JP6976847B2 - 炎症及び自己免疫障害を治療するための抗age抗体 - Google Patents
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Description
「終末糖化産物」又は「AGE修飾タンパク質」(「糖化産物」とも称する)という語は、糖とタンパク質側鎖との反応の結果として生成され、更に転位して不可逆的な架橋を形成する修飾タンパク質を指す。この過程は還元糖とアミノ基とが可逆的に反応してシッフ塩基を生成するところから始まり、更に進行して共有結合したアマドリ転位産物が生成される。一旦生成されると、このアマドリ産物は更に転位してAGEが生成される。AGE修飾タンパク質及びAGE修飾タンパク質の抗体は、米国特許第5702704号(Bucala)明細書及び米国特許第6380165号(Al−Abed et al.)明細書に記載されている。糖化されたタンパク質上に見られるエピトープ、例えば糖化アルブミン上に見られるN−デオキシフルクトシルリジンは、AGEでない。AGEの例には、2−(2−フロイル)−4(5)−(2−フラニル)−1H−イミダゾール(「FFI」);5−ヒドロキシメチル−1−アルキルピロール−2−カルバルデヒド(「ピラリン」);1−アルキル−2−ホルミル−3,4−ジグリコシルピロール(「AFGP」)、非蛍光モデルAGE;カルボキシメチルリジン及びペントシジンが含まれる。別のAGEであるALIはAl−Abedらの文献に記載されている。
「細胞上のAGE修飾タンパク質に結合する抗体」とは、AGE修飾タンパク質に結合し且つ抗体の定常領域を含む抗体又は他のタンパク質を意味し、AGE修飾されているタンパク質は通常は細胞(好ましくは、哺乳動物の細胞。より好ましくは、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ラクダ科の動物(例えば、ラクダ又はアルパカ)、ウシ、ヒツジ又はヤギの細胞)の表面と結合した状態で見られるタンパク質である。AGE修飾アルブミンは細胞上のAGE修飾タンパク質ではない。なぜならアルブミンは細胞表面と結合した状態で通常見られるタンパク質ではないからである。「細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体」には、細胞の除去、破壊又は死につながる抗体しか含まれない。例えば毒素、薬物又は他の化学物質若しくは粒子にコンジュゲートさせた抗体も含まれる。好ましくは、抗体はモノクローナル抗体であるが、ポリクローナル抗体も可能である。
「炎症誘発性因子」は炎症を促進する因子を意味する。炎症誘発性因子の例には、TNF又はTNFα、IL−1α、IL−1β、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5補体タンパク質、BAFF、APRIL、IgE、α4β1インテグリン及びα4β7インテグリンが含まれる。これらの因子及び/又はその受容体の多くは動物によって異なる構造を有し得る。名称の前に小文字を用いることで異なる動物又はヒト由来の因子を明示し、以下の通りである:ヒト=h、ネコ=f、イヌ=d、ウマ=e、ラクダ(又はアルパカ)=c、ウシ=b、ヒツジ=o及びヤギ=g。例えば、hTNFはヒトTNFを意味する。更に、因子の名称の後に続く「R」は因子の受容体を表し、例えばTNF−RはTNFのヒト受容体であり、あるいはIL−6RはIL−6の受容体である。これらの表記法は組み合わせて用い得て、例えばhIL−6RはIL−6のヒト受容体である。
「抗炎症抗体」は、炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体と結合し、その因子又は受容体の活性を低下させ、抗体の定常領域を含む抗体又は他のタンパク質を意味する。抗炎症抗体の例には、アバタセプト、アレファセプト、アレムツズマブ、アタシセプト、ベリムマブ、カナキヌマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、リツキシマブ、テプリズマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、ブリアキヌマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、メポリズマブ、レスリズマブ、トシリズマブ及びウステキヌマブが含まれる。好ましくは、抗体はモノクローナル抗体であるが、ポリクローナル抗体も可能である。
「老化細胞」は、不可逆的な増殖停止状態にあり且つ1種以上の老化バイオマーカーを発現する(例えば、p16Ink4aの活性化又はβ−ガラクトシダーゼの発現)細胞を意味する。1種以上の老化バイオマーカーを発現し、in vivoで増殖せず、ただし特定の条件下ならばin vitroで増殖し得る細胞も含まれ、例えばALS患者の筋肉で見られる一部のサテライト細胞である。
老化細胞についてはしばらく前から研究がなされているものの、老化細胞のin vivoでの作用についての研究は最近になってからである。一度、Baker,D.J.ら(“Clearance of p16Ink4a−positive senescent cells delays ageing−associated disorders”,Nature,vol.479,pp.232−236,(2011))による近年の研究では、マウスにおける老化細胞の排出の効果が調べられている。しかしながら、炎症及び炎症誘発性因子への影響には触れていない。本願より以前、老化細胞を除去する又は殺すことが炎症及び炎症誘発性因子に及ぼす影響は不明であった。
