CN113509555B - Akt2抑制剂在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了AKT2抑制剂在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明首次通过药理实验结果证明AKT2抑制剂（CCT128930）对于游离脂肪酸诱导的L02细胞脂质沉积模型有良好的治疗作用，不仅降低细胞内的脂质沉积及胞质内ROS水平，还可以降低Caspase 3酶活性，从而减少由游离脂肪酸引起的细胞凋亡的发生。AKT2抑制剂用于制备非酒精性脂肪肝病治疗药物，疗效确切、效果显著、副作用低，有广阔的医疗应用前景。

Description

AKT2抑制剂在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及AKT2抑制剂在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史和其他明确的损肝因素所致的以脂肪过度沉积为主要特征的临床综合征，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。按病理改变程度分类及病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD主要由单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）及其相关肝硬化组成。随着肥胖及相关代谢综合征全球化趋势的流行，非酒精性脂肪肝病已经成为我国慢性肝病的主要病因，其主要发病于中年特别是超重肥胖个体，且该病发生时通常没有明显的临床症状，又易导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发。NAFLD还可以影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病，在很高程度上影响了患者的生活质量和寿命。
NAFLD的发病机制目前未完全阐明，但目前阐述最多的主要是“二次打击”理论。“第一次打击”主要涉及肝细胞中脂肪酸和甘油三酯代谢的失衡，从而导致肝脂肪变性。随后的“第二次打击”包括了炎症性细胞因子，脂质过氧化，线粒体功能障碍和氧化应激，其中以氧化应激为主要的影响因素。Tilg和Moschen最新提出的“多重打击”学说主要认为多种损伤之间的相互作用导致NAFLD的发展，包括脂肪组织分泌的促脂因子和炎症细胞因子、肠道菌群、遗传和表观遗传因素、氧化应激、环境和饮食因素等。
目前针对NAFLD的治疗药物主要分为针对疾病发病机制的代谢紊乱和针对疾病发生的生理表现两大类。常见的有胰岛素增敏剂（二甲双胍和噻唑烷二酮类药物）、降血脂药（贝特类或他汀类）及针对肝病的药物（维生素E、熊去氧胆酸等）。然而这些药物长期服用都会给肝脏带来相应的副作用，且NAFLD目前尚未出现疗效较好副作用小的特效药，因此，开发一种安全有效、毒副作用小的生物药已经广受研究者关注。
AKT2编码一种蛋白质，该蛋白质含有SH2样结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶的亚家族。AKT2主要分布于肌肉和脂肪细胞中，在将胰岛素刺激转化为目标组织（包括肝脏、脂肪组织和骨骼肌）的代谢反应中起关键作用。通常，AKT2由磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯（PIP3）募集到质膜上，其激活与胰岛素受体的刺激紧密相关。CCT128930是一种有效的，具有ATP竞争性，选择性的AKT2抑制剂，它是一种有效的高级吡咯并嘧啶铅化合物。目前已知其可作用于恶性胶质瘤细胞，使细胞周期停滞在G1期，阻断AKT通路。有文献报道，在高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗状态中，AKT2是肝脏脂质积累所必需的。目前，关于AKT2抑制剂能够减轻肝脏脂肪代谢异常，缓解肝脏氧化应激损伤，治疗NAFLD的作用未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供AKT2抑制剂在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用。
