ES2908203T3 - Anticuerpos anti-age para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes - Google Patents

Anticuerpos anti-age para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes Download PDF

Info

Publication number
ES2908203T3
ES2908203T3 ES15772116T ES15772116T ES2908203T3 ES 2908203 T3 ES2908203 T3 ES 2908203T3 ES 15772116 T ES15772116 T ES 15772116T ES 15772116 T ES15772116 T ES 15772116T ES 2908203 T3 ES2908203 T3 ES 2908203T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
antibody
cml
use according
composition
proinflammatory factor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15772116T
Other languages
English (en)
Inventor
Lewis Gruber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siwa Corp
Original Assignee
Siwa Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siwa Corp filed Critical Siwa Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2908203T3 publication Critical patent/ES2908203T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/245—IL-1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2806—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2893—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un anticuerpo anti-carboximetillisina (CML) para uso en el tratamiento de inflamación o trastornos autoinmunitarios, donde dicho tratamiento comprende la destrucción de células senescentes mediada por anticuerpos anti-CML.

Description

DESCRIPCIÓN
Anticuerpos anti-age para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes
ANTECEDENTES
La inflamación crónica se asocia con una variedad de enfermedades, incluida enfermedad de Alzheimer, diabetes, aterosclerosis y cáncer. Las enfermedades autoinmunes, como osteoartritis y enfermedad de Crohn también se asocian con inflamación crónica. La inflamación crónica puede ser caracterizada por la presencia de factores proinflamatorios a niveles más altos que la línea basal cerca del sitio de la patología, pero muchas veces más bajos que los encontrados en inflamación aguda. Ejemplos de estos factores incluyen TNF, IL-1a, IL-1p, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, CD2, CD3, CD20, CD22, CD52, CD80, CD86, proteína del complemento C5, BAFF, Ap RIL, IgE, integrina a4p1 e integrina a4p7. Los tratamientos de enfermedades asociadas con inflamación crónica incluyen tratamientos que interfieren con la acción de factores pro-inflamatorios, como puede ser mediante la unión de los factores o la unión a receptores para los factores.
Una clase importante de medicamento para el tratamiento de inflamación crónica y las enfermedades asociadas con inflamación crónica incluyen anticuerpos anti-inflamatorios. Esta clase de medicamentos no solo incluye anticuerpos, sino también otras proteínas que se unen a factores pro-inflamatorios o receptores del factor pro-inflamatorio, e incluyen una región constante del anticuerpo. Ejemplos de anticuerpos anti-inflamatorios incluyen abatacept, alefacept, alemtuzumab, atacicept, belimumab, canakinumab, eculizumab, epratuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab, omalizumab, otelixizumab, rituximab, teplizumab, vedolizumab, adalimumab, briakinumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, mepolizumab, reslizumab, tocilizumab y ustekinumab.
Las células senescentes son células en un estado de detención proliferativa irreversible. La senescencia es un estado distinto de una célula, y está asociada con biomarcadores, como puede ser la activación de p16lnk4a, y la expresión de p-galactosidasa. Las células senescentes también están asociadas con la secreción de muchos factores implicados en la señalización intercelular, incluyendo factores pro-inflamatorios; la secreción de estos factores se ha denominado como el fenotipo secretor asociado con la senescencia, o SASP.
Productos finales de glicación avanzada (AGE; también mencionados como proteínas modificadas con AGE, o productos finales de glicación) surgen a partir de una reacción no enzimática de azúcares con cadenas laterales de proteínas en células de envejecimiento (Ando, K. y col., Membrane Proteins of Human Erythrocytes Are Modified by Advanced Glycation End Products during Aging in the Circulation, Biochem Biophys Res Commun., Vol. 258, 123, 125 (1999)). Este procedimiento comienza con una reacción reversible entre el azúcar reductor y el grupo amino para formar una base de Schiff, que procede a formar un producto de reordenamiento Amadori unido en forma covalente. Una vez formado, el producto Amadori se somete a otro reordenamiento para producir los AGE. La hiperglucemia, causada por diabetes mellitus (DM), y el estrés oxidativo favorecen esta modificación posttraduccional de las proteínas de membrana (Lindsey JB, y col., "Receptor For Advanced Glycation End-Products (RAGE) and soluble RAGE (sRAGE): Cardiovascular Implications," Diabetes Vascular Disease Research, Vol. 6(1), 7-14, (2009)). Los AGE han sido asociados con varias estados patológicos que incluyen complicaciones diabéticas, inflamación, retinopatía, nefropatía, aterosclerosis, accidente cerebrovascular, disfunción de células endoteliales, y trastornos neurodegenerativos (Bierhaus A, "AGEs and their interaction with AGE-receptors in vascular disease and diabetes mellitus. I. The AGE concept," Cardiovasc Res, Vol. 37(3), 586-600 (1998)).
Las proteínas modificadas con AGE también son un marcador de células senescentes. Esta asociación entre el producto final de glicación y la senescencia es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, Gruber, L. (WO 2009/14341 1, 26 Nov. 2009), Ando, K. y col. (Membrane Proteins of Human Erythrocytes Are Modified by Advanced Glycation End Products during Aging in the Circulation, Biochem Biophys Res Commun., Vol. 258, 123, 125 (1999)), Ahmed, E.K. y col. ("Protein Modification and Replicative Senescence of WI-38 Human Embryonic Fibroblasts" Aging Cells, vol. 9, 252, 260 (2010)), Vlassara, H. y col. (Advanced Glycosilation Endproducts on Erythrocyte Cell Surface Induce Receptor-Mediated Phagocytosis by Macrophages, J. Exp. Med., Vol. 166, 539, 545 (1987)) y Vlassara y col. ("High-affinity-receptor-mediated Uptake and Degradation of Glucose-modified Proteins: A Potential Mechanism for the Removal of Senescent Macromolecules" Proc. Natl. Acad. Sci. USAI, Vol. 82, 5588, 5591 (1985)). Además, Ahmed, E.K. y col. Indican que los productos finales de glicación son "una de las principales causas de daño espontáneo a proteínas celulares y extracelulares " (Ahmed, E.K. y col., véase lo anterior, página 353). Por consiguiente, la acumulación del producto final de glicación se asocia con la senescencia y la falta de función.
El documento US2013/131006 menciona un procedimiento para inhibir la inducción de muerte celular mediada por AGE-albúmina en células del sistema de fagocitos mononucleares. El documento US2002/122799 menciona un procedimiento para tratar la inflamación mediante la administración a un sujeto de un RAGE soluble o mediante la administración de un agente que inhibe la interacción entre el RAGE y sus ligandos.
RESUMEN
La invención se define según las reivindicaciones. Por lo tanto, la invención proporciona un anticuerpo anticarboximetillisina (CML) para usar en el tratamiento de inflamación o trastornos autoinmunitarios, donde dicho tratamiento comprende la destrucción de células senescentes mediada por anticuerpos anti-CML.
La invención también proporciona una composición que comprende un anticuerpo anti-CML para uso en el tratamiento de inflamación o trastornos autoinmunitarios, donde dicho tratamiento comprende la destrucción de células senescentes mediada por anticuerpos anti-CML, comprendiendo además la composición: (a) un anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio, donde el factor proinflamatorio se selecciona de entre el grupo que consiste en TNF, IL-1a, IL-1p, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, CD2, Cd3, CD20, CD22, CD52, CD80, CD86, proteína del complemento C5, BAFF, APRIL, IgE, integrina a4p1 e integrina a4p7; o (b) abatacept, alefacept, atacicept o etanercept.
En una realización, el factor proinflamatorio es TNF.
En una realización, el anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio es al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en alemtuzumab, belimumab, canakinumab, eculizumab, epratuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab, omalizumab, otelixizumab , rituximab, teplizumab, vedolizumab, adalimumab, briakinumab, certolizumab pegol, golimumab, infliximab, mepolizumab, reslizumab, tocilizumab y ustekinumab.
En una realización, el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo humano.
En una realización, el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo humano y/o el anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio es un anticuerpo humano.