本発明は、炎症に関わる数多くの細胞ネットワークは正のフィードバック要素を有するという認識に基づく。老化細胞は炎症誘発性因子を産生するため、これらの細胞だけを除去することで炎症、炎症誘発性因子の量及び濃度は大きく減少する。これは、細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体を投与することで行い得る。
更に、炎症誘発性因子の活性を低下させ、同時に老化細胞の数を減少させることで、相乗作用が生まれ、炎症の低下は、どちらかの要素単独での効果を基準として予測されるものより大きくなる。これは例えば抗炎症抗体及び細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体の両方を投与することで行い得る。
細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体(すなわち「抗AGE抗体」)は当該分野で既知である。例には、米国特許第5702704号(Bucala)明細書及び米国特許第6380165号(Al−Abed et al.)明細書に記載のものが含まれる。例には、1種以上のAGE、例えばFFI、ピラリン、AFGP、ALI、カルボキシメチルリジン及びペントシジンと結合する抗体が含まれる。好ましくは、抗体はカルボキシメチルリジンと結合する。好ましくは、抗体は、それを使用する動物に対して非免疫原性であり、例えばヒト、ネコ、イヌ及びウマを含めた伴侶動物並びに商業的に重要な動物、例えばラクダ(又はアルパカ)、ウシ(ウシ属の動物)、ヒツジ及びヤギに対して非免疫原性である。より好ましくは、抗体は、抗体に対する免疫応答を低下させるために、その動物の抗体と同じ種の定常領域を有し、例えばヒト化(ヒト用)、ネコ化(ネコ用)、イヌ化(イヌ用)、ウマ化(ウマ用)、ラクダ化(ラクダ又はアルパカ用)、ウシ化(ウシ用)、ヒツジ化(ヒツジ用)又はヤギ化(ヤギ用)されている。最も好ましくは、抗体はそれを用いる動物のものと同一であり(可変領域以外)、例えばヒト抗体、ネコ抗体、イヌ抗体、ウマ抗体、ラクダ抗体、ウシ抗体、ヒツジ抗体又はヤギ抗体である。これらの動物に関する抗体の定常領域及び他の部位については後に詳述する。
抗AGE抗体は、抗体/抗原複合体からの低い解離速度すなわちkd(kback又はオフレートとも称する)を有し、好ましくは最大で9x10-3、8x10-3、7x10-3又は6x10-3(秒-1)である。抗AGE抗体は細胞のAGE修飾タンパク質に対して高い親和性を有し、最大で9x10-6、8x10-6、7x10-6、6x10-6、5x10-6、4x10-6又は3x10-6(M)の低い解離定数KDとして表し得る。
抗AGE抗体は、AGE修飾細胞の破壊を引き起こす物質にコンジュゲートさせることができる。そのような物質は毒物、細胞障害性物質、磁気ナノ粒子及び磁気スピン渦ディスク(magnetic spin−vortex disc)であり得る。
抗AGE抗体にコンジュゲートさせた毒素、例えば膜孔形成毒素(PFT)(Aroian R.et al.,“Pore−Forming Toxins and Cellular Non−Immune Defenses(CNIDs),”Current Opinion in Microbiology,10:57−61(2007))を患者に注射することでAGE修飾細胞を選択的に標的とし、除去し得る。抗AGE抗体はAGE修飾細胞を認識し、結合する。次に、この毒素は細胞表面に孔を形成し、続いて浸透圧溶解を通して細胞を除去する。
抗AGE抗体にコンジュゲートさせた磁気ナノ粒子を患者に注射することでAGE修飾細胞を標的とし、除去し得る。磁場を印加することで磁気ナノ粒子を加熱してAGE修飾細胞を選択的に除去することができる。
代替案として、血管を閉塞する可能性がある自己集合を回避するために磁場を印加した場合にだけ磁化される磁気スピン渦ディスクは磁場を印加すると回転しはじめ、標的細胞の膜の破壊を引き起こす。抗AGE抗体にコンジュゲートさせた磁気スピン渦ディスクは他の細胞を除去することなく、AGE修飾細胞型を特異的に標的とする。
抗体は典型的には、「Y」状分子を形成するようにつながったポリペプチドの2本の重鎖及び2本の軽鎖から構成される。定常領域が抗原を標的とするのに用いられる機構を決定する。「Y」の先端にあるアミノ酸配列(可変領域)は抗体によって異なる。この違いが、抗原に結合するにあたってのその特異性を抗体に付与する。軽鎖及び重鎖の端部を含む可変領域は更に超可変(HV。相補性決定領域又はCDRと称する場合もある)及びフレームワーク(FR)領域に細分される。抗体を組み換えで用意する場合、2種の異なる抗原に結合する可変領域(又は相補性決定領域)を備え、「Y」の各先端が各抗原に特異的である単一の抗体を得ることも可能である。これらは二重特異性抗体と称される。
抗AGE抗体は、以下の相補性決定領域の1つ以上を有し得る。
CDR1H(重鎖):SYTMGVS
CDR2H(重鎖):TISSGGGSTYYPDSVKG
CDR3H(重鎖):QGGWLPPFAX
CDR1L(軽鎖):RASKSVSTSSRGYSYMH
CDR2L(軽鎖):LVSNLES
CDR3L(軽鎖):QHIRELTRS
