CN112294962B - Bcl-2及bcl-xl抑制剂在瘢痕治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种BCL‑2及BCL‑XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用。瘢痕包括未成熟瘢痕、成熟瘢痕、萎缩性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩以及由肌成纤维细胞激活所引起的系统性皮肤硬化病。BCL‑2及BCL‑XL抑制剂可选择性诱导瘢痕肌成纤维细胞凋亡，从而起到精准、高效的抗瘢痕效果。

Description

BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用。
背景技术
烧伤、创伤、感染等因素导致皮肤损伤后常遗留不同程度的瘢痕，表现为外观形态的改变、挛缩、疼痛、瘙痒等症状，严重者可限制关节活动导致畸形。临床上瘢痕治疗方式多样，主要有手术切除治疗、弹力衣压力治疗、局部注射曲安奈德等激素治疗、点阵激光治疗以及放射治疗等方式。然而，即使治疗方式繁多，目前仍无单一治疗方式可起到理想效果，治疗后常容易复发，有些治疗方法还容易导致局部色素脱失、组织萎缩、炎症反应等不良反应，临床仍需开发新的治疗方法。
瘢痕形成的机制虽仍未完全阐明，但目前公认肌成纤维细胞细胞在其中起着关键性作用。在创面愈合的增生期及组织重塑期，肌成纤维细胞大量增殖、逃逸凋亡并分泌大量细胞外基质，从而导致局部组织隆起、变硬；同时，肌成纤维细胞高表达平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，细胞串联收缩可引起瘢痕挛缩。以此机制为基础，促进肌成纤维细胞凋亡、抑制其增殖并减少细胞外基质分泌理论上可改善瘢痕形成。秋水仙碱、紫杉醇等常见的抗肿瘤药物可促进细胞凋亡并抑制细胞增殖，在细胞实验及动物实验中均显示出良好的抗瘢痕效果，但临床试验中表现欠佳，其中很重要的原因在于这些抗肿瘤药物对细胞的非选择性作用。抗肿瘤药物可广泛作用于瘢痕中肌成纤维细胞细胞、正常成纤维细胞、血管内皮细胞及其他间质细胞，引起大量细胞凋亡坏死，导致的过度炎症反应能导致瘢痕的复发，甚至会加重瘢痕的形成。靶向促进肌成纤维细胞凋亡、抑制其增殖并减少其细胞外基质形成是更为理想的瘢痕治疗方案，但目前未见相关报道。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用，从而实现瘢痕的靶向治疗。
本发明提供了一种BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用。
在本发明提供的BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，BCL-2及BCL-XL抑制剂为抑制BCL-2及BCL-XL蛋白活性的物质，或者降解BCL-2及BCL-XL蛋白的物质，或者降低BCL-2及BCL-XL蛋白表达水平的基因工具，或者与BCL-2及BCL-XL高结合力而释放激活蛋白及效应蛋白的物质。
在本发明提供的BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，BCL-2及BCL-XL抑制剂为ABT-199(又称Venetoclax，中文名称维奈妥拉)、ABT-263(又称Navitoclax)、ABT-737、Sabutoclax、AZD4320、GX15-070(又称ObatoclaxMesylate)、BAM7、GambogicAcid、Gossypol acetic acid、AT-101、HA14-1、TW-37、BH3I-1、A-385358、Apogossypol inhibitor、S55746、BM 957、EM20-25、A-1155463、WEHI-539、A-1210477中的任意一种。
在本发明提供的BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，瘢痕包括未成熟瘢痕、成熟瘢痕、萎缩性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩以及由肌成纤维细胞激活所引起的系统性皮肤硬化病。
在本发明提供的BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，应用为，BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备靶向瘢痕肌成纤维细胞凋亡药物中的应用。
在本发明提供的BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备抑制瘢痕肌成纤维细胞增殖药物中的应用。