En una realización, el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo conjugado. En una realización, el anticuerpo conjugado es un anticuerpo anti-CML conjugado con un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en una toxina, un agente citotóxico, nanopartículas magnéticas y discos magnéticos de espín-vórtice.
En una realización, el anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio es un anticuerpo monoclonal, y el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo monoclonal.
En una realización, el anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio y/o el anticuerpo anti-CML son ambos anticuerpos que no son inmunogénicos para una especie seleccionada de entre el grupo que consiste en humanos, gatos, perros, caballos, camellos, alpacas, bovinos, ovinos y caprinos.
En una realización, la composición comprende además un vehículo farmacéutico. En una realización, la composición está en forma de dosificación unitaria.
En una realización, el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo monoclonal.
Se describe una composición para tratar inflamación o trastornos autoinmunes, que comprende: (i) un anticuerpo que se une a una proteína modificada por AGE en una célula, y (ii) un anticuerpo antiinflamatorio.
También es divulgado un procedimiento para tratar la inflamación o trastornos autoinmunes, que comprende administrar un anticuerpo que se une a una proteína modificada por AGE en una célula.
También es divulgado un procedimiento para tratar la inflamación o trastornos autoinmunes, que comprende interferir con la actividad de un factor proinflamatorio y destruir las células senescentes.
DEFINICIONES
El término "productos finales de glicación avanzada" o "proteína modificada con AGE" (también mencionada como "productos de glicación avanzada") se refiere a proteínas modificadas que se forman como resultado de la reacción de azúcares con cadenas laterales de proteínas que además reordenan y forman una reticulación irreversible. Este procedimiento comienza con una reacción reversible entre el azúcar reductor y el grupo amino para formar una base de Schiff, que procede a formar un producto de reordenamiento Amadori unido en forma covalente. Una vez formado, el producto Amadori se somete a otro reordenamiento para producir los AGE. La proteína modificada con los AGE, y anticuerpos a la proteína modificada con los AGE están descritos en U.S. 5.702.704 (Bucala) y U.S.
6.380.165 (Al-Abed y col.). Los epítopos encontrados en proteínas glicadas, como N-desoxifructosillisina encontrada en albúmina glicada, no son AGE. Ejemplos de AGE incluyen 2-(2-furoil)-4(5)-(2-furanil)-1H-imidazol ("FFI"); 5-hidroximetil-1-alquilpirrole-2-carbaldehído ("Pirralina"); 1-alquil-2-formil-3,4-diglicosil pirrol ("AFGP"), un modelo AGE no fluorescente; carboximetillisina; y pentosidina. ALI, otro AGE, está descrito en Al-Abed y col.
"Un anticuerpo que se une a una proteína modificada con AGE en una célula" significa un anticuerpo u otra proteína que se une a una proteína modificada con AGE e incluye una región constante de un anticuerpo, donde la proteína que ha sido modificada con AGE es una proteína que normalmente se encuentra en la superficie de una célula, preferiblemente una célula de mamífero, más preferiblemente una célula de humano, gato, perro, caballo, camélido (por ejemplo, camello o alpaca), bovino, ovino o caprino. La albúmina modificada con AGE no es una proteína modificada con AGE en una célula, debido a que no es una proteína que se encuentre normalmente en la superficie de las células. "Un anticuerpo que se une a una proteína modificada con AGE en una célula" solo incluye aquellos anticuerpos que dan origen a la eliminación, destrucción o muerte de la célula. También se incluyen anticuerpos que están conjugados, por ejemplo a una toxina, medicamento u otro producto químico o partícula. Preferiblemente, los anticuerpos son anticuerpos monoclonales, pero también son posibles anticuerpos policlonales.
"Factor pro-inflamatorio" significa un factor que favorece la inflamación. Ejemplos de factores pro-inflamatorios incluyen TNF o TNFa, IL-1a, IL-ip, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, CD2, CD3, CD20, CD22, CD52, CD80, CD86, proteína del complemento C5, BAFF, APRIL, IgE, integrina a4p1 e integrina a4p7. Muchos de estos factores y/o sus receptores pueden tener una estructura diferente en diferentes animales. Una letra minúscula que precede al nombre se utilizará para designar que ese factor procede de diferentes animales o humanos, de la siguiente manera: humanos = h, gatos = f, perros = d, caballos = e, camellos (o alpaca) = c, bovino = b, ovino = o, y caprino = g; por ejemplo hTNF significa TNF humana. Además, una "R" seguida del nombre del factor representa el receptor para el factor, como TNF-R siendo el receptor humano para TNF, o IL-6R siendo el receptor para IL-6. Estas designaciones pueden utilizarse en combinación, por ejemplo hIL-6R siendo el receptor humano para IL-6.
"Anticuerpo anti-inflamatorio" significa un anticuerpo u otra proteína que se une a un factor pro-inflamatorio o receptor del factor pro-inflamatorio, reduce la actividad del factor o receptor, e incluye una región constante del anticuerpo. Ejemplos de anticuerpos anti-inflamatorios incluyen abatacept, alefacept, alemtuzumab, atacicept, belimumab, canakinumab, eculizumab, epratuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab, omalizumab, otelixizumab, rituximab, teplizumab, vedolizumab, adalimumab, briakinumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, mepolizumab, reslizumab, tocilizumab y ustekinumab. Preferiblemente, los anticuerpos son anticuerpos monoclonales, pero también son posibles los anticuerpos policlonales.
"Célula senescente" significa una célula que está en un estado de detención proliferativa irreversible y expresa uno o más biomarcadores de senescencia, como puede ser la activación de p16lnk4a, o la expresión de p-galactosidasa. También se incluyen células que expresan uno o más biomarcadores de senescencia, no proliferan in vivo, pero pueden proliferar in vitro en ciertas condiciones, como pueden ser algunas células satélite encontradas en los músculos de pacientes con ALS.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Aunque las células senescentes han sido estudiadas durante algún tiempo, los efectos in vivo de células senescentes se han llevado a cabo recientemente. Una vez estudiados recientemente, por Baker, D.J. y col. ("Clearance of p16lnk4a-positive senescent cells delays ageing- associated disorders", Nature, vol. 479, pp. 232-236, (2011)), se examinaron los efectos del aclaramiento de células senescentes en ratones. Sin embargo, no se observó el efecto sobre la inflamación y factores pro-inflamatorios. Antes de la presente solicitud, se desconocían los efectos de la eliminación o muerte de las células senescentes sobre factores inflamatorios y pro-inflamatorios.
La presente invención se basa en el reconocimiento de que muchas redes celulares asociadas con inflamación tienen un componente de retroalimentación positiva. Debido a que las células senescentes producen factores pro­ inflamatorios, la eliminación de estas células solas produce una profunda reducción en la inflamación y la cantidad y concentración de factores pro-inflamatorios. Esto puede hacerse administrando un anticuerpo que se une a una proteína modificada con AGE en una célula.
Además, mediante el acoplamiento de la reducción de la actividad de factores pro-inflamatorios, junto con una reducción en el número de células senescentes, se produce un efecto sinérgico: la reducción en la inflamación será mayor de lo que se podría esperar, con base en los efectos de cualquiera de los componentes. Esto se puede hacer, por ejemplo, mediante la administración de un anticuerpo anti-inflamatorio y de un anticuerpo que se une a una proteína modificada con AGE en una célula.