抗炎症抗体は周知であり、多くは既にヒトでの使用が認可されている。抗炎症抗体の例には、アバタセプト、アレファセプト、アレムツズマブ、アタシセプト、ベリムマブ、カナキヌマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、リツキシマブ、テプリズマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、ブリアキヌマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、メポリズマブ、レスリズマブ、トシリズマブ及びウステキヌマブが含まれる。好ましくは、抗炎症抗体は、TNF又はTNF−Rに結合する抗体である。上記のいずれの抗体も、ヒト以外の動物におけるあらゆる考え得る免疫反応を低下させるために、炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体に結合しない部分をその動物由来の抗体の定常領域、例えばネコ、イヌ、ウマ、ラクダ(又はアルパカ)、ウシ、ヒツジ又はヤギの抗体定常領域で置き換えることで修飾し得る。そのような定常領域は、これらの動物の抗体の他の部分と共に周知であり、一部は以下の文献:Yaofeng Zhao,et al.“The bovine antibody repertoire”Developmental&Comparative Immunology,Vol.30,Issues 1−2,2006,pp.175−186;Wagner B,et al.“the complete map of the Ig heavy chain constant gene region reveals evidence for seven IgG isotypes and for IgD in the horse”J Immunol.2004 Sep 1;173(5):3230−42;Strietzel CJ,et al.“In Vitro functional characterization of feline IgGs”Vet Immunol Immunopathol.2014 Apr 15;158(3−4):214−23;Mayuri Patel,et al.“Sequence of the dog immunoglobulin alpha and epsilon constant region genes”Immunogenetics,March 1995,Volume 41,Issue 5,pp282−286及びDavid R.Maass,et al.“Alpaca(Lama pacos)as a convenient source of recombinant camelid heavy chain antibodies(VHHs)”J Immunol Methods.Jul 31,2007;324(1−2):13−25に見ることができる。
抗炎症抗体は、抗体/抗原複合体からの低い解離速度すなわちkd(kback又はオフレートとも称する)を有し、好ましくは最大で9x10-3、8x10-3、7x10-3又は6x10-3、5x10-3、4x10-3、3x10-3、2x10-3又は1x10-3、(秒-1)である。抗炎症抗体はその関連する抗原に対する高い親和性を有し、最大で9x10-6、8x10-6、7x10-6、6x10-6、5x10-6、4x10-6、3x10-6、2x10-6、1x10-7又は1x10-8(M)の低い解離定数KDとして表し得る。
そのような抗体の例には、抗TNF抗体について記載している米国特許第6090382号明細書のものが含まれる。そのような抗体は以下の1つ以上を有し得る。
CDR3L(軽鎖):Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa。XaaはThr又はAlaである。
CDR3H(重鎖):Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa。XaaはTyr又はAsnである。
抗AGE抗体、抗炎症抗体の両方である二重特異性抗体も使用し得る。そのような抗体は、抗AGE抗体の可変領域(又は相補性決定領域)と抗炎症抗体の可変領域(又は相補性決定領域)とを有する。
追加の抗体が欲しいならば、周知の方法を用いて作製できる。例えば、免疫原及び望ましいならばアジュバントを1回以上注射することで哺乳動物宿主においてポリクローナル抗体(pAb)を産生させることができる。典型的には、免疫原(及びアジュバント)を哺乳動物に皮下又は腹腔内注射により注射する。免疫原は細胞のAGE修飾タンパク質、炎症誘発性因子、炎症誘発性因子受容体又はそのフラグメントであり得る。アジュバントの例には、フロイント完全アジュバント、モノホスホリルリピドA合成トレハロースジコリノミコレート、水酸化アルミニウム(Alum)、熱ショックタンパク質HSP70又はHSP96、モノホスホリルリピドA、α2−マクログロブリン及び界面活性剤を含有するスクアレンエマルジョン(オイルエマルジョンを含む)、プレウロニック(pleuronic)ポリオール、ポリアニオン及びジニトロフェノールが含まれる。免疫応答を改善するために、免疫原を、宿主において免疫原性であるポリペプチド、例えばキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、コレラ毒素、不安定エンテロトキシン、シリカ粒子又は大豆トリプシンインヒビターにコンジュゲートさせ得る。あるいは、pAbをニワトリで産生させ、IgY分子を作製し得る。