本发明通过细胞实验证明，AKT2抑制剂CCT128930可以降低L02细胞内脂质水平、ROS水平，还可以降低L02细胞内由高脂饮食引起的Caspase 3酶活性增强的功能。
同时，通过动物实验证明，AKT2 KO基因型小鼠可以正常存活，与WT小鼠相比，无异常现象；AKT2 KO可降低由高脂饮食诱发的小鼠肝脏中TG、TC增高；AKT2 KO可降低由HFD诱发的小鼠肝脏中脂质沉积。
本发明首次通过药理实验结果证明AKT2抑制剂（CCT128930）对于游离脂肪酸诱导的L02细胞脂质沉积模型有良好的治疗作用，不仅降低细胞内的脂质沉积及胞质内ROS水平，还可以降低Caspase 3酶活性，从而减少由游离脂肪酸引起的细胞凋亡的发生。AKT2 KO基因型小鼠在由高脂饮食诱导的小鼠NAFLD模型中表现出肝脏内TG、TC含量降低，脂质累积减轻的现象，与WT基因型小鼠肝脏所表现出的严重脂肪变性形成鲜明对比。动物模型中，AKT2 KO小鼠与WT小鼠生命状态无明显差异，可健康存活，且L02细胞模型中，AKT2抑制剂（CCT128930）处理对L02细胞活力也并无影响。因此AKT2抑制剂（CCT128930）的疗效确切、效果显著、副作用低，有广阔的医疗应用前景。
附图说明
图1是实施例1中处理后小鼠肝脏重量统计结果；
图2是实施例1中处理后小鼠肝脏TG的测量结果；
图3是实施例1中处理后小鼠肝脏TC的测量结果；
图4是实施例1中处理后小鼠肝脏切片的HE染色和油红O染色图；
图5是实施例2中处理后L02细胞MTT实验的测量结果；
图6是实施例2中处理后L02细胞内脂滴的油红O染色结果；
图7是实施例2中处理后L02细胞的DHE染色流式检测结果；
图8是实施例2中处理后L02细胞内caspase3酶活性检测结果；
其中：*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001；ns，无显著性差异。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
以下实施例所采用的材料如下：
AKT2抑制剂（CCT128930）由Selleck（中国，上海蓝木化工有限公司）提供，商品货号：S263501-10mM；野生型小鼠（WT）、AKT2基因敲除小鼠（AKT2 KO），均为C57BL/6J品系，由南京大学模型动物资源信息平台处提供，年龄为4周龄，饲养于中国药科大学动物实验中心，对照组普通饲料购自南京青龙山动物繁殖场，肥胖模型组饲料为含45％脂肪的高脂饲料，购自美国Research DIETS公司；TG、TC试剂盒购自南京建成生物工程研究所；油红O粉末购自生工生物工程（上海）股份有限公司，商品货号：OD0395-50g；BSA；棕榈酸钠购自SIGMA，商品货号：P9767-5G；油酸钠购自生工生物工程（上海）股份有限公司，商品货号：A600868-0100；BSA（fatty free）购自生工生物工程（上海）股份有限公司，商品货号：A602448-005；MTT购自上海碧云天生物技术有限公司，商品货号：ST1537-250mg；Caspase 3活性检测试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司，商品货号：C1116。
以下实施例中：
TG代表甘油三酯，TC代表总胆固醇；AKT2 KO代表AKT2基因全身性敲除基因型小鼠；HFD代表高脂饮食。
实施例1
一、构建动物模型
将所有小鼠按基因型随机分为四组：WT、WT-HFD、AKT2 KO和AKT2 KO-HFD，每组十只，共持续喂养12周。普通饲料：蛋白质20 kcal％、碳水化合物70 kcal％、脂肪10 kcal％；高脂饲料：蛋白质20 kcal％、碳水合物35 kcal％、脂肪45 kcal％；自由进食和饮水，每周对鼠笼进行清洗消毒，定时更换饮用水。每周记录小鼠体重，隔天记录摄食量，造模结束后取肝脏组织称重后保存在-80℃待测，肝脏重量如图1所示，WT和WT-HFD之间及AKT2 KO和AKT2 KO-HFD之间没有显著性差异，说明HFD对于两种基因型小鼠肝脏重量没有影响。
二、小鼠肝脏中TG、TC含量的测定