在本发明提供的BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用中，还可以具有这样的特征：其中，BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备抑制瘢痕肌成纤维细胞细胞外基质分泌药物中的应用。
发明的作用与效果
BCL-2、BCL-XL及BIM在瘢痕肌成纤维细胞中高表达，细胞处于凋亡启动状态，BCL-2及BCL-XL抑制剂可选择性诱导瘢痕肌成纤维细胞凋亡，从而起到精准、高效的抗瘢痕效果。
此外，目前临床所用硅酮贴、激素软膏等抗瘢痕外用制剂主要通过降低瘢痕组织局部氧分压、抑制瘢痕局部炎症反应起作用。本发明中BCL-2及BCL-XL抑制剂与这些已上市药物作用机制不同，可以与其他药物协同使用而达到更好的抗瘢痕效果。
附图说明
图1是本发明的实施例二中ABT-263选择性诱导瘢痕肌成纤维细胞凋亡大体观图；
图2是本发明的实施例二中ABT-263选择性诱导瘢痕肌成纤维细胞凋亡的流式结果图；
图3是本发明的实施例二中ABT-263抑制瘢痕肌成纤维细胞增殖情况图；
图4是本发明的实施例二中ABT-263抑制瘢痕肌成纤维细胞细胞外基质分泌图；
图5是本发明的实施例三中动物实验评估ABT-263对瘢痕的抑制作用图，其中，图5(A)为瘢痕大体观图，图5(B)为瘢痕厚度图，图5(C)为组织切片图，5(D)western blot结果图；
图6是本发明的实施例四中ABT-199选择性诱导瘢痕肌成纤维细胞凋亡的流式结果图；
图7是本发明的实施例四中ABT-199抑制瘢痕肌成纤维细胞增殖图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图对本发明BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用作具体阐述。
<实施例一>
发明人研究发现，瘢痕肌成纤维细胞高表达BCL-2、BCL-XL及BIM，细胞处于凋亡启动状态；发明人进一步研究发现，BCL-2及BCL-XL抑制剂可靶向诱导肌成纤维细胞凋亡，具有抗瘢痕效果。
线粒体凋亡途径是细胞凋亡的关键途径，由BCL-2家族蛋白控制。BCL-2家族蛋白是进化上相关的蛋白，主要包括抗凋亡蛋白(BCL-2、BCL-XL、BCL-W)，激活蛋白(BIM、BID)，效应蛋白(BAX、BAK)三大类。抗凋亡蛋白能结合激活蛋白及效应蛋白，从而抑制其活性，避免细胞凋亡途径的激活。当激活蛋白与抗凋亡蛋白分离释放时，能进一步结合效应蛋白并使其形成二聚体，从而增加线粒体外膜的通透性，激活线粒体凋亡途径。以往研究表明，瘢痕肌成纤维细胞处于凋亡抵抗状态，表现为BCL-2/BAX比值增加。发明人研究发现与以往研究具有本质的不同，瘢痕肌成纤维细胞不仅高表达BCL-2、BCL-XL，且高表达BIM，细胞处于凋亡启动状态。细胞逃逸凋亡是由于高表达的抗凋亡蛋白BCL-2及BCL-XL能结合性抑制激活蛋白BIM。然而，当使用BCL-2及BCL-XL抑制剂降低相应蛋白活性时，释放出的激活蛋白及效应蛋白能迅速引起肌成纤维细胞凋亡。正常成纤维细胞由于激活蛋白和效应蛋白表达远低于凋亡所需阈值，故对BCL-2及BCL-XL抑制剂所导致的细胞凋亡不敏感。
基于上述研究结果，本实施例提供了一种BCL-2及BCL-XL抑制剂在瘢痕治疗中的应用。
其中，BCL-2及BCL-XL抑制剂为抑制BCL-2及BCL-XL蛋白活性的物质，或者降解BCL-2及BCL-XL蛋白的物质，或者降低BCL-2及BCL-XL蛋白表达水平的基因工具，或者与BCL-2及BCL-XL高结合力而释放激活蛋白及效应蛋白的物质。
在本实施例中，BCL-2及BCL-XL抑制剂为ABT-199、ABT-263、ABT-737、Sabutoclax、AZD4320、GX15-070、BAM7、Gambogic Acid、Gossypol acetic acid、AT-101、HA14-1、TW-37、BH3I-1、A-385358、Apogossypol inhibitor、S55746、BM 957、EM20-25、A-1155463、WEHI-539、A-1210477中的任意一种。
瘢痕包括未成熟瘢痕、成熟瘢痕、萎缩性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩以及由肌成纤维细胞激活所引起的系统性皮肤硬化病。
进一步地，上述应用指BCL-2及BCL-XL抑制剂可以制备靶向瘢痕肌成纤维细胞凋亡药物、或制备抑制瘢痕肌成纤维细胞增殖药物，或制备抑制瘢痕肌成纤维细胞细胞外基质分泌药物。
<实施例二>
本实施例为ABT-263抑制瘢痕肌成纤维细胞生物学活性的体外实验研究。
2.1实验方法
(1)瘢痕成纤维细胞分离