モノクローナル抗体(mAb)も、宿主又は宿主からのリンパ球を免疫化し、mAb分泌(又は潜在的に分泌する)リンパ球を収穫し、これらのリンパ球を不死化細胞(例えば、骨髄腫細胞)に融合させ、所望のmAbを分泌する細胞を選択することで作製し得る。他の技法、例えばEBVハイブリドーマ技法も用い得る。抗体の可変ドメインをコードしている遺伝子をヒト(又は他の動物)免疫グロブリンの定常ドメインの遺伝子にスプライシングすることでキメラ抗体を作製する技法により、アミノ酸レベルで実質的にヒト(ヒト化)である又は実質的に別の動物(例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ラクダ又はアルパカ、ウシ、ヒツジ又はヤギ)「化」された「キメラ抗体」が得られる。望むならば、慣用の手順、例えばタンパク質Aセファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ、ゲル電気泳動、透析、硫酸アンモニウム沈澱法又はアフィニティクロマトグラフィにより培地又は腹水からmAbを精製し得る。加えて、ヒトモノクローナル抗体は、第3コピーIgGヒトトランス遺伝子座及び発現抑制内在性マウスIg遺伝子座を含むトランスジェニックマウスを免疫化する又はヒト−トランスジェニックマウスを用いることで作製することができる。ヒト化モノクローナル抗体及びそのフラグメントの作製は、ファージディスプレイ技法でも行うことができる。
「医薬的に許容可能な担体」には、医薬的な投与に適合性があるあらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。そのような担体又は希釈剤の好ましい例には、水、生理食塩水、リンゲル液及びブドウ糖溶液が含まれる。補助的な活性化合物も組成物に組み入れることができる。非経口投与で用いる溶液及び懸濁液は無菌の希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム;緩衝剤、例えばアセテート、シトレート又はホスフェート及び浸透圧を調節するための物質、例えば塩化ナトリウム又はブドウ糖を含み得る。pHは酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムで調節できる。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回分が入るバイアルに封入できる。
注射に適した医薬組成物は、無菌の注射溶液又は分散物を即席で調製するための無菌の水溶液又は分散物を含む。静脈投与の場合、適した担体には、生理食塩水、静菌水、CREMOPHOR EL(登録商標)(BASF、パーシッパニー、ニュージャージー州)又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなくてはならず、また注射器を用いて投与できるように流体であるべきである。そのような組成物は製造及び保管中安定であるべきであり、また微生物、例えば細菌及び真菌による汚染から保護しなくてはならない。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸及びチメロサールは微生物による汚染を抑え込むことができる。糖、多価アルコール等の等張剤、例えばマンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウムを組成物に含めることができる。吸収を遅らせることができる組成物は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の物質を含む。無菌の注射溶液は、抗体及び任意の他の治療成分を必要な量で適当な溶媒中、必要に応じた1種の又は組み合わせた原料と混合し、続いて滅菌することで調製できる。無菌の注射溶液を調製するための無菌の固形物の調製方法には、固形物を得るための真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
吸入により投与する場合、抗体は、適した推進剤、例えば二酸化炭素等の気体が入ったネブライザ又は加圧容器からのエーロゾルの噴霧物として送達される。抗体は乾燥粉末として、例えばiSPERSETM吸入薬送達プラットフォーム(PULMATRIX、レキシントン、マサチューセッツ州)を使用して吸入によっても送達し得る。ニワトリ抗体(IgY)の使用は、ヒトを含めた多種多様な動物において、吸入投与した場合、非免疫原性となり得る。
各タイプの抗体の適切な投与レベルは概して、患者の体重1kgあたり約0.01〜500mgとなる。好ましくは、投与レベルは約0.1〜約250mg/kg、より好ましくは約0.5〜約100mg/kgとなる。適した投与レベルは約0.01〜250mg/kg、約0.05〜100mg/kg又は約0.1〜50mg/kgであり得る。この範囲において、投与量は0.05〜0.5、0.5〜5又は5〜50mg/kgであり得る。各タイプの抗体は1日あたり1〜4回、例えば1日1回又は2回のレジメンで投与し得るものの、抗体は典型的にはin vivoで長い半減期を有する。従って、各タイプの抗体は、1日1回、1週間に1回、2週間若しくは3週間に1回、1か月に1回又は60〜90日に1回投与し得る。
細胞上のAGE修飾タンパク質に結合する抗体での治療の有効性を判断するために(単独又は抗炎症抗体との組み合わせ又は複数の抗炎症抗体との組み合わせ又は他の抗炎症物質(例えば、NSAIDS及び/又はステロイド)との組み合わせで)、患者の観察又は様々な試験を用い得る。例えば、炎症又は自己免疫障害の症状の寛解が患者で観察でき得て(例えば、皮膚の発赤の軽減)、様々な炎症誘発性因子(例えば、TNF)についての血液検査では治療前のレベルと比較してレベルの低下が示され得て、また炎症部位又は炎症部位付近から採取した組織生検試料における様々な炎症誘発性因子(例えば、TNF)についての検査では治療前のレベルと比較してレベルの低下が示され得る。