①取20mg小鼠肝脏组织，加入400μL无水乙醇，在冰上用匀浆仪匀浆，用BCA法测定样品蛋白浓度后上样；
②用96孔板操作，按照说明书加样；
③混匀后，37℃孵育10min；
④用酶标仪在波长510 nm测定每孔吸光度值并计算TG、TC含量。
测定的TG、TC含量结果见图2、3。图2结果显示，HFD可诱发WT基因型小鼠肝脏内的TG含量显著增高，而对AKT2 KO基因型小鼠肝脏中的TG含量没有造成影响；并且AKT2 KO-HFD组小鼠肝脏中TG含量显著低于WT-HFD组含量。图3结果显示，与TG趋势相似，HFD可诱发WT基因型小鼠肝脏内的TC含量显著增高，而对AKT2 KO基因型小鼠肝脏中的TC含量没有造成影响；并且AKT2 KO-HFD组小鼠肝脏中TC含量显著低于WT-HFD组含量，说明AKT2 KO有助于改善HFD诱发的小鼠肝脏脂质沉积。
三、H&E染色
①处死小鼠后立即取出肝脏，放置于预冷过的PBS溶液中；
②肝脏组织切同一位置，置于2mL的4%多聚甲醛组织固定液中，固定时间为24h；
③依次用浓度分别为70%、80%、90%、95%、100%的乙醇溶液脱去组织中的水分50min、50min、40min、40min、30min；
④依次用不同试剂对组织进行对组织进行透蜡和包埋，具体分别用为醇苯混合液、二甲苯I、二甲苯II、石蜡I、石蜡II、石蜡III处理15min、20min、20min、30min、30min、30min；
⑤用切片机对蜡块进行切片，厚度为3μm
⑥依次用二甲苯和不同浓度的乙醇溶液对蜡块进行脱蜡至水，具体分别用二甲苯I、二甲苯II、无水乙醇、95%乙醇、90%乙醇、80%乙醇、70%乙醇、蒸馏水处理10min、10min、15min、5min、5min、5min、5min、5min；
⑦脱蜡结束后，用苏木精染液染色5-10min后用蒸馏水洗30s，再依次用1%盐酸乙醇、蒸馏水、1%氨水、蒸馏水、90%乙醇、伊红染液处理15s、2min、30s、2min、5min、5min；
⑧染色结束后，对切片进行脱水和透明，依次用95%乙醇、无水乙醇、醇苯混合溶液、二甲苯I、二甲苯II分别处理5min；
⑨用中性树胶封片后，使用病理切片扫描仪对切片进行图像扫描和分析，细胞浆呈红色，细胞核呈蓝紫色。小鼠肝脏H&E染色结果见图4。图4结果显示，WT-HFD组相较于WT组出现了很多大小不等的脂滴，肝细胞内部发生了严重脂肪变性，而AKT2 KO组与WT组几乎没有差别，相反，AKT2 KO-HFD组相较于WT-HFD组，脂滴明显减少，这证明AKT2 KO确实对HFD诱发的肝脏脂质沉积有一定的改善作用。
四、油红O染色
①油红O工作液的配制：0.5g油红O粉末溶于100mL 50%乙醇中；
②用蒸馏水洗涤小鼠肝脏冰冻切片5min；
③用0.5%的油红 O染液染15min（注意避光和密封）；
④用80%乙醇溶液洗5min；
⑤用蒸馏水洗2min；
⑥用苏木精染液染细胞核，2min；
⑦用双蒸水洗2min；
⑧用封片剂封片；
⑨用病理切片扫描仪对切片进行图像扫描和分析，脂肪呈鲜红色，细胞核呈蓝色。小鼠肝脏油红O染色结果见图4。图4结果显示，WT-HFD组相较于WT组出现了很多大小不等的鲜红色脂滴，肝细胞内部发生了严重脂肪变性，而AKT2 KO-HFD组相较于WT-HFD组，脂滴明显减少，这证明AKT2 KO确实对HFD诱发的肝脏脂质沉积有一定的改善作用。
实施例2
一、L02细胞培养
①培养基的配制：4.5g/L葡萄糖的DMEM培养基、10% FBS 、1%的青链霉素；
②接种：将L02细胞接种于相应孔板中，并将其放置于含有5%的二氧化碳和95%的空气的37℃的细胞培养箱内；
③饥饿细胞：培养过夜后，去除培养基，替换为不含血清的4 .5g/L葡萄糖的DMEM培养基，饥饿L02细胞12h；
④实验分组：1mM游离脂肪酸（油酸：棕榈酸=2:1）；分为空白组，即con组（1%BSA+4.5g/L葡萄糖的DMEM培养基+1%的青链霉素）、模型组，即HFD组（（1mM游离脂肪酸+1%BSA+4.5g/L葡萄糖的DMEM培养基+1%的青链霉素）、实验组，即HFD+AKT2 inhibitor组（1mM游离脂肪酸+1%BSA+10µM AKT2 抑制剂（CCT128930）+4.5g/L葡萄糖的DMEM培养基+1%的青链霉素）