Un anticuerpo que se une a una proteína modificada con AGE en una célula (o "anticuerpo anti-AGE") es conocido en la técnica. Ejemplos incluyen aquellos descritos en U.S. 5.702.704 (Bucala) y U.S. 6.380.165 (Al-Abed y col.). Ejemplos incluyen un anticuerpo que se une a uno o más AGE, como puede ser FFI, pirralina, AFGP, ALI, carboximetillisina y pentosidina. Preferiblemente, el anticuerpo se une a carboximetillisina. Preferiblemente, el anticuerpo es no inmunogénico para el animal en el que se utilizará, como puede ser no inmunogénico para humanos; animales de compañía incluidos gatos, perros y caballos; y animales importantes para el comercio, como camellos (o alpaca), bovinos, ovinos y caprinos. Más preferiblemente, el anticuerpo tiene la misma región constante de la especie que los anticuerpos del animal para reducir la respuesta inmune contra el anticuerpo, siendo humanizado (para humanos), felinizado (para gatos), caninizado (para perros), equinizado (para caballos), camelizado (para camellos o alpaca), bovinizado (para bovinos), ovinizado (para ovinos), o caprinizado (para caprinos). Más preferiblemente, el anticuerpo es idéntico al del animal en el cual se utilizará (excepto para la región variable), como puede ser un anticuerpo humano, un anticuerpo de gato, un anticuerpo de perro, un anticuerpo de caballo, un anticuerpo de camello, un anticuerpo bovino, un anticuerpo ovino o un anticuerpo caprino. Los detalles de las regiones constantes y otras partes de anticuerpos para estos animales se describen a continuación.
El anticuerpo anti-AGE tiene baja tasa de disociación del complejo anticuerpo-antígeno, o kd (también mencionada como kback u off-rate), preferiblemente a lo sumo 9 x 10'3, 8 x 10'3, 7 x 10'3 o 6 x 10'3 (s_1). El a tiene una alta afinidad para la proteína modificada con AGE de una célula, que puede ser expresada como una baja constante de disociación Kd de a lo sumo 9 x 10'6, 8 x 10'6, 7 x 10'6, 6 x 10'6, 5 x 10'6, 4 x 10'6 o 3 x 10'6 (M).
El anticuerpo anti-AGE puede conjugarse a un agente que provoca la destrucción de células modificadas con AGE.
Tales agentes pueden ser una toxina, un agente citotóxico, nanopartículas magnéticas, y discos de vórtice magnético giratorio.
Una toxina, como pueden ser toxinas formadoras de poros (PFT) (Aroian R. y col., "Pore-Forming Toxins and Cellular Non-Immune Defenses (CNIDs)," Current Opinion in Microbiology, 10:57-61 (2007)), conjugadas a un anticuerpo anti-AGE pueden ser inyectadas a un paciente para dirigir selectivamente y eliminar células modificadas con AGE. El anticuerpo anti-AGE reconoce y se une a las células modificadas con AGE. Entonces, la toxina provoca la formación de poros en la superficie celular y la subsiguiente eliminación de células a través de la lisis osmótica.
Las nanopartículas magnéticas conjugadas al anticuerpo anti-AGE pueden ser inyectadas a un paciente para dirigir y eliminar las células modificadas con AGE. Las nanopartículas magnéticas pueden calentarse aplicando un campo magnético con el fin de eliminar selectivamente las células modificadas con AGE.
Como una alternativa, los discos magnéticos en estado de vórtice, que se magnetizan sólo cuando se aplica un campo magnéti
se aplica un campo magnético, provocando la disrupción de la membrana de las células diana. Los discos magnéticos en estado de vórtice, conjugados a anticuerpos anti-AGE se dirigen específicamente a tipos de células modificadas con AGE, sin eliminar otras células.
Los anticuerpo normalmente comprenden dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras de polipéptidos unidos para formar una molécula en forma de "Y". La región constante determina el mecanismo utilizado para dirigir el antígeno.
La secuencia de aminoácidos en las puntas de la "Y" (la región variable) varía entre diferentes anticuerpos. Esta variación da al anticuerpo su especificidad para el antígeno de unión. La región variable, que incluye los extremos de las cadenas ligera y pesada, además se subdivide en regiones hipervariables (HV - también algunas veces mencionadas como regiones determinantes de complementariedad, o las CDR) y regiones marco (FR). Cuando los anticuerpos se preparan en forma recombinante, también es posible tener un solo anticuerpo con regiones variables
(o regiones determinantes de complementariedad) que se unan a dos antígenos diferentes, con cada punta de la "Y" siendo específicas para cada antígeno; estas se mencionan como anticuerpos bi-específicos.
Un anticuerpo anti-AGE humanizado de acuerdo con la presente invención puede tener la siguiente secuencia de aminoácidos de la región constante humana:
10 20 30 40 50 60
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
70 80 90 100 110 120
GLYSLSSWT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP APPVAGPSVF
130 140 150 160 170 180 LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VWDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTFR
190 200 210 220 230 240
W SVLTW HQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP 1EKTISKTKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN
250 260 270 280 290 300^
QVSLTCLVKG FYPSDISVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN
310 320
VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK
El anticuerpo anti-AGE puede tener una o más de las siguientes regiones determinantes de la complementariedad: CDR1H (cadena pesada): SYTMGVS
CDR2H (cadena pesada): TISSGGGSTYYPDSVKG
CDR3H (cadena pesada): QGGWLPPFAX
CDR1L (Cadena ligera): RASKSVSTSSRGYSYMH
CDR2L (Cadena ligera): LVSNLES
CDR3L (Cadena ligera): QHIRELTRS
Los anticuerpos anti-inflamatorios son bien conocidos, y muchos ya han sido aprobados para uso en humanos. Ejemplos de anticuerpos anti-inflamatorios incluyen abatacept, alefacept, alemtuzumab, atacicept, belimumab, canakinumab, eculizumab, epratuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab, omalizumab, otelixizumab, rituximab, teplizumab, vedolizumab, adalimumab, briakinumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, mepolizumab, reslizumab, tocilizumab y ustekinumab. Preferiblemente, el anticuerpo anti-inflamatorio es un anticuerpo que se une a TNF o TNF-R. Cualquiera de los anticuerpos anteriores puede modificarse para reducir cualquier posible reacción inmunitaria en animales diferente de los humanos, reemplazando la porción que no se une a un factor pro-inflamatorio o receptor del factor pro-inflamatorio con la región constante de un anticuerpo que se origina de ese animal, como puede ser una región constante de anticuerpo de gatos, perros, caballos, camellos (o alpaca), bovinos, ovinos, o caprinos. Tales regiones constantes, así como otras porciones de los anticuerpos de estos animales, son bien conocidos, y algunos pueden encontrase en la siguiente referencia: Yaofeng Zhao, y col. "The bovine antibody repertoire" Developmental & Comparative Immunology, Vol. 30, Emisión 1-2, 2006, páginas 175-186; Wagner B, y col. "The complete map of the Ig cadena pesada constant gene region reveals evidence for seven IgG isotypes and for IgD in the horse" J Immunol. 2004 Sep 1; 173(5):3230-42; Strietzel CJ, y col. "In Vitro functional characterization of feline IgGs" Vet Immunol Immunopathol. 2014 Apr 15; 158(3-4):214-23; Mayuri Patel, y col. "Sequence of the dog immunoglobulin alpha and epsilon constant region genes" Immunogenetics, March 1995, Volumen 41, Emisión 5, pp 282-286; y David R. Maass, y col. "Alpaca (Lama pacos) as a convenient source of recombinant camelid heavy chain antibodies (VHHs)" J Immunol Methods. Jul 31, 2007; 324(1-2): 13-25.
El anticuerpo anti-inflamatorio tiene baja tasa de disociación del complejo anticuerpo-antígeno, o kd (también mencionada como kback u off-rate), preferiblemente a lo sumo 9 x 10'3, 8 x 10'3, 7 x 10'3, 6 x 10'3, 5 x 10'3, 4 x 10'3, 3 x 10-3, 2 x 10-3 o 1 x 10-3, (s-1). El anticuerpo anti-inflamatorio tiene una afinidad para su antígeno asociado, el cual puede expresarse como una baja constante de disociación Kd de a lo sumo 9 x 10-6, 8 x 10-6, 7 x 10-6, 6 x 10-6, 5 x 10-6, 4 x 10-6, 3 x 10-6, 2 x 10-6, 1 x 10-6, 1 x 10-7 o 1 x 10-8 (M).
Ejemplos de tales anticuerpos incluyen aquellos de la Patente U.S. No. 6.090.382, que describen anticuerpos anti-TNF. Tales anticuerpos pueden tener uno o más de lo siguiente:
CDR3L (cadena ligera): Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa, donde Xaa es Thr o Ala.