単位剤形は、投与及び投与量の均一性を促進するように作成することができる。単位剤形とは、治療対象である被験体への1回分の投与に適した物理的に別個の単位のことであり、治療有効量の1つ以上のタイプの抗体を必要な医薬的な担体と共に含有する。好ましくは、単位剤形は封止した容器内にあり、また無菌である。
実施例1:抗糖化産物抗体の投与についてのin vivo研究
抗糖化産物抗体の効果を調べるために、抗体を老齢のCD1(ICR)マウス(Charles River Laboratories)に静脈内注射で1日2回、1週間に1回、3週間にわたって(1、8及び15日目)投与し、それに続いて10週間の無処置期間を設けた。試験抗体は、キーホールリンペットヘモシアニンにコンジュゲートさせた、一般的なAGEエピトープであるカルボキシメチルリジンに対して産生させた市販のマウス抗糖化産物抗体であった。対照動物においては生理食塩水を対照基準として使用した。
「若齢」と言及するマウスは8週齢であり、「老齢」と言及するマウスは88週齢(±2日)である。抗体の投与による有害事象は認められなかった。この研究で用いた異なるマウスグループを表1に示す。
老化細胞のマーカーであるP16INK4a mRNAをグループの脂肪組織においてリアルタイムqPCRで定量化した。結果を表2に示す。表において、ΔΔCt=ΔCt平均対照グループ(2)−ΔCt平均実験グループ(1又は3又は5)、発現倍率(Fold Expression)=2-ΔΔCtである。
上の表は、予測通り、無処置の老齢マウス(対照グループ2)が無処置の若齢マウス(対照グループ1)の2.55倍多くp16Ink4a mRNAを発現することを示す。これは、休薬期間(recovery)の最後85日目に安楽死させたグループ2の無処置の老齢マウスを処置の最後22日目に安楽死させたグループ1の無処置の若齢マウスと比較した場合に観察された。グループ2の無処置の老齢マウスで得られた結果を85日目に安楽死させたグループ3の処置した老齢マウスで得られた結果と比較すると、p16Ink4a mRNAはグループ3よりグループ2において1.23倍高いことが観察された。従って、老齢マウスを2.5μg/グラム/BID/週の抗体で処置した場合、p16Ink4a mRNA発現レベルは、より低かった。
グループ2(対照)の無処置の老齢マウスで得られた結果を22日目に安楽死させたグループ5(5μg/グラム)の処置した老齢マウスで得られた結果と比較すると、p16Ink4a mRNAはグループ5(5μg/グラム)よりグループ2(対照)において3.03倍高いことが観察された。この比較から、5.0μg/グラム/BID/週で処置した場合、グループ5のマウスのp16Ink4a mRNA発現レベルは低く、p16Ink4a mRNA発現レベルは若齢の無処置のマウス(すなわち、グループ1)のものに匹敵することがわかる。グループ5のマウスは、休薬期間の最後85日目に安楽死させたグループ3(2.5μg/グラム)のマウスとは異なり、処置の最後22日目に安楽死させた。
これらの結果は、抗体の投与により老化細胞が死んだことを示す。
実施例2:試験抗体の親和性及び動態
実施例1で使用した試験抗体の親和性及び動態を、Nα,Nα−ビス(カルボキシメチル)−L−リジントリフルオロアセテート塩(Sigma−Aldrich、セントルイス、ミズーリ州)を細胞のAGE修飾タンパク質用のモデル基質として使用して分析した。ラベルフリー相互作用解析を、BIACORETMT200(GE Healthcare、ピッツバーグ、ペンシルベニア州)でシリーズSセンサーチップCM5(GE Healthcare、ピッツバーグ、ペンシルベニア州)を使用し、Fc1をブランクとしてセットし、Fc2を試験抗体(分子量150000Da)で固定して行った。ランニングバッファは、温度25℃のHBS−EPバッファ(10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA及び0.05%P−20、pH7.4)であった。ソフトウェアはBIACORETMT200評価ソフトウェアバージョン2.0であった。解析では二重基準(Fc2−1及びバッファ注射のみ)を用い、データをラングミュア1:1結合モデルにフィットさせた。
応答対時間のグラフを図1に示す。以下の値を解析から求めた:ka(1/Ms)=1.857x103;kd(1/s)=6.781x10-3;KD(M)=3.651x10-6;Rmax(RU)=19.52及びカイ二乗=0.114。フィッティングのカイ二乗値はRmaxの10%未満であるため、フィットは信頼性がある。
実施例3(仮想(prophetic)):関節リウマチの抗原誘導関節炎(AIA)マウスモデルにおける抗糖化産物抗体及びマウス抗マウスTNF抗体の投与のin vivo研究
関節リウマチ(古典的な炎症性疾患であり、自己免疫障害でもある)に抗糖化産物抗体及びマウス抗マウスTNF抗体が及ぼす影響を調べるために、両方の抗体をCD1(ICR)マウスに同時投与する。マウスは事前に最初は全身注射、次は関節への注射によりメチル化ウシ血清アルブミンで処置してAIAマウスにしてある。抗糖化産物抗体と抗TNF抗体との組み合わせの投与は静脈内注射で1日2回、1週間に1回で3週間にわたる(1、8及び15日目)。抗糖化産物抗体はキーホールリンペットヘモシアニンにコンジュゲートさせた、一般的なAGEエピトープであるカルボキシメチルリジンに対して産生させた市販のマウス抗糖化産物抗体である。第1対照動物においては生理食塩水を対照基準として使用し、第2実験グループには抗糖化産物抗体だけを投与し、第2対照動物においては抗TNF抗体だけの第2対照基準を使用する。各抗体を投与レベル5μg/gm/BID/週で使用する。