二、L02细胞MTT实验
①接种：将L02细胞接种于96孔板中，每孔密度为1×104个细胞，空白组只放等体积相同培养基，并将其放置于含有5%的二氧化碳和95%的空气的37℃的细胞培养箱内；
②细胞饥饿处理同细胞培养中的步骤③；细胞给药处理同细胞培养中的步骤④，给药处理24h后进行MTT检测；
③移去细胞培养基，用PBS清洗1次，每孔加入：10×MTT 20µl、不含血清的4 .5g/L葡萄糖的DMEM培养基180µl；将其放置于含有5%的二氧化碳和95%的空气的37℃的细胞培养箱内孵育4h；
④移去上清，每孔加入200µLDMSO，将其放置于含有5%的二氧化碳和95%的空气的37℃的细胞培养箱内孵育10min，后用酶标仪在波长490 nm测定每孔吸光度值并计算细胞活力。MTT细胞活力测定结果见图5。图5结果显示，给药处理对L02细胞的活力没有影响。
三、L02细胞油红染色
①接种：将L02细胞接种于24孔板中，每孔密度为1×105个细胞，将其放置于含有5%的二氧化碳和95%的空气的37℃的细胞培养箱内；
②细胞饥饿处理同细胞培养中的步骤③；细胞给药处理同细胞培养中的步骤④，给药处理24h后进行油红O染色；
③移去细胞培养基，用PBS清洗3次；
④室温下用4%多聚甲醛固定30min；
⑤除去甲醛，用双蒸水清洗3次，吸干；
⑥加入0.5%油红O染色液于阴凉处染色10min；
⑦60%异丙醇脱色30s；
⑧双蒸水清洗2次后于通风橱中脱水20min，光学显微镜下观察并拍照记录。L02细胞油红O染色结果见图6。图6结果显示，实验组相较于模型组，L02细胞内脂滴明显减少，这说明AKT2抑制剂（CCT128930）对游离脂肪酸诱发的L02细胞内的脂质沉积有非常明显的改善作用。
四、L02细胞DHE流式检测
①接种：将L02细胞接种于12孔板中，每孔密度为2×105个细胞，将其放置于含有5%的二氧化碳和95%的空气的37℃的细胞培养箱内；
②细胞饥饿处理同细胞培养中的步骤③；细胞给药处理同细胞培养中的步骤④，给药处理24h后进行DHE染色；
③移去细胞培养基，用无EDTA的胰酶将细胞消化下来，于2000rpm离心5min；
④每个样品用500µLPBS重悬，于2000rpm离心5min；
⑤用500µLDHE染料工作液将细胞重悬，于37℃避光孵育30min后于2000rpm离心5min；
⑥用500µLPBS重悬细胞，于2000rpm离心5min；
⑦用500µLPBS重悬细胞，经200目细胞筛网过滤后立即于流式细胞仪进样检测。L02细胞DHE流式检测结果见图7。图7结果显示，AKT2抑制剂可以显著降低由游离脂肪酸诱导而引起的L02细胞胞质内ROS水平的增高。
五、L02细胞caspase3酶活性检测
①接种：将L02细胞接种于6孔板中，每孔密度为1×106个细胞，将其放置于含有5%的二氧化碳和95%的空气的37℃的细胞培养箱内；
②细胞饥饿处理同细胞培养中的步骤③；细胞给药处理同细胞培养中的步骤④，给药处理24h后进行caspase3酶活性检测；
③后续步骤完全按照Caspase 3活性检测试剂盒（碧云天，C1116）进行。L02细胞caspase3酶活性检测结果见图8。图8结果显示，AKT2抑制剂对于L02细胞内由游离脂肪酸引起的Caspase 3酶活性的增强有显著的抑制效果。

Claims (4)

1.AKT2抑制剂在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用，所述AKT2抑制剂为AKT2抑制剂CCT128930。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述AKT2抑制剂CCT128930可降低L02细胞内脂质水平。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述AKT2抑制剂CCT128930可降低L02细胞胞质内ROS水平。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述AKT2抑制剂CCT128930可降低L02细胞内由高脂饮食引起的Caspase 3酶活性的增强。
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