CDR3H (cadena pesada): Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa, donde Xaa es Tyr o Asn.
Región variable de la cadena ligera: Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys.
Región variable de la cadena pesada: Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His T rp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala lie Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser.
También pueden utilizarse anticuerpos bi-específicos, que son a la vez anticuerpos anti-AGE y anticuerpos anti­ inflamatorios. Tales anticuerpos tendrán una región variable (o región determinante de la complementariedad) de los anticuerpos anti-AGE, y una región variable (o región determinante de complementariedad) de anticuerpos anti­ inflamatorios.
Si se desean anticuerpos adicionales, se pueden producir utilizando procedimientos bien conocidos. Por ejemplo, anticuerpos policlonales (pAbs) que pueden surgir en un huésped mamífero mediante una o más inyecciones de un inmunógeno, y si se desea, un adyuvante. Normalmente, el inmunógeno (y adyuvante) se inyecta en un mamífero mediante una inyección subcutánea o intraperitoneal. El inmunógeno puede ser una proteína modificada con AGE de una célula, factor pro-inflamatorio, receptor del factor pro-inflamatorio, o fragmento de éste. Ejemplos de adyuvantes incluyen adyuvante completo de Freund, dicorino micolato de trehalosa sintético, monofosforil Lípido A, hidróxido de aluminio (alum), proteínas de choque térmico HSP 70 o HSP96, emulsión de escualeno que contiene monofosforil lípido A, a2-macroglobulina y sustancias, incluidas emulsiones de aceite, polioles pleurónicos, polianiones y dinitrofenol. Para mejorar la respuesta inmunitaria, un inmunógeno puede conjugarse a un polipéptido que es inmunogénico en el huésped, como puede ser hemocianina de lapa californiana (KLH), albúmina de suero, tiroglobulina bovina, toxina de cólera, enterotoxina lábil, partículas de sílice o inibidor de tripsina de soya. De otro modo, los pAb pueden elaborarse de pollo, produciendo moléculas de IgY.
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) también pueden hacerse inmunizando un huésped o linfocitos a partir de un huésped, cosechando linfocitos que secretan mAb (o potencialmente secretores), fusionando estos linfocitos a células inmortalizadas (por ejemplo, células de mieloma), y seleccionando aquellas células que secretan el mAb deseado. Pueden utilizarse otras técnicas, como la técnica de hibridoma EBV. Las técnicas para la generación de anticuerpos quiméricos mediante el empalme de genes que codifican los dominios variables de anticuerpos a genes de los dominios constantes de inmunoglobulina humana (u otro animal) resulta en "anticuerpos quiméricos" que son considerablemente humanos (humanizados) o considerablemente "-izado" a otro animal (como puede ser gato, perro, caballo, camello o alpaca, bovino, ovino o caprino) al nivel de aminoácidos. Si se desea, los mAbs pueden purificarse a partir del medio de cultivo o fluido ascítico mediante procedimientos convencionales, tales como proteína A-sefarosa, cromatografía de hidroxilapatita, electroforesis en gel, diálisis, precipitación con sulfato de amonio o cromatografía de afinidad. Además, los anticuerpos monoclonales humanos pueden ser generados mediante inmunización de ratones transgénicos que contienen una loci transferidos de IgG humana tercera copia y loci de Ig de ratones endógenos silenciados o utilizando ratones con genes humanos transferidos. La producción de anticuerpos monoclonales humanizados y fragmentos de éstos también puede generarse a través de la tecnología de presentación de fagos.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medio de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Ejemplos preferidos de tales vehículos o diluyentes incluyen agua, solución salina, soluciones de Ringer y soluciones de dextrosa. Compuestos activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones. Las soluciones y suspensiones utilizadas para administración parenteral pueden incluir un diluyente estéril, como puede ser agua para inyección, solución salina, polietilen glicoles, glicerina, propilen glicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metil parabenos, antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; amortiguadores como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ser ajustado con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede envasarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiple elaborados de vidrio o plástico.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para inyección incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, CREMOPHOR EL® (BASF; Parsippany, NJ) o solución salina amortiguada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida para ser administrada utilizando una jeringa. Tales composiciones deben ser estables durante la fabricación y el almacenamiento y deben preservarse contra la contaminación por microorganismos como bacterias y hongos. Diversos agentes antibacterianos y anti-micóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, y timerosal, pueden contener contaminación por microorganismos. Agentes isotónicos como azúcares, polialcoholes, como manitol, sorbitol y cloruro de sodio se pueden incluir en la composición. Composiciones que pueden retardar la absorción incluyen agentes como monoestearato de aluminio y gelatina. Soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando anticuerpos y, opcionalmente, otros componentes terapéuticos, en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes según se requiera, seguido de esterilización. Los procedimientos de preparación de sólidos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles incluyen secado al vacío y secado por congelación para producir un sólido.
Para la administración por inhalación, los anticuerpos se entregan como una pulverización en aerosol desde un nebulizador o un recipiente presurizado que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas que puede ser dióxido de carbono. Los anticuerpos también pueden ser entregados a través de inhalación como un polvo seco, por ejemplo utilizando la plataforma de entrega de fármaco inhalado iSPERSE™ (PULMATRIX, Lexington, Mass.). El uso de anticuerpos de pollo (IgY) puede ser no inmunogénico en una variedad de animales, incluyendo humanos, cuando se administra por inhalación.
Un nivel de dosificación apropiado de cada tipo de anticuerpo será generalmente de alrededor de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg; más preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg. Un nivel de dosificación adecuado puede ser aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg, aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg, o aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 o 5 a 50 mg/kg. Aunque cada tipo de anticuerpo puede ser administrado en un régimen de 1 a 4 veces por día, tal como una o dos veces al día, los anticuerpos normalmente tienen una vida media larga in vivo. Por consiguiente, cada tipo de anticuerpo puede ser administrado una vez al día, una vez a la semana, una vez cada dos o tres semanas, una vez al mes, o una vez cada 60 a 90 días.
Con el fin de determinar la efectividad del tratamiento con un anticuerpo que se une a una proteína modificada con AGE en una célula, ya sea sola o en combinación con un anticuerpo anti-inflamatorio, o en combinación con múltiples anticuerpos anti-inflamatorios, o en combinación con otros agentes anti-inflamatorios (por ejemplo NSAIDS y/o esteroides), puede utilizarse observación del paciente, o varias pruebas. Por ejemplo, puede observarse la mejora de los síntomas de inflamación o trastornos autoinmunes en un paciente (por ejemplo, una reducción en el enrojecimiento de la piel); análisis de sangre para varios factores pro-inflamatorios (como TNF) que muestran una reducción en los niveles en comparación con tales niveles antes del tratamiento; y pruebas para diversos factores proinflamatorios (tal como TNF) en biopsias de tejido tomadas de o cerca del sitio de inflamación que muestra una reducción en los niveles en comparación con tales niveles antes del tratamiento.
Pueden crearse formas de dosificación unitarias para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones únicas para el individuo que va a ser tratado, conteniendo una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más tipos de anticuerpos en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Preferiblemente, la forma de dosificación unitaria está en un reciente sellado y es estéril.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Estudio in vivo de la administración del anticuerpo de producto final antiglicación
Para examinar los efectos de un anticuerpo del producto final antiglicación, el anticuerpo se administró al ratón CD1 (ICR) envejecido (Charles River Laboratories), dos veces al día mediante inyección intravenosa, una vez a la semana, durante tres semanas (Días 1, 8 y 15), seguido por un periodo sin tratamiento de 10 semanas. El anticuerpo experimental fue un anticuerpo del producto final antiglicación de ratón disponible en el comercio aumentado contra carboximetil lisina, un epítopo de AGE común, conjugado con hemocianina de lapa californiana. Se utilizó una referencia testigo de solución salina fisiológica en los animales testigo.