研究中、マウスを観察し、血液を採取してTNFレベルを測定する。研究の最後に、マウスを安楽死させ、関節組織を関節リウマチに関連した損傷の兆候について調べる。結果は、第2実験グループ及び第2対照グループでは第1対照グループより関節の損傷が少なく、TNFのレベルが低いことを示す。更に、第1実験グループは全ての研究グループの中で最も少ない関節損傷及び最も低いTNFレベルを示すだけでなく、関節損傷及びTNFレベルの両方における低下が第2実験グループ及び第2対照グループだけに基づいて予測されるより大きい。結果は、抗糖化産物抗体の抗炎症作用、また抗糖化産物抗体と抗炎症抗体の両方の使用の相乗作用を実証している。
参考文献
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕炎症又は自己免疫障害を治療するための組成物であって、以下の成分、
(i)細胞上のAGE修飾タンパク質に結合する抗体と、
(ii)抗炎症抗体と、
を含むことを特徴とする組成物。
〔2〕前記抗炎症抗体が、炎症関連サイトカインに結合する、前記〔1〕に記載の組成物。
〔3〕前記抗炎症抗体が、TNF、IL−1α、IL−1β、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5補体タンパク質、BAFF、APRIL、IgE、α4β1インテグリン及びα4β7インテグリンから成る群から選択される少なくとも1種と結合する、前記〔1〕又は〔2〕に記載の組成物。
〔4〕前記抗炎症抗体が、アバタセプト、アレファセプト、アレムツズマブ、アタシセプト、ベリムマブ、カナキヌマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、リツキシマブ、テプリズマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、ブリアキヌマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、メポリズマブ、レスリズマブ、トシリズマブ及びウステキヌマブから成る群から選択される少なくとも1種である、前記〔1〕から〔3〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔5〕前記抗炎症抗体が、TNFと結合する、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔6〕前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、FFI、ピラリン、AFGP、ALI、カルボキシメチルリジン及びペントシジンと結合する抗体から成る群から選択される少なくとも1種である、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔7〕前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、カルボキシメチルリジンと結合する抗体である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔8〕前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、ヒト抗体であり、前記抗炎症抗体が、ヒト抗体である、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔9〕炎症又は自己免疫障害を治療する方法であって、細胞上のAGE修飾タンパク質に結合する抗体を投与することを含むことを特徴とする方法。
〔10〕抗炎症抗体を投与することを更に含む、前記〔9〕に記載の方法。
〔11〕炎症又は自己免疫障害を治療する方法であって、
炎症誘発性因子の活性を阻害し、
老化細胞を殺す、
ことを含むことを特徴とする方法。
〔12〕前記老化細胞を殺すことが、細胞上のAGE修飾タンパク質に結合する抗体を投与することを含む、前記〔11〕に記載の方法。
〔13〕前記炎症誘発性因子の活性を阻害することが、抗炎症抗体を投与することを含む、前記〔11〕又は〔12〕に記載の方法。
〔14〕前記抗炎症抗体が、炎症関連サイトカインと結合する、前記〔9〕〜〔13〕のいずれか1項に記載の方法。
〔15〕前記抗炎症抗体が、TNF、IL−1α、IL−1β、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5補体タンパク質、BAFF、APRIL、IgE、α4β1インテグリン及びα4β7インテグリンから成る群から選択される少なくとも1種と結合する、前記〔9〕〜〔14〕のいずれか1項に記載の方法。
〔16〕前記抗炎症抗体が、アバタセプト、アレファセプト、アレムツズマブ、アタシセプト、ベリムマブ、カナキヌマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、リツキシマブ、テプリズマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、ブリアキヌマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、メポリズマブ、レスリズマブ、トシリズマブ及びウステキヌマブから成る群から選択される少なくとも1種である、前記〔9〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の方法。