经患者同意并签署知情同意书后，将术中获取的增生性瘢痕组织及周围的正常皮肤剪成大小1cm左右的组织小块，dispase酶4℃消化过夜，轻轻剥去表皮，真皮部分用手术剪刀制备1mm大小组织块，继续使用0.2％胶原蛋白酶消化，待组织消化完全后200目滤网过滤。收集的细胞悬液离心，完全培养基重悬，接种于培养皿后孵育培养。待细胞融合至80％-90％时进行传代，取第2-3代细胞进行下一步实验。实验前采用免疫荧光、western blot确认细胞α-SMA表达，瘢痕组织中高表达α-SMA为瘢痕肌成纤维细胞(HSFs)，周围正常皮肤中低表达α-SMA为正常成纤维细胞(HFBs)。
(2)CCK-8试剂盒检测细胞增殖
采用96孔板对HSFs细胞铺板，每孔约4000个细胞，完全培养基中培养12小时后加入不同浓度药物。实验分四组：0μM ABT-263组、5μM ABT-263组、15μM ABT-263组、25μMABT-263组。检测细胞增殖时每孔更换为100μl新的完全培养基，并加入10μl CCK-8试剂，避光孵育培养2小时后使用酶标仪检测每孔在450nm吸光度下的OD值。ABT-263购买于selleck公司。
(3)Annexin V/PI流式细胞术检测细胞凋亡
采用6孔板对HSFs和HFBs两种细胞铺板，每孔约5×105个细胞，完全培养基中培养12小时后加入不同浓度药物。实验分四组：0μM ABT-263组、5μM ABT-263组、15μM ABT-263组、25μM ABT-263组。继续培养48小时后消化细胞为单细胞悬液，采用100μL缓冲液重悬细胞，加入5μL FITC-Annexin V室温孵育15分钟后，再加入5μL碘化丙啶(PI)继续室温孵育10分钟。上机，采用Beckman流式细胞仪检测凋亡细胞比例。ABT-263购买于selleck公司。
(4)细胞外基质表达检测
采用6孔板铺板HSFs，每孔约5×105个细胞。待细胞融合至70％-80％后加入不同浓度药物。实验分四组：0μM ABT-263组、5μM ABT-263组、15μM ABT-263组、25μM ABT-263组。24小时后采用western-blot检测I型胶原(collagen I)、III型胶原(collagen III)及平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达。具体步骤：6孔板每孔加100-150μL蛋白裂解液，冰上裂解20分钟后放置在EP管中，4℃、12000g条件下离心15分钟，吸取上清煮沸5分钟后上样。电泳、转膜后采用5％脱脂奶粉室温封闭一小时，分别加入相应的一抗，于4℃条件下孵育过夜，加入对应的二抗后使用辣根过氧化物酶HRP-ECL发光法显色。ABT-263购买于selleck公司。
2.2统计分析
统计分析采用软件SPSS 20.0，计数资料的多组数据之间的比较采用ANOVA分析，两组数据之间的比较采用t检验，P<0.05认为差异有统计学意义。
2.3实验结果
如图1-4所示，不同浓度ABT-263作用48小时后可见瘢痕肌成纤维细胞细胞(HSFs)出现大量凋亡，表现为细胞呈圆形、透亮、漂浮，而正常成纤维细胞(HFBs)细胞生长状态较为良好，细胞呈梭形伸展开。ABT-263对HSFs的作用呈浓度依赖性，药物浓度越大细胞凋亡越多，15μM ABT-263作用时HSFs和HFBs细胞形态差异非常明显(图1)。Annexin V/PI流式细胞术检测细胞凋亡进一步佐证了细胞大体观结果，可见ABT-263对HSFs的作用呈浓度依赖性，浓度越高细胞凋亡更明显；ABT-263对HFBs和HSFs两种细胞作用存在差异性，HSFs对ABT-263诱导的细胞凋亡更敏感，在15μM浓度和25μM浓度时凋亡细胞比例明显高于HFBs，差异具有统计学意义(图2)。CCK-8试验检测细胞增殖，发现15μM浓度ABT-263对HSFs细胞增殖有明显抑制作用，在药物作用36小时与对照组比有统计学差异，随着作用时间延长这种差异更明显(图3)。进一步，我们采用western blot检测15μM浓度ABT-263作用对HSFs细胞外基质分泌情况的影响。结果显示ABT-263能抑制I型胶原(collagen I)、III型胶原(collagen III)及平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，这种抑制作用呈浓度依赖性，药物浓度越大抑制作用更明显(图4)。
<实施例三>
本实施例为动物实验评估ABT-263对瘢痕的抑制作用。
3.1实验方法
3.1.1兔耳瘢痕模型建立
我们采用经典的兔耳瘢痕模型评估ABT-263对瘢痕的抑制作用。实验动物购买于海军军医大学实验动物中心，共8只雄性新西兰兔，每只大小2-3个月兔龄，体重2.0kg-2.5kg。采用戊巴比妥钠耳缘静脉注射麻醉成功后(麻醉剂量30mg/kg)，75％酒精消毒耳部，在每只兔耳腹侧制备6个直径1cm的圆形全层皮肤缺损创面，仔细分离去除全层皮肤、皮下组织及软骨膜。术后给与镇静镇痛药物，每日观察创面直至术后两周创面完全上皮化。