Los ratones mencionados como "jóvenes" tenían 8 semanas de edad, mientras que los ratones mencionados como "viejos" eran de 88 semanas de edad (±2 días). No se observaron efectos adversos a partir de la administración del anticuerpo. Los diferentes grupos de animales utilizados en el estudio se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000009_0001
ARNm P16INK4a, un marcador para células senescentes, se cuantificó en tejido adiposo de los grupos mediante qPCR en tiempo real. Los resultados se muestran en la Tabla 2. En la tabla AACt = ACt media grupo testigo (2) -ACt media grupo experimental (1 o 3 o 5); expresión múltiple = 2'AACt.
Tabla 2
Figure imgf000009_0002
La tabla anterior indica que los ratones viejos no tratados (Grupo testigo 2) expresan 2,55 veces más ARNm de p16Ink4a que los ratones jóvenes no tratados (Grupo testigo 1), como se esperaba. Esto se observó al comparar ratones viejos no tratados del Grupo 2 sacrificados al final del Día 85 de recuperación al Grupo 1 de ratones jóvenes no tratados sacrificados al final del Día 22 de tratamiento. Cuando se compararon los resultados de los ratones viejos no tratados del Grupo 2 con los resultados de los ratones viejos tratados del Grupo 3 sacrificados el Día 85, se observó que el ARNm de p16lnk4a era 1,23 veces mayor en el Grupo 2 que en el Grupo 3. Por lo tanto, el nivel de expresión del ARNm de p16lnk4a fue menor cuando los ratones viejos se trataron con 2,5 pg/gramo/BlD/semana de anticuerpo.
Cuando se compararon los resultados de ratones viejos no tratados del Grupo 2 (Testigo) con los resultados de ratones viejos tratados del Grupo 5 (5 ug/gramo) sacrificados el Día 22, se observó que ARNm p16lnk4a fue 3,03 veces mayor en el Grupo 2 (testigos) que en el Grupo 5 (5 ug/gramo). Esta comparación indica que los animales del Grupo 5 tuvieron menores niveles de expresión de ARNm p16lnk4a cuando se trataron con 5,0 pg/gramo/BID/semana, proporcionando niveles de expresión de ARNm p16lnk4a comparables con los de los ratones jóvenes no tratados (es decir, Grupo 1). A diferencia de los ratones del Grupo 3 (2,5 ug/gramo) que fueron sacrificados al final del Día 85 de recuperación, los ratones del Grupo 5 fueron sacrificados al final del Día 22 de tratamiento.
Estos resultados indican que la administración del anticuerpo dio como resultado la muerte de células senescentes. Ejemplo 2: Afinidad y cinética de anticuerpos experimentales
La afinidad y cinética del anticuerpo experimental utilizado en el Ejemplo 1 se analizaron utilizando sal trifluoroacetato de Na,Na-bis(carboximetil)-L-lisina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) como un sustrato modelo para una proteína modificada con AGE de una célula. El análisis de interacción sin etiqueta se llevó a cabo en un instrumento BIACORE™ T200 (GE Healthcare, Pittsburgh, PA), utilizando un chip sensor CM5 Serie S (GE Healthcare, Pittsburgh, PA), con Fc1 establecido como blanco, y Fc2 inmodilizado con el anticuerpo experimental (peso molecular de 150.000 Da). El amortiguador de ejecución fue un amortiguador HBS-EP (HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, EDTA 3 mM EDTA y 0,05% P-20, pH de 7,4), a una temperatura de 25 °C. El software fue el software de evaluación BIACORE™ T200, versión 2.0. Se utilizó una referencia doble (Fc2-1 e inyección amortiguadora solamente) en el análisis, y los datos se ajustaron a un modelo de unión de Langmuir 1:1.
Tabla 3: Configuración experimental del análisis de afinidad y cinética
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
Una gráfica de la respuesta contra el tiempo se ilustra en la FIG. 1. Los siguientes valores se determinaron a partir del análisis: ka (1/Ms) = 1,857 x 103; kd (1/s) = 6,781 x 10-3; Kd (M) = 3,651 x 10-6; Rmáx (RU) = 19,52; y Chi2 = 0,114. Debido a que el valor de Chi2 del ajuste es menor de 10 % de Rmáx, el ajuste es confiable.
Ejemplo 3 (predictivo): Estudio in vivo de la administración de anticuerpo de producto final antiglicación y un anticuerpo de ratón anti-TNF de ratón (sic), en el modelo de ratón de artritis inducida por antígeno (AIA) de artritis reumatoide.
Para examinar los efectos de un anticuerpo de producto final antiglicación y un anticuerpo de ratón anti-TNF de ratón en artritis reumatoide (una enfermedad inflamatoria clásica, que también es un trastorno autoinmune), ambos anticuerpos se administran al mismo tiempo al ratón CD1 (ICR) que ha sido previamente tratado con albúmina metilada sérica de bovino, primero mediante inyección sistémica y luego con inyección en la articulación, para crear ratones AIA. La administración de una combinación de un anticuerpo de producto final antiglicación y un anticuerpo anti-TNF es dos veces al día mediante inyección intravenosa, una vez a la semana, durante tres semanas (Días 1, 8 y 15). El anticuerpo de producto final antiglicación es un anticuerpo de producto final antiglicación disponible en el comercio contra carboximetil lisina, con epítopo de AGE común, conjugado con hemocianina de lapa californiana. Una referencia testigo de solución salina fisiológica se utiliza en los primeros animales testigo, a un segundo grupo experimental se administra solo anticuerpo de producto final antiglicación, y una segunda referencia testigo de solo anticuerpo anti-TNF se utiliza en los segundos animales testigo. Se utilizan los niveles de dosis de 5 pg/g/BID/semana de cada anticuerpo.
Los animales se observan durante el transcurso del estudio, y se toma sangre para determinar los niveles de TNF. Al final del estudio, los animales se sacrifican y se examina el tejido articular para buscar signos de daño asociado con artritis reumatoide. Los resultados indican que el segundo grupo experimental y el segundo grupo testigo mostraron menos daño a las articulaciones y menores niveles de TNF que el primer grupo testigo. Además, el primer grupo experimental no solo muestra el menor daño a las articulaciones y menor nivel de TNF de todos los grupos de estudio, sino reducción en ambos, daño a las articulaciones y niveles de TNF son mayores de lo que se esperaba con base únicamente en el segundo grupo experimental y segundo grupo testigo. Los resultados demuestran los efectos antiinflamatorios de anticuerpos de producto final antiglicación, así como los efectos sinérgicos del uso tanto de un anticuerpo de producto final antiglicación como de un anticuerpo anti-inflamatorio.
REFERENCIAS
1. Ando K, y col., "Membrane Proteins of Human Erythrocytes Are Modified by Advanced Glycation End Products During Aging in the Circulation," Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 258, 123-27 (1999).
2. Lindsey JB, y col., "Receptor For Advanced Glycation End-Products (RAGE) and soluble RAGE (sRAGE): Cardiovascular Implications," Diabetes Vascular Disease Research, Vol. 6(1), 7-14, (2009).
3. Bierhaus A, "AGEs and their interaction with AGE-receptors in vascular disease and diabetes mellitus. I. The AGE concept," Cardiovasc Res, Vol. 37(3), 586-600 (1998).
4. Meuter A., y col. "Markers of cellular senescence are elevated in murine blastocysts cultured in vitro: molecular consequences of culture in atmospheric oxygen" J Assist Reprod Genet. 2014 Aug 10. [Epub antes de impresión].
5. A. Freund "Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences" Trends Mol Med.
2010 Mayo;16(5):238-46.
6. Baker, D.J. y col., "Clearance of p16lnk4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders", Nature, vol. 479, pp. 232-236, (2011).
7. Jana Hadrabová, y col. "Chicken immunoglobulins for prophylaxis: Effect of inhaled antibodies on inflammatory parameters in rat airways" Journal of Applied Biomedicine (en impresión; Disponible en línea 5 Mayo 2014). 8. Gianfranco Ferraccioli, y col. "Interleukin- 1p and Interleukin-6 in Arthritis Animal Models: Roles in the Early Phase of Transition from Acute to Chronic Inflammation and Relevance for Human Rheumatoid Arthritis" Mol Med. 2010 Nov- Dic; 16(11-12): 552-557.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo anti-carboximetíNisina (CML) para uso en el tratamiento de inflamación o trastornos autoinmunitarios, donde dicho tratamiento comprende la destrucción de células senescentes mediada por anticuerpos anti-CML.