〔17〕前記抗炎症抗体が、TNFと結合する、前記〔9〕〜〔16〕のいずれか1項に記載の方法。
〔18〕前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、FFI、ピラリン、AFGP、ALI、カルボキシメチルリジン及びペントシジンに結合する抗体から成る群から選択される少なくとも1種である、前記〔9〕〜〔17〕のいずれか1項に記載の方法。
〔19〕前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、カルボキシメチルリジンと結合する抗体である、前記〔9〕〜〔18〕のいずれか1項に記載の方法。
〔20〕医薬担体を更に含む、前記〔1〕〜〔8〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔21〕単位剤形の状態にある、前記〔1〕〜〔8〕及び〔20〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔22〕前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体を、医薬担体を含む無菌の組成物として投与する、前記〔9〕〜〔19〕のいずれか1項に記載の方法。
〔23〕前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、コンジュゲートされた抗体である、前記〔1〕〜〔8〕及び〔20〕〜〔21〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔24〕前記コンジュゲートされた抗体が、毒物、細胞障害性物質、磁気ナノ粒子及び磁気スピン渦ディスクから成る群から選択される1種にコンジュゲートされた、細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体である、前記〔1〕〜〔8〕及び〔20〕〜〔21〕及び23のいずれか1項に記載の組成物。
〔25〕前記抗炎症抗体が、モノクローナル抗体であり、前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、モノクローナル抗体である、前記〔1〕〜〔8〕及び〔20〕〜〔21〕及び23から24のいずれか1項に記載の組成物。
〔26〕前記抗炎症抗体及び前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、共に、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ラクダ、アルパカ、ウシ、ヒツジ及びヤギから成る群から選択される種に対して非免疫原性である抗体である、前記〔1〕〜〔8〕及び〔20〕〜〔21〕及び23〜25のいずれか1項に記載の組成物。
Claims (25)
- 老化細胞を殺すための、かつ炎症又は自己免疫障害を治療するための、細胞上の終末糖化産物(AGE)修飾タンパク質と結合する抗体を含む組成物。
- 老化細胞を殺すための、かつ炎症又は自己免疫障害を治療するための医薬の製造のための、細胞上の終末糖化産物(AGE)修飾タンパク質と結合する抗体の使用。
- 前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、2−(2−フロイル)−4(5)−(2−フラニル)−1H−イミダゾール(FFI)、ピラリン、1−アルキル−2−ホルミル−3,4−ジグリコシルピロール(AFGP)、Arg-Lys-イミダゾール(ALI)、カルボキシメチルリジン、又はペントシジンと結合する抗体から成る群から選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、カルボキシメチルリジンと結合する抗体である、請求項1又は3に記載の組成物。
- 前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、2−(2−フロイル)−4(5)−(2−フラニル)−1H−イミダゾール(FFI)、ピラリン、1−アルキル−2−ホルミル−3,4−ジグリコシルピロール(AFGP)、Arg-Lys-イミダゾール(ALI)、カルボキシメチルリジン、又はペントシジンと結合する抗体から成る群から選択される少なくとも1種である、請求項2に記載の使用。
- 前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、カルボキシメチルリジンと結合する抗体である、請求項2又は5に記載の使用。
- 老化細胞を殺すための、かつ炎症又は自己免疫障害を治療するための組成物であって、
(i)細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体と、
(ii)炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体と結合する抗体と、
を含むことを特徴とする組成物。 - 前記炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体と結合する抗体が、炎症誘発性因子の活性と干渉する、請求項7に記載の組成物。
- 前記炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体と結合する抗体が、炎症関連サイトカインと結合する、請求項7又は8に記載の組成物。
