1:1 비율로 무작위화하였다.
화합물 (I)의 바람직한 투여 요법은 특히 효과적이고, 안전하고, 잘 용인된다. 75mg TID의 용량은 더 높은 용량을 견디지 못하는 환자에게 사용될 수 있다.
실시예 8: 진행성 핵상 마비(PSP)의 치료를 위한 화합물 (I)의 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 2상 시험
상기 시험에 따르면, 화합물 (I)의 바람직한 투여 요법은 특히 효과적이고, 안전하며, 잘 용인된다.
참고문헌

Claims (20)

  1. 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 상기 방법은 정상 상태에서 저점(trough)에서 적어도 약 35 ng/mL의 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 투여 빈도로 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 반복적으로 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체:
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 농도가 저점에서 약 45 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL의 범위로 유지되는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  3. 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 상기 방법은 정상 상태에서 적어도 약 155 ng/mL의 24시간의 기간에 걸친 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 투여 빈도로 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 반복적으로 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체:
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 평균 혈장 농도가 24시간의 기간에 걸쳐 약 270 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL의 범위로 유지되는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  5. 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 상기 방법은 정상 상태에서 약 1650 내지 약 7390 ng/mL의 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 투여 빈도로 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 반복적으로 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체:
  6. 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체로서, 상기 방법은 정상 상태에서 약 13850 내지 약 90500 ng*h/mL의 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC를 유지하기에 충분한 용량으로 그리고 1일 투여 빈도로 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 반복적으로 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체:
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투여 빈도로 투여되는 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용량이 경구 투여되고 약 150mg 내지 약 500mg의 범위인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  8. 제5항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 혈장 Cmax가 약 3580 내지 약 7390 ng/mL인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  9. 제6항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 24시간에 걸친 혈장 AUC가 약 30150 내지 약 90500 ng*h/mL인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1일 투여 빈도로 투여되는 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 용량이 경구 투여되고 약 300mg 내지 약 500mg의 범위인, 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 반복적으로 투여된 용량이 일정하게 유지되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 투여 빈도가 1일 2회 또는 1일 3회인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 1일 용량이, 경구 투여될 때, 1일당 약 240mg 내지 약 1500mg인, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 3회 약 150mg 또는 1일 2회 약 250mg, 또는 1일 3회 약 300mg 또는 1일 2회 약 500mg의 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체의 경구 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체가 질환 또는 병태를 앓고 있거나, 질환 또는 병태가 발병할 증가된 위험에 있는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 하나 이상의 단백질병증(proteinopathy)으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 신경계 장애 또는 신경퇴행성 질환, 수명 장애, 신경정신 병태, 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 뇌졸중으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  18. 제15항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 하나 이상의 타우병증, 시누클레인병증(synucleinopathy) 및 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭 경화증, 인지 장애가 있는 근위축성 측삭 경화증, 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease), 행동 변이 전두측두엽 치매, 비유창성 및 의미론적 변이 원발성 진행성 실어증, 블루이트병, 피질기저변성, 푸길리스티카 치매, 루이소체 치매, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangle), 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 신경절교종, 신경절세포종, 게르스트만-스트로이슬러-샤인커 질환, 구형 신경교 타우병증, 과들루팡 파킨슨병, 할레보덴-스파츠병, 납 뇌병증, 리포푸시노증, 수막혈관종증, 다계통 위축증, 근긴장성 이영양증, 니만-픽 질환, 팔리도-폰토-흑질 변성, 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 괌의 파킨슨증-치매 컴플렉스, 픽병, 뇌전증 후 파킨슨증, 프리온 질환, 치명적 가족성 불면증, 쿠루병, 진행성 피질상 신경교증, 진행성 핵상 마비, 순수 자율신경계 부전, 리처드슨 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴-전용 치매, 결절성 경화증, 헌팅턴병 또는 경도 인지 장애, 만성 외상성 뇌병증, 원발성 진행성 실어증, 진행성 비유창성 실어증, 의미 치매, 스틸-리처드슨-올스제브스키 증후군, 간질, 만성 및 급성 염증, 크론병, 신경염, 지주막하 출혈, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조증, 및 부신백색질형성 장애증의 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 및/또는 이의 호변이성질체가 이의 약제학적으로 사용 가능한 용매화물 및/또는 염의 형태로 투여되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물 및/또는 이의 호변이성질체가 이의 염산염의 형태로 투여되는, 사용하기 위한 화합물 및/또는 이의 호변이성질체.
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