2. Una composición que comprende un anticuerpo anti-carboximetillisina (CML) para uso en el tratamiento de inflamación o trastornos autoinmunes, donde dicho tratamiento comprende la destrucción de células senescentes mediada por anticuerpos anti-CML, comprendiendo además la composición:
(a) un anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio , donde el factor proinflamatorio es seleccionados de entre el grupo formado por TNF, IL-1a, IL-1p, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, CD2, CD3, CD20, CD22, CD52, CD80, CD86, proteína del complemento C5, BAf F, APRIL, IgE, integrina a4p1 e integrina a4p7.; o
(b) abatacept, alefacept, atacicept o etanercept.
3. La composición para uso según la reivindicación 2, donde el factor proinflamatorio es TNF.
4. La composición para uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, donde el anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio es al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en alemtuzumab, belimumab, canakinumab, eculizumab, epratuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab, omalizumab, otelixizumab, rituximab, teplizumab, vedolizumab, adalimumab, briakinumab, certolizumab pegol, golimumab, infliximab, mepolizumab, reslizumab, tocilizumab y ustekinumab.
5. El anticuerpo anti-CML para uso según la reivindicación 1, donde el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo humano.
6. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, donde el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo humano, y/o
el anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio es un anticuerpo humano.
7. El anticuerpo anti-CML para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5 o la composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-4 o 6, donde el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo conjugado.
8. El anticuerpo anti-CML para uso según la reivindicación 7 o la composición para uso según la reivindicación 7, donde el anticuerpo conjugado es un anticuerpo anti-CML conjugado con un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en una toxina, un agente citotóxico, nanopartículas magnéticas y discos magnéticos de espín-vórtice.
9. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-4 o 6-8, donde el anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio es un anticuerpo monoclonal, y el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo monoclonal.
10. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-4 o 6-9, donde el anticuerpo que se une a un factor proinflamatorio o receptor de factor proinflamatorio y/o al anticuerpo anti-CML son ambos anticuerpos que no son inmunogénicos para una especie seleccionada de entre el grupo que consiste en humanos, gatos, perros, caballos, camellos, alpacas, bovinos, ovinos y caprinos.
11. El anticuerpo anti-CML para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7 u 8, donde el anticuerpo anti-CML no es inmunogénico para una especie seleccionada de entre el grupo que consiste en humanos, gatos, perros, caballos, camellos, alpacas, bovinos, ovinos y caprinos.
12. La composición para uso según la reivindicación 10 o el anticuerpo anti-CML para uso según la reivindicación 11, donde el anticuerpo anti-CML no es inmunogénico para humanos.
13. El anticuerpo anti-CML para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 8, 11 ó 12, donde el anticuerpo anti-CML es un anticuerpo monoclonal.
14. Una composición que comprende un anticuerpo anti-CML para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 8, 11, 12 o 13 o una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-4 o 6­ 10 o 12 , que comprende además un vehículo farmacéutico.
15. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, 6-10, 12 ó 14, donde la composición está en forma de dosificación unitaria.
ES15772116T 2014-09-19 2015-09-15 Anticuerpos anti-age para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes Active ES2908203T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462053018P 2014-09-19 2014-09-19
PCT/US2015/050154 WO2016044252A2 (en) 2014-09-19 2015-09-15 Anti-age antibodies for treating inflammation and auto-immune disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2908203T3 true ES2908203T3 (es) 2022-04-28

Family

ID=54238573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15772116T Active ES2908203T3 (es) 2014-09-19 2015-09-15 Anticuerpos anti-age para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10584180B2 (es)
EP (1) EP3194439B1 (es)
JP (2) JP6976847B2 (es)
KR (1) KR102438295B1 (es)
CN (1) CN107001459B (es)
AU (1) AU2015318036B2 (es)
BR (1) BR112017005517A2 (es)
CA (1) CA2961603C (es)
ES (1) ES2908203T3 (es)
IL (1) IL251210B2 (es)
MA (1) MA40459A (es)
MX (1) MX2017003565A (es)
RU (1) RU2721568C2 (es)
WO (1) WO2016044252A2 (es)
ZA (1) ZA201701911B (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110105961A1 (en) 2008-05-23 2011-05-05 Gruber Lewis S Methods, compositions and apparatuses for facilitating regeneration
ES2725852T3 (es) 2010-09-27 2019-09-27 Siwa Corp Eliminación selectiva de células modificadas por AGE para el tratamiento de la aterosclerosis
US8721571B2 (en) 2010-11-22 2014-05-13 Siwa Corporation Selective removal of cells having accumulated agents
ES2908203T3 (es) 2014-09-19 2022-04-28 Siwa Corp Anticuerpos anti-age para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes
US10358502B2 (en) 2014-12-18 2019-07-23 Siwa Corporation Product and method for treating sarcopenia
US9993535B2 (en) 2014-12-18 2018-06-12 Siwa Corporation Method and composition for treating sarcopenia
US10889634B2 (en) 2015-10-13 2021-01-12 Siwa Corporation Anti-age antibodies and methods of use thereof
AU2018251183B2 (en) * 2016-02-19 2023-03-30 Siwa Corporation Humanized monoclonal advanced glycation end-product antibody
RU2728964C2 (ru) 2016-02-19 2020-08-03 Сива Корпорейшн Способ и композиция для лечения рака, уничтожения метастатических раковых клеток и профилактики метастазов рака, используя антитела к конечным продуктам повышенного гликирования ( AGE)
CN109311975A (zh) 2016-04-15 2019-02-05 Siwa有限公司 用于治疗神经退行性紊乱的抗age抗体
US11213585B2 (en) 2016-06-23 2022-01-04 Siwa Corporation Vaccines for use in treating various diseases and disorders
US10925937B1 (en) 2017-01-06 2021-02-23 Siwa Corporation Vaccines for use in treating juvenile disorders associated with inflammation
US10995151B1 (en) 2017-01-06 2021-05-04 Siwa Corporation Methods and compositions for treating disease-related cachexia
US10858449B1 (en) 2017-01-06 2020-12-08 Siwa Corporation Methods and compositions for treating osteoarthritis
US10961321B1 (en) 2017-01-06 2021-03-30 Siwa Corporation Methods and compositions for treating pain associated with inflammation
CA3059803A1 (en) * 2017-04-13 2018-10-18 Siwa Corporation Humanized monoclonal advanced glycation end-product antibody
US11518801B1 (en) 2017-12-22 2022-12-06 Siwa Corporation Methods and compositions for treating diabetes and diabetic complications
AU2019274351B2 (en) * 2018-05-23 2022-04-07 Kobiolabs, Inc. Lactobacillus gasseri KBL697 strain and use thereof
WO2020023532A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-30 Siwa Corporation Methods and compositions for treating chronic effects of radiation and chemical exposure
EP3840840A1 (en) * 2018-08-23 2021-06-30 Siwa Corporation Anti carboxymethyl lysine antibodies and ultrasound for removing age-modified cells
KR20230031981A (ko) 2019-05-14 2023-03-07 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CN115996954A (zh) 2020-05-01 2023-04-21 Siwa有限公司 治疗感染的方法
MX2022015872A (es) 2020-06-11 2023-05-16 Provention Bio Inc Metodos y composiciones para prevenir diabetes tipo 1.