- 炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体と結合する抗体が、TNF、IL−1α、IL−1β、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5補体タンパク質、BAFF、APRIL、IgE、α4β1インテグリン及びα4β7インテグリンから成る群から選択される少なくとも1種と結合する、請求項7〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体と結合する抗体が、アバタセプト、アレファセプト、アレムツズマブ、アタシセプト、ベリムマブ、カナキヌマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、リツキシマブ、テプリズマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、ブリアキヌマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、メポリズマブ、レスリズマブ、トシリズマブ及びウステキヌマブから成る群から選択される少なくとも1種である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、ヒト抗体である、請求項1、3、4、及び7〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体と結合する抗体が、ヒト抗体である、請求項7〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、ヒト抗体である、請求項2、5、及び6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、コンジュゲートされた抗体である、請求項1、3、4、及び7〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記コンジュゲートされた抗体が、毒物、細胞傷害性物質、磁気ナノ粒子及び磁気スピン渦ディスクから成る群から選択される1種にコンジュゲートされた、細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体である、請求項15に記載の組成物。
- 前記炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体と結合する抗体が、モノクローナル抗体であり、細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、モノクローナル抗体である、請求項7〜13、15、及び16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記炎症誘発性因子又は炎症誘発性因子受容体と結合する抗体及び/又は前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、共に、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ラクダ、アルパカ、ウシ、ヒツジ及びヤギから成る群から選択される種に対して非免疫原性である抗体である、請求項7〜13及び15〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬担体を更に含む、請求項1、3、4、7〜13、及び15〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- 単位剤形の状態にある、請求項1、3、4、7〜13、及び15〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、
配列番号2、配列番号3及び配列番号4からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を有する重鎖と、
配列番号5、配列番号6及び配列番号7からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を有する軽鎖と、
を含むことを特徴とする、請求項1、3、4、7〜13、及び15〜20のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、コンジュゲートされた抗体である、請求項2、5、6、及び14のいずれか1項に記載の使用。
- 前記コンジュゲートされた抗体が、毒物、細胞傷害性物質、磁気ナノ粒子及び磁気スピン渦ディスクから成る群から選択される1種にコンジュゲートされた、細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体である、請求項22に記載の使用。
- 前記医薬が、医薬担体を含む、請求項2、5、6、14、22、及び23のいずれか1項に記載の使用。
- 前記細胞上のAGE修飾タンパク質と結合する抗体が、
配列番号2、配列番号3及び配列番号4からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を有する重鎖と、
配列番号5、配列番号6及び配列番号7からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を有する軽鎖と、
を含むことを特徴とする、請求項2、5、6、14、及び22〜24のいずれか1項に記載の使用。
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