3.1.2实验分组
8只新西兰兔随机分为2组：实验组为ABT-263瘢痕内局部注射，将ABT-263溶解于0.1％DMSO，配置药物浓度150μM，注射量为每个创面100μL，一周注射一次，共注射4次；对照组为每个创面局部注射100μL0.1％DMSO，一周注射一次，共注射4次。ABT-263购买于selleck公司。
3.1.3实验评估
(1)瘢痕大体观
术后每周拍照观察瘢痕硬度、色泽、柔软度。
(2)超声检测瘢痕厚度
术后第42天MyLabOne超声检测瘢痕厚度，计算瘢痕增生指数(Scar ElevationIndex,SEI)，计算公式为：SEI＝瘢痕中央最厚处厚度/瘢痕周围正常皮肤厚度。
(3)组织学检测
术后第42天取材，将瘢痕组织一分为二，一份用于western blot检测collagen I、collagen III及α-SMA的表达(实验方法同实例1)，一份采用4％多聚甲醛固定后石蜡包埋，组织切片常规行MASSON染色观察瘢痕组织中胶原形成情况。
3.2统计分析
统计分析采用软件SPSS 20.0，计数资料的多组数据之间的比较采用ANOVA分析，两组数据之间的比较采用t检验，P<0.05认为差异有统计学意义。
3.3实验结果
如图5所示，在术后两周创面已完全上皮化，实验组和对照组在给药部位均未出现过敏、红肿、皮肤坏死等不良反应的发生。在术后第42天可见对照组瘢痕较厚较硬，凸出于周围正常皮肤组织，颜色深红；ABT-263给药组瘢痕无论从色泽、硬度、厚度等方面都出现明显改善(图5A)。采用超声计算瘢痕厚度及SEI值，可见ABT-263组瘢痕厚度明显降低，与对照组比差异有统计学意义(图5B)。进一步，我们对组织切片行MASSON染色，可见对照组胶原纤维致密、排列非常紊乱，而ABT-263治疗组胶原纤维更为稀疏、排列更为整齐并结集成束，在形态上更类似于正常皮肤(图5C)。最后，western blot检测瘢痕组织中collagen I、collagen III及α-SMA的表达，可见ABT-263治疗组中各指标均明显降低，与对照组相比差异具有统计学意义(图5D)。
<实施例四>
本实施例为ABT-199抑制瘢痕肌成纤维细胞生物学活性的体外实验研究。
本实施例所用细胞、实验方法、统计方法同实例二。
本实施例的实验结果如下：
如图6、7所示，Annexin V/PI流式细胞术检测ABT-199对HFBs及HSFs两种细胞凋亡的影响，结果显示ABT-199对HSFs的作用呈浓度依赖性，浓度越高细胞凋亡更明显；ABT-199对HFBs和HSFs两种细胞的作用存在差异性，HSFs对ABT-199诱导的细胞凋亡更敏感，在8μM浓度和16μM浓度时凋亡细胞比例明显高于HFBs，差异具有统计学意义(图6)。CCK-8试剂盒检测细胞增殖，发现8μM浓度ABT-199对HSFs细胞增殖有明显抑制作用。相比于HFBs，HSFs对ABT-199诱导的增殖抑制更敏感，在药物作用48小时两组具有统计学差异，且随着作用时间延长这种差异更明显(图7)。ABT-199购买于selleck公司。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (4)

1.BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备治疗增生性瘢痕药物中的应用，其中，所述BCL-2及BCL-XL抑制剂为维奈妥拉或ABT-263。
2.根据权利要求1所述的BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备治疗增生性瘢痕药物中的应用，其特征在于：
其中，所述应用为，所述BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备靶向瘢痕肌成纤维细胞凋亡药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备治疗增生性瘢痕药物中的应用，其特征在于：
其中，所述应用为，所述BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备抑制瘢痕肌成纤维细胞增殖药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备治疗增生性瘢痕药物中的应用，其特征在于：
其中，所述应用为，所述BCL-2及BCL-XL抑制剂在制备抑制瘢痕肌成纤维细胞细胞外基质分泌药物中的应用。
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