WO2022093195A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Siwa Corporation Methods and compositions for treating osteoarthritis using anti-age antibodies or age antigens
WO2024102157A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Siwa Corporation Methods and compositions for treating diabetes and diabetic complications

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217344A (en) 1976-06-23 1980-08-12 L'oreal Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres
US4900747A (en) 1984-03-19 1990-02-13 The Rockefeller University Method and agents for removing advanced glycosylation endproducts
US5811075A (en) 1984-03-19 1998-09-22 The Rockefeller University Method and agents for removing advanced glycosylation endproducts
JP2644767B2 (ja) 1986-09-12 1997-08-25 ザ ロックフェラー ユニバーシティ 後生的なグリコシル化最終産物を除去する為の方法及び薬剤
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
US4917951A (en) 1987-07-28 1990-04-17 Micro-Pak, Inc. Lipid vesicles formed of surfactants and steroids
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US20040208826A1 (en) 1990-04-02 2004-10-21 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
IN172208B (es) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US20080063603A1 (en) 1990-04-02 2008-03-13 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US6372249B1 (en) 1991-12-16 2002-04-16 Baylor College Of Medicine Senscent cell-derived inhibitors of DNA synthesis
US5601526A (en) 1991-12-20 1997-02-11 Technomed Medical Systems Ultrasound therapy apparatus delivering ultrasound waves having thermal and cavitation effects
US5624804A (en) 1991-12-20 1997-04-29 The Rockefeller University Immunochemical detection of In vivo advanced glycosylation end products
WO1994000592A1 (en) 1992-06-26 1994-01-06 Exocell, Inc. Monoclonal antibodies against glycated low density lipoprotein
US5620479A (en) 1992-11-13 1997-04-15 The Regents Of The University Of California Method and apparatus for thermal therapy of tumors
US5518720A (en) 1992-12-30 1996-05-21 Exocell, Inc. Treatment of complications of diabetes with substances reactive with the fructosyl-lysine structure in glycated albumin
US6387373B1 (en) 1993-01-15 2002-05-14 Novavax, Inc. Vaccines containing paucilsmellar lipid vesicles as immunological adjuvants
CA2160909A1 (en) 1993-04-28 1994-11-10 Hagan Bayley Cell-targeted lytic pore-forming agents
EP0801658B1 (en) 1994-12-30 2003-07-16 Alteon, Inc. Monoclonal antibodies specific for advanced glycosylation endproducts in biological samples
US5744318A (en) 1994-12-30 1998-04-28 Alteon Inc. Monoclonal antibody for the detection of advanced glycosylation endproducts in biological samples
US6176842B1 (en) 1995-03-08 2001-01-23 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
JP3579549B2 (ja) 1995-10-24 2004-10-20 株式会社トクヤマ 糖尿病または糖尿病合併症用マーカーとしての使用
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US5664570A (en) 1996-02-20 1997-09-09 Svc Apparatus for applying high-intensity ultrasonic waves to a target volume within a human or animal body
US5908925A (en) 1996-06-27 1999-06-01 Exocell, Inc. Genetically engineered immunoglobulins with specificity for glycated albumin
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US7258857B2 (en) * 1996-11-22 2007-08-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Rage-related methods for treating inflammation
US6245318B1 (en) 1997-05-27 2001-06-12 Mallinckrodt Inc. Selectively binding ultrasound contrast agents
US7101838B2 (en) 1997-08-05 2006-09-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method to prevent accelerated atherosclerosis using (sRAGE) soluble receptor for advanced glycation endproducts
WO1999007893A1 (en) 1997-08-08 1999-02-18 University Of Washington ISOLATION OF A NOVEL SENESCENCE-FACTOR GENE, p23
US6380165B1 (en) 1997-09-19 2002-04-30 The Picower Institute For Medical Research Immunological advanced glycation endproduct crosslink
US6896659B2 (en) 1998-02-06 2005-05-24 Point Biomedical Corporation Method for ultrasound triggered drug delivery using hollow microbubbles with controlled fragility
JP4016304B2 (ja) 1998-02-26 2007-12-05 日本油脂株式会社 モノクローナル抗体、ハイブリッド細胞、およびモノクローナル抗体の製造方法
WO1999064463A1 (en) 1998-06-09 1999-12-16 Alteon Inc. Monoclonal antibodies specific for guanidino group-derived advanced glycosylation endproducts in biological samples
US6753150B2 (en) * 1998-10-05 2004-06-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for determining whether a compound is capable of inhibiting the interaction of a peptide with rage
AU765719B2 (en) 1998-10-06 2003-09-25 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Extracellular novel rage binding protein (EN-RAGE) and uses thereof
US6309355B1 (en) 1998-12-22 2001-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Method and assembly for performing ultrasound surgery using cavitation
CA2364026C (en) * 1999-03-02 2012-08-21 Centocor, Inc. Anti-tnf.alpha. antibodies in therapy of asthma
US6067859A (en) 1999-03-04 2000-05-30 The Board Of Regents, The University Of Texas System Optical stretcher
WO2001012598A2 (en) 1999-08-13 2001-02-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York METHODS OF INHIBITING BINDING OF β-SHEET FIBRIL TO RAGE AND CONSEQUENCES THEREOF
US6853864B2 (en) 2000-02-02 2005-02-08 Catholic University Of America, The Use of electromagnetic fields in cancer and other therapies
EP1283728A2 (en) 2000-05-23 2003-02-19 Amersham Health AS Contrast agents
NO312338B1 (no) 2000-08-25 2002-04-29 Gunnar Myhr Anordning for selektiv celle- eller virusödeleggelse hos en levende organisme
CN2445326Y (zh) 2000-10-09 2001-08-29 刘永详 测定被糖化蛋白的免疫分析装置
US6676963B1 (en) 2000-10-27 2004-01-13 Barnes-Jewish Hospital Ligand-targeted emulsions carrying bioactive agents
US7481781B2 (en) 2000-11-17 2009-01-27 Gendel Limited Ultrasound therapy
US6821274B2 (en) 2001-03-07 2004-11-23 Gendel Ltd. Ultrasound therapy for selective cell ablation
CA2433745C (en) 2001-01-03 2014-04-01 Ultrashape Inc. Non-invasive ultrasonic body contouring
US7347855B2 (en) 2001-10-29 2008-03-25 Ultrashape Ltd. Non-invasive ultrasonic body contouring
ATE283481T1 (de) 2001-03-22 2004-12-15 Hoffmann La Roche Verfahren zum auffinden von reagenzien und festphasenkomponenten in spezifischen bindungsassays, frei von fortgeschrittenen glykosylierungsendprodukten
WO2003008446A1 (fr) 2001-07-19 2003-01-30 Mitsubishi Pharma Corporation Polypeptides se rapportant au transfert de signaux de recepteur de produits terminaux a glycation avancee
JP4012722B2 (ja) 2001-11-22 2007-11-21 株式会社トランスジェニック カルボキシメチル化ペプチドに対する抗体
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
DK1542997T3 (da) 2002-07-24 2012-06-25 Dermira Canada Inc Pyrazolylbenzothiazolderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler
CA2495663A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Wyeth Compositions and methods for treating rage-associated disorders
US20070128117A1 (en) 2003-02-04 2007-06-07 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof
AU2004215125B2 (en) 2003-02-26 2011-01-06 Institute For Research In Biomedicine Monoclonal antibody production by EBV transformation of B cells
EP1601969A2 (en) 2003-03-08 2005-12-07 Auvation Ltd Markers for colorectal cancer
JP2007500521A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 ウッドウェルディング・アクチェンゲゼルシャフト 傷口面に組織再生を促進する方法と装置
US7358226B2 (en) 2003-08-27 2008-04-15 The Regents Of The University Of California Ultrasonic concentration of drug delivery capsules
EP1715897B2 (en) 2004-01-20 2013-10-30 Sunnybrook and Women's College Health Sciences Centre High frequency ultrasound imaging using contrast agents
MXPA06009363A (es) 2004-02-17 2007-01-26 Dynamis Therapeutics Inc Fructosaamina 3 cinasa y la formacion de colageno y elastina.
WO2006012415A2 (en) * 2004-07-20 2006-02-02 Critical Therapeutics, Inc. Rage protein derivatives
CA2570324C (en) * 2004-08-03 2014-07-22 Transtech Pharma, Inc. Rage fusion proteins and methods of use
GB0422525D0 (en) 2004-10-11 2004-11-10 Luebcke Peter Dermatological compositions and methods
US7846100B2 (en) 2005-03-03 2010-12-07 Bracco International Bv Medical imaging system based on a targeted contrast agent
JP2006249015A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Mochida Pharmaceut Co Ltd 細胞老化抑制剤
KR20070094950A (ko) * 2005-04-05 2007-09-27 가부시끼가이샤 제이엠에스 3,4-ｄｇｅ에서 유래하는 ａｇｅ에 특이적으로 반응하는항체
US20070225242A1 (en) 2005-06-21 2007-09-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and composition for treating and preventing tumor metastasis in vivo
US20070059247A1 (en) 2005-08-30 2007-03-15 Lindner Jonathan R Deposit contrast agents and related methods thereof
US20070065415A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Kleinsek Donald A Compositions and methods for the augmentation and repair of defects in tissue
US20070083120A1 (en) 2005-09-22 2007-04-12 Cain Charles A Pulsed cavitational ultrasound therapy
US20070078290A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Esenaliev Rinat O Ultrasound-based treatment methods for therapeutic treatment of skin and subcutaneous tissues
US7766833B2 (en) 2005-11-23 2010-08-03 General Electric Company Ablation array having independently activated ablation elements
WO2007098186A2 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Novavax, Inc. Adjuvant and vaccine compositions
LT2676967T (lt) * 2006-02-28 2019-09-10 Biogen Ma Inc. Uždegiminių ir autoimuninių ligų gydymo būdai su natalizumabu
US9056905B2 (en) 2007-05-21 2015-06-16 Alderbio Holdings Llc Antibodies to TNF-α and use thereof
CN101842382A (zh) 2007-06-14 2010-09-22 卡拉狄加制药公司 Rage融合蛋白
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
US7751057B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Magnetomotive optical coherence tomography
DE102008009461A1 (de) 2008-02-15 2009-08-20 Beiersdorf Ag Verfahren zur Reduzierung der Zeichen der Hautalterung
NZ588713A (en) 2008-05-09 2012-10-26 Abbott Gmbh & Co Kg Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof
US20110105961A1 (en) 2008-05-23 2011-05-05 Gruber Lewis S Methods, compositions and apparatuses for facilitating regeneration
JP5229473B2 (ja) 2008-06-04 2013-07-03 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 超音波医療装置
WO2010005531A2 (en) 2008-06-30 2010-01-14 The Johns Hopkins University Methods for the detection of advanced glycation endproducts and markers for disease
US8343420B2 (en) 2009-09-17 2013-01-01 Sanuwave, Inc. Methods and devices for cleaning and sterilization with shock waves
US20110070227A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Anna-Marie Novotney-Barry Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases
KR101351181B1 (ko) * 2010-05-11 2014-01-14 가천대학교 산학협력단 단핵식세포계 세포 내에서 ａｇｅ-알부민의 합성 저해 또는 분비 저해에 의한 세포사 유도 저해 방법
ES2725852T3 (es) 2010-09-27 2019-09-27 Siwa Corp Eliminación selectiva de células modificadas por AGE para el tratamiento de la aterosclerosis
US8721571B2 (en) 2010-11-22 2014-05-13 Siwa Corporation Selective removal of cells having accumulated agents
WO2012135616A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Siwa Corporation Vaccination against advanced glycation end-products
WO2013009784A2 (en) 2011-07-10 2013-01-17 Guided Therapy Systems, Llc Systems and method for accelerating healing of implanted material and/or native tissue
US8954155B2 (en) 2011-09-19 2015-02-10 Biotalk Technologies Inc Apparatus and method for rejuvenating skin
WO2013070468A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Glypican-3-specific antibody and uses thereof
US20160017021A1 (en) 2013-03-06 2016-01-21 Protalix Ltd. TNF alpha INHIBITOR POLYPEPTIDES, POLYNUCLEOTIDES ENCODING SAME, CELLS EXPRESSING SAME AND METHODS OF PRODUCING SAME
WO2015112835A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 COLE Research & Design, Inc. Oral suction device
RU2716256C2 (ru) 2014-01-28 2020-03-11 Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением
ES2908203T3 (es) 2014-09-19 2022-04-28 Siwa Corp Anticuerpos anti-age para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes
US10358502B2 (en) 2014-12-18 2019-07-23 Siwa Corporation Product and method for treating sarcopenia
US9993535B2 (en) 2014-12-18 2018-06-12 Siwa Corporation Method and composition for treating sarcopenia
JP2018535953A (ja) 2015-10-13 2018-12-06 シワ コーポレーション 抗ａｇｅ抗体およびその使用方法
US10889634B2 (en) 2015-10-13 2021-01-12 Siwa Corporation Anti-age antibodies and methods of use thereof
RU2728964C2 (ru) 2016-02-19 2020-08-03 Сива Корпорейшн Способ и композиция для лечения рака, уничтожения метастатических раковых клеток и профилактики метастазов рака, используя антитела к конечным продуктам повышенного гликирования ( AGE)
CN109311975A (zh) 2016-04-15 2019-02-05 Siwa有限公司 用于治疗神经退行性紊乱的抗age抗体
US11213585B2 (en) 2016-06-23 2022-01-04 Siwa Corporation Vaccines for use in treating various diseases and disorders
CA3059803A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Siwa Corporation Humanized monoclonal advanced glycation end-product antibody
CN110832327A (zh) 2017-05-04 2020-02-21 Siwa有限公司 诊断性晚期糖基化终末产物抗体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016044252A3 (en) 2016-05-19
CA2961603C (en) 2021-07-13
AU2015318036A1 (en) 2017-04-06
IL251210B1 (en) 2023-08-01
RU2017113349A3 (es) 2019-04-08
ZA201701911B (en) 2020-11-25
KR20170054460A (ko) 2017-05-17
MX2017003565A (es) 2017-07-14
CN107001459B (zh) 2021-11-23
AU2015318036B2 (en) 2021-07-01
RU2721568C2 (ru) 2020-05-20
EP3194439B1 (en) 2022-01-19
BR112017005517A2 (pt) 2017-12-05
IL251210B2 (en) 2023-12-01
RU2017113349A (ru) 2018-10-19
US20170247472A1 (en) 2017-08-31
CA2961603A1 (en) 2016-03-24
JP6976847B2 (ja) 2021-12-08
EP3194439A2 (en) 2017-07-26
US10584180B2 (en) 2020-03-10
US20200231706A1 (en) 2020-07-23
JP2017529363A (ja) 2017-10-05
KR102438295B1 (ko) 2022-08-31
MA40459A (fr) 2016-03-24
JP2020147574A (ja) 2020-09-17
CN107001459A (zh) 2017-08-01
IL251210A0 (en) 2017-05-29
WO2016044252A2 (en) 2016-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2908203T3 (es) Anticuerpos anti-age para el tratamiento de inflamación y trastornos autoinmunes
US11873345B2 (en) Product and method for treating sarcopenia
ES2770787T3 (es) Método y composición para tratar el cáncer, destruir las células cancerosas metastásicas y evitar la metástasis del cáncer usando anticuerpo para productos finales de glicación avanzada (AGE)
JP2018535953A (ja) 抗ａｇｅ抗体およびその使用方法
US10858449B1 (en) Methods and compositions for treating osteoarthritis
BR112019021471A2 (pt) Anticorpo monoclonal humanizado de produto final da glicação avançada
US20210253737A1 (en) Methods and compositions for treating disease-related cachexia
KR20180029205A (ko) 시누클레인병증의 치료를 위한 제제, 용도 및 방법
DK2430051T3 (en) Compositions containing antibodies for the treatment of CD5 + HLA-DR + B- or T-cell-related diseases
KR20210071944A (ko) 인플라마솜 관련 질환 또는 상태 치료용 조성물 및 방법
JP6406642B2 (ja) 抗体の使用
JP2022500387A (ja) Ｍｕｓｋ阻害
EP3256489A1 (en) Antibody construct
KR20240141309A (ko) 치아의 재생 치료를 위한 usag-1을 표적 분자로 한 중화 항체
KR20240049304A (ko) 융합 단백질을 함유하는 약학적